ES2378059T3 - Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis - Google Patents

Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis Download PDF

Info

Publication number
ES2378059T3
ES2378059T3 ES01978400T ES01978400T ES2378059T3 ES 2378059 T3 ES2378059 T3 ES 2378059T3 ES 01978400 T ES01978400 T ES 01978400T ES 01978400 T ES01978400 T ES 01978400T ES 2378059 T3 ES2378059 T3 ES 2378059T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01978400T
Other languages
English (en)
Inventor
Deirdre Mary B. Hickey
Robert John Ife
Colin Andrew Leach
John Liddle
Ivan Leo Pinto
Stephen Allen Smith
Steven James Stanway
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2378059T3 publication Critical patent/ES2378059T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) que es N- (1- (2-metoxietil) piperidin-4-il) -2-[2- (2, 3-difluorobenciltio) -4-oxo-4H-quinolin1-il]-N- (4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil) acetamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis.
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de piridinona novedosos, a procedimientos para su preparación, a compuestos intermedios que son útiles en su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, en particular en el tratamiento de la ateroesclerosis.
El documento WO 95/00649 (SmithKline Beecham plc) describe la enzima fosfolipasa A2 Fosfolipasa A2 Asociada a Lipoproteína (Lp-PLA2, del inglés "Lipoprotein Associated Phospholipase A2"), su secuencia, aislamiento y purificación, ácidos nucleicos aislados que codifican la enzima, y células hospedantes recombinantes transformadas con ADN que codifica la enzima. Los usos terapéuticos sugeridos para los inhibidores de la enzima incluyen ateroesclerosis, diabetes, artritis reumatoide, ictus, infarto de miocardio, lesión por reperfusión e inflamación aguda y crónica. Una publicación posterior del mismo grupo describe adicionalmente dicha enzima (Tew D y col., Arterioscler Thromb Vas Biol 1996: 16; 591-9) en la que se le denomina LDL-PLA2. Una solicitud de patente posterior (WO 95/09921, Icos Corporation) y una publicación relacionada en Nature (Tjoelker y col., vol. 374, 6 de abril de 1995, 549) describen la enzima PAF-AH, que tiene esencialmente la misma secuencia que la Lp-PLA2 y sugieren que puede tener potencial como proteína terapéutica para regular episodios inflamatorios patológicos.
Se ha demostrado que la Lp-PLA2 es responsable de la conversión de fosfatidilcolina en lisofosfatidilcolina, durante la conversión de la lipoproteína de baja densidad (LDL, del inglés "low density lipoprotein") a su forma oxidada. Se sabe que la enzima hidroliza el éster sn-2 de la fosfatidilcolina oxidada para proporcionar lisofosfatidilcolina y un ácido graso modificado oxidativamente. Ambos productos de la acción de la Lp-PLA2 son biológicamente activos, teniendo la lisofosfatidilcolina en particular adscritas varias actividades pro-aterogénicas, que incluyen la quimiotaxis de monocitos y la inducción de disfunción endotelial, las cuales facilitan ambas la acumulación de macrófagos derivados de monocitos en la pared arterial. Sería de esperar por tanto que la inhibición de la enzima Lp-PLA2 detuviera la aparición de estas lesiones enriquecidas en macrófagos (por inhibición de la formación de lisofosfatidilcolina y ácidos grasos libres oxidados) y fuera útil así en el tratamiento de la ateroesclerosis.
Un estudio publicado recientemente (WOSCOPS -Packard y col., N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155) ha demostrado que el nivel de la enzima Lp-PLA2 es un factor de riesgo independiente en la enfermedad de las arterias coronarias. Se cree que el aumento del contenido en lisofosfatidilcolina de la LDL modificada oxidativamente es también responsable de la disfunción endotelial observada en pacientes con ateroesclerosis. Los inhibidores de la LpPLA2 podrían por tanto resultar beneficiosos en el tratamiento de este fenómeno. Un inhibidor de la Lp-PLA2 podría también encontrar utilidad en otras enfermedades que presentan disfunción endotelial, que incluyen la diabetes, la hipertensión, la angina de pecho y tras una isquemia y una reperfusión.
Adicionalmente, los inhibidores de Lp-PLA2 pueden tener también una aplicación general en cualquier trastorno que implique monocitos, macrófagos o linfocitos activados, ya que todos estos tipos celulares expresan Lp-PLA2. Los ejemplos de tales trastornos incluyen la psoriasis.
Además, los inhibidores de Lp-PLA2 pueden tener también una aplicación general en cualquier trastorno que implique la oxidación de lípidos en conjunción con la actividad de la Lp-PLA2 para producir los dos productos dañinos, lisofosfatidilcolina y ácidos grasos modificados oxidativamente. Tales afecciones incluyen las afecciones mencionadas anteriormente de ateroesclerosis, diabetes, artritis reumatoide, apoplejía, infarto de miocardio, isquemia, daño por reperfusión e inflamación aguda y crónica.
Las solicitudes de patente internacionales WO 96/12963, WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/217675, WO 97/217676, WO 96/41098 y WO 97/41099 (SmithKline Beecham plc) describen entre otras cosas una serie de compuestos de 4-tionil/sulfinil/sulfonil azetidinona que son inhibidores de la enzima Lp-PLA2. Se trata de inhibidores acilantes irreversibles (Tew y col., Biochemistry, 37, 10087, 1998).
Ahora se ha identificado una clase adicional de compuestos, los cuales son inhibidores de la enzima Lp-PLA2 no acilantes. Así, las solicitudes de patente internacional WO 99/24420, WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567 y WO 00/68208 (SmithKline Beecham plc) describen una clase de compuestos de pirimidona. Ahora hemos descubierto que el anillo de pirimidona puede ser sustituido por un anillo de piridona para producir compuestos que presentan una buena actividad como inhibidores de la enzima Lp-PLA2.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que es: Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden comprender uno o más centros quirales de tal modo que pueden formarse estereoisómeros. La presente invención abarca todos estos estereoisómeros, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros individuales, y mezclas de los mismos.
Se apreciará que, en algunos casos, los compuestos de la presente invención pueden incluir como sustituyente una función básica tal como un grupo amino. Tales funciones básicas pueden usarse para formar sales de adición de ácidos, en particular sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Dichas sales pueden formarse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ejemplos representativos de los mismos incluyen los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, ácido taurocólico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico.
Se apreciará que, en algunos casos, los compuestos de la presente invención pueden incluir un grupo carboxi como sustituyente. Tales grupos carboxi pueden usarse para formar sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales preferidas incluyen las sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio y potasio.
Al estar los compuestos de la presente invención, en particular los compuestos de fórmula (I), destinados a utilizarse en composiciones farmacéuticas, se entenderá que se proporcionan todos ellos en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos el 50%, más adecuadamente al menos el 75% de pureza y preferiblemente al menos el 95% de pureza (los porcentajes se dan en peso sobre una base ponderal). Las preparaciones impuras de los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas. Aunque la pureza de los intermedios de la presente invención es menos crítica, se comprenderá fácilmente que se prefiere la forma sustancialmente pura, como para los compuestos de fórmula (I). Preferiblemente, siempre que sea posible, los compuestos de la presente invención se obtienen en forma cristalina.
Cuando algunos de los compuestos de esta invención se dejan cristalizar o se recristalizan a partir de disolventes orgánicos, el disolvente de cristalización puede estar presente en el producto cristalino. Esta invención incluye dentro de su alcance dichos solvatos. Análogamente, algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes que contienen agua. En tales casos puede formarse agua de hidratación. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como compuestos con cantidades variables de agua, que se pueden producir mediante procedimientos tales como la liofilización. Además, diferentes condiciones de cristalización pueden llevar a la formación de diferentes formas polimórficas de productos cristalinos. Esta invención incluye dentro de su alcance todas las formas polimórficas del compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la enzima fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2) y como tales se espera que sean útiles en terapia, en particular en el tratamiento de la ateroesclerosis. Por lo tanto, en un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en terapia.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la producción de lisofosfatidilcolina por la Lp-PLA2 y pueden por tanto tener una aplicación general en cualquier trastorno que implique disfunción endotelial, por ejemplo ateroesclerosis, diabetes, hipertensión, angina de pecho y después de isquemia y reperfusión. Además, los compuestos de fórmula (I) pueden tener una aplicación general en cualquier trastorno que implique la oxidación de lípidos en combinación con actividad enzimática, por ejemplo además de enfermedades tales como aterosclerosis y diabetes, otras afecciones tales como artritis reumatoide, apoplejía, afecciones inflamatorias del cerebro tales como la enfermedad de Alzheimer, infarto de miocardio, isquemia, lesión por reperfusión, asepsia e inflamación aguda y crónica.
Otras aplicaciones incluyen cualquier trastorno que implique monocitos, macrófagos o linfocitos activados, ya que todos estos tipos celulares expresan Lp-PLA2. Los ejemplos de tales trastornos incluyen la psoriasis.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad asociada con la actividad de la enzima Lp-PLA2, método que implica tratar a un paciente en necesidad de ello con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la enzima. La enfermedad puede estar asociada al aumento de la implicación de monocitos, macrófagos o linfocitos; a la formación de lisofosfatidilcolina y ácidos grasos libres oxidados; a la oxidación de lípidos junto con actividad de Lp-PLA2; o a la disfunción endotelial.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser de utilidad en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente en combinación con un agente hiperlipidémico, antiateroesclerótico, antidiabético, antianginal, antiinflamatorio o antihipertensivo, o un agente para reducir Lp(a). Los ejemplos de los anteriores incluyen inhibidores de la síntesis del colesterol tales como las estatinas, antioxidantes tales como el probucol, sensibilizadores de la insulina, antagonistas del canal de calcio y fármacos antiinflamatorios tales como los AINES. Los ejemplos de agentes para reducir Lp(a) incluyen los aminofosfonatos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 y WO 98/28312 (Symphar SA y SmithKline Beecham).
Una terapia de combinación preferida será el uso de un compuesto de la presente invención y una estatina. Las estatinas son una clase bien conocida de agentes reductores del colesterol e incluyen atorvastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina y rosuvastatina (también denominada S-4522 ó ZD 4522, Astra Zeneca). Los dos agentes pueden administrarse sustancialmente al mismo tiempo o en tiempos diferentes, a discreción del médico.
Una terapia de combinación preferida adicional será el uso de un compuesto de la presente invención y un agente antidiabético o un sensibilizador de insulina, ya que la enfermedad cardiaca coronaria es una causa principal de muerte para los diabéticos. Dentro de esta clase, los compuestos preferidos para su uso con un compuesto de la presente invención incluyen los activadores de PPARgamma, por ejemplo GI262570 (GlaxoSmithKline), y la clase de compuestos de glitazona tales como rosiglitazona (Avandia, GlaxoSmithKline), troglitazona y pioglitazona.
Para uso terapéutico, los compuestos de la presente invención se administran normalmente en forma de una composición farmacéutica habitual. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen aquéllas que están adaptadas para administración oral o parenteral o como un supositorio.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen aquéllas que están adaptadas para administración oral o parenteral o como un supositorio. Los compuestos de fórmula (I) que son activos cuando se administran por vía oral pueden formularse como líquidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y grageas. Una formulación líquida consistirá generalmente en una suspensión o disolución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un(os) vehículo(s) líquido(s) adecuado(s), por ejemplo, etanol, glicerina, disolvente no acuoso, por ejemplo polietilenglicol, aceites, o agua con un agente de suspensión, un conservante, un aromatizante o un colorante. Una composición en forma de comprimidos se puede preparar utilizando cualquier excipiente o excipientes farmacéuticamente adecuados, utilizados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos excipientes incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Una composición en la forma de una cápsula se puede preparar usando los procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, se pueden preparar gránulos que contienen el ingrediente activo usando vehículos estándar y después cargándolos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticos adecuados, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y después cargar la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda. Las composiciones parenterales típicas consisten en una disolución o suspensión del compuesto de fórmula (I) en un vehículo acuoso estéril o un aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la disolución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de la administración. Una formulación típica de supositorio comprende un compuesto de fórmula (I) que es activo cuando se administra de este modo, con un agente aglutinante y/o lubricante tal como glicoles poliméricos, gelatinas o manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales o sintéticas de bajo punto de fusión.
Preferiblemente la composición es en forma de dosis unitaria tal como un comprimido o una cápsula. Cada unidad de dosificación para administración oral contiene preferiblemente de 1 a 500 mg (y para administración parenteral contiene preferiblemente de 0,1 a 25 mg) de un compuesto de fórmula (I). El régimen de dosificación diaria para un paciente adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 1 mg y 500 mg, o una dosis intravenosa, subcutánea, o intramuscular de entre 0,1 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0,1 mg y 25 mg, del compuesto de fórmula (I), administrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día. Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más.
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto ácido de fórmula (II): en el cual X es CH2S, R1 es 2,3-difluorofenil, y R2 y R3, junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al cual están unidos, forman un anillo benzo fusionado, con un compuesto de amina de fórmula (III):
R6-R5-CH2NHR4 (III)
5 en la que R4 es 1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo, R5 es fenilo y R6 es fenilo sustituido con trifluorometilo en la posición 4 en condiciones de formación de amida.
Las condiciones adecuadas de formación de amidas son bien conocidas en la técnica e incluyen tratar el ácido de fórmula (II) con la amina de fórmula (III) en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (DEC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), ó hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1
10 il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) y di-isopropiletilamina, en un disolvente aprótico tal como diclorometano o dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse fácilmente a partir de un éster correspondiente de fórmula (IV):
en la que X, R1, R2 y R3 son como se ha definido previamente en la presente memoria, y R11 es un alquilo C(1-6), por15 ejemplo etilo o t-butilo,
tratando con un agente des-esterificante, por ejemplo, cuando R1 es t-butilo, ácido trifluoroacético o cuando R11 es etilo, hidróxido sódico en dioxano.
La síntesis global de compuestos de fórmula (I) se ilustra en el siguiente esquema en donde de R1 a R6 y R11 son como se ha definido previamente en esta memoria:
En referencia al esquema, el éster (IV) se prepara habitualmente mediante alquilación N-1 de (V) usando (VI), en donde R11 es como se ha definido antes, por ejemplo (VI) es bromoacetato de t-butilo o bromoacetato de etilo, en presencia de una base, por ejemplo, BuLi en THF o hidruro sódico en N-metil pirrolidinona (NMP) (etapa c).
Cuando X es CH2S, el intermedio clave (IV) puede sintetizarse haciendo reaccionar (XX) con metiluro de dimetiloxosulfonio, generado mediante tratamiento de yoduro de trimetilsulfoxonio con hidruro sódico a baja temperatura, para producir un compuesto de azufre (XXII) (etapa q). El tratamiento posterior de (XXII) con disulfuro de carbono en presencia de diisopropilamina, seguido de R1CH2-L4, en donde L4 es un grupo saliente, produce el intermedio (IV) (etapa r).
Alternativamente, cuando X es CH2S, el sustituyente R1X puede introducirse mediante desplazamiento de un grupo saliente L2 (por ejemplo, Cl) (etapa e) en una piridina (VIII) o en un N-óxido de piridina (XIV), para dar lugar a piridinas sustituidas en posición 2 (VII) y (XV). La transformación de (VII) o (XV) en la 4-piridona (V) se consigue mediante desprotección del oxígeno en posición 4 (por ejemplo, usando (Ph3P)3RhCl cuando está en etanol acuoso cuando R12 = alilo) (etapa d), seguido, para (XVI), de la eliminación del sustituyente de N-óxido usando hidrógeno en presencia de Pd/C en ácido acético (etapa k). La piridina (VIII) o el N-óxido de piridina (XIV) pueden prepararse mediante las etapas (i), (h), (g), (f) y (j), en las que:
(j)
tratamiento de (VIII) con ácido m-cloroperbenzoico en diclorometano;
(f)
tratamiento de (IX) con R12OH (X), en donde R12 es alilo, e hidruro sódico en DMF;
(g)
tratamiento de (XI) con oxicloruro de fósforo;
(h)
tratamiento de (XII) con HCl en agua con calefacción;
(i)
tratamiento de (XIII) con malonato de di-alquilo inferior y alcóxido sódico en alcohol (en donde R13 es alquilo C(1-6), normalmente R13 = Et); y
R1-CH2SH (XIX) se prepara normalmente a partir del tioacetato, que se forma a partir del bromuro de alquilo R1-CH2Br correspondiente.
Alternativamente, cuando X es CH2Sy R2 y R3, junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos, forman un anillo benzo fusionado, el intermedio (IV) puede sintetizarse a partir de materias de partida conocidas mediante las etapas (s), (c) y (v) en las que:
(s)
tratamiento de ácido de Meldrum (XXIII) con hidruro sódico a temperatura baja, seguido de reacción con fenilisotiocianato y tratamiento posterior con R1CH2-L4;
(c)
tal como se ha discutido previamente en la presente memoria;
(v)
tratamiento de (XXV) con ácido trifluoroacético.
Los especialistas en la técnica apreciarán que todos los demás materiales de partida y compuestos intermedios son compuestos conocidos, o bien pueden prepararse por métodos presentes en la bibliografía, tales como los descritos en "Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations" de Richard Larock (VCH, 1989), incorporado a la presente memoria a modo de referencia.
Como apreciarán los especialistas en la materia, puede ser necesario o deseable en cualquier fase de la síntesis de los compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles de la molécula de manera que se eviten reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) se pueden usar de forma convencional. Véanse, por ejemplo, los descritos en 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, segunda edición (John Wiley y Sons, 1991), que queda incorporado en la presente memoria a modo de referencia, y que también describe métodos para eliminar dichos grupos.
La presente invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
La estructura y pureza de los compuestos intermedios y ejemplos se confirmó mediante RMN de 1H y (en casi todos los casos) espectrometría de masas, incluso cuando no se indique explícitamente a continuación.
Compuesto intermedio de referencia A1 -4-(4-Trifluorometilfenil)benzaldehído
Se cargó un matraz de 3 bocas de 3 L equipado con agitador superior, condensador y entrada/salida de argón con ácido 4-trifluorometilbencenoborónico (90,0 g, 0,474 mol), 4-bromobenzaldehído (83,29 g, 0,450 mol) y 1,2dimetoxietano (1,3 L), seguido de carbonato sódico acuoso 2 M (474 mL) y acetato de paladio (5,32 g, 0,0237 mol). La mezcla en agitación se calentó a reflujo durante 4 h en atmósfera de argón, y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Hyflo. El filtrado se diluyó con salmuera saturada y se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron a través de Hyflo, proporcionando un filtrado naranja transparente que se evaporó hasta obtenerse un sólido (aproximadamente 120 g, bruto). La cromatografía de desarrollo rápido (sílice, diclorometano al 10-50% en éter de petróleo, pasos al 10%) proporcionó un sólido blanco que se disolvió en hexano (500 mL) en ebullición. La cristalización, finalmente en hielo, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido que se separó por filtración, se lavó con hexano enfriado en hielo y se secó (86,33 g, 77%). RMN de 1H (CDCl3) 5 7,77-8,03 (8H, m); 10,09 (1H, s).
Compuesto intermedio de referencia A2 -N,N-dietil-N'-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)etano-1,2-diamina
Se suspendió 4-(4-trifluorometilfenil)benzaldehído (85,43 g, 0,3414 mol) (Int. de Ref. A1) y tamiz molecular 4A (400 g, presecado a 120ºC) en diclorometano (1,4 L), y a continuación se añadió N,N-dietil-etilendiamina (47,97 mL, 0,3414 mol). La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 16 h con agitación ocasional, y a continuación los tamices se separaron por filtración y se lavaron con diclorometano. Los filtrados combinados se evaporaron hasta obtenerse un sólido amarillo y se secaron a alto vacío. Este material (114,3 g, 0,328 mol) en etanol (1 L) se enfrió en un baño de hielo y se añadió borohidruro de sodio (12,41 g, 0,328 mol) en atmósfera de argón con agitación. Se observó desprendimiento de hidrógeno. Después de 30 minutos se retiró el baño de hielo, y la disolución amarilla turbia se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió agua y salmuera, y la mezcla se sometió a extracción 3 veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre carbonato de potasio y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido amarillo (112,1 g, 98%). RMN de 1H (CDCl3) 5 7,66 (4H, s); 7,53-7,56 (2H, m); 7,40-7,44 (2H, m); 3,86 (2H, s); 2,47-2,75 (9H, m); 0,96-1,10 (6H, m); (APCI+) (M+1) encontrado = 351, C20H25F3N2 requiere 350.
Compuesto intermedio A3 -4-(4-Trifluorometilfenil)benzonitrilo
Se preparó por el método del compuesto intermedio de referencia A1 usando ácido 4-trifluorometilbencenoborónico y 4-bromobenzonitrilo. RMN de 1H (d6 DMSO) 5 7,99-7,94 (6H, m); 7,86 (2H, d); (APCI+) (M+1) encontrado = 248, C14H8NF3 requiere 247.
Compuesto intermedio A4 -4-(4-Trifluorometilfenil)bencilamina, base libre y sal de hidrocloruro
(a)
Se añadió una disolución del compuesto intermedio A3 (75,5 g, 0,306 mol) en THF anhidro (500 mL) gota a gota a una disolución de hidruro de litio y aluminio (460 mL, disolución 1,0 M en THF) a 0ºC en atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y a continuación se añadió cuidadosamente agua (17 mL), disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% (10 mL) y agua (50 mL) gota a gota durante 8 h en atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 16 h, a continuación se filtró a través de celite y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en diclorometano (500 mL) y se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido de color crema (66,3 g, 86%). RMN de 1H (CDCl3) 5 7,68 (4H, s); 7,57 (2H, d); 7,42 (2H, d); 3,94 (2H, s); 1,50 (2H, s); MS(APCI+) (M-NH2) encontrado = 235, C14H12F3N requiere 251.
(b)
A una disolución del compuesto intermedio A3 (96,7 g, 0,39 mol) en etanol absoluto (5 L) y ácido clorhídrico concentrado (200 mL) se añadió paladio sobre carbón vegetal al 10% (30,0 g, pasta al agua al 54%). La mezcla se agitó a 344,7 KPa (50 psi) de hidrógeno durante 16 h. Se añadió más paladio sobre carbón vegetal al 10% (25,0 g, pasta al agua al 54%) y la mezcla se agitó a 344,7 KPa (50 psi) de hidrógeno durante 16 h más. La mezcla se filtró a través de celite y el disolvente se evaporó para proporcionar la sal de hidrocloruro del compuesto del título en forma de sólido de color crema (102,5 g, 91%). RMN de 1H (d6 DMSO) 5 8,61 (3H, s); 7,93 (2H, d); 7,83 (2H, d); 7,80 (2H, d); 7,65 (2H, d); 4,08 (2H, s); MS(APCI+) (M-NH2) encontrado = 235, C14H12F3N requiere 251.
Compuesto intermedio de referencia A5 -N-(1-Metil-piperidin-4-il)-4-(4-trifluorometilfenil)bencilamina
Se agitó una mezcla de sal de hidrocloruro de compuesto intermedio A4 (6,0 g, 20,87 mmol), 1-metil-piperidin-4-ona (2,56 mL, 20,84 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (6,20 g, 29,25 mmol) y ácido acético (1,3 mol) en diclorometano (50 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 16 h y a continuación se vertió en una disolución de 15 hidróxido sódico 2 M (150 mL). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se sometió a extracción con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. La cromatografía (sílice, diclorometano a diclorometano/amoníaco metanólico en proporción 97:3 ) proporcionó el producto en forma de sólido de color crema (6,3 g, 87%). RMN de 1H (CDCl3) 5 7,68 (4H, s); 7,57 (2H, d); 7,42 (2H, d); 3,87 (2H, s); 2,82 (2H, m); 2,52 (1H, m); 2,27 (3H, s); 1,90-2,02 (4H, m); 1,45-1,51 (2H, m); (APCI+) (M+1)
20 encontrado = 349, C20H23N2F3 requiere 348.
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon mediante el método del compuesto intermedio de referencia A5: Los precursores de tipo piperidona estaban disponibles comercialmente, o bien se prepararon fácilmente a partir de materiales disponibles comercialmente por métodos presentes en la bibliografía o pequeñas modificaciones de los mismos.
Nº
Precursor Estructura Nombre
A6
Int. A4 N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)4-(4-trifluorometilfenil)bencilamina
Compuesto intermedio B1 -Éster de S-(2,3-difluorobencilo) de ácido tioacético
A una disolución de bromuro de 2,3-difluorobencilo (20 g, 1 equivalente) en dimetilformamida (200 mL) se añadió en
30 porciones tioacetato potásico (13,45 g, 1,2 equivalentes) y la reacción se agitó durante 4h a temperatura ambiente. El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se particionó entre éter dietílico y agua, la fase orgánica se secó y se evaporó. Una cromatografía (sílice, 20:1 petróleo / acetato de etilo) dio lugar al compuesto del título en forma de aceite amarillo (18,35 g). RMN de 1H (CDCl3) 5 2,35 (3H, s); 4,15 (2H, d); 6,98-7,13 (3H, m).
Compuesto intermedio B2 -2,3-Difluorobencil mercaptano.
Se agitó durante una noche una mezcla de éster de S-(2,3-difluorobencilo) de ácido tioacético (Compuesto
5 intermedio B1) (18,35 g, 1 equiv) y carbonato potásico (25,11 g, 2 equiv) en metanol (200 mL) y agua (400 mL) antes de ser vertida en diclorometano (500 mL). La fase orgánica se secó y se evaporó y se destiló (125ºC a 5,.6 mBar) para dar lugar al compuesto del título en forma de aceite incoloro (12,15 g). RMN de 1H (CDCl3) 1,89 (1H, t); 3,78 (2H, d); 7,05 (3H, m).
Compuesto intermedio B3 -2,4-Dicloroquinolina
Se calentó a reflujo durante una noche una mezcla de 2,4-dihidroxiquinolina (14 g) y oxicloruro de fósforo (40 mL). El oxicloruro de fósforo en exceso se eliminó por evaporación y el residuo se vertió sobre hielo. El sólido resultante se retiró por filtración y se secó para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido marrón (13,86 g). RMN de 1H
15 (CDCl3) 5 7,82 (1H, m); 7,96 (2H, m); 8,03 (1H, d); 8,21 (1H, dd); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 198; C9H535Cl2N requiere 197.
Compuesto intermedio B4 -4-Aliloxi-2-cloroquinolina
20 Se añadió gota a gota alcohol alílico (7,1 mL, 1,2 equiv) a una suspensión de hidruro sódico (3,83 g, 1,1 equiv, 60% de dispersión en aceite mineral) en dimetilformamida (120 mL) en atmósfera de argón a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos antes de añadirla gota a gota a una disolución de 2,4-dicloroquinolina (Int. B3) (17,26 g, 1 equiv) en dimetilformamida (80 mL) a 0ºC, se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se particionó entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se secó y se
25 evaporó. La cromatografía (sílice, tolueno) dio lugar al compuesto del título en forma de sólido blancuzco (13,56 g). RMN de 1H (CDCl3) 5 4,77 (2H, m); 5,30-5,57 (2H, m); 6,08-6,20 (1H, m); 6,73 (1H, s); 7,52 (1H, m); 7,71 (1H, m); 7,92 (1H, d); 8,17 (1H, dd); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 220; C12H1035ClNO requiere 219.
Compuesto intermedio B5 -4-Aliloxi-2-(2,3-difluorobenciltio)quinolina
2,3-Difluorobencil mercaptano (Int. B2) (2 g, 1,1 equiv) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico
(0,477 g, 1,05 equiv, 60% de dispersión en aceite mineral) en dimetilformamida (50 mL) en atmósfera de argón a
5 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, antes de ser añadida gota a gota a una disolución de 4
aliloxi-2-cloroquinolina (Int. B4) (2,49 g, 1 equiv) en dimetilformamida (30 mL) a 0ºC y se continuó con la agitación a
temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se particionó entre agua y acetato
de etilo, la fase orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía (sílice, 2:1 petróleo / tolueno) dio lugar al
compuesto del título en forma de sólido blancuzco (2,26 g). RMN de 1H (CDCl3) 5 4,68 (4H, m); 5,34-5,53 (2H, m); 10 6,06-6,17 (1H, m); 6,54 (1H, s); 6,96 (2H, m); 7,41 (2H, m); 7,65 (1H, dt); 7,90 (1H, dd); 8,11 (1H, dd); MS (APCI+)
(M+1) encontrado = 344; C19H15F2NOS requiere 343.
Compuesto intermedio B6 -Dimetiloxosulfonio-2-(etoxicarbonilmetilamino)benzoilmetiluro
A una disolución de yoduro de trimetilsulfoxonio (99 g, 0,45 mol) en DMSO (1 L) a 5ºC se añadió hidruro sódico (19,4 g, 0,485 mol, 60% en aceite) a lo largo de 0,5 h y la disolución se agitó durante otras 0,5 h hasta que la reacción subsidió. A continuación se añadió a la disolución 2-(2,4-dioxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)acetato de etilo (110 g, 0,44 mol) a lo largo de 0,33 h y se agitó durante otras 3 h, tras lo cual la mezcla de reacción se calentó a 50ºC
20 durante 1,5 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la disolución se vertió en hielo y el precipitado se retiró por filtración y se lavó con agua y después con pentano. Los sólidos fueron secados a vacío a 40ºC para proporcionar el producto (124,4 g, 94%). RMN de 1H (d6-DMSO) 5 1,2 (3H, t); 3,5 (6H, s); 3,98 (2H, d); 4,15 (2H, q); 5,46 (1H, s); 6,44 (1H, d); 6,52 (1H, t); 7,17 (1 H, t); 7,47 (1H, d); 8,93 (1H, br t).
Compuesto intermedio B7 -5-(1-(2,3-Difluorobenciltio)-1-fenilaminometilen)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6diona
A hidruro sódico lavado con hexano (7,45 g, 60% en aceite) en atmósfera de argón se añadió N-metilpirrolidona (NMP) (270 mL) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo y sal. Se añadió en porciones 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,65 diona (26,8 g) a lo largo de 20 minutos manteniendo la temperatura entre 5-10ºC. Se observó efervescencia durante la adición. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se añadió fenilisotiocianato (25,2 g) a lo largo de 15 minutos. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 h y se enfrió hasta 15ºC en un baño de agua fría. Se añadió bromuro de 2,3-difluorobencilo (38,6 g) a lo largo de 10 min y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se particionó entre acetato de etilo (1,2 L) y agua.
10 La capa orgánica se lavó con más agua y después con salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con petróleo a 40-60ºC y el sólido se recogió mediante filtración. Una cristalización a partir de metil-t-butil éter dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido (51,4 g). RMN de 1H (d6-DMSO) 5 1,64 (6H, s); 4,16 (2H, d); 7,1-7,25 (2H, m); 7,25-7,5 (6H, m); 12,12 (1H, br s); MS (APCI-) (M-1) encontrado = 404; C10H17F2NO4S requiere 405.
15 Compuesto intermedio B8 -2-(1-(2,3-Difluorobenciltio)-1-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxano-5-ilideno)metil)fenilamino)-acetato de etilo
A hidruro sódico lavado con hexano (1,0 g, 60% en aceite) en atmósfera de argón, se añadió NMP (30 mL). Se
20 añadió una disolución de 5-(1-(2,3-difluorobenciltio)-1-fenilaminometilen)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (10,0 g) (compuesto intermedio B7) en NMP (20 mL) con una jeringa a lo largo de 15 min a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadió bromoacetato de etilo (4,5 g) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 6 h. El residuo se particionó entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con más agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se eliminó el disolvente a presión
25 reducida. El aceite naranja obtenido de este modo se trituró con éter dietílico / petróleo a 40-60ºC para dar lugar a un sólido que fue recolectado mediante filtración. Dicho sólido se recristalizó a partir de metil-t-butil éter para producir el compuesto del título (7,37 g). RMN de 1H (d6-DMSO) 5 1,24 (3H, t); 1,55 (6H, br s); 4,19 (2H, q); 4,37 (2H, d); 4,81 (2H, br s); 6,85-7,5 (8H, 2xm).
Compuesto intermedio C1 -2-(2,3-Difluorobenciltio)-1H-quinolin-4-ona
Se calentó a reflujo durante 4 h una mezcla de 4-aliloxi-2-(2,3-difluorobenciltio)quinolina (Int. B5) (2,24 g), cloruro de trifenilfosfina rodio (I) (0,302 g, 5 mol %) y 1,4-diazobiciclo[2,2,2]octano (0,147 g, 20 mol %) en etanol (30 mL) y agua
5 (1,5 mL). Se eliminó el disolvente y el residuo se particionó entre agua y diclorometano, la fase orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía (sílice, 4% de metanol en diclorometano) dio lugar al compuesto del título en forma de sólido blancuzco (1,25 g). RMN de 1H (d6-DMSO) 5 4,55 (2H, s); 6,37 (1H, br s); 7,15 (1H, m); 7,31 (3H, m); 7,65 (2H, m); 8,02 (1H, d); 11,75 (1H, br s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 304; C16H11F2NOS requiere 303.
10 Compuesto intermedio D1 -Éster de terc-butilo de ácido [2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1il]acético.
Se añadió gota a gota butillitio (2,5 M en hexanos, 1,52 mL, 1,05 equiv) a una disolución de 2-(2,3-difluorobenciltio)
15 1H-quinolin-4-ona (Int. C1) (1,1 g, 1 equiv) en tetrahidrofurano (20 mL) a 0ºC en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min antes de añadir el bromoacetato de t-butilo (1,76 mL, 3 equiv) y se mantuvo la agitación durante 60 h a 45ºC. La disolución se diluyó con diclorometano (40 mL) y se lavó con cloruro amónico acuoso y bicarbonato sódico acuoso, se secó y se evaporó. La cromatografía (sílice, 5% [amoníaco 2M en metanol] en diclorometano) dio lugar al compuesto del título en forma de espuma amarilla (0,193 g). RMN de 1H (CDCl3) 5
20 1,44 (9H, s); 4,29 (2H, s); 5,30 (2H, br s); 6,45 (1H, s); 7,06-7,24 (4H, m); 7,39 (1H, t); 7,63 (1H, dt); 8,41 (1H, dd); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 418; C22H21F2NO3S requiere 417.
Compuesto intermedio D2 -(2-(2,3-Difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il)acetato de etilo
(a) Se agitó en atmósfera de argón durante 18 h una mezcla de dimetiloxosulfonio-2(etoxicarbonilmetilamino)benzoilmetiluro (0,30 g, 1,01 mmol) (compuesto intermedio B6), disulfuro de carbono (0,13 mL, 2,05 mmol) y diisopropiletilamina (0,35 mL, 2,02 mmol) en DMF (4 mL), y a continuación se añadió bromuro de 2,3-difluorobencilo (0,42 g, 2,02 mmol) y la reacción se agitó durante otras 7 h. La disolución se concentró y los
residuos se separaron entre acetato de etilo y agua. La fracción orgánica fue aislada, secada (MgSO4) y concentrada. La purificación mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano a diclorometano/éter 3:1 dio lugar al compuesto del título (0,14 g, 36%). RMN de 1H (d6-DMSO) 5 1,2 (3H, t, J=7Hz); 4,18 (2H, q, J=7Hz); 4,5 (2H, s); 5,3 (2H, s); 6,3 (1H, s); 7,18 (1H, m); 7,3 (1H, m); 7,4 (2H, m); 7,6 (1H, d, J=8,5Hz); 7,7 (1H, t, J=7Hz); 8,1 (1H, d, J=8Hz). MS (APCI+) (M+1) encontrado = 390; C20H17F2NO3S requiere 389.
(b) Se agitó (1-(2,3-difluorobenciltio)-1-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxano-5-iliden)-metil)-fenilamino)acetato de etilo (compuesto intermedio B8) (0,85 g) en atmósfera de argón con ácido trifluoroacético (10 mL) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó a presión reducida, se disolvió en diclorometano, se lavó con una disolución de bicarbonato sódico y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con dietil éter para producir el compuesto del título (0,43 g). RMN de 1H (CDCl3) 5 1,27 (3H, t); 4,26 (2H, q); 4,29 (2H, s); 5,1 (2H, br s); 6,45 (1H, s); 6,95-7,25 (4H, m); 7,39 (1H, t); 7,64 (1H, dt); 8,42 (1H, dd). El espectro de masas es como se ha indicado anteriormente.
Compuesto intermedio E1 -�?cido [2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]acético
(a)
Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 mL) a una disolución del compuesto intermedio D1 (0,193 g) en diclorometano (5 mL) en atmósfera de argón, y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La evaporación del disolvente y la trituración con éter dio lugar al compuesto del título como un sólido blanco (0,153 g).
(b)
A una disolución del compuesto intermedio D2 (21,56 g, 0,055 mol) en dioxano (200 mL) se añadió hidróxido sódico (6,0 g, 0,15 mol) en agua (200 mL) y la disolución se agitó durante 2,5 h y a continuación se concentró. Los residuos se disolvieron en agua y se acidificaron hasta pH 2 con ácido clorhídrico 2M y se recolectó el precipitado y se lavó secuencialmente con agua, éter y después con hexano. Los sólidos fueron secados a vacío a 40ºC para proporcionar el compuesto del título (20,0 g, 100%). RMN de 1H (d6-DMSO) 5 4,5 (2H, s); 5,2 (2H, br s); 6,3 (1H, s); 7,18 (1H, m); 7,3 (1H, m); 7,4 (2H, m); 7,6 (1H, d, J=8,5Hz); 7,7 (1H, t, J=8Hz); 8,1 (1H, d, J=8Hz). MS (APCI+) (M+1) encontrado = 362; C18H13F2NO3S requiere 361.
Ejemplo de referencia -Bitartrato de 1-N-(2-dietilaminoetil)-2-(2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
Una mezcla de ácido 2-(2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il)acético (Int. E1) (0,15 g, 1 equiv), N,N-dietilN'-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)etano-1,2-diamina (Int. Ref. A2) (0,145 g, 1 equiv), hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (0,154 g, 1,2 equiv) y diisopropilamina (0,174 mL, 2,4 equiv) en diclorometano (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante una noche, a continuación se lavó con cloruro amónico acuoso y bicarbonato sódico acuoso. La capa orgánica se secó y se evaporó, y el producto se purificó mediante cromatografía de columna (sílice, 4% [amoníaco 2M en metanol] en diclorometano). Las fracciones de producto se evaporaron hasta una espuma blanquecina (0,201 g). Esta base libre (0,201 g) se disolvió en metanol (10 mL), se añadió ácido tartárico (0,044 g), se agitó la mezcla durante 5 minutos, a continuación se evaporó. La trituración con éter dio la sal de bitartrato como un sólido blanquecino (0,209 g). RMN de 1H (d6-DMSO, mezcla rotámera aprox. 2:1) 51,03 (6H, m); 2,59 (6H, m); 3,41-3,62 (2H, m); 4,26 (2H, 2x s); 4,65-4,83 (2H, m); 5,12-5,56 (2H, m); 6,44 (1H, 2x s); 6,93-7,12 (3H, m); 7,30-7,75 (11H, m); 8,41 (1H, 2x d); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 694; C38H36F5N3O2S requiere 693.
Ejemplo 2-N-(1-(2-Metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
La base libre se preparó a partir del Int. E1 y del Int. A6 mediante el método del Ejemplo de Referencia 1, pero usando DMF como disolvente en lugar de diclorometano. 1,97 g de este material se cristalizaron a partir de acetato de n-butilo (10 mL) para dar lugar al compuesto del título (1,35 g). RMN de 1H (CD3OD) 5 1,7-2,05 (4H, m); 2,05-2,3 (2H, 2xt); 2,5-2,65 (2H, m); 2,95-3,1 (2H, m); 3,3 (3H, s); 3,45-3,55 (2H, m); 3,9-4,05 + 4,4-4,5 (1H, 2xm); 4,37 + 4,48
15 (2H, 2xs); 4,71 + 4,87 (2H, 2xbr s); 5,31 + 5,68 (2H, 2xs); 6,44 + 6,52 (1H, 2xs); 6,95-7,3 (3H, m); 7,35-7,85 (11H, m); 8,2-8,35 (1H, m); MS (APCI+) encontrado (M+1) 736; C40H38F5N3O3S requiere 735.
Datos Biológicos
1. Ensayo para detectar inhibición de Lp-PLA2.
20 Se determinó la actividad enzimática midiendo la velocidad de recambio del sustrato artificial (A) a 37ºC en tampón HEPES (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico) 50 mM que contiene NaCl 1500 mM, pH 7,4.
Los ensayos se realizaron en placas de titulación de 96 pocillos.
25 La LpPLA2 recombinante se purificó a homogeneidad a partir de células Sf9 infectadas con baculovirus, usando una columna de quelación con zinc, cromatografía de afinidad en sefarosa azul y una columna de intercambio aniónico. Tras la purificación y ultrafiltración, la enzima se almacenó a una concentración de 6 mg/mL a 4ºC. Las placas de ensayo del compuesto o vehículo más el tampón se prepararon a un volumen de 170 µL usando robots automatizados. La reacción se inició mediante la adición de 20 µL del sustrato (A) 10x para proporcionar una
30 concentración final de sustrato de 20 µM y 10 µL de enzima diluida a una concentración final de LpPLA2 0,2 nM.
La reacción se siguió a 405 nm y 37ºC durante 20 minutos usando un lector de placas con mezclado automático. La velocidad de reacción se midió como la tasa de cambio de la absorbancia.
Resultados
Los compuestos descritos en los Ejemplos se ensayaron como se ha descrito anteriormente y presentaron valores de IC50 en el intervalo de <0,1 a 100 nM.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I) que es N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) tal como se reivindica en la reivindicación 1, en donde la sal es la sal de bitartrato, hidrocloruro, dihidrocloruro o paratoluensulfonato.
  3. 3.
    Un compuesto de fórmula (I) tal como se reivindica en la reivindicación 1, que es N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida.
  4. 4.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en una 15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en terapia.
  6. 6. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento de aterosclerosis, diabetes, hipertensión, angina de pecho, isquemia, artritis reumatoide, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, asepsia, inflamación aguda, inflamación crónica o psoriasis.
    20 7. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento de aterosclerosis.
  7. 8. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
  8. 9. Una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se 25 reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y una estatina.
ES01978400T 2000-10-10 2001-10-05 Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis Expired - Lifetime ES2378059T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0024808 2000-10-10
GBGB0024808.8A GB0024808D0 (en) 2000-10-10 2000-10-10 Novel compounds
PCT/EP2001/011610 WO2002030904A1 (en) 2000-10-10 2001-10-05 Pyridinone derivatives for treatment of atherosclerosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2378059T3 true ES2378059T3 (es) 2012-04-04

Family

ID=9901006

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01978400T Expired - Lifetime ES2378059T3 (es) 2000-10-10 2001-10-05 Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis
ES10177773T Expired - Lifetime ES2399325T3 (es) 2000-10-10 2001-10-05 Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10177773T Expired - Lifetime ES2399325T3 (es) 2000-10-10 2001-10-05 Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis

Country Status (28)

Country Link
US (2) US20040063753A1 (es)
EP (2) EP1326841B1 (es)
JP (1) JP4212354B2 (es)
KR (1) KR100824134B1 (es)
CN (2) CN1280275C (es)
AR (1) AR035349A1 (es)
AT (1) ATE538096T1 (es)
AU (2) AU1052402A (es)
BR (1) BRPI0114576B1 (es)
CA (1) CA2425268C (es)
CY (2) CY1112442T1 (es)
CZ (1) CZ304558B6 (es)
DK (2) DK2258688T3 (es)
ES (2) ES2378059T3 (es)
GB (1) GB0024808D0 (es)
GC (1) GC0000307A (es)
HU (1) HU230767B1 (es)
IL (2) IL155278A0 (es)
MX (1) MXPA03003176A (es)
MY (1) MY135766A (es)
NO (1) NO325107B1 (es)
NZ (1) NZ525225A (es)
PL (1) PL207560B1 (es)
PT (2) PT1326841E (es)
SI (2) SI2258688T1 (es)
TW (1) TWI293293B (es)
WO (1) WO2002030904A1 (es)
ZA (1) ZA200302785B (es)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ520752A (en) * 2000-02-16 2004-03-26 Smithkline Beecham P Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
GB0119793D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127139D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127140D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0208280D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208279D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20070166777A1 (en) 2004-04-16 2007-07-19 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
US20150017671A1 (en) 2004-04-16 2015-01-15 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
US7705005B2 (en) * 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
US20080090851A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US20080090852A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
EP2977452A3 (en) 2007-05-11 2016-05-25 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of neurodegenerative diseases and disorders
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
CN101687009A (zh) * 2007-05-11 2010-03-31 宾夕法尼亚大学理事会 治疗皮肤溃疡的方法
US9512104B2 (en) * 2009-07-28 2016-12-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Quinolone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
US8575348B2 (en) 2009-07-28 2013-11-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc Quinolone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
WO2011049722A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. PYRAZOLO [3,4-b] PYRIDIN-4-ONE KINASE INHIBITORS
US9011821B2 (en) 2010-06-18 2015-04-21 Whitehead Institute For Biomedical Research PLA2G16 as a target for antiviral compounds
JP2013544854A (ja) * 2010-12-06 2013-12-19 グラクソ グループ リミテッド 化合物
KR101861883B1 (ko) * 2010-12-06 2018-05-28 글락소 그룹 리미티드 Lp-PLA₂에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 피리미디논 화합물
ES2847883T3 (es) 2010-12-17 2021-08-04 Glaxo Group Ltd Uso de inhibidores de LP-PLA2 en el tratamiento y prevención de enfermedades oculares
WO2013000108A1 (zh) * 2011-06-27 2013-01-03 中国科学院上海药物研究所 唑类杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
EP2736908A1 (en) 2011-07-27 2014-06-04 Glaxo Group Limited Bicyclic pyrimidone compounds
EP2739627A4 (en) 2011-07-27 2015-01-21 Glaxo Group Ltd 2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-C] PYRIMIDIN-5 (1H) -ONE COMPOUNDS AND USE AS INHIBITORS OF LP-PLA2
SI2751094T1 (sl) * 2011-09-01 2018-10-30 Glaxo Group Limited Nova kristalinična oblika
UY35276A (es) 2013-01-25 2014-08-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos que inhiben la actividad de Lp-PLA2
CA2899124A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
BR112015017397A2 (pt) 2013-01-25 2017-07-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd compostos pirimidona bicíclica como inibidores de lp-pla2
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
US20140283157A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Diadexus, Inc. Lipoprotein-associated phospholipase a2 antibody compositions and methods of use
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
CN104840963B (zh) * 2015-05-26 2018-02-16 河北东康生物科技有限公司 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用
CN107709314A (zh) 2015-06-11 2018-02-16 巴斯利尔药物国际股份公司 外排泵抑制剂及其治疗性用途
CN112574221B (zh) * 2019-09-30 2022-03-04 上海纽思克生物科技有限公司 四环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
CN114805389B (zh) 2019-11-09 2023-08-29 上海赛默罗生物科技有限公司 三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN112510260B (zh) * 2020-11-27 2022-11-04 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 电解液添加剂、非水电解液和锂离子电池
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
TWI896037B (zh) 2023-07-17 2025-09-01 大陸商上海樞境生物科技有限公司 雙環[5,6]咪唑嘧啶酮類衍生物、其製備方法和應用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5769527A (en) 1986-07-17 1998-06-23 Vari-Lite, Inc. Computer controlled lighting system with distributed control resources
US5585246A (en) 1993-02-17 1996-12-17 Biometric Imaging, Inc. Method for preparing a sample in a scan capillary for immunofluorescent interrogation
DE69423436T2 (de) 1993-06-25 2000-09-07 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford An lipoprotein gebundene phospholipase a2, inhibitoren davon und deren verwendung für diagnose und therapie
JP3613398B2 (ja) 1993-10-06 2005-01-26 イコス コーポレイション 血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ
GB9421816D0 (en) 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AR002012A1 (es) 1994-12-22 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Un compuesto, una composicion farmaceutica que lo comprende, su uso, metodo de tratamiento terapeutico, metodo para la preparacion del compuesto.
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
EP0840725A1 (en) 1995-07-01 1998-05-13 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
FR2743912B1 (fr) 1996-01-24 1998-04-10 Matra Communication Circuit de resolution d'equation-cle et decodeur reed-solomon incorporant un tel circuit
US5684794A (en) 1996-01-25 1997-11-04 Hazeltine Corporation Validation of subscriber signals in a cellular radio network
GB9608649D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0948496A2 (en) * 1996-12-05 1999-10-13 Amgen inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
GB9626616D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
JP2001522844A (ja) 1997-11-06 2001-11-20 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ピリミジノン化合物およびそれを含有する医薬組成物
EP1105377B1 (en) 1998-08-21 2003-10-08 SmithKline Beecham plc Pyrimidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MXPA01011186A (es) 1999-05-01 2002-08-12 Smithkline Beecham Plc Compuestos de pirimidinona.
GB9910378D0 (en) 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20031009A3 (cs) 2003-11-12
EP2258688B1 (en) 2012-11-21
ZA200302785B (en) 2004-07-09
WO2002030904A1 (en) 2002-04-18
US20050014793A1 (en) 2005-01-20
IL155278A (en) 2015-05-31
GB0024808D0 (en) 2000-11-22
NO325107B1 (no) 2008-02-04
GC0000307A (en) 2006-11-01
KR100824134B1 (ko) 2008-04-21
TWI293293B (en) 2008-02-11
HUP0302480A2 (hu) 2003-12-29
NO20031626D0 (no) 2003-04-09
AR035349A1 (es) 2004-05-12
CY1113648T1 (el) 2016-06-22
ES2399325T3 (es) 2013-03-27
DK2258688T3 (da) 2013-02-04
HUP0302480A3 (en) 2010-03-29
AU2002210524B2 (en) 2004-06-03
CN1280275C (zh) 2006-10-18
HK1144941A1 (en) 2011-03-18
PT2258688E (pt) 2013-02-04
US20040063753A1 (en) 2004-04-01
EP2258688A1 (en) 2010-12-08
EP1326841A1 (en) 2003-07-16
PL366334A1 (en) 2005-01-24
CA2425268C (en) 2011-09-13
AU1052402A (en) 2002-04-22
MXPA03003176A (es) 2003-07-14
CN1479724A (zh) 2004-03-03
HU230767B1 (hu) 2018-03-28
CN1951917B (zh) 2012-07-18
CZ304558B6 (cs) 2014-07-09
ATE538096T1 (de) 2012-01-15
IL155278A0 (en) 2003-11-23
CN1951917A (zh) 2007-04-25
JP4212354B2 (ja) 2009-01-21
DK1326841T3 (da) 2012-02-27
US7235566B2 (en) 2007-06-26
EP1326841B1 (en) 2011-12-21
NZ525225A (en) 2004-10-29
BR0114576A (pt) 2004-07-27
PT1326841E (pt) 2012-03-08
KR20030036916A (ko) 2003-05-09
CY1112442T1 (el) 2015-12-09
NO20031626L (no) 2003-06-04
CA2425268A1 (en) 2002-04-18
PL207560B1 (pl) 2011-01-31
BRPI0114576B1 (pt) 2017-05-30
MY135766A (en) 2008-06-30
SI1326841T1 (sl) 2012-04-30
SI2258688T1 (sl) 2013-03-29
JP2004512283A (ja) 2004-04-22
HK1058036A1 (en) 2004-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2378059T3 (es) Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis
JP4095804B2 (ja) Ｌｄｌ−ｐｌａ２阻害剤としてのピリミジン−４−オン誘導体
ES2317949T3 (es) Derivados de pirimidina y su uso en el tratamimento de aterosclerosis.
US20050245552A1 (en) N-substituted pyridinone and pyrimidinone derivatives for use as lp-pla2 inhibitors in the treatment of artherosclerosis
ES2233361T3 (es) Compuestos de piridinona.
WO2003087088A2 (en) (condensed) pyrimidone and (condensed) pyridone compounds, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US20050020832A1 (en) Pyridone, pyridazone and triazone derivatives as lp-pla2 inhibitors
AU2001235466A1 (en) Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
AU2002210524A1 (en) Pyridinone derivatives for treatment of atherosclerosis
US20050033052A1 (en) Novel compounds
KR20050044366A (ko) 글리신아미드의 헤테로시클릭 유도체 및 그의 의학적 용도
WO2003042206A1 (en) Pyridinone and pyrimidinone compounds
WO2003015786A1 (en) 2, 5-substituted 1-(aminocarbonylalkyl) -pyrimidin-4-one derivatives with lp-pla2 inhinitory activity for the treatment of atherosclerosis
RU2235722C2 (ru) 1-(диэтиламино)этил)-(4-трифторметилфенил)-бензил)аминокарбони лметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения и фармацевтическая композиция
HK1058036B (en) Pyridinone derivatives for treatment of atherosclerosis