PL207560B1 - Pochodne pirydynonu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirydynonu - Google Patents

Pochodne pirydynonu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirydynonu

Info

Publication number
PL207560B1
PL207560B1 PL366334A PL36633401A PL207560B1 PL 207560 B1 PL207560 B1 PL 207560B1 PL 366334 A PL366334 A PL 366334A PL 36633401 A PL36633401 A PL 36633401A PL 207560 B1 PL207560 B1 PL 207560B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxo
acetamide
ylmethyl
ethyl
trifluoromethylbiphenyl
Prior art date
Application number
PL366334A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366334A1 (pl
Inventor
Deirdre Mary Bernadette Hickey
Robert John Ife
Colin Andrew Leach
John Liddle
Ivan Leo Pinto
Stephen Allen Smith
Steven James Stanway
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of PL366334A1 publication Critical patent/PL366334A1/pl
Publication of PL207560B1 publication Critical patent/PL207560B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne pirydynonu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirydynonu w terapii, zwłaszcza w leczeniu miażdżycy tętnic.
W WO 95/00649 (SmithKline Beecham plc) opisano enzym fosfolipazę A2, fosfolipazę A2 zwią zaną z lipoproteiną (Lp-PLA2), jej sekwencję, wyodrębnianie i oczyszczanie, wyodrębnione kwasy nukleinowe kodujące ten enzym oraz zrekombinowane komórki gospodarze transformowane DNA kodującym ten enzym. Proponowane zastosowanie terapeutyczne inhibitorów enzymu obejmuje miażdżycę tętnic, cukrzycę, reumatoidalne zapalenie stawów, udar, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenie reperfuzyjne oraz ostre i przewlekłe zapalenie. W kolejnej publikacji, spośród tej samej grupy dokładniej opisano ten enzym (Tew D i in., Arterioscler Thromb Vas Biol 1996: 16; 591-9), określany jako LDL-PLA2. W późniejszym zgłoszeniu patentowym (WO 95/09921, Icos Corporation) i pokrewnej publikacji w Nature (Tjoelker i in., tom 374, 6 kwiecień 1995, 549) opisano enzym PAF-AH, który ma zasadniczo taką samą sekwencję jak Lp-PLA2 i sugerowano, że może być on skuteczny jako białko terapeutyczne do regulowania patologicznych przypadków zapalenia.
Wykazano, że Lp-PLA2 jest odpowiedzialny za przemianę fosfatydylocholiny w lizofosfatydylocholinę, podczas przemiany lipoproteiny o małej gęstości (LDL) w jej postać utlenioną. Wiadomo, że enzym hydrolizuje ester sn-2 utlenionej fosfatydylocholiny z wytworzeniem lizofosfatydylocholiny i oksydacyjnie zmodyfikowanego kwasu tłuszczowego. Obydwa produkty działania Lp-PLA2 są biologicznie czynne, przy czym lizofosfatydylocholina w szczególności wykazuje szereg przypisywanych jej aktywności proaterogennych, w tym chemotaksję monocytów i wywoływanie zaburzenia czynności śródbłonka, obydwie ułatwiające gromadzenie się makrofagów pochodzących z monocytów w ścianie tętnicy. Należy oczekiwać, że hamowanie enzymu Lp-PLA2 zatrzyma rozwój tych zmian chorobowych wzbogaconych w makrofagi (poprzez hamowanie tworzenia się lizofosfatydylocholiny i utlenionych wolnych kwasów tłuszczowych), a zatem będzie użyteczne w leczeniu miażdżycy tętnic.
W ostatnio opublikowanej pracy (WOSCOPS-Packard i in., N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155) wykazano, że poziom enzymu Lp-PLA2 jest niezależnym czynnikiem ryzyka w chorobach wieńcowych.
Sądzi się również, że zwiększona zawartość lizofosfatydylocholiny w oksydacyjnie modyfikowanych LDL jest odpowiedzialna za zaburzenia czynności śródbłonka, obserwowane u pacjentów z miażdżycą tętnic. Inhibitory Lp-PLA2 mogłyby zatem okazać się skuteczne w leczeniu tego stanu. Inhibitory Lp-PLA2 mogą również być użyteczne w innych stanach chorobowych, w których występują zaburzenia czynności śródbłonka, w tym cukrzycy, nadciśnieniu, dusznicy bolesnej i stanu po niedokrwieniu i reperfuzji.
Ponadto inhibitory Lp-PLA2 mogą także znaleźć ogólne zastosowanie w dowolnych zaburzeniach, w których biorą udział aktywowane monocyty, makrofagi lub limfocyty, gdyż wszystkie z tych typów komórek eksprymują Lp-PLA2. Przykładem takiego zaburzenia jest łuszczyca.
Poza tym inhibitory Lp-PLA2 mogą także znaleźć ogólne zastosowanie w dowolnych zaburzeniach związanych z utlenianiem lipidów w połączeniu z aktywnością Lp-PLA2, co prowadzi do dwóch szkodliwych produktów, lizofosfatydylocholiny i oksydacyjnie modyfikowanych kwasów tłuszczowych. Takie stany obejmują wyżej wymienione stany: miażdżycę tętnic, cukrzycę, reumatoidalne zapalenie stawów, udar, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie, uszkodzenie reperfuzyjne oraz ostre i przewlekłe zapalenie.
W publikacjach zgłoszeń patentowych WO 96/12963, WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/217675, WO 97/217676, WO 96/41098 i WO 97/41099 (SmithKline Beecham plc) ujawniono między innymi różne grupy związków 4-tionylo/sulfinylo/sulfonyloazetydynonowych, które są inhibitorami enzymu Lp-PLA2. Są one nieodwracalnymi, acylującymi inhibitorami (Tew i in., Biochemistry, 37, 10087, 1998).
Obecnie zidentyfikowano kolejną grupę związków, które są nieacylującymi inhibitorami enzymu Lp-PLA2. Tak więc w WO 99/24420, WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567 i WO 00/68208 (SmithKline Beecham plc) ujawniono grupę związków pirymidonowych. Stwierdzono, że pierścień pirymidonu może być zastąpiony pierścieniem pirydonu, z wytworzeniem związków wykazujących dobrą aktywność jako inhibitory enzymu Lp-PLA2.
PL 207 560 B1
Wynalazek dotyczy zatem pochodnych pirydynonu o ogólnym wzorze (I):
w którym:
R1 oznacza fenyl podstawiony 1, 2, 3 lub 4 jednakowymi lub różnymi atomami chlorowca;
R2 oznacza C(1-3)alkil, a
R3 oznacza atom wodoru lub C(1-3)alkil; albo 23
R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą skondensowany 5- lub 6-członowy pierścień karbocykliczny; albo
R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą skondensowany pierścień benzenowy lub pierścień heteroarylowy wybrany spośród pirydylu, tiazolilu, tienylu i pirazolilu, ewentualnie podstawiony 1, 2, 3 lub 4 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C(1-4)alkil i C(1-3)alkoksy-C(1-3)alkil;
R4 oznacza C(1-6)alkil ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej NR9R10 i NR7COR8; albo
R4 oznacza Het-C(0-4)alkil, gdzie Het oznacza piperydynyl lub pirolil, przy czym N może być podstawiony COOR7 lub C(1-6)alkilem ewentualnie podstawionym 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmują cej hydroksyl, OR7 i COOR7;
-R5-R6 oznacza 4-bifenylil podstawiony 1 lub 2 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C(1-6)alkil, atom chlorowca i mono - perfluoro-C(1-4)alkil;
R7 i R8 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C(1-6)alkil;
R9 i R10, które mogą być takie same lub różne, są wybrane spośród atomu wodoru i C(1-6)alkilu, a
X oznacza C2-alkilen lub (CH2)S.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R1 oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą skondensowany pierścień tiazolilowy podstawiony metylem, albo skondensowany 5-członowy pierścień karbocykliczny (cyklopentenylowy), albo pierścień benzo-, pirydo-, tieno- lub pirazolo-skondensowany.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R4 oznacza 2-(dietyloamino)etyl, 1-etylopiperydyn-4-yl, 1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-yl, 1-metylopiperydyn-4-yl lub 1-etylopirolidyn-3-yl.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R6 oznacza fenyl podstawiony trifluorometylem lub etylem w pozycji 4.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R1 oznacza 2,3-difluoro-podstawiony fenyl; R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą skondensowany 5-członowy pierścień karbocykliczny (cyklopentenylowy), albo pierścień benzo- lub pirydo-skondensowany; R4 oznacza 2-(dietyloamino)etyl, 1-etylopiperydyn-4-yl, 1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-yl, 1-metylopiperydyn-4-yl lub 1-etylopirolidyn-3-yl; R6 oznacza fenyl podstawiony etylem lub trifluorometylem w pozycji 4; a X oznacza CH2S.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R1 oznacza 2,3-difluoro-podstawiony fenyl; R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą skondensowany pierścień tiazolilowy podstawiony metylem, albo pierścień benzenowy lub pirydonu; R4 oznacza 2-(dietyloamino)etyl, 1-etylopiperydyn-4-yl, 1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-yl, 1-metylopiperydyn-4-yl lub 1-etylopirolidyn-3-yl; R6 oznacza fenyl podstawiony trifluorometylem w pozycji 4; a X oznacza (CH2)2.
PL 207 560 B1
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R1 oznacza 2,3-difluoro-podstawiony fenyl; R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą pierścień benzo- lub pirydo-skondensowany; R4 oznacza 1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-yl; R5 i R6 razem tworzą 4-(fenylo)fenyl, a X oznacza CH2S lub (CH2)2.
W szczególności pochodna według wynalazku jest wybrana z grupy obejmującej:
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-etylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-7-okso-7H-tiazolo-[4,5-b]pirydyn-4-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian (±)N-(1-etylopirolidyn-3-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian (±)-N-(1-etylopirolidyn-3-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
monochlorowodorek N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
dichlorowodorek N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(4-fluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(4-fluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(4-fluorobenzylotio)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[(2-(4-fluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(3,4-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2-fluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(3-chlorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid;
PL 207 560 B1 wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-piperydyn-1-yloetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-7-fluoro-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-5-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-7-okso-7H-tieno-[3,2-b]pirydyn-4-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-5,6-dimetylo-4-okso-4H-pirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-5-etylo-4-okso-4H-pirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilo-metylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-tieno[3,4-b]pirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylo-piperydyn-4-ylo)-2-[6-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-4-okso-4H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-7-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylometylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(3-dietyloaminopropylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(3-dietyloaminopropylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[5-(2,3-difluorobenzylotio)-7-okso-7H-tieno[3,2-b]pirydyn-4-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-7-okso-7H-tiazolo-[4,5-b]-pirydyn-4-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-etylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-etylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-izopropylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-izopropylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
PL 207 560 B1 wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-metylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-metylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etoksykarbonylometylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]-naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(3',4'-dimetylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-(t-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(3',4'-difluorobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[6-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-tieno[2,3-b]pirydyn-7-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3,4-trifluorofenyloetylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[6-(2,3-difluorobenzylotio)-2-metylo-4-okso-2,4-dihydropirazolo-[3,4-b]pirydyn-7-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[6-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-etylo-4-okso-2,4-dihydropirazolo[3,4-b]-pirydyn-7-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[6-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-izopropyl-4-okso-2,4-dihydropirazolo[3,4-b]pirydyn-7-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-etylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-7-okso-7H-tiazolo[4,5-b]pirydyn-4-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-7-okso-7H-tiazolo[4,5-b]pirydyn-4-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-7-okso-2,7-dihydropirazolo[4,3-b]pirydyn-4-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-1-metylo-7-okso-1,7-dihydropirazolo[4,3-b]pirydyn-4-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-7-metylo-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-7-metylo-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-7-metylo-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-7-metylo-4-okso- 4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-7-metylo-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
PL 207 560 B1 wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-5,6-tetrametylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-chlorobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-chlorobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-chlorobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-chlorobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-chlorobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[6-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-4-okso-4H-pirazolo-[3,4-b]pirydyn-7-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
N-(1-(t-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid;
wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[6-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-(2-metoksyetylo)-4-okso-4H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-7-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilo-metylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[4-okso-2-(2-(2,3,4-trifluorofenylo)etylo)-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,4-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(3-fluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
wodorowinian N-(piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
trifluorooctan N-(piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
N-(2-etyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid;
N-(2-etyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilo-metylo)acetamid;
wodorowinian N-(1-(2-hydroksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu; i
N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Najkorzystniej pochodna o wzorze (I) zdefiniowana powyżej jest wybrana z grupy obejmującej N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid; i N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid;
PL 207 560 B1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, a zwłaszcza wodorowiniany, chlorowodorki, dichlorowodorki i p-toluenosulfoniany.
Wynalazek dotyczy także pochodnych pirydynonu o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych powyżej do stosowania w terapii.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny noś nik, przy czym cechą tego ś rodka jest to, ż e jako substancję czynną zawiera pochodną pirydynonu o ogólnym wzorze (I) zdefiniowaną powyżej.
Korzystnie środek farmaceutyczny jako substancję czynną zawiera N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wynalazek dotyczy też zastosowania pochodnych pirydynonu o ogólnym wzorze (I), zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy tętnic.
W korzystnym zastosowaniu pochodną stanowi N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania pochodnych pirydynonu o ogólnym wzorze (I), zdefiniowanych powyżej, charakteryzującego się tym, że kwasowy związek o ogólnym wzorze (II):
2 3 w którym X, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminozwiązkiem o ogólnym wzorze (III):
R6-R5-CH2NHR4 (III) w którym R4, R5 i R6 mają wyż ej podane znaczenie; w warunkach tworzenia amidu.
W związkach o wzorze (I) poszczególne podstawniki mogą mieć przykładowo następujące znaczenie.
Reprezentatywnymi przykładami R2 są metyl i etyl, gdy R3 oznacza atom wodoru.
Reprezentatywnym przykładem R3 jest metyl, gdy R2 oznacza metyl.
Ponadto reprezentatywnymi przykładami R2 i R3 są te, gdy R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą pierścień pirazolowy podstawiony przy atomie azotu C(1-3)alkilem lub metoksyetylem; oraz gdy R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą pierścień tiazolilowy lub tienylowy podstawiony metylem.
Reprezentatywnymi przykładami R4 są metyl, 2-(dietyloamino)etyl, 2-(piperydyn-1-ylo)etyl, 2-(pirolidyn-1-ylo)etyl, 1-etylopiperydyn-4-yl i 1-etylopirolidyn-2-ylometyl. Korzystnie R4 oznacza 2-(dietyloamino)etyl lub 1-etylopiperydyn-4-yl.
Ponadto reprezentatywnymi przykładami R4 są piperydyn-4-yl podstawiony w pozycji 1 metylem, izopropylem, 1-(2-metoksyetylem), 1-(2-hydroksyetylem), t-butoksykarbonylem lub etoksykarbonylometylem; etyl podstawiony w pozycji 2 aminoetylem; 1-etylopiperydynylometyl; piperydyn-4-yl; 3-dietylo-aminopropyl; 4-pirolidyn-1-ylobutyl i 1-etylopirolidyn-3-yl.
Korzystnie R4 oznacza 1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-yl, 1-metylopiperydyn-4-yl lub 1-etylopirolidyn-3-yl.
R5 i R6 razem tworzą 4-bifenylil czyli 4-(fenylo)fenyl, przy czym R6 może oznaczać fenyl podstawiony atomem chlorowca lub trifluorometylem, korzystnie w pozycji 4, a zwłaszcza trifluorometylem.
Ponadto R6 może oznaczać fenyl podstawiony 1 lub dwoma C(1-3)alkilami, korzystnie etylem w pozycji 4.
PL 207 560 B1
Należy wziąć pod uwagę, że wśród związków o wzorze (I) istnieje podgrupa związków (grupa A), w których:
R1 oznacza 2,3-difluoro-podstawiony fenyl;
R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą skondensowany 5-członowy pierścień karbocykliczny (cyklopentenylowy) lub pierścień benzo- lub pirydo-skondensowany;
R4 oznacza 2-(dietyloamino)etyl, 1-etylopiperydyn-4-yl, 1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-yl, 1-metylopiperydyn-4-yl lub 1-etylopirolidyn-3-yl;
R5 oznacza fenyl;
R6 oznacza fenyl podstawiony etylem lub trifluorometylem w pozycji 4; a
X oznacza CH2S.
Należy wziąć pod uwagę, że wśród związków o wzorze (I) istnieje ponadto podgrupa związków (grupa B), w których:
R1 oznacza 2,3-difluoro-podstawiony fenyl;
R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą skondensowany pierścień tiazolilowy podstawiony metylem albo pierścień benzo- lub pirydoskondensowany;
R4 oznacza 2-(dietyloamino)etyl, 1-etylopiperydyn-4-yl, 1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-yl, 1-metylopiperydyn-4-yl lub 1-etylopirolidyn-3-yl;
R5 oznacza fenyl;
R6 oznacza fenyl podstawiony trifluorometylem w pozycji 4; a
X oznacza (CH2)2.
Należy wziąć pod uwagę, że wśród związków o wzorze (I) istnieje ponadto podgrupa związków (grupa C), w których:
R1 oznacza 2,3-difluoro-podstawiony fenyl;
R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą pierścień benzo- lub pirydo-skondensowany;
R4 oznacza 1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-yl;
R5 i R6 razem tworzą 4-(fenylo)fenyl, przy czym R6 jest podstawiony trifluorometylem, korzystnie w pozycji 4; a
X oznacza CH2S lub (CH2)2.
Należy wziąć pod uwagę, że związki według wynalazku mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów chiralnych, a zatem mogą powstawać stereoizomery. Zatem związki te mogą występować w postaci wszystkich takich stereoizomerów, w tym pojedynczych diastereoizomerów i enancjomerów, oraz ich mieszanin.
Należy wziąć pod uwagę, że w pewnych przypadkach związki według wynalazku mogą zawierać zasadowe grupy funkcyjne, takie jak grupa aminowa, jako podstawniki. Takie zasadowe grupy funkcyjne można stosować do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami, zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą te opisane przez Berge, Bighley i Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Takie sole można wytwarzać z użyciem kwasów nieorganicznych i organicznych. Reprezentatywnymi ich przykładami są kwas maleinowy, fumarowy, benzoesowy, askorbinowy, embonowy, bursztynowy, bismetylenosalicylowy, metanosulfonowy, etanodisulfonowy, octowy, propionowy, winowy, salicylowy, cytrynowy, glukonowy, asparaginowy, stearynowy, palmitynowy, itakonowy, glikolowy, p-aminobenzoesowy, glutaminowy, taurocholowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, cykloheksyloamidosulfonowy, fosforowy i azotowy.
Należy wziąć pod uwagę, że w pewnych przypadkach związki według wynalazku mogą zawierać grupę karboksylową jako podstawnik. Takie grupy karboksylowe można stosować do wytwarzania soli, zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą te opisane przez Berge, Bighley i Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Korzystnymi solami są sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe i potasowe.
Określenie „alkil i podobne określenia stosowane w opisie, takie jak „alkoksyl, obejmują wszystkie prostołańcuchowe i rozgałęzione izomery. Reprezentatywnymi ich przykładami są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl i n-heksyl.
PL 207 560 B1
Określenie „aryl stosowane w opisie obejmuje, o ile nie zdefiniowano inaczej, mono- lub bicykliczny aromatyczny układ pierścieniowy zawierający do 10 atomów węgla w układzie pierścieniowym, przykładowo fenyl lub naftyl.
Określenie „heteroaryl stosowane w opisie obejmuje mono- lub bicykliczny heteroaromatyczny układ pierścieniowy zawierający do 4, korzystnie 1 lub 2, heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, azotu i siarki. Każdy pierścień może mieć 4 - 7, korzystnie 5 lub 6, atomów w pierścieniu. Bicykliczny heteroaromatyczny układ pierścieniowy może zawierać pierścień karbocykliczny.
Określenia „atom chlorowca i „chlorowco obejmują atomy fluoru, chloru, bromu i jodu oraz odpowiednio fluoro, chloro, bromo i jodo.
Ponieważ związki według wynalazku, stanowiące związki o wzorze (I), są przeznaczone do stosowania w środkach farmaceutycznych, będzie zrozumiałe, że dostarcza się je w zasadniczo czystej postaci, przykładowo o czystości co najmniej 50%, odpowiednio co najmniej 75%, a korzystnie co najmniej 95% (% są procentami wagowymi). Zanieczyszczone preparaty związków o wzorze (I) moż na stosować do wytwarzania czystszych postaci stosowanych w ś rodkach farmaceutycznych. Jakkolwiek czystość związków pośrednich według wynalazku nie jest istotna, to należy zdawać sobie sprawę, że zasadniczo czysta postać jest korzystna w przypadku związków o wzorze (I). Korzystnie, kiedykolwiek jest to możliwe, zwią zki wedł ug wynalazku otrzymuje się w postaci krystalicznej.
Gdy pewne związki według wynalazku pozostawia się do wykrystalizowania lub poddaje rekrystalizacji z rozpuszczalników organicznych, rozpuszczalnik uż yty do krystalizacji moż e być obecny w produkcie krystalicznym. Związki te mogą zatem występować w postaci solwatów. Podobnie, pewne zwią zki według wynalazku można krystalizować lub rekrystalizować z rozpuszczalników zawierających wodę. W takich przypadkach moż e powstawać woda hydratacyjna. Związki mogą zatem występować jako stechiometryczne hydraty, jak również związki zawierające zmienne ilości wody, które moż na wytwarzać takimi sposobami jak liofilizacja. Ponadto różne warunki krystalizacji mogą prowadzić do powstawania różnych postaci polimorficznych produktów krystalicznych. Tak wię c związki o wzorze (I) mogą występować w postaciach polimorficznych.
Związki według wynalazku są inhibitorami enzymu fosfolipazy A2 związanej z lipoproteinami (Lp-PLA2) i oczekuje się, że jako takie będą stosowane w terapii, zwłaszcza w leczeniu miażdżycy tętnic.
Związki o wzorze (I) są inhibitorami wytwarzania lizofosfatydylocholiny przez Lp-PLA2, a wię c mogą takż e mieć ogólne zastosowanie w dowolnym zaburzeniu, które obejmuje zaburzenia czynnoś ci śródbłonka, np. miażdż ycę tętnic, cukrzycę, nadciśnienie, dusznicę bolesną i zaburzenia po niedokrwieniu i reperfuzji. Ponadto zwią zki o wzorze (I) mogą znaleźć ogólne zastosowanie w dowolnym zaburzeniu, które obejmuje utlenianie lipidu w połączeniu z aktywnością enzymu np. oprócz stanów, takich jak miażdż yca tętnic i cukrzyca, innych stanów, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, udar, stany zapalne mózgu, takie jak choroba Alzheimera, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie, uszkodzenie reperfuzyjne, posocznica oraz ostre i przewlekł e zapalenie.
Związki według wynalazku mogą być użyteczne w innych zastosowaniach związanych z dowolnym zaburzeniem, w którym biorą udział aktywowane monocyty, makrofagi lub limfocyty, gdyż wszystkie z tych komórek eksprymują Lp-PLA2. Do takich zaburzeń należy przykładowo łuszczyca.
Związki według wynalazku umożliwiają leczenie stanu chorobowego związanego z aktywnością enzymu Lp-PLA2, przez podawanie pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości inhibitora enzymu. Stan chorobowy może być związany ze wzrostem zaangażowania monocytów, makrofagów lub limfocytów; z tworzeniem się lizofosfatydylocholiny i utlenionych wolnych kwasów tłuszczowych; z utlenianiem lipidu w połączeniu z aktywnością Lp-PLA2; albo z zaburzeniami czynności śródbłonka.
Związki według wynalazku mogą być również stosowane w leczeniu wyżej wymienionych stanów chorobowych w połączeniu z środkami przeciwhiperlipidemicznymi, przeciwmiażdżycowymi, przeciwcukrzycowymi, przeciwdusznicowymi, przeciwzapalnymi lub przeciw nadciśnieniu albo ze środkiem obniżającym Lp(a). Przykłady wyżej wymienionych środków obejmują inhibitory syntezy cholesterolu, takie jak statyny, przeciwutleniacze, takie jak probukol, środki uwrażliwiające na insulinę, antagonistów kanału wapniowego i leki przeciwzapalne, takie jak NLPZ. PrzykłaPL 207 560 B1 dami środków obniżających Lp(a) są aminofosfoniany opisane w WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 i WO 98/28312 (Symphar SA i SmithKline Beecham).
W korzystnej terapii skojarzonej bę dzie stosowany zwią zek według wynalazku i statyna. Statyny są dobrze znaną grupą środków obniżających poziom cholesterolu i obejmują atorwastatynę, symwarstatynę, prawastatynę, cerywastatynę, fluwastatynę, lowastatynę i rosuwastatynę (określaną również jako S-4522 lub ZD 4522, Astra Zeneca). Dwa środki można podawać zasadniczo w tym samym czasie lub o różnych porach, zgodnie z zaleceniem lekarza.
W kolejnej korzystnej terapii skojarzonej bę dzie stosowany zwią zek wedł ug wynalazku i ś rodek przeciwcukrzycowy lub czynnik uwrażliwiający na insulinę, jak w chorobie wieńcowej jako głównej przyczynie śmierci u diabetyków. W tej grupie korzystnymi związkami do stosowania wraz ze związkiem według wynalazku są aktywatory PPARgamma, np. GI262570 (GlaxoSmithKline) i klasa związków glitazonu, takich jak rosiglitazon (Avandia, GlaxoSmithKline), troglitazon i pioglitazon.
W zastosowaniu terapeutycznym zwią zki według wynalazku zwykle podaje się w postaci środków farmaceutycznych.
Odpowiednimi środkami farmaceutycznymi są te, które są przystosowane do podawania doustnego lub pozajelitowego albo jako czopki. Związki o wzorze (I), które są czynne gdy podaje się je doustnie można formułować jako płyny, np. syropy, zawiesiny lub emulsje, tabletki, kapsułki i pastylki. Ciekły preparat bę dzie zwykle stanowił zawiesinę lub roztwór związku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli w odpowiednim ciekłym nośniku (nośnikach) np. etanolu, glicerynie, niewodnym rozpuszczalniku, np. glikolu polietylenowym, olejach lub wodzie ze środkiem suspendującym, konserwującym, smakowo-zapachowym lub barwiącym. Ś rodek w postaci tabletek można wytwarzać z użyciem dowolnego odpowiedniego farmaceutycznego noś nika (nośników) zwykle stosowanego do wytwarzania stałych preparatów. Przykładami takich noś ników są stearynian magnezu, skrobia, laktoza, sacharoza i celuloza. Ś rodek w postaci kapsułek moż na wytwarzać z użyciem zwykłych sposobów kapsułkowania. Przykładowo peletki zawierają ce substancję czynną można wytwarzać z użyciem zwykł ych nośników, a następnie napełniać nimi twarde kapsułki żelatynowe; alternatywnie, dyspersję lub zawiesinę można wytwarzać z uż yciem dowolnego farmaceutycznego noś nika (noś ników), np. wodnego roztworu ż ywicy, celuloz, krzemianów lub olejów, a następnie dyspersją lub zawiesiną wypełniać miękkie kapsułki żelatynowe. Typowe środki do podawania pozajelitowego stanowią roztwór lub zawiesinę związku o wzorze (I) w jał owym wodnym noś niku lub pozajelitowo dopuszczalnym oleju, np. glikolu polietylenowym, poliwinylopirolidonie, lecytynie, oleju arachidowym lub sezamowym. Alternatywnie, roztwór można liofilizować i nastę pnie roztwarzać z uż yciem odpowiedniego rozpuszczalnika tuż przed podaniem. Typowy preparat w postaci czopka zawiera związek o wzorze (I), który jest czynny gdy podaje się go tą drogą, z użyciem środka wiążącego i/lub poślizgowego, takiego jak glikole polimerowe, ż elatyny lub masło kakaowe albo inne niskotopliwe roślinne lub syntetyczne woski lub tłuszcze.
Korzystnie środek występuje w jednostkowej postaci dawkowanej, takiej jak tabletka lub kapsułka. Każda jednostka dawkowana do podawania doustnego zawiera korzystnie 1 - 500 mg (a do podawania pozajelitowego zawiera korzystnie 0,1 - 25 mg) związku o wzorze (I). Dzienną dawką dla dorosłego pacjenta może być np. dawka doustna 1 - 1000 mg, korzystnie 1 - 500 mg, lub dawka dożylna, podskórna lub domięśniowa 0,1 - 100 mg, korzystnie 0,1 - 25 mg, związku o wzorze (I), przy czym związek podaje się 1 - 4 razy dziennie. Odpowiednie związki będzie się podawać w okresie stałej terapii np. przez tydzień lub dłużej.
Jak już opisano powyżej, związek o wzorze (I) można wytworzyć w reakcji kwasowego związku o wzorze (II):
PL 207 560 B1
2 3 w którym X, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, z aminozwią zkiem o wzorze (III): R6-R5-CH2NHR4 (III) w którym R4, R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie; w warunkach tworzenia amidu.
Odpowiednie warunki tworzenia amidu są dobrze znane, przy czym na kwas o wzorze (II) działa się aminą o wzorze (III) w obecności środka sprzęgającego, takiego jak 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (DEC) i 1-hydroksybenzotriazol (HOBt), lub heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametyluroniowy (HATU) i diizopropyloetyloamina, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub dimetyloformamid.
Związek o wzorze (II) można łatwo wytworzyć z odpowiedniego estru o wzorze (IV):
w którym X, R1, R2 i R3 maj ą wyż ej podane znaczenie, a R11 oznacza C(1-6)alkil, np. etyl lub t-butyl, działając środkiem deestryfikującym, np. gdy R1 oznacza t-butyl, kwasem trifluorooctowym, albo gdy R11 oznacza etyl, wodorotlenkiem sodu w dioksanie.
Ogólną syntezę związków o wzorze (I) ilustruje poniższy schemat, na którym R1 - R11 mają wyżej podane znaczenie.
PL 207 560 B1
PL 207 560 B1
Zgodnie z tym schematem, ester (IV) zwykle wytwarza się drogą N-1 alkilowania związku (V) z użyciem związku (VI), gdzie R11 ma wyżej podane znaczenie, np. związek (VI) stanowi bromooctan t-butylu lub bromooctan etylu, w obecności zasady np. BuLi w THF lub wodorku sodu w N-metylopirolidynonie (NMP) (etap c).
Gdy X oznacza CH2S, kluczowy związek pośredni (IV) można wytworzyć w reakcji związku (XX) z metylidkiem dimetylooksosulfoniowym, wytworzonym przez podział anie na jodek trimetylosulfoksoniowy wodorkiem sodu w niskiej temperaturze, z wytworzeniem ylidu siarki (XXII) (etap q). W wyniku podziałania na (XXII) disiarczkiem węgla w obecności diizopropyloaminy, a następnie R1CH2-L4, gdzie L4 oznacza grupę odszczepiającą się, otrzymuje się związek pośredni (IV) (etap r).
Alternatywnie, gdy X oznacza CH2S, podstawnik R1X można wprowadzić przez podstawienie grupy odszczepiającej się L2 (np. Cl) (etap e) w pirydynie (VIII) lub w N-tlenku pirydyny (XIV), z wytworzeniem 2-podstawionych pirydyn (VII) i (XV). Związek (VII) lub (XV) przeprowadza się w 4-pirydon (V) przez odbezpieczenie grupy 4-tlenowej (np. z użyciem (Ph3P)3RhCl w wodnym roztworze etanolu, gdy R12 = allil) (etap d), a następnie, w przypadku (XVI), przez usunięcie podstawnika N-tlenkowego, z użyciem wodoru w obecności Pd/C w kwasie octowym (etap k). Pirydynę (VIII) lub N-tlenek pirydyny (XIV) można wytworzyć w etapach (i), (h), (g), (f) i (j), obejmujących:
(j) podziałanie na związek (VIII) kwasem m-chloronadbenzoesowym w dichlorometanie;
(f) podziałanie na związek (IX) R12OH związkiem (X), gdzie R12 oznacza allil, i wodorkiem sodu w DMF;
(g) podziałanie na związek (XI) chlorkiem fosforylu;
(h) podziałanie na związek (XII) wodnym roztworem HCl w trakcie ogrzewania;
(i) podziałanie na związek (XIII) malonianem di-niższego alkilu i alkoholanem sodu w alkoholu (gdzie R13 oznacza C(1-6)alkil, zwykle R13 = Et); oraz
R1-CH2SH (XIX) zwykle wytwarza się z tiooctanu, który wytwarza się z odpowiedniego bromku alkilu R1-CH2Br.
Alternatywnie, gdy X oznacza CH2S oraz R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą pierścień benzoskondensowany, związek pośredni (IV) można wytworzyć ze znanych związków wyjściowych w etapach (s), (c) i (v), obejmujących:
(s) podziałanie na kwas Meldruma (XXIII) wodorkiem sodu w niskiej temperaturze, a następnie reakcję z fenyloizotiocyjanianem i kolejne podziałanie R1CH2-L4; (c) jak przedstawiono powyżej;
(v) podziałanie na związek (XXV) kwasem trifluorooctowym.
Gdy X oznacza alkilen, korzystne jest stosowanie etapów (m) i (h) (związki pośrednie (XVII), (XVIII)) lub etapów (n) i (p) (związki pośrednie (XIX), (XX), (XXI)) obejmujących:
(h) przeprowadzenie 4-podstawionej pirydyny w 4-pirydon np. przez podziałanie na związek 14 14 12 (XVII) (R14 = Cl) wodnym roztworem HCl i dioksanem, albo odbezpieczenie (R14 = OR12), np. stosując warunki z etapu (d).
(m) wydłużenie łańcucha 2-alkilopirydyny, np. gdy X = YCH2CH2, przez podziałanie na 2-metylopirydynę (XVIII) związkiem R1-Y-CH2-L4 (XVI), gdzie L4 oznacza grupę odszczepiającą się, oraz mocną zasadą, taką jak BuLi, w THF.
W alternatywny sposób, grupę 3-estrową usuwa się ze związku pośredniego (XIX) R15 = C(1-6)alkil przez ogrzewanie w eterze difenylowym, przy czym R15 = tBu (etap n). Związek pośredni (XIX) wytwarza się z 2,6-diokso-1,3-oksazyny (XX) i estru (XXI) przez podziałanie zasadą, taką jak NaH w DMF lub 1,8-diazabicyklo[5,4.0]undec-7-en w dichlorometanie.
PL 207 560 B1
Syntezę związku (XX) ze związków wyjściowych można prowadzić w etapach (w) i (c) lub etapach (y) i (c), obejmujących:
(w) podziałanie na związek (XXVII) azydotrimetylosilanem w THF;
(y) podziałanie na (XXVI) fosgenem;
(c) jak przedstawiono powyżej.
Dla fachowców będzie zrozumiałe, że wszystkie inne związki wyjściowe i związki pośrednie są albo związkami znanymi albo można je wytworzyć sposobami znanymi z literatury, takimi jak te opisane w podręczniku „Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations przez Richard Larock (VCH, 1989), wprowadzonym do niniejszego opisu jako źródło literaturowe.
Dla fachowców będzie także zrozumiałe, że może być konieczne lub pożądane w dowolnym etapie syntezy związków o wzorze (I) zabezpieczanie jednej lub większej liczby grup funkcyjnych w czą steczce, aby zapobiec niepożądanym reakcjom ubocznym. Grupy zabezpieczaj ą ce stosowane w syntezie związków o wzorze (I) można stosować w zwykły sposób. Patrz przykładowo grupy opisane w podręczniku „Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green i Peter G M Wuts, drugie wydanie, (John Wiley and Sons, 1991), wprowadzonym do niniejszego opisu jako źródło literaturowe, gdzie również opisano sposoby usuwania takich grup.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d y
Budowę i czystość związków pośrednich i przykładowych potwierdzono metodą 1H-NMR i (w prawie wszystkich przypadkach) metodą spektroskopii masowej, nawet gdy wyraźnie nie wskazano tego poniżej
Związek pośredni A1 4-(4-Trifluorometylofenylo)benzaldehyd
W trójszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło z górnym napędem, chłodnicę i wlot/wylot argonu, umieszczono kwas 4-trifluorometylobenzenoboronowy (90,0 g, 0,474 mola), 4-bromobenzaldehyd (83,29 g, 0,450 mola) i 1,2-dimetoksyetan (1,3 litra), a następnie dodano 2M wodnego roztworu węglanu sodu (474 ml) i octanu palladu (5,32 g, 0,0237 mola). Mieszaninę w trakcie mieszania ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny w atmosferze azotu, po czym pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez hyflo. Przesącz rozcieńczono solanką i całość wyekstrahowano 3x octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono przez hyflo, a otrzymany przejrzysty pomarań czowy przes ą cz odparowano do substancji stał ej (okoł o 120 g, surowy produkt). W wyniku chromatografii rzutowej (krzemionka, 10-50% dichlorometan w eterze naftowym, etapy 10%) otrzymano białą substancję stałą, którą rozpuszczono w heksanie (500 ml) w stanie wrzenia. Po krystalizacji, ostatecznie na lodzie, otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej, którą odsączono, przemyto zimnym heksanem i wysuszono (86,33 g, 77%). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,77-8,03 (8H, m), 10,09 (1H, s).
Związek pośredni A2 N,N-dietylo-N'-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)etano-1,2-diamina
4-(4-Trifluorometylofenylo)benzaldehyd (85,43 g, 0,3414 mola) (związek pośredni A1) i sita molekularne 4A (400 g, wstępnie wysuszone w 120°C) przeprowadzono w stan zawiesiny w dichlorometanie (1,4 litra), następnie dodano N,N-dietyloetylenodiaminy (47,97 ml, 0,3414 mola). Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na 16 godzin sporadycznie mieszając, po czym sita odsączono i przemyto dichlorometanem. Połączone przesącze odparowano, a otrzymaną żółtą substancję stałą wysuszono pod wysoką próżnią. Tę substancję (114,3 g, 0,328 mola) w etanolu (1 litr) ochłodzono w łaźni z lodem i w trakcie mieszania w atmosferze azotu dodano borowodorku sodu (12,41 g, 0,328 mola). Zaobserwowano wywiązywanie się wodoru. Po 30 minutach łaźnię z lodem usunięto i mę tny ż ó ł ty roztwór pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej na 16 godzin. Rozpusz16
PL 207 560 B1 czalnik usunięto pod próżnią, dodano wody i solanki, a następnie mieszaninę wyekstrahowano 3x dichlorometanem. Połączone ekstrakty wysuszono nad węglanem potasu i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (112,1 g, 98%). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,66 (4H, s), 7,53-7,56 (2H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 3,86 (2H, s), 2,47-2,75 (9H, m), 0,96-1,10 (6H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 351, dla C20H25F3N2 obliczono 350.
Związek pośredni A3 - 4-(4-Trifluorometylofenylo)benzonitryl
Związek ten wytworzono takim sposobem jak związek pośredni A1, z użyciem kwasu 4-trifluorometylobenzenoboronowego i 4-bromobenzonitrylu. 1H-NMR (d6 DMSO) δ 7,99-7,94 (6H, m), 7,86 (2H, d); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 248, dla C14H8NF3 obliczono 247.
Związek pośredni A4 - 4-(4-Trifluorometylofenylo)benzyloamina, wolna zasada i chlorowodorek
(a) Roztwór związku pośredniego A3 (75,5 g, 0,306 mola) w bezwodnym THF (500 ml) wkroplono do roztworu wodorku litowo-glinowego (460 ml, 1,0M roztwór w THF) w 0°C w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a następnie ostrożnie wkroplono wodę (17 ml), 10% wodny roztwór wodorotlenku sodu (10 ml) i wodę (50 ml) w ciągu 8 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, a następnie przesą czono przez celit i przesą cz odparowano. Pozostał o ść rozpuszczono w dichlorometanie (500 ml) i roztwór przemyto solanką, wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej o barwie kremowej (66,3 g, 86%). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,68 (4H, s), 7,57 (2H, d), 7,42 (2H, d), 3,94 (2H, s), 1,50 (2H, s); MS (APCI+) stwierdzono (M-NH2) = 235, dla C14H12F3N obliczono 251.
(b) Do roztworu związku pośredniego A3 (96,7 g, 0,39 mola) w absolutnym etanolu (5 litrów) i stężonym kwasie chlorowodorowym (200 ml) dodano 10% palladu na węglu drzewnym (30,0 g, pasta zawierająca 54% H2O). Mieszaninę mieszano pod ciśnieniem wodoru 345 kPa (50 funtów/cal2) przez 16 godzin. Dodatkowo dodano 10% palladu na węglu drzewnym (25,0 g, pasta zawierająca 54% H2O) i mieszaninę mieszano pod ciś nieniem wodoru 345 kPa przez kolejne 16 godzin. Mieszaninę przesą czono przez celit i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci substancji stałej o barwie kremowej (102,5 g, 91%). 1H-NMR (d6 DMSO) δ 8,61 (3H, s), 7,93 (2H, d), 7,83 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,65 (2H, d), 4,08 (2H, s); MS (APCI+) stwierdzono (M-NH2) = 235, dla C14H12F3N obliczono 251.
Związek pośredni A5 - N-(1-Metylopiperydyn-4-ylo)-4-(4-trifluorometylofenylo)benzyloamina
Mieszaninę chlorowodorku związku pośredniego A4 (6,0 g, 20,87 mmola), 1-metylopiperydyn-4-onu (2,56 ml, 20,84 mmola), triacetoksyborowodorku sodu (6,20 g, 29,25 mmola) i kwasu octowego (1,3 ml) w dichloroetanie (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 16 godzin, po czym wlano do 2M roztworu wodorotlenku sodu (150 ml). Fazę organiczną oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemyto solank ą , wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii (krzemionka, dichlorometan do 97:3 dichlorometan/metanolowy roztwór amoniaku) otrzymano produkt w postaci substancji stałej o barwie kremowej (6,3 g, 87%). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,68 (4H, s), 7,57 (2H, d), 7,42 (2H, d), 3,87 (2H, s), 2,82 (2H, m), 2,52 (1H, m), 2,27 (3H, s), 1,90-2,02 (4H, m), 1,45-1,51 (2H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 349, dla C20H23N2F3 obliczono 348.
PL 207 560 B1
Następujący związek pośredni wytworzono jak opisano w WO 00/66567
Nr Budowa Nazwa
A6 4-(4-Chlorofenylo)benzyloamina
Następujące związki pośrednie wytworzono takim sposobem jak związek pośredni A1.
Nr Prekursory Nazwa
A7 4-bromobenzaldehyd kwas 4-metylobenzenoboronowy 4-(4-metylofenylo)benzaldehyd
A8 4-bromobenzaldehyd kwas 4-etylobenzenoboronowy 4-(4-etylofenylo)benzaldehyd
A9 4-izopropyloj odobenzen kwas 4-formylobenzenoboronowy 4-(4-izopropylofenylo)benzaldehyd
A10 4-bromo-o-ksylen kwas 4-formylobenzenoboronowy 4-(3,4-dimetylofenylo)benzaldehyd
Ali 3,4-difluoroj odobenzen kwas 4-formylobenzenoboronowy 4-(3,4-difluorofenylo)benzaldehyd
Następujące związki pośrednie wytworzono takim sposobem jak związek pośredni A2. Prekursory aminowe albo są dostępne w handlu, albo można je łatwo wytworzyć z dostępnych w handlu substancji, sposobami znanymi z literatury lub z wprowadzeniem nieznacznych ich modyfikacji.
Nr Prekursor Budowa Nazwa
A20 Zw. pośr. Al N-(2-(piperydyn-1 -ylo)etylo)4-(4-trifluorometyIofenylo)benzyloamina
A22 Zw. pośr. Al N-(2-(pirolidyn-l -ylo)etylo)-4- (4-trifluorometylofenylo)ben- zyloamina
A23 Zw. pośr. Al (±)-N-( 1 -etylopirolidyn-2-ylo- metylo)-4-(4-trifluorometylo- fenylo)benzyloamina
A24 Zw. pośr. Al V > H N-(3-dietyloaminopropylo)-4- (4-trifluorometylofenylo)ben- zyloamina
A25 Zw. pośr. Al N-(l -etylopiperydyn-4-ylometylo)-4-(4-trifluorometylofenylo)benzyloamina
PL 207 560 B1
Α26 Zw. pośr. A7 Et,N-' H _ΛΛ_ N-(2-dietyloaminoetylo)-4-(4- metylofenylo)benzyloamina
Α27 Zw. pośr. A8 / H —N N-(2-dietyloaminoetylo)-4-(4- etylofenylo)benzyloamina
Α28 Zw. pośr. A9 ~~/ H <— N -<XK N-(2-dietyloaminoetylo)-4-(4- izopropylofenylo)benzyloami- na
Α29 Zw. pośr. A8 N-( 1 -etylopiperydyn-4-ylo)-4(4-etylofenylo)benzyloamina
Α30 Zw. pośr. A10 Et,N-' H —N J~y_ N-(2-dietyloaminoetylo)-4(3,4-dimetylofenylo)benzylO“ amina
Α31 Zw. pośr. Ali Et2N-' -Ns -o N-(2-dietyloaminoetylo)-4(3,4-difluorofenylo)benzyloamina
Α32 Zw. pośr. Al CN-^ N-(4-(pirolidyn-1 -ylo)butylo)4-(44rifluorometylofenylo)benzyloamina
Α33 Zw. pośr. Al zo tBuO^< /N- Et N-(2-(N’-t-butoksykarbonylo- N’-etyloamino)etylo)-4-(4-tri- fluorometylofenylo)benzylo- amina
Następujące związki pośrednie wytworzono takim sposobem jak związek pośredni A5. Prekursory piperydynowe albo są dostępne w handlu, albo można je łatwo wytworzyć z dostępnych w handlu substancji sposobami z literatury lub z nieznaczną ich modyfikacją.
PL 207 560 B1
Nr Prekursor Budowa Nazwa
A40 Zw. pośr. A4 N-( 1 -etylopiperydyn-4-ylo)-4- (4-trifluorometylofenylo)benzy- loamina
A41 Zw. pośr. A4 ΧΧγγ N-( 1 -izopropylopiperydyn-4- ylo)-4-(4-trifluorometylofenylo)- benzyloamina
A42 Zw. pośr. A4 s-y a Meo—' \—f '—c X—ς y—cf3 N-( 1 -(2-metoksyetylo)pipery- dyn-4-ylo)-4-(4-trifluorometylo- fenylo)benzyloamina
A43 Zw. pośr. A4 EtOOC. /—, jj Ύγγγ N-(l -etoksykarbonylometylopi- perydyn-4-ylo)-4-(4-trifluorome- tylofenylo)benzyloamina
A44 Zw. pośr. A6 vONH^j^yc, N-(ł -etylopiperydyn-4-ylo)-4(chlorofenylo)benzyloamina
A45 Zw. pośr. A6 N-( 1 -metylopiperydyn-4-ylo)-4(4-chlorofenylo)benzyloamina
A46 Zw. pośr. A6 ΥΟΥζχγ N-( 1 -izopropyIopiperydyn-4- ylo)-4-(4-chlorofenylo)benzylo- amina
A47 Zw. pośr. A6 MeO—F~ Cd~ '—Cl N-(l -(2-metoksyetylo)pipery- dyn-4-ylo)-4-(4-chlorofenylo)- benzyloamina
A48 Zw. pośr. A4 N-(l -(t-butoksykarbonylo)pipe- rydyn-4-ylo)-4-(4-trifluoromety- lofenylo)benzyloamina
Związek pośredni B1 - Ester S-(2,3-difluorobenzylowy) kwasu tiooctowego
Tiooctan potasu (13,45 g, 1,2 równ.) dodano porcjami do roztworu bromku 2,3-difluorobenzylu (20 g, 1 równ.) w dimetyloformamidzie (200 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymaną substancję stałą odsączono, przesącz rozdzielono pomię dzy eter dietylowy i wodę, a fazę organiczną wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii (krzemionka, 20:1 benzyna/octan etylu) otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju (18,35 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 2,35 (3H, s), 4,15 (2H, d) , 6,98-7,13 (3H, m).
PL 207 560 B1
Związek pośredni B2 - 2,3-Difluorobenzylomerkaptan
Mieszaninę estru S-(2,3-difluorobenzylowego) kwasu tiooctowego (związek pośredni B1) (18,35 g, 1 równ.) i węglanu potasu (25,11 g, 2 równ.) w metanolu (200 ml) i wodzie (400 ml) mieszano przez noc, po czym wlano ją do dichlorometanu (500 ml). Fazę organiczną wysuszono, odparowano i poddano destylacji (125°C około 5,6 mbara), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (12,15 g). 1H-NMR (CDCI3) 1,89 (1H, t), 3,78 (2H, d), 7,05 (3H, m).
Związek pośredni B3 - 2,4-Dihydroksy-6,7-dihydro-5H-[1]piryndyno-3-karboksylan etylu
Mieszaninę 2-amino-1-cyklopenteno-1-karboksylanu etylu (10,1 g, 1 równ.), malonianu dietylu (9,9 ml, 1 równ.), etanolanu sodu (26,7 ml, 1,1 równ., 21% wag. roztwór w etanolu) w etanolu ogrzewano w zamkniętym naczyniu w 110°C przez 96 godzin. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w wodzie. Zawiesinę zakwaszono wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (pH około 3), a osad oddzielono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci jasnobrązowej substancji stałej (11,52 g).
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,27 (3H, t), 2,00 (2H, qn), 2,60 (2H, t), 2,73 (2H, t), 4,30 (2H, q), 11,62 (1H, br s), 13,18 (1H, br s).
Związek pośredni B4 - 2,4-Dihydroksy-6,7-dihydro-5H-[1]pirydyna
Mieszaninę 2,4-dihydroksy-6,7-dihydro-5H-[1]pirydyno-3-karboksylanu etylu (związek pośredni B3) (11,52 g) i wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (2M, 100 ml) razem ogrzewano przez noc. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik usunięto przez liofilizację i otrzymano związek tytułowy w postaci brązowej substancji stałej (8,02 g). 1H-NMR (d6-DMSO) 2,09 (2H, qn), 2,72 (2H, t), 2,93 (2H, t), 6,56 (1H, s); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 152; dla C8H9NO2 obliczono 151.
Związek pośredni B5 - 2,4-Dichloro-6,7-dihydro-5H-[1]-pirydyna
Mieszaninę 2,4-dihydroksy-6,7-dihydro-5H-[1]pirydyny (związek pośredni B4) (8,02 g) i chlorku fosforylu (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Nadmiar chlorku fosforylu odparowano, a pozostałość wylano na lód. Otrzymaną brązową substancję stałą odsączono i wysuszono (7,36 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 2,17 (2H, m), 2,96 (2H, t), 3,07 (2H, t), 7,12 (1H, s); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 188; dla C8H735CI2N obliczono 187.
PL 207 560 B1
Związek pośredni B6 - 4-Alliloksy-2-chloro-6,7-dihydro-5H-[1]pirydyna
Alkohol alliIowy (4,1 ml, 1,2 równ.) wkroplono do zawiesiny wodorku sodu (2,2 g, 1,1 równ., 60% dyspersja w oleju mineralnym) w dimetyloformamidzie (80 ml) w atmosferze argonu w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut, po czym wkroplono ją do roztworu 2,4-dichloro-6,7-dihydro-5H-[1]pirydyny (związek pośredni B5) (9,42 g, 1 równ.) w dimetyloformamidzie (70 ml) w 0°C i mieszanie kontynuowano w temperaturze otoczenia przez noc. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu, a fazę organiczną wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii (krzemionka, 10:1 toluen/octan etylu) otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (8,99 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 2,11 (2H, m), 2,84 (2H, t), 2,97 (2H, t), 4,58 (2H, m), 5,30-5,46 (2H, m), 5,94-6,07 (1H, m), 6,59 (1H, s); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 210; dla C11H1235ClNO obliczono 209.
Związek pośredni B7 - 1-Tlenek 4-alliloksy-2-chloro-6,7-dihydro-5H-[1]pirydyny
Mieszaninę kwasu 3-chloronadbenzoesowego (19,5 g, 1,5 równ.) i 4-alliloksy-2-chloro-6,7-dihydro-5H-[1]pirydyny (związek pośredni B6) (8,99 g, 1 równ.) w dichlorometanie (100 ml) mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze argonu przez 4 godziny, po czym przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii (krzemionka, 5% metanol w dichlorometanie) otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (6,98 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 2,19 (2H, qn), 2,97 (2H, t), 3,22 (2H, t), 4,57 (2H, m), 5,30-5,45 (2H, m), 5,93-6,08 (1H, m), 6,80 (1H, s); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 226; dla C11H1235ClNO2 obliczono 225.
Związek pośredni B8 - 1-Tlenek 4-alliloksy-2-(4-fluorobenzylotio)-6,7-dihydro-5H-[1]pirydyny
PL 207 560 B1
4-Fluorobenzylomerkaptan (1,59 g, 1,2 równ.) wkroplono do zawiesiny wodorku sodu (0,372 g, 1,0 równ., 60% dyspersja w oleju mineralnym) w dimetyloformamidzie (30 ml) w atmosferze argonu w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut, po czym wkroplono ją do roztworu 1-tlenku 4-alliloksy-2-chloro-6,7-dihydro-5H-[1]pirydyny (związek pośredni B7) (2,1 g, 1 równ.) w dimetyloformamidzie (20 ml) w 0°C i mieszanie kontynuowano w temperaturze otoczenia przez noc. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu, a fazę organiczną wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii (krzemionka, 3% metanol w dichlorometanie) otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (2,65 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 2,16 (2H, qn), 2,91 (2H, m), 3,18 (2H, t), 4,14 (2H, s), 4,43 (2H, m), 5,28 (2H, m), 5,845,97 (1H, m), 6,37 (1H, s), 7,00 (2H, m), 7,39 (2H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 332; dla C18H18FNO2S obliczono 331.
Związek pośredni B9 - 2-(4-Fluorobenzylotio)-1-oksy-6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-4-ol
Mieszaninę 1-tlenku 4-alliloksy-2-(4-fluorobenzylotio)-6,7-dihydro-5H-[1]pirydyny (związek pośredni B8) (2,65 g), chlorku trifenylofosfina-rod(I) (0,740 g, 10% mol) i 1,4-diazobicyklo[2,2,2]oktanu (0,27 g, 30% mol) w etanolu (90 ml) i wody (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość poddano chromatografii (krzemionka, 4% metanol w dichlorometanie) i otrzymano związek tytułowy w postaci brą zowej substancji stałej (1,75 g). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 2,07 (2H, m), 2,80 (2H, t), 2,91 (2H, t), 4,14 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,15 (2H, m), 7,47 (2H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 292; dla C15H14FNO2S obliczono 291.
Związek pośredni B10 - 4-Chloro-2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)chinolina
Butylolit (4,76 ml, 2,5M w heksanach, 1 równ.) wkroplono do roztworu 4-chlorochinaldyny (2,4 ml, 1 równ.) w tetrahydrofuranie (30 ml) w -78°C i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Wkroplono bromek 2,3-difluorobenzylu (1,82 ml, 1,2 równ.) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej roztwór rozcieńczono wodą i octanem etylu i fazę organiczną wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii (krzemionka, 10:1 benzyna/octan etylu) otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (3,16 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 3,23 (4H, m), 6,89-6,99 (3H, m), 7,33 (1H, s), 7,59 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,04 (1H, d), 8,15 (1H, d); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 304; dla C17H1235ClF2N obliczono 303.
Następujące związki pośrednie wytworzono takim sposobem jak związek pośredni B10.
PL 207 560 B1
Nr Prekursor Budowa Nazwa
Bil Bromek 4-flu- Cl 4-Chloro-2-(2-(4-fluorofenylo)etylo)-
orobenzylu 0 chinolina
J N YxX
Fx ^kyx
B12 Bromek 3,4- Cl 4-Chłoro-2-(2-(3,4-difluorofenylo)ety-
difluorobenzylu C' I lo)chinolina
F. i X<xX
F
B13 Bromek 2,4- Cl 4-Chloro-2-(2-(2,4-difluorofenylo)ety-
difluorobenzylu F 1 lo)chinolina
| [ N
F >^χ
B14 Bromek 2- Cl 4-Chloro-2-(2-(2-fluorofenylo)etylo)-
fluorobenzylu F YY 1 chinolina
X<S X 1
X γ i
1
B15 Bromek 3- Cl 4-Chloro-2-(2-(3-chlorofenylo)etylo)-
chlorobenzylu i chinolina
Cl. xy s i X
J f N
B16 Bromek 2,3,4- Cl 4-Chloro-2-(2-(2,3,4-trifluorofenylo)-
trifluorobenzylu F 1 etylo)chinołina
χ'-'Χ 1
γΧΕ N
F
B17 Bromek 3-fluo- Cl 4-Chloro-2-(2-(3-fluorofenylo)etylo)-
robenzylu li chinolina
F-s N i γ >
1
Związek pośredni B20 - 2,4-Dichlorochinolina
PL 207 560 B1
Mieszaninę 2,4-dihydroksychinoliny (14 g) i chlorku fosforylu (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Nadmiar chlorku fosforylu odparowano i pozostałość wylano na lód. Otrzymaną substancję stałą odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci brązowej substancji stałej (13,86 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,82 (1H, m), 7,96 (2H, m), 8,03 (1H, d), 8,21 (1H, dd); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 198; dla C9H535CI2N obliczono 197.
Związek pośredni B21 - 4-Alliloksy-2-chlorochinolina
Alkohol allilowy (7,1 ml, 1,2 równ.) wkroplono do zawiesiny wodorku sodu (3,83 g, 1,1 równ., 60% dyspersja w oleju mineralnym) w dimetyloformamidzie (120 ml) w atmosferze argonu w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut, po czym wkroplono ją do roztworu 2,4-dichlorochinoliny (związek pośredni B20) (17,26 g, 1 równ.) w dimetyloformamidzie (80 ml) w 0°C i mieszanie kontynuowano w temperaturze otoczenia przez noc. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu, a fazę organiczną wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii (krzemionka, toluen) otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (13,56 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 4,77 (2H, m), 5,30-5,57 (2H, m), 6,08-6,20 (1H, m), 6,73 (1H, s), 7,52 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,92 (1H, d), 8,17 (1H, dd); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 220; dla C12H1035ClNO obliczono 219.
Związek pośredni B22 - 4-Alliloksy-2-(2,3-difluorobenzylotio)chinolina
2,3-Difluorobenzylomerkaptan (związek pośredni B2) (2 g, 1,1 równ.) wkroplono do zawiesiny wodorku sodu (0,477 g, 1,05 równ., 60% dyspersja w oleju mineralnym) w dimetyloformamidzie (50 ml) w atmosferze argonu w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut, po czym wkroplono ją do roztworu 4-alliloksy-2-chlorochinoliny (związek pośredni B21) (2,49 g, 1 równ.) w dimetyloformamidzie (30 ml) w 0°C i mieszanie kontynuowano w temperaturze otoczenia przez noc. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu, a fazę organiczną wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii (krzemionka, 2:1 benzyna/toluen) otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci białawej substancji stałej (2,26 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 4,68 (4H, m), 5,34-5,53 (2H, m), 6,06-6,17 (1H, m), 6,54 (1H, s), 6,96 (2H, m), 7,41 (2H, m), 7,65 (1H, dt), 7,90 (1H, dd), 8,11 (1H, dd); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 344; dla C19H15F2NOS obliczono 343.
Następujący związek pośredni wytworzono takim sposobem jak związek pośredni B22.
Nr Prekursory Budowa Nazwa
B23 Z w. pośr. B21, 4-fluorobenzylomerkaptan 0 4-Alliloksy-2-(4-fluoroben- zylotio)chinolina
PL 207 560 B1
Związek pośredni B24 - 1-Tlenek 4-alliloksy-2-(2,3-difluorobenzylotio)-6,7-dihydro-5H-[1]pirydyny
Związek tytułowy wytworzono ze związku pośredniego B7 i 2,3-difluorobenzylotiolu, takim sposobem jak związek pośredni B8.
Związek pośredni B25 - 2-(2,3-Difluorobenzylotio)-1-oksy-6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-4-ol
Związek tytułowy wytworzono ze związku pośredniego B24, takim sposobem jak związek pośredni B9.
Związek pośredni B26 - Bezwodnik 3-azaizatoinowy
Do roztworu bezwodnika 2,3-pirydynodikarboksylowego (100 g, 1 równ.) w bezwodnym tetrahydrofuranie (1 litr) w trakcie mieszania wkroplono w atmosferze argonu w 38-46°C w ciągu 1,25 godziny azydotrimetylosilan (97,9 ml, 1,1 równ.). Utrzymywano temperaturę 45-50°C przez kolejne 2 godziny, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut, ochłodzono do temperatury otoczenia i wkroplono etanol (43 ml, 1,1 równ.). Po mieszaniu przez 16 godzin otrzymano białawą substancję stałą, którą odsączono, przemyto i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (90,7 g). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 7,25-7,35 (1H, m), 8,30-8,35 (1H, dd), 8,65-8,7 (1H, dd), 11,3 (1H, br s).
Związek pośredni B30 - 6-Metylo-1H-tieno[3,2-d] [1,3]-oksazyno-2,4-dion
3-Amino-5-metylotiofeno-2-karboksylan metylu (2,0 g, 11,7 mmola) i wodorotlenek sodu (0,89 g, 22,2 mmola) w mieszaninie 1:1 dioksan/woda (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Surową substancję stałą rozpuszczono w wodzie (30 ml) i w trakcie mieszania dodano fosgenu (15 ml, 20% roztwór w toluenie, 30 mmoli) w ciągu 10 minut. Po kolejnych 30 minutach osad odsączono, przemyto
PL 207 560 B1 wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,44 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 2,5 (3H, s), 6,7 (1H, s), 12,5 (1H, s); MS (APCI+) stwierdzono (M+H-CO2) = 140.
Następujące związki pośrednie wytworzono takim sposobem jak związek pośredni B30.
Nr Budowa Nazwa
B31 X H 1 H-tieno [3,2-d] [ 1,3] oksazyno-2,4-dion
B32 0 Λο O N S H 1 H-tieno[2,3-d] [ 1,3]oksazyno-2,4-dion
B33 fro H 1 H-tieno [3,4-d] [ 1,3]oksazyno-2,4-dion
B34 0 j Jl z/— ο^χ- n H 2-metylotiazolo[4,5-d][l,3]oksazyno-5,7-dion
B35 0 «OT H 2-metylo-2,7-dihydropirazolo[3,4-d] [ 1,3]oksazyno4,6-dion
B36 »v Χγ OMe 2-(4-metoksybenzylo)-2,7-dihydropirazolo [3,4-d] [1,3]oksazyno-4,6-dion
B37 Aa, H bezwodnik 4-fluoroizatoinowy
PL 207 560 B1
Następujące związki pośrednie wytworzono sposobem Washburne'a i Park'a, Tet. Lett. 243 (1976).
Nr Budowa Nazwa
B40 P H 5-etylo-3H[l,3]oksazyno-2,6-dion
B41 Λ H 4,5-dimetylo-3H[l,3]oksazyno-2,6-dion
Związek pośredni B45 - 1,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[d] [1,3]oksazyno-2,4-dion
Azydek tetrametylosililu (1,28 ml, 1 równ.) wkroplono do roztworu bezwodnika 1-cyklopenteno-1,2-dikarboksylowego (1,33 g, 1 równ.) w dichlorometanie (20 ml) i mieszaninę ogrzano do 35°C. Po około 4 godzinach ustało wywiązywanie się gazu. Dodano etanolu (1 równ.) i mieszanie kontynuowano przez 10 minut, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość roztarto z eterem, wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,74 g). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 2,00 (2H, m), 2,47 (2H, m), 68 (2H, m), 11,8 (1H, br s); MS (APCI-) stwierdzono (M-1) = 152; dla C7H7NO3 obliczono 153.
Następujący związek pośredni wytworzono takim sposobem jak związek pośredni B45.
Nr Budowa Nazwa
B46 P H 5,6,7,8-tetrahydro- lH-benzo[d] [1,3]oksazyno-2,4-dion
Związek pośredni B50 - (2,4-Diokso-4H-pirydo[2,3-d] [1,3]oksazyn-1-ylo)octan etylu
Mieszaninę 2:1 bezwodnika 3- i 6-azaizatoinowego (3,55 g, 21,6 mmola) (Synthesis 1982, 11, 972) dodano porcjami do zawiesiny wodorku sodu (0,95 g, 60% w oleju, 23,8 mmola) w DMF (40 ml).
PL 207 560 B1
Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano bromooctanu etylu (2,64 ml, 23,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano lodu/wody i mieszano przez 1 godzinę. Otrzymaną różową substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w 40°C. Produkt stanowiła mieszanina 4:1 izomerów [2,3-d] i [3,2-d]. 1H-NMR dane dla związku tytułowego. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,21 (3H, t), 4,18 (2H, q), 4,92 (2H, s), 7,45 (1H, dd), 8,47 (1H, dd), 8,77 (1H, dd); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 251; dla C11H10N2O5 obliczono 250.
Związek tytułowy można również wytworzyć następującym sposobem.
Do mieszaniny bezwodnika 3-azaizatoinowego (związek pośredni B26) (84,36 g, 1 równ.) i N,N-diizopropyloetyloaminy (94 ml, 1,05 równ.) w N-metylopirolidonie (420 ml) w trakcie mieszania wkroplono w atmosferze argonu w 45-50°C, bromooctan etylu (57 ml, 1 równ.). Po 16 godzinach w 50°C mieszaninę ochłodzono (łaźnia lodowa) i w trakcie intensywnego mieszania dodano wody (560 ml). Wytrąconą substancję stałą odsączono, przemyto wodą i rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Nierozpuszczalną substancję stałą odsączono i odrzucono, a warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z mieszaniną 1:1 eter/benzyna lekka, przesączono, przemyto i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej, wydajność (56,0 g).
Następujące związki pośrednie wytworzono takim sposobem jak związek pośredni B50.
Nr Prekursor Budowa Nazwa
B51 Zw. pośr. B40 P koOEt (5-etylo-2,6-diokso-6H-[l,3]oksazyn3-ylo)octan etylu
B52 Z w. pośr. B41 A koOEt (4,5-dimetylo-2,6-diokso-6H-[l,3]oksazyn-3-ylo)octan etylu
B53 Zw. pośr. B37 P, koOEt 7-fluoro-2,4-diokso-4H-benzo[d] [1,3]oksazyn-l-ylo)octan etylu
B54 Zw. pośr. B30 <aA koOEt (6-metylo-2,4-diokso-4H-tieno[3,2-d] [l,3]oksazyn-l-ylo)octan etylu
PL 207 560 B1
Β55 Zw. pośr. B33 ^COOEt (2,4-diokso-4H-tieno [3,4-d] [ 1.3]oksazyn-l-ylo)octan etylu
Β56 Zw. pośr. B31 „A ^COOEt (2,4-diokso-4H-tieno[3,2-d][l,3]oksazyn~l~ylo)octan etylu
Β57 Zw. pośr. B32 AU o (2,4-diokso-4H-tieno [2,3 -d] [ 1,3]oksazyn-l-ylo)octan etylu
Β58 Zw. pośr. B34 o^n^n ^COOEt (6-metylo-2,4-diokso-4H-tiazolo[4,5d] [ 1,3]oksazyn-1 -ylo)octan etylu
Β59 Zw. pośr. B35 0 o-V oW ^COOEt (2-metylo-4,6-diokso-2,4-dihydropira- zolo[3,4-d][l,3]oksazyn-7-ylo)octan etylu
Β60 Zw. pośr. B36 oR zRa TOOEt OMe (2-(4-metoksybenzylo)-4,6-diokso2,4-dihydropirazolo[3,4-d] [1,3]oksazyn-7-ylo)octan etylu
Β61 Zw. pośr. B45 ^COOEt (2,4-diokso-l,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[d][l,3]oksazyn-3-ylo)octan etylu
Β62 Zw. pośr. B46 żo ^COOEt (2,4-diokso-5,6,7,8-tetrahydro-lH-benzo[d][l,3]oksazyn-3-ylo)octan etylu
PL 207 560 B1
Związek pośredni B70 - Ester t-butylowy kwasu 5-(2,3-difluorofenylo)-3-oksopentanowego
Do ochłodzonej w trakcie mieszania zawiesiny wodorku sodu (1,96 g, 49,1 mmola, 60% dyspersja w oleju) w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml) wkroplono w atmosferze argonu acetooctan t-butylu (7,4 ml, 44,6 mmola). Po kolejnych 15 minutach wkroplono n-butylolit (18,7 ml, 46,8 mmola, 2,5M w heksanach) utrzymując mieszaninę reakcyjną w temperaturze poniżej 10°C. Wkroplono bromek 2,3-difluorobenzylu (11,08 g, 53,5 mmola) 20 minut później, następnie mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia. Po kolejnych 15 minutach mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody (150 ml) i lodowatego kwasu octowego (10 ml), wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i połączone ekstrakty przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu, a następnie solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano do żółtego oleju. W wyniku chromatografii (koloidalna krzemionka, octan etylu-benzyna lekka) otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju, wydajność 9,05 g (71%). 1H NMR (CDCI3) δ 1,45 (9H, s), 2,84-2,91 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 3,35 (2H, s), 6,92-7,04 (3H, m).
Związek pośredni B71 - Ester etylowy kwasu (3-t-butoksykarbonylometylo-2-[2-(2,3-difluorofenylo)etylo]-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo)octowego
Do zawiesiny wodorku sodu (0,562 g, 14,06 mmola, 60% dyspersja w oleju) w bezwodnym DMF (50 ml) w trakcie mieszania wkroplono ester t-butylowy kwasu 5-(2,3-difluorofenylo)-3-oksopentanowego (związek pośredni B70) (3,63 g, 12,78 mmola). Po 10 minutach dodano estru etylowego kwasu (2,4-diokso-4H-pirydo[2,3-d][1,3]oksazyn-1-ylo)octowego (związek pośredni B50) (3,21 g, 12,78 mmola) i mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość potraktowano nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. W wyniku chromatografii (koloidalna krzemionka, octan etylu-benzyna lekka) otrzymano związek tytułowy w postaci jasnobrązowej substancji stałej, wydajność 1,88 g (31%). 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,31 (3H, t), 1,63 (9H, s), 2,95-3,03 (2H, m), 3,08-3,13 (2H, m), 4,27 (2H, q), 5,31 (2H, s), 7,01-7,11 (3H, m), 7,35-7,38 (1H, m), 8,67-8,71 (2H, m).
Związek tytułowy wytworzono również następującym sposobem.
Do ochłodzonego lodem roztworu związku pośredniego B50 (55,9 g, 1 równ.) i związku pośredniego B70 (63,5 g, 1 równ.) w dichlorometanie (700 ml) wkroplono w atmosferze azotu w ciągu 45 minut 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (40 ml, 1,2 równ.). Po 1 godzinie łaźnię z lodem usunięto, a po kolejnych 2,5 godzinach mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Surowy produkt poddano chromatografii (koloidalna krzemionka, octan etylu-dichlorometan), a następnie roztarto z benzyną lekką, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (80,27 g).
PL 207 560 B1
Następujące związki pośrednie wytworzono takim sposobem jak związek pośredni B71.
PL 207 560 B1
Związek pośredni B80 - ester etylowy kwasu 5-(2,3-difluorofenylo)-3-oksopentanowego
Związek ten wytworzono z acetooctanu etylu, takim sposobem jak związek pośredni B70. 1H NMR (CDCI3) δ 1,27 (3H, t), 2,86-3,02 (4H, m), 3,43 (2H, s), 4,18 (2H, q), 6,92-7,07 (3H, m).
Związek pośredni B91 - 2-[6-(2-(2,3-Difluorofenylo)etylo)-2-(4-metoksybenzylo)-4-okso-2,4-dihydropirazolo[3,4-b]pirydyn-7-ylo]octan etylu
Do wodorku sodu (0,315 g) w bezwodnym DMF (8 ml) w 0°C w atmosferze azotu wkroplono roztwór związku pośredniego B70 (2,23 g) w bezwodnym DMF (8 ml). Po mieszaniu w 0°C przez 30 minut, dodano roztworu związku pośredniego B60 (2,82 g) w bezwodnym DMF i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 4 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę wlano do nasyconego roztworu chlorku amonu i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym. Tak otrzymano żółty olej (2,3 g). Część tej substancji (0,50 g) w TFA (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie odparowano do sucha. Część pozostałości dodano do eteru difenylowego (5 ml), ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 40 minut, po czym ochłodzono i wlano do heksanu. Osad odsączono i przemyto heksanem i otrzymano związek tytułowy. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,27 (3H, t), 2,81 (2H, m), 3,01 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,25 (2H, q), 4,93 (2H, s), 5,27 (2H, s), 5,96 (1H, s), 6,88-7,10 (5H, m), 7,23 (2H, d), 7,88 (1H, s).
Związek pośredni B92 - 2-[6-(2-(2,3-Difluorofenylo)etylo)-4-okso-2,4-dihydropirazolo[3,4-b]pirydyn-7-ylo]octan etylu
Mieszaninę związku pośredniego B91 (0,48 g) i TFA (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 17 godzin, a następnie TFA usunięto pod próżnią. Pozostałość wyekstrahowano dichlorometanem, a połączone ekstrakty poddano chromatografii (krzemionka, 10% metanol w dichlorometanie) i otrzymano związek tytułowy w postaci ciemnej substancji stałej (0,23 g, 64%). 1H NMR (CDCI3) δ 1,27 (3H, t), 2,85 (2H, m), 3,02 (2H, m), 4,25 (2H, q), 4,97 (2H, s), 6,01 (1H, s), 6,95-7,09 (3H, m), 8,24 (1H, s).
Związek pośredni B93 - Ester etylowy kwasu 5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-3-(pirazol-4-iloamino)pent-2-enowego
PL 207 560 B1
4-Nitropirazol (3,55 g, 1 równ.) w etanolu (150 ml) uwodorniono nad 10% palladem na węglu drzewnym, a następnie katalizator odsączono, dodano związek pośredni B80 (8,0 g, 1 równ.) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Dodano stężonego kwasu chlorowodorowego (0,5 ml) i mieszaninę ogrzewano w 100°C w atmosferze argonu przez 2 godziny. Dodano octanu etylu i roztwór przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii (krzemionka, dichlorometan/octan etylu) otrzymano związek tytułowy w postaci jasnej substancji stałej (5,7 g, 56%). 1H-NMR (CDCI3) δ 1,29 (3H, t), 2,48 (2H, t), 2,80 (2H, t), 4,15 (2H, q), 4,74 (1H, s), 6,78 (1H, m), 6,95 (2H, m), 7,46 (2H, s), 9,75 (1H, s), 11,1 (1H, br s).
Związek pośredni B94 - 5-(2-(2,3-Difluorofenylo)etylo)-2,4-dihydropirazolo[4,3-b]pirydyn-7-on
Związek pośredni B93 (6,7 g) dodano porcjami do ogrzewanego dowthermu (100 ml) w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i ogrzewanie kontynuowano przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaninę wlano do heksanu i osad odsączono, przemyto heksanem i wysuszono; otrzymano 4,5 g (78%). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 2,89 (2H, m), 3,06 (2H, m), 5,81 (1H, s), 7,07-7,36 (3H, m), 7,76 (1H, s), 11,7 (1H, br s), 13,6 (1H, br s).
Związek pośredni B95 - 7-Chloro-5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2,4-dihydropirazolo[4,3-b]pirydyna
Mieszaninę związku pośredniego B94 (4,5 g) i chlorku fosforylu (90 moli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie nadmiar chlorku fosforylu usunięto pod próżnią i pozostałość wlano do wody i zalkalizowano wodorowęglanem sodu. Produkt wyekstrahowano octanem etylu, a ekstrakty wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (4,6 g, 96%). 1H-NMR (CDCI3) δ 3,22 (4H, m), 6,89-7,06 (3H, m), 7,21 (1H, s), 8,34 (1H, s), 11,0 (1H, br s).
Związki pośrednie B96 i B97 - 5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-1-metylo-2,4-dihydropirazolo[4,3-b]pirydyn-7-on i 5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-2,4-dihydropirazolo[4,3-b]pirydyn-7-on
PL 207 560 B1
Mieszaninę związku pośredniego B95 (4,3 g, 1 równ.), wodorotlenku sodu (1,5 g, 2,5 równ.) i 90% wodnego roztworu etanolu (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i wkroplono roztwór jodometanu (1,82 ml, 2 równ.) w eterze dietylowym (15 ml) (ostrożnie). Po 3 godzinach w tej temperaturze wrzenia dodano następne 2 równoważniki jodometanu i ogrzewanie kontynuowano przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto wodą , wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano surową mieszaninę produktów w stosunku około 3:2. W wyniku chromatografii produkty rozdzielono (krzemionka, dichlorometan-octan etylu). Wcześniejsze frakcje dały izomer 1-metylowy (związek pośredni B96, 2,1 g); 1H HMR (CDCI3) δ 3,17 (4H, m), 4,36 (3H, s), 6,90-7,04 (3H, m), 7,12 (1H, s), 8,15 (1H, s). Późniejsze frakcje dały izomer 2-metylowy (związek pośredni B97, 1,2 g); 1H NMR (CDCI3) δ 3,16 (4H, m), 4,29 (3H, s), 6,90-7,04 (3H, m), 7,15 (1H, s), 8,14 (1H, s). Identyczność dwóch izomerów potwierdzono badaniami NOE.
Związek pośredni B98 - 5-(2-(2,3-Difluorofenylo)etylo)-1-metylo-2,4-dihydropirazolo[4,3-b]pirydyn-7-on
Mieszaninę związku pośredniego B96 (2,1 g), 2M kwasu chlorowodorowego (10 ml) i dioksanu (3 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni, a następnie wyekstrahowano dichlorometanem/metanolem. Po wysuszeniu i odparowaniu ekstraktów otrzymano związek tytułowy (1,7 g). 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,98-3,14 (4H, m), 4,22 (3H, s), 6,22 (1H, s), 7,12-7,33 (3H, m), 7,89 (1H, s), 13 (1H, v br s); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 290; dla C15H13F3N2O obliczono 289.
Związek pośredni B99 - 5-(2-(2,3-Difluorofenylo)etylo)-2-metylo-2,4-dihydropirazolo[4,3-b]pirydyn-7-on
Hydrolizę związku pośredniego B97 przeprowadzono takim sposobem jak w przypadku związku pośredniego B98. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 2,82 (2H, m), 3,03 (2H, m), 4,02 (3H, s), 5,66 (1H, s), 7,10 (2H, m), 7,25 (1H, m), 8,00 (1H, s), 11,5 (1H, v br s); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 290; dla C15H13F3N2O obliczono 289.
Związek pośredni B100 - 2-(Etoksykarbonylometyloamino)benzoilometylidek dimetylooksosulfoniowy
PL 207 560 B1
Do roztworu jodku trimetylosulfoksoniowego (99 g, 0,45 mola) w DMSO (1 litr) w 5°C dodano wodorku sodu (19,4 g, 0,485 mola, 60% w oleju) w ciągu 0,5 godziny i roztwór mieszano przez kolejne 0,5 godziny aż mieszanina reakcyjna opadła. Do roztworu dodano 2-(2,4-diokso-4H-benzo[d][1,3]oksazyn-1-ylo)octanu etylu (110 g, 0,44 mola) w ciągu 0,33 godziny i całość mieszano przez kolejne 3 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia roztwór wylano na lód, osad odsączono i przemyto wodą, a następnie pentanem. Substancję stałą wysuszono pod próżnią w 40°C i otrzymano produkt (124,4 g, 94%). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,2 (3H, t), 3,5 (6H, s), 3,98 (2H, d), 4,15 (2H, q), 5,46 (1H, s), 6,44 (1H, d), 6,52 (1H, t), 7,17 (1H, t), 7,47 (1H, d), 8,93 (1H, br t).
Następujące związki pośrednie wytworzono takim sposobem jak związek pośredni B100.
Nr Prekursor Budowa Nazwa
ΒΙΟΙ Zw. pośr. B53 κ θ O 'Aa EtO2C^ 2-(etoksykarbonylometyloamino)-4-fluoro- benzoilometylidekdimetylooksosulfoniowy
B102 Zw. pośr. B56 0 ° -Sfrjl s ^COOEt 3-(etoksykarbonylometyloamino)tien-2-ylokarbonyłometylidek dimetylooksosulfoniowy
B1O3 Zw. pośr. B57 0 0 HN^S ^COOEt 2-(etoksykarbonylometyloamino)tien-3-ylo- karbonyłometylidekdimetylooksosulfonio- wy
B104 Zw. pośr. B59 0 0 X- hn * ^COOEt 3-(etoksykarbonylometyloamino)-1 -metylopirazyn-4-ylokarbonylometylidek dimetylooksosulfoniowy
B105 Zw. pośr. B50 tnAfr ^COOEt 2-(etoksykarbonylometyloamino)pirydyn-3ylokarbonylometylidek dimetylooksosulfoniowy
PL 207 560 B1
Związek pośredni B110 - 5-(1-(2,3-difluorobenzylotio)-1-fenyloaminometyleno)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksano-4,6-dion
Do wodorku sodu przemytego heksanem (7,45 g, 60% w oleju) w atmosferze azotu, dodano N-metylopirolidonu (NMP) (270 ml) i mieszaninę ochłodzono w łaźni lód-sól. Porcjami dodano 2,2-dimetylo-1,3-dioksan-4,6-dionu (26,8 g) w ciągu 20 minut, utrzymując temperaturę 5-10°C. Podczas dodawania nie zaobserwowano burzenia się. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i dodano izotiocyjanianu fenylu (25,2 g) w cią gu 15 minut. Mieszanin ę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny i ochłodzono do 15°C w łaźni z zimną wodą. Dodano bromku 2,3-difluorobenzylu (38,6 g) w ciągu 10 minut i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (1,2 litra) i wodę. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą, a następnie solanką i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto, w 40-60°C, z benzyną i substancję stałą odsączono. Po krystalizacji z eteru metylowo-t-butylowego otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (51,4 g). 1H-NMR (d6-DMSO) 1,64 (6H, s), 4,16 (2H, d), 7,1-7,25 (2H, m), 7,25-7,5 (6H, m), 12,12 (1H, br s); MS (APCI-) stwierdzono (M-1) = 404; dla C20H17F2NO4S obliczono 405.
Związek pośredni B111 - 2-(1-(2,3-Difluorobenzylotio)-1-(2,2-dimetylo-4,6-diokso[1,3]dioksan-5-ylideno)metylo)fenyloamino)octan etylu
Do wodorku sodu przemytego heksanem (1,0 g, 60% w oleju) w atmosferze azotu dodano NMP (30 ml). Roztwór 5-(1-(2,3-difluorobenzylotio)-1-fenyloaminometyleno)-2,2-dimetylo[1,3]dioksano-4,6-dionu (10,0 g) (związek pośredni B110) w NMP (20 ml) dodano za pomocą strzykawki w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej i mieszano przez 30 minut. Dodano bromooctanu etylu (4,5 g) i mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 6 godzin. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę, a warstwę wodną nastę pnie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto kolejno wodą i solanką, wysuszono MgSO4, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany pomarańczowy olej roztarto z eterem dietylowym/40-60°C benzyną, a otrzymaną substancję stałą odsączono. Tę substancję stałą poddano rekrystalizacji z eteru metylowo-t-butylowego i otrzymano zwi ą zek tytuł owy (7,37 g). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,24 (3H, t), 1,55 (6H, br s), 4,19 (2H, q), 4,37 (2H, d), 4,81 (2H, br s), 6,85-7,5 (8H, 2xm).
PL 207 560 B1
Związek pośredni B112 - 2-(2-(2,3-Difluorofenylo)etylo)-6-metylopirydo[1,2-a]pirymid-4-on
Mieszaninę 2-amino-6-metylopirydyny (0,55 g, 1 równ.), związek pośredni B80 (1,5 g, 1,15 równ.) i polikwasu fosforowego (3 ml) ogrzewano w 110°C przez 6 godzin, a następnie dodano lodu/wody i odczyn roztworu doprowadzono do pH 7 wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (1,3 g). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 2,89 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,12 (2H, m), 6,11 (1H, s), 6,62 (1H, d), 6,95-7,04 (3H, m), 7,35-7,44 (2H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 301; dla C17H14F2N2O obliczono 300.
Związek pośredni B113 - 2-(2-(2,3-Difluorofenylo)etylo)-7-metylo-1H-[1,8]naftyrydyn-4-on
Mieszaninę związku pośredniego B112 (1,0 g) i eteru difenylowego (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, po czym ochłodzono do 0°C. Otrzymaną substancję stałą odsączono, przemyto dokładnie heksanem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,67 g). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 2,58 (3H, s), 2,91 (2H, m), 3,09 (2H, m), 5,90 (1H, s), 6,62 (1H, d), 7,10-7,30 (4H, m), 8,26 (1H, d); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 301; dla C17H14F2N2O obliczono 300.
Związek pośredni C1 - 2-(2,3-Difluorobenzylotio)-1H-chinolin-4-on
Mieszaninę 4-alliloksy-2-(2,3-difluorobenzylotio)chinoliny (związek pośredni B22) (2,24 g), chlorku trifenylofosfina-rod(I) (0,302 g, 5% mol) i 1,4-diazobicyklo[2,2,2]oktanu (0,147 g, 20% mol) w etanolu (30 ml) i wodzie (1,5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto, pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i dichlorometan, a fazę organiczną wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii (krzemionka, 4% metanol w dichlorometanie) otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (1,25 g). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 4,55 (2H, s), 6,37 (1H, br s), 7,15 (1H, m), 7,31 (3H, m), 7,65 (2H, m), 8,02 (1H, d), 11,75 (1H, br s); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 304; dla C16H11F2NOS obliczono 303.
Następujący związek pośredni wytworzono takim sposobem jak związek pośredni C1.
Nr Prekursor Budowa Nazwa
C2 Zw. pośr. B23 0 Λ Π 2-(4-fluorobenzylotio)-łH-chino- lin-4-on
Xi
PL 207 560 B1
Związek pośredni C3 - 2-(2-(2,3-Difluorofenylo)etylo)-1H-chinolin-4-on
4-Chloro-2-(2,3-difluorofenyloetylo)chinolinę (związek pośredni B10) (2,83 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego (2M, 15 ml) i dioksanu (6 ml) przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dichlorometanem (90 ml) i metanolem (10 ml), a fazę organiczną wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (2,61 g). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 3,15 (4H, s), 6,46 (1H, s), 7,15 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,51 (1H, m), 7,82 (2H, m), 8,15 (1H, d); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 286; dla C17H13F2NO obliczono 285.
Następujące związki pośrednie wytworzono takim sposobem jak związek pośredni C3.
Nr Prekursor Budowa Nazwa
C4 Zw. pośr. Bil o X, 2-(2-(4-fluorofenylo)ety lo)-1Hchinolin-4-on
iT o/ JL Jt H
C5 Zw. pośr. B12 0 li 2-(2-(3,4-difluorofenylo)etylo)-1Hchinolin-4-on
F^ V 1 II GaN- H Gz··1
C6 Zw. pośr. B13 F O (| V^X I 2-(2-(2,4-difluorofenylo)etylo)-1Hchinolin-4-on
H |l
C7 Zw. pośr. B14 F 0 (l m ^Χ, 2-(2-(2-fluorofenylo)etylo)-1 H-chinolin-4-on
J H
C8 Zw. pośr. BIS 0 ν'^'Χ 1 2-(2-(3-chlorofenylo)etylo)-1Hchinolin-4-on
Cl 1 II H ’AX^
C9 Zw. pośr. B16 F 0 f| γ^Χι 1 2-(2-(2,3,4-tri fluorofenylo)etylo)lH-chinolin-4-on
K V 1 H II
CIO Zw. pośr. B17 0 XX I 2-(2-(3-fluorofenylo)etylo)-1Hchinolin-4-on
F-. I II H
PL 207 560 B1
Związek pośredni C11 - 2-(4-Fluorobenzylotio)-1,5,6,7-tetrahydro[1]pirydyn-4-on
Mieszaninę 2-(4-fluorobenzylotio)-1-oksy-6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-4-olu (związek pośredni B9) (1,54 g) i palladu na węglu (0,3 g, 20% wag.) w kwasie octowym (80 ml) ogrzewano w 50°C w atmosferze H2 pod ciśnieniem 345 kPa przez noc. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci brązowej piany (1,21 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 2,03 (2H, m), 2,81 (4H, m), 4,14 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,89 (2H, m), 7,21 (2H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 276; dla C15H14FNOS obliczono 275.
Następujący związek pośredni wytworzono takim sposobem jak związek pośredni C11.
Nr Prekursor Budowa Nazwa
C12 Zw. pośr. B25 2-(2,3-difluorobenzylotio)-l,5,6,7tetrahydro[l ]pirydyn-4-on
Związek pośredni D1 - Ester t-butylowy kwasu [2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]octowego
Butylolit (2,5 M w heksanach, 1,52 ml, 1,05 równ.) wkroplono do roztworu 2-(2,3-difluorobenzylotio)-1H-chinolin-4-onu (związek pośredni C1) (1,1 g, 1 równ.) w tetrahydrofuranie (20 ml) w 0°C w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, po czym dodano bromooctanu t-butylu (1,76 ml), 3 równ.) i mieszanie kontynuowano przez 60 godzin w 45°C. Roztwór rozcieńczono dichlorometanem (40 ml) i przemyto wodnym roztworem chlorku amonu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii (krzemionka, 5% [2M amoniak w metanolu] w dichlorometanie) otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej piany (0,193 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 1,44 (9H, s), 4,29 (2H, s), 5,30 (2H, br s), 6,45 (1H, s), 7,06-7,24 (4H, m), 7,39 (1H, t), 7,63 (1H, dt), 8,41 (1H, dd); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 418; dla C22H21F2NO3S obliczono 417.
Następujące związki pośrednie wytworzono takim sposobem jak związek pośredni D1.
PL 207 560 B1
Nr Prekursor Budowa Nazwa
D2 Zw. pośr. C3 F j 0 PA Ti i A. 77 ester t-butylowy kwasu [2-(2-(2,3difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1 -ylo]octowego
r «·. I
^COOtBu
D3 Zw. pośr. C2 O Λ ΪΊ ester t-butylowy kwasu [2-(4-fluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1 ylo]octowego
0 -as k I
AA k 'COOtBu
D4 Zw. pośr. C4 0 Ji pA jl ester t-butylowy kwasu [2-(2-(4-fluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin1-y lo] octowego
zPyPP 1 P I P\-p
P k 'COOtBu
D5 Zw. pośr. C5 0 fl pA ester t-butylowy kwasu [2-(2-(3,4difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1 -ylo] octowego
pP/Pz 1 N' 1 k\A
A k 'COOtBu
D6 Zw. pośr. C6 F 0 jf pA li ester t-butylowy kwasu [2-(2-(2,4difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1 -ylo] octowego
u N I
τ' AA k 'COOtBu
D7 Zw. pośr. C7 F c il ) h A> ester t-butylowy kwasu [2-(2-(2-fluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin1-ylo] octowego
i 7^7
1 TOOtBu
D8 Zw. pośr. C8 0 PA il ester t-butylowy kwasu [2-(2-(3chlorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1 -ylo] octowego
CU I A' I A\<P
1 k COOtBu
PL 207 560 B1
D9 Zw. pośr. C9 F—^ Y F i 0Y/Yz iT 0 1 Ύ' k Y0 Ti j ^yY COOtBu ester t-butylowy kwasu [2-(2-(2,3,4trifluorofenylo)etylo)-4-okso-4Hchinolin-1 -ylo] octowego
D10 Zw. pośr. 0 ester t-butylowy kwasu [2-(2-(3 -fluo-
CIO | γΎ, i rofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin- l-ylo]octowego
|YY Ysf ay
k COOtBu
Dli Zw. pośr. 0 [5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-
B99 Y metylo-7-okso-2,7-dihydropirazolo-
Γ Γ j ' N— [4,3-b]pirydyn-4-ylo]octan t-butylu
Fa Υγ I /χΥνζ
TOOtBu
D12 Zw. pośr. 0 z ll N [5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-1 -
B98 F Λ metylo-7-okso-l,7-dihydropirazolo[4,3 -b]pirydyn-4-ylo] octan t-butylu
F— I
1 k 'COOtBu
D13 Zw. pośr. 0 [2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-
02 ΐ X x> 5,6-trimetylenopirydyn-1 -ylo]octan t-butylu
F-^ Υ α Yy
Υγ k COOtBu
D14 Zw. pośr. 0 2-(2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-
C3 F YY okso-4H-chinolin-1 -ylo)octan metylu
γγ I 1 Y' 1
1 k 'COOMe
D15 Zw. pośr. o [2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-7-
B113 y^Y, metylo-4-okso-4H-[ 1,8]nafityrydyn-
Γ (f J 1-ylo] octan etylu
FY Υγ ι yYn . Y N
1 OOOEt
PL 207 560 B1
Związek pośredni D20 - Ester t-butylowy kwasu [2-(4-fluorobenzylotio)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro[1]pirydyn-1-ylo]octowego
Mieszaninę 2-(4-fluorobenzylotio)-1,5,6,7-tetrahydro[1]pirydyn-4-onu (związek pośredni C11) (1,21 g, 1 równ.), jodooctanu t-butylu (3,18 g, 3 równ.) i diizopropyloetyloaminy (3,05 ml, 4 równ.) w dichlorometanie (40 ml) mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu przez 48 godzin, po czym roztwór przemyto wodnym roztworem chlorku amonu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii (krzemionka, 5% metanol w dichlorometanie) otrzymano związek tytułowy w postaci białawej piany (0,982 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1,47 (9H, s), 2,09 (2H, m), 2,84 (4H, m), 4,07 (2H, s), 4,56 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,99 (2H, m), 7,25 (2H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 390; dla C21H24FNO3S obliczono 389.
Związek pośredni D25 - (2-(2,3-Difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo)octan etylu
(a) Mieszaninę 2-(etoksykarbonylometyloamino)benzoilometylidku dimetylooksosulfoniowego (0,30 g, 1,01 mmola) (związek pośredni B100), disiarczku węgla (0,13 ml, 2,05 mmola) i diizopropyloetyloaminy (0,35 ml, 2,02 mmola) w DMF (4 ml) wytrząsano w atmosferze argonu przez 18 godzin, następnie dodano bromku 2,3-difluorobenzylu (0,42 g, 2,02 mmola) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez kolejne 7 godzin. Roztwór zatężono, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwy organiczne wyodrębniono, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na krzemionce z elucją z gradientem od dichlorometanu do dichlorometanu/eteru 3:1 otrzymano związek tytułowy (0,14 g, 36%). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,2 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,5 (2H, s), 5,3 (2H, s), 6,3 (1H, s), 7,18 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,4 (2H, m), 7,6 (1H, d, J=8,5Hz), 7,7 (1H, t, J=7Hz), 8,1 (1H, d, J=8Hz). MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 390; dla C20H17F2NO3S obliczono 389.
(b) (1-(2,3-Difluorobenzylotio)-1-(2,2-dimetylo-4,6-diokso[1,3]dioksan-5-ylideno)metylo)fenyloamino)octan etylu (związek pośredni B111) (0,85 g) w atmosferze argonu mieszano z kwasem trifluorooctowym (10 ml) w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w dichlorometanie, roztwór przemyto roztworem wodorowęglanem sodu roztwór i wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem dietylowym i otrzymano zwią zek tytułowy (0,43 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 1,27 (3H, t), 4,26 (2H, q), 4,29 (2H, s), 5,1 (2H, br s), 6,45 (1H, s), 6,95-7,25 (4H, m), 7,39 (1H, t), 7,64 (1H, dt), 8,42 (1H, dd). Widmo masowe jak powyżej.
Związek pośredni D26 - Ester etylowy kwasu (2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo)octowego
Ester etylowy kwasu (3-t-butoksykarbonylometylo-2-[2-(2,3-difluorofenylo)etylo]-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo)octowego (związek pośredni B71) (1,35 g, 2,86 mmola) dodano w trakcie mieszania
PL 207 560 B1 porcjami do wrzącego eteru difenylowego (10 ml). Po 20 minutach, ciemny roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia. Dodano eteru naftowego (t.w. 60-80°C) do zmętnienia i otrzymano produkt w postaci krystalicznej substancji stałej (0,724 g). 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,19 (3H, t), 3,02-3,09 (4H, m), 4,16 (2H, q), 5,31 (2H, s), 6,10 (1H, s), 7,13-7,21 (2H, m), 7,26-7,33 (1H, m), 7,46-7,49 (1H, m), 8,49 (1H, m), 8,76 (1H, m). MS (APCI+), stwierdzono (M+1) = 373, dla C20H18F2N2O3 obliczono 372.
Następujące związki pośrednie wytworzono takim sposobem jak związek pośredni D26.
Nazwa
D27
Zw posr
B72
D33
Zw
Po
B78
Prekursor
Budowa
[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-5-etylo4-okso-4H-pirydyn-l -ylo] octan etylu
D28
Zw. pośr. B73
[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-5,6-dimetylo-4-okso-4H-pirydyn-1 -ylo]octan etylu
D29
Zw. pośr. B74
COOEt
5-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-7-okso-7H-tieno [3,2-b]pirydyn-4ylojoctan etylu
D30
Zw. pośr. B75
[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso4H-tieno [3,4-b]pirydyn-1 -ylo] octan etylu
D31
Zw. pośr. B76
COOEt
[5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-7-okso-7H-tiazolo[4,5-b]pirydyn-4ylojoctan etylu
D32
Zw. pośr. B77
[6-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-4-okso-4H-płrazolo[3,4-b]pirydyn-7ylo]octan etylu
[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso5,6-trimetylenopirydyn-l -ylo]octan etylu
D34
Zw posr
B79
[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso5,6-tetrametylenopirydyn-1 -ylojoctan etylu
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
PL 207 560 B1
Następujące związki pośrednie wytworzono takim sposobem jak związek pośredni D25, sposobem A.
Nr Prekursor Budowa Nazwa
D40 Zw. pośr. O [2-(2,3-difluorobenzylotio)-7-
B 101 A fluoro-4-okso-4H-chinolin-1 -
F 1 fi £X ylojoctan etylu
9 OT 9Z I 9OTf
ί otA k COOEt
D41 Zw. pośr. o [5-(2,3-difluorobenzylotio)-7-
B102 A okso-7H-tieno[3,2-b]pirydyn-4-
r A c A ylojoctan etylu
fr iT s N I
otA L COOEt
D42 Zw. pośr. O II [5-(2,3-difluorobenzylotio)-7-
B103 p A O okso-7H-tieno [2,3-b]piry dyn-4-
Γ 1 i ylo]octan etylu
9 OT ' S' ίτ I
1 9 A k COOEt
D43 Zw. pośr. σ [6-(2,3-difluorobenzylotio)-2-me-
BI 04 V A OT<OT tylo-4-okso-2,4-dihydropirazolo-
Γ I [3,4-b]pirydyn-7-ylo]octan etylu
A OT' | 1 fAN
AA L 'COOEt
D44 Zw. pośr. 0 I 1 [2-(2,3 -d ifluorobenzy lotio)-4-
B105 F I li frn okso-4H-[l ,8]naftyrydyn-l -ylojoctan etylu
F-. A
OT ΓΪ1 As Ν N
COOEt
Związek pośredni D50 - [6-(2-(2,3-Difluorofenylo)etylo)-2-etylo-4-okso-2,4-dihydropirazolo[3,4-b]pirydyn-7-ylo]octan etylu
PL 207 560 B1
Mieszaninę związku pośredniego B92 (0,120 g, 1 równ.), węglanu potasu (0,070 g, 1,5 równ.) i jodoetanu (1 równ.) w bezwodnym DMF (1,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Dodano octanu etylu, roztwór przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, następnie wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii (krzemionka, 0-10% metanol w dichlorometanie) otrzymano związek tytułowy w postaci brązowej substancji stałej (0,1 g, 77%). 1H-NMR (CDCI3) δ 1,28 (3H, t), 1,54 (3H, t), 2,82 (2H, m), 3,02 (2H, m), 4,21-4,28 (4H, 2xq), 4,93 (2H, s), 5,96 (1H, s), 6,93-7,08 (3H, m), 8,01 (1H, s); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 390; dla C20H21F2N3O3 obliczono 389.
Następujący związek pośredni wytworzono takim sposobem jak związek pośredni 50.
Nr Prekursor Budowa Nazwa
D51 Zw. pośr. o [6-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-
B92, 2-izopropylo-4-okso-2,4- dihy-
2-jodopro- F h 1 n—7 dropirazolo[3,4-b]pirydyn-7-
pan K sYy 1 I ylo]octan etylu
l ^COOEt
D52 Zw. pośr. 0 [6-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-
B92, F 2-(2-metoksyetylo)-4-okso-2,4-
l-bromo-2- Fx h JL ,Νγ '—OMe ^COOEt dihydropirazolo[3,4-b]pirydyn-
metoksy- T T 7-ylo]octan etylu
etan
Związek pośredni E1 - Kwas [2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]octowy
(a) Do roztworu związku pośredniego D1 (0,193 g) w dichlorometanie (5 ml) dodano kwasu trifluorooctowego (0,5 ml) w atmosferze argonu i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika i roztarciu z eterem otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,153 g).
(b) Do roztworu związku pośredniego D25 (21,56 g, 0,055 mola) w dioksanie (200 ml) dodano wodorotlenku sodu (6,0 g, 0,15 mola) w wodzie (200 ml) i roztwór mieszano przez 2,5 godziny, następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i zakwaszono do pH 2 2M kwasem chlorowodorowym, a osad odsączono i przemyto kolejno wodą, eterem i potem heksanem. Substancję stałą wysuszono pod próżnią w 40°C i otrzymano związek tytułowy (20,0 g, 100%). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 4,5 (2H, s), 5,2 (2H, br s), 6,3 (1H, s), 7,18 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,4 (2H, m), 7,6 (1H, d, J=8,5Hz), 7,7 (1H, t, J=8Hz), 8,1 (1H, d, J=8Hz). MS (APCI +) stwierdzono (M+1) = 362; dla C18H13F2NO3S obliczono 361.
Następujące związki pośrednie wytworzono takim sposobem jak związek pośredni E1(a).
PL 207 560 B1
Nr Prekursor Budowa Nazwa
E2 Zw. pośr. D2 F. F I 0 Β ί ./\ A kwas [2-(2-(2,3 -difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1 -ylo]octowy
1 TOOH
E3 Zw. pośr. D3 ćn kwas [2-(4-fluorobenzylotio)-4okso-4H-chinolin-1 -ylo] octowy
n
X c COOH
E4 Zw. pośr. D20 A> kwas [2-(4-fluorobenzylotio)-4okso-4,5,6,7-tetrahydro[ 1 Jpirydyn-1 ylo]octowy
X k/ c COOH
E5 Zw. pośr. D4 0 kwas [2-(2-(4-fluorofenylo)etylo)-4okso-4H-chinolin-1 -ylo] octowy
I l l /\ F2
Y 1 AOOH
E6 Zw. pośr. D5 F. I O ί ΐ j /-\ /Αχ /A FF j kwas [2-(2-(3,4-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1 -ylo] octowy
1 ΌΟΟΗ
PL 207 560 B1
Ε7 Zw. pośr. D6 Y F ί Η Ύ-Υ o [f YY k Yx Ti Y-Y COOH kwas [2-(2-(2,4-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1 -ylo]octowy
Ε8 Zw. pośr. D7 f r 0 γγ I kwas [2-(2-(2-fluorofenylo)etylo)-4okso-4H-chinolin-1 -ylo] octowy
γχγ^^ 1 Yr 1 γ/Υ
aOOH
Ε9 Zw. pośr. D8 0 Ti Ύ kwas [2-(2-(3-chlorofenylo)etylo)-4okso-4H-chinolin-1 -ylo]octowy
Cl. γ/ΥγΥΥ Jl ''χτ^ \Y
Τ i| γγ ^COOH
Ε10 Zw. pośr. D9 P\ Y F r Υγαα ΐ Τ O J 0 Ύ. \^Υ ΟΟΗ kwas [2-(2-(2,3,4-trifluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1 -ylo]octowy
Eli Zw. pośr. D10 0 kwas [2-(2-(3 -fluorofenylo)etylo)-4okso-4H-chinolin-1 -ylo] octowy
Fx γγα—x Τ τ γγ H N k 1 YjY COOH
E12 Zw. pośr. D13 K γχ óo N doOH kwas [2-(2,3-difluorobenzylotio)-4okso-5,6-trimetylenopirydyn-1 -ylo]octowy
E13 Zw. pośr.Dll Fx F ΥγΌ/ Τ Τ γγ 0 jf YY k Id/N— COOH kwas [5-(2-(2,3-difluorofenylo)ety- lo)-2-metylo-7-okso-2,7-dihydropira- zolo[4,3-b]pirydyn-4-ylo]octowy
E14 Zw. pośr. D12 F. F 1 0 u / YY^-N o JLyn kwas [5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-1 -metylo-7-okso-1,7-dihydropirazolo[4,3-b]pirydyn-4-ylo]octowy
αΟΟΗ
PL 207 560 B1
Następujące związki pośrednie wytworzono takim sposobem jak związek pośredni E1(b).
Prekursor
Budowa
Nazwa kwas (2-(2-(2,3-dinuorofenylo)etyZw. posr.
D14 lo)-4-okso-4H-chinolin-1 -ylo)octowy
COOH
E21
Zw. posr kwas (2-[2-(2,3-difluorofenylo)ety
D26 lo]-4-okso-4H-[l ,8]naftyrydyn-1 ylo)octowy
COOH
E22
Zw. posr.
kwas [2-(2,3 -difluorobenzylotio)-7
D40 fluoro-4-okso-4H-chmolin-1 -ylo]octowy
COOH
E23
Zw. posr.
kwas [2-(2-(2,3-difluorofenylo)ety
D27 lo)-5-etylo-4-okso-4H-pirydyn-l ylo] octowy
COOH
E24
Zw. posr kwas [2-(2-(2,3-difluorofenylo)ety
D28 lo)-5,6-dimetylo-4-okso-4H-pirydyn
1-ylo] octowy
COOH
E25
Z w. posr.
kwas [5-(2,3-difluorobenzylotio)-7
D41 okso-7H-tieno [3,2-b]pirydyn-4-ylo] octowy
COOH
PL 207 560 B1
Ε26 Zw. pośr. D29 Fx F 1 T αα 0 kwas 5-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-7-okso-7H-tieno[3,2-b]pirydyn-4-ylo]octowy
ff ji X'xPr <c, -s DOH
Ε27 Zw. pośr. 0 kwas [2-(2-(2,3-difluorofenylo)ety-
D30 F lo)-4-okso-4H-tieno [3,4-b]pirydyn-1 -
r? (l IL ,s ylojoctowy
Γ χ ζ\/γ-
I k
X/ COOH
Ε28 Zw. pośr. 0 kwas [5-(2-(2,3-difluorofenylo)ety-
D31 F lo)-2-metylo-7-okso-7H-tiazolo [4,5-
F _ jf li /)— b]pirydyn-4-ylo]octowy
yxV N
1 k COOH
Ε29 Zw. pośr. 0 11 kwas [6-(2,3-difluorobenzylotio)-2-
D43 F F 1 Jk o- metylo-4-okso-2,4-dihydropirazolo[3,4-b]pirydyn-7-ylo] octowy
r X s n N
U k COOH
Ε30 Zw. pośr. o kwas [6-(2-(2,3-difluorofenylo)ety-
D32 F F ~ jf JLL ,n— lo)-2-metylo-4-okso-4H-pirazolo [3,4b]pirydyn-7-ylo] octowy
''/'γ' '^Y p
l k COOH
Ε31 Zw. pośr. 0 kwas [6-(2-(2,3-difluorofenylo)ety-
D50 F lo)-2-etylo-4-okso-2,4-dihydropirazo-
F. γΟ'Υ' Jl J 'NP N \ lo [3,4-b]pirydyn-7-ylo] octowy
1
COOH
Ε32 Zw. pośr. 0 kwas [6-(2-(2,3 -difluorofenylo)ety-
D51 F iA / lo)-2-izopropylo-4-okso-2,4-dihydro-
Fx αΌ” Jl J= 'N \ N X pirazolo [3,4-b]pirydyn-7-ylo] octowy
i L
COOH
Ε33 Zw. pośr. O kwas [2-(2-(2,3-difluorofenylo)ety-
D15 F YY lo)-7-metylo-4-okso-4H-[l,8]naftyry-
Fx _ jf Ii 1 P Y\ dyn-1-ylo] octowy
N
u COOH
PL 207 560 B1
Ε34 Zw. pośr. D44 Ί 0 kwas [2-(2,3-difluorobenzylotio)-4okso-4H-[ 1,8]naftyrydyn-1 -ylo]octowy
ό rn ^COOH
Ε35 Zw. pośr. D42 F ć r,-óo ^COOH kwas [5-(2,3-difluorobenzylotio)-7- okso-7H-tieno[2,3-b]pirydyn-4-ylo]- octowy
Ε36 Zw. pośr. D33 F^ F 1 Ma/ 0 jf jT\ ^COOH kwas [2-(2-(2,3 -difluorofenylo)etylo)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1 ylo] octowy
Ε37 Zw. pośr. D34 F, F l] Ό/ O jf jf J ^COOH kwas [2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-5,6-tetrametylenopirydyn1-ylo] octowy
Ε38 Zw. pośr. D52 F, F i) 0 Jj '—OMe ^COOH kwas [6-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-(2-metoksyetylo)-4-okso-2,4dihydropirazolo [3,4-b]pirydyn-7ylo]octowy
P r z y k ł a d 1 - Wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
Mieszaninę kwasu 2-(2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo)octowego (związek pośredni E1) (0,15 g, 1 równ.), N,N-dietylo-N'-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)etano-1,2-diaminy (związek pośredni A2) (0,145 g, 1 równ.), heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (HATU) (0,154 g, 1,2 równ.) i diizopropyloaminy (0,174 ml, 2,4 równ.) w dichlorometanie (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym przemyto wodnym roztworem chlorku amonu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono i odparowano, a produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 4% [2M
PL 207 560 B1 amoniak w metanolu] w dichlorometanie). Frakcje zawierające produkt odparowano do białawej piany (0,201 g). Tę wolną zasadę (0,201 g) rozpuszczono w metanolu (10 ml), dodano kwasu winowego (0,044 g), mieszaninę mieszano przez 5 minut, a następnie odparowano. Po roztarciu z eterem otrzymano wodorowinian w postaci białawej substancji stałej (0,209 g). 1H-NMR (d6-DMSO, około 2:1 mieszanina rotamerów) δ 1,03 (6H, m), 2,59 (6H, m), 3,41-3,62 (2H, m), 4,26 (2H, 2x s), 4,65-4,83 (2H, m), 5,12-5,56 (2H, m), 6,44 (1H, 2x s), 6,93-7,12 (3H, m), 7,30-7,75 (11H, m), 8,41 (1H, 2x d); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 694; dla C38H36F5N3O2S obliczono 693.
P r z y k ł a d 2 - N-(2-Dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid
Mieszaninę kwasu 2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]octowego (związek pośredni E2) (0,26 g, 1 równ.), N,N-dietylo-N'-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)etano-1,2-diaminy (związek pośredni A2) (0,265 g, 1 równ.), HATU (0,28 g, 1,2 równ.) i diizopropyloaminy (0,32 ml, 2,4 równ.) w dichlorometanie (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym przemyto wodnym roztworem chlorku amonu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono i odparowano, a produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 2% [2M amoniak w metanolu] w dichlorometanie). Frakcje zawierające produkt odparowano do białawej piany (0,201 g). Po roztarciu z eterem otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,476 g). 1H-NMR (d6-DMSO, około 2:1 mieszanina rotamerów) δ 0,93 (6H, 2x t), 2,38-2,80 (4H, m), 2,90-3,05 (4H, m), 3,45 (2H, m), 4,30-4,95 (4H, m), 5,23-5,58 (2H, m), 6,06 (1H, 2x s), 7,14-7,38 (7H, m), 7,50-7,95 (7H, m), 8,16 (1H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 676; dla C39H38F5N3O2 obliczono 675.
P r z y k ł a d 3 - Wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
W wyniku podziałania na N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid (prz. 2) kwasem d-winowym jak w przykł adzie 1 otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci wodorowinianu.
P r z y k ł a d 4 - Wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
Wolną zasadę wytworzono ze związku pośredniego E12 i związku pośredniego A2 sposobem z przykładu 1. Wodorowinian wytworzono jak w przykładzie 1. 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,93, 0,99 (6H, 2x t), 1,95 (2H, m), 2,57-2,88 (8H, m), 3,21-3,60 (4H, m), 4,21 (2H, s), 4,23, 4,29 (2H, 2x s), 4,64, 4,75 (2H, 2x s) , 5,01, 5,22 (2H, 2x s), 6,15, 6,17 (1H, 2x s), 7,12-7,21 (2H, m), 7,34-7,45 (3H, m), 7,67 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,85 (4H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 684; dla C37H38F5N3O2S obliczono 683.
PL 207 560 B1
P r z y k ł a d 5 - N-(1-(2-Metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid
Wolną zasadę wytworzono ze związku pośredniego E1 i związku pośredniego A42 sposobem z przykładu 1, z tym że użyto DMF jako rozpuszczalnika zamiast dichlorometanu. Substancję tę (1,97 g) 1 poddano krystalizacji z octanu t-butylu (10 ml) i otrzymano związek tytułowy (1,35 g). H-NMR (CD3OD) δ 1,7-2,05 (4H, m), 2,05-2,3 (2H, 2xt), 2,5-2,65 (2H, m), 2,95-3,1 (2H, m), 3,3 (3H, s), 3,45-3,55 (2H, m), 3,9-4,05 + 4,4-4,5 (1H, 2xm), 4,37 + 4,48 (2H, 2xs), 4,71 + 4,87 (2H, 2xbr s) , 5,31 + 5,68 (2H, 2xs), 6,44 + 6,52 (1H, 2xs), 6,95-7,3 (3H, m), 7,35-7,85 (11H, m), 8,2-8,35 (1H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) 736; dla C40H38F5N3O3S obliczono 735.
P r z y k ł a d 6 - Wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
Wolną zasadę wytworzono ze związku pośredniego E1 i związku pośredniego A5 sposobem z przykł adu 1, z tym ż e uż yto DMF jako rozpuszczalnika zamiast dichlorometanu. W wyniku chromatografii (aceton do mieszaniny aceton/MeOH 4:1) otrzymano wolną zasadę (około 7:3 mieszanina rotamerów); 1H-NMR (CDCI3) δ 1,7-1,8 (3,7H, m), 1,9-2,15 (2,3H, m), 2,26 (2,1H, s), 2,3 (0,9H, s), 2,9 (1,4H, d, J=11,5Hz), 2,98 (0,6H, d, J=10Hz), 3,7 (0,3H, m), 4,2 (1,4H, s), 4,27 (0,6H, s), 4,62 (0,7H, m), 4,69 (0,6H, s), 4,73 (1,4H, s), 5,01 (1,4H, br s), 5,35 (0,6H, br s), 6,41 (0,7H, s), 6,49 (0,3H, s), 6,9-7,2 (4H, m), 7,29-7,75 (10H, m), 8,38 (0,7H, d, J=8Hz), 8,4 (0,3H, d, J=8Hz); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 692; dla C38H34F5N3O2S obliczono 691.
Przemianę w wodorowinian przeprowadzono jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 7 - Wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
PL 207 560 B1
Do mieszaniny związku pośredniego A5 (12,53 g, 1 równ.) i diizopropyloetyloaminy (18,82 ml, 3 równ.) w bezwodnym THF (125 ml) w atmosferze argonu w trakcie mieszania dodano w jednej porcji heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (HATU) (16,65 g, 1,5 równ.). Wkroplono roztwór związku pośredniego E21 (12,4 g, 1 równ.) w bezwodnym N-metylopirolidonie (25 ml) i bezwodnym THF (100 ml) w ciągu 1,5 godziny. Po 72 godzinach rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość potraktowano wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodnym roztworem chlorku amonu, a następnie wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii (koloidalna krzemionka, 2M amoniak w metanolu/dichlorometanie), a otrzymany produkt rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto dwukrotnie 0,5M wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a następnie solanką, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano. Po krystalizacji i potem rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano wolną zasadę, 10,75 g. Tę substancję (10,69 g, 1 równ.) razem z kwasem L-winowym (2,39 g, 1 równ.) rozpuszczono w metanolu (50 ml) i roztwór odparowano do gę stego syropu, który roztarto z eterem i otrzymano wodorowinian w postaci białawej substancji stałej (12,4 g). 1H NMR (d6DMSO) δ 1,58-1,66 i 1,80-2,05 (4H, m), 2,40-2,65 (5H, m), 2,93-3,19 (6H, m), 4,15 (2H, s), 4,164,38 (1H, m), 4,62, 4,88, 5,42, 5,68 (4H, 4x s), 6,00, 6,03 (1H, 2x s), 7,10-7,97 (12H, m), 8,48 (1H, m), 8,82-8,90 (1H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 675; dla C38H 35F5N4O2 obliczono 674.
P r z y k ł a d 8 - N-(1-(2-Metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid
Do mieszaniny związku pośredniego A42 (14,12 g, 1 równ.) i diizopropyloetyloaminy (18,82 ml, 3 równ.) w bezwodnym THF (125 ml) w atmosferze argonu dodano w jednej porcji heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (HATU) (16,65 g, 1,5 równ.). Wkroplono roztwór związku pośredniego E21 (12,4 g, 1 równ.) w bezwodnym N-metylopirolidonie (25 ml) i bezwodnym THF (100 ml) w ciągu 1,5 godziny. Po 16 godzinach rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość potraktowano 1M kwasem chlorowodorowym (200 ml) i mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto 1M kwasem chlorowodorowym (200 ml), solanką, 2M wodorotlenkiem sodu x2, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii (koloidalna krzemionka, 2M amoniak w metanolu/dichlorometan), a otrzymany olej rozpuszczono w eterze, roztwór pozostawiono do wykrystalizowania, po czym poddano rekrystalizacji z dichlorometanu/eteru i otrzymano 11,98 g (wolna zasada). Związek tytułowy (13,64 g) wytworzony takim samym sposobem jak wyżej poddano rekrystalizacji z gorącego octanu n-butylu (70 ml) i otrzymano krystaliczny związek tytułowy (11,5 g). 1H NMR (CD3OD) δ 1,6-2,35 (6H, m), 2,45-2,65 (2H, 2xm), 2,9-3,12 (4H, m), 3,12-3,35 (5H), 3,4-3,55 (2H, 2xt), 4,17 + 4,40 (1H, 2xm), 4,71 + 4,93 (2H, s), 5,3-6,0 (2H, br), 6,26 + 6,31 (1H, 2xs), 7,0-7,35 (3H, m), 7,3-7,4 (1H, d), 7,45-7,6 (2H, m), 7,6-7,9 (6H, m), 8,61 (1H, br t), 8,87 (1H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 719, dla C40H39F5N4O3 obliczono 718.
P r z y k ł a d 9 - Wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
PL 207 560 B1
Wolną zasadę wytworzono ze związku pośredniego E34 i związku pośredniego A42 sposobem z przykł adu 7. W wyniku chromatografii (EtOAc/aceton/MeOH 9:1) otrzymano wolną zasadę . 1H-NMR (d6-DMSO) (około 1:1 mieszanina rotamerów): δ 1,55 (1H, br d, 11Hz), 1,75-1,9 (4H, m), 2,15 (0,5H, t, J=8Hz), 2,3 (1H, br t, J=12Hz), 2,4 (1H, br t, J=11Hz), 2,66 (2H, m), 3,06 (2H, br t, 12Hz), 3,2 (1, SH, s), 3,25 (1,5H, s), 3,3 (0,5H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, m), 4,1 (0,5H, m), 4,2 (2H, s), 4,25 (0,5H, m), 4,5 (1H, s), 4,59 (2H, br s), 4,8 (1H, s), 5,45 (1H, br), 5,75 (1H, br), 6,35 (0,5H, s), 6,38 (0,5H, s), 7,16 (1H, m), 7,2-7,4 (4H, m), 7,6 (2H, d, J=8Hz), 7,7 (5H, m), 8,5 (1H, m), 8,7 (2H, br), 8,82 (1H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 737; dla C39H37F5N4O3S obliczono 736.
P r z y k ł a d 10 - Wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-etylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
Wolną zasadę wytworzono ze związku pośredniego E1 i związku pośredniego A29 sposobem z przykładu 1, z tym ż e uż yto DMF jako rozpuszczalnika zamiast dichlorometanu. Wodorowinian wytworzono jak w przykładzie 1. 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,07 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,70-1,91 (4H, m), 2,37 (2H, m), 2,66 (4H, m), 3,20 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,44 (3H, m), 4,70 (2H, m), 5,34 (2H, m), 6,27, 6,33 (1H, 2x s), 7,11-7,76 (14H, m), 8,14 (1H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 666; dla C40H41F2N3O2S obliczono 665.
P r z y k ł a d 11 - Wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-7-okso-7H-tiazolo-[4,5-b]pirydyn-4-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
PL 207 560 B1
Wolną zasadę wytworzono ze związku pośredniego E28 (0,15 g) i związku pośredniego A40 (0,149 g), z użyciem HATU (0,188 g) i diizopropyloaminy (0,172 ml), a następnie wodorowinian wytworzono jak w przykładzie 1. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 0,95-1,15 (3H, m), 1,6-2,1 (4H, m), 2,84 (3H, 2xs), 2,3-3,25 (10H, m), 4,14 (2H, s) , 4,05-4,4 (1H, 2xm), 4,62 + 4,83 (2H, 2xbr s), 5,37 + 5,62 (2H, 2xbr s), 6,02 + 6,05 (1H 2x s), 7,05-7,4 (4H, m), 7,5-7,7 (2H, m), 7,7-8,0 (5H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 709; dla C38H37F5N4O2S obliczono 708.
P r z y k ł a d 12 - Wodorowinian (±)N-(1-etylopirolidyn-3-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
Wolną zasadę wytworzono ze związku pośredniego E2 (0,295 g) i A23 (0,30 g), z użyciem HATU (0,395 g) i diizopropyloaminy (0,3 ml), a następnie wodorowinian wytworzono jak w przykładzie 1. Dane widmowe dla wolnej zasady podano poniżej. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,0-1,2 (3H, m), 1,8-2,15 (1H, m), 2,15-3,15 (11H, m), 4,6-5,2 (5H, m), 6,14 + 6,24 (1H, 2xs), 6,8-7,8 (14H, m), 8,25-8,45 (1H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 674; dla C39H36F5N3O2 obliczono 673.
P r z y k ł a d 13 - Wodorowinian (±)-N-(1-etylopirolidyn-3-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
Wolną zasadę wytworzono ze związku pośredniego E1 (0,312 g) i A23 (0,30 g), z użyciem HATU (0,395 g) i diizopropyloaminy (0,3 ml), a następnie wodorowinian wytworzono jak w przykładzie 1. Dane widmowe dla wolnej zasady podano poniżej. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,95-1,35 (3H, m), 1,8-2,8 (6H, m), 2,8-3,1 (2H, m), 4,19 + 4,25 (2H, 2xs), 4,5-5,5 (5H, m), 6,36 + 6,43 (1H, 2xs), 6,85-7,2 (4H, m), 7,2-7,85 (10H, m), 8,25-8,5 (1H, m).
P r z y k ł a d 14 - Wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
PL 207 560 B1
Związek z przykładu 5 przeprowadzono w wodorowinian sposobem z przykładu 1.
P r z y k ł a d 15 - Dichlorowodorek N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
Związek z przykładu 5 (1,0 g) rozpuszczono w izopropanolu (10 ml) i dodano 1M HCl w eterze dietylowym (4 ml). Powstał gęsty osad. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostał o ść rozpuszczono w izopropanolu (10 ml) w trakcie ogrzewania. Po ochł odzeniu powstał gęsty osad, który odsączono i wysuszono. Tę substancję (0,2 g) poddano rekrystalizacji z izopropanolu (10 ml) i otrzymano związek tytułowy (0,132 g). 1H-NMR (CD3OD) δ 1,9-2,6 (4H, m), 3,0-3,5 (4H, m), 3,36 + 3,41 (3H, 2xs), 3,5-3,8 (4H, m), 7,0-7,5 (4H, m), 7,5-7,65 (3H, m), 7,65-7,85 (5H, m), 7,9-8,2 (2H, m), 8,4-8,55 (1H, m).
P r z y k ł a d 16 - Mono-paratoluenosulfonian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
Do roztworu związku z przykładu 5 (1,0 g) w tetrahydrofuranie (THF) (10 ml) dodano roztworu monohydratu kwasu para-toluenosulfonowego (1 równ.) w THF (5 ml) i mieszaninę mieszano w 0°C. Po 18 godzinach dodano więcej THF i mieszaninę przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano substancję stałą (0,87 g). Tę substancję (0,7 g) rozpuszczono w THF (9 ml) i roztwór pozostawiono w 0°C na 18 godzin. Powstałą substancję stałą odsą czono i przemyto THF (2 ml) i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci krystalicznej soli (0,67 g). 1H-NMR (CD3OD) δ 1,9-2,4 (4H, m), 2,31 (3H, s), 3,0-3,45 (7H, m), 3,5-3,75 (4H, m), 4,3-4,55 (3H, m), 4,6-5,0 (2H, m), 5,40 + 5,73 (2H, 2xs), 6,47 (1H, s), 6,95-7,3 (5H, m), 7,3-7,85 (13H, m), 8,2-8,35 (1H, m).
P r z y k ł a d 17 - Wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
PL 207 560 B1
Związek z przykładu 8 (8 g, 1 równ.) razem z kwasem L-winowym (1,67 g, 1 równ.) rozpuszczono w metanolu (50 ml) i roztwór odparowano do gęstego syropu, który roztarto z eterem i otrzymano wodorowinian w postaci białawej substancji stałej (9,54 g). 1H NMR (CD3OD), δ 1,53-1,64 i 1,70-1,87 (4H, m), 2,15-2,43 i 2,55-2,69 (4H, m), 2,93-3,50 (11H, m), 4,05-4,32 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,61, 4,87, 5,42, 5,67 (4H, 4x s), 6,08, 6,11 (1H, 2x s), 7,09-7,94 (12H, m), 8,49 (1H, m), 8,82-8,90 (1H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 719, dla C40H39F5N4O3 obliczono 718.
P r z y k ł a d 18 - Monochlorowodorek N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
Związek z przykładu 8 (0,5 g) w ketonie metylowo-etylowym (4 ml) zmieszano z 4M HCl w dioksanie (0,174 ml). Po 18 godzinach w 0°C, niewielką ilość substancji stałej odsączono. Roztwory macierzyste odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano krystalizacji z acetonu (4 ml). Tak otrzymaną substancję stałą poddano rekrystalizacji z acetonu i otrzymano związek tytułowy (0,336 g). 1H NMR (CD3OD) δ 1,85-2,5 (4H, m), 2,95-3,15 (4H, br), 3,15-3,5 (7H, ss +m), 3,8 (4H, m), 4,38 + 4,61 (1H, br m), 4,74 + 4,97 (2H, 2xs), 5,4-6,0 (2H, br), 6,29 (1H, s), 7,0-7,25 (3H, m), 7,3-7,65 (2H, m), 7,65-7,9 (7H, m), 8,6-8,7 (1H, m), 8,8-8,9 (1H, m).
P r z y k ł a d 19 - Dichlorowodorek N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo) acetamidu
Związek z przykładu 8 (0,321 g) w etanolu (3 ml) mieszano przez noc z 4M HCl w dioksanie (0,25 ml). Substancję stałą odsączono, przemyto etanolem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,31 g). 1H NMR (CD3OD) δ 1,8-2,55 (4H, m), 3,0-3,8 (15H, m), 4,15-5,1 (3H, m),
PL 207 560 B1
5,6-6,6 (2H, br), 6,94 + 6,97 (1H, 2xs), 7,0-7,25 (3H, m), 7,3-7,95 (9H, m), 8,8-8,95 (1H, m), 9,15-9,25 (1H, m).
Następujące związki z przykładów wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 1, z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dimetyloformamid lub dichlorometan.
Nr prz. Prekurso- ry Budowa Nazwa
20 Zw. pośr. 0 II wodorowinian N-(2-diety-
E3 Λα 1 F loaminoetylo)-2- [2-(4-flu-
Zw. pośr. AAA ΑΧ orobenzylotio)-4-okso-4H-
A2 [ι T F ^^ Ά xx ι T OTOT chinolin-1 -ylo]-N-(4’-trifluorometylobifenyl-4-iło-
ΕμΝ'' // metylo)acetamidu
21 Zw. pośr. 0 II wodorowinian N-(2-diety-
E4 fro T F loaminoetylo)-2-[2-(4-flu-
Zw. pośr. /OT. χ orobenzylotio)-4-okso-5,6-
A2 OT · X frOT i T XX trimetylenopirydyn-1 -ylo]N-(4 ’ -trifluorometylobife-
EtjN ot^nOT\ // nyl-4-ilometylo)acetamidu
22 Zw. pośr. 0 II wodorowinian N-(2-diety-
E12 F (ilOT loaminoetylo)-2-[2-(2,3-
Zw. pośr. OTOTz, ANA? Αχ OTF3 difluorobenzylotio)-4-
A2 fri s Ii okso-5,6-trimetylenopiry-
/χ XotX dyn-1 -ylo]-N-(4’-trifluoro-
Et2N zOTOT χ// metylobifenyl-4-ilomety- lo)acetamidu
23 Zw. pośr. 0 N-(2-dietyloaminoetylo)-
E5 F 2-[2-(4-fluorofenylo)ety-
Zw. pośr. 1 l OT X\ // XXot L-f lo)-4-okso-4H-chinolin-1 -
A2 [l J fr°X fi T F ylo]-N-(4’-trifluoromety-
Χχ lobifenyl-4-ilometylo)-
EtjN- OT/N'OTx // acetamid
24 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(2-diety-
E6 ΛγΧι F loaminoetylo)-2-[2-(2-
Zw. pośr. 1 l /OT X // L-f (3,4-difluorofenylo)etylo)-
A2 Ti X fl F 4-okso-4H-chinolin-1 -
OTot // F χγ /X// ylo]-N-(4 ’ -trifluoromety-
EtjN' X lobifenyl-4-ilometylo)acet- amidu
25 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(2-diety-
E8 F Χ/Χ F loaminoetylo)-2-[2-(2-(2-
Zw. pośr. II 1 OTOT X XX -F fluorofenylo)etylo)-4-
A2 fi T OTp fl F okso-4H-chinolin-1 -ylo]-
N-(4’-trifluorometylobife-
ΕμΝ''' xto'NOT'OT nyl-4-ilometylo)acetamidu
26 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(2-diety-
E9 ΛΧΧ F loaminoetylo)-2- [2-(2-(3 -
Zw. pośr. i i /OT OTOT // L-F chlorofenylo)etylo)-4-
A2 π N OT 1 F okso-4H-chinolin-1 -ylo] -
OT// Χ' AOT N-(4’ -trifluorometylobife-
Et2N- otOT nyl-4-ilometylo)acetamidu
PL 207 560 B1
27 Zw. pośr. E21 Zw. pośr. A2 F f>A Ti EtjNx 0 wodorowinian N-(2-diety- loaminoetylo)-2-[2-(2- (2,3-difluorofenylo)etylo)- 4-okso-4H-[ 1,8]naftyry- dyn-1 -ylo)]-N-(4’-trifluo- rometylobifenyl-4-ilome- tylo)acetamidu
mi Τί'Τ'Γ X Μ- XXJu F L-f ,ΌγΆ fl T F
28 Zw. pośr. E21 Zw. pośr. A40 F ,i 1 0 fi Τι 1 a»jy F Uf ίι T F XX N-( 1 -etylopiperydyn-4- ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluoro- fenylo)etylo)-4-okso-4H- [ 1,8]naftyrydyn-1 -ylo)] -N- (4’-trifluorometylobifenyl- 4-ilometylo)acetamid
29 Zw. pośr. E2 Zw. pośr. A40 F U T o /ΟΆ fi I1 J _____—α —α { N F _ Uf wodorowinian N-(l-etylopiperydyn-4-ylo)-2- [2-(2(2,3 -difluorofenylo)etylo)4-okso-4H-chinolin-1 ylo]-N-(4’-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
30 Zw. pośr. E2 Zw. pośr. A22 F Ti O' 0 l fl < a. α ΊθΧΎ Ο-νΜΊ F L-f fj F «Χ-Χ wodorowinian N-(2-pirolidyn-1 -yloetylo)-2- [2-(2(2,3-difluorofenylo)etylo)4-okso-4H-chinolin-1 ylo]-N-(4 ’ -trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
31 Zw. pośr. E2 Zw. pośr. A41 Fx F 1 XX Ύ 0 ΧνΧ [i Ti i -G —-K -a N apr rM F Uf [Γ^Ι F -XjX wodorowinian N-(l-izo- propylopiperydyn-4-ylo)- 2-[2-(2-(2,3-difluorofeny- lo)etylo)-4-okso-4H-chi- nolin-1 -ylo]-N-(4’-trifluo- rometylobifenyl-4-ilome- tylo)acetamidu
32 Zw. pośr. E2 Zw. pośr. A20 F II jf (X o li 1 W F Uf F -U wodorowinian N-(2-pipe- rydyn-1 -yloetylo)-2-[2-(2- (2,3-difluorofenylo)etylo)- 4-okso-4H-chinolin-1 - ylo]-N-(4’-trifluoromety- lobifenyl-4-ilometylo)- acetamidu
33 Zw. pośr. E22 Zw. pośr. A2 EtjN^ i©, ĆW' F uf Ρχ Χ·Χ wodorowinian N-(2-diety- loaminoetylo)-2-[2-(2,3- difluorobenzylotio)-7-fluo- ro-4-okso-4H-chinolin-1 - ylo]-N-(4 ’ -trifluoromety- lobifenyl-4-ilometylo)acet- amidu
PL 207 560 B1
34 Zw. pośr. E26 Zw. pośr. A2 Fx F γ^Αγ Ti T 0 wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-5-[2-(2(2,3-difluorofenylo)etylo)2-metylo-7-okso-7H-tieno[3,2-b]pirydyn-4-ylo] -N(4 ’ -trifluoromety lobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
Et2N® <A-s X JV“ RR ι Ϊ JR
IN R Rr AiA
35 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(2-diety-
E24 F F loaminoetylo)-2- [2-(2-
Zw. pośr. Fx N II RR (2,3-difluorofenylo)etylo)-
A2 Τ' T A<R Rr fi T A/R 5,6-dimetylo-4-okso-4Hpirydyn-1 -ylo]-N-(4’-tri-
Et2A AA aR^ fluorometylobifenyl-4-ilo-
metylo)acetamidu
36 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(2-diety-
E23 F F loaminoetylo)-2-[2-(2-
Zw. pośr. Fx Η N RR (2,3 -difluorofenylo)etylo)-
A2 u T AaR Rr Rr i fi T RA 5-etylo-4-okso-4H-pirydyn-1 -ylo] -N-(4 ’ -trifluoro-
Et2iA A/N/R AA metylobifenyl-4-ilomety-
lo)acetamidu
37 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(l-(2-me-
E2 F 1 1 F toksyetylo)piperydyn-4-
Zw. pośr. K 1 1 a,Ra <R Rf ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-
A42 Τ' T N 1 o i T F fenylo)etylo)-4-okso-4H-
f ii chinolin-1 -ylo] -N-(4 ’ -tri-
Ay fluorometylobifenyl-4-ilo-
A' R I metylo)acetamidu
38 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(l-mety-
E2 F R^a^a i h F lopiperydyn-4-ylo)-2- [2-
Zw. pośr. Fx Rxy i 1 a Ra <R RR Rf (2-(2,3-difluorofenylo)ety-
A5 η T 1 n i T F lo)-4-okso-4H-chinolin-1 -
Rk ^rr A. -R ylo]-N-(4 ’ -trifluoromety-
A aR^ lobifenyl-4-ilometylo)-
/A acetamidu
39 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(2-diety-
E27 F F loaminoetylo)-2-[2-(2-
Zw. pośr. F^ Ra 1 1 s RR Rf (2,3-difluorofenylo)etylo)-
A2 Τ' T L o ι T F 4-okso-4H-tieno [3,4-b]pi-
T ii RR rydyn-1 -ylo]-N-(4’-trifluo-
R ^R rometylobifenyl-4-ilome- tylo)acetamidu
PL 207 560 B1
40 Zw. pośr. El Zw. pośr. A40 F Li xyX F L-F Η Τ F wodorowinian N-(l-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2(2,3-difluorobenzylotio)-4okso-4H-chinolin-1 -ylo] N-(4 ’ -trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
41 Zw. pośr. o u wodorowinian N-(2-piroli-
El AfY F dyn-1 -yloetylo)-2-[2-(2,3-
Zw. pośr. A22 F. A L-f fi T F difluorobenzylotio)-4okso-4H-chinolin-1 -ylo] -
ΫΓ N-(4 ’ -trifluorometylobife-
X nyl-4-ilometylo)acetamidu
42 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(l -etylo-
E30 F F piperydyn-4-ylo)-2-r6-(2-
Zw. pośr. F. H IN ΧΧ/γΧχ . Uf ΧΥΧΥ (2,3 -difluorofenylo)etylo)-
A40 Ti ί o ίι T F 2-metylo-4-okso-4H-pira-
τ C zolo[3,4-b]pirydyn-7-ylo]-
N-(4’-trifluorometylobife-
yy nyl-4-ilometylo)acetamidu
43 Zw. pośr. 0 1] wodorowinian N-(l-izo-
El F ΛιΥ F propylopiperydyn-4-ylo)-
Zw. pośr. F. yY Uf 2- [2-(2,3 -difluorobenzylo-
A41 Y 1 η ίι T F tio)-4-okso-4H-chinolin-1 -
τ C ylo]-N-(4’-trifluoromety-
lobifenyl-4-ilometylo)acet-
γΧ amidu
44 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(l-etylo-
E2 F Χ\ΧΥ F piperydyn-4-ylometylo)-2-
Zw. pośr. F. i Χχ Χχ Χχ <χ X L-F [2-(2-(2,3-difluorofenylo)-
A25 Ti χ ΑΑ Y etylo)-4-okso-4H-chinolin1 -ylo] -N-(4 ’ -trifluorome-
EtlY tylobifenyl-4-ilometylo)- acetamidu
45 Zw. pośr. 0 II wodorowinian N-(3-diety-
El F ίΐΥΥ F loaminopropylo)-2-[2-
Zw. pośr. F. YL . Uf (2,3-difluorobenzylotio)-4-
A24 Y i r s Yr f| Y f okso-4H-chinolin-1 -ylo] -
X N-(4’-trifluorometylobife-
\ νΧ\Τ nyl-4-ilometylo)acetamidu
οχ
PL 207 560 B1
46 Zw. pośr. E2 Zw. pośr. A32 0 f ίιΐΓ^Ί F - wodorowinian N-(4-pirolidyn-1 -ylobutylo)-2-[2-(2(2,3-difluorofenylo)etylo)4-okso-4H-chinolin-1 y lo] -N-(4 ’ -trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
47 Zw. pośr. E2 Zw. pośr. A24 o F ίπ^Ί f U L^o Et!N\z^/NY0 wodorowinian N-(3-diety- loaminopropylo)-2-[2-(2- (2,3-difluorofenylo)etylo)- 4-okso-4H-chinolin-1 - y lo] -N-(4 ’ -trifluoromety- lobifenyl-4-ilometylo)- acetamidu
48 Zw. pośr. El Zw. pośr. A32 χΎ o'— c wodorowinian N-(4-pirolidyn-l-ylobutylo)-2- [2-(2,3difluorobenzylotio)-4okso-4H-chinolin-1 -ylo]N-(4 ’ -trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
49 Zw. pośr. E25 Zw. pośr. A40 xŁż yfX wodorowinian N-(l -etylo- piperydyn-4-ylo)-2-[5- (2,3-difluorobenzylotio)-7- okso-7H-tieno[3,2-b]piry- dyn-4-ylo] -N-(4 ’ -trifluoro- metylobifenyl-4-ilomety- lo)acetamidu
50 Zw. pośr. E28 Zw. pośr. A2 0 N O/p k0 L^O /ΊγΧΥ Ε^Ν^Ύ1 wodorowinian N-(2-diety- loaminoetylo)-2-[5-(2- (2,3-difluorofenylo)etylo)- 2-metylo-7-okso-7H-tiazo- lo[4,5-b]pirydyn-4-ylo]-N- (4 ’ -trifluorometylobi- fenyl-4-ilometylo)acet- amidu
51 Zw. pośr. El Zw. pośr. A27 γίυ wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3difluorobenzylotio)-4okso-4H-chinolin-1 -ylo]N-(4 ’ -etylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
52 Zw. pośr. E2 Zw. pośr. A27 o Y wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2(2,3-difluorofenylo)etylo)4-okso-4H-chinolin-1 ylo] -N-(4 ’ -etylobifenyl-4ilometylo)acetamidu
PL 207 560 B1
53 Zw. pośr. El Zw. pośr. A28 /Φ wodorowinian N-(2-dietyoaminoetylo)-2-[2-(2,3difluorobenzylotio)-4okso-4H-chinolin-l-ylo]N-(4’ -izopropylobifenyl-4ilometylo)acetamidu
54 Zw. pośr. E2 Zw. pośr. A28 0 f, j·, a / u ου a sjU wodorowinian N-(2-diety- loaminoetylo)-2-[2-(2- (2,3-difluorofenylo)etylo)- 4-okso-4H-chinolin-1 - ylo]-N-(4’-izopropylobife- nyl-4-ilometylo)acetamidu
55 Zw. pośr. E34 Zw. pośr. A2 ___ F UF Ar wodorowinian N-(2-diety- loaminoetylo)-2-[2-(2,3- difluorobenzylotio)-4- okso-4H-[l ,8]naftyrydyn- 1 -ylo]-N-(4’-trifluorome- tylobifenyl-4-ilometylo)- acetamidu
56 Zw. pośr. E34 Zw. pośr. A40 0 F ΐΑ^Ί ν φ JLf ’ΑΆ wodorowinian N-(l -etylo- piperydyn-4-ylo)-2- [2- (2,3-difluorobenzylotio)-4- okso-4H-[l ,8]naftyrydyn- l-ylo]-N-(4’-trifluoro- metylobifenyl-4-ilomety- lo)acetamidu
57 Zw. pośr. E2 Zw. pośr. A26 o F, Jx Φχ Φχ-Φ x/X/x/xN'''x--' UJ oj /γ Aju ON fi T wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2(2,3 -difluorofenylo)etylo)4-okso-4H-chinolin-1 ylo]-N-(4 ’ -metylobifenyl4-ilometylo)acetamidu
58 Zw. pośr. El Zw. pośr. A26 ON li 1 wodorowinian N-(2-diety- loaminoetylo)-2-[2-(2,3- difluorobenzylotio)-4- okso-4H-chinolin-1 -ylo]- N-(4’-metylobifenyl-4- ilometylo)acetamidu
59 Zw. pośr. E2 Zw. pośr. A43 0 Fx Jk ud uL/J Vf U] F wodorowinian N-(l-eto- ksykarbonylometylopipe- rydyn-4-ylo)-2- [2-(2-(2,3 - difluorofenylo)etylo)-4- okso-4H-chinolin-1 -ylo]- N-(4’-trifluorometylobife- nyl-4-ilometylo)acetamidu
PL 207 560 B1
60 Zw. pośr. E21 Zw. pośr. A41 F. F Tl 1 ko- -γΥ 0 jf Ύ Όγ V/ A A *A ΟγΥα aJ Yf F 77 wodorowinian N-(l-izo- propylopiperydyn-4-ylo)- 2-(2-(2-(2,3-difluorofeny- lo)etylo)-4-okso-4H-[l,8]- naftyrydyn-1 -ylo]-N-(4’- trifluorometylobifenyl-4- ilometylo)acetamidu
61 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(2-diety-
El F Αχ loaminoetylo)-2-[2-(2,3-
Zw. pośr. F. JA 1 X. 77 difluorobenzylotio)-4-
A30 A S N l 1 okso-4H-chinolin-1 -ylo] -
A A r θΥ\ N-(3 ’,4’-dimetylobifenyl-
. Υ 4-ilometylo)acetamidu
62 Zw. pośr. o wodorowinian N-(l-(t-bu-
E21 F 7 γΥ ll li F toksykarbonylo)pipery-
Zw. pośr. F. χΟαγΥ' JAf A F dyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-di-
A48 l Y l *aY fluorofenylo)etylo)-4-
ί Y okso-4H-[l ,8]naftyrydyn-
jr l-ylo]-N-(4’-trifluorome-
tylobifenyl-4-ilometylo)-
3 acetamidu
63 Zw. pośr. 0 II wodorowinian N-(2-diety-
El F Λ YY loaminoetylo)-2-[2-(2,3-
Zw. pośr. p 1 Λ . Ϊ J .F difluorobenzylotio)-4-
A31 A ΥΥ aa r ΑγΥ 1 okso-4H-chinolin-1 -ylo] -
U V a. / Ayy l A Aa aa p N-(3 ’,4’-difluorobifenyl-4-
i 1 YY ilometylo)acetamidu
64 Zw. pośr. 0 u wodorowinian N-(2-diety-
E35 F hlT loaminoetylo)-2-[6-(2,3-
Zw. pośr. F. oka yPP ? YF difluorobenzylotio)-4-
A2 D aa II Τ F okso-4H-tieno[2,3-b]piry-
\a A ll dyn-7 -ylo]-N-(4’ -trifluoro-
χ-χ.Ν. —N aPjY metylobifenyl-4-ilomety-
Y lo)acetamidu
65 Zw. pośr. O II wodorowinian N-(l-mety-
E34 F fili Y F c lopiperydyn-4-ylo)-2-[2-
Zw. pośr. F. X. x A . J z AF (2,3-difluorobenzylotio)-4-
A5 ΪΊ Y N N f Ύ F okso-4H-[ 1,8]naftyrydyn-
A tr AA aa l-ylo]-N-(4’-trifluorome-
Al A tylobifenyl-4-ilometylo)-
OJ acetamidu
PL 207 560 B1
66 Zw. pośr. E2 Zw. pośr. A40 0 wodorowinian N-(l -etylo- piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2- (2,3,4-trifluorofenyloety- lo)-4-okso-4H-chinolin-1 - ylo]-N-(4’-trifluoromety- lobifenyl-4-ilometylo)- acetamidu
F'' F γΑ Ti Άα \X fi ϊ ] ax ak. a a n VjA Υ^Αγ Τ i Yf F
67 Zw. pośr. 0 II wodorowinian N-(2-diety-
E29 F loaminoetylo)-2-[6-(2,3-
Zw. pośr. Fv A -OYF3 difluorobenzylotio)-2-me-
A2 h ’ Aa [ί tylo-4-okso-2,4-dihydro-
Aa ΑΥ Α pirazolo[3,4-b]pirydyn-7-
ΕμΝΎ'' γζ ylo]-N-(4’-trifluoromety- lobifenyl-4-ilometylo)- acetamidu
68 Zw. pośr. O wodorowinian N-(l-etylo-
E31 F Λα.. / Τ F piperydyn-4-ylo)-2-[6-(2-
Zw. pośr. Fv II I W- (2,3 -difluorofenylo)etylo)-
A40 li ‘ 1 n (ί 2-etylo-4-okso-2,4-dihy-
i [f dropirazolo[3,4-b]pirydyn-
ζγΝ-α 7-ylo]-N-(4’-trifluorome-
tylobifenyl-4-ilometylo)- acetamidu
69 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(l -etylo-
E32 F zY/A^Yn A > ί F piperydyn-4-ylo)-2-[6-(2-
Zw. pośr. Fs Ar (2,3-difluorofenylo)etylo)-
A40 li ' r ' im 1 Λ Ιι 2-izopropyl-4-okso-2,4-di-
V if ΥγΥ^ hydropirazolo[3,4-b]piry-
0Y Υ dyn-7-ylo]-N-(4’-trifluoro- metylobifenyl-4-ilomety- lo)acetamidu
70 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(l -etylo-
E2 F piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-
Zw. pośr. F. i i „—χ. A A -A (2,3-difluorofenyło)etylo)-
A29 μ γ N Aa „aa |ι ΐ 4-okso-4H-chinolin-1 -
ylo]-N-(4’-etylobifenyl-4- ilometylo)acetamidu
JJ
71 Zw. pośr. o wodorowinian N-(l-izo-
E28 F ZA-s jf jC — V Γ propylopiperydyn-4-ylo)-
Zw. pośr. Fx A,F 2-(5-(2-(2,3-difluorofeny-
A41 h ' A A |Τ lo)etylo)-2-metylo-7-okso-
ΥγΥ'' 7H-tiazolo[4,5-b]pirydyn-
γα 4-ylo] -N-(4 ’ -trifluorome-
γ-ΝχΑ tylobifenyl-4-ilometylo)- acetamidu
PL 207 560 B1
72 Zw. pośr. E28 Zw. pośr. A42 Fx 0 F J.F wodorowinian N-(l-(2metoksyetylo)piperydyn4-ylo)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo7-okso-7H-tiazolo [4,5 -b] pirydyn-4-ylo]-N-(4’ -trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
F OT Ti χγ o zxs p 1T — Yx i T XX
' IN * Xx YY yX
73 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(l-etylo-
E36 F F piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-
Zw. pośr. Fx JI JI / r Χχχ <r (2,3-difluorofenylo)etylo)-
A40 Ti Yy YY Ρ T Yjx Γ 4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1 -ylo] -N-(4 ’ -trifluo-
χγΥ rometylobifenyl-4-ilome-
XX tylo)acetamidu
74 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(l-mety-
E36 F fi Ti \ F T? lopiperydyn-4-ylo)-2-[2-
Zw. pośr. A5 Fx YY Ti JI Η / r Y ΥΥγ Ρ T X F (2-(2,3-difluorofeny lo)etylo)-4-okso-5,6-trimetyle-
χ. γ YY nopirydyn-1 -ylo] -N-(4 ’ -
Y trifluorometylobifenyl-4-
xj ilometylo)acetamidu
75 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(l-(2-
E36 F F metoksyetylo)piperydyn-
Zw. pośr. A42 Fx χΥ Ti JI Η / r Y\ i T F 4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-diflu- orofenylo)etylo)-4-okso-
YY 5,6-trimetylenopirydyn-1 -
yX ylo] -N-(4 ’ -trifluoromety-
X JJ lobifenyl-4-ilometylo)-
0 acetamidu
76 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(l-izo-
E36 F F E* propylopiperydyn-4-ylo)-
Zw. pośr. Fx π Ji / 1 n /xv X KI? 2- [2-(2-(2,3 -difluorofeny-
A41 Ti I I r lo)etylo)-4-okso-5,6-trime-
<γ X°c Υγ χ. *Y tylenopirydyn-1 -ylo]-N-
yX (4 ’ -trifluorometylobifenyl-
γΧ 4-ilometylo)acetamidu
77 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(l-etylo-
E13 F /Xn F piperydyn-4-ylo)-2-[5-(2-
Zw. pośr. Fx II 1 N— Χ^Χγ /Γ SF (2,3-difluorofenylo)etylo)-
A40 Ti XX IN Xy YY i T XX Γ 2-metylo-7-okso-2,7-dihy- dropirazolo[4,3-b]pirydyn-
YN^ γ 4-ylo] -N-(4 ’ -trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
PL 207 560 B1
78 Zw. pośr. E14 Zw. pośr. A40 F XX 1 X 7 0 JOTn /''/OT'^’7 XX- 1 ] XX Lf /^f wodorowinian N-(l-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[5-(2(2,3-difluorofenyIo)etylo)l-metylo-7-okso-1,7-dihydropirazolo [4,3 -b]pirydyn4-ylo]-N-(4’-trifluorometyobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
Yi rrN'J X>X OTOT
79 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-( 1 -etylo-
E36 F OT piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-
Zw. pośr. F\ ii ji y OT ΛΧ (2,3-difluorofenylo)etylo)-
A2 1 ' OT // F 4-okso-5,6-trimetylenopi-
^XX rydyn-1 -ylo]-N-(4’-triflu-
/-N OTOT orometylobifenyl-4-ilome-
tylo)acetamidu
80 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(l -etylo-
E33 F ΧΧΧΧ V F piperydyn-4-ylo)-2- [2-(2-
Zw. pośr. Fx JJ JP JL Xx\-otot OT ΙχΓ (2,3 -difluorofeny lo)etylo)-
A40 1 'xXX fl x^x 7-metylo-4-okso-4H-[ 1,8]naftyrydyn-1 -ylo]-N-(4’-
/OTOT OT/ trifluorometylobifenyl-4-
\9OT ilometylo)acetamldu
81 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(2-diety-
E33 F ΧνΧ OT loaminoetylo)-2-[2-(2-
Zw. pośr. Fx Jl H Jl OT χΧ> (2,3-difluorofenylo)etylo)-
A2 1 OT/ ^XX 1 OT// 7-metylo-4-okso-4H-[l ,8]naftyrydyn-1 -ylo] -N-(4’ -
N-OTxNx/· OT/ trifluorometylobifenyl-4-
ilometylo)acetamidu
82 Zw. pośr. O wodorowinian N-( 1 -mety-
E33 F ΛγΧ F lopiperydyn-4-ylo)-2-[2-
Zw. pośr. Fx i i 9//99 1 1 n OTF (2-(2,3-difluorofenylo)ety-
A5 1 fl lo)-7-metylo-4-okso-4H-
OTOT> A ii xx [l,8]naftyrydyn-l-ylo]-N-
/otot OT/ (4’-trifluorometylobifenyl-
4-ilometylo)acetamidu
83 Zw. pośr. o wodorowinian N-(l -izo-
E33 F ΧγΧ/ F propylopiperydyn-4-ylo)-
Zw. pośr. F\ I I OTOT /X /OT X ot 2-[2-(2-(2,3-difluorofeny-
A41 1 ' / OT/ J\t ]sj 1 n 1 f F lo)etylo)-7-metylo-4-okso-
1 fi xx 4H-[1,8]naflyrydyn-1 -
l 1 OTOT ylo]-N-(4 ’-trifluoromety-
X lobifenyl-4-ilometylo)acet- amidu
PL 207 560 B1
84 Zw. pośr. E33 Zw. pośr. A42 0 F _ Rf ι T yy wodorowinian N-(l-(2- metoksyetylo)piperydyn- 4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-diflu- orofenylo)etylo)-7-metylo- 4-okso-4H-[l,8]naftyry- dyn-l-ylo]-N-(4’-trifluoro- metylobifenyI-4-ilomety- lo)acetamidu
F // Ti Ά RyRR
Ri RA
85 Zw. pośr. 0 X wodorowinian N-(l-mety-
E12 F ZR F F lopiperydyn-4-ylo)-2-[2-
Zw. pośr. Fx R ur (2,3-difłuorobenzylotio)-4-
A5 Tf R ί Ύ F okso-5,6-trimetylenopiry-
r^ dyn-l-yło]-N-(4’-trifluoro-
/AR RA metylobifenyl-4-ilomety-
R lo)acetamidu
86 Zw. pośr. 0 jj wodorowinian N-(l -etylo-
E12 F r-A ! F piperydyn-4-ylo)-2- [2-
Zw. pośr. Fx R (2,3-difluorobenzylotio)-4-
A40 R Ri i J F okso-5,6-trimetylenopiry-
'aR dyn-1 -ylo]-N-(4’-trifluoro-
aRA rR metylobifenyl-4-ilomety-
ΆΑ lo)acetamidu
87 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-( 1 -izo-
E12 Zw. pośr. Fx F Λ ηΑΑ> r Ri F J.F propylopiperydyn-4-ylo)- 2-[2-(2,3-difluorobenzylo-
A41 χ fi | F tio)-4-okso- 5,6-trimetyle-
R® RrR nopirydyn-1 -ylo]-N-(4’-
/RA RA trifluorometylobifenyl-4-
yU ilometylo)acetamidu
88 Zw. pośr. 0 π wodorowinian N-(l-(2-
E12 Zw. pośr. Fx F A F J.F metoksyetylo)piperydyn- 4-ylo)-2-[2-(2,3-difluoro-
A42 r Ri i| | F benzylotio)-4-okso-5,6-tri-
R/ rrr mety lenopiry dyn-1 -ylo] -
/aR Ra N -(4 ’ -trifluoromety lobife-
AA/NxJ nyl-4-ilometylo)acetamidu
89 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(2-diety-
E37 F loaminoetylo)-2-[2-(2-
Zw. pośr. Fx JJ JJ J RF (2,3 -difluorofenylo)etylo)-
A2 Ti Ry ' Ri AJA 4-okso-5,6-tetrametyleno- pirydyn-l-ylo]-N-(4’-tri-
NR RA fluorometylobifenyl -4-ilo-
metylo)acetamidu
PL 207 560 B1
90 Zw. pośr. El Zw. pośr. A45 Fs 0 AA Ρ 1 A a-J aaY fi T aaoY wodorowinian N-(l-mety- lopiperydyn-4-ylo)-2-[2- (2,3-difluorobenzylotio)-4- okso-4H-chinoiin-l -ylo]- N-(4’-chlorobifenyl-4-ilo- metylo)acetamidu
ύ J po
91 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(l-mety-
E2 F AyA lopiperydyn-4-ylo)-2-[2~
Zw. pośr. F\ l l ου oA oA A aa-cl (2-(2,3-difluorofenylo)ety-
A45 Ti γ N I i I lo)-4-okso-4H-chinolin-1 -
Aa J p° AA AA y lo] -N-(4 ’ -chlorobifeny 1-
1 A A 4-ilometylo)acetamidu
rY A
92 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-( 1 -etylo-
E2 F rA^A> 1 ll piperydyn-4-ylo)-2- Γ2-(2-
Zw. pośr. r,. γΆχ αα θα Oa A aY (2,3-difluorofenylo)etylo)-
A44 ji AA Jl Aa aa 4-okso-4H-chinolin-1 ylo]-N-(4’-chlorobifenyl-
A aJ 4-ilometylo)acetamidu
93 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(l-(2-
E2 F <AaAn Jl 1 metoksyetylo)piperydyn-
Zw. pośr. I-. γΑ aa. A. aa A aY 4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluo-
A47 Ti o.-A A JT AA .A rofenylo)etylo)-4-okso- 4H-chinolin-l-ylo]-N-(4’-
A chlorobifenyl-4-ilomety-
Ύ A lo)acetamidu
94 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-( 1 -izo-
E2 F rAa^As 1 ll propylopiperydyn-4-ylo)-
Zw. pośr. F. γΆα Ya A aa A a aa ν'- aa aY 2-(2-(2-(2,3-difluorofeny-
A46 ΐ Yr fi aa lo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1 -ylo] -N-(4 ’ -chloro-
aJ bifenyl-4-ilometylo)ace-
y-aP tamidu
95 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(2-diety-
E30 F loaminoetylo)-2-[6-(2-
Zw. pośr. A2 F., yA Ii Jl 1 N- γαα-ΝαΝ· 1 r, <YCFj 1 (2,3-difluorofenylo)etylo)- 2-metylo-4-okso-4H-pira-
\A A r AY Aaa zolo[3,4-b]pirydyn-7-ylo]-
ε,,ν^Α Ya N-(4 ’ -trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
PL 207 560 B1
96 Zw. pośr. E34 Zw. pośr, A48 YlY 1 o N-(l -(t-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo) -2-[2(2,3-difluorobenzylotio)-4okso-4H-[ 1,8] naftyrydyn1 -ylo] -N-(4 ’-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid
97 Zw. pośr. E38 Zw. pośr. A40 0 F <χγϊ\ z—OMe F A /χ. Λ X /χ. CF Y^Y^YN ÓY3 V γθ/JJ wodorowinian N-(l-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[6-(2(2,3-difluorofenylo)ety lo)2-(2-metoksyetylo)-4okso-4H-pirazolo [3,4-b] pirydyn- 7 -ylo] -N-(4’ -trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
Następujące związki pośrednie wytworzono sposobem z przykładu 1, ale nie występują one w badaniach biologicznych.
Nr Prekursory Budowa Nazwa
FI Zw. pośr. 0 N-(l -(t-butoksykarbony-
El Zw. pośr. /x i X J XX zOt, lo)piperydyn-4-ylo)-2-[2- (2,3-difluorobenzylotio)-4-
A48 1 /XX okso-4H-chinolin-l-ylo]- N-(4’-trifluorometylobife-
' 0 nyl-4-ilometylo)acetamid
F2 Zw. pośr. 0 N-( 1 -(t-butoksykarbony-
E2 F ίΐΐί^Ί lo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-
Zw. pośr. /\<z s/CF, (2-(2,3 -difluorofenylo)ety-
A48 V /0 IJ lo)-4-okso-4H-chinolin-1 -
y lo] -N-(4 ’ -trifluoromety-
γ-γΝχΑ/ lobifenyl-4-ilometylo)-
/Ογ ΝΥ ' o acetamid
F3 Zw. pośr. 0 N-( 1 -(t-butoksykarbony-
E36 F ||—\ lo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-
Zw. pośr. f^ X /χ X XX S/CF3 (2-(2,3-difluorofenylo)ety-
A48 7/ jf N V ί] lo)-4-okso-5,6-trimetyle-
nopirydyn-l-ylo]-N-(4’-
γγΝΧζ trifluorometylobifenyl-4-
Υγγ ' 0 ilometylo)acetamid
PL 207 560 B1
F4 Zw. pośr. El Zw. pośr. A33 0 tBuO 0 A- 1 Et 0 N-(2-(N ’ -ety lo-N ’ -(t-buto- ksykarbonylo)aminoety- lo)-2-[2-(2,3 -di fluoroben- zylotio)-4-okso-4H-chino- lin-1 -ylo]-N-(4 ’-trifluoro- metylobifenyl-4-ilomety- lo)acetamid
CO ćeo Y/CF= II /\>Z
F5 Zw. pośr. 0 N-(2-(N’-etylo-N’-(t-buto-
E2 F 1 1 1 ksykarbonylo)aminoety-
Zw. pośr. 1 1 lo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofe-
A33 1 N v 0° A ΙΪ nylo)etylo)-4-okso-4H-
0 chinolin-1 -ylo]-N-(4’-tri-
tBuO Αγ Et fluorometylobifenyl-4-ilo- metylo)acetamid
P r z y k ł a d 99 - Wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[4-okso-2-(2-(2,3,4-trifluorofenylo)etylo)-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
Roztwór N,N-dietylo-N'-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)etano-1,2-diaminy (0,242 g, 0,69 mmola) (związek pośredni A2), 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,265 g, 1,39 mmola), hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (0,02 g), kwasu 2-(4-okso-2-[2-(2,3,4-trifluorofenylo)etylo]-4H-chinolin-1-ylo)octowego (związek pośredni E10) (0,25 g, 0,69 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminy (0,15 ml, 0,86 mmola) w dichlorometanie (5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, po czym przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (10 g wkład krzemionki, dichlorometan-50% aceton/dichlorometan) i roztarto z heksanem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,23 g, 47%). 1H-NMR (d6-DMSO, mieszanina rotamerów) δ 0,89-0,98 (6H, m), 2,33-2,67 (6H, m), 2,84-3,00 (4H, m), 3,45-3,61 (2H, m), 4,67/4,92 (2H, 2x s), 5,24/5,50 (2H, 2x s), 6,02/6,05 (1H, 2x s), 7,19-7,20 (4H, m), 7,51-7,88 (9H, m), 8,16 (1H, t); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 694; dla C39H37F6N3O2 obliczono 693.
Do roztworu wolnej zasady (0,13 g, 0,19 mmola) w metanolu (5 ml) w trakcie mieszania dodano kwasu d-winowego (0,028 g, 0,19 mmola). Otrzymany roztwór odparowano i otrzymano sól (0,158 g). 1H-NMR (d6-DMSO, mieszanina rotamerów) δ 1,00 (6H, br s), 2,51-2,97 (10H, m), 3,64 (2H, br s), 4,23 (2H, br s), 4,67/4,93 (2H, 2x s), 5,28/5,50 (2H, 2x s), 6,05 (1H, br s), 7,23-7,83 (13H, m), 8,17 (1H, s); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 694; dla C39H37F6N3O2 obliczono 693.
PL 207 560 B1
Następujące związki wytworzono sposobem z przykładu 99.
Nr prz. Prekurso- ry Budowa Nazwa
100 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(2-diety-
E7 F loaminoetylo)-2-[2-(2-
Zw. pośr. l .CF, (2,4-difluorofenylo)etylo)-
A2 I N 1 ~ J 4-okso-4H-chinolin-1 -
τ (X /X/ ylo] -N-(4 ’ -trifluoromety-
Et2NX lobifenyl-4-ilometylo)- acetamidu
101 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(2-diety-
Eli F loaminoetylo)-2- [2-(2-(3 -
Zw. pośr. ι Ν X zz\ L,F fluorofenylo)etylo)-4-
A2 Τ ί N [ 1 /U/ Γ okso-4H-chinolin-1 -ylo]N-(4 ’ -trifluorometylobife-
Et2l\X nyl-4-ilometylo)acetamidu
P r z y k ł a d 105 - Wodorowinian N-(piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
Do związku pośredniego F1 (0,55 g) w dichlorometanie (6 ml) dodano kwasu trifluorooctowego (2,5 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano eteru dietylowego. Powstałą substancję stałą odsączono i przemyto eterem dietylowym, a otrzymaną substancję stałą rozdzielono pomię dzy rozcień czony wodorowęglan sodu i dichlorometan. Warstwę wodną następnie wyekstrahowano dichlorometanem i połączone warstwy organiczne wysuszono nad K2CO3, przesą czono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do substancji stałej (0,42 g). Tę wolną zasadę (0,42 g) rozpuszczono w metanolu (10 ml), dodano kwasu winowego (0,044 g), mieszaninę mieszano przez 5 minut, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po roztarciu z eterem otrzymano wodorowinian w postaci białawej substancji stałej (0,46 g). 1H-NMR (d6-DMSO, mieszanina rotamerów) δ 1,6-2,05 (4H, m), 2,7-3,05 (2H, m), 3,1-3,4 (2H, m), 3,88 (2H, s), 4,1-5,8 (7H, br ms), 6,27 + 6,32 (1H, 2xs), 7,05 + 7,55 (6H, m), 7,55-7,95 (8H, m), 8,14 (1H, dt); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 678; dla C37H32F5N3O2S obliczono 677.
PL 207 560 B1
Następujące związki z przykładów wytworzono sposobem z przykładu 105.
Nr prz. Prekurso- ry Budowa Nazwa
106 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(pi-
F2 F ¥ . perydyn-4-ylo)-2-[2-
V φΥΙ (2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4Hchinolin-1 -ylo]-N-(4’-
trifluorometylobifenyl- 4-ilometylo)acetamidu
107 Zw. pośr. 0 wodorowinian N-(pi-
F3 F perydyn-4-ylo)-2-[2-
ρ τ JJ Jd / AF (2-(2,3-difluorofeny-
V _ XI 0·χ J 0\Y0 1 ło)etyło)~4-okso-5,6-
Αγ trimetylenopirydyn-1 ylo]-N-(4’ -trifluorome-
yy~-oz HN^> tylobifenyl-4-iłomety- lo)acetamidu
108 Prz. 62 O wodorowinian N-(pi-
ρ zA/a F i F perydyn-4-ylo)-2-[2-
Fx. yA y\ od yA -Υ γΛ |y* (2-(2,3 -difluorofeny-
χα 7Γ n n f u V AA JJ F lo)etylo)-4-okso-4H[ 1,8]naftyrydyn-1 -ylo]-
/vnAJ N-(4’-trifluorometylo-
hO bifenyl-4-ilometylo)- acetamidu
109 Prz. 96 .. .. i 7n i y r γΎ JA AAF χγΑγΥ J trifluorooctan N-(pipe- rydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3~ difluorobenzylotio)-4- okso-4H-[ 1,8]naftyry- dyn-l-yło]-N-(4’-tri« fluorometylobifenyl-4- ilometylo)acetamidu
110 Zw. pośr. F4 i pA γΑΧ H JA AAF χυΑυ jf N -(2-etyloaminoetyło)- 2-(2-(2,3-difluoroben- zylotio)-4“okso-4H- chmolm-l-ylo]-N-(4’- trifluorometylobifenyl- 4-ilometylo)acetamid
111 Zw. pośr. F5 F T i) A>Y O zy/y Ρ Τι i \ γΑ yA <Y AY N AY Ary ^N^Ay x/A/ H JA AAf 'AlY N-(2-etyloaminoetylo)- 2-(2-(2-(2,3-difluorofe- nylo)etylo)-4-okso-4H- chinolin-l-ylo]-N-(4’- trifluorometylobifenyl- 4-ilometylo)acetamid
PL 207 560 B1
P r z y k ł a d 115 - Wodorowinian N-(1-(2-hydroksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu
Mieszaninę związku z przykładu 59 (0,18 g, 1 równ.), borowodorku litu (0,12 ml, 2M w THF, 1 równ.) i bezwodnego THF (2 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu przez noc, po czym dodano porcjami 0,06 ml roztworu borowodorku litu i ogrzewanie kontynuowano przez 4 godziny. Po odparowaniu, obróbce wodnej i chromatografii (krzemionka, 0-10% metanol w dichlorometanie) otrzymano związek tytułowy (0,06 g). Wodorowinian wytworzono jak w przykładzie 1. 1H-NMR (DMSO, mieszanina rotamerów) δ 1,5-2,1 (4H, m), 2,5-3,65 (12H, m), 4,15 (2H, s), 3,85-5,8 (5H, br m), 6,01 + 6,06 (1H, 2xs), 7,0-7,95 (14H, m), 8,05-8,2 (1H, m); MS (APCI+) stwierdzono (M+1) = 704; dla C40H38F5N3O3 obliczono 703.
Dane biologiczne
1. Selekcja pod względem hamowania Lp-PLA2
Aktywność enzymu określono przez pomiar szybkości obrotu metabolicznego sztucznego substratu (A) w 37°C w 50 mM buforze HEPES (kwas N-2-hydroksyetylopiperazyno-N'-2-etanosulfonowy) zawierającym 150 mM NaCl, pH 7,4.
Badania przeprowadzono w 96 studzienkowych płytkach do mianowania.
Zrekombinowany Lp-PLA2 oczyszczono do uzyskania homogeniczności z komórek Sf9 zakażonych bakulowirusem, z użyciem chelatującej kolumny cynkowej, chromatografii powinowactwa na Blue Sepharose i kolumny anionowymiennej. Po oczyszczeniu i ultrafiltracji enzym przechowywano w 6 mg/ml w 4°C. Pł ytki do badań zwią zku i noś nika plus bufor nastawiono z uż yciem zautomatyzowanego robota do objętości 170 μΐ. Reakcję zainicjowano przez dodanie 20 μΐ 10x substratu (A) do uzyskania końcowego stężenia substratu 20 μM i 10 μl rozcieńczonego enzymu do końcowego stężenia 0,2 nM Lp-PLA2.
Reakcję prowadzono w 37°C przez 20 minut i monitorowano przy 405 nm z użyciem czytnika płytek w trakcie automatycznego mieszania. Szybkość reakcji mierzono jako szybkość zmiany absorbancji.
Wyniki
Związki opisane w przykładach, badane jak opisano powyżej, wykazywały wartości IC50 w zakresie < 0,1 - 100 nM.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne pirydynonu o ogólnym wzorze (I):
    w którym:
    R1 oznacza fenyl podstawiony 1, 2, 3 lub 4 jednakowymi lub różnymi atomami chlorowca;
    R2 oznacza C(1-3)alkil, a
    R3 oznacza atom wodoru lub C(1-3)alkil; albo 23
    R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą skondensowany 5- lub 6-członowy pierścień karbocykliczny; albo
    R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą skondensowany pierścień benzenowy lub pierścień heteroarylowy wybrany spośród pirydylu, tiazolilu, tienylu i pirazolilu, ewentualnie podstawiony 1, 2, 3 lub 4 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C(1-4)alkil i C(1-3)alkoksy-C(1-3)alkil;
    R4 oznacza C(1-6)alkil ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej NR9R10 i NR7COR8; albo
    R4 oznacza Het-C(0-4)alkil, gdzie Het oznacza piperydynyl lub pirolil, przy czym N może być podstawiony COOR7 lub C(1-6)alkilem ewentualnie podstawionym 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmują cej hydroksyl, OR7 i COOR7;
    -R5-R6 oznacza 4-bifenylil podstawiony 1 lub 2 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C(1-6)alkil, atom chlorowca i mono - perfluoro-C(1-4)alkil;
    R7 i R8 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C(1-6)alkil;
    R9 i R10, które mogą być takie same lub różne, są wybrane spośród atomu wodoru i C(1-6)alkilu, a
    X oznacza C2-alkilen lub (CH2)S.
  2. 2. Pochodne o wzorze (I) według zastrz. 1, w których R1 oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca.
  3. 3. Pochodne o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, w których R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą skondensowany pierścień tiazolilowy podstawiony metylem, albo skondensowany 5-członowy pierścień karbocykliczny (cyklopentenylowy), albo pierścień benzo-, pirydo-, tieno- lub pirazolo-skondensowany.
  4. 4. Pochodne o wzorze (I) według zastrz. 1 - 3, w których R4 oznacza 2-(dietyloamino)etyl, 1-etylopiperydyn-4-yl, 1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-yl, 1-metylopiperydyn-4-yl lub 1-etylopirolidyn-3-yl.
  5. 5. Pochodne o wzorze (I) według zastrz. 1 - 4, w których R6 oznacza fenyl podstawiony trifluorometylem lub etylem w pozycji 4.
  6. 6. Pochodne o wzorze (I) według zastrz. 1 - 5, w których R1 oznacza 2,3-difluoro-podstawiony fenyl; R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą skondensowany 5-członowy pierścień karbocykliczny (cyklopentenylowy), albo pierścień benzo- lub pirydoskondensowany; R4 oznacza 2-(dietyloamino)etyl, 1-etylopiperydyn-4-yl, 1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-yl, 1-metylopiperydyn-4-yl lub 1-etylopirolidyn-3-yl; R6 oznacza fenyl podstawiony etylem lub trifluorometylem w pozycji 4; a X oznacza CH2S.
  7. 7. Pochodne o wzorze (I) według zastrz. 1, w których R1 oznacza 2,3-difluoro-podstawiony fenyl; R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą skondensowany pierścień tiazolilowy podstawiony metylem, albo pierścień benzenowy lub pirydonu; R4 oznacza 2-(dietyloamino)etyl, 1-etylopiperydyn-4-yl, 1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-yl, 1-metylopiperydyn76
    PL 207 560 B1
    -4-yl lub 1-etylopirolidyn-3-yl; R6 oznacza fenyl podstawiony trifluorometylem w pozycji 4; a X oznacza (CH2)2.
  8. 8. Pochodne o wzorze (I) według zastrz. 1, w których R1 oznacza 2,3-difluoro-podstawiony fenyl; R2 i R3 razem z atomami węgla pierścienia pirydonu, do których są przyłączone, tworzą pierścień benzo- lub pirydo-skondensowany; R4 oznacza 1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-yl; R5 i R6 razem tworzą 4-(fenylo)fenyl, a X oznacza CH2S lub (CH2)2.
  9. 9. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1 wybrana z grupy obejmującej:
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilo-metylo)acetamid;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-etylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-7-okso-7H-tiazolo-[4,5-b]pirydyn-4-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian (±)N-(1-etylopirolidyn-3-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian (±)-N-(1-etylopirolidyn-3-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    monochlorowodorek N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    dichlorowodorek N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(4-fluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(4-fluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(4-fluorobenzylotio)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(4-fluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(3,4-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2-fluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(3-chlorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    PL 207 560 B1
    N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-piperydyn-1-yloetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-7-fluoro-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-5-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-7-okso-7H-tieno-[3,2-b]pirydyn-4-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-5,6-dimetylo-4-okso-4H-pirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-5-etylo-4-okso-4H-pirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilo-metylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-tieno[3,4-b]pirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylo-piperydyn-4-ylo)-2-[6-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-4-okso-4H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-7-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylometylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(3-dietyloaminopropylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(3-dietyloaminopropylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[5-(2,3-difluorobenzylotio)-7-okso-7H-tieno[3,2-b]pirydyn-4-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-7-okso-7H-tiazolo-[4,5-b]-pirydyn-4ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-etylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-etylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-izopropylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-izopropylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    PL 207 560 B1 wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-metylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-metylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etoksykarbonylometylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(3',4'-dimetylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-(t-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(3',4'-difluorobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[6-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-tieno[2,3-b]pirydyn-7-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3,4-trifluorofenyloetylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[6-(2,3-difluorobenzylotio)-2-metylo-4-okso-2,4-dihydropirazolo-[3,4-b]pirydyn-7-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[6-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-etylo-4-okso-2,4-dihydropirazolo[3,4-b]pirydyn-7-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[6-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-izopropyl-4-okso-2,4-dihydropirazolo[3,4-b]pirydyn-7-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-etylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-7-okso-7H-tiazolo[4,5-b]pirydyn-4-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-7-okso-7H-tiazolo[4,5-b]pirydyn-4-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-7-okso-2,7-dihydropirazolo[4,3-b]pirydyn-4-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-1-metylo-7-okso-1,7-dihydropirazolo[4,3-b]pirydyn-4-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-7-metylo-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-7-metylo-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-7-metylo-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-7-metylo-4-okso- 4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    PL 207 560 B1 wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-7-metylo-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-5,6-tetrametylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-chlorobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-chlorobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-chlorobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-chlorobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-chlorobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[6-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-metylo-4-okso-4H-pirazolo-[3,4-b]pirydyn-7-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    N-(1-(t-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid;
    wodorowinian N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-2-[6-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-2-(2-metoksyetylo)-4-okso-4H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-7-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilo-metylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[4-okso-2-(2-(2,3,4-trifluorofenylo)etylo)-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,4-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[2-(2-(3-fluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-5,6-trimetylenopirydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    wodorowinian N-(piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    trifluorooctan N-(piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu;
    N-(2-etyloaminoetylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid;
    N-(2-etyloaminoetylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilo-metylo)acetamid;
    wodorowinian N-(1-(2-hydroksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamidu; i
    N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  10. 10. Związek o wzorze (I) zdefiniowany w zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid;
    PL 207 560 B1
    N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenylo)etylo)-4-okso-4H-[1,8]naftyrydyn-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, a zwłaszcza wodorowiniany, chlorowodorki, dichlorowodorki i p-toluenosulfoniany.
  11. 11. Pochodne pirydynonu o ogólnym wzorze (I) zdefiniowane w zastrz. 1 do stosowania w terapii.
  12. 12. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirydynonu o ogólnym wzorze (I) zdefiniowaną w zastrz. 1.
  13. 13. Środek farmaceutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  14. 14. Zastosowanie pochodnych pirydynonu o ogólnym wzorze (I), zdefiniowanych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy tętnic.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 14, w którym związek stanowi N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-2-[2-(2,3-difluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinolin-1-ylo]-N-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)acetamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  16. 16. Sposób wytwarzania pochodnych pirydynonu o ogólnym wzorze (I), zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że kwasowy związek o ogólnym wzorze (II):
    w którym X, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminozwiązkiem o ogólnym wzorze (III):
    R6-R5-CH2NHR4 (III) w którym R4, R5 i R6 mają wyż ej podane znaczenie; w warunkach tworzenia amidu.
PL366334A 2000-10-10 2001-10-05 Pochodne pirydynonu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirydynonu PL207560B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0024808.8A GB0024808D0 (en) 2000-10-10 2000-10-10 Novel compounds
PCT/EP2001/011610 WO2002030904A1 (en) 2000-10-10 2001-10-05 Pyridinone derivatives for treatment of atherosclerosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366334A1 PL366334A1 (pl) 2005-01-24
PL207560B1 true PL207560B1 (pl) 2011-01-31

Family

ID=9901006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366334A PL207560B1 (pl) 2000-10-10 2001-10-05 Pochodne pirydynonu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirydynonu

Country Status (28)

Country Link
US (2) US20040063753A1 (pl)
EP (2) EP2258688B1 (pl)
JP (1) JP4212354B2 (pl)
KR (1) KR100824134B1 (pl)
CN (2) CN1280275C (pl)
AR (1) AR035349A1 (pl)
AT (1) ATE538096T1 (pl)
AU (2) AU2002210524B2 (pl)
BR (1) BRPI0114576B1 (pl)
CA (1) CA2425268C (pl)
CY (2) CY1112442T1 (pl)
CZ (1) CZ304558B6 (pl)
DK (2) DK2258688T3 (pl)
ES (2) ES2378059T3 (pl)
GB (1) GB0024808D0 (pl)
GC (1) GC0000307A (pl)
HU (1) HU230767B1 (pl)
IL (2) IL155278A0 (pl)
MX (1) MXPA03003176A (pl)
MY (1) MY135766A (pl)
NO (1) NO325107B1 (pl)
NZ (1) NZ525225A (pl)
PL (1) PL207560B1 (pl)
PT (2) PT2258688E (pl)
SI (2) SI1326841T1 (pl)
TW (1) TWI293293B (pl)
WO (1) WO2002030904A1 (pl)
ZA (1) ZA200302785B (pl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1686119T1 (sl) * 2000-02-16 2009-12-31 Smithkline Beecham Plc Derivati pirimidin-5-ona kot inhibitorji ldl-pla2
GB0119793D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127139D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127140D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0208279D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208280D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20150017671A1 (en) 2004-04-16 2015-01-15 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
US7741020B2 (en) 2004-04-16 2010-06-22 Glaxo Group Limited Methods for detecting Lp-PLA2 activity and inhibition of Lp-PLA2 activity
US7705005B2 (en) * 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
US20080090852A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US20080090851A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
MX2009012197A (es) * 2007-05-11 2010-01-15 Univ Pennsylvania Metodos para tratamiento de ulceras en la piel.
ES2540933T3 (es) 2007-05-11 2015-07-14 Thomas Jefferson University Métodos de tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos neurodegenerativos
US9512104B2 (en) 2009-07-28 2016-12-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Quinolone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
US8575348B2 (en) 2009-07-28 2013-11-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc Quinolone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
EP2490693A4 (en) * 2009-10-19 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme Pyrazolo [3,4-B] PYRIDINE-4-ON-KINASE INHIBITORS
JP6053675B2 (ja) 2010-06-18 2016-12-27 ホワイトヘッド・インスティチュート・フォア・バイオメディカル・リサーチ 抗ウイルス化合物のためのターゲットとしてのｐｌａ２ｇ１６
JP5886310B2 (ja) 2010-12-06 2016-03-16 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｌｐ−ＰＬＡ２により媒介される疾患または状態の処置における使用のためのピリミジノン化合物
JP2013544854A (ja) * 2010-12-06 2013-12-19 グラクソ グループ リミテッド 化合物
JP2013545792A (ja) 2010-12-17 2013-12-26 グラクソ グループ リミテッド 眼疾患の処置および防止方法
WO2013000108A1 (zh) * 2011-06-27 2013-01-03 中国科学院上海药物研究所 唑类杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
CA2842965A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Glaxo Group Limited 2,3-dihydroimidazo[1,2-c] pyrimidin-5(1h)-one compounds use as lp-pla2 inhibitors
JP2014521625A (ja) 2011-07-27 2014-08-28 グラクソ グループ リミテッド 二環式ピリミドン化合物
EA027972B1 (ru) * 2011-09-01 2017-09-29 Глэксо Груп Лимитед Новая кристаллическая форма
JP6306053B2 (ja) 2013-01-25 2018-04-04 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ ２，３−ジヒドロイミダゾール［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンに基づくリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）阻害剤
KR20150111356A (ko) 2013-01-25 2015-10-05 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 화합물
BR112015017397A2 (pt) 2013-01-25 2017-07-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd compostos pirimidona bicíclica como inibidores de lp-pla2
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
US20140283157A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Diadexus, Inc. Lipoprotein-associated phospholipase a2 antibody compositions and methods of use
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
CN104840963B (zh) * 2015-05-26 2018-02-16 河北东康生物科技有限公司 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用
CA2986083A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
CN112574221B (zh) * 2019-09-30 2022-03-04 上海纽思克生物科技有限公司 四环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
EP4056571A4 (en) 2019-11-09 2024-01-24 Shanghai Simr Biotechnology Co., Ltd. Tricyclic dihydroimidazopyrimidone derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition and use thereof
CN112510260B (zh) * 2020-11-27 2022-11-04 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 电解液添加剂、非水电解液和锂离子电池
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
WO2025015951A1 (zh) 2023-07-17 2025-01-23 上海枢境生物科技有限公司 双环[5,6]咪唑嘧啶酮类衍生物、其制备方法和应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5769527A (en) 1986-07-17 1998-06-23 Vari-Lite, Inc. Computer controlled lighting system with distributed control resources
US5585246A (en) 1993-02-17 1996-12-17 Biometric Imaging, Inc. Method for preparing a sample in a scan capillary for immunofluorescent interrogation
EP0658205B1 (en) 1993-06-25 2000-03-15 Smithkline Beecham Plc Lipoprotein associated phospholipase a2, inhibitors thereof and use of the same in diagnosis and therapy
EP1634953A3 (en) 1993-10-06 2006-06-28 ICOS Corporation Platelet-activating factor acethylhydrolase
GB9421816D0 (en) 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SK80397A3 (en) 1994-12-22 1998-01-14 Smithkline Beecham Plc Substituted azetidin-2-ones, preparation method thereof, farmaceutical compositions and their use
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
AU708032B2 (en) 1995-07-01 1999-07-29 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
FR2743912B1 (fr) 1996-01-24 1998-04-10 Matra Communication Circuit de resolution d'equation-cle et decodeur reed-solomon incorporant un tel circuit
US5684794A (en) 1996-01-25 1997-11-04 Hazeltine Corporation Validation of subscriber signals in a cellular radio network
GB9608649D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
BR9713863A (pt) * 1996-12-05 2000-03-14 Amgen Inc Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, processos de profilaxia ou tratamento, para abaixar as concentrações no plasma, para diminuir a produção de prostaglandinas, e, para diminuir a atividade de enzima ciclooxigenase
GB9626616D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
CA2309177A1 (en) 1997-11-06 1999-05-20 Stephen Allan Smith Pyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions containing them
US6559155B1 (en) 1998-08-21 2003-05-06 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrimidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
BR0010220A (pt) 1999-05-01 2002-05-14 Smithkline Beecham Plc Compostos de pirimidinona
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9910378D0 (en) 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU1052402A (en) 2002-04-22
HK1144941A1 (en) 2011-03-18
HUP0302480A2 (hu) 2003-12-29
DK1326841T3 (da) 2012-02-27
HU230767B1 (hu) 2018-03-28
CN1951917B (zh) 2012-07-18
US20050014793A1 (en) 2005-01-20
MXPA03003176A (es) 2003-07-14
EP2258688A1 (en) 2010-12-08
KR20030036916A (ko) 2003-05-09
GB0024808D0 (en) 2000-11-22
WO2002030904A1 (en) 2002-04-18
ATE538096T1 (de) 2012-01-15
SI2258688T1 (sl) 2013-03-29
IL155278A0 (en) 2003-11-23
BRPI0114576B1 (pt) 2017-05-30
EP2258688B1 (en) 2012-11-21
CZ304558B6 (cs) 2014-07-09
MY135766A (en) 2008-06-30
SI1326841T1 (sl) 2012-04-30
US7235566B2 (en) 2007-06-26
GC0000307A (en) 2006-11-01
IL155278A (en) 2015-05-31
JP2004512283A (ja) 2004-04-22
CZ20031009A3 (cs) 2003-11-12
CY1113648T1 (el) 2016-06-22
PL366334A1 (pl) 2005-01-24
AU2002210524B2 (en) 2004-06-03
ES2378059T3 (es) 2012-04-04
ZA200302785B (en) 2004-07-09
PT1326841E (pt) 2012-03-08
KR100824134B1 (ko) 2008-04-21
US20040063753A1 (en) 2004-04-01
NO325107B1 (no) 2008-02-04
AR035349A1 (es) 2004-05-12
PT2258688E (pt) 2013-02-04
CA2425268C (en) 2011-09-13
CA2425268A1 (en) 2002-04-18
JP4212354B2 (ja) 2009-01-21
EP1326841A1 (en) 2003-07-16
CN1479724A (zh) 2004-03-03
ES2399325T3 (es) 2013-03-27
CN1951917A (zh) 2007-04-25
DK2258688T3 (da) 2013-02-04
HUP0302480A3 (en) 2010-03-29
BR0114576A (pt) 2004-07-27
CN1280275C (zh) 2006-10-18
EP1326841B1 (en) 2011-12-21
HK1058036A1 (en) 2004-04-30
TWI293293B (en) 2008-02-11
CY1112442T1 (el) 2015-12-09
NO20031626D0 (no) 2003-04-09
NO20031626L (no) 2003-06-04
NZ525225A (en) 2004-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207560B1 (pl) Pochodne pirydynonu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirydynonu
US7462620B2 (en) Pyrimidinone derivatives and their use in the treatment of atherosclerosis
AU2002210524A1 (en) Pyridinone derivatives for treatment of atherosclerosis
US20050245552A1 (en) N-substituted pyridinone and pyrimidinone derivatives for use as lp-pla2 inhibitors in the treatment of artherosclerosis
US20050153964A1 (en) Novel compounds
WO2007134986A1 (en) Pyridopyrimidinone derivatives
WO2003042206A1 (en) Pyridinone and pyrimidinone compounds
US20050043335A1 (en) Heterocyclic derivatives of glycinamide and their medical use
WO2003042218A1 (en) Novel compounds
RU2235722C2 (ru) 1-(диэтиламино)этил)-(4-трифторметилфенил)-бензил)аминокарбони лметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения и фармацевтическая композиция
HK1144941B (en) Pyridinone derivatives for treatment of atherosclerosis
HK1058036B (en) Pyridinone derivatives for treatment of atherosclerosis

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification