ES2376357T3 - Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5-a]piridina. - Google Patents
Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5-a]piridina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2376357T3 ES2376357T3 ES06841391T ES06841391T ES2376357T3 ES 2376357 T3 ES2376357 T3 ES 2376357T3 ES 06841391 T ES06841391 T ES 06841391T ES 06841391 T ES06841391 T ES 06841391T ES 2376357 T3 ES2376357 T3 ES 2376357T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- isoxazol
- imidazo
- compound
- link
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5-a]piridina de la fórmula I: en la que: R 1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-7, benciloxi u -O-(CH2)-(CO)-heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por arilo y alquilo C1-7; R 2 es hidrógeno, alquilo C1-7 o -(CO)-R a ; R 3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7 o -(CO)-R a ; R a es hidroxi, alcoxi C1-7, NR'R'', en el que R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o alquilo C1-7 opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-7, ciano, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones; en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, en donde heterocicloalquilo de 5 o 6 eslabones denota un anillo de 5 o 6 eslabones saturado conteniendo de uno a tres heteroátomos elegidos entre átomos de N, O o S, y en donde heteroarilo de 5 o 6 eslabones denota un anillo aromático de 5 o 6 eslabones conteniendo uno a tres heteroátomos elegidos entre átomos de N, O o S; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5-a]piridina.
La presente invención se refiere a derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5-a]piridina de la fórmula I:
NO
I
R3
en la que:
- R1
- es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, benciloxi o –O-(CH2)-(CO)-heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por arilo y alquilo inferior;
- R2
- es hidrógeno, alquilo inferior o -(CO)-Ra;
- R3
- es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior o -(CO)-Ra;
- Ra
- es hidroxi, alcoxi inferior, NR’R”, en el que R’ y R” con independencia entre sí son hidrógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo, ciano, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones;
y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se ha encontrado que este grupo de compuestos presentan una gran afinidad y selectividad para los sitios de fijación del receptor GABA A a5 y pueden ser útiles como mejoradores cognitivos o para el tratamiento de trastornos cognitivos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.
Los receptores del principal neurotransmisor inhibidor, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), se dividen en dos grupos principales: (1) los receptores GABA A, que son miembros de la superfamilia de receptores de canales iónicos controlados por ligandos (ligand-gated) y (2) los receptores GABA B, que son miembros de la familia de receptores fijados sobre la proteína G. El complejo de receptor GABA A, que es un polímero proteico heteropentamérico fijado sobre membrana, se compone principalmente de las subunidades a, ß y y.
Hasta el momento presente se han clonado y secuenciado un total de 21 subunidades de receptores GABA A. Se necesitan tres tipos de subunidades (a, ß y y) para construir los receptores GABA A recombinantes, que imitan en alto grado las funciones bioquímicas, electrofísicas y farmacológicas de los receptores GABA A nativos, obtenidos de células cerebrales de mamíferos. Existen indicios muy fundados de que el sitio de fijación de la benzodiazepina está situado entre las subunidades a y y. Entre los r eceptores GABA A recombinantes, el a1
ß2y2 imita muchos efectos de los subtipos clásicos de tipo I BzR, mientras que los canales iónicosß2y2 se
a2ß2y2, a3ß2y2 y a5denominan tipo II BzR.
McNamara y Skelton han publicado en Psychobiology 21, 101-108 que el agonista inverso ß-CCM de receptor de benzodiazepina mejora el aprendizaje espacial en el laberinto de agua de Morris. Sin embargo, el ß-CCM y otros agonistas inversos de receptores de benzodiazepina convencionales son proconvulsivos o convulsivos, lo cual impide su utilización como agentes mejoradores de conocimiento en los humanos. Además, estos compuestos no son selectivos de las subunidades de receptores GABA A, mientras que un agonista inverso parcial o totalmente de un receptor GABA A a5, que esté relativamente faltado de actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A a1 y/o a2 y/o a3, podrá utilizarse para fabricar un medicamento que sea útil para mejorar la cognición y presente una actividad proconvulsiva reducida o nula. Es posible además utilizar los agonistas inversos de GABA A a5 que no estén libres de actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A
a1 y/o a2 y/o a3 pero que sean funcionalmente selectivos de las subunidades que contienen el a5. Con todo, son preferidos los agonistas inversos que son selectivos de las subunidades GABA A a5 y además están relativamente exentos de actividad para los sitios de fijación de los receptores GABA A a1, a2 y a3.
La WO 01/34603 describe ciertos derivados de imidazo-y triazo-quinolina.
2 Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, la obtención de los compuestos recién mencionados, los medicamentos que los contienen y su fabricación así como el uso de los compuestos recién mencionados para la prevención de enfermedades, en especial de enfermedades y trastornos del tipo mencionado anteriormente y para la fabricación de los medicamentos correspondientes.
La indicación más preferida con arreglo a la presente invención es la enfermedad de Alzheimer.
Las definiciones siguientes de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican a los términos en cuestión con independencia de si aparecen solos o en combinación.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término “alquilo inferior” indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-7 átomos de carbono, con preferencia 1 -4, por ejemplo, el metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares.
El término “alcoxi inferior” denota un grupo alquilo inferior, ya definido, unido a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son metoxi y etoxi.
El término “arilo” significa un anillo carbonado insaturado, por ejemplo un resto fenilo, bencilo o naftilo. Un grupo arilo preferido es el fenilo.
El término “halógeno” indica cloro, yodo, flúor o bromo.
El término “cicloalquilo” denota un anillo alquilo cíclico, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término “heterocicloalquilo” significa un anillo de 5 ó 6 eslabones que contiene de uno a tres heteroátomos, por ejemplo átomos de N, O o S. Son ejemplos de estos grupos heterocicloalquilo el morfolinilo y el tetrahidropiranilo así como aquellos grupos que se ilustran específicamente en los ejemplos que se describen a continuación.
El término “heteroarilo” denota un anillo aromático d 5 ó 6 eslabones, que contiene de uno a tres heteroátomos, por ejemplo átomos de N, O o S. Son ejemplos de tales restos heteroarilo aromáticos el piridinilo, triazolilo, isoxazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo o pirazinilo.
El término “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido ptoluenosulfónico y similares.
Son preferidos los compuestos, que tienen una actividad de fijación (hKi) inferior a 100 nM y son selectivos de las subunidades GABA A a5 y están relativamente exentos de acti vidad en los sitios de fijación de los receptores GABA A a1, a2 y a3.
Tal como se ha mencionado antes son compuestos de la invención aquellos compuestos de la fórmula I, en la que:
R1 es hidrógeno, halógeno (con preferencia Cl y Br), hidroxi, alquilo inferior (con preferencia metilo), benciloxi o
–O-(CH2)-(CO)-heteroarilo de 5 ó 6 eslabones (con preferencia izoxazolilo) opcionalmente sustituido por arilo
(con preferencia fenilo) y alquilo inferior (con preferencia metilo);
R2 es hidrógeno, alquilo inferior (con preferencia metilo o etilo) o -(CO)-Ra;
R3 es hidrógeno, halógeno (con preferencia Cl o Br), ciano, alquilo inferior (con preferencia metilo o etilo) o -(CO)-Ra;
Ra es hidroxi, alcoxi inferior (con preferencia metoxi o etoxi), NR’R”, en el que R’ y R” con independencia entre sí son hidrógeno, cicloalquilo (con preferencia ciclopropilo), heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones (con preferencia morfolinilo o tetrahidropiranilo) o alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo (con preferencia ciclopropilo), ciano, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones (con preferencia morfolinilo o tetrahidropiranilo) o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones (con preferencia piridinilo o furanilo);
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En cierta forma de ejecución de los compuestos de la fórmula I de la invención, R3 es hidrógeno, por ejemplo el siguiente compuesto: 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina.
En cierta forma de ejecución de los compuestos de la fórmula I de la invención, R3 es -(CO)-Ra, en el que Ra es alcoxi inferior o NR’R”, en el que R’ y R” con independencia entre sí son hidrógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo, ciano, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, por ejemplo los compuestos siguientes: 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridina-6-carbonitrilo y 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metilo.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo mediante el proceso que se describe a continuación, dicho proceso consiste 5 en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con cloruro de tionilo para obtener un compuesto de formula
10 que después puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula IV
NH2
IV
para obtener un compuesto de la fórmula V
que seguidamente puede hacer reaccionar con un agente deshidratante, por ejemplo el oxicloruro de fósforo, en un 15 disolvente idóneo, por ejemplo el dicloroetano, para obtener un compuesto de la fórmula I
R1
NO
R3
I
en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos antes,
y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
En los siguientes esquemas se describe con mayor detalle el proceso de obtención de los compuestos de la fórmula
Esquema 1
NO
N
O
NO
O Cl
NN N N O NH
N III V-a I-a
Se trata el cloruro del ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico III con la sal clorhidrato del 6-aminometil
10 nicotinonitrilo IV (no representado en el esquema I) en una mezcla de acetato de etilo y agua a 0 °C, obteniéndose el producto intermedio amida V-a, que puede calentarse a reflujo con el oxicloruro de fósforo en dicloroetano para obtener el compuesto de la fórmula I-a.
Esquema 2
N
ON
O NO
O
O Cl N
N
O NH
N O
OIII
V-b I-b
O
NO
NO
OO NN NN
R
OH
N
H
I-c I-d
15 Como alternativa puede tratarse el cloruro del ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico III con el 6-aminometilnicotinato de metilo IV (no representado en el esquema 2) en una mezcla de acetato de etilo y agua a 0 °C, obteniéndose el compuesto intermedio amida V-b, que puede calentarse a reflujo con oxicloruro de fósforo en dicloroetano para obtener el compuesto de la fórmula I-b. Entonces puede saponificarse el éster con hidróxido de litio en una mezcla de metanol, THF y agua, obteniéndose el ácido de la fórmula I-c, que puede activarse con arreglo a procedimientos estándar con la 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol, trietilamina y después hacerse reaccionar con una amina (RNH2) a elegir, para obtener los compuestos de la fórmula I-d.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son ligandos de los receptores GABA A que contienen la subunidad a5 y, por consiguiente, sonútiles para la terapi a en la que se requiere una mejora del conocimiento.
Los compuestos se investigan con arreglo a los procedimientos de ensayo que se describen seguidamente.
Preparación de membrana y ensayo de fijación
Se determina la afinidad de los compuestos con los subtipos de receptores GABA A por competición por la fijación del flumazenilo[H3] (85 Ci/mmol; Roche) con las células HEK293 que expresan receptores de rata (transfectados de modo estable) o humanos (transfectados de forma provisional) de composición a1ß3y2, a2ß3y2, a3ß3y2 y a5ß3y2.
Se suspenden los culotes de células en tampón Krebs-tris (4,8 mM KCl, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 15 mM Tris; pH 7,5; tampón de ensayo de fijación), se homogeneízan en el Polytron durante unos 20 s sobre hielo y se centrifugan durante 60 min a 4 °C (50.000 rpm; Sorvall, rotor: SM24 = 20.000 rpm). Se suspenden de nuevo los culotes de las células en tampón Krebs-tris y se homogeneízan en el Polytron durante unos 15 s sobre hielo. Se determina la proteína (método Bradford, Bio-Rad) y se preparan partes alícuotas de 1 ml de que se almacenan a –80 °C.
Se llevan a cabo los ensayos de fijación de radioligando en un volumen de 200 µl (placas de 96 hoyos) que contienen 100 µl de membranas celulares, flumazenilo[H3] en una concentración de 1 nM para las subunidades a1, a2, a3 y 0,5 nM para las subunidades a5 y el compuesto a ensayar en un intervalo de 10-10 a 3 x 10-6 M. Se define la fijación no específica con diazepam 10-5 M y representa típicamente menos de un 5 % de la fijación total. Las muestras a ensayar se incuban hasta el equilibrio durante 1 hora a 4 °C y se recoge sobre filtro GF/C Uni (Packard) por filtración empleando un recolector Packard y lavando con tampón de lavado enfriado con hielo (50 mM Tris; pH 7,5). Después de secar se detecta la radiactividad retenida en el filtro mediante recuento de centelleo en fase líquida. Los valores Ki se calculan empleando el programa Excel-Fit (Microsoft) y son el promedio de dos determinaciones.
Los compuestos de los ejemplos adjuntos se ensayan en el método recién descrito y todos ellos poseen un valor Ki de desplazamiento de fumazenilo[H3] de las subunidades a5 del receptor GABA A de la rata de 100 nM o menos. En una forma preferida de ejecución, los compuestos de la invención son selectivos para la fijación de la subunidad a5 frente a las subunidades a1, a2 y a3. El compuesto del ejemplo 1, a saber la 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridina, tiene un valor Ki[nM] ha5 de 77,9 nM.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden emplearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, el almidón de maíz o derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc. pueden utilizarse como excipientes p.ej. para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son p.ej. el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc.
Los excipientes idóneos para las soluciones inyectables son p.ej. el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.
Los excipientes idóneos para supositorios son p.ej. los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos, etc.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener, además, conservantes, solubilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para la variar la presión osmótica, tampones, enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y deberá ajustarse, obviamente, a las características individuales de cada caso particular. En general, en el caso de administración oral puede ser apropiada una dosificación diaria de 10 a 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I, aunque el límite superior mencionado podrá rebasarse, si fuera necesario.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Todas las temperaturas se indican en grados centígrados.
Ejemplo A
Se fabrican por un método usual tabletas de la composición siguiente:
mg/tableta
sustancia activa 5 lactosa 45 almidón de maíz 15 celulosa microcristalina 34 estearato magnésico 1
peso de la tableta 100
Ejemplo B
Se fabrican cápsulas de la composición siguiente:
mg/cápsula
sustancia activa 10 lactosa 155 almidón de maíz 30 talco 5
peso envasado en la cápsula 200
En una mezcladora se mezclan en primer lugar la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz y después se pasan a una máquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora y se le añade el talco y se mezclan a fondo. Se envasa la mezcla con una máquina en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C
Se fabrican supositorios de la composición siguiente:
mg/sup.
sustancia activa 15 masa de supositorio 1285
total 1300
En un recipiente de cristal o de acero se funde la masa del supositorio, se mezcla a fondo y se enfría a 45°C. A continuación se le añade la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta conseguir su dispersión total. Se vierte la mezcla sobre molde de supositorio del tamaño adecuado, se deja enfriar, después se extraen los supositorios de los moles y se envasan individualmente en papel de cera o en lámina metálica.
Los siguientes ejemplos 1 -5 se facilitan a título ilustrativo de la invención. Estos deberán considerarse como representativos de los mismos.
Ejemplo 1
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina
a) (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
Se calienta a reflujo durante 3 h una mezcla del ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (4,06 g, 20 mmoles, producto comercial) y cloruro de tionilo (5 ml). Por evaporación de todos los componentes volátiles se obtiene el cloruro del ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (4,4 g, 93%) en forma de aceite amarillo, que se emplea sin más purificación para la reacción siguiente. A una mezcla de una solución acuosa de 2-picolilamina (0,182 g, 1,68 mmoles) en agua (2 ml) y acetato de etilo (4 ml) se le añade en una porción el hidrogenocarbonato sódico (362 mg, 4,2 mmoles). Después se añade por goteo con agitación intensa el cloruro del ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4carboxílico (0,31 g, 1,4 mmoles) en acetato de etilo (2 ml) enfriando con un baño de hielo para mantener la temperatura en 0 °C. Una vez finalizada la adición se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Después se diluye la solución resultante con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,38 g, 93%) en forma de sólido blanco. EM: m/e = 294,1 [M+H]+.
b) 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina
A una solución de la (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (0,293 g, 1 mmol) en dicloroetano (5 ml) se le añade con una jeringuilla el oxicloruro de fósforo (0,47 ml, 5 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la mezcla con diclorometano. Entonces se añade lentamente una solución saturada de bicarbonato sódico (15 ml) fría y se agita vigorosamente la mezcla durante 15 min. Se separa la fase orgánica y se extrae la acuosa con diclorometano. Se reúnen los extractos, se lavan con agua, se secan con sulfato sódico y se concentran. Por purificación mediante HPLC preparativa a través de fase inversa [0,1% de amoníaco acuoso (del 25%)] se obtiene el compuesto epigrafiado (0,13 g, 47%) en forma de sólido anaranjado. EM: m/e = 276,1 [M+H]+.
Ejemplo 2
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carbonitrilo
a) (5-ciano-piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
Del modo descrito en el ejemplo 1a se convierte el cloruro del ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (0,266 g, 1,2 mmoles), empleando la sal clorhidrato del 6-aminometil-nicotinonitrilo (0,17 g, 1 mmol) en lugar de la 2picolilamina, en el compuesto epigrafiado (296 mg, 93%), que se obtiene en forma de sólido blanco. EM: m/e = 319,0 [M+H]+.
b) 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carbonitrilo
Del modo descrito en el ejemplo 1b se convierte la (5-ciano-piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol4-carboxílico (0,12 g, 0,377 mmoles) en el compuesto epigrafiado (60 mg, 44%), que se obtiene en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 301,3 [M+H]+.
Ejemplo 3
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metilo
a) 6-{[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-metil}-nicotinato de metilo
Del modo descrito en el ejemplo 1a se convierte el cloruro del ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (0,5 g, 2,26 mmoles), empleando el 6-aminometil-nicotinato de metilo (313 mg, 1,88 mmoles) (J. Med. Chem. 45, 5005-5022, 2002) en lugar de la 2-picolilamina, en el compuesto epigrafiado (0,56 g, 85 %), que se obtiene en forma de sólido blanco. EM: m/e = 352,0 [M+H]+.
b) 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metilo
Del modo descrito en el ejemplo 1b se convierte el 6-{[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-metil}-nicotinato de metilo (0,56 g, 1,6 mmoles) en el compuesto epigrafiado (0,266 g, 50 %), que se obtiene en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 334,3 [M+H]+.
Ejemplo 4
ciclopropilmetil-amida del ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
a) ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
A una suspensión de 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metilo (0,25 g, 0,75 mmoles) en agua (6 ml) y metanol (3 ml) se le añade en una porción el hidróxido de litio monohidratado (0,21 g, 5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4,5 h. Después de la concentración (eliminación del metanol), se extrae la mezcla restante con éter de dietilo. Después se acidifica la fase acuosa a pH = 5 con HCl acuoso (2N). Se recoge por filtración el precipitado ligeramente amarillo y se lava con agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,2 g, 83 %) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 320,1 [M+H]+.
b) ciclopropilmetil-amida del ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico Se agita a temperatura ambiente durante una noche una solución que contiene el ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (58 mg, 0,18 mmoles), 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)-carbodiimida (52 mg, 0,27 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (24 mg, 0,18 mmoles), trietilamina (60 µl, 0,45 mmoles) y ciclopropil-metilamina (20 mg, 0,27 mmoles) en DMF (1 ml). Por purificación mediante HPLC preparativa a través de fase inversa [0,1% de
5 amoníaco acuoso (del 25%)] se obtiene el compuesto epigrafiado (34 mg, 50 %) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 373,3 [M+H]+.
Ejemplo 5
(tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Del modo descrito en el ejemplo 4b se convierte el ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6
10 carboxílico (58 mg, 0,18 mmoles), empleando la tetrahidropiran-4-ilamina (28 mg, 0,27 mmoles) en lugar de la ciclopropil-metilamina, en el compuesto epigrafiado (40 mg, 55%), que se obtiene en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e (ESI) = 403,3 [M+H]+.
Claims (10)
- REIVINDICACIONES1. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5-a]piridina de la fórmula I: NOIR3R15 en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-7, benciloxi u –O-(CH2)-(CO)-heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por arilo y alquilo C1-7; R2 es hidrógeno, alquilo C1-7 o -(CO)-Ra;R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7 o -(CO)-Ra; 10Ra es hidroxi, alcoxi C1-7, NR’R”, en el que R’ y R” con independencia entre sí son hidrógeno, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o alquilo C1-7 opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-7, ciano,heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones; en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, en donde heterocicloalquilo de 5 o 6 eslabones denota un anillo de 5 o 6 eslabones saturado conteniendo de uno a15 tres heteroátomos elegidos entre átomos de N, O o S, y en donde heteroarilo de 5 o 6 eslabones denota un anillo aromático de 5 o 6 eslabones conteniendo uno a tres heteroátomos elegidos entre átomos de N, O o S; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 2. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R3 es 20 hidrógeno.
-
- 3.
- Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina de la fórmula I según la reivindicación 2, en donde dicho derivado es la 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina.
-
- 4.
- Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R3 es -(CO)-Ra, en el que Ra es alcoxi C1-7 o NR’R”, en el que R’ y R” con independencia entre sí son hidrógeno,
25 cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o alquilo C1-7 opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-7, ciano, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones;en donde heterocicloalquilo de 5 o 6 eslabones denota un anillo de 5 o 6 eslabones saturado conteniendo de uno a tres heteroátomos elegidos entre átomos de N, O o S,y en donde heteroarilo de 5 o 6 eslabones denota un anillo aromático de 5 o 6 eslabones conteniendo uno a tres 30 heteroátomos elegidos entre átomos de N, O o S; - 5. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina de la fórmula I según la reivindicación 4, en donde dichos derivados son: 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carbonitrilo y 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metilo.
- 6. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I definida en la reivindicación 1, cuyo proceso consiste 35 en hacer reaccionar un compuesto la fórmula IIcon cloruro de tionilo para obtener un compuesto de formula IIIque después puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula IVNH2IVpara obtener un compuesto de la fórmula V10 que seguidamente puede hacer reaccionar con un agente deshidratante, en un disolvente idóneo, para obtener un compuesto de la fórmula IR3Ien la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos antes,y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
- 7. El proceso según la reivindicación 6, en el que el reactivo deshidratante es el oxicloruro de fósforo y el disolvente es el dicloroetano.5 8. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
-
- 9.
- Un medicamento según la reivindicación 8 como mejorador cognitivo para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la subunidad GABA A a5, elegido entre los trastornos cognitivos.
-
- 10.
- Un medicamento según la reivindicación 9 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
10 11. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 para la fabricación de un medicamento destinado a mejorador cognitivo o para el tratamiento de trastornos cognitivos. - 12. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05112988 | 2005-12-27 | ||
| EP05112988 | 2005-12-27 | ||
| PCT/EP2006/069792 WO2007074089A1 (en) | 2005-12-27 | 2006-12-18 | Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1, 5-a]pyridine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2376357T3 true ES2376357T3 (es) | 2012-03-13 |
Family
ID=37909303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06841391T Active ES2376357T3 (es) | 2005-12-27 | 2006-12-18 | Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5-a]piridina. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7399769B2 (es) |
| EP (1) | EP1968977B1 (es) |
| JP (1) | JP4864982B2 (es) |
| KR (1) | KR101033719B1 (es) |
| CN (1) | CN101346377B (es) |
| AR (1) | AR058728A1 (es) |
| AT (1) | ATE537171T1 (es) |
| AU (1) | AU2006331363B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0620760A2 (es) |
| CA (1) | CA2633536A1 (es) |
| ES (1) | ES2376357T3 (es) |
| IL (1) | IL192236A0 (es) |
| NO (1) | NO20082748L (es) |
| RU (1) | RU2420527C2 (es) |
| TW (1) | TWI324156B (es) |
| WO (1) | WO2007074089A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200805354B (es) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101121372B1 (ko) * | 2005-12-27 | 2012-04-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아릴-이속사졸-4-일-이미다졸 유도체 |
| CA2690975A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazole-imidazole derivatives |
| CN101889010B (zh) | 2007-12-04 | 2012-12-05 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 异*唑-吡啶衍生物 |
| US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
| WO2014001278A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
| WO2014001279A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
| CN104411703A (zh) | 2012-06-26 | 2015-03-11 | 萨尼奥纳有限责任公司 | 苯基三唑衍生物及其调节gabaa受体复合体的用途 |
| WO2014001280A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
| CN104411699B (zh) | 2012-06-26 | 2017-06-13 | 萨尼奥纳有限责任公司 | 苯基三唑衍生物及其用于调节gabaa 受体复合体的用途 |
| CN106164066B (zh) | 2014-02-13 | 2020-01-17 | 因赛特公司 | 作为lsd1抑制剂的环丙胺 |
| BR112016018555B1 (pt) | 2014-02-13 | 2024-01-23 | Incyte Holdings Corporation | Ciclopropilaminas como inibidores de lsd1, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e método de inibição de lsd1 |
| US9527835B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-12-27 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
| TW201613925A (en) | 2014-07-10 | 2016-04-16 | Incyte Corp | Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors |
| US9695167B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
| TWI687419B (zh) * | 2014-07-10 | 2020-03-11 | 美商英塞特公司 | 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪 |
| ES2757948T3 (es) | 2015-04-03 | 2020-04-30 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inhibidores LSD1 |
| CN110402244B (zh) | 2015-08-12 | 2023-02-03 | 因赛特公司 | Lsd1抑制剂的盐 |
| BR102019014802A2 (pt) | 2018-07-20 | 2020-02-04 | Boehringer Ingelheim Int | difluorometil-fenil triazóis |
| US10968200B2 (en) | 2018-08-31 | 2021-04-06 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2213611T3 (es) * | 1999-10-08 | 2004-09-01 | Grunenthal Gmbh | Derivados biciclicos de imidazo-3-il-amina. |
| CA2388593A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Neurogen Corporation | Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds |
| DE60225174T2 (de) | 2001-11-20 | 2009-02-12 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Beta-3 adrenergische agonisten |
-
2006
- 2006-12-18 CA CA002633536A patent/CA2633536A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-18 WO PCT/EP2006/069792 patent/WO2007074089A1/en not_active Ceased
- 2006-12-18 EP EP06841391A patent/EP1968977B1/en not_active Not-in-force
- 2006-12-18 CN CN2006800491806A patent/CN101346377B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-18 AU AU2006331363A patent/AU2006331363B2/en not_active Ceased
- 2006-12-18 ES ES06841391T patent/ES2376357T3/es active Active
- 2006-12-18 RU RU2008125040/04A patent/RU2420527C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-18 AT AT06841391T patent/ATE537171T1/de active
- 2006-12-18 US US11/640,768 patent/US7399769B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-18 BR BRPI0620760-0A patent/BRPI0620760A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-12-18 JP JP2008547940A patent/JP4864982B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-18 KR KR1020087015509A patent/KR101033719B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-25 TW TW095148805A patent/TWI324156B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-12-26 AR ARP060105770A patent/AR058728A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-06-13 NO NO20082748A patent/NO20082748L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-06-16 IL IL192236A patent/IL192236A0/en unknown
- 2008-06-19 ZA ZA200805354A patent/ZA200805354B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200805354B (en) | 2009-10-28 |
| NO20082748L (no) | 2008-09-24 |
| EP1968977B1 (en) | 2011-12-14 |
| US7399769B2 (en) | 2008-07-15 |
| CN101346377B (zh) | 2011-05-11 |
| AU2006331363B2 (en) | 2012-07-05 |
| BRPI0620760A2 (pt) | 2011-11-22 |
| CN101346377A (zh) | 2009-01-14 |
| IL192236A0 (en) | 2008-12-29 |
| RU2420527C2 (ru) | 2011-06-10 |
| WO2007074089A1 (en) | 2007-07-05 |
| AR058728A1 (es) | 2008-02-20 |
| ATE537171T1 (de) | 2011-12-15 |
| CA2633536A1 (en) | 2007-07-05 |
| JP4864982B2 (ja) | 2012-02-01 |
| TW200734328A (en) | 2007-09-16 |
| JP2009521517A (ja) | 2009-06-04 |
| AU2006331363A1 (en) | 2007-07-05 |
| US20070191421A1 (en) | 2007-08-16 |
| RU2008125040A (ru) | 2010-02-10 |
| TWI324156B (en) | 2010-05-01 |
| KR20080072072A (ko) | 2008-08-05 |
| KR101033719B1 (ko) | 2011-05-09 |
| EP1968977A1 (en) | 2008-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2376357T3 (es) | Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5-a]piridina. | |
| ES2937039T3 (es) | Inhibidores diazaespiro de ROCK | |
| JP7135007B2 (ja) | 複素環化合物 | |
| ES2431617T3 (es) | Derivados de isoxazol-isoxazol y de isoxazol-isotiazol | |
| ES2829550T3 (es) | Ureas cíclicas espiro-condensadas como inhibidores de ROCK | |
| ES2814556T3 (es) | Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa | |
| ES2338139T3 (es) | Fenil-metanonas bi- y triciclicas sustituidas como inhibidores del transportador de la glicina i (glyt-1) para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. | |
| ES2643379T3 (es) | Nuevas dihidropirimidinoisoquinolinonas y sus composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos inflamatorios | |
| ES2406156T3 (es) | Derivados de isoxazol/o-piridina con eslabón etilo y etenilo como agonistas inversos del receptor GABA A alfa5 | |
| ES2652648T3 (es) | Moduladores P2X7 | |
| ES2430663T3 (es) | Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de afecciones relacionadas con el estrés | |
| ES2829400T3 (es) | Inhibidores tricíclicos de Rho cinasa | |
| ES2956090T3 (es) | Inhibidores de bencimidazol de enzimas PAD | |
| BRPI0719280A2 (pt) | Composto, composição farmacêutica, métodos para modular a atividade de um receptor de p2x7 in vitro e em um paciente, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, para determinar a presença ou ausência de receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondicionada, método para tratar ou prevenir cirrose em um paciente, e, uso de um composto. | |
| WO2025053850A1 (en) | Covalent kras-binding compounds for medical treatment | |
| BR112015022011B1 (pt) | Compostos derivados de imidazo [4,5-c] piridina e pirrolo [2,3-c] piridina como inibidores de ssao, suas composições farmacêuticas e seus usos | |
| ES2431389T3 (es) | Derivados de isoxazol | |
| ES2981048T3 (es) | Derivados de tiazolopirimidina fusionados como inhibidores de mnk | |
| WO2019089672A1 (en) | Spirocyclic compounds as farnesoid x receptor modulators | |
| ES2358445T3 (es) | Derivados de azabiciclo (3.1.0) hexano útiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina. | |
| ES2960408T3 (es) | Compuesto heterocíclico y su uso como modulador alostérico positivo del receptor M1 muscarínico colinérgico | |
| CN114845996B (zh) | 一种含苯环的化合物及其应用 | |
| ES2382162T3 (es) | Derivados de tiazolo[4,5-c]piridina como antagonistas de receptor MGLU5 | |
| JP4785849B2 (ja) | 種々の疾患の処置に有用なイミダゾール−２−オン化合物 | |
| MX2008008318A (es) | Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5-a]piridina |