ES2377729T3

ES2377729T3 - Formulaciones de liberación modificada de al menos una forma de tramadol

Info

Publication number: ES2377729T3
Application number: ES03743147T
Authority: ES
Inventors: Pawan Seth; Paul J. Maes
Original assignee: Biovail Laboratories International SRL; Valeant International Barbados SRL
Current assignee: Valeant International Bermuda
Priority date: 2002-02-21
Filing date: 2003-02-21
Publication date: 2012-03-30
Anticipated expiration: 2023-02-21
Also published as: SI1476138T1; JP4704685B2; WO2003072089A1; US20130245154A1; EP1476139B1; JP2010155864A; CA2476201A1; AU2003211145B2; AU2003211146A1; JP5069395B2; EP1476138B1; CA2476496C; US20150030675A1; ES2627842T3; CA2476496A1; JP2005526047A; CY1112517T1; MXPA04008164A; US20080274177A1; NO20043913L

Abstract

Compos icion farmaceutic a de li beracion modific ada en forma de un compr imido para a dministracion or al, adecuada para la dosificacion una vez al dia, que comprende: (i) un nucl eo que com prende dich a al menos u na for ma de tramad ol selecc ionada de entre e l grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farmaceuticamente aceptables y sus combinaciones, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable; y (ii) un revestimiento de liberacion modificada que comprende al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, al menos un plastificante, y al menos un polimero soluble en agua, en el que la proporcion del al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, varia d esde a proximadamente 20% h asta apro ximadamente 90% de l peso sec o d el rev estimiento, la proporcion del al menos un plastificante varia desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 30% del peso seco de l revestimiento, y la prop orcion del al m enos u n p olimero so luble en ag ua v aria desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 75% del peso seco del revestimiento; y en la que la composicion proporciona una liberacion retrasada de dicha al menos una forma de tramadol.

Description

Formulaciones de liberacion modificada de al menos una forma de tramadol.

Campo de la invención

La presente invencion se refiere a formulaciones de liberacion modificada para administracion oral, a procedimientos para su preparacion, y a su uso medico. En particular, la presente invencion se refiere a formulaciones de liberacion modificada de al m enos una forma de tramadol, seleccionadas de entre el grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farmaceuticamente aceptables y sus combinaciones.

Antecedentes de la invención

El tramadol, que se describio por primera vez en la patente de los Estados Unidos n° 3.652.589, es una clase de esteres de fenol sustituido con cicloalcanol, analgesicos, que tienen un grupo amina basico en el anillo cicloalquilico, y que tienen el nombr e quimico trans-(±)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol. Se cree qu e el tramadol produce un efecto analgesico mediante un mecanismo que no es ni de tipo completamente opioide ni de tipo no opioide, debido a que los d atos clinicos sugieren que el tra madol carece de much os de los ef ectos secundarios tipicos de los antagonistas de opioides, tales como depresion respiratoria, estrerimiento, tolerancia y riesgo de abuso, pero puede producir sofocos y sudoracion. Debido a la combinacion de actividad no opioide y opioide, el tramadol es un analgesico muy exclusivo, y se han hecho muchos intentos para preparar formulaciones orales del farmaco. Las preparaciones convencionales o de liberacion inmediata en formad e comprimidos, capsulas, gotas y supositorios que contienen tramadol, o mas particularmente su sal d e hidrocloruro, han estado comercialmente disponibles durante muchos aros para uso en el tratamiento de dolor moderado a grave. La eficacia clinica de las preparaciones de tramadol de liberacion inmediata se ha demostrado perfectamente en numerosos estudios de monodosis y de multiples dosis, obteniendo un 70% a 90% de los pacientes un alivio satisfactorio del dolor, dependiendo de la etiologia del dolor. Las preparaciones de tramadol de liberacion inmediata han demostrado eficacia en cir ugia obstetrica, ginecologica, ortopedica, abdominal y oral. Las pr eparaciones de tramadol de liberacion inmediata tambien se han estudiado en ensayos clinicos a largo plazo en pacientes con dolor cronico de etiologia variable, incluyendo lumbalgia, osteoartritis, dolor por cancer, dolor neuropatico y dolor ortopedico. Sin embargo, las preparaciones de tramadol de liberacion inmediata no proporcionan una liberacion controlada del tramadol. Por ejemplo, en los Estados Unidos hay una formulacion de tramadol oral de liberacion inmediata comercialmente disponible, de McNeil Pharmaceuticals, con el nombre comercial ULTRAM® como comprimidos de hidrocloruro de tramadol. La 53a Edicion del Physician's Desk Reference, copyright 1999, p. 2255, serala que los niveles pico plasmaticos de tramadol para el producto ULTRAM® se producen a aproximadamente 1,6 horas despues de una dosis oral unica (100 mg), y a aproximadamente 2,3 horas despues de una dosificacion oral multiple (100 mg q.i.d). La semivida corta de eliminacion del tramadol necesita dosificar a los pacientes con preparaciones de tramadol de liberacion inmediata cada 4-6 horas a fin de mantener niveles optimos de analgesia en dolor cronico. Para superar las dificultades asociadas con la frecuencia de dosificacion requerida de preparaciones de tramadol de liberacion inmediata, se han realizado diversos intentos de formular tramadol en formulaciones de lib eracion modificada. Por ejemplo, veanse las patentes de los Estados Unidos nos 5.395.626, 5.474.786, 5.645.858, 5.478.577, 5.591.452, 6.254.887, 5.601.842, 5.580.578, 5.639.476, 5.811.126, 5.849.240, 5.891.471, 5.965.163, 5.958.452, 5.965.161, 5.478.577, 5.580.578, 5.648.096, 5.672.360, 5.811.126, 5.879.705, 5.968.551, 5.980.941, 6.068.858, 6.077.532, 6.077.533 y 6.254.887. Tales preparaciones de tramadol de liberacion modificada pretenden controlar la velocidad de liberacion del tramadol en el tubo digestivo, con el resultado final de que el tramadol se libere a una velocidad predeterminada, especifica. El documento EP 1.020.186 describe nucleos de comprimidos que comprenden hidrocloruro de tramadol revestido con etilcelulosa.

Sumario de la invención

Un objetivo de la presente invencion consiste en preparar una composicion farmaceutica de liberacion modificada que comprende al menos una forma de tramadol, segun la reivindicacion 1. Un objetivo adicional de la presente invencion consiste en preparar una composicion farmaceutica de liberacion modificada que comprende al menos una forma d e tramadol, en la que la composicion es adecuada para administracion oral a pacientes, que proporciona alivio efectivo del dolor. Objetos adicionales y otros objetos de la presente invencion se obtendran por los expertos en la materia a partir del siguiente sumario de la invencion y descripcion detallada de sus formas de realizacion.

Segun un aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada para administracion oral, adecuada para la dosificacion oral unica, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada de entre el grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farmaceuticamente aceptables, y sus combinaciones, en c ombinacion co n a l men os un e xcipiente farmaceuticamente ac eptable, en l a qu e la com posicion farmaceutica, cuan do s e admi nistra or almente a u n paciente, in duce un indic e de fluct uacion media me nor estadisticame nte significativo en el p lasma que u na composicion d e li beracion i nmediata d e d icha al me nos un a forma de trama dol, a la v ez q ue mantiene una biodisponibilidad sustancialmente equivalente a la de la composicion de liberacion inmediata.

Segun otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada para administracion oral, adecuada para una dosificacion diaria unica, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada de entre el grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farm aceuticamente ac eptables, y s us combi naciones, e n co mbinacion co n al me nos un e xcipiente farmaceuticamente ac eptable, en l a qu e la com posicion farmaceutica, cuan do s e admi nistra or almente a u n paciente, produce una concentracion plasmatica maxima media (Cmax) de dicha al menos una forma de tramadol que es menor que la producida por una composicion farmaceutica de liberacion inmediata de dicha al menos una forma de tramadol, y el area bajo la curva de concentracion frente al tiempo (AUC) y la concentracion plasmatica minima media (Cmin) son sustancialmente equivalentes a los de la composicion farmaceutica de liberacion inmediata.

Segun otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada para administracion oral, adecuada para una dosificacion diaria unica, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada de entre el grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farmace uticamente aceptables y s us com binaciones, en co mbinacion c on a l me nos un excipiente farmaceuticamente aceptable, en la que la composicion, cuando se administra oralmente a un paciente, produce una concentracion plasmatica maxima media (Cmax) de dicha al menos u na forma de tramad ol que tiene tanto u na concentracion maxima (Cmax) como un area bajo una curva de concentracion plasmatica frente al tiempo (AUC) en el intervalo de alrededor de -20% a alrededor de +25% de la producida por una composicion farmaceutica de liberacion inmediata de dicha al menos una forma de tramadol.

En unaforma de realizacion de la presenteinvencion, dicha al menos una forma de tramadol es hidrocloruro de tramadol, y la composicion farmaceutica de liberacion inmediata es el objeto de la Solicitud de Nuevo Farmaco Aprobada por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos con los numeros N20281, N75963, N75980, N75974, N76003, N75968, N75983, N76100, N75986, N75960, N75982, N75977, N75981, o N75962.

Segun otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada para a dministracion oral, a decuada p ara l a dosific acion diari a unic a, que com prende al men os u na forma d e tramadol seleccionada de entre el grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farmace uticamente aceptables y s us com binaciones, en co mbinacion c on a l me nos un excipiente farmaceuticamente aceptable, mostrando la composicion un perfil de disolucion in vitro (medido usando el Metodo de Cesto de USP a 75 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37°C) de manera que, despues de 2 horas, se libera de alrededor de 0% a alrededor de 30% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 4 horas, se libera de alrededor de 5% a alrededor de 22% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 6 horas, se libera de alrededor de 15% a alrededor de 38% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, y despues de 8 horas, se libera mas de alrededor de 40% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol.

Segun otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada para administracion oral, adecuada para una dosificacion diaria unica, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada de entre el grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farmace uticamente aceptables y s us com binaciones, en co mbinacion c on a l me nos un excipiente farmaceuticamente aceptable, mostrando la composicion un perfil de disolucion in vitro (medido usando el Metodo de Cesto de USP a 75 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37°C) de manera que, despues de 2 horas, se libera de alrededor de 2% a alrededor de 10% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 4 horas, se libera de alrededor de 12% a alrededor de 20% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de6 horas, se libera de alrededor de 30% a alr ededor de 38% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 8 horas, se libera de alrededor de 48% a alrededor de 56% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 10 horas, se libera de alrededor de 64% a alrededor de 72% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, ydespues de 12 horas, se libera mas de alrededor de 76% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol.

Segun otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada para administracion oral, adecuada para una dosificacion diaria unica, que comprende:

(i): un nucleo que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada de entre el grupo constituido por tramadol, sus mezclas rac emicas, sus enantiomeros, sus sa les fa rmaceuticamente ac eptables, y s us combinaciones, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable; y

(ii): un revestimiento que comprende al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, al menos un plastificante, y al menos un polimero soluble en agua.

Segun otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada que comprende:

(ii): un revestimiento que comprende al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, al menos un plastificante y al menos un polimero soluble en agua, en el que la proporcion del al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, varia de alrededor de 20% a alrededor de 90% del peso seco del rev estimiento, la proporcion del al menos u n plastificante varia de alrededor de 5% a alrededor de 30% del peso seco del revestimiento, y la proporcion del al menos un polimero soluble en agua varia de alrededor de 10% a alrededor de 75% del peso seco del revestimiento.

Segun otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada para administracion oral, adecuada para la dosificacion diaria unica, que comprende:

(ii): un revestimiento que comprende al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, al menos un plastificante yal menos un polimero soluble en agua, en e l que la composicion presenta un perfil de disolucion in vitro (medido usando elMetodo de Cesto de USP a 75 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37°C) de manera que, despues de 2 horas, se libera de alrededor de 0% a alrededor de 30% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 4 horas, se libera de alrededor de 5% a alrededor de 22% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 6 horas, se libera de alrededor de 15% a alrededor de 38% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, ydespues de 8 horas, se libera mas de alrededor de 40% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol.

(ii): un revestimiento que comprende al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, al menos un plastificante yal menos un polimero soluble en agua, en e l que la composicion presenta un perfil de disolucion in vitro (medido usando elMetodo de Cesto de USP a 75 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37°C) de manera que, despues de 2 horas, se libera de alrededor de 2% a alrededor de 10% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 4 horas, se libera de alrededor de 12% a alrededor de 20% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 6 horas, se libera de alrededor de 30% a alrededor de 38% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 8 horas, se libera de alrededor de 48% a alrededor de 56% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 10 horas, se libera de alrededor de 64% a alrededor de 72% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, y despues de 12 horas, se libera mas de alrededor de 76% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol.

(ii): un revestimiento que comprende al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, al menos un plastificante y al menos un polimero soluble en agua, en el que la proporcion del al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, varia de alrededor de 20% a alrededor de 90% del peso seco del rev estimiento, la proporcion del al menos u n plastificante varia de alrededor de 5% a alrededor de 30% del peso seco del revestimiento, y la proporcion del al menos un polimero soluble en agua varia de alrededor de 10% a alrededor de 75% del peso seco del revestimiento, y en el que la composicion presenta un perfil de disolucion in vitro (medido usando el Metodo de Cesto de USP

a 75 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37°C) de manera que, despues de 2 horas, se libera de alrededor de 0% a alrededor de 30% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 4 horas, se libera de alrededor de 5% a alrededor de 22% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 6 horas, se libera de alrededor de 15% a alrededor de 38% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, y despues de 8 horas, se libera mas de alrededor de 40% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol.

(ii): un revestimiento que comprende al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, al menos un plastificante y al menos un polimero soluble en agua, en el que la proporcion del al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, varia de alrededor de 20% a alrededor de 90% del peso seco del rev estimiento, la proporcion del al menos u n plastificante varia de alrededor de 5% a alrededor de 30% del peso seco del revestimiento, y la proporcion del al menos un polimero soluble en agua varia de alrededor de 10% a alrededor de 75% del peso seco del revestimiento, y en el que la composicion presenta un perfil de disolucion in vitro (medido usando el Metodo de Cesto de USP a 75 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37°C) de manera que, despues de 2 horas, se libera de alrededor de 2% a alrededor de 10% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 4 horas, se libera de alrededor de 12% a alrededor de 20% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 6 horas, se libera de alrededor de 30% a alrededor de 38% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 8 horas, se libera de alrededor de 48% a alrededor de 56% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 10 horas, se libera de alrededor de 64% a alrededor de 72% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, y despues de 12 horas, se libera mas de alrededor de 76% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol.

Segun otro aspecto de la presente invencion se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada para a dministracion oral, a decuada p ara l a dosific acion diari a unic a, que com prende al men os u na forma d e tramadol seleccionada de entre el grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farm aceuticamente ac eptables, y s us combi naciones, e n co mbinacion co n al me nos un e xcipiente farmaceuticamente ac eptable, en l a qu e la com posicion farmaceutica, cuan do s e admi nistra or almente a u n paciente, proporciona una concentracion plasmatica maxima media (Cmax) de al menos una forma de tramadol de alrededor de 80 ng/ml a alrededor de 500 ng/ml.

Segun otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada para a dministracion oral, a decuada p ara l a dosific acion diari a unic a, que com prende al men os u na forma d e tramadol seleccionada de entre el grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farm aceuticamente ac eptables, y s us combi naciones, e n co mbinacion co n al me nos un e xcipiente farmaceuticamente ac eptable, en l a qu e la com posicion farmaceutica, cuan do s e admi nistra or almente a u n paciente, proporciona un tiempo hasta la concentracion plasmatica pico (Tmax) de dicha al menos una forma de tramadol que oscila desde alrededor de 4 horas hasta alrededor de 14 horas.

Segun otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada para a dministracion oral, a decuada p ara l a dosific acion diari a unic a, que com prende al men os u na forma d e tramadol seleccionada de entre el grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farm aceuticamente ac eptables, y s us combi naciones, e n co mbinacion co n al me nos un e xcipiente farmaceuticamente aceptable, en l a q ue la comp osicion farmaceutica, cu ando se ad ministra a un paciente, proporciona una curva de concentracion plasmatica frente al tiempo con un area bajo la curva (AUC) que oscila desde alrededor de 1000 ng.h/ml hasta alrededor de 10000 ng.h/ml.

En una forma de realizacion de la pres ente invencion, dicha al menos una forma de tramadol esta presente en la composicion farmaceutica en una cantidad efectiva para el manejo de dolor moderado a moderadamente grave.

En una forma de realizacion de la presente invencion, la composicion farmaceutica comprende de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 800 mg o mas de dicha al menos una forma de tramadol.

En una forma de realizacion de la presente invencion, la composicion farmaceutica comprende de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg o mas de dicha al menos una forma de tramadol.

En una forma de realizacion de la presente invencion, la composicion farmaceutica comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg o mas de dicha al menos una forma de tramadol.

En unaforma de realizacion de la presenteinvencion, dicha al menos una forma de tramadol es hidrocloruro de tramadol.

En una forma de realizacion de la presente invencion, el nucleo esta en una forma s eleccionada de entre el grupo constituido por un granulo, un esferoide, una microesfera, una perla, una semilla, un pelete, un microcomprimido, un comprimido, una capsula, y sus combinaciones.

En una forma de realizacion de la presente invencion, el nucleo esta en forma de un comprimido.

En una forma de re alizacion de l a presente invencion, la comp osicion farmaceutica de li beracion modificada es adecuada para la dosificacion diaria unica.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable se selecciona de entre el grupo constituido por al menos un vehiculo farmaceuticamente aceptable que controla la velocidad de liberacion, al menos un diluyente, al menos un lubricante, al menos un aglutinante, al menos una carga, y sus combinaciones.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable es al menos un diluyente.

En una forma realizacion de la presente invencion, dicho al menos un diluyente se selecciona de entre el grupo constituido por lactosa, celulosa microcristalina, manitol, y sus combinaciones.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable es al menos un lubricante.

En una forma realizacion de la presente invencion, dicho al menos un lubricante se selecciona de entre el grupo constituido por acido estearico, estearato de magnesio, behenato de glicerilo, talco, estearilfumarato de sodio y sus combinaciones.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un lubricante es estearilfumarato de sodio.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable es al menos un aglutinante.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un aglutinante se selecciona de entre el grupo constituido por almidon modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, polialcohol vinilico, y sus combinaciones.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un aglutinante es polialcohol vinilico.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable es al menos una carga.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicha al menos una carga se selecciona de entre el grupo constituido por lactosa, celulosa microcristalina, y sus combinaciones.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicha al menos una carga es celulosa microcristalina.

Hay al menos tres tipos de composiciones farmaceuticas de liberacionmodificada en la tecnica farmaceutica; a saber, aquellas que son de liberacion retrasada, aquellas que son de liberacion prolongada, yaquellas que son de liberacion tanto retrasada como prolongada. Las composiciones farmaceuticas de liberacion retrasada se diseran a menudo para evitar la liberacion del farmaco en la parte superior del tubo digestivo. Los revestimientos de liberacion modificada usados para preparar este tipo de composicion farmaceutica se denominan habitualmente revestimientos entericos en la tecnica farmaceutica. Las composiciones farmaceuticas de liberacion prolongada se diseran para prolongar la liberacion del farmaco durante un periodo de tiempo, cuyo resultado se logra a menudo mediante la aplicacion de un revestimiento de liberacion sostenida o controlada.

En una forma de realizacion de la presente invencion, la composicion farmaceutica de liberacion modificada es una composicion farmaceutica de liberacion prolongada.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable es al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable que controla la velocidad de liberacion.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un vehiculo farmaceuticamente aceptable que controla la velocidad de liberacion se puede incorporar en una matriz junto con al menos una forma de tramadol, y/o se puede aplicar como un revestimiento que controla la velocidad de liberacion.

En una forma de realizacion de la presente invencion, la matriz es una matriz de liberacion normal que tiene un revestimiento que proporciona una liberacion modificada de dicha al menos una forma de tramadol.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un vehiculo farmaceuticamente aceptable que controla la velocidad de liberacion es al menos un vehiculo farmaceuticamente aceptable de liberacion sostenida.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un vehiculo farmaceuticamenteaceptable de liberacion sostenida es al menos un vehiculo farmaceuticamente aceptable de liberacion sostenida solido.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un vehiculo farmaceuticamenteaceptable de liberacion sostenida solido es al menos un polimero farmaceuticamente aceptable de liberacion sostenida solido.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un polimero farmaceuticamente aceptable de liberacion sostenida solido se selecciona de entre el grupo constituido por al menos un polimero soluble en agua hidrofilo, al menos un polimero insoluble en agua hidrofobo, y sus combinaciones.

En una forma de realizacion de la presente invencion, el revestimiento de liberacion modificada es semipermeable.

En una forma de realizacion de la presente invencion, el revestimiento de liberacion modificada comprende al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, es etilcelulosa.

En una forma de realizacion de la presente invencion, el revestimiento de liberacion modificada comprende ademas al menos un polimero soluble en agua.

En u na forma de rea lizacion d e l a presente invencion, dic ho al menos un p olimero so luble en ag ua es polivinilpirrolidona.

En una forma de realizacion de la presente invencion, el revestimiento de liberacion modificada comprende ademas al menos un plastificante.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un plastificante es sebacato de dibutilo.

En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, es etilcelulosa, dicho al menos un polimero soluble en agua es polivinilpirrolidona, y dicho al menos un plastificante es sebacato de dibutilo.

En una forma de realizacion de la presente invencion, la composicion farmaceutica de liberacion modificada esta en forma de un comprimido.

(i): un nucleo que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada de entre el grupo constituido por tramadol, sus enanti omeros, sus sales fa rmaceuticamente ace ptables, y s us combi naciones, p olialcohol vinilico, dioxido de silicio y estearilfumarato de sodio; y

(ii): un rev estimiento q ue co mprende etilc elulosa, pol ivinilpirrolidona y s ebacato de d ibutilo, en el q ue la proporcion de etilcelulosa varia entre alrededor de 20% y alrededor de 90% del peso seco del revestimiento, la proporcion de sebacato de dibutilo varia entre alrededor de 5% y alrededor de 30% del peso seco del revestimiento, y la proporcion de polivinilpirrolidona variaentre alrededor de 10% y alrededor de 75% del peso seco del revestimiento, y en el que la composicion presenta un perfil de disolucion in vitro (medido usando el Metodo de Cesto de USP a 75 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37°C) de manera que, despues de 2 horas, se libera de alrededor de 0% a alrededor de 30% de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 4 horas, se libera de alrededor de 5% a alrededor de 22% de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 6 horas, se libera de alrededor de 15% a alrededor de 38% de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 8 horas, se libera mas de alrededor de 40% de dicha al menos una forma de tramadol.

(ii): un rev estimiento q ue co mprende etilc elulosa, pol ivinilpirrolidona y s ebacato de d ibutilo, en el q ue la proporcion de etilcelulosa varia entre alrededor de 20% y alrededor de 90% del peso seco del revestimiento, la proporcion de sebacato de dibutilo varia entre alrededor de 5% y alrededor de 30% del peso seco del revestimiento, y la proporcion de polivinilpirrolidona variaentre alrededor de 10% y alrededor de 75% del peso seco del revestimiento, y en el que la composicion presenta un perfil de disolucion in vitro (medido usando el Metodo de Cesto de USP a 75 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37°C) de manera que, despues de 2 horas, se libera de alrededor de 2% a alrededor de 10% de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 4 horas, se libera de alrededor de 12% a alrededor de 20% de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 6 horas, se libera de alrededor de 30% a alrededor de 38% de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 8 horas, se libera de alrededor de 48% a alrededor de 56% de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 10 horas, se libera de alrededor de 64% a alrededor de 72% de dicha al menos una forma de tramadol, y despues de 12 horas, se libera mas de alrededor de 76% de dicha al menos una forma de tramadol.

En una forma de realizacion de la presente invencion, la composicion farmaceutica se reviste ademas con un revestimiento de liberacion inmediata que comprende al menos una forma de tramadol.

Breve descripción de los dibujos

La presente invencion se comprendera adicionalmente a partir de la siguiente descripcion con referencias a los dibujos, en los que:

La Figura 1 compara los perfiles de disolucion in vitro de 100 mg de comprimidos de tramadol HCl ER formulados segun los numeros de lote 2159, 2162 y 2165.

La Figura 2 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de tramadol (ng/ml) con el tiempo despues de un comprimido de tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 2) formulado segun los numeros de lote 2159, 2162 y 2165 frente a Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

La Figura 3 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de desmetiltramadol (ng/ml) despues de un comprimido de tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 2) formulado segun los numeros de lote 2159, 2162 y 2165 frente a Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

La Figura 4 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de tramadol en el Dia 1 despues de comprimidos de tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 2) formulados segun el lote numero 2162 durante 5 dias frente a Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

La Figura 5 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de tramadol en el Dia 5 despues de comprimidos de tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 2) formulados segun el lote numero 2162 durante 5 dias frente a Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

La Figura 6 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de desmetiltramadol en el Dia 1 des pues de comprimidos de tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 2) formulados segun el lote numero 2162 durante 5 dias frente a Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

La Figura 7 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de desmetiltramadol en el Dia 5 des pues de comprimidos de tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 2) formulados segun el lote numero 2162 durante 5 dias frente a Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

La Figura 8 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de tramadol en el Dia 1 despues de comprimidos de tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 3) formulados segun los numeros de lote 2162 y 2165 durante 5 dias frente a Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

La Figura 9 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de tramadol en el Dia 5 despues de comprimidos de tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 3) formulados segun los numeros de lote 2162 y 2165 durante 5 dias frente a Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

La Figura 10 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de desmetiltramadol en el Dia 1 despues de comprimidos de tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 3) formulados segun los numeros de lote 2162 y 2165 durante 5 dias frente a Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

La Figura 11 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de desmetiltramadol en el Dia 5 despues de comprimidos de tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 3) formulados segun el lote numero 2162 durante 5 dias frente a Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

La Figura 12 ilustra los perfiles de disolucion in vitro de comprimidos de tramadol HCl de 100 mg ER

formulados segun los numeros de lote 1-4.

La Figura 13 ilustra el perfil de disolucion in vitro de un comprimido de tramadol HCl ER de 200 mg formulado segun el Ejemplo 4.

La Figura 14 ilustra los perfiles de disolucion in vitro d e comprimi dos de trama dol HCl ER d e 200 mg formulados segun los numeros de lote 5 a 7.

La Figura 15 ilustra la comparacion de los perfiles de la concentracion plasmatica media de tramadol frente al tiempo que resultan de la administracion oral de comprimidos de tramadol HCl de 100mg ER (2 x 100 mg una vez al dia) y comprimidos de tramadol HCl de 200 mg ER (1 x 200 mg una vez al dia) formulados segun una realizacion de la presente invencion.

La Figura 16 ilustra la comparacion de los perfiles de la concentracion plasmatica media de M1 frente al tiempo que resultan de la administracion oral de comprimidos de tramadol HCl de 100mg ER (2 x 100 mg una vez al dia) y comprimidos de tramadol HCl de 200 mg ER (1 x 200 mg una vez al dia) formulados segun una realizacion de la presente invencion.

La F igura 17 ilustra las c oncentraciones p lasmaticas me dias de tram adol ( ng/ml) a lo l argo de l ti empo despues d e d os comprim idos de 100 mg de tramad ol H Cl ER formul ados seg un una real izacion de la presente invencion, o despues de un comprimido de 200 mg de tramadol HCl ER formulado segun una realizacion de la presente invencion, despues de un ayuno nocturno de 10 horas.

La Figura 18 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de M1 (ng/ml) a lo largo del tiempo despues de dos comprimidos de 100 mg de tramadol HCl ER formulados segun una realizacion de la presente invencion,

: o despues de un comprimido de 200 mg de tramadol HCl ER formulado segun una realizacion de la presente invencion, despues de un ayuno nocturno de 10 horas.

La Figura 19 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de M5 (ng/ml) a lo largo del tiempo despues de dos comprimidos de 100 mg de tramadol HCl ER formulados segun una realizacion de la presente invencion,

La F igura 20 ilustra las c oncentraciones p lasmaticas me dias de tram adol ( ng/ml) a lo l argo de l ti empo despues de u na u nica dosis de u n com primido de 200 mg de tram adol HCl E R formula do s egun u na realizacion de la presente invencion en condiciones de ayuno o de alimento.

La Figura 21 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de M1 (ng/ml) a lo largo del tiempo despues de una unica dosis de un com primido de 200 mg de tramadol HCl ER formulado segun una realizacion de la presente invencion en condiciones de ayuno o de alimento.

La Figura 22 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de M5 (ng/ml) a lo largo del tiempo despues de una unica dosis de un com primido de 200 mg de tramadol HCl ER formulado segun una realizacion de la presente invencion en condiciones de ayuno o de alimento.

La Figura 23 compara el cambio de medias de LS a partir del valor inicial hasta la media de semanas 1-12 en puntuaciones VAS de intensidad de dolor de artritis (variables primarias) para comprimidos de tramadol HCl ER y placebo.

La Figura 24 compara el cambio de medias de LS desde el valor inicial hasta diferentes puntos de tiempo del estudio en las puntuaciones VAS de intensidad de dolor de artritis (variables primarias) para comprimidos de tramadol HCl ER y placebo.

La Figura 25 compara los cambios de medias de LS desde el valor inicial hasta la semana 12 para los comprimidos de tramadol HCl ER y el placebo para cada una de las variables secundarias.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

La pr esente i nvencion c onsiste en una c omposicion far maceutica de lib eracion co ntrolada, e n u na forma de realizacion un comprimido, que comprende al menos una forma de tramadol, en la que la composicion farmaceutica comprende un nucleo y un revestimiento, segun la reivindicacion 1.

El nucleo comprende al menos una forma de tramadol seleccionada de entre el grupo constituido por tramadol, sus enantiomeros, sus sal es fa rmaceuticamente ace ptables y s us com binaciones, e n un a forma de re alizacion hidrocloruro de tramadol; y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, en una forma de realizacion un lubricante, un aglutinante y/o una carga, y opc ionalmente un age nte deslizante, asi como otro s excipientes farmaceuticamente aceptables.

La al m enos una forma de tramad ol usada en la presente invencion pu ede ser c ualquier forma de tram adol convencional en la tecnica farmaceutica. dicha al menos una forma de tramadol usada en la presente invencion puede ser tra madol. dicha al men os un a forma de tramado l usad a en la pr esente inve ncion p uede ser los enantiomeros opticamente activos de tramadol individualmente, tales como, por ejemplo, (+)-tramadol y (-)-tramadol. dicha a l me nos u na form a de tram adol usada e n l a presente i nvencion p uede ser sal es far maceuticamente aceptables de tramadol. Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de tramadol para uso como dicha al menos una forma de tramadol segun la presente invencion son aquellas conocidas convencionalmente en la tecnica, tales como, por ejemplo, sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables. Las sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables adecuadas de tramadol para uso como dicha al menos una forma de tramadol segun la presente invencion pueden ser la sal de hidrocloruro, la sal de hidrobromuro, la sal de hidroyoduro, la sal de sacarinato, etc. En una forma de realizacion, dicha al menos una forma de tramadol es hidrocloruro de tramadol.

El al menos un lubricante usado en la presente invencion puede ser cualquier lubricante convencional en la tecnica farmaceutica. dicho al menos un lubricante usado en la presente invencion puede ser acido estearico, estearato de magnesio, behenato de glicerilo, talco, aceite mineral (en PEG), estearilfumarato de sodio, etc. En unaformade realizacion, dicho al menos un lubricante es estearilfumarato de sodio.

El al menos un aglutinante usado en la presente invencion puede ser cualquier aglutinante convencional en la tecnica farmaceutica. dicho al menos un aglutinante usado en la presente invencion puede ser un polimero soluble en ag ua, tal como almi don modifica do, g elatina, pol ivinilpirrolidona, p olialcohol vi nilico, etc. En una forma de realizacion, dicho al menos un aglutinante es polialcohol vinilico.

La al menos una carga usada en la presente invencion puede ser cualquier carga convencional en la tecnica farmaceutica. dicha al menos una carga usada en la presente invencion puede ser lactosa, celulosa microcristalina, etc. En una forma de realizacion, dicha al menos una carga es celulosa microcristalina.

El al m enos un a gente de slizante usa do en l a pres ente inv encion pue de s er c ualquier a gente des lizante convencional en la tecnica farmaceutica. En una formade realizacion, dicho al menos un agente deslizante es dioxido d e sili cio col oidal. El dio xido d e silicio co loidal pu ede s er adec uadamente, por ejem plo, AEROSiL® suministrado por De gussa. Tambien e xisten de otros prov eedores dio xidos d e silicio c oloidales simi lares. Preferiblemente, el dioxido de silicio coloidal usado es AEROSiL® 200.

Los aglutinantes, lu bricantes, cargas, a gentes d eslizantes, y cua lesquiera otros e xcipientes farm aceuticamente aceptables anteriores que pueden estar presentes se pueden encontrar ademas en la bibliografia pertinente, por ejemplo en el Handbook of Pharmaceutical Additives: An international Guide to More Than 6000 Products byTrade Name, Chemical, F unction, an d M anufacturer; Mich ael e ire ne Ash (Eds.); Go wer Pub lishing L td.; Aldersh ot, Hampshire, inglaterra, 1995.

Las cantidades relativas de ingredientes en el nucleo son preferiblemente las siguientes. La proporcion de dicha al menos una forma de tramadol en el nucleo puede variar entre alrededor de 70% y alrededor de 98% del peso seco del nucleo. La proporcion del al menos un lubricante en el nucleo puede variar entre alrededor de 0,5% y alrededor de 10% del peso seco del nucleo. La proporcion del al menos un aglutinante o al menos una carga en el nucleo puede variar entre alrededor de 1% y alrededor de 25% del peso seco del nucleo.

El proceso de fabricacion del nucleo puede ser el siguiente. dicha al menos una forma de tramadol se granula en primer lugar con dicho al menos un aglutinante, en una forma de realizacion un granulador, pero no necesariamente un granulador de lecho fluidizado. dicho al menos un aglutinante se disuelve o dispersa en primer lugar en un disolvente adecuado, en una forma de realizacion agua. La disolucion o suspension del al menos un aglutinante se pulveriza entonces sobre dicha al menos una forma de tramadol en un granulador, en una forma de realizacion un granulador de lecho fluidizado. Para esta operacion, se pueden usar, por ejemplo, granuladores de lecho fluidizado fabricados por Glatt (Alemania) o Aeromatic (Suiza). Un procedimiento alternativo puede ser usar una mezcladora convencional o de alto cizallamiento para llevar a cabo una granulacion. Si es necesario, dicha al menos una forma de tramadol se puede mezclar con una carga, antes de la etapa de granulacion. Los granulos, una vez secos, se pueden mezclar con l os otros e xcipientes farmaceuticamente aceptables, especialmente con dicho al me nos un lubricante, pero tambien con al menos un agente deslizante y cualquier otro excipiente farmaceuticamente aceptable adecuado para mejorar el procesamiento. La mezcla de granulos (en una forma de realizacion, con al menos un lubricante), y opcionalmente al menos un agente deslizante, se comprime en comprimidos. Como alternativa, dicha al menos una forma de tramadol y dicho al menos un lubricante se pueden mezclar en un granulador, en una forma de realizacion un granulador de lecho fluidizado, y se pueden calentar hasta el punto de fusion del al menos un

lubricante, para formar granulos. Esta mezcla se puede mezclar entonces con al menos una carga adecuada, y se puede comprimir en comprimidos. Tambien, es posible mezclar dicha al menos una forma de tramadol y dicho al menos un lubricante (en una forma de realizacion, polialcohol vinilico) en un granulador, en una forma de realizacion un granulador de lecho fluidizado, y entonces comprimir los granulos resultantes en comprimidos. Los comprimidos se pueden obtener mediante tecnicas estandar, en una forma de realizacion en una prensa (giratoria) (por ejemplo Manesty Betapress®), equipada con punzones adecuados. Los comprimidos resultantes se denominan aqui en lo sucesivo como nucleos del comprimido.

Estos nucleos del comprimido se revisten entonces con el revestimiento semipermeable diserado para lograr una liberacion controlada de dicha al menos una forma de tramadol.

El revestimiento comprende al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, junto con al menos un plastificante y al menos un polimero soluble en agua.

El al men os un polimero f ormador d e p elicula i nsoluble e n agua, p ermeable en agua, usa do en l a presente invencion, puede ser cualquier polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, convencional en la tecnica farmaceutica. dicho al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, usado en la presente invencion, puede ser un eter de celulosa, tal como etilcelulosa, un ester de celulosa, tal como acetato de celulosa, polialcohol vinilico, etc. En una forma de realizacion, dicho al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, es etilcelulosa. La etilcelulosa puede ser adecuadamente, por ejemplo, ETHOCEL® suministrado por DowChemical Company. Tambien existen etilcelulosas similares de otros proveedores. Preferiblemente, la etilcelulosa usada es ETHOCEL® PR, mas preferiblemente ETHOCEL® PR100.

El al menos un plastificante usado en la presente invencion puede ser cualquier plastificante convencional en la tecnica farmaceutica. Dicho al menos un plastificante usado en la presente invencion puede ser un ester tal como un ester de citrato, un aceite tal como aceite de ricino, un polialquilenglicol de diversos pesos moleculares, tal como polietilenglicol. En una forma de realizacion, dicho al menos un plastificante es sebacato de dibutilo.

El al menos un polimero soluble en agua usado en la presente invencion puede ser cualquier polimero soluble en agua, convencional en la tecnica farmaceutica. En una forma de realizacion, dicho al menos un polimero soluble en agua es polivinilpirrolidona. La polivinilpirrolidona puede ser adecuadamente, por ejemplo, KOLLiDON® suministrado por BASF AG. Tambien existen p olivinilpirrolidonas si milares de otros prove edores. Prefe riblemente, l a polivinilpirrolidona usada es KOLLiDON® 90F.

En el revestimiento se pueden usar otros excipientes farmaceuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, derivados de acido acrilico (disponibles de R6hm Pharma con el nombre comercial EUDRAGiT®), pigmentos, etc.

Las cantidades relativas de ingredientes en el revestimiento son preferiblemente las siguientes. La proporcion del al menos un p olimero i nsoluble e n agua, p ermeable e n agua (e n una forma de re alizacion, etilc elulosa) e n e l revestimiento pue de variar entre alre dedor de 20% y a lrededor de 9 0% del pes o seco del reve stimiento. La proporcion de l al menos u n polimero so luble e n ag ua ( en una forma de real izacion, poliv inilpirrolidona) e n el revestimiento pue de variar entre alre dedor de 10% y a lrededor de 7 5% del pes o seco del reve stimiento. La proporcion del al menos un plastificante (en una forma de realizacion, sebacato de tributilo) en el revestimiento puede variar entre alrededor de 5% y alrededor de 30% del peso seco del revestimiento. Las proporciones relativas de ingredientes, principalmente en la rel acion del al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, al menos un polimero soluble en agua, pueden variar dependiendo del perfil de liberacion deseado (cuando se desea una liberacion mas retrasada, generalmente se obtiene con una mayor cantidad del al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua).

El pr ocedimiento d e rev estimiento pu ede ser el s iguiente. Se disuelven etilcelulosa, seb acato d e d ibutilo y polivinilpirrolidona en un disolvente, tal como alcohol desnaturalizado, usando un agitador propelente, hasta que se logra una disolucion completa. La disolucion resultante se pulveriza sobre los nucleos del comprimido, usando una bandeja de revestimiento perforada.

La relacion en peso de revestimiento/nucleo del comprimido esta comprendida, por ejemplo, entre alrededor de 1/30 y alrededor de 3/10, preferiblemente alrededor de 1/10.

El comprimi do compren de u na canti dad d e dich a al me nos un a forma de tramad ol de alre dedor de 25 mg a alrededor de 800 mg o mas por comprimido.

La presente invencion proporciona asi una composicion farmaceutica de liberacion controlada que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada de entre el grupo constituido por tramadol, sus enantiomeros, sus sales farmaceuticamente aceptables y sus combinaciones, mostrando la composicion un perfil de disolucion de manera que, despues de 2 horas se libera de alrededor de 0% a alrededor de 30% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 4 horas se libera de alrededor de 5% a alrededor de 22% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 6 horas se libera de alrededor de 15% a alrededor de 38% (en peso) de dicha al

menos una forma de tramadol, ydespues de 8 horas se libera mas de alrededor de 40% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol.

En una forma de realizacion de la presente invencion, la composicion farmaceutica de liberacion controlada es un 5 comprimido de liberacion prolongada, comprendiendo el comprimido:

(i) un nuc leo que compr ende hi drocloruro de tram adol, pol ialcohol v inilico, dioxido de s ilicio c oloidal y estearilfumarato de sodio; y

10 (ii) un revestimiento que comprende etilcelulosa, polivinilpirrolidona y sebacato de dibutilo. En los siguientes ejemplos se ilustran detalles adicionales de las realizaciones preferidas de la presente invencion, que se entiende que no son limitantes.

15 Ejemplo 1: Comprimidos de 100 mg de tramadol HCl ER Se prepararon las siguientes formulaciones de comprimidos de 100 mg de tramadol HCl ER: Tabla 1a: Formulacion del nucleo del comprimido

ingredientes: Cantidad (mg) %

Tramadol HCl: 100,00 96,15

Polialcohol vinilivo: 2,00 1,92

Dioxido de silicio coloidal (AEROSiL® 200): 1,00 0,96

Estearilfumarato de sodio: 1,00 0,96

Agua pura: 41,60 *

Peso Total del Núcleo: 104,00 99,99

* se evaporo durante el proceso

20 Preparacion del nucleo del comprimido

Se mezclaron tramadol HCl y dioxido de silicio coloidal, y se hicieron pasar a traves de un tamiz de 1,0 mm. Se

disolvio polialcohol vinil ico e n ag ua p ura. El tramado l H Cl y el p olvo de di oxido d e silici o col oidal mixt os se

25 granularon con la disolucion acuosa de polialcohol vinilico en un granulador de lechofluidizado, Glatt GPCG1, y despues se secaron. Despues de la granulacion, los granulos se amasaron con estearilfumarato de sodio, y despues se hicieron pasar a traves de un tamiz de 1,0 mm. La mezcla se comprimio entonces en nucleos de comprimido usando una Manesty Betapress.

30 Tabla 1b: Formulacion de revestimiento

mg/comprimido

Lote n° 2159: Lote n° 2162 Lote n° 2165

ingredientes: Cantidad (mg) Cantidad (mg) Cantidad (mg)

Etilcelulosa (ETHOCEL® PR 100): 9,20 9,81 9,54

Polivinilpirrolidona (KOLLiDON® 90F): 4,14 3,53 3,80

Sebacato de dibutilo: 2,66 2,66 2,66

Alcohol desnaturalizado: 170,00 * 170,00 * 170,00 *

* se evaporó durante el proceso

Preparacion del revestimiento

El alcohol etilico y el isopropanol se pesaron y se mezclaron. El sebacato de dibutilo y la etilcelulosa se aradieron a

35 y se disolvieron en el alcohol etilico y el alcohol isopropilico mientras se agitaban usando un agitador con propulsor, Coframo RZR1. Se dejo que la etilcelulosa yel sebacato de dibutilo se disolviesen completamente. Se aradio la polivinilpirrolidona. La disolucion se agito hasta que se disolvieron todos los componentes. La disolucion se hizo pasar a traves de un homogeneizador de alta presion, Mini DeBee 2000 con una boquilla n° 7, Bee international. Los nucleos del comprimido se revistiero n usando la diso lucion de revestimiento en un a bandeja de revestimie nto

40 perforada, bandeja O'Hara Labcoat iii 36", Pan, Vector LCDS.

Parametros del revestimiento

Temperatura de entrada: 48,5-49,5°C Temperatura de salida: 38,5-39,5°C Temperatura del lecho 37,5-38,5°C

Velocidad de pulverizacion: 300 g/min Aire de atomizacion/Patron: 25/25 psi

Distancia de la pistola / Lecho: 6" Distancia entre pistolas: 6" Velocidad de la bandeja: 12,0 rpm

Cantidad de revestimiento

Diametro: 6 mm Grosor: 4,65 mm Altura de la copa: 1,02 mm

Superficie: 112 mm2 Porcentaje: 100%

Cantidad: 16 mg

5 Metodo de disolucion

Se llevaron a cabo estudios de disolucion in vitro en comprimidos ER de 100 mg de tramadol HCl formulados segun el numero de lote 2159, numero de lote 216 2 y numero delote 2165. Se usaron las siguientes condicionesde disolucion para todos los estudios de disolucion in vitro realizados aqui para determinar los perfiles de disolucion in

10 vitro de los comprimidos de tramadol HCl ER:

Aparato:: Cesto USP (malla 10)

Medio de disolucion:: 0,1 N HCl

Volumen (vasijas):: 900 ml

Temperatura del baro:: 37"C (± 0,5"C)

Longitud de onda:: 271 nm

Grosor de la celda de flujo:: 1 cm

Velocidad de rotacion:: 75 rpm

Tiempo total del experimento:: 900 min.

intervalo de toma de muestras:: 30 min.

Tabla 2: Perfil de disolucion

Tiempo (min.): % disuelto

Lote n° 2159: Lote n° 2162 Lote n° 2165

0
0
0
0

30: 1,1 0,1 0,3

60: 5,7 0,3 2,0

90: 12,8 1,4 5,1

120: 21,3 2,9 9,1

180: 41,6 7,0 19,8

240: 62,4 12,8 33,4

300: 77,8 20,2 48,7

360: 87,3 29,4 62,7

420: 92,6 40,3 73,5

480: 95,9 50,8 81,7

540: 97,5 59,9 87,2

600: 98,7 67,6 91,1

660: 99,2 73,7 94,1

720: 99,6 78,2 96,0

780: 99,9 81,9 97,2

840: 84,9 97,8

900: 86,9 98,5

960: 88,5 99,0

15 La Figura 1 compara los perfiles de disolucion in vitro de comprimidos de 100 mg de tramadol HCl ER formulados segun los numeros de lote 2159, 2162 y 2165.

Estudio n° 401 (B99-401PK-TRAP03)

20 Se llevo a cabo un estudio piloto de biodisponibilidad comparativo, en ayunas, de etiqueta abierta, monodosis, de cuatro vias, de tres formulaciones de comprimidos de liberacion prolongada de hidrocloruro de tramadol (2 x 100 mg) frente a comprimidos de Ultram® (50 mg q.i.d) en voluntarios masculinos normales, sanos, no fumadores.

Este estudio piloto evaluo la biodisponibilidad de tres nuevos comprimidos de liberacion prolongada de tramadol HCl (2 x 100 mg) frente a c omprimidos de Ultram® (Ortho-McNeil Pharmaceuticals) (50 mg q.i.d.) en condiciones de ayuno.

5 Este estudio piloto fue un disero de estudio cruzado de cuatro secuencias, de cuatro tratamientos, de cuatro periodos, balanceado, aleatorizado, en dieciseis (16) voluntarios masculinos normales, sanos, no fumadores, ydos

(2) alternos.

10 En el estudio entraron dieciocho (18) sujetos. Catorce (14) sujetos completaron el estudio; hubo catorce (14) sujetos evaluables. Todos los sujetos fueron no fumadores, entre 18 y 45 aros de edad (inclusive), y con pesos corporales de no mas de ±15% del peso ideal para la altura y constitucion del sujeto, segun se determina mediante la Tabla de Pesos Deseables para Hombres y Mujeres.

15 Los periodos de estudio se separaron por un periodo de reposo farmacologico de una semana. La toma de muestras de sangre para el analisis del contenido de farmaco se llevo a cabo a 0,0 (prefarmaco), 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0, 20,0, 24,0, 30,0, 36,0, y 48,0 horas despues del farmaco cuando se administro cada farmaco de ensayo. La to ma d e mu estras d e sa ngre par a e l a nalisis de l c ontenido de farmac o se llevo a cabo a 0,0 (prefarmaco), 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0 (prefarmaco), 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0 (prefarmaco), 12,0, 13,0, 14,0, 15,0

20 (prefarmaco), 16,0, 17,0, 18,0, 20,0, 24,0, 30,0, 36,0, y48,0 horas despues del farmaco cuando se administro el farmaco de referencia.

Tratamientos: A: Comprimidos de Tramadol HCl ER de 200 mg Lote numero: 2159

B: Comprimidos de Tramadol HCl ER de 200 mg Lote numero: 2162

C: Comprimidos de Tramadol HCl ER de 200 mg Lote numero: 2165

D: Comprimidos de Ultram® d e 50 mg Num ero de co ntrol: CDA 2225; F echa de ca ducidad: 4/01 (Ortho-McNeil Pharmaceuticals, U.S.A.)

Las tres formulaciones de tramadol de liberacion prolongada de 100 mg (2 x 100 una vez el dia) demostraron

25 perfiles prolongados de concentracion plasmatica de tramadol yde mono-O-desmetiltramadol frente al tiempo con relacion al comprimido de Ultram® (1 x 50 mg) cuando se administran cuatro veces al dia (2a, 3a y 4a dosis a 5, 11 y 15 horas despues de la 1a dosis, respectivamente) (veanse las figuras 2 y 3). Ademas, las formulaciones de ER produjeron AUCs equivalentes con relacion a una dosis equivalente del comprimido de liberacion inmediata de Ultram®. Los intervalos de confianza media geometrica de 90% para AUCt y AUC" estaban dentro del intervalo de

30 80%-125% para las tres formulaciones de ensayo. Las formulaciones 2162 y 2165 tambien produjeron valores de Cmax equivalentes frente a Ultram®, como se evidencia por los intervalos de confianza geometrica del 90% dentro del intervalo de 80-125%. Los parametros farmacocineticos medios y el intervalo de confianza del 90% para la relacion de AUC media geometrica y Cmax se presentan en las Tablas 3a y 3b para el tramadol, y en las Tablas 4a y 4b para O-desmetiltramadol. La Tabla 3a tambien muestra que, en conjunto, no hubo diferencia aparente en la

35 relacion de metabolito (AUC" de M1/tramadol) entre las formulaciones ER de tramadol y el comprimido de liberacion inmediata. La semivida despues del tratamiento con Ultram® fue ligeramente mas corta en comparacion con las formulaciones de liberacion prolongada.

Tabla 3a: Parametros farmacocineticos del estudio 401PK (n = 14). Parametros farmacocineticos medios del estudio 40 401PK para tramadol en plasma (n = 14)

Parametro: Lote n° 2159 1x200mg Lote n° 2162 1x200mg Lote n° 2165 1x200mg Ultram 50mg q.i.d

Media (CV %)
Media (CV %)
Media (CV %)
Media (CV %)

AUCt (h*ng/ml): 4796,83 (42,92) 4663,89 (34,42) 4827,94 (44,08) 4915,71 (43,81)

AUC" (h*ng/ml): 4936,23 (45,71) 4897,97 (38,96) 5028,36 (46,36) 5118,72 (47,88)

Cmax (ng/ml): 351,60 (28,89) 246,46 (32,13) 298,30 (38,34) 284,70 (36,17)

Tmax (h): 5,86 (21,02) 9,86 (21,74) 8,43(19,03) 14,07 (37,03)

Semivida (h): 6,90 (32,10) 7,94 (32,96) 7,49 (37,02) 6,73 (37,46)

M1/Tramadol: 0,29 (50,96) 0,30 (45,62) 0,29 (49,35) 0,29 (52,92)

MRT (h): 13,70 (24,08) 19,48 (18,19) 16,57 (22,61) 17,79 (19,03)

Log Tiempo (h): 0,00 (0,00) 1,00(0,00) 0,64 (77,35) 0,00(0,00)

La Figura 2 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de tramadol (ng/ml) a lo largo del tiempo despues de un comprimido ER de tramadol HCl una vez al dia (100 mg x 2) formulado segun los numeros de lote 2159, 2162 y 2165 frente a Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

Tabla 3b: Relacion de medias e intervalo de confianza del 90% para tramadol en plasma

AUC(0-t): AUC(0-) Cmax

90% Ci: Relacion de Medias CV (%) 90% Ci Relacion de Medias CV (%) 90% Ci Relacion de Medias CV (%)

Formulacion A: 90,1-105,1 97,3 11,5 89,2-104,4 96,5 11,7 114,2-140,0 126,5 15,2

(Lote n° 2159)

Formulacion B: 93,1-109,6 101 11,5 93,7-110,7 101,9 11,7 80,5-101,1 90,7 15,2

(Lote n° 2162)

Formulacion C: 94,0-109,6 101,5 11,5 94,0-110,1 101,7 11,7 99,0 -121,4 109,6 15,2

(Lote n° 2165)

Tabla 4a: Parametros farmacocineticos del estudio 401 (401PK) (n = 14) Estudio 401PK: Parametros farmacocineticos medios de O-desmetiltramadol en plasma (n = 12)

Media (CV %)
Media (CV %)
Media (CV %)
Media (CV %)

AUCt (h*ng/ml): 1193,78 (44,84) 1230,54 (40,02) 1169,03 (39,15) 1166,74 (33,21)

AUC" (h*ng/ml): 1226,20 (44,26) 1295,76 (41,06) 1218,22 (39,68) 1201,62 (32,42)

Cmax (ng/ml): 68,91 (39,65) 56,49 (36,64) 61,75 (39,92) 60,72 (35,05)

Tmax (h): 7,29 (23,11) 13,29 (21,78) 10,14 (29,41) 16,71 (4,35)

Semivida (h): 7,56 (30,98) 8,80 (36,96) 8,16 (28,65) 7,50 (32,79)

5 La Figura 3 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de desmetiltramadol (ng/ml) despues de un comprimido ER de tramadol HCl una vez al dia (100 mg x 2) formulado segun los numeros de lote 2159, 2162 y2165 frente a Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

10 Tabla 4b: Relacion de medias e intervalo de confianza del 90% para O-desmetiltramadol en plasma

AUC(0-t): AUC(0-) Cmax

90% Ci: Relacion de Medias 90% Ci Relacion de Medias 90% Ci Relacion de Medias

Formulacion A (Lote n° 2159): 87,8-109,7 98,1 87,6-108,9 97,7 98,3-124,6 110,7

Formulacion B (Lote n° 2162): 91,0-115,2 102,4 93,0-117,1 104,3 80,7-103,7 91,4,

Formulacion C (Lote n° 2165): 89,0-111,2 99,5 89,7-111,6 100,1 89,4-113,3 100,7

Estudio n° 99103 (B99-416PK-TRAP03)

Se llevo a cabo un estudio piloto comparativo de biodisponibilidad, en ayunas, de etiqueta abierta, de multiples 15 dosis, de dos vias, de comprimidos de liberacion prolongada de hidrocloruro de tramadol (2 x 100 mg) frente a Ultram® en voluntarios masculinos y femeninos normales, sanos, no fumadores.

El objetivo de este estudio fue comparar la velocidad ygrado de absorcion de una nueva formulacion de liberacion prolongada de hidrocloruro de tramadol (2 x 100 mg) frente a Ultram® (50 mg q.i.d.) en condiciones de estado 20 estacionario en voluntarios masculinos y femeninos sanos normales. Esta comparacion refleja la administracion de Ultram® en condiciones clinicas.

Este estudio piloto de estado estacionario fue un disero de estudio cruzado de dos vias, aleatorizado, en dieciseis

(16) voluntarios masculinos y femeninos normales, sanos, no fumadores, y cuatro (4) alternos (en total, 11 hombres 25 y 9 mujeres).

En el estudio entraron veinte (20) sujetos. Quince (15) sujetos completaron el estudio; hubo quince (15) sujetos evaluables. Todos los sujetos eran no fumadores, entre 18 y 45 aros de edad (inclusive), y con pesos corporales de no mas de ±15% del peso ideal para el peso y la complexion del sujeto segun se determina mediante la Tabla de

30 Pesos Deseables para Hombres y Mujeres. Todas las mujeres eran no lactantes, tuvieron pruebas de embarazo negativas, y seguian un metodo anticonceptivo aceptable.

Los periodos de estudio se separaron mediante un periodo de reposo farmacologico de una semana. La toma de muestras de sangre para el analisis del contenido de farmaco se llevo a cabo segun lo siguiente para el producto de

35 ensayo (comprimidos de tramadol ER (2 x 100 mg), tratamiento A, numero de lote 2162): Dia 1 - 0,0 (predosis), 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0, 20,0, 24,0; Dias 2, 3 y 4 - 0,0 (predosis); Dia 5 - 0,0 (predosis), 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0, 20,0, 24,0, 30,0, 36,0, y 48,0 horas tras la administracion del farmaco.

La toma de muestras de sangre para el analisis del contenido de farmaco se llevo a cabo segun lo siguiente para el 40 producto de referencia (comprimidos de Ultram® 50 mg q.i.d., tratamiento B, numero de lote CDA2225): Dia 1 -0,0 (predosis), 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0 (predosis), 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0 (predosis), 12,0, 13,0, 14,0, 15,0 (predosis), 16,0, 17,0, 18,0, 20,0 y 24,0; Dias 2,3, y 4 - 0,0 (predosis); Dia 5 - 0,0 (predosis), 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0 (predosis), 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0 (predosis), 12,0, 13,0, 14,0, 15,0 (predosis), 16,0, 17,0, 18,0, 20,0, 24,0, 30,0, 36,0, y 48,0 horas despues de la administracion del farmaco.

Tratamientos: A: 2 Comprimidos de comprimidos de tramadol HCl ER de 100 mg (numero de lote 2162 -Biovail C orporation int ernational, Ca nada) una v ez a l dia (apr oximadamente 7 de l a marana) durante 5 dias consecutivos.

10 B: Ultram® (com primido d e tra madol HC l d e 50 m g, Ortho-McNei l Ph armaceutical, U SA) (numero de lote CDA2225) q.i.d. (aproximadamente 7 de la marana, 12 del mediodia, 6 de la tarde y 10 de la noche) durante 5 dias consecutivos.

En el presente estudio, el lote numero 2162 se comparo con Ultram® de liberacion inmediata en condiciones de

15 multiples dosis. La formulacion de liberacion prolongada se comporto consistentemente tanto en dosis unicas como multiples dosis. La semivida gl obal d espues d e multi ples d osis p ara tramad ol fu e 7,3 h oras y 6,7 horas, respectivamente, despues de comprimidos de tramadol HCl ER y de Ultram®. Los niveles de estado estacionario de tramadol se lograron hacia la tercera dosis (dia 3 del estudio) para comprimidos de tramadol HCl ER, y hacia la quinta dosis (Dia 2 de l estudio) para Ultram®. Los datos farmacocineticos medios para la dosis unica y para

20 multiples dosis de tramadol y M1 se pres entan en las tablas 5a-5b y 6a-6b, respectivamente. Se establecio la bioequivalencia de est ado estacionario entre los com primidos de tramadol HCl E R (lote n° 2 162) y U ltram® de liberacion inmediata (lote n° CDA2225). Los intervalos de confianza del 90% para AUC y Cmax estaban dentro de los limites de 80-125% tanto para el farmaco sin cambiar como para O-desmetiltramadol. Los comprimidos de tramadol HCl ER (lote n° 2162) administrados una vez al dia mostraron un porcentaje de fluctuacion en el estado estacionario

25 (70%) menor que Ultram® administrado cuatro veces al dia.

Tabla 5a: Parametros farmacocineticos del estudio 99103 (416PK) (n =15) parametros farmacocineticos medios del estudio 416PK para tramadol en plasma (n = 15)

Parametro: Tramadol ER (2x00 mg) q.d. Ultram 50 mg q.i.d.

Dia 1: Dia 5 Dia 1 Dia 5

AUC0-(ng h/ml): 5089,010 (37,55) 7715,89 (35,69) 5000,73 (37,94) 7004,37 (27,81)

Cmax (ng/ml): 365,62 (40,34) 431,58 (34,06) 348,23 (36,73) 406,95 (26,88)

Tmax (h): 13,47 (19,82) 12,80 (21,13) 16,00 (10,02) 15,80 (26,23)

t1/2 el (h): 7,32 (16,41) 6,67 (20,24)

% de fluctuacion: 70,19 (24,19) 81,82 (20,28)

Cmin (ng/ml): Tramadol ER (2x100 mg) q.d. Ultram 50 mg q.i.d.

Dia 1: 161,37 (70,23) 147,52 (49,96)

Dia 2: 213,43 (52,38) 178,52 (47,03)

Dia 3: 235,13 (56,41) 183,89 (36,33)

Dia 4: 231,44 (44,66) 176,41 (44,24)

Dia 5: 253,55 (46,44) 201,20 (26,12)

30 La Figura 4 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de tramadol en el Dia 1 despues de comprimidos de tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 2) formulados segun el lote numero 2162 durante 5 dias frente a Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

La Figura 5 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de tramadol en el Dia 5 despues de comprimidos de

35 tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 2) formulados segun el lote numero 2162 durante 5 dias frente a Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

Tabla 5b: Relacion de medias e intervalo de confianza del 90% para tramadol en plasma

Analisis estadistico (ANOVA): Tratamiento Ratio1 C.i. geometrico del 90%2

Comparaciones: inferior Superior

AUC0-t: Tramadol HCl ER (Lote n° 2162) frente a Ultram® (Lote n° CDA2225) 108,6% 104,2% 113,2%

Cmax: Tramadol HCl ER (Lote n° 2162) frente a Ultram® (Lote n° CDA2225) 104,9 % 98,6% 111,6%

1 Relacion de medias de minimos cuadrados 2 Calculado a partir de datos transformados logaritmicamente

Tabla 6a: Parametros farmacocineticos del estudio 99103 (416PK) (n = 15) Estudio 416PK: parametros farmacocineticos medios para O-desmetiltramadol en plasma (n = 15)

Parametro: Tramadol ER (2x100 mg) q.d. Ultram 50 mg q.i.d.

Dia 1: Dia 5 Dia 2 Dia 5

AUC0(ng h/ml): 1037,71 (40,22) 1550,55 (37,21) 1105,30 (37,74) 1540,17 (39,07)

Cmax (ng/ml): 70,85 (39,87) 79,75 (36,94) 72,82 (37,02) 80,97 (41,13)

Tmax (h): 14,27 (21,76) 13,73 (16,39) 16,87 (8,34) 13,47 (41,43)

t1/2 e1 (h): 8,49 (14,28) 7,15 (12,75)

% de fluctuacion: 49,46 (22,71) 55,08 (33,22)

Cmin (ng/ml): Tramadol ER (2x100 mg) q.d. Ultram 50 mg q.i.d.

Dia 1: 40,05 (45,16) 41,34 (38,83)

Dia 2: 54,73 (39,72) 49,41 (37,52)

Dia 3: 56,67 (36,46) 50,03 (37,94)

Dia 4: 56,55 (37,43) 47,35 (40,18)

Dia 5: 55,19 (38,43) 50,86 (39,67)

La F igura 6 i lustra l as co ncentraciones plasmaticas m edias d e des metiltramadol en e l Dia 1 despues de 5 comprimidos de tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 2) formulados segun el lote numero 2162 durante 5 dias frente a Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

La F igura 7 i lustra l as co ncentraciones plasmaticas m edias d e des metiltramadol en e l Dia 5 despues de comprimidos de tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 2) formulados segun el lote numero 2162 durante 5 dias 10 frente a Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

Tabla 6b: Relacion de medias e intervalo de confianza al 90% para O-desmetiltramadol en plasma

Analisis estadistico (ANOVA): Comparaciones de tratamiento Ratio1 C.i. geometrico del 90 %2

inferior: Superior

AUC0-t: Tramadol HCl ER (Lote n° 2162) frente a Ultram® (Lote n° CDA2225) 101,5 % 97,2% 106,0%

Cmax: Tramadol HCl ER (Lote n° 2162) frente a Ultram® (Lote n° CDA2225) 100,0% 94,2% 106,2%

Estudio n° 2282 (B99-424PK-TRAP03)

15 Se llevo a cabo un estudio piloto de biodisponibilidad comparativo, en ayunas, de etiqueta abierta, de multiples dosis, de tres vias, de dos formulaciones de comprimidos de liberacion prolongada de hidrocloruro de tramadol (3 x 100 mg) administrados una vez al dia frente a comprimidos Ultram® (2 x 50 mg) administrados tres veces al dia en voluntarios masculinos y femeninos normales, sanos, no fumadores.

20 El objetivo de este estudi o fue comparar la velocidad y gra do de ab sorcion d e d os nu evas form ulaciones de liberacion prolongada de hidrocloruro de tramadol (3 x 100 mg) administradas una vez al dia frente a Ultram® (2 x 50 mg) administrado tres veces al dia en condiciones de estado estacionario en voluntarios masculinosy femeninos normales sanos. Esta comparacion refleja la administracion de Ultram® en condiciones clinicas.

25 Este estudio piloto de estado estacionario fue un disero de estudio cruzado de tres vias, aleatorizado, en quince (15) voluntarios masculinos y femeninos normales, sanos, no fumadores, y tres (3) alternos (en total, 11 hombres y 9 mujeres). En el estudio entraron dieciocho (18) sujetos. Catorce (14) sujetos completaron el estudio; hubo catorce

(14) sujetos evaluables. Todos los sujetos fueron no fumadores, entre 18 y 45 aros de edad (inclusive), y con pesos

30 corporales de no mas de ±15% del peso ideal para el peso y la complexion del sujeto segun se determina mediante la Tabla de Pesos Deseables para Hombres y Mujeres. Los sujetos femeninos fueron no lactantes, tuvieron pruebas de embarazo negativas, y seguian un metodo anticonceptivo aceptable.

Los periodos de estudio se separaron mediante un periodo de reposo farmacologico de una semana. La toma de

35 muestras de sangre para el analisis del contenido de farmaco se llevo a cabo segun lo siguiente para los dos productos de ensayo (comprimidos ER de tramadol (3 x 100 mg), tratamiento A (lote n° 2162) y tratamiento B (lote n° 2165)) Dia 1 - 0,0 (pred osis), 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0, 20,0, Dia 2, 3, y 4 - 0,0 (predosis); Dia 5 -

0,0 (predosis), 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0, 20,0, 24,0, 30,0, 36,0 y 48,0 h oras despues de la administracion del farmaco.

La toma de muestras de sangre para el analisis del contenido de farmaco se llevo a cabo segun lo siguiente para el

5 producto de referencia (comprimidos de 50 mg de Ultram® q.i.d., tratamiento C): Dia 1 -0,0 (predosis), 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0 (predosis), 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0 (predosis), 12,0, 13,0, 14,0, 16,0, y 20,0 horas; Dias 2, 3, y4 - 0,0 (predosis); Dia 5 - 0,0 (predosis), 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0 (predosis), 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0 (predosis), 12,0, 13,0, 14,0, 16,0, 20,0, 24,0, 30,0, 36,0, y 48,0 horas despues de la administracion del farmaco.

10 Tratamientos: A: 3 Comprimidos de comprimidos de tramadol HCl ER de 100 mg (numero de lote 2162 - Biovail Corporation international, Canada) una vez al dia (aproximadamente 7 de la marana) durante 5 dias consecutivos.

B: 3 Comprimidos de comprimidos de tramadol HCl ER de 100 mg (numero de lote 2165 - Biovail

15 Corporation international, Canada) una vez al dia (aproximadamente 7 de la marana) durante 5 dias consecutivos.

c: 2 Com primidos de U ltram® (comprimid o de 50 mg de tram adol HCl, Ortho-McNeil

Pharmaceutical, USA) (numero de lote CDA2225) t.i.d. (aproximadamente 7 de la marana, 12 20 del mediodia, y 6 de la tarde) durante 5 dias consecutivos.

El actual estudio se llevo a cabo para comparar las dos formulaciones de comprimidos de tramadol HCl ER (lote n° 2162 y lote n° 2165) (3 x 100 mg) administradas una vez al dia frente a Ultram® (2 x 50 mg) administrado tres veces al dia en condiciones de e stado estacionario en voluntarios masc ulinos y f emeninos norm ales sanos. Esta

25 comparacion refleja la administracion de Ultram® en condiciones clinicas.

Las formulaciones de liberacion prolongada se comportaron consistentemente tanto en las condiciones de una sola dosis como de multiples dosis. La semivida global despues de multiples dosis para tramadol fue 7,3 horas tras los comprimidos de tramadol HCl ER (lote n° 2162), 6,9 horas tras los comprimidos de tramadol HCl ER (lote n° 2165), y 30 6,4 horas para Ultram® de liberacion inmediata. Los niveles de estado estacionario de tramadol se lograron hacia la tercera dosis (dia 3 del estu dio) para los comprimidos de tramadol HCl ER (lote n° 2162 y lote n° 2165), y hacia el septimo dia (dia 3 del estudio) para Ultram®. Los datos farmacocineticos medios para la dosis unica y las multiples dosis de tramadol y M1 se presentan en las tablas 7a-7b y 8a-8b, respectivamente. Se establecio la bioequivalencia de estado estacionario entre los comprimidos de tramadol HCl ER (l ote n° 2162 ylote n° 2165) y Ultram® de

35 liberacion inmediata (lote n° CDA2225). Los intervalos de confianza del90% para AUC y C maxde farmaco sin cambiar y O-desmetiltramadol para comprimidos de tramadol HCl ER (lote n° 2162), y los intervalos de confianza del 90% para AUC de farmaco sin cambiar y O-desmetiltramadol, para comprimidos de tramadol HCl ER (lote n° 2165), estaban dentro de los limites de 80-125%. La Cmax de O-desmetiltramadol para el lote n° 2165 estaba dentro de los limites.

40 El lote n° 2162 demuestra una bioequivalencia de estado estacionario frente a la administracion tanto t.i.d. como

q.i.d. de Ultram®, como se evidencia por los valores de 90% de C.i. para AUC yCmax dentro de los limites de 80125% tanto para tramadol como para O-desmetiltramadol. El lote n° 2162 tambien mostro una fluctuacion de menor porcentaje frente a Ultram® cuando se administra t.i.d. y q.i.d.

45 Tabla 7a: Parametros farmacocineticos del estudio 2282 (424PK) (n = 15) Estudio 424PK: parametros farmacocineticos medios para tramadol en plasma (n = 15)

Parametro: Tramadol ER (2x100 mg) q.d. Lote n° 2162 Tramadol ER (2 � 100 mg) q.d. Lote n° 2165 Ultram 50 mg q.i.d. Lote n°

Dia 1: Dia 5 Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5

AUC0(ng h/ml): 6407,95 (27,03) 9849,28 (23,65) 6977,91 (27,97) 10116,75 (23,97) 6854,57 (25,77) 9611,88 (19,12)

Cmax (ng/ml): 457,65 (28,37) 585,17 (21,58) 540,76 (24,05) 699,76 (2232) 464,67 (23,46) 621,66 (20,06)

Tmax (h): 10,40 (20,80) 10,90 (27,70) 7,90 (18,6) 8,40 (21,20) 1220 (34,20) 9,60 (36,10)

t1/2 el (h): 7,32(23,58) 6,91 (17,33) 6,40 (14,20)

% de fluctuacion: 84,73 (36,04) 125,39 (24,96) 114,47 (15,79)

Cmin (ng/ml): Tramadol ER (2x100 mg) q.d. Lote n° 2162 Tramadol ER (2x100 mg) q.d. Lote n° 2165 Ultram 50 mg q.i.d. Lote n°

Dia 2: 174,56 (40,90) 134,96 (51,01) 142,63 (36,88)

Dia 3: 213,73 (41,07) 156,63 (37,89) 154,99 (39,36)

Dia 4: 218,78 (44,50) 175,36 (46,91) 150,46 (32,52)

Dia 5: 250,77 (43,26) 186,04 (47,41) 166,85 (31,67)

Tabla 7b: Relacion de medias e intervalo de confianza del 90% para tramadol en plasma

Analisis estadistico (ANOVA): Tratamiento Ratio1 C.i. geometrico del 90 %2

Comparaciones: inferior Superior

AUC0-t: Tramadol ER (Lote n° 2162) frente a Ultram® (Lote n° CDA2225) 101,9% 95,4% 108,8 %

Tramadol ER (Lote n° 2165) frente a Ultram® (Lote n° CDA2225): 104,9% 98,2% 112,0%

Cmax: Tramadol ER (Lote n° 2162) frente a Ultram® (Lote n° CDA2225) 93,1% 83,9% 103,4%

Tramadol ER (Lote n° 2165) frente a Ultram® (Lote n° CDA2225): 114,1% 102,8% 126,7%

Tabla 8a: Parametros farmacocineticos del estudio 2282 (424PK) (n = 15) Estudio 424PK: parametros farmacocineticos medios para O-desmetiltramadol en plasma (n = 15)

Parametro: Tramadol ER (2x100 mg) q.d. Lote n° 2162 Tramadol ER (2x100 mg) q.d. Lote n° 2165 Ultram 50 mg q.i.d. Lote n°

Dia 1: Dia 5 Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5

AUC0(ng h/ml): 1896,02 (26,07) 2554,04 (26,68) 2133,71 (32,64) 2478,46 (32,46) 2096,32 (24,41) 2475,64 (25,10)

Cmax (ng/ml): 130,64 (30,58) 138,37 (24,02) 150,67 (33,05) 145,57 (29,10) 127,43 (2432) 138,26 (26,73)

Tmax (h): 11,60 (19,80) 12,60 (22,00) 9,60 (14,60) 9,20 (18,80) 13,20 (29,90) 13,20 (14,30)

Cmin (ng/ml): Tramadol ER (2x100 mg) q.d. Tramadol ER (2x100 mg) q.d. Ultram 50 mg q.i.d.

Dia 2: 64,24 (34,32) 52,92 46,34) 57,74 (25,59)

Dia 3: 70,48 (33,65) 55,29 41,81) 56,61 (28,78)

Dia 4: 76,09 (41,83) 60,05 44,08) 57,67 (28,81)

Dia 5: 76,87 (38,41) 59,65 45,35) 58,82 (30,95)

Tabla 8b: Relacion de medias e intervalo de confianza al 90% para O-desmetiltramadol en plasma

Analisis estadistico (ANOVA): Tratamiento Ratio1 C.i. geometrico del 90%2

Comparaciones: inferior Superior

AUC0-t: Tramadol ER (Lote n° 2162) frente a Ultram® (Lote n° CDA2225) 102,4% 96,9 % 108,1%

Tramadol ER (Lote n° 2165) frente a Ultram® (Lote n° CDA2225): 98,6% 93,4% 104,2%

Cmax: Tramadol ER (Lote n° 2162) frente a Ultram® (Lote n° CDA2225) 100,4 % 95,0 % 106,0%

Tramadol ER (Lote n° 2165) frente a Ultram® (Lote n° CDA2225): 105,3% 99,7% 111,3%

La Figura 8 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de tramadol en el Dia 1 despues de comprimidos de 10 tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 3) formuladossegun los numeros de lote 2162 y 2165 durante 5 dias frente a Ultram® (50 mg x 2) t.i.d.

La Figura 9 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de tramadol en el Dia 5 despues de comprimidos de tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 3) formuladossegun los numeros de lote 2162 y 2165 durante 5 dias 15 frente a Ultram® (50 mg x 2) t.i.d.

La F igura 10 ilustra las conce ntraciones plasmaticas medias de de smetiltramadol en el Dia 1 despu es d e comprimidos de tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 3) formulados segun los numeros de lote 2162 y 2165 durante 5 dias frente a Ultram® (50 mg x 2) t.i.d.

20 La F igura 11 ilustra las conce ntraciones plasmaticas medias de de smetiltramadol en el Dia 1 despu es d e comprimidos de tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 3) formulados segun el lote numero 2162 durante 5 dias frente a Ultram® (50 mg x 2) t.i.d.

Ejemplo 2: Comprimidos de 100 mg de tramadol HCl ER

Se preparo la siguiente formulacion de comprimidos de 100 mg de tramadol HCl ER: formulacion del nucleo de los comprimidos. La formulacion del nucleo de los comprimidos fue la d el Ejemplo 1. El n ucleo del comprimido se preparo segun el

procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Tabla 9: Formulacion de revestimiento

ingredientes: Cantidad (mg) %

Etilcelulosa (ETHOCEL® PR 100): 9,73 73,00 (de polimero de revestimiento)

Polivinilpirrolidona (KOLLiDON® 90F): 3,60 27,00 (de polimero de revestimiento)

Sebacato de dibutilo: 2,67 20,00 (del polimero anterior)

Material seco total: 8,5% de la disolución

Alcohol etilico de 96°: 163,62* 95% (de disolvente total)

Alcohol isopropilico al 99%: 8,61* 5% (de disolvente total)

Comprimido revestido: 120,00

* se evaporó durante el proceso

10 Se llevo a cabo el procedimiento de revestimiento con los siguientes parametros:

-: presion de pulverizacion de 30 psi 15 -temperatura del producto 40°C

-: tasa de pulverizacion 5 g/min./kg

Ejemplo 3: Comprimidos de 100 mg de tramadol HCl ER

20 Se preparo la siguiente formulacion de comprimidos de 100 mg de tramadol HCl ER: formulacion del nucleo de los comprimidos.

La formulacion del nucleo de los comprimidos fue la del Ejemplo 1. Preparacion del nucleo de los comprimidos. 25 El nucleo de los comprimidos se preparo segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Tabla 10: Formulacion de revestimiento

mg/comprimido

Lote n° 1: Lote n° 2 Lote n° 3 Lote n° 4

ingredientes: Cantidad (mg) Cantidad (mg) Cantidad (mg) Cantidad (mg)

Etilcelulosa (ETHOCEL® PR 100): 9,87 9,87 9,60 9,60

Polivinilpirrolidona (KOLLiDON® 90F): 3,47 3,47 3,73 3,73

Sebacato de dibutilo: 2,67 2,67 2,67 2,67

Alcohol etilico de 96°: 153,94 * 153,94 * 153,94* 153,94

Alcohol isopropilico al 99% USP: 8,09* 8,09* 8,09* 8,09

* se evaporó durante el proceso

30 Preparacion del revestimiento La disolucion de revestimiento del nucleo del comprimido se preparo segun el procedimiento descrito en el Ejemplo

1. 35 Tabla 10: Parametros de revestimiento:

Parametro: Lote n° 1 Lote n° 2 Lote n° 3 Lote n° 4

Temperatura de entrada °C: 41-42 56-57 56-57 48,5-49,5

Temperatura de salida °C: 32-33 44-45 44-45 38,5-39,5

Temperatura del lecho °C: N/A 45-46 45-46 37,5-38,5

Velocidad de pulverizacion g/ min: 300 300-310 300-310 300

Aire de atomizacion/Patron Psi: 25/20 25/25 25/25 25/25

Distancia de pistola/Lecho: 6" 6" 6" 6"

Distancia entre pistolas: 6" 6" 6" 6"

Velocidad de la bandeja rpm: 12,0 12,0 12,0 12,0

Tabla 11: Perfil de disolucion

% disuelto

Tiempo (min.): Lote n° 1 Lote n° 2 Lote n° 3 Lote n° 4

0
0
0
0

120: 0,5 3,34 7,81 5,13

240: 0,85 7,94 26,68 15,23

360: 1,39 13,06 50,97 34,94

480: 2,43 20,72 70,16 54,58

600: 4,04 30,15 83,27 70,10

720: 6,89 41,77 91,40 81,89

La Figura 12 il ustra los perfi les de dis olucion in vitro de comprimidos de tramadol HCl de 100 mg ER formula dos segun los numeros de lote 1-4. 5 Ejemplo 4: Comprimidos de 200 mg de tramadol HCl ER

Se preparo la siguiente formulacion de comprimidos de 200 mg de tramadol HCl ER:

10 Tabla 12a: Formulacion del nucleo de los comprimidos

ingredientes: Cantidad (mg)

Tramadol HCl: 200,00

Polialcohol vinilico: 4,00

Dioxido de silicio coloidal (AEROSiL® 200): 2,00

Estearil Fumarato de sodio: 2,00

Agua purificada: 83,20*

Peso total del nucleo: 208,00

* se evaporó durante el proceso

Preparacion del nucleo de los comprimidos

El nucleo de los comprimidos se preparo segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Tabla 12b: Formulacion de revestimiento

ingredientes: Cantidad (mg)

Etilcelulosa (ETHOCEL® PR100): 12,28

Polivinilpirrolidona (KOLLiDON® K90): 6,05

Sebacato de dibutilo NF: 3,67

Alcohol etilico de 96°: 154,24*

Alcohol isopropilico USP: 8,12*

* se evaporó durante el proceso

Preparacion del revestimiento 20 La disolucion de revestimiento del nucleo de los comprimidos se preparo segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Tabla 13: Perfil de disolucion

Tiempo (min.): % disuelto

0
0

60: 1,13

120: 6,05

180: 13,80

240: 22,87

300: 32,18

360: 41,17

420: 49,43

480: 56,85

540: 63,33

600: 68,87

660: 73,55

720: 77,55

780: 80,72

840: 83,43

900: 85,77

960: 87,75

1020: 89,20

1080: 90,70

1140: 91,62

La Figura 13 ilustra el perfil de disolucion in vitro de un comprimido de 200 mg de tramadol HCl ER formulado segun el Ejemplo 4. 5 Ejemplo 5: Comprimidos de 200 mg de tramadol HCl Se preparo la siguiente formulacion de tramadol HCl: Formulacion del nucleo de los comprimidos La formulacion del nucleo de los comprimidos fue la del Ejemplo 4. 10 Preparacion del nucleo de los comprimidos El nucleo de los comprimidos se preparo segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. 15 Tabla 14: Formulacion de revestimiento

ingredientes: Cantidad (mg) %

Etilcelulosa (ETHOCEL® PR 100): 13,38 73,00 (de polimero de revestimiento)

Polivinilpirrolidona (KOLLiDON® 90F): 4,95 27,00 (de polimero de revestimiento)

Sebacato de dibutilo: 3,67 20,00 (de polimero anterior)

Material seco total: 9% de la disolución

Alcohol etilico de 96°: 211,32* 95 % (de disolvente total)

Alcohol isopropilico 99%: 11,12* 5% (de disolvente total)

Comprimido revestido: 230,00

* se evaporó durante el proceso

El procedimiento de revestimiento se llevo a cabo con los siguientes parametros:

-: presion de pulverizacion de 30 psi

-: temperatura del producto 40°C

-: tasa de pulverizacion 5 g/min./kg

25 Ejemplo 6: Comprimidos de 200 mg de tramadol HCl ER Se preparo la siguiente formulacion de tramadol HCl: Formulacion del nucleo de los comprimidos.

La formulacion del nucleo de los comprimidos fue la del Ejemplo 4. Preparacion del nucleo de los comprimidos. 35 El nucleo de los comprimidos se preparo segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Tabla 15: Formulacion de revestimiento

ingrediente: Lote n° 5 Lote n° 6 Lote n° 7

Etilcelulosa (ETHOCEL® PR 100): 15,60 15,60 15,60

Polivinilpirrolidona (KOLLiDON® 90F): 6,07 6,07 6,07

Sebacato de dibutilo: 4,33 4,33 4,33

Alcohol etilico de 96°: 249,75* 249,75* 249,75*

Alcohol isopropilico 99%: 13,15* 13,15* 13,15*

* se evaporó durante el proceso

Preparacion del revestimiento

La disolucion de revestimiento del nucleo de los com primidos se preparo segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Tabla 16: Parametros de revestimiento

Parametro: Lote n° 5 Lote n° 6 Lote n° 7

Temperatura de entrada °C: 49-50 50-51,5 50-51,5

Temperatura de salida °C: 38,5-39,5 39,5-40,5 39,5-40,5

Temperatura del lecho °C: 37,5-38,5 37,5-39 37,5-39

Velocidad de pulverizacion g/ min: 300 300 300

Aire de atomizacion/Patron Psi: 25/25 25/25 25/25

Distancia de pistola/Lecho: 6" 6" 6"

Distancia entre pistolas: 6" 6" 6"

Velocidad de la bandeja rpm: 12,0 12,0 12,0

Metodo de disolucion

El metodo de disolucion se llevo a cabo segun el metodo descrito en el Ejemplo 1. Tabla 17: Perfil de disolucion

% disuelto

Tiempo (min.): Lote n° 5 Lote n° 6 Lote n° 7

0
0
0
0

120: 5,54 4,13 5,37

240: 14,71 14,29 15,76

360: 29,25 31,83 33,48

480: 46,40 50,16 51,62

600: N/A 65,64 66,42

720: N/A 76,8 77,49

La Figura 14 il ustra los perfi les de dis olucion in vitro de comprimidos de 200 mg d e tramadol HCl ER formula dos 10 segun los numeros de lote 5 a 7.

Ejemplo 7:

Se llevo a cabo un estudio de biodisponibilidad comparativo, en ayunas, monodosis, de etiqueta abierta, cruzado, de 15 dos vias, de comprimidos de liberacion prolongada de tramadol HCl (2 x 100 mg frente a 1 x 200 mg) en sujetos masculinos normales, sanos, no fumadores.

7.1: Sinopsis

20 Basandose en los datos preliminares de 12 sujetos que terminaron el estudio, los comprimidos de tramadol HCl ER de 200 mg son proporcionales a los de una cantidad de 100 mg dados como 2 x 100 mg.

7.2: Objeto del estudio

25 Este estudio se disero para determinar la proporcionalidad de la cantidad de dosificacion de dos cantidades de comprimidos de tramadol HCl ER (2 x 100 mg frente a 1 x 200 mg) en condiciones en ayunas de una sola dosis.

7.3: Disero del estudio

30 Un disero cruzado, de dos secuencias, de dos vias, de etiqueta abierta, monodosis. Los tratamientos se separaron por un periodo de reposo farmacologico de una (1) semana. En el dia 1 de cada periodo, los sujetos recibieron uno de los siguientes tratamientos en dos (2) ocasiones separadas, segun el esquema de aleatorizacion.

Tratamiento A: Dos comprimidos de 100 mg de liberacion prolongada de tramadol HCl con 240 ml de 35 agua a 0,0 horas despues de un ayuno nocturno de 10 horas (dosis diaria total = 200 mg)

Tratamiento B: Un comprimido de 200 mg de liberacion prolongada de tramadol HCl con 240 ml de agua a 0,0 horas despues de un ayuno nocturno de 10 horas (dosis diaria total = 200 40 mg)

7.4: Sumario y conclusiones

Este estudio estuvo destinado determinar la proporcionalidad de la cantidad de dosificacion de dos cantidades de

45 comprimidos de tramadol HCl ER (2 x 100 mg frente a 1 x 200 mg) usando condiciones de ayuno de una sola dosis. Se dos ifico un total de 1 2 sujetos m asculinos e n Bi ovail C ontract R esearch. Los analisis farm acocineticos y estadisticos se llevaron a cabo con datos de plasma preliminares de 12 sujetos que terminaron el estudio para tramadol y el metab olito M 1. En las F iguras 15 y 16, respectivamente, s e pr esentan l as gr aficas d e las concentraciones plasmaticas medias frente al tiempo basandose en 12 sujetos que terminaron el estudio para tramadol y el metabolito M1. En las Tablas 18a, 18b, 19a y19b se muestran los parametros farmacocineticos individuales.

5 Con todos los sujetos, la relacion de medias geometricas (1 x 200 mg/2 x 100 mg) para AUC0-t y Cmax del tramadol fueron 1,11 y 1,17, respectivamente. Los intervalos de 90% de confianza correspondientes fueron 97%-125%y 103%-133%, respectivamente. Para el metabolito M1, la relacion de medias geometricas (1 x 200 mg/2 x 100 mg) para AUC0-t y Cmax fueron 1,05 y1,11, respectivamente. Los intervalos de confianza del 90% correspondientes

10 fueron 96%-116% y 102%-121%, respectivamente.

En conclusion, los comprimidos de cantidad de 200 mg de tramadol HCl ER fueron proporcionales a la cantidad de 100 mg dada como 2 x 100 mg, puesto que se encontro que los intervalos de confianza del 90% para AUC0-t y Cmax para todos los analitos estaban en 80%-125.

15 Tabla 18a: PK de tramadol (n = 12)

Cmax: Tramadol ER

200mg: 2x00 mg 200mg/2x100mg

Sujeto: Tmax Cmax in Cmax Tmax Cmax in Cmax Relacion de Cmax

1: 8 244,69 5,50 8 258,32 5,55 0,95

2: 10 277,87 5,63 12 339,09 5,83 0,82

3: 8 243,47 5,50 10 330,78 5,80 0,74

4: 10 268,04 5,59 10 226,90 5,42 1,18

5: 6 227,80 5,43 8 200,75 5,30 1,13

6: 8 259,13 5,56 10 216,91 5,38 1,19

7: 5 261,09 5,56 10 155,44 5,05 1,68

8
8: 226,11 5,42 8 98,86 4,59 2,29

9: 8 278,90 5,63 10 232,96 5,45 1,20

10
10: 195,36 5,27 8 148,30 5,00 1,32

11: 8 353,25 5,87 8 330,44 5,80 1,07

12: 10 435,46 6,08 10 404,39 6,00 1,08

Media: 8,25 272,60 5,59 9,33 245,26 5,43 1,22

SD: 1,60 64,10 0,21 1,30 90,97 0,41 0,41

CV: 19,42 23,51 3,77 13,96 37,09 7,50 33,90

Min: 5,00 195,36 5,27 8,00 98,86 4,59 0,74

Max: 10,00 435,46 6,08 12,00 404,39 6,00 2,29

Media geo.: 8,09 266,71 5,58 9,25 228,55 5,42 1,17

Relacion Cmax

Media: Media geo. C.i. de 90% C.i. de 90% (Excluyendo el sujeto 8)

200mg/2x100mg: 1,11 1,17(SAS) 103-133 100-123

Tabla 18B: PK de tramadol (n = 12)

AUCt: Tramadol ER

200 mg 2x100 mg: 200mg/2x100mg

Sujeto: AUCt in AUCt AUCt in AUCt Relacion AUCt

1: 4604,23 8,43 4446,02 8,40 1,04

2: 6485,28 8,78 6343,27 8,76 1,02

3: 5324,71 8,58 6067,74 8,71 0,88

4: 6975,11 8,85 6292,41 8,75 1,11

5: 4284,83 8,36 4045,08 8,31 1,06

6: 3919,08 8,27 3944,65 8,28 0,99

7: 4096,54 8,32 3521,10 8,17 1,16

8: 3279,62 8,10 1382,53 7,23 2,37

9: 4260,44 8,36 4423,57 8,39 0,96

10: 2923,70 7,98 2714,23 7,91 1,08

11: 4911,47 8,50 4882,50 8,49 1,01

12: 8824,82 9,09 8323,14 9,03 1,06

Media: 4990,82 8,47 4698,85 8,37 1,14

SD: 1687,36 0,32 1852,43 0,47 0,39

CV: 33,81 3,73 39,42 5,60 34,34

Min: 2923,70 7,98 1382,53 7,23 0,88

Max: 8824,82 9,09 8323,14 9,03 2,37

Media geo.: 4759,37 8,46 4307,55 8,36 1,10

Relacion AUCt

Media: Media geo. C.i. de 90% C.i. de 90% (Excluyendo el sujeto 8)

200mg/2x100mg: 1,06 1,11(SAS) 97-125 99-107

La Figura 15 ilustra la comparacion de los perfiles de la concentracion plasmatica media de tramadol frente al tiempo que resultan de la administracion oral de comprimidos de 100 mg ER de tramadol HCl (2 x 100 mg una vez al dia) y comprimidos de 200 mg ER de tramadol HCl (1 x 200 mg una vez al dia) formulados segun una realizacion de la presente invencion.

Tabla 19a: PK de M1 (n = 12)

Cmax: Tramadol ER

200mg 2x100 mg 200mg/2x100mg

Sujeto: Tmax Cmax in Cmax Tmax Cmax in Cmax Relacion Cmax

1: 10 104,54 4,65 12 110,02 4,70 0,95

2: 10 98,85 4,59 12 105,22 4,66 0,94

3: 10 96,35 4,57 10 97,49 4,58 0,99

4: 20 23,51 3,16 16 25,50 3,24 0,92

5: 12 75,83 4,33 20 66,86 4,20 1,13

6: 10 142,03 4,96 10 118,45 4,77 1,20

7: 10 110,74 4,71 10 84,57 4,44 1,31

8: 10 102,54 4,63 8 58,72 4,07 1,75

9: 8 127,10 4,84 10 135,05 4,91 0,94

10
10: 93,51 4,54 10 90,31 4,50 1,04

11: 10 139,85 4,94 10 107,20 4,67 1,30

12: 16 30,01 3,40 16 27,27 3,31 1,10

Media: 11,33 95,40 4,44 12,00 85,56 4,34 1,13

SD: 3,34 37,38 0,57 3,52 34,68 0,55 0,24

CV: 29,47 39,18 12,91 29,30 40,53 12,66 21,07

Min: 8,00 23,51 3,16 8,00 25,50 3,24 0,92

Max: 20,00 142,03 4,96 20,00 135,05 4,91 1,75

Media geo.: 10,98 85,03 4,40 11,59 76,53 4,30 1,11

Relacion Cmax

Media: Media geo. C.i. de 90% C.i. de 90% (Excluyendo el sujeto 8)

200mg/2x100mg: 1,12 1,11 102-121 100-115

Tabla 19b: PK de M1 (n = 12)

AUCt Tramadol ER

200mg 2x100mg: 200mg/2x100mg

Sujeto: AUCt in AUCt AUCt in AUCt Relacion AUCt

1: 2386,29 7,78 2404,81 7,79 0,99

2: 2367,19 7,77 2244,63 7,72 1,05

3: 2150,65 7,67 2139,59 7,67 1,01

4: 718,62 6,58 750,69 6,62 0,96

5: 1862,16 7,53 1773,47 7,48 1,05

6: 2474,58 7,81 2359,88 7,77 1,0

7: 2079,14 7,64 2137,31 7,67 0,97

8: 1717,15 7,45 958,31 6,87 1,79

9: 2262,49 7,72 2661,79 7,89 0,85

10: 1657,30 7,41 1800,10 7,50 0,92

11: 2373,89 7,77 2072,75 7,64 1,15

12: 722,24 6,58 666,77 6,50 1,08

Media: 1897,64 7,48 1830,84 7,42 1,07

SD: 611,42 0,44 674,61 0,48 0,24

CV: 32,22 5,87 36,85 6,45 22,33

Min: 718,62 6,58 666,77 6,50 0,85

Max: 2474,58 7,81 2661,79 7,89 1,79

Media geo.: 1766,50 7,46 1676,26 7,41 1,05

Relacion AUCt

Media: Media geo. C.i. de 90% C.i. de 90% (Excluyendo el sujeto 8)

200mg/2x100mg: 1,04 1,05 96-116 96-105

La Figura 16 ilustra la comparacion de los perfiles de la concentracion plasmatica media de M1 frente al tiempo que resultan de la administracion oral de comprimidos de 100 mg ER de tramadol HCl (2 x 100 mg una vez al dia) y 5 comprimidos de 200 mg ER de tramadol HCl (1 x 200 mg una vez al dia) formulados segun una realizacion de la presente invencion.

Ejemplo 8:

10 Se llevo a cabo un estudio de biodisponibilidad comparativo, en ayunas, monodosis, de etiqueta abierta, cruzado, de dos vias, de comprimidos de liberacion prolongada de tramadol HCl (2 x 100 mg frente a 1 x 200 mg) en sujetos masculinos normales, sanos, no fumadores.

8.1: Sinopsis

15 Basandose en los datos preliminares de 23 sujetos que terminaron el estudio, los comprimidos de tramadol HCl ER de 200 mg son proporcionales a los de una cantidad de 100 mg dados como 2 x 100 mg.

8.2: Objeto del estudio

20 Este estudio se disero para determinar la proporcionalidad de la cantidad de dosificacion de dos cantidades de comprimidos de tramadol HCl ER (2 x 100 mg frente a 1 x 200 mg) en condiciones en ayunas de una sola dosis.

8.3: Disero del estudio

25 Un disero cruzado, de dos secuencias, de dos vias, de etiqueta abierta, monodosis. Los tratamientos se separaron por un periodo de reposo farmacologico de una (1) semana. En el dia 1 de cada periodo, los sujetos recibieron uno de los siguientes tratamientos en dos (2) ocasiones separadas, segun el esquema de aleatorizacion.

30 Tratamiento A: Dos comprimidos de 100 mg de liberacion prolongada de tramadol HCl con 240 ml de agua a 0,0 horas despues de un ayuno nocturno de 10 horas (dosis diaria total = 200 mg)

Tratamiento B: Un comprimido de 200 mg de liberacion prolongada de tramadol HCl con 240 ml de 35 agua a 0,0 horas despues de un ayuno nocturno de 10 horas (dosis diaria total = 200 mg)

8.4: Sumario y conclusiones

Este estudio estuvo destinado determinar la proporcionalidad de la cantidad de dosificacion de dos cantidades de comprimidos de tramadol HCl ER (2 x 100 mg frente a 1 x 200 mg) en condiciones de ayunode una sola dosis. Se

5 dosifico un total de 24 sujetos masculinos en Biovail Contract Research. Los analisis farmacocineticos y estadisticos se llevaron a cabo con datos de plasma preliminares de 23 sujetos que terminaron el estudio para tramadol, ylos metabolitos M1 y M5. En las Figuras 17, 18 y 19, respectivamente, se presentan las graficas de las concentraciones plasmaticas medias frente al tiempo bas andose en 23 sujetos que ter minaron e l est udio p ara tra madol, y los metabolitos M1 y M5. En las Tablas 20, 21 y 22 se muestran los parametros farmacocineticos individuales.

10 Con todos los sujetos, la relacion de medias geometricas (1 x 200 mg/2 x 100 mg) para AUC0-t y Cmax del tramadol fueron 1,00 y 1,00, respectivamente. Los intervalos de 90% de confianza correspondientes fueron 95,6%-104,17% y 92,2%-109,12%, respectivamente. Para el metabolito M1, la relacion de medias geometricas (1 x 200 mg/2 x 100 mg) para AUC0-t y Cmax fueron 1,00 y 0,97, respectivamente. Los intervalos de confianza del 90% correspondientes

15 fueron 95,6 %-104,61% y 9 0,3%-104,39%, respectivam ente. Para el metabolito M5, la rel acion d e med ias geometricas (1 x 200 mg/2 x 100 mg) para AUC0-t y Cmax fueron 0,98 y 0,99, respectivamente. Los intervalos de confianza del 90% correspondientes fueron 92,6%-104,72% y 90,9%-107,25%, respectivamente.

En conclusion, los comprimidos de cantidad de 200 mg de tramadol HCl ER fueron proporcionales a los de una

20 cantidad de 100 mg dados como 2 x 100 mg, puesto que se encontro que los intervalos de confianza del 90% para AUC0-t y Cmax para todos los analitos estaban dentro de 80%-125.

Tabla 20: Sumario de parametros farmacocineticos para tramadol

Tramadol

Sujeto: B A Tramadol HCl ER 2 x 100 mg Relacion B/A

Tramadol HCl ER 1 x 200 mg

AUC: Cmax Tmax AUC Cmax Tmax AUC Cmax

1: 3772,72 125,97 24,00 4465,15 207,76 8,00 0,84 0,61

2: 6989,42 361,35 14,00 7563,59 416,83 12,00 0,92 0,87

3: 9967,41 440,03 14,00 8773,22 374,54 16,00 1,14 1,17

4: 10503,26 528,11 16,00 10727,13 517,12 14,00 0,98 1,02

5: 4315,08 244,26 12,00 4439,38 209,95 16,00 0,97 1,16

7: 3539,99 151,93 16,00 4128,98 234,12 8,00 0,86 0,65

8: 7752,67 368,21 14,00 6369,64 369,49 8,00 1,22 1,00

9: 5413,87 281,50 14,00 5561,14 244,18 16,00 0,97 1,15

10: 3640,04 162,12 12,00 4354,42 179,31 14,00 0,84 0,90

11: 3442,46 147,72 20,00 3394,52 162,28 16,00 1,01 0,91

12: 2763,51 190,15 10,00 2722,78 150,02 10,00 1,01 1,27

13: 3746,10 203,07 8,00 4084,60 183,27 16,00 0,92 1,11

14: 6394,67 311,42 16,00 5107,43 239,83 8,00 1,25 1,30

15: 3093,78 178,86 12,00 2806,92 128,49 16,00 1,10 1,39

16: 8363,96 465,15 10,00 7811,02 369,66 14,00 1,07 1,26

17: 2410,07 130,62 14,00 2647,52 135,74 14,00 0,91 0,96

18: 9336,37 469,34 8,00 9475,49 409,69 16,00 0,99 1,15

19: 9125,11 437,92 14,00 8440,88 322,16 14,00 1,08 1,36

20: 4983,63 209,73 10,00 4444,82 226,82 12,00 1,12 0,92

21: 3337,64 151,75 12,00 3818,74 220,36 12,00 0,87 0,69

22: 2868,24 164,88 16,00 2595,66 163,49 8,00 1,11 1,01

23: 4233,82 179,29 16,00 4310,37 238,80 16,00 0,98 0,75

24: 7311,78 329,98 20,00 7105,46 307,21 20,00 1,03 1,07

Media: 5535,03 271,02 14,00 5441,25 261,35 13,22 1,01 1,03

SD: 2591,09 128,34 3,86 2376,20 104,90 3,45 0,11 0,22

CV: 46,81 47,36 27,58 43,67 40,14 26,10 11,3 2 21,60

Media geo.: 4992,59 244,00 13,51 4979,67 242,83 12,74 1,00 1,00

Min: 2410,07 125,97 8,00 2595,66 128,49 8,00 0,84 0,61

Max: 10503,26 528,11 24,00 10727,13 517,12 20,00 1,25 1,39

Relacion 1 x 200 mg/ 2 x 100 mg

Medias: Medias geo. Medias de LS % Ci del 90%

AUC: 1,02 1,00 100,11 96,3-104,17

Cmax: 1,04 1,00 100,29 92,2-109,12

La Figura 17 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de tramadol (ng/ml) a lo largo del tiempo despues de dos comprimidos de 100 mg de tramadol HCl ER formulados segun una realizacion de la presente invencion, o despues d e u n comprim ido de 2 00 mg d e tramad ol H Cl ER formul ado se gun una realiz acion d e la pr esente invencion, despues de un ayuno nocturno de 10 horas.

Tabla 21: Sumario de parametros farmacocineticos para M1

M1

Sujeto: B A

Tramadol HCl ER 1 x 200 mg: Tramadol HCl ER 2 x 100 mg Relacion B / A

AUC: Cmax Tmax AUC Cmax Tmax AUC Cmax

1: 1672,89 57,88 24,00 2022,04 80,50 16,00 0,83 0,72

2: 970,95 43,44 14,00 1156,80 54,21 12,00 0,84 0,80

3: 1774,74 69,27 20,00 1789,62 70,05 20,00 0,99 0,99

4: 1076,19 48,16 16,00 1050,38 44,32 16,00 1,02 1,09

5: 1979,48 96,47 14,00 1657,77 72,52 14,00 1,19 1,33

7: 953,92 36,57 24,00 1330,47 68,82 8,00 0,72 0,53

8: 1414,94 61,68 24,00 1116,16 53,67 12,00 1,27 1,15

9: 2484,11 113,99 14,00 2406,74 108,07 20,00 1,03 1,05

10: 1721,50 73,76 14,00 1906,22 74,23 16,00 0,90 0,99

11: 1829,82 80,76 24,00 1850,88 88,60 16,00 0,99 0,91

12: 2144,82 109,30 10,00 2095,44 101,89 14,00 1,02 1,07

13: 2111,31 90,98 10,00 2036,17 89,08 20,00 1,04 1,02

14: 2130,45 93,13 16,00 2122,92 91,06 16,00 1,00 1,02

15: 2360,46 115,08 12,00 2128,12 97,80 16,00 1,11 1,18

16: 3234,30 130,32 12,00 3507,19 134,18 20,00 0,92 0,97

17: 1922,21 90,47 16,00 1977,41 91,02 14,00 0,97 0,99

18: 3490,68 135,80 12,00 3521,34 138,38 16,00 0,99 0,98

19: 1154,33 49,30 16,00 991,16 38,21 20,00 1,16 1,29

20: 2303,91 96,21 14,00 2269,27 110,63 14,00 1,02 0,87

21: 1853,29 72,48 16,00 1983,58 95,39 12,00 0,93 0,76

22: 2637,81 153,39 16,00 2464,84 144,41 8,00 1,07 1,06

23: 1970,96 81,98 24,00 1870,67 96,76 16,00 1,05 0,85

24: 1867,23 89,74 20,00 1673,09 78,73 20,00 1,12 1,14

Media: 1959,14 86,53 16,61 1953,40 87,94 15,48 1,01 0,99

SD: 639,46 30,56 4,69 647,00 27,94 3,58 0,12 0,18

CV: 32,64 35,32 28,23 33,12 31,77 23,12 12,1 1 18,40

Media geo.: 1857,57 81,15 16,00 1855,19 83,46 15,03 1,00 0,97

Min: 953,92 36,57 10,00 991,16 38,21 8,00 0,72 0,53

Max: 3490,68 153,39 24,00 3521,34 144,41 20,00 1,27 1,33

Relacion 1 x 200 mg / 2 x 100 mg

Medias: Medias geo. Medias de LS % Ci del 90%

AUC: 1,00 1,00 100,01 95,6-104,61

Cmax: 0,98 0,97 97,06 90,3-104,39

La Figura 18 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de M1 (ng/ml) a lo lar go del tiempo despues de dos

10 comprimidos de 100 mg de tramadol HCl ER formulados segun una realizacion de la presente invencion, o despues de un comprimido de 200 mg de tramadol HCl ER formulado segun una realizacion de la presente invencion, despues de un ayuno nocturno de 10 horas.

Tabla 22: Sumario de parametros farmacocineticos para M5

M5

B: A Relacion B / A

Tramadol HCl ER 1 x 200 mg: Tramadol HCl ER 2 x 100 mg

Sujeto: AUC Cmax Tmax AUC Cmax Tmax AUC Cmax

1: 586,48 19,01 30,00 669,49 26,43 16,00 0,88 0,72

2: 1011,03 39,82 20,00 1156,49 43,27 16,00 0,87 0,92

3: 479,82 18,04 20,00 606,97 21,98 24,00 0,79 0,82

4: 597,78 23,35 24,00 709,78 25,47 24,00 0,84 0,92

5: 638,62 28,06 12,00 652,44 28,32 16,00 0,98 0,99

7: 505,59 18,07 20,00 794,87 34,53 14,00 0,64 0,52

8: 1105,91 49,06 24,00 1022,61 39,84 14,00 1,08 1,23

9: 765,91 32,10 14,00 860,60 35,68 20,00 0,89 0,90

10: 986,85 41,59 14,00 973,22 38,01 16,00 1,01 1,09

11: 492,42 20,37 24,00 565,44 24,25 16,00 0,87 0,84

12: 1566,17 75,38 16,00 1481,53 71,45 14,00 1,06 1,06

13: 1044,20 43,60 16,00 974,90 39,62 20,00 1,07 1,10

14: 843,42 35,36 16,00 809,01 33,16 16,00 1,04 1,07

15: 967,94 46,14 14,00 867,23 36,72 16,00 1,12 1,26

16: 987,92 44,60 20,00 1019,98 38,32 20,00 0,97 1,16

17: 630,21 29,71 16,00 607,88 25,47 20,00 1,04 1,17

18: 1889,26 66,43 14,00 1865,13 67,08 20,00 1,01 0,99

19: 813,41 31,21 20,00 584,26 19,99 20,00 1,39 1,56

20: 841,90 34,50 14,00 640,29 27,74 14,00 1,31 1,24

21: 829,00 33,19 16,00 940,72 42,90 14,00 0,88 0,77

22: 617,32 33,20 16,00 639,87 37,09 10,00 0,96 0,90

23: 908,93 38,57 24,00 759,38 40,38 16,00 1,20 0,96

24: 743,29 33,02 20,00 717,33 30,83 20,00 1,04 1,07

Media: 863,19 36,28 18,43 866,06 36,02 17,22 1,00 1,01

SD: 334,21 14,20 4,51 308,56 12,52 3,45 0,17 0,22

CV: 38,72 39,15 24,47 35,63 34,76 20,04 16,5 9 21,38

Media geo.: 812,38 33,87 17,94 825,19 34,29 16,88 0,98 0,99

Min: 479,82 18,04 12,00 565,44 19,99 10,00 0,64 0,52

Max: 1889,26 75,38 30,00 1865,13 71,45 24,00 1,39 1,56

Relacion 1 x 200 mg/ 2 x 100 mg

Medias: Medias geo. Medias de LS % Ci del 90%

AUC: 1,00 0,98 98,45 92,6-104,72

Cmax: 1,01 0,99 98,77 90,9-107,25

La Figura 19 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de M5 (ng/ml) a lo lar go del tiempo despues de dos comprimidos de 100 mg de tramadol HCl ER formulados segun una realizacion de la presente invencion, o despues 5 de un comprimido de 200mg de tramadol HCl ER formulado segun una realizacion de la presente invencion, despues de un ayuno nocturno de 10 horas.

Ejemplo 9:

10 Se llevo a cabo un estudio de biodisponibilidad comparativo, de efecto del alimento, monodosis, de etiqueta abierta, cruzado, de dos vias, de comprimidos de 200 mg de liberacion prolongada de tramadol HCl en sujetos masculinos normales, sanos, no fumadores.

9.1: Sinopsis

15 Basandose en los datos preliminares de 20 sujetos que terminaron el estudio, la presencia de alimento redujo significativamente la velocidad y grado de absorcion del tramadol, y los metabolitos M1 y M5 de los comprimidos de tramadol HCl ER de 200 mg despues de una administracion de una sola dosis.

20 9.2: Objeto del estudio

Este estudio se disero para evaluar el efecto del alimento sobre los com primidos de 200 mg de trama dol HCl ER despues de una administracion de una sola dosis.

9.3: Disero del estudio

Un disero cruzado, de dos secuencias, de dos vias, de etiqueta abierta, monodosis. Los tratamientos se separaron por un periodo de reposo farmacologico de una (1) semana. En el dia 1 de cada periodo, los sujetos recibieron uno 5 de los siguientes tratamientos despues de un ayuno nocturno de 10 horas en dos (2) ocasiones separadas, segun el esquema de aleatorizacion.

Tratamiento A: Un comprimido de 200 mg de liberacion prolongada de tramadol HCl con 240 ml de agua a 0,0 horas en 5 minutos de ingestion completa de un desayuno con alto contenido 10 de grasas.

Tratamiento B: Un comprimido de 200 mg de liberacion prolongada de tramadol HCl con 240 ml de agua a 0,0 horas despues de un ayuno nocturno de 10 horas.

15 9.4: Sumario y conclusiones

Este estudio estuvo destinado a evaluar el efecto del alimento sobre comprimidos de 200 mg de tramadol HCl ER despues de una administracion de una sola dosis. Se dosifico un total de 24 sujetos masculinos en Biovail Contract Research. Los analisis farmacocineticos y estadisticos se llevaron a cabo con datos d e plasma preliminares de 22

20 sujetos que terminaron el estudio. En las Figuras 20, 21 y 22, respectivamente, se presentan las graficas de las concentraciones plasmaticas medias frente al tiempo basandose en 20 sujetos que terminaron el estudio para tramadol, y los metabolitosM1 y M5. En las Tablas 23,24 y 25 se muestran los parametros farmacocineticos individuales.

25 Con todos los sujetos, la relacion de medias geometricas (alimentado/ayunas) para AUC0-t y Cmax del tramadol fueron 0,76 y 0,73, respectivamente. Para el metabolito M1, la relacion de medias geometricas (alimentado/ayunas) para AUC0-t y Cmax fueron 0,75 y 0,76, respectivamente. Para el metabolito M5, la relacion de medias geometricas (alimentado/ayunas) para AUC0-t y Cmax fueron 0,73 y 0,73, respectivamente.

30 Cuando se llevo a cabo el analisis de los datos en ausencia del sujeto n° 12 y n° 18, la relacion de medias geometricas para AUC0-t y Cmax del tramadol fueron 0,79 y 0,73, respectivamente. Para el metabolito M1, la relacion de me dias geometricas (a limentado/ayunas) para A UC0-t y Cmax fuer on 0,7 8 y 0,7 6, res pectivamente. Para el metabolito M5, la relacion de medias geometricas (alimentado/ayunas) para AUC0-t y Cmax fueron 0,75 y0,72, respectivamente.

35 Basandose en los resultados, se concluyo que se observo un efecto significativo del alimento para comprimidos de tramadol HCl ER de 200 mg. En pr esencia de alimento, la v elocidad y grado de absorcion de tramadol y sus metabolitos que resultan de una unica dosis de comprimido de 200 mg de tramadol HCl ER fueron significativamente menores cuando se comparan con la administracion sin alimento

40 Tabla 23: Sumario de parametros farmacocineticos para tramadol

Tramadol

Tramadol ER 200 mg, con alimento: Tramadol ER 200 mg, ayunas Alimentado / Ayunas

Sujeto: AUC Cmax Tmax AUC Cmax Tmax AUC Cmax

1: 3944,30 149,33 24,00 4013,96 205,64 14,00 0,98 0,73

2: 4078,64 139,34 24,00 6969,14 355,35 14,00 0,59 0,39

3: 6818,20 251,76 20,00 6939,38 342,62 10,00 0,98 0,73

4: 2021,34 72,15 24,00 4218,92 234,01 14,00 0,48 0,31

5: 2330,34 142,73 20,00 2848,84 140,20 16,00 0,82 1,02

6: 4636,19 225,35 20,00 5154,28 340,84 12,00 0,90 0,66

7: 1901,40 128,41 14,00 3554,14 173:63 16,00 0,53 0,74

8: 4585,55 137,09 14,00 5674,75 263,32 14,00 0,81 0,52

9: 7727,96 320,14 14,00 7827,31 290,33 20,00 0,99 1,10

10: 3783,07 170,80 14,00 4258,28 203,68 16,00 0,89 0,84

11: 7079,58 263,39 14,00 7252,23 285,04 14,00 0,98 0,92

13: 3342,06 171,38 16,00 3019,69 138,26 12,00 1,11 1,24

15: 4424,02 190,87 16,00 4935,58 255,62 14,00 0,90 0,75

16: 7296,94 328,00 16,00 6632,83 342,80 12,00 1,10 0,96

17: 1070,08 43,56 4,00 8377,65 384,17 10,00 0,13 0,11

20: 4209,33 215,06 14,00 5340,01 288,25 12,00 0,79 0,75

21: 3451,99 173,23 14,00 3886,46 205,50 10,00 0,89 0,84

22: 3937,39 155,94 16,00 3596,43 152,88 14,00 1,09 1,02

(continuacion)

23: 4539,31 200,08 20,00 5569,65 244,83 16,00 0,82 0,82

24: 8472,81 669,76 24,00 6400,85 312,84 16,00 1,32 2,14

Media: 4482,52 207,42 17,10 5323,52 257,99 13,80 0,85 0,83

SD: 2042,83 130,14 4,96 1647,23 75,37 2,50 0,26 0,41

CV: 45,57 62,74 29,02 30,94 29,21 18,15 30,9 3 49,48

Media geo.: 3999,75 178,85 16,16 5076,49 246,69 13,59 0,79 0,73

Min: 1070,08 43,56 4,00 2848,84 138,26 10,00 0,13 0,11

Max: 8472,81 669,76 24,00 8377,65 384,17 20,00 1,32 2,14

Relacion Alimentado / Ayunas: Relacion Alimentado / A yunas (incluyendo al sujeto n° 2 y n° 18 quien vomito durante la postdosis)

Medias geo.: Medias de LS % Medias geo. Medias de LS %

AUC: 0,79 78,93 AUC 0,76 75,62

Cmax: 0,73 72,27 Cmax 0,73 72,38

La Figura 20 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de tramadol (ng/ml) a lo largo del tiempo despues de una unica dosis de un comprimido de 200 mg de tramadol HCl ER formulado segun una realizacion de la presente invencion en condiciones de ayuno o con alimento.

Tabla 24: Sumario de parametros farmacocineticos para M1

M1

Tramadol ER 200 mg, Alimentado: Tramadol ER 200 mg, Ayunas Alimentado/ Ayunas

Sujeto: AUC Cmax Tmax AUC Cmax Cmax AUC Cmax

1: 1921,05 75,67 24,00 2116,84 90,06 20,00 0,91 0,84

2: 1278,59 45,95 24,00 2158,62 86,81 20,00 0,59 0,53

3: 1159,73 42,64 20,00 1183,17 46,50 10,00 0,98 0,92

4: 542,48 19,92 24,00 1223,87 58,17 14,00 0,44 0,34

5: 1894,84 117,77 20,00 1982,93 96,08 20,00 0,96 1,23

6: 1887,04 91,91 20,00 1761,13 105,91 12,00 1,07 0,87

7: 1130,02 60,88 16,00 1901,17 77,45 16,00 0,59 0,79

8: 1674,77 51,91 24,00 2013,76 75,57 16,00 0,83 0,69

9: 1511,07 52,51 24,00 1487,99 53,84 24,00 1,02 0,98

10: 1322,65 54,89 16,00 1702,91 70,92 16,00 0,78 0,77

11: 1335,58 51,01 20,00 1286,31 46,10 24,00 1,04 1,11

13: 2269,80 100,16 16,00 1796,92 70,38 14,00 1,26 1,42

15: 1018,82 46,97 20,00 1168,38 52,96 16,00 0,87 0,89

16: 1270,79 56,22 16,00 1382,61 71,49 16,00 0,92 0,79

17: 183,63 5,70 24,00 1555,20 63,67 14,00 0,12 0,09

20: 2275,30 101,30 20,00 2439,33 116,53 14,00 0,93 0,87

21: 1257,39 60,38 20,00 1339,50 64,90 12,00 0,94 0,93

22: 1749,84 66,63 20,00 2118,35 79,93 24,00 0,83 0,83

23: 2201,99 91,33 24,00 2577,88 107,78 20,00 0,85 0,85

24: 1373,21 77,04 24,00 1575,86 65,39 20,00 0,87 1,18

Media: 1462,93 63,54 20,80 1738,64 75,02 17,10 0,84 0,84

SD: 543,09 27,58 3,07 419,16 20,30 4,18 0,25 0,29

CV: 37,12 43,40 14,76 24,11 27,07 24,44 29,5 6 34,89

Media geo.: 1311,89 55,00 20,57 1691,12 72,48 16,61 0,78 0,76

Min: 183,63 5,70 16,00 1168,38 46,10 10,00 0,12 0,09

Max: 2275,30 117,77 24,00 2577,88 116,53 24,00 1,26 1,42

Relacion Alimentado / Ayunas: Relacion Alimentado / Ayunas (incluyendo al sujeto n° 2 y n° 18 quien vomito durante la postdosis)

Medias geo.: Medias de LS % Medias geo. Medias de LS %

AUC: 0,78 77,89 AUC 0,75 75,27

Cmax: 0,76 76,07 Cmax 0,76 76,25

La Figura 21 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de M1 (ng/ml) a lo largo del tiempo despues de una unica dosis de un comprimido de 200 mg de tramadol HCl ER formulado segun una realizacion de la presente invencion en condiciones de ayuno o con alimento.

Tabla 25: Sumario de parametros farmacocineticos para M5

M5

Sujeto: AUC Cmax Tmax AUC Cmax Tmax AUC Cmax

1: 748,53 27,50 20,00 897,15 39,14 20,00 0,83 0,70

2: 511,56 16,27 24,00 915,79 36,24 20,00 0,56 0,45

3: 658,62 21,94 24,00 678,13 22,05 24,00 0,97 1,00

4: 536,16 20,64 36,00 1281,12 58,25 20,00 0,42 0,35

5: 371,79 21,38 20,00 406,02 17,27 20,00 0,92 1,24

6: 851,56 38,97 20,00 732,06 40,97 12,00 1,16 0,95

7: 298,02 16,33 16,00 535,16 21,77 16,00 0,56 0,75

8: 764,80 21,96 24,00 1100,54 38,46 24,00 0,69 0,57

9: 1066,70 31,87 24,00 1054,70 33,20 24,00 1,01 0,96

10: 547,25 21,77 20,00 674,38 26,28 16,00 0,81 0,83

11: 582,46 22,11 24,00 565,57 19,86 24,00 1,03 1,11

13: 446,45 19,72 16,00 399,37 16,12 14,00 1,12 1,22

15: 629,68 26,27 20,00 746,10 30,50 16,00 0,84 0,86

16: 943,41 33,73 20,00 1024,16 44,47 16,00 0,92 0,76

17: 41,47 1,49 24,00 341,34 12,37 14,00 0,12 0,12

20: 939,16 36,75 20,00 1125,74 52,09 14,00 0,83 0,71

21: 599,05 26,91 20,00 617,38 26,32 14,00 0,97 1,02

22: 674,58 23,94 20,00 782,20 28,83 16,00 0,86 0,83

23: 555,68 21,00 24,00 755,53 30,14 20,00 0,74 0,70

24: 644,69 24,87 24,00 826,43 31,25 20,00 0,78 0,80

Media: 620,58 23,77 22,00 772,94 31,28 18,20 0,81 0,80

SD: 236,47 8,13 4,21 259,24 11,96 3,89 0,25 0,28

CV: 38,10 34,21 19,11 33,54 38,23 21,36 30,6 3 35,05

Media geo.: 542,98 21,07 21,67 728,60 29,09 17,81 0,75 0,72

Min: 41,47 1,49 16,00 341,34 12,37 12,00 0,12 0,12

Max: 1066,70 38,97 36,00 1281,12 58,25 24,00 1,16 1,24

Relacion Alimentado / Ayunas: Relacion Alimentado / Ayunas (incluyendo al sujeto n° 2 y n° 1 8 quien vomito durante la postdosis)

Medias geo.: Medias de LS % Medias geo. Medias de LS %

AUC: 0,75 74,62 AUC 0,73 73,24

Cmax: 0,72 72,23 Cmax 0,73 73,45

La Figura 22 ilustra las concentraciones plasmaticas medias de M5 (ng/ml) a lo largo del tiempo despues de una unica dosis de un comprimido de 200 mg de tramadol HCl ER formulado segun una realizacion de la presente invencion en condiciones de ayuno o con alimento.

10 Ejemplo 10: Estudio de osteoartritis con tramadol ER

10.1: Disero de estudio global y plan

15 Se llevo a cabo una comparacion de grupos paralelos, de valoracion de la dosis, aleatorizada, bienmascarada de multiples centros, de 12 semanas, de la eficacia y seguridad de los comprimidos de tramadol ER y del placebo en el tratamiento de osteoartritis de la rodilla. Para el enrolamiento en el estudio, se planificaron aproximadamente 245 pacientes de 18 a 75 aros de edad con dolor moderado grave asociado con osteoartritis funcional de la rodilla de Clase i-iii, para asegurarse de que un minimo de 140 pacientes completaron el estudio. Despues de firmar la

20 autorizacion por escrito, los pacientes que cumplieron los criterios de inclusion y exclusion en el cribado entraron en un periodo de reposo farmacologico de 2 a 7 dias durante el cual se descontinuo el uso de analgesicos. Al comienzo de la primera semana delestudio (valor inicial, Visita 2), los pacientes cualificados que dieron a conocer una intensidad de dolor ; 40 m m en una escala analoga visual (VAS) en el indice de la ar ticulacion de la rodilla se asignaron aleatoriamente a los comprimidos de tramadol ER o al placebo.

25 Los pacientes asignados a los comprimidos de tramadol ER se iniciaron en 100 mg QD y se mantuvieron en su dosis durante al menos 3 dias. En el dia 4, y para el resto de la semana (hasta que volvieron al ambulatorio durante la

Visita 3), se permitio que los pacientes aumentaran su dosis hasta 200 mg QD, basandose en la tolerabilidad de los efectos secundarios. Al comienzo de la Visita 3, los pacientes se deben de haber mantenido en una dosis minima del comprimido de tramadol ER de 200 mg QD, y la dosis se valoro de ahi en adelante si se requirio basandose en la adecuacion del alivio del dolor y tolerabilidad de los efectos secundarios. Los pacientes aleatorizados al grupo de placebo sufrieron incrementos ficticios de la dosis. Se permitio un aumento yuna disminucion de la dosis posterior con tal de que se mantuviese una dosis minima de 200 mg QD durante la Semana 1 (Visita 3) a la Semana 12 (Visita 7). En p acientes con dolor insensible a los aj ustes apropiados de la dosificacion, o con efectos secundarios inaceptables, el tratamiento se descontinuoy se inicio una terapia de analgesia alternativa, segun sea apropiado. Los pacientes volvieron para evaluaciones de eficacia y seguridad a la Semana 1 (Visita 3), Semana 2 (Visita 4), Semana 4 (Visita 5), Semana 8 (Visita 6) y Semana 12 (Visita 7), o a la Terminacion Temprana.

10.2: Variables de eficacia

La medida principal de eficacia fue la puntuacion de VAS (escala analogica visual) de intensidad de dolor por artritis de las visitas de los pacientes. La VAS de la artritis es la herramienta validada mas ampliamente usada para evaluar la intensidad del dolor, y aquella recomendada por la FDA para evaluar el potencial analgesico de un producto farmaceutico.

El dolor tambien se evaluo como una medida secundaria de eficacia usando el �ndice de Osteoartritis �OMAC.

�OMAC es un instrume nto multidimensional validado, internacionalmente reconocido y ampliamente usado, para evaluar la respuesta a la terapia en osteoartritis. Evalua el dolor, la r igidez articular y la funcion fisica, los tres sintomas molestos importantes en osteoartritis. Ademas, los pacientes y los medicos proporcionaron una evaluacion global de la enfermedad, y los pacientes registraron su respuesta en un cuestionario de suero, como otras medidas secundarias de eficacia.

10.3: Resultados

Se distribuyo al azar un total de 246 pacientes, y fueron evaluados para determinar la seguridad. De estos, 219 fueron evaluables para la poblacion destinada a ser tratada (iTT). La poblacion iTT incluyo pacientes evaluables de seguridad que tuvieron informacion de eficacia primaria registrada en la visita inicial (Visita 2) y en la visita de la Semana 1 (Visita 3), el primer punto de recogida de variable de eficacia primaria en el tratamiento. La poblacion de iTTtambien incluyo todos los pacientes que abandonaron antes de la visita de la Semana 1 debido a la falta de eficacia d el tr atamiento. La dosis diaria media d e tra madol ER tra s el r egimen de dosificacion fle xible f ue aproximadamente 300 mg. La edad media de los pacientes que se enrolaron fue de 61 aros, y la duracion media de la osteoartritis fue 10 aros.

Tramadol ER produjo reducciones estadisticamente significativas y clinicamente importantes en la intensidad del dolor asociado con osteoartritis de la rodilla, en comparacion con el placebo para la variable de eficacia primaria y todas las variables secundarias evaluadas.

10.4: Respuesta a variable primaria

La Figura 23 compara el cambio de medias de LS desde el valor inicial en la puntuacion VAS para comprimidos de tramadol HCl ER y placebo basandose en la media de las Semanas 1-12. En el punto final primario (cambio de la media de LS desde el valor inicial a lo largo de 12 semanas), hubo un cambio de 39,5% (30,4 mm) y 21,5% (17,7 mm) desde el valor inicial en el VAS de la intensidad de dolor por artritis en los grupos de tramadol ER y placebo, respectivamente (Diferencia de Medias de LS 12,7 mm, p � 0,001). La Figura 24 muestra los cambios de la media de LS semanal desde el valor inicial para los dos grupos de tratamiento. Las diferencias de tratamiento aparecieron en la primera visita de vuelta (Semana 1), cuando los pacientes estaban recibiendo una dosis de 100 mg o 200 mg de tramadol ER (cambio desde el valor inicial 24,8% [19,6 mm] frente a 14,0% [11,1 mm], di ferencia de medias de LS 8,5 mm, p = 0,003). Al final de la segunda semana de tratamiento, la respuesta de tramadol ER aumento con relacion al placebo (cambio desde el valor inicial 35,7% [27,4 mm] frente a 19,3% [15,7 mm], diferencia de medias de LS 11,7 mm, p � 0,001). Hacia la Sem ana 12, la respuesta a tramadol ER (cambio de medias de LS desde el valor inicial) fue 48,6% [37,4 mm] mientras que aquella para el placebo fue 27,0% [22,1 mm]. La diferencia de medias de LS fue 15,3 mm, p � 0,001).

10.5: Respuesta en las variables secundarias

La Figura 25 compara los cambios de medias de LS desde el valor inicial hasta la Semana 12 para el tramadol HCl ER y placebo para cada una de las variables secundarias.

10.5.1: Subescalas de �OMAC

Los resultados en las tres dimensiones del �OMAC, a saber, dolor, rigidez y funcion fisica, fueron similares a los hallazgos principales. Los comprimidos de tramadol ER fueron significativamente mejores que el placebo a la hora de mejorar el dolor, la rigidez y la funcion fisica en el �OMAC.

En la Semana 12, en la Subescala de Dolor de �OMAC, tramadol ER fue significativamente diferente del placebo (cambio desde el valor inicial 44,6% [155,9 mm] frente a 24,8% [86,9 mm], diferencia de medias de LS en la Escala 0-100 mm 13,8 mm, p � 0,001).

5 En la Semana 12, en la Subescala de Rigidez de �OMAC, tramadol ER fue significativamente diferente del placebo (cambio desde el valor inicial 43,4% [63,9 mm] frente a 18,1% [33,8 mm], diferencia de medias de LS en la Escala 0100 mm 15,0 mm, p � 0,001).

10 En la Semana 12, en la en la Subescala de Funcion Fisica de �OMAC, tramadol ER fue significativamente diferente del placebo (cambio desde el valor inicial 43,8% [518,3 mm] frente a 21,3% [270,4 mm], diferencia de medias de LS en la Escala 0-100 mm 14,6 mm, p � 0,001).

En la Semana 12, en la Puntuacion de Compuesto de �OMAC, tramadol ER fue significativamente diferente del

15 placebo (cambio desde el valor inicial 42,2% [737,9 mm] frente a 22,8% [391,2 mm], diferencia de medias de LS en la Escala 0-100 mm 14,4 mm, p � 0,001).

3.5.2: Dolor de �OMAC al caminar sobre una superficie plana

20 En el pasado, algunos estudios han utilizado un aspecto de la subescala del dolor de �OMAC como el punto final primario. Puesto que algunas de las cuestiones en la subescala de �OMAC se refieren a �subir" o �bajar escaleras" (y en algunas areas del pais preferidas por ancianos tienen pocas escaleras, por ejemplo, Arizona, Nuevo Mejico, Florida, etc.), la cuestion de la subescala del dolor de �OMAC �dolor al caminar sobre una superficie plana" es preferida por algunos biomedicos.

25 En la Semana 12, en el d olor de �OMAC al caminar sobre superficie plana, tramadol ER fue significativamente diferente del placebo (cambio desde el valor inicial 40,9% [29,9 mm] frente a 15,7% [15,9 mm], diferencia de medias de LS 14 mm, p � 0,001). Esto tambien se muestra en la Figura 25.

30 10.5.3: Evaluacion global del paciente de osteoartritis

En la Semana 12, en la evaluacion global del paciente de osteoartritis, tramadol ER fue significativamente diferente del placebo (cambio desde el valor inicial 33,0% [33,2 mm] frente a 24,4% [18,5 mm], diferencia demedias de LS 14,7 mm, p � 0,001).

10.6: Resultados de seguridad

Este fue un es tudio controlado por placebo sin un control positivo. En consecuencia, no es posible la comparacion directa con datos en el producto ULTRAM®. Sin embargo, si son posibles las comparaciones indirectas con inserto

40 del envase del producto ULTRAM®. La tabla 1 proporciona datos sobre la incidencia acumulativa de sucesos adversos en ULTRAM® en dolor no maligno cronico. La comparacion de 90 dias es la mas apropiada, dada la duracion de 1 2 semanas de l presente es tudio. Los efectos advers os son b astante similar es. Sin embar go, la incidencia de los sucesos adversos mas habitualmente observados fue generalmente menor para tramadol ER despues de hasta 90 dias en comparacion con solo 7 dias de tratamiento con ULTRAM®.

45 10.7: Conclusion:

Tabla 26. incidencia acumulativa de reacciones adversas para ULTRAM en ensayos cronicos de dolor no maligno (N = 427). Los datos de tramadol HCl ER del estudio OA de 12 semanas (N = 124) se proporcionan en parentesis para comparacion

Mas de 7 dias: Mas de 30 dias Mas de 90 dias

Mareo/Vertigo: 26% 31% 33% (33%)

Nausea: 24% 34% 40% (24,2%)

Estrerimiento: 24% 38% 46% (25,8%)

Cefalea: 18% 26% 32% (14,5%)

Somnolencia: 16% 23% 25% (8,1%)

Vomitos: 9% 13% 17% (6,5%)

Prurito: 8% 10% 11% (6,5%)

�Estimulacion del SNC"1: 7% 11% 14% (TBD)

Astenia: 6% 11% 12% (TBD)

Sudoracion: 6% 7% 9% (4%)

Dispepsia: 5% 9% 13% (1,6%)

Boca seca: 5% 9% 10% (1,6%)

Diarrea: 5% 6% 10% (9,7%)

1 �Estimulacion del SNC" es un compuesto de nerviosismo, ansiedad, agitacion, temblor, espasticidad, euforia, inestabilidad afectiva y alucinaciones.

Tramadol ER produjo reducciones estadisticamente significativas yclinicamente importantes en el dolor asociado con osteoartritis en comparacion con placebo tras un regimen de dosificacion flexible en el que la formulacion de comprimido una vez al dia se valoro hacia arriba o hacia abajo a lo largo de 12 semanas en dosis de 200 mg, 300 mg o 400 mg basandose en la adecuacion del alivio del dolor y tolerabilidad de efectos secundarios. La dosis diaria media de tramadol ER se estimo que era alrededor de 300 mg. La variable de eficacia primaria fue el alivio del dolor segun se mide en una escala analogica visual (VAS). Las medidas secundarias de eficacia fueron las subescalas de intensidad del dolor, rigidez y funcion fisica del �ndice de Osteoartritis de �OMAC, la Evaluacion Global del Paciente y del Medico de la Artritis, la retirada del paciente debido a un alivio inadecuado del dolor, y la evaluacion del suero del paciente.

Al final de l a primer a se mana de trat amiento y en todas l as seman as subs iguientes, tram adol ER fu e estadisticamente superior al placebo a la hora de reducir el dolor. La mejora de la magnitud del dolor (cambio desde el valor inicial) para la cohorte de tramadol ER aumento semanalmente a lo largo de las 12 semanas de terapia (25% en la Semana 1 y 47% en la Semana 12). Hacia la Semana 12, los pacientes tratados con tramadol dieron a conocer una diferencia clinicamente importante de 15 mm en la puntuacion media del alivio del dolor en comparacion con el placebo. Esta diferencia fue muy significativa (p � 0,001). Basandose en la media de las Semanas 1 a 12, los pacientes trat ados co n tra madol ER log raron u na d iferencia mu y estadisticamente signific ativa y clinicame nte importante de 14 mm en la puntuacion media de alivio deldolor en comparacion con el placebo (p �0,001). Los resultados para las vari ables secun darias fueron p aralelos a l os d e la prim aria, con to dos los resu ltados estadisticamente significativos a favor de tramadol ER.

Los sucesos adversos dados a conocer fueron cualitativamente similares a aquellos para Ultram. Sin embargo, la incidencia fu e gen eralmente menor para tramadol ER que para a quella da da a c onocer pr eviamente p ara ULTRAM®.

Los resultados de este estudio de 12 semanas controlado por placebo demuestran que tramadol ER, cuando se administra a una dosis de 200 a 400 mg QD, da como resultado mejoras significativas en los sintomas cardinales de osteoartritis, a saber, dolor, rigidez y funcion fisica. El perfil de seguridad de tramadol ER es consistente con aquel para ULTRAM®, aunque la frecuencia de algunos sucesos adversos parece ser menor que los controles historicos.

10.8: implicaciones clinicas

En el presente estudio, usando puntos finales convencionales para evaluar la eficacia, tramadol ER demostro un cambio de 30,4 mm y 37,4 mm desde el valor inicial en VAS de intensidad del Dolor por Artritis, cuando se expresa como una media a lo largo de 12 semanas (punto final primario) y en el punto de tiempo de la Semana 12, respectivamente. Sin embargo, consistente con la mayoria de tales estudios, el tratamiento con placebo demuestra un cambio de 17,7 mm y 22,1 mm desde el valor inicial en VAS de intensidad del Dolor por Artritis, cuando se expresa como una media a lo largo de 12 semanas (punto final primario) y en el punto de tiempo de la Semana 12, respectivamente. Consiguientemente, la diferencia del tratamiento real (respuesta en tramadol ER menos respuesta en placebo) es un cambio de 12,7 mm y 15,3 mm desde el valor inicial en VAS de la intensidad del Dolor por Artritis, cuando se expresa como una media durante 12 semanas (punto final primario) y en el punto de tiempo de la semana 12, respectivamente.

Un examen cuidadoso del transcurso de tiempo y magnitud de la respuesta farmacologica (en las variables primaria y secundaria) despues del tratamiento con tramadol ER indica que este es un efecto claro del farmaco: la magnitud de la respuesta aumenta con el tiempo y todos los efectos (dolor, rigidez, funcion fisica, global del paciente) son direccionalmente consistentes y generalmente de tamaro comparable.

Hay dos puntos de comprobacion disponibles para determinar la robustez de la respuesta analgesica a tramadol ER en osteoartritis. Un enfoque implica usar las perspectivas de la comunidad de reumatologia academica. El otro implica usar los res ultados de estu dios importantes en oste oartritis de farmac os reci entemente pr obados y comercialmente exitosos.

En u n d esarrollo de c onsenso (ej ercicio d e De lphi de 3 rond as) que implica a reu matologos academicos, s e considero que una diferencia de tratamiento de 15 mm en la evaluacion del dolor global del paciente es la diferencia clinicamente importante minima (MCiD) para los fines del ensayo clinico (Bellamy N, Carette S, Ford PM et al. Osteoarthritis Antirheumatic Drug Trials. ii. Tables for calculating sample size for clinical trials. � Rheumatol 1992; 19:444-50; Bellamy N, Carette S, Ford PM et al. Osteoarthritis Antirheumatic Drug Trials. iii. Delta for Clinical Trials -Results of a Consensus Development (Delphi) Exercise. � Rheumatology 1992; 19:3, 451-457). Sin embargo, en un estudio recientemente publicado, la mejora clinicamente perceptible minima (MCPi) e n las tres dime nsiones de las puntuaciones de las subescalas de dolor, rigidez y funcion fisica de �OMAC (expresadas usando una escala de 0100 mm) fueron 9,7, 9,3 y10 mm, respectivamente (Beaton DE, Bombardier C, Katz � et al. Looking for important change/difference in studies of responsiveness. � Rheumatol 2001; 28; 400-405).

Los datos de otros analgesicos aprobados para los que NDA contenia ensayos clinicos importantes en osteoartritis se obtuvieron a partir de la FDA bajo la Freedom of information (FOi). Aunque no es posible una comparacion directa con otros farmacos y no existen farmacos en la clase de tramadol (efectos serotonergicos, noradrenergicos y opioidergicos combinados), los datos de otros analgesicos proporcionan un contexto para los resultados del estudio de tramadol ER.

Rofecoxib (ViO��®) esta aprobado para el tratamiento de osteoartritis a una dosis diaria de 12,5 mg; con el comentario de que algunos pacientes pueden derivar un beneficio a partir de un incremento en la dosis hasta 25 mg por dia (dosis maxima). Los estudios de eficacia con rofecoxib en osteoartritis tuvieron una duracion de 6 semanas. Como punto final primario se uso la variable de �OMAC �dolor al caminar sobre una superficie plana". En la mayoria de los casos, el cambio de medias de LS desde el valor inicial a lo largo de las 6 semanas formo la base de la comparacion. La diferencia media entre rofecoxib 12,5 mg y el placebofue 14,3mm (Estudio n° 029), 12,4 mm (estudio n° 033), 15,4 mm (Estudio n° 0 40)y 9,0 (Estudio n° 058). De forma similar, la diferencia media entre el control positivo y el placebo fue 13,5 mm (ibuprofeno, 2400 mg, Estudio n° 033), 14,6 mm (ibuprofeno, 2400 mg, Estudio n° 040) y 10 mm (nabumetona [Relafen®], 1500 mg, Estudio n° 058).

Celecoxib (CELEBRE�®) esta aprobado para el tratamiento de osteoartritis a una dosis diaria de 200 mg. Los ensayos clinicos importantes fueron estudios controlados por placebo de 6 o 12 semanas de duracion, y usaron el naproxeno como control positivo. El Estudio n° 020 y054 sirvieron como los ensayos clinicos importantes, y los Estudios 040 y 087 fueron evaluaciones controladas por placebo de celecoxib 100 mg BiD frente a 200 mg QD. En cada uno de los estudios hubo multiples puntos finales primarios, incluyendo la Evaluacion del Paciente del VAS de Dolor por Artritis. La diferencia de medias de LS en el cambio de VAS del dolor desde el valor inicial entre celecoxib 100 mg BiD y el placebo fue 8,0 mm (12 semanas; Estudio n° 020), 12,2 mm (12 semanas; Estudio n° 054), 13,9 mm (6 semanas; Celecoxib 100 mg BiD; Estudio n° 040) y 13,1 mm (6 semanas; Celecoxib 200 mg QD; Estudio n° 040), 6,2 mm (6 semanas; Celecoxib 100 mg BiD; Estudio n° 087)y8,5 mm (6 semanas; Celecoxib 100 mg BiD; Estudio n° 087). De forma similar, la diferencia de medias entre el control positivo yel placebo fue 7,6 mm (naproxeno 500 mg BiD, Estudio n° 020) y 11,2

mm (naproxeno 500 mg BiD, Estudio n° 054).

Los resultados del presente estudio demuestran que tramadol ER, a una dosis aproximada de 300 mg QD (intervalo 200 a 400 mg), proporciona una respuesta analgesica robusta en OA. La ma gnitud de la respuesta es al me nos igual, si no superior, a la de los NSAiDs e inhibidores de CO�-2. Con su ventaja de una dosificacion una vez al dia, tramadol ER sera una adicion importante al armamento terapeutico de los medicos para tratar el dolor cronico.

Ejemplo 11:

Se llevo a cabo una comparacion de grupos paralelos, controlada por placebo, bienmascarada, de la eficacia y seguridad de comprimidos de 200 mg y 300 mg de liberacion prolongada de tramadol HCl frente a placebo en el tratamiento de lumbalgia cronica.

11.1: Vision general del estudio

Un estudio de multiples centros, de grupos paralelos, controlado por placebo, aleatorizado, de multiples dosis, que implica un minimo de 360 pacientes, diserado para comparar la eficacia analgesica y seguridad de tramadol de liberacion prolongada (tramadol ER) de 300 mg y200 mg oralmente (PO) una vez al dia (QD) frente a placebo en pacientes con lumbalgia cronica.

11.2: Sujetos

Pacientes con lumbalgia cronica (; 6 meses) que requieren un tratamiento diario con un analgesico.

11.3: Disero

Un periodo de preinclusion de etiqueta abierta seguido de un estudio controlado por placebo, de multiples dosis, aleatorizado, bienmascarado. Los pacientes pueden repetir en un estudio de extension de etiqueta abierta de 1 aro continuado.

11.4: Regimen de tratamiento:

Un periodo de preinclusion de etiqueta abierta, de 3 semanas, que incluye 2 semanas de valoracion de la dosis en tramadol ER, comenzando con 100 mg, para lograr una dosis tolerable de 300 mg QD, seguido de 1 semana de una dosis de mantenimiento estable de tramadol ER 300 mg QD. Despues del periodo de preinclusion, los pacientes se distribuyeron al azar a uno de los siguientes tratamientos bienmascarados:

Tramadol ER 300 mg QD a 8:00 A.M.;

Tramadol ER 200 mg QD a 8:00 A.M.;

Placebo QD a 8:00 A.M.

11.5: Periodo de enrolamiento

5 meses.

11.6: Periodo de tratamiento

En el cribado (Visita 1), los pacientes elegibles sufrieron ensayos de laboratorio, y despues entraron en un periodo de reposo farmacologico de 2 a 7 dias, durante el cual se descontinuo todo uso de analgesicos. En la Visita 2 (Semana -3), los pacientes elegibles que dieron a conocer una intensidad de dolor de ; 40 mm en una escala analogica visu al entrar on en un period o d e prei nclusion de etiqu eta a bierta, de 3 semanas. Los paci entes s e iniciaron en tramadol ER 100 mg QD, y se mantuvieron a su dosis durante al menos 3 dias. En el Dia 4, y para el resto de la semana (hasta que volvieron al ambulatorio durante la Visita 3, Semana -2), los pacientes aumentaron su dosis hasta 200 mg QD, basandose en la tolerabilidad de los efectos secundarios. Comenzando en la Visita 3 (Semana -2), los pacientes se mantuvieron en una dosis minima de tramadol ER de 200 mg QD, y la dosis se valoro hacia arriba (es decir, hasta 300 mg QD) basandose en la tolerabilidad de los efectos secundarios. Comenzando en la Visita 4 (Semana -1), los pacientes aumentaron su dosis de tramadol ER hasta 300 mg QD, y mantuvieron esa dosis durante 1 semana. No se permitio ningun ajuste de dosis posterior durante el resto del periodo de preinclusion. En pacientes con dolor insensible de los ajustes apropiados de la dosis, o con efectos secundarios inaceptables, se les descontinuo el tratamiento y se inicio una terapia analgesica alternativa, segun sea apropiado. Los pacientes elegibles que reciben tramadol ER 300 mg QD al final del periodo de preinclusion de 3 semanas entraron en un estudio al eatorizado, bie nmascarado, de 12 sema nas. E n la V isita 5 (Semana 0), l os pac ientes se asi gnaron aleatoriamente para recibir tramadol ER300 mg QD, tramadol ER 200 mg QD, o placebo QD. La dosificacion de la medicacion del estudio se produjo diariamente a 8:00 A.M. No se permitio ningun ajuste de la dosis en el periodo bienmascarado. Los pacientes incapaces de tolerar la medicacion del estudio bienmascarado, yaquellos con un control inaceptable del dolor, se excluyeron del estudio. Los pacientes volvieron para las evaluaciones de eficacia y seguridad en la Semana 1 (Visita 6), Semana 2 (Visita 7), Semana 4 (Visita 8), Semana 8 (Visita 9), y Semana 12 (Visita 10), o la Terminacion Temprana. La medicacion del estudio se descontinuo en la Visita 10, y los pacientes se trataron con analgesicos no opioides hasta que volvieron al ambulatorio despues de 1 semana para una visita de medicacion despues del estudio (Visita 11, Semana 13). A los pacientes se les llamo por telefono entre la Visita 10 y la Visita 11 para asegurarse de que no estaban tomando analgesicos opioides, incluyendo tramadol. La Visita 11 se programo antes de 1 semana despues de la Visita 10, en el caso de que el dolor del paciente no se pudo manejar con analgesicos no opioides, y fue necesaria una intervencion con analgesicos opioides o tramadol. En la Visita 11, los pacientes completaron las evaluaciones para la dependencia fisica y sucesos adversos.

11.7: Numero de centros

30 centros.

11.8: Numero de sujetos

Se enrolaron aproximadamente 600 pacientes para proporcionar un minimo de 360 pacientes (120 pacientes por tratamiento).

11.9: Eficacia

En cada visita, a los pacientes se les pregunto que valorasen su intensidad de dolor actual y su intensidad de dolor desde su visita previa, usando una escala analogica visual (VAS), y proporcionaron una evaluacion global general de la medicacion del estudio. La medida de eficacia primaria fue la puntuacion VAS de intensidad de dolor del paciente desde la visita previa. Las medidas secundarias incluyeronla intensidad del dolor actual del paciente, la evaluacion global del paciente, el �ndice de Discapacidad de Roland, la evaluacion de suero del paciente, y la terminacion prematura del estudio debido a ineficacia.

11.10: Seguridad

La seguridad se evaluo en cada visita mediante los signos vitales (ritmo cardiaco, frecuencia respiratoria, tension arterial supina o sedente o de pie) y un cuestionario de sucesos adversos no dirigido. En el Cribado y en cada visita, incluyendo la Terminacion Temprana, los pacientes se evaluaron para determinar la aparicion de sincope, ortostasia, mareo, ataques de gota y rubefaccion (vasodilatacion). Los sucesos adversos se monitorizaron durante el estudio. El examen fisico se llevo a cabo en el Cribado (Visita 1) y en la Visita Final (Visita 11), o en la Terminacion Temprana. Se llevo a cabo un ensayo de laboratorio clinico en el Cribado (Visita 1), yen la Semana -3 (Visita 2), al inicio (Semana 0, Visita 5), en la Semana 1 (Visita 6), yen la Semana 12 (Visita 10) o en la Terminacion Temprana. En

mujeres que puedan potencialmente estar embarazadas, se llevaron a cabo pruebas de embarazo de suero en el Cribado (Visita 1), en la Semana -3 (Visita 2), en el inicio (Semana 0, Visita 5), en la Semana 1 (Visita 6), en la Semana 4 (Visita 8), en la Semana 8 (Visita 9), y en la Semana 12 (Visita 10) o en la Terminacion Temprana. Si los resultados de embarazo del suero del Cribado (Visita 1) no estuvieron disponibles desde el laboratorio central al 5 comienzo del periodo de preinclusion (Visita 2), entonces el sitio obtuvo localmente una prueba de embarazo de orina. Se llevaron a cabo EKG en el Cribado (Visita 1), en el inicio (Semana 0, Visita 5) y en la Semana 12 (Visita 10) o en la Terminacion Temprana. Se completo el formulario corto de Addiction Research Center inventory (ARCi) por los pac ientes en cad a visita desp ues de la Visi ta de Criba do. Se completo el Ph ysical Depe ndence Questionnaire por los pacientes al comienzo del periodo de preinclusion (Visita 2), en la Semana 12 (Visita 10), y en

10 la Semana 13 (Visita 11) o en la Terminacion Temprana.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compos icion farmaceutic a de li beracion modific ada en forma de un compr imido para a dministracion or al, adecuada para la dosificacion una vez al dia, que comprende:

(i)

un nucl eo que com prende dich a al menos u na for ma de tramad ol selecc ionada de entre e l grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farmaceuticamente aceptables y sus combinaciones, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable; y

(ii)

un revestimiento de liberacion modificada que comprende al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, al menos un plastificante, y al menos un polimero soluble en agua, en el que la proporcion del al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, varia d esde a proximadamente 20% h asta apro ximadamente 90% de l peso sec o d el rev estimiento, la proporcion del al menos un plastificante varia desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 30% del peso seco de l revestimiento, y la prop orcion del al m enos u n p olimero so luble en ag ua v aria desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 75% del peso seco del revestimiento; y

en la que la composicion proporciona una liberacion retrasada de dicha al menos una forma de tramadol.
2.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun la reivindicacion 1, en la que la composicion, cuando se administra oralmente a un paciente, induce un indice de fluctuacion medio menor estadisticamente significativo en el plasma que una composicion de liberacion inmediata de dicha al menos una forma de tramadol, a la vez que se mantiene la biodisponibilidad sustancialmente equivalente a la de la composicion de liberacion inmediata.
3.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun la reivindicacion 1 o 2, en la que la composicion, cuando se administra oralmente a un paciente, produce una concentracion plasmatica maxima media (Cmax) de dicha al menos una forma de tramadol que es menor q ue la producida por una composicion farmaceutica de liberacion inmediata de dicha al menos una forma de tramadol, yelarea bajo la curva de concentracion-tiempo (AUC) y la concentracion pl asmatica minima m edia (C min) son s ustancialmente eq uivalentes a los de l a comp osicion farmaceutica de liberacion inmediata.
4.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composicion, cuando se administra oralmente a un paciente, produce una concentracion plasmatica maxima media (Cmax) de dicha al menos una forma de tramadol y un area bajo la curva de concentracion plasmatica frente al tiempo (AUC) en el intervalo de alrededor de -20% a alrededor de +25% de la producida por una composicion farmaceutica de liberacion inmediata de dicha al menos una forma de tramadol.
5.

Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha al menos una forma de tramadol es hidrocloruro de tramadol, y la composicion farmaceutica de liberacion inmediata es el objeto de la Solicitud de Nuevo F armaco Aprobado por la F ood and Drug Administration numero N20281 de los Estad os Unidos.
6.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende a l men os u na forma d e tra madol se leccionada de e ntre e l gr upo c onstituido por tramad ol, su s enantiomeros, sus sales farmaceuticamente aceptables y sus combinaciones, en la que la composicion presenta un perfil de disolucion in vitro (medido usando el Metodo de Cesto de USP a 75 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37°C) de manera que, despues de 2 horas, se libera de alrededor de 0% hasta alrededor de 30% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 4 horas, se libera de alrededor de 5% a alrededor de 55% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 12 horas, se libera mas de alrededor de 50% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, ydespues de 24 horas, se libera mas de alrededor de 80% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol.
7.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun la reivindicacion 6, mostrando la composicion un perfil de disolucion in vitro (medido usando el Metodo de Cesto de USP a 75 rpmen 900 ml de HCl0,1 N a 37°C) de manera que, despues de 2 horas, se libera de aproximadamente 0% a aproximadamente 30% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 4 horas, se libera de aproximadamente 5% a aproximadamente 22% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 6 horas, se libera de aproximadamente15% a aproximadamente 38% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 8 horas, se libera mas de aproximadamente 40% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol.
8.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun la reivindicacion 7, en la que la composicion presenta un perfil de disolucion in vitro (medido usando el Metodo de Cesto de USP a 75 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37°C) de manera que, despues de 2 horas, se libera de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 4 horas, se libera de aproximadamente 12% a aproximadamente 20% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 6 horas, se libera de aproximadamente 30% a aproximadamente 38% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 8 horas, se libera de

aproximadamente 48% a aproximadamente 56% (en peso)de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 10 horas, se libera de aproximadamente 64% a aproximadamente 72% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, y despues de 12 horas, se libera mas de aproximadamente 76% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol.
9.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la comp osicion farmaceutic a, cuand o se administra oralmente a un pacie nte, pr oporciona u na concentracion plasmatica m edia (C max) d e dich a al menos u na f orma de tra madol de a proximadamente 80 n g/ml a aproximadamente 500 ng/ml.
10.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion farmaceutica, cuando se administraoralmente a un paciente, proporciona un tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima media (Tmax) de dicha al menos una forma de tramadol que esta comprendida entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 14 horas.
11.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la c omposicion farmac eutica, cu ando se a dministra ora lmente a un paciente, prop orciona una c urva de concentracion plasmatica frente al tiempo con un area bajo la curva que esta comprendida entre aproximadamente 100 ng.h/ml y 10000 ng.h/ml.
12.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, es etilcelulosa.
13.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho al menos un polimero soluble en agua es polivinilpirrolidona.
14.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho al menos un plastificante es sebacato de dibutilo.
15.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, es etilcelulosa, dicho al menos un polimero soluble en agua es polivinilpirrolidona, y dicho al menos un plastificante es sebacato de dibutilo.
16.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho al menos un e xcipiente farmaceuticamente aceptable en el nucleo se selecciona de entre el grupo constituido p or al menos u n lubr icante, al men os un agluti nante, al men os un agente deslizante, y su s combinaciones.
17.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun la reivindicacion 17, en la que dicho al menos un lubricante es estearil fumarato de sodio, dicho al menos un aglutinante es polialcohol vinilico, y dicho al menos un agente deslizante es dioxido de silicio coloidal.
18.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicacionesanteriores, que comprende:

(i)

un nucleo que comprende hidrocloruro de tramadol, polialcohol vinilico, dioxido de silicio coloidaly estearil fumarato de sodio; y

(ii)

un revestimiento que comprende etilcelulosa, polivinilpirrolidona y sebacato de dibutilo.
19.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha al menos una forma de tramadol es hidrocloruro de tramadol, y en la que el hidrocloruro de tramadol esta presente en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg.
20.

Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion esta en forma de un comprimido.
21.

Comp osicion seg un c ualquiera de las reivin dicaciones anteri ores, tenien do l a composicion u na li beracion retrasada con lo que se evita sustancialmente la liberacion del farmaco en la parte superior del tubo digestivo.
22.

Comp osicion seg un c ualquiera de las reivin dicaciones anteri ores, tenien do l a composicion u na li beracion retrasada que da como resultado una concentracion plasmatica de dicha al menos una forma de tramadol de aproximadamente 0 ng/ml a 1 h.

FiGURA 1: Perfiles de disolucion in vitro de comprimidos de 100 mg de Tramadol HCl ER, formulados segun los numeros de lote 2159, 2162 y 2165 FiGURA 2: Concentraciones plasmaticas medias de tramadol (n=14) FiGURA 3: Concentraciones medias de O-desmetiltramadol (M1) (N=14) FiGURA 4: Concentraciones medias de tramadol en el dia 1 (n=15) FiGURA 5: Concentracion media de tramadol en el estado estacionario en el dia 5 (N=15) FiGURA 6: Concentracion media de M1 en el dia 5 (N=15) FiGURA 7: Concentracion media de M1 en el estado estacionario en el dia 5 (N=15) FiGURA 8: Concentracion media de dosis unica de tramadol (N=15) FiGURA 9: Concentracion media de tramadol en el estado estacionario (N=15) FiGURA 10: Concentracion media de una sola dosis de M1 (N=15) FiGURA 11: Concentracion media en estado estacionario de M1 (N=15) FiGURA 12: Perfiles de disolucion in vitro de comprimidos de 100 mg de tramadol HCl ER formulados segun los lotes n° 1 a 4 FiGURA 13: Perfil de disolucion in vitro de un comprimido de 200 mg de tramadol HCl ER FiGURA 14: Perfiles de disolucion in vitro de comprimidos de 200 mg de tramadol HCl ER formulados segun los lotes n° 5 a 7

Figura 15

Figura 16

Estudio en ayunas de 2 vias

Figura 17

Estudio en ayunas de 2 vias

Figura 18

Estudio en ayunas de 2 vias

Figura 19

Estudio del efecto del alimento de 2 vias

Figura 20

Estudio del efecto del alimento de 2 vias

Figura 21

Estudio del efecto del alimento de 2 vias

Figura 22

Cambio de las medias de LS desde el valor inicial hasta el promedio de las Semanas 1-12 en la puntuacion VAS de

Figura 23

Cambio de las medias de LS desde el valor inicial hasta los diferentes puntos de tiempo del estudio en las

Figura 24

Comparacion del tramadol ER y placebo (variables secundarias)

Figura 25