ES2399325T3 - Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis - Google Patents

Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis Download PDF

Info

Publication number
ES2399325T3
ES2399325T3 ES10177773T ES10177773T ES2399325T3 ES 2399325 T3 ES2399325 T3 ES 2399325T3 ES 10177773 T ES10177773 T ES 10177773T ES 10177773 T ES10177773 T ES 10177773T ES 2399325 T3 ES2399325 T3 ES 2399325T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
oxo
acetamide
ethyl
bitartrate
difluorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES10177773T
Other languages
English (en)
Inventor
Deirdre Mary B Hickey
Robert John Ife
Colin Andrew Leach
John Liddle
Ivan Leo Pinto
Stephen Allen Smith
Steven James Stanway
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2399325T3 publication Critical patent/ES2399325T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en el que: R1 es un grupo arilo, opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales odiferentes, seleccionados de alquilo C(1-6), alcoxi C(1-6), alquiltio C(1-6), hidroxi, halógeno, CN, de mono- a perfluoroalquilo-C(1-4), de mono- a per-fluoro alcoxiarilo-C(1-4) y alquil arilo C(1-4). R2 es halógeno, alquilo C(1-3) , alcoxi C(1-3) , alquilhidroxi C(1-3), alquiltio C(1-3) , alquilsulfinilo C(1-3) , alquilaminoC (1-3) , mono- o di- alquilamino C(1-3) alquilo C(1-3), alquilcarbonilamino C(1-3) alquilo C(1-3), alcoxi C(1-3)alquilcarbonilamino C(1-3) alquilo C(1-3) , alquilsulfonilamino C(1-3) alquilo C(1-3), alquilcarboxi C(1-3) oalquilcarboxi C(1-3) alquilo C(1-3), y R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C(1-3) o hidroxi-alquilo C(1-3); o R2 y R3 junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos forman un anillocarbocíclico condensado de 5 ó 6 miembros; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos forman un anillo benzo ode heteroarilo condensado sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales odiferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo C(1-4), ciano, alcoxi-C(1-3)-alquilo C(1-3), alcoxi C(1-4) o alquil-C(1-4)-tio, o de mono- a per-fluoroalquilo C(1-4).

Description

Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis.
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de piridinona novedosos, a procedimientos para su preparación, a compuestos intermedios que son útiles en su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, en particular en el tratamiento de la ateroesclerosis.
El documento WO 95/00649 (SmithKline Beecham plc) describe la enzima fosfolipasa A2 Fosfolipasa A2 Asociada a Lipoproteína (Lp-PLA2, del inglés "Lipoprotein Associated Phospholipase A2"), su secuencia, aislamiento y purificación, ácidos nucleicos aislados que codifican la enzima y células hospedantes recombinantes transformadas con ADN que codifica la enzima. Los usos terapéuticos sugeridos para los inhibidores de la enzima incluyen ateroesclerosis, diabetes, artritis reumatoide, ictus, infarto de miocardio, lesión por reperfusión e inflamación aguda y crónica. Una publicación posterior del mismo grupo describe además dicha enzima (Tew D et al, Arterioscler Thromb Vas Biol 1996: 16; 591-9) en donde se denomina LDL-PLA2. Una solicitud de patente posterior (WO 95/09921, Icos Corporation) y una publicación relacionada en Nature (Tjoelker et al, vol. 374, 6 de abril de 1995, 549) describen la enzima PAF-AH, que tiene esencialmente la misma secuencia que la Lp-PLA2 y sugieren que puede tener potencial como proteína terapéutica para regular episodios inflamatorios patológicos.
Se ha demostrado que la Lp-PLA2 es responsable de la conversión de fosfatidilcolina en lisofosfatidilcolina, durante la conversión de lipoproteína de baja densidad (LDL, del inglés "low density lipoprotein") a su forma oxidada. Se sabe que la enzima hidroliza el éster sn-2 de la fosfatidilcolina oxidada para proporcionar lisofosfatidilcolina y un ácido graso modificado oxidativamente. Ambos productos de la acción de la Lp-PLA2 son biológicamente activos, teniendo la lisofosfatidilcolina en particular adscritas varias actividades pro-aterogénicas, que incluyen la quimiotaxis de monocitos y la inducción de disfunción endotelial, las cuales facilitan ambas la acumulación de macrófagos derivados de monocitos en la pared arterial. Por tanto, sería de esperar que la inhibición de la enzima Lp-PLA2 detuviera la aparición de estas lesiones enriquecidas en macrófagos (por inhibición de la formación de lisofosfatidilcolina y ácidos grasos libres oxidados) y fuera así útil en el tratamiento de la ateroesclerosis.
Un estudio publicado recientemente (WOSCOPS - Packard et al, N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155) ha demostrado que el nivel de enzima Lp-PLA2 es un factor de riesgo independiente en la enfermedad arterial coronaria.
Se cree que el aumento del contenido en lisofosfatidilcolina de la LDL modificada oxidativamente es también responsable de la disfunción endotelial observada en pacientes con ateroesclerosis. Por consiguiente, los inhibidores de Lp-PLA2 podrían presentar utilidad en el tratamiento de este fenómeno. Un inhibidor de la Lp-PLA2 podría también encontrar utilidad en otras enfermedades que presentan disfunción endotelial, que incluyen la diabetes, la hipertensión, la angina de pecho y tras una isquemia y una reperfusión.
Adicionalmente, los inhibidores de Lp-PLA2 pueden tener también una aplicación general en cualquier trastorno que implique monocitos, macrófagos o linfocitos activados, ya que todos estos tipos de células expresan Lp-PLA2. Los ejemplos de tales trastornos incluyen la psoriasis.
Además, los inhibidores de Lp-PLA2 pueden tener también una aplicación general en cualquier trastorno que implique la oxidación de lípidos en combinación con la actividad de la Lp-PLA2 para producir los dos productos dañinos, lisofosfatidilcolina y ácidos grasos modificados oxidativamente. Tales afecciones incluyen las afecciones mencionadas anteriormente de ateroesclerosis, diabetes, artritis reumatoide, apoplejía, infarto de miocardio, isquemia, daño por reperfusión e inflamación aguda y crónica.
Las solicitudes de patente WO 96/12963, WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/217675, WO 97/217676, WO 96/41098 y WO 97/41099 (SmithKline Beecham plc) describen, entre otros, varias series de compuestos de tipo 4-tionil/sulfinil/sulfonil-azetidinona que son inhibidores de la enzima LpPLA2. Éstos son inhibidores irreversibles que producen acilación (Tew et al, Biochemistry, 37, 10087, 1998).
Ahora se ha identificado una clase adicional de compuestos, los cuales son inhibidores no acilantes de la enzima Lp-PLA2. Así, las solicitudes de patente internacional WO 99/24420, WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567 y WO 00/68208 (SmithKline Beecham plc) describen una clase de compuestos de pirimidona. Nosotros hemos descubierto ahora que el anillo de pirimidona puede ser sustituido por un anillo de piridona para producir compuestos que presentan una buena actividad como inhibidores de la enzima Lp-PLA2.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
en el que:
R1 es un grupo arilo, opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de alquilo C(1-6), alcoxi C(1-6), alquiltio C(1-6), hidroxi, halógeno, CN, de mono- a perfluoro alquilo-C(1-4), de mono-a per-fluoro alcoxiarilo-C(1-4) y alquil arilo C(1-4).
R2 es halógeno, alquilo C(1-3), alcoxi C(1-3), hidroxi-alquilo C(1-3), alquil-C(1-3)-tio, alquil-C(1-3)-sulfinilo, aminoalquilo C(1-3), mono- o di-alquil-C(1-3)amino-alquilo C(1-3), alquil-C(1-3)-carbonilamino-alquilo C(1-3), alcoxi-C(1-3)alquil-C(1-3)-carbonilamino-alquilo C(1-3), alquil-C(1-3)-sulfonilaminoalquilo C(1-3), alquil-C(1-3)carboxi, alquil-C(13)carboxi-alquilo C(1-3), y
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C(1-3) o hidroxi-alquilo C(1-3); o
R2 y R3 junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos forman un anillo carbocíclico condensado de 5 ó 6 miembros; o
R2 y R3 junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos forman un anillo benzo o de heteroarilo condensado sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo C(1-4), ciano, alcoxi-C(1-3)-alquilo C(1-3), alcoxi C(1-4) o alquilC(1-4)-tio, o de mono- a per-fluoroalquilo C(1-4);
R4 es hidrógeno, alquilo C(1-6) que puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, OR7, COR7, carboxi, COOR7, CONR9R10, NR9R10, NR7COR8, monoó di-(hidroxialquilo C(1-6))amino y N-hidroxialquilo C(1-6)-N-alquilaminoC(1-6); o
R4 es Het-alquilo C(0-4) donde Het es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende N y opcionalmente O ó S, y donde N puede estar sustituido con COR7, COOR7, CONR9R10 ó alquilo C(1-6) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, OR7, COR7, carboxi, COOR7, CONR9R10 ó NR9R10, por ejemplo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo;
R5 es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre alquilo C(1-6), alcoxi C(1-6), alquil-C(1-6)-tio, arilalcoxi C(1-6), hidroxi, halógeno, CN, COR7, carboxi, COOR7, NR7COR8, CONR9R10 SO2NR9R10, NR7SO2R8, NR9R10, de mono- a per-fluoroalquilo C(1-4) y de mono-a per-fluoroalcoxi C(1-4);
R6 es un anillo arilo o heteroarilo que está además opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo C(1-6), alcoxi C(1-6), tio-alquilo C(1-6), alquilC(1-6)-sulfonilo, arilalcoxi C(1-6), hidroxi, halógeno, CN, COR7, carboxi, COOR7, CONR9R10, NR7COR8, SO2NR9R10, NR7SO2R8, NR9R10, de mono- a per-fluoro alquilo C(1-4) y de mono- a per- fluoroalcoxi C(1-4), ó alquilo C(5-10);
R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo C(1-12), por ejemplo alquilo C(1-4) (p. ej. metilo o etilo);
R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre hidrógeno ó alquilo C(1-12), ó R9 y R10 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, alquilo C(1-4), carboxialquilo C(1-4), arilo, p. ej. fenilo, o aralquilo, p. ej. bencilo, por ejemplo morfolina o piperazina; y
X es un grupo alquileno C(2-4) (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo y etilo), CH=CH, (CH2)nS o (CH2)nO donde n es 1, 2 ó 3.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como el definido anteriormente en el que:
R2 y R3 junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos forman un anillo benzo o heteroarilo condensado opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo C(1-4), ciano, alcoxi C(1-4), tioalquilo C(1-4) ó de mono- a per-fluoroalquilo C(1-4).
Los ejemplos representativos de R1 cuando es un grupo arilo incluyen fenilo y naftilo. Preferiblemente, R1 es fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C(1-6), trifluorometilo, alcoxi C(1-6), preferiblemente, de 1 a 3 fluoro, más preferiblemente, 2,3-difluoro.
Los ejemplos representativos de R2 incluyen metilo, etilo y trifluoroetilo cuando R3 es hidrógeno. Los ejemplos representativos de R3 incluyen metilo cuando R2 es metilo.
Otros ejemplos representativos de R2 y R3 incluyen cuando R2 y R3, junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos, forman un anillo carbocíclico condensado de 5 miembros (ciclopentilo), o un anillo benzo, pirido, pirazolo o tieno condensado.
Otros ejemplos representativos de R2 y R3 incluyen cuando R2 y R3, junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos, forman un anillo pirazolo sustituido en el átomo de N con un alquilo C(1-3) o con metoxietilo; y cuando R2 y R3, junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos, forman un anillo tiazolilo, tieno o pirido sustituido con metilo.
Preferiblemente, R2 y R3, junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos, forman un anillo carbocíclico condensado de 5 miembros (ciclopentenilo) o un anillo benzo, pirido, tieno o pirazolo condensado.
Preferiblemente, R2 y R3, junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos, forman un anillo tiazolilo fusionado sustituido con metilo.
Los ejemplos representativos de R4 incluyen hidrógeno, metilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin1-il)etilo, 3-(morfolin-4-il)propilo, 1-etilpiperidin-4-ilo y 1-etilpirrolidin-2-ilmetilo. Preferiblemente R4 es 2(dietilamino)etilo o 1-etilpiperidin-4-ilo.
Otros ejemplos representativos de R4 incluyen piperidin-4-ilo sustituido en la posición 1 con metilo, isopropilo, 1-(2metoxietilo), 1-(2-hidroxietilo), t-butoxicarbonilo o etoxicarbonilmetilo; etilo sustituido en la posición 2 con aminoetilo; 1-etilpiperidinilmetilo; piperidin-4-ilo; 3-dietilaminopropilo; 4-pirrolidin-1-il-butilo y 1-etilpirrolidin-3-ilo.
Preferiblemente R4 es 1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo o 1-etilpirrolidin-3-ilo.
Ejemplos representativos de R5 incluyen fenilo y piridilo. Preferiblemente, R5 es fenilo.
Ejemplos representativos de R6 incluyen fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o trifluorometilo, preferiblemente en la posición 4 y hexilo. Preferiblemente, R6 es fenilo sustituido con trifluorometilo en la posición 4.
Otros ejemplos representativos de R6 incluyen fenilo sustituido con 1 o más alquilos C(1-3). Preferiblemente, R6 es fenilo sustituido con etilo en la posición 4.
Preferiblemente, R5 y R6 juntos forman un sustituyente 4-(fenil)fenilo ó 2-(fenil)piridinilo en el que el anillo de fenilo alejado puede estar opcionalmente sustituido con halógeno o trifluorometilo, preferiblemente en la posición 4.
Preferiblemente X es alquileno C(2-4), más preferiblemente alquileno C(2-3), lo más preferiblemente, (CH2)2 ó CH2S.
Se apreciará que dentro de los compuestos de fórmula (I) hay un subgrupo adicional de compuestos (grupo A) donde:
R1 es fenilo sustituido con 2,3-difluoro;
R2 y R3, junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos, forman un anillo carbocíclico condensado de 5 miembros (ciclopentenilo) o un anillo benzo, pirido, tieno o pirazolo condensado;
R4 es 2-(dietillamino)etilo, 1-etil-piperidin-4-ilo, 1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo o 1etilpirrolidin-3-ilo;
R5 es fenilo;
R6 es fenilo sustituido con etilo o trifluorometilo en la posición 4; y
X es CH2S.
Se apreciará que dentro de los compuestos de fórmula (I) hay un subgrupo adicional de compuestos (grupo B) donde:
R1 es fenilo sustituido con 2,3-difluoro;
R2 y R3, junto con los átomos de carbono del anillo de piridona a los que están unidos, forman un anillo de tiazolilo condensado sustituido con metilo, o un anillo benzo o pirido;
R4 es 2-(dietilamino)etilo, 1-etil-piperidin-4-ilo, 1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo ó 1etilpirrolidin-3-ilo;
R5 es fenilo;
R6 es fenilo sustituido con trifluorometilo en la posición 4; y
X es (CH2)2.
Se apreciará que dentro de los compuestos de fórmula (I) hay un subgrupo adicional de compuestos (grupo C) donde:
R1 es fenilo sustituido con 2,3-difluoro;
R2 y R3, junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos, forman un anillo benzo
o pirido condensado;
R4 es (1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo;
R5 y R6 juntos forman un sustituyente 4-(fenil)fenilo donde el anillo fenilo alejado está sustituido con trifluorometilo, preferiblemente en la posición 4; y
X es CH2S ó (CH2)2.
Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden comprender uno o más centros quirales de tal modo que pueden formarse estereoisómeros. La presente invención abarca todos estos estereoisómeros, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros individuales, y mezclas de los mismos.
Se apreciará que, en algunos casos, los compuestos de la presente invención pueden incluir como sustituyente una función básica tal como un grupo amino. Tales funciones básicas pueden usarse para formar sales de adición de ácidos, en particular sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Dichas sales pueden formarse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ejemplos representativos de los mismos incluyen los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, ácido taurocólico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico.
Se apreciará que, en algunos casos, los compuestos de la presente invención pueden incluir un grupo carboxi como sustituyente. Tales grupos carboxi pueden usarse para formar sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales preferidas incluyen las sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio y potasio.
Cuando se usa en la presente memoria, el término "alquilo" y términos similares tales como "alcoxi" incluyen todos los isómeros de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos representativos de los mismos incluyen metilo, etilo, npropilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Cuando se usa en la presente memoria, el término "arilo" se refiere, a menos que se defina de otro modo, a un sistema de anillos aromáticos mono-o bi-cíclico que contiene hasta 10 átomos de carbono en el sistema de anillos, por ejemplo fenilo o naftilo.
Cuando se usa en la presente memoria, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos heteroaromáticos mono-o bi-cíclico que comprende hasta cuatro, preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos, cada uno de ellos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo puede tener de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema bicíclico de anillos heteroaromáticos puede incluir un anillo carbocíclico.
Cuando se usan en la presente memoria, los términos "halógeno" y "halo" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, y fluoro, cloro, bromo y yodo, respectivamente.
Los compuestos de fórmula (I) más preferidos son:
N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida;
N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en particular la sal de bitartrato, hidrocloruro, dihidrocloruro o para-toluensulfonato.
Al estar los compuestos de la presente invención, en particular los compuestos de fórmula (I), destinados a utilizarse en composiciones farmacéuticas, se entenderá que se proporcionan todos ellos en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos el 50%, más adecuadamente al menos el 75% de pureza y preferiblemente al menos el 95% de pureza (los % se dan en peso/peso). Las preparaciones impuras de los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas. Aunque la pureza de los intermedios de la presente invención es menos crítica, se comprenderá fácilmente que se prefiere la forma sustancialmente pura, como para los compuestos de fórmula (I). Preferiblemente, siempre que sea posible, los compuestos de la presente invención se obtienen en forma cristalina.
Cuando algunos de los compuestos de esta invención se dejan cristalizar o se recristalizan a partir de disolventes orgánicos, el disolvente de cristalización puede estar presente en el producto cristalino. Esta invención incluye dentro de su alcance dichos solvatos. Análogamente, algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes que contienen agua. En tales casos puede formarse agua de hidratación. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como compuestos con cantidades variables de agua, que se pueden producir mediante procedimientos tales como la liofilización. Además, diferentes condiciones de cristalización pueden llevar a la formación de diferentes formas polimórficas de productos cristalinos. Esta invención incluye dentro de su alcance todas las formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la enzima fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2) y como tales se espera que sean útiles en terapia, en particular en el tratamiento de la ateroesclerosis. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en terapia.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la producción de lisofosfatidilcolina por la Lp-PLA2 y pueden por tanto tener una aplicación general en cualquier trastorno que implique disfunción endotelial, por ejemplo ateroesclerosis, diabetes, hipertensión, angina de pecho y después de isquemia y reperfusión. Además, los compuestos de fórmula (I) pueden tener una aplicación general en cualquier trastorno que implique la oxidación de lípidos en combinación con actividad enzimática, por ejemplo además de enfermedades tales como aterosclerosis y diabetes, otras afecciones tales como artritis reumatoide, apoplejía, afecciones inflamatorias del cerebro tales como la enfermedad de Alzheimer, infarto de miocardio, isquemia, lesión por reperfusión, asepsia e inflamación aguda y crónica.
Otras aplicaciones incluyen cualquier trastorno que implique monocitos, macrófagos o linfocitos activados, ya que todos estos tipos celulares expresan Lp-PLA2. Los ejemplos de tales trastornos incluyen la psoriasis.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad asociada con la actividad de la enzima Lp-PLA2, método que implica tratar a un paciente que lo necesite con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la enzima. La enfermedad puede estar asociada al aumento de la implicación de monocitos, macrófagos o linfocitos; a la formación de lisofosfatidilcolina y ácidos grasos libres oxidados; a la oxidación de lípidos junto con actividad de Lp-PLA2; o a la disfunción endotelial.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser de utilidad en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente en combinación con un agente hiperlipidémico, antiateroesclerótico, antidiabético, antianginal, antiinflamatorio o antihipertensivo, o un agente para reducir Lp(a). Los ejemplos de los anteriores incluyen inhibidores de la síntesis del colesterol tales como las estatinas, antioxidantes tales como el probucol, sensibilizadores de la insulina, antagonistas del canal de calcio y fármacos antiinflamatorios tales como los AINES. Los ejemplos de agentes para reducir Lp(a) incluyen los aminofosfonatos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 y WO 98/28312 (Symphar SA y SmithKline Beecham).
Una terapia de combinación preferida será el uso de un compuesto de la presente invención y una estatina. Las estatinas son una clase bien conocida de agentes reductores del colesterol e incluyen atorvastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina y rosuvastatina (también denominada S-4522 ó ZD 4522, Astra Zeneca). Los dos agentes pueden administrarse sustancialmente al mismo tiempo o en tiempos diferentes, a discreción del médico.
Una terapia de combinación preferida adicional será el uso de un compuesto de la presente invención y un agente antidiabético o un sensibilizador de insulina, ya que la enfermedad cardíaca coronaria es una causa principal de muerte para los diabéticos. Dentro de esta clase, los compuestos preferidos para su uso con un compuesto de la presente invención incluyen los activadores de PPARgamma, por ejemplo GI262570 (GlaxoSmithKline), y la clase de compuestos de glitazona tales como rosiglitazona (Avandia, GlaxoSmithKline), troglitazona y pioglitazona.
Para uso terapéutico, los compuestos de la presente invención se administran normalmente en forma de una composición farmacéutica estándar. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen aquéllas que están adaptadas para administración oral o parenteral o como un supositorio.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen aquéllas que están adaptadas para administración oral o parenteral o como un supositorio. Los compuestos de fórmula (I) que son activos cuando se administran por vía oral pueden formularse como líquidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y grageas. Una formulación líquida consistirá generalmente en una suspensión o disolución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un(os) vehículo(s) líquido(s) adecuado(s), por ejemplo, etanol, glicerina, disolvente no acuoso, por ejemplo polietilenglicol, aceites o agua con un agente de suspensión, un conservante, un aromatizante o un colorante. Una composición en forma de comprimidos se puede preparar utilizando cualquier excipiente o excipientes farmacéuticamente adecuados, utilizados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos excipientes incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Una composición en la forma de una cápsula se puede preparar usando los procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, se pueden preparar gránulos que contienen el ingrediente activo usando vehículos estándar y después cargándolos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticos adecuados, por ejemplo, gomas, celulosas, silicatos o aceites en agua, y después cargar la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda. Las composiciones parenterales típicas consisten en una disolución o suspensión del compuesto de fórmula (I) en un vehículo acuoso estéril o un aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la disolución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de la administración. Una formulación típica de supositorio comprende un compuesto de fórmula (I) que es activo cuando se administra de este modo, con un agente aglutinante y/o lubricante tal como glicoles poliméricos, gelatinas o manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales o sintéticas de bajo punto de fusión.
Preferiblemente la composición es en forma de dosis unitaria tal como un comprimido o una cápsula. Cada unidad de dosificación para administración oral contiene preferiblemente de 1 a 500 mg (y para administración parenteral contiene preferiblemente de 0,1 a 25 mg) de un compuesto de fórmula (I). El régimen de dosificación diaria para un paciente adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 1 mg y 500 mg, o una dosis intravenosa, subcutánea, o intramuscular de entre 0,1 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0,1 mg y 25 mg, del compuesto de fórmula (I), administrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día. Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más.
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto ácido de fórmula (II):
donde X, R1, R2 y R3 son como se definido anteriormente en esta memoria, con un compuesto amino de fórmula (III):
R6-R5-CH2NHR4 (III)
donde R4, R5 y R6 son como se define anteriormente en la presente memoria; en condiciones de formación de amidas.
Las condiciones adecuadas de formación de amidas son bien conocidas en la técnica e incluyen tratar el ácido de fórmula (II) con la amina de fórmula (III) en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (DEC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), ó hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) y di-isopropiletilamina, en un disolvente aprótico tal como diclorometano o dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse fácilmente a partir de un éster correspondiente de fórmula (IV): en la que X, R1, R2 y R3 son como se ha definido previamente en la presente memoria, y R11 es un alquilo C(1-6), por ejemplo etilo o t-butilo,
tratando con un agente des-esterificante, por ejemplo, cuando R11 es t-butilo, ácido trifluoroacético o cuando R11 es etilo, hidróxido sódico en dioxano.
La síntesis global de compuestos de fórmula (I) se ilustra en el siguiente esquema en donde de R1 a R11 son como se ha definido previamente en esta memoria:
En referencia al esquema, el éster (IV) se prepara habitualmente mediante alquilación N-1 de (V) usando (VI), en donde R11 es como se ha definido antes, por ejemplo (VI) es bromoacetato de t-butilo o bromoacetato de etilo, en presencia de una base, por ejemplo, BuLi en THF o hidruro sódico en N-metil pirrolidinona (NMP) (etapa c).
Cuando X es CH2S, el intermedio clave (IV) puede sintetizarse haciendo reaccionar (XX) con metiluro de dimetiloxosulfonio, generado mediante tratamiento de yoduro de trimetilsulfoxonio con hidruro sódico a baja temperatura, para producir un compuesto de azufre (XXII) (etapa q). El tratamiento posterior de (XXII) con disulfuro de carbono en presencia de diisopropilamina, seguido de R1CH2-L4, en donde L4 es un grupo saliente, produce el intermedio (IV) (etapa r).
Alternativamente, cuando X es CH2S, el sustituyente R1X puede introducirse mediante desplazamiento de un grupo saliente L2 (por ejemplo, Cl) (etapa e) en una piridina (VIII) o en un N-óxido de piridina (XIV), para dar lugar a piridinas sustituidas en posición 2 (VII) y (XV). La transformación de (VII) o (XV) en la 4-piridona (V) se consigue mediante desprotección del oxígeno en posición 4 (por ejemplo, usando (Ph3P)3RhCl cuando está en etanol acuoso cuando R12 = alilo) (etapa d), seguido, para (XVI), de la eliminación del sustituyente de N-óxido usando hidrógeno en presencia de Pd/C en ácido acético (etapa k). La piridina (VIII) o el N-óxido de piridina (XIV) pueden prepararse mediante las etapas (i), (h), (g), (f) y (j), en las que:
(j)
tratamiento de (VIII) con ácido m-cloroperbenzoico en diclorometano;
(f)
tratamiento de (IX) con R12OH (X), en donde R12 es alilo, e hidruro sódico en DMF;
(g)
tratamiento de (XI) con oxicloruro de fósforo;
(h)
tratamiento de (XII) con HCl en agua con calefacción;
(i)
tratamiento de (XIII) con malonato de di-alquilo inferior y alcóxido sódico en alcohol (en donde R13 es alquilo C(1-6), normalmente R13 = Et); y
R1- CH2SH (XIX) se prepara normalmente a partir del tioacetato, que se forma a partir del bromuro de alquilo R1-CH2Br correspondiente.
Alternativamente, cuando X es CH2S y R2 y R3, junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos, forman un anillo benzo fusionado, el intermedio (IV) puede sintetizarse a partir de materias de partida conocidas mediante las etapas (s), (c) y (v) en las que:
(s)
tratamiento de ácido de Meldrum (XXIII) con hidruro sódico a temperatura baja, seguido de reacción con fenilisotiocianato y tratamiento posterior con R1CH2-L4;
(c)
tal como se ha discutido previamente en la presente memoria;
(v)
tratamiento de (XXV) con ácido trifluoroacético.
Cuando X es alquileno, es preferible usar las etapas (m) y (h) (intermedios (XVII), (XVIII)) o las etapas (n) y (p) (intermedios (XIX), (XX), (XXI)) en los que:
(h) transformación de una piridina sustituida en 4 en una 4-piridona, por ejemplo mediante el tratamiento de
(XVII) R14 = Cl con HCl acuoso y dioxano, o la desprotección de R14 = OR12, por ejemplo usando las condiciones de la etapa (d).
(m) extensión de cadena de una 2-alquil piridina, por ejemplo donde X = YCH2CH2 por tratamiento de una 2-metilpiridina (XVIII) con R1-Y-CH2-L4 (XVI) donde L4 es un grupo saliente y una base fuerte, tal como BuLi, en THF.
En la ruta alternativa, el grupo de éster en posición 3 se elimina del intermedio (XIX) R15 = alquilo C(1-6) calentando en éter de difenilo donde R15 = tBu (etapa n); El intermedio (XIX) se forma a partir de la 2,6-dioxo-1,3-oxazina (XX) y el éster (XXI) mediante tratamiento con una base tal como NaH en DMF ó 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enon en diclorometano.
La síntesis de (XX) a partir de materiales de partida conocidos puede realizarse a través de las etapas (w) y (c) o de las etapas (y) y (c) donde:
(w)
tratamiento de (XXVII) con azidotrimetilsilano en THF;
(y)
tratamiento de (XXVI) con fosgeno;
(c)
tal como se ha discutido previamente en la presente memoria.
Los especialistas en la técnica apreciarán que todos los demás materiales de partida y compuestos intermedios son compuestos conocidos, o bien pueden prepararse por métodos presentes en la bibliografía, tales como los descritos en "Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations" de Richard Larock (VCH, 1989), incorporado a la presente memoria a modo de referencia.
Como apreciarán los especialistas en la materia, puede ser necesario o deseable en cualquier fase de la síntesis de los compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles de la molécula de manera que se eviten reacciones secundarias no deseadas. Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) se pueden usar de forma convencional. Véanse, por ejemplo, los descritos en 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, segunda edición (John Wiley y Sons, 1991), que queda incorporado en la presente memoria a modo de referencia, y que también describe métodos para eliminar dichos grupos.
La presente invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
La estructura y pureza de los compuestos intermedios y ejemplos se confirmó mediante RMN de 1H y (en casi todos los casos) espectrometría de masas, incluso cuando no se indique explícitamente a continuación.
Intermedio A1 4-(4-Trifluorometilfenil)benzaldehído
Se cargó un matraz de 3 bocas de 3 L equipado con agitador en la parte superior, condensador y entrada/salida de argón con ácido 4-trifluorometilbencenoborónico (90,0 g, 0,474 mol), 4-bromobenzaldehído (83,29 g, 0,450 mol) y 1,2-dimetoxietano (1,3 L), seguido de carbonato sódico acuoso 2 M (474 mL) y acetato de paladio (5,32 g, 0,0237 mol). La mezcla en agitación se calentó a reflujo durante 4 h en atmósfera de argón, y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Hyflo. El filtrado se diluyó con salmuera saturada y se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron a través de Hyflo, proporcionando un filtrado naranja transparente que se evaporó hasta obtenerse un sólido (aproximadamente 120 g, bruto). La cromatografía de desarrollo rápido (sílice, diclorometano al 10-50% en éter de petróleo, pasos al 10%) proporcionó un sólido blanco que se disolvió en hexano (500 mL) en ebullición. La cristalización, finalmente en hielo, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido que se separó por filtración, se lavó con hexano enfriado en hielo y se secó (86,33 g, 77%). RMN de 1H (CDCl3) δ 7,77-8,03 (8H, m); 10,09 (1H, s).
Intermedio A2 N,N-dietil-N'-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)etano-1,2-diamina
Se suspendió 4-(4-trifluorometilfenil)benzaldehído (85,43 g, 0,3414 mol) (Int. A1) y tamiz molecular 4A (400 g, presecado a 120ºC) en diclorometano (1,4 L), y a continuación se añadió N,N-dietil-etilendiamina (47,97 mL, 0,3414 mol). La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 16 h con agitación ocasional, y a continuación los tamices se separaron por filtración y se lavaron con diclorometano. Los filtrados combinados se evaporaron hasta obtenerse un sólido amarillo y se secaron a alto vacío. Este material (114,3 g, 0,328 mol) en etanol (1 L) se enfrió en un baño de hielo y se añadió borohidruro de sodio (12,41 g, 0,328 mol) en atmósfera de argón con agitación. Se observó desprendimiento de hidrógeno. Después de 30 minutos se retiró el baño de hielo, y la disolución amarilla turbia se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió agua y salmuera, y la mezcla se sometió a extracción 3 veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre carbonato de potasio y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido amarillo (112,1 g, 98%). RMN de 1H (CDCl3) δ 7,66 (4H, s); 7,53-7,56 (2H, m); 7,40-7,44 (2H, m); 3,86 (2H, s); 2,47-2,75 (9H, m); 0,96-1,10 (6H, m); (APCI+) (M+1) encontrado = 351, C20H25F3N2 requiere 350.
Intermedio A3 -4-(4-Trifluorometilfenil)benzonitrilo
Se preparó por el método del Intermedio A1 usando ácido 4-trifluorometilbencenoborónico y 4-bromobenzonitrilo. RMN de 1H (d6 DMSO) δ 7,99-7,94 (6H, m); 7,86 (2H, d); (APCI+) (M+1) encontrado = 248, C14H8NF3 requiere 247.
Intermedio A4 -4-(4-Trifluorometilfenil)bencilamina, base libre y sal de hidrocloruro
(a)
Se añadió una disolución del intermedio A3 (75,5 g, 0,306 mol) en THF anhidro (500 mL) gota a gota a una disolución de hidruro de litio y aluminio (460 mL, disolución 1,0 M en THF) a 0ºC en atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y a continuación se añadió cuidadosamente agua (17 mL), disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% (10 mL) y agua (50 mL) gota a gota durante 8 h en atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 16 h, a continuación se filtró a través de celite y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en diclorometano (500 mL) y se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido de color crema (66,3 g, 86%). RMN de 1H (CDCl3) δ 7,68 (4H, s); 7,57 (2H, d); 7,42 (2H, d); 3,94 (2H, s); 1,50 (2H, s); MS(APCI+) (M-NH2) encontrado = 235, C14H12F3N requiere 251.
(b)
A una disolución del intermedio A3 (96,7 g, 0,39 mol) en etanol absoluto (5 L) y ácido clorhídrico concentrado (200 mL) se añadió paladio sobre carbón vegetal al 10% (30,0 g, pasta al agua al 54%). La mezcla se agitó a 344,7 KPa (50 psi) de hidrógeno durante 16 h. Se añadió más paladio sobre carbón vegetal al 10% (25,0 g, pasta al agua al 54%) y la mezcla se agitó a 344,7 KPa (50 psi) de hidrógeno durante 16 h más. La mezcla se filtró a través de celite y el disolvente se evaporó para proporcionar la sal de hidrocloruro del compuesto del título en forma de sólido de color crema (102,5 g, 91%). RMN de 1H (d6 DMSO) δ 8,61 (3H, s); 7,93 (2H, d); 7,83 (2H, d); 7,80 (2H, d); 7,65 (2H, d); 4,08 (2H, s); MS(APCI+) (M-NH2) encontrado = 235, C14H12F3N requiere 251.
Intermedio A5 -N-(1-Metil-piperidin-4-il)-4-(4-trifluorometilfenil)bencilamina
10 Se agitó una mezcla de sal de hidrocloruro de intermedio A4 (6,0 g, 20,87 mmol), 1-metil-piperidin-4-ona (2,56 mL, 20,84 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (6,20 g, 29,25 mmol) y ácido acético (1,3 mL) en diclorometano (50 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 16 h y a continuación se vertió en una disolución de hidróxido sódico 2 M (150 mL). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se sometió a extracción con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. La cromatografía (sílice,
15 diclorometano a diclorometano/amoníaco metanólico en proporción 97:3 ) proporcionó el producto en forma de sólido de color crema (6,3 g, 87%). RMN de 1H (CDCl3) δ 7,68 (4H, s); 7,57 (2H, d); 7,42 (2H, d); 3,87 (2H, s); 2,82 (2H, m); 2,52 (1H, m); 2,27 (3H, s); 1,90-2,02 (4H, m); 1,45-1,51 (2H, m); (APCI+) (M+1) encontrado = 349, C20H23N2F3 requiere 348.
El siguiente intermedio se preparó como se describe en el documento WO 00/66567
nº
Estructura Nombre
A6
4-(4-Clorofenil)bencilamina
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon por el método del Intermedio A1:
nº
Precursores Nombre
A7
4-bromobenzaldehído, 4-(4-metilfenil)benzaldehído
ácido 4-metilbencenoborónico
A8
4-bromobenzaldehído, 4-(4-etilfenil)benzaldehído
ácido 4-etilbencenoborónico
A9
4-isopropilyodobenceno, 4-(4-isopropilfenil)benzaldehído
ácido 4-formilbencenoborónico
A10
4-bromo-o-xileno, 4-(3,4-dimetilfenil)benzaldehído
ácido 4-formilbencenoborónico
A11
3,4-difluoroyodobenceno, 4-(3,4-difluorofenil)benzaldehído
ácido 4-formilbencenoborónico
Se prepararon los siguientes productos intermedios por el método del Producto intermedio A2: Los precursores de tipo amina estaban comercialmente disponibles, o bien se prepararon fácilmente a partir de materiales comercialmente disponibles por métodos presentes en la bibliografía o pequeñas modificaciones de los mismos.
nº
Precursor Estructura Nombre
A20
Int. A1 N-(2-(piperidin-1-il)etil)-4-(4trifluorometilfenil)bencilamina
A22
Int. A1 N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-4-(4trifluorometilfenil)bencilamina
A23
Int. A1 (±)-N-(1-etilpirrolidin-2-ilmetil)-4-(4-trifluorometilfenil)bencilamina
A24
Int. A1 N-(3-dietilaminopropil)-4-(4trifluorometilfenil)bencilamina
A25
Int. A1 N-(1-etilpiperidin-4-ilmetil)-4-(4trifluorometilfenil)bencilamina
A26
Int. A7 N-(2-dietilaminoetil)-4-(4-metil-fenil)bencilamina
A27
Int. A8 N-(2-dietilaminoetil)-4-(4-etil-fenil)bencilamina
A28
Int. A9 N-(2-dietilaminoetil)-4-(4-isopropilfenil)bencilamina
nº
Precursor Estructura Nombre
A29
Int. A8 N-(1-etilpiperidin-4-il)-4-(4-etil-fenil)bencilamina
A30
Int. A10 N-(2-dietilaminoetil)-4-(3,4-dimetilfenil)bencilamina
A31
Int. A11 N-(2-dietilaminoetil)-4-(3,4-difluorofenil)bencilamina
A32
Int. A1 N-(4-(pirrolidin-1-il)butil)-4-(4trifluorometilfenil)bencilamina
A33
Int. A1 N-(2-(N'-t-butoxicarbonil-N'-etilamino)etil)-4-(4-trifluorometilfenil)bencilamina
Se prepararon los siguientes productos intermedios por el método del Producto intermedio A5: Los precursores de tipo piperidona estaban disponibles comercialmente, o bien se prepararon fácilmente a partir de materiales disponibles comercialmente por métodos presentes en la bibliografía o pequeñas modificaciones de los mismos.
nº
Precursor Estructura Nombre
A40
Int. A4 N-(1-etilpiperidin-4-il)-4-(4-trifluorometil-fenil)bencilamina
A41
Int. A4 N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-4-(4-trifluorometilfenil)bencilamina
A42
Int. A4 N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-4-(4-trifluorometilfenil)bencilamina
nº
Precursor Estructura Nombre
A43
Int. A4 N-(1-etoxicarbonilmetilpiperidin-4-il)-4-(4trifluorometilfenil)bencilamina
A44
Int. A6 N-(1-etilpiperidin-4-il)-4-(clorofenil)bencilamina
A45
Int. A6 N-(1-metilpiperidin-4-il)-4-(4-clorofenil)bencilamina
A46
Int. A6 N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-4-(4-clorofenil)bencilamina
A47
Int. A6 N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-4-(4-clorofenil)bencilamina
A48
Int. A4 N-(1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-trifluorometilfenil)bencilamina

Intermedio B1 -S-(2,3-difluorobencil)éster de ácido tioacético
A una disolución de bromuro de 2,3-difluorobencilo (20 g, 1 equivalente) en dimetilformamida (200 mL) se añadió en porciones tioacetato potásico (13,45 g, 1,2 equivalentes) y la reacción se agitó durante 4h a temperatura ambiente. El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se particionó entre éter dietílico y agua, la fase orgánica se secó y se evaporó. Una cromatografía (sílice, 20:1 petróleo / acetato de etilo) dio lugar al compuesto del título en forma de aceite amarillo (18,35 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 2,35 (3H, s); 4,15 (2H, d); 6,98-7,13 (3H, m).
Intermedio B2 - 2,3-Difluorobencil mercaptano.
Se agitó durante una noche una mezcla de éster de S-(2,3-difluorobencilo) de ácido tioacético (Intermedio B1) (18,35 g, 1 equiv) y carbonato potásico (25,11 g, 2 equivalentes) en metanol (200 mL) y agua (400 mL) antes de ser vertida en diclorometano (500 mL). La fase orgánica se secó y se evaporó y se destiló (125ºC a 5,6 mBar) para dar lugar al
compuesto del título en forma de aceite incoloro (12,15 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,89 (1H, t); 3,78 (2H, d); 7,05 (3H, m).
Intermedio B3 - 2,4-Dihidroxi-6,7-dihidro-5 H-[1]piridin-3-carboxilato de etilo.
Se calentó una mezcla de 2-amino-1-ciclopenten-1-carboxilato de etilo (10,1 g, 1 equiv), malonato de dietilo (9,9 mL, 1 equiv), etóxido sódico (26,7 mL, 1,1 equiv, disolución al 21% en peso en etanol) en etanol en un recipiente sellado a 110ºC durante 96 h. Después de enfriar, se eliminó el disolvente y el residuo se suspendió en agua. La suspensión se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (pH - 3) y se recogió el precipitado y se secó para producir el compuesto del título en forma de sólido marrón claro (11,52 g). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 1,27 (3H, t); 2,00 (2H, qn); 2,60 (2H, t); 2,73 (2H, t); 4,30 (2H, q); 11,62 (1H, br s); 13,18 (1H, br s).
Intermedio B4 - 2,4-Dihidroxi-6,7-dihidro-5 H-[1]pirindina.
Se calentó una mezcla de 2,4-dihidroxi-6,7-dihidro-5 H-[1]pirindin-3-carboxilato de etilo (Int. B3) (11,52g) y ácido clorhídrico acuoso (2 M, 100 mL) durante una noche. Tras enfriar, se retiró el disolvente mediante secado por congelación y el compuesto del título se obtuvo en forma de sólido marrón (8,02 g). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 2,09 (2H, qn); 2,72 (2H, t); 2,93 (2H, t); 6,56 (1H, s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 152; C8H9NO2 requiere 151.
Intermedio B5 - 2,4-Dicloro-6,7-dihidro-5 H-[1]pirindina.
Se calentó a reflujo una mezcla de 2,4-dihidroxi-6,7-dihidro-5 H-[1]pirindina (Int. B4) (8,02 g) y oxicloruro de fósforo (40 mL) durante una noche. El oxicloruro de fósforo en exceso se eliminó por evaporación y el residuo se vertió sobre hielo. El sólido marrón resultante se separó por filtración y se secó (7,36 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 2,17 (2H, m); 2,96 (2H, t); 3,07 (2H, t); 7,12 (1H, s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 188; C8H735Cl2N requiere 187.
Intermedio B6 -4-Aliloxi-2-cloro-6,7-dihidro-5 H-[1]pirindina.
Se añadió gota a gota alcohol alílico (4,1 mL, 1,2 equiv) a una suspensión de hidruro sódico (2,2 g, 1,1 equiv, 60% de dispersión en aceite mineral) en dimetilformamida (80 mL) en atmósfera de argón a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos antes de añadirse gota a gota a una disolución de 2,4-dicloro-6,7-dihidro-5 H-[1]pirindina (Int. B5) (9,42 g, 1 equiv) en dimetilformamida (70 mL) a 0°C, se mantuvo la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se particionó entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía (sílice, 10:1 tolueno / acetato de etilo) dio lugar al compuesto del título en forma de sólido blanquecino (8,99 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 2,11 (2H, m); 2,84 (2H, t); 2,97 (2H, t); 4,58 (2H, m); 5,30-5,46 (2H, m); 5,94-6,07 (1H, m); 6,59 (1H, s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 210; C11H1235ClNO requiere
209.
Intermedio B7 -4-Aliloxi-2-cloro-6,7-dihidro-5 H-[1]pirindin-1-óxido
Se agitó una mezcla de ácido 3-cloroperbenzoico (19,5 g, 1,5 equiv) y 4-aliloxi-2-cloro-6,7-dihidro-5 H-[1]pirindina (Int. B6) (8,99 g, 1 equiv) en diclorometano (100 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 4h, se lavó con bicarbonato sódico acuoso, se secó y se evaporó. La cromatografía (sílice, 5% de metanol en diclorometano) dio el compuesto del título como un sólido blanco (6,98 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 2,19 (2H, m); 2,97 (2H, t); 3,22 (2H, t); 4,57 (2H, m); 5,30-5,45 (2H, m); 5,93-6,08 (1H, m); 6,80 (1H, s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 226; C11H1235ClNO2 requiere 225.
Intermedio B8 -1-Óxido de 4-aliloxi-2-(4-fluorobenciltio)-6,7-dihidro-5 H-[1]pirindina
Se añadió gota a gota 4-fluorobencil mercaptano (1,59 g, 1,2 equiv) a una suspensión de hidruro sódico (0,372 g, 1,0 equiv, 60% de dispersión en aceite mineral) en dimetilformamida (30 mL) en atmósfera de argón a 0°C. La reacción se agitó durante 20 minutos, antes de ser añadida gota a gota a una disolución de 4-aliloxi-2-cloro-6,7-dihidro-5 H[1]pirindin-1-óxido (Int. B7) (2,1 g, 1 equiv) en dimetilformamida (20 mL) a 0ºC, la agitación se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se particionó entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía (sílice, 3% de metanol en diclorometano) dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (2,65 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 2,16 (2H, qn); 2,91 (2H, m); 3,18 (2H, t); 4,14 (2H, s); 4,43 (2H, m); 5,28 (2H, m); 5,84-5,97 (1H, m); 6,37 (1H, s); 7,00 (2H, m); 7,39 (2H, m); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 332; C18H18FNO2S requiere 331.
Intermedio B9 -2-(4-Fluorobenciltio)-1-oxi-6,7-dihidro-5 H-[1]pirindin-4-ol
Se calentó a reflujo una mezcla de 1-óxido de 4-aliloxi-2-(4-fluorobenciltio)-6,7-dihidro-5 H-[1]pirindina (Int. B8) (2,65 g), cloruro de trifenilfosfina rodio (I) (0,740 g, 10 mol %) y 1,4-diazobiciclo[2,2,2]octano (0,27 g, 30 mol %) en etanol (90 mL) y agua (10 mL) durante una noche. Se eliminó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía (sílice, 4% de metanol en diclorometano) para dar lugar al compuesto del título en forma de un sólido marrón (1,75 g). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 2,07 (2H, m); 2,80 (2H, t); 2,91 (2H, t); 4,14 (2H, s); 6,58 (1H, s); 7,15 (2H, m); 7,47 (2H, m); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 292; C15H14FNO2S requiere 291.
Intermedio B10 -4-Cloro-2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)quinolina
Se añadió gota a gota butillitio (4,76 mL, 2,5 M en hexanos, 1 equiv) a una disolución de 4-cloroquinaldina (2,4 mL, 1 equiv) en tetrahidrofurano (30 mL) a -78ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota bromuro de 2,3-difluorobencilo (1,82 mL, 1,2 equiv) y se continuó con la agitación durante 1 h. Tras calentar a temperatura ambiente se diluyó la disolución con agua y acetato de etilo y la fase orgánica se secó y se evaporó. Una cromatografía (sílice, 10:1 petróleo / acetato de etilo) dio lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (3,16 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 3,23 (4H, m); 6,89-6,99 (3H, m); 7,33 (1H, s); 7,59 (1H, m); 7,74 (1H, m); 8,04 (1H, d); 8,15 (1H, d); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 304; C17H1235ClF2N requiere 303.
Los siguientes intermedios se prepararon por el método del Intermedio B10:
nº
Precursor Estructura Nombre
B11
Bromuro de 4-fluorobencilo 4-Cloro-2-(2-(4-fluorofenil)etil)-quinolina
B12
Bromuro de 3,4-difluorobencilo 4-Cloro-2-(2-(3,4-difluorofenil)etil)quinolina
B13
Bromuro de 2,4-difluorobencilo 4-Cloro-2-(2-(2,4-difluorofenil)etil)quinolina
B14
Bromuro de 2-fluorobencilo 4-Cloro-2-(2-(2-fluorofenil)-etil)quinolina
B15
Bromuro de 3-clorobencilo 4-Cloro-2-(2-(3-clorofenil)-etil)quinolina
B16
Bromuro de 2,3,4trifluorobencilo 4-Cloro-2-(2-(2,3,4trifluorofenil)etil)quinolina
nº
Precursor Estructura Nombre
B17
Bromuro de 3-fluorobencilo 4-Cloro-2-(2-(3-fluorofenil)-etil)quinolina

Intermedio B20 - 2,4-Dicloroquinolina
Se calentó a reflujo durante una noche una mezcla de 2,4-dihidroxiquinolina (14 g) y oxicloruro de fósforo (40 mL). El oxicloruro de fósforo en exceso se eliminó por evaporación y el residuo se vertió sobre hielo. El sólido resultante se retiró por filtración y se secó para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido marrón (13,86 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 7,82 (1H, m); 7,96 (2H, m); 8,03 (1H, d); 8,21 (1H, dd); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 198; C9H535Cl2N requiere 197.
Intermedio B21 -4-Aliloxi-2-cloroquinolina
Se añadió gota a gota alcohol alílico (7,1 mL, 1,2 equiv) a una suspensión de hidruro sódico (3,83 g, 1,1 equiv, 60% de dispersión en aceite mineral) en dimetilformamida (120 mL) en atmósfera de argón a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos antes de añadirla gota a gota a una disolución de 2,4-dicloroquinolina (Int. B20) (17,26 g, 1 equiv) en dimetilformamida (80 mL) a 0ºC, se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante una
15 noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se particionó entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía (sílice, tolueno) dio lugar al compuesto del título en forma de sólido blancuzco (13,56 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 4,77 (2H, m); 5,30-5,57 (2H, m); 6,08-6,20 (1H, m); 6,73 (1H, s); 7,52 (1H, m); 7,71 (1H, m); 7,92 (1H, d); 8,17 (1H, dd); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 220; C12H1035ClNO requiere 219.
Intermedio B22 -4-Aliloxi-2-(2,3-difluorobenciltio)quinolina
Se añadió gota a gota 2,3-difluorobencil mercaptano (Int. B2) (2 g, 1,1 equiv) a una suspensión de hidruro sódico (0,477 g, 1,05 equiv, 60% de dispersión en aceite mineral) en dimetilformamida (50 mL) en atmósfera de argón a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, antes de ser añadida gota a gota a una disolución de 4aliloxi-2-cloroquinolina (Int. B21) (2,49 g, 1 equiv) en dimetilformamida (30 mL) a 0ºC y se continuó con la agitación a
25 temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se particionó entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía (sílice, 2:1 petróleo / tolueno) dio lugar al compuesto del título en forma de sólido blancuzco (2,26 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 4,68 (4H, m); 5,34-5,53 (2H, m); 6,06-6,17 (1H, m); 6,54 (1H, s); 6,96 (2H, m); 7,41 (2H, m); 7,65 (1H, dt); 7,90 (1H, dd); 8,11 (1H, dd); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 344; C19H15F2NOS requiere 343.
30 Se prepararon los siguientes intermedios mediante el método del intermedio B22: El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio B7 y 2,3-difluorobenciltiol empleando el método del Intermedio B8.
nº
Precursores Estructura Nombre
B23
Int. B21, 4-Fluorobencil mercaptano 4-Aliloxi-2-(4-fluorobenciltio)quinolina

Intermedio B24 -4-Aliloxi-2-(2,3-difluorobenciltio)-6,7-dihidro-5 H-[1]pirindin-1-óxido
Intermedio B25 - 2-(2,3-Difluorobenciltio)-1-oxi-6,7-dihidro-5 H-[1]pirindin-4-ol
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio B24 mediante el método del Intermedio B9. Intermedio B26 -Anhídrido 3-azaisatoico
A una disolución en agitación de anhídrido 2,3-piridindicarboxílico (100 g, 1 equiv) en tetrahidrofurano anhidro (1 L) se añadió gota a gota en atmósfera de argón a 38-46°C a lo largo de 1,25 h azidotrimetilsilano (97,9 mL, 1,1 equiv). La temperatura se mantuvo a 45-50°C durante otras 2 h y a continuación la mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió gota a gota etanol (43 mL, 1,1 equiv). Después de agitar
15 durante 16 h se obtuvo un sólido blancuzco que se filtró, se lavó y se secó, para dar lugar al compuesto del título (90,7 g). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 7,25-7,35 (1H, m); 8,30-8,35 (1H, dd); 8,65-8,7 (1H, dd); 11,3 (1H, br s)
Intermedio B30 -6-Metil-1H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-2,4-diona Se calentó a reflujo durante 18 h 3-amino-5-metiltiofen-2-carboxilato de metilo (2,0 g, 11,7 mmol) e hidróxido sódico (0,89 g, 22,2 mmol) en dioxano/agua 1:1 (40 mL), a continuación se eliminó el disolvente a vacío. El sólido no purificado se disolvió en agua (30 mL) y se añadió fosgeno (15 mL, 20% de disolución en tolueno, 30 mmol) a lo largo de 10 minutos con agitación. Tras otros 30 minutos adicionales se eliminó el precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (0,44 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 2,5 (3H, s); 6,7 (1H, s); 12,5 (1H, s); MS (APCI+) encontrado (M+H-CO2) = 140.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante el método del Intermedio B30:
nº
Estructura Nombre
B31
1H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-2,4-diona
B32
1H-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-2,4-diona
B33
1H-tieno[3,4-d][1,3]oxazin-2,4-diona
B34
2-metiltiazolo[4,5-d][1,3]oxazin-5,7-diona
B35
2-metil-2,7-dihidropirazolo[3,4-d][1,3]oxazin-4,6-diona
B36
2-(4-metoxibencil)-2,7-dihidropirazolo[3,4-d][1,3]oxazin-4,6-diona
nº
Estructura Nombre
B37
anhídrido 4-fluoroisatoico
Los siguientes intermedios se prepararon empleando el método de Washburne y Park, Tet. Lett. 243 (1976):
nº
Estructura Nombre
B40
5-etil-3H-[1,3]oxazin-2,6-diona
B41
4,5-dimetil-3H-[1,3]oxazin-2,6-diona
Intermedio B45 - 1,5,6,7-tetrahidrociclopenta[d][1,3]oxazin-2-4-diona
Se añadió gota a gota tetrametilsililazide (1,28 mL, 1 equiv) a una disolución de anhídrido 1-ciclopenten-1,2dicarboxílico (1,33 g, 1 equiv) en diclorometano (20 mL) y la mezcla se calentó a 35ºC. Después de aproximadamente 4 h el desarrollo de gas había cesado. Se añadió etanol (1 equiv) y se continuó con la agitación durante 10 minutos, a continuación se eliminó el disolvente a vacío y se trituró el residuo con éter para obtener el
10 compuesto del título (0,74 g). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 2,00 (2H, m); 2,47 (2H, m); 2,68 (2H, m); 11,8 (1H, br s); MS (APCI-) (M-1) encontrado = 152; C7H7NO3 requiere 153.
Se preparó el siguiente intermedio mediante el método del Int. B45
nº
Estructura Nombre
B46
5,6,7,8-tetrahidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2-4-diona
Intermedio B50 -(2,4-Dioxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-1-il)acetato de etilo
Una mezcla en proporción 2:1 de anhídrido 3- y 6-azaisatoico (3,55 g, 21,6 mmol) (Synthesis 1982, 11, 972) se añadió poco a poco a una suspensión de hidruro sódico (0,95 g, 60% en aceite, 23,8 mmol) en DMF (40 mL). Después de agitar durante 1 h, se añadió bromoacetato de etilo (2,64 ml, 23,8 mmol). La mezcla de reacción se
5 agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadió hielo/agua al residuo y se agitó durante 1 h. El sólido rosa resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 40ºC. El producto era una mezcla en proporción 4:1 de los isómeros [2,3-d] y [3,2-d]. Datos de RMN de 1H para el compuesto del título: RMN de 1H (d6-DMSO) δ 1,21 (3H, t); 4,18 (2H, q); 4,92 (2H, s); 7,45 (1H, dd); 8,47 (1H, dd); 8,77 (1H, dd); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 251; C11H10N2O5 requiere 250.
10 El compuesto del título también se podría preparar por el siguiente método:
A una mezcla en agitación de anhídrido 3-azaisatoico (Int. B26) (84,.36 g, 1 equiv) y N,N-diisopropiletilamina (94 mL, 1,05 equiv) en N-metilpirrolidona (420 mL) se añadió gota a gota en atmósfera de argón a 45-50°C, bromoacetato de etilo (57 mL, 1 equiv). Después de 16 h a 50ºC, la mezcla se enfrió (baño de hielo) y se añadió agua (560 mL) con fuerte agitación. El sólido que precipitó se filtró, se lavó con agua y se particionó entre acetato de etilo y bicarbonato
15 sódico acuoso saturado. Se filtró un sólido insoluble y se desechó, y se volvió a lavar la capa de acetato de etilo con bicarbonato sódico saturado, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se trituró con una mezcla 1:1 de éter / petróleo ligero, se filtró, se lavó y se secó para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blancuzco, rendimiento (56,0 g).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante el método del Intermedio B50:
nº
Precursor Estructura Nombre
B51
Int. B40 (5-etil-2,6-dioxo-6H-[1,3]oxazin-3-il)acetato de etilo
B52
Int. B41 (4,5-dimetil-2,6-dioxo-6H-[1,3]oxazin-3-il) acetato de etilo
B53
Int. B37 7-fluoro-2,4-dioxo-4H-benzo[d][1,3]-oxazin-1-il) acetato de etilo
nº
Precursor Estructura Nombre
B54
Int. B30 (6-metil-2,4-dioxo-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-1-il) acetato de etilo
B55
Int. B33 (2,4-dioxo-4H-tieno[3,4-d][1,3]oxazin-1-il) acetato de etilo
B56
Int. B31 (2,4-dioxo-4H-tieno[3,2-d]-[1,3]oxazin-1-il) acetato de etilo
B57
Int. B32 (2,4-dioxo-4H-tieno[2,3-d]-[1,3]oxazin-1-il) acetato de etilo
B58
Int. B34 (6-metil-2,4-dioxo-4H-tiazolo[4,5-d][1,3]oxazin-1-il) acetato de etilo
B59
Int. B35 (2-metil-4,6-dioxo-2,4-dihidro-pirazolo[3,4-d][1,3]oxazin-7-il) acetato de etilo
nº
Precursor Estructura Nombre
B60
Int. B36 (2-(4-metoxibencil)-4,6-dioxo-2,4-dihidropirazolo[3,4-d][1,3]oxazin-7il)-acetato de etilo
B61
P. Int. B45 (2,4-dioxo-1,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d][1,3]oxazin-3-il) acetato de etilo
B62
Int. B46 (2,4-dioxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H benzo[d][1,3]oxazin-3-il) acetato de etilo

Intermedio B70 - éster terc-butílico de ácido 5-(2,3-difluorofenil)-3-oxopentanoico
A una suspensión en agitación enfriada en hielo de hidruro sódico (1,96 g, 49,1 mmol, 60% de dispersión en aceite)
5 en tetrahidrofurano seco (100 mL) se añadió gota a gota en atmósfera de argón terc-butilacetoacetato (7,4 mL, 44,6 mmol). Después de otros 15 minutos, se añadió gota a gota n-butillitio (18,7 mL, 46,8 mmol, 2,5 M en hexanos) manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 10°C. Se añadió gota a gota bromuro de 2,3-difluorobencilo (11,08 g, 53,5 mmol) 20 minutos después, a continuación se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Después de otros 15 minutos, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua (150 mL) y ácido
10 acético glacial (10 mL), se extrajo 3 veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato sódico saturado y después con salmuera, se secaron (MgSO4) y se secaron hasta formar un aceite amarillo. Una cromatografía (sílice fina, acetato de etilo-petróleo ligero) dio lugar al compuesto del título en forma de aceite amarillo, rendimiento 9,05 g (71%). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,45 (9H, s); 2,84-2,91 (2H, m); 2,95-3,00 (2H, m); 3,35 (2H, s); 6,92-7,04 (3H, m).
15 Intermedio B71 - éster etílico de ácido (3-terc-butoxicarbonilmetil-2-[2-(2,3-difluorofenil)etil]-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1il)-acético
A una suspensión en agitación de hidruro sódico (0,562 g, 14,06 mmol, 60% de dispersión en aceite) en DMF seco (50 mL) se añadió gota a gota éster terc-butílico de ácido 5-(2,3-difluorofenil)-3-oxopentanoico (Int. B70) (3,63 g, 12,78 mmol). Después de 10 minutos, se añadió éster etílico de ácido (2,4-dioxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-1-il)5 acético (Int. B50) (3,21 g, 12,78 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. Una cromatografía (sílice fina, acetato de etilopetróleo ligero) dio lugar al compuesto del título en forma de sólido marrón claro, rendimiento 1,88 g (31%). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 1,31 (3H, t); 1,63 (9H, s); 2,95-3,03 (2H, m); 3,08-3,13 (2H, m); 4,27 (2H, q); 5,31 (2H, s); 7,01-7,11
10 (3H, m); 7,35-7,38 (1H, m); 8,67-8,71 (2H, m).
El compuesto del título también se preparó por el siguiente método:
A una disolución enfriada en hielo del intermedio B50 (55,9 g, 1 equiv) y del intermedio B70 (63,5 g, 1 equiv) en diclorometano (700 mL) se añadió gota a gota en atmósfera de argón a lo largo de 45 minutos 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (40 mL, 1,2 equiv). Después de 1 h se retiró el baño de hielo y tras otras 2,5 h la
15 mezcla se lavó con cloruro amónico acuoso saturado, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto sin purificar se sometió a cromatografía (sílice fina, acetato de etilo-diclorometano), a continuación se trituró con petróleo ligero para dar lugar al compuesto del título (80,27 g).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante el método del Intermedio B71:
nº
Precursor Estructura Nombre
B72
Int. B51 ácido 2-[2-(2,3-difluorofenil)etil)-3-terc-butoxicarbonil-5-etil-4oxo-4H-piridin-1-il]-acético, éster etílico
B73
Int. B52 ácido 2-[2-(2,3-difluorofenil)etil)-3-terc-butoxicarbonil-5,6-dimetil4-oxo-4H-piridin-1-il]-acético, éster etílico
B74
Int. B54 ácido 5-[2-(2,3-difluorofenil)etil)-6-terc-butoxicarbonil-2-metil-7oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin-4-il]-acético, éster etílico
nº
Precursor Estructura Nombre
B75
Int. B55 ácido 2-[2-(2,3-difluorofenil)etil)-3-terc-butoxicarbonil-4-oxo-4Htieno[3,4-b]piridin-1-il]-acético, éster etílico
B76
Int. B58 ácido 2-[5-(2,3-difluorofenil)etil)-6-terc-butoxicarbonil-2-metil-7oxo-7H-tiazolo[4,5-b]piridin-4-il]-acético, éster etílico
B77
Int. B59 ácido 2-[6-(2,3-difluorofenil)etil)-5-terc-butoxicarbonil-2-metil-4oxo-4H-pirazolo[3,4-b]piridin-7-il]-acético, éster etílico
B78
Int. B61 ácido 2-[2-(2,3-difluorofenil)etil)-3-terc-butoxicarbonil-4-oxo-5,6trimetilenpiridin-1-il]-acético, éster etílico
B79
Int. B62 ácido 2-[2-(2,3-difluorofenil)etil)-3-terc-butoxicarbonil-4-oxo-5,6tetrametilenpiridin-1-il]-acético, éster etílico

Intermedio B80 - éster etílico de ácido 5-(2,3-difluorofenil)-3-oxopentanoico
Preparado a partir de acetoacetato de etilo por el método del Int. B70. RMN de 1H (CDCl3) δ 1,27 (3H, t); 2,86-3,02 (4H, m); 3,43 (2H, s); 4,18 (2H, q); 6,92-7,07 (3H, m).
Intermedio B91- 2-[6-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-2-(4-metoxibencil)-4-oxo-2,4-dihidropirazolo[3,4-b]piridin-7-il]acetato de etilo
A hidruro sódico (0,315 g) en DMF seco (8 mL) a 0ºC en atmósfera de argón se añadió gota a gota una disolución
5 del intermedio B70 (2,23 g) en DMF seco (8 mL). Tras agitar durante 30 minutos a 0ºC, se añadió una disolución del intermedio B60 (2,82 g) en DMF seco y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Tras 4 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una disolución de cloruro amónico saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron secados con MgSO4 y se evaporaron a presión reducida para producir un aceite que se sometió a cromatografía de gel de sílice. Esto dio lugar a un aceite amarillo (2,3 g). Una porción de
10 este material (0,50 g) en TFA (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y a continuación se evaporó hasta sequedad. Se añadió una porción del residuo a difenil éter (5 mL), se calentó a reflujo durante 40 minutos, a continuación se enfrió y se vertió en hexano. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con hexano para obtener el compuesto del título. RMN de 1H (CDCl3) δ 1,27 (3H, t); 2,81 (2H, m); 3,01 (2H, m); 3,81 (3H, s), 4,25 (2H, q); 4,93 (2H, s); 5,27 (2H, s); 5,96 (1H, s); 6,88-7,10 (5H, m); 7,23 (2H, d); 7,88 (1H, s).
15 Intermedio B92 -2-[6-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-4-oxo-2,4-dihidropirazolo[3,4-b]-piridin-7-il]acetato de etilo
Se calentó a reflujo durante 17 h una mezcla del Int. B91 (0,48 g) y TFA (50 mL), a continuación se eliminó el TFA a vacío. El residuo fue extraído con diclorometano, y los extractos combinados fueron sometidos a cromatografía (sílice, 10% de metanol en diclorometano) para obtener el compuesto del título en forma de sólido oscuro (0,23 g,
20 64%). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,27 (3H, t); 2,85 (2H, m); 3,02 (2H, m); 4,25 (2H, q); 4,97 (2H, s); 6,0 (1H, s); 6,95-7,09 (3H, m); 8,24 (1H, s).
Intermedio B93 - Éster etílico de ácido 5-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-3-(pirazol-4-ilamino)pent-2-enoico
Se hidrogenó 4-nitropirazol (3,55 g, 1 equiv) en etanol (150 mL) sobre paladio al 10% en carbón vegetal, a
25 continuación se retiró el catalizador mediante filtración, se añadió el Int. B80 (8,0 g, 1 equiv) y se retiró el disolvente a vacío. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,5 mL), y la mezcla se calentó a 100ºC en atmósfera de argón durante 2 h. Se añadió acetato de etilo y la disolución se lavó con bicarbonato sódico acuoso, se secó y se evaporó. Una cromatografía (sílice, diclorometano / acetato de etilo) dio lugar al compuesto del título en forma de sólido pálido (5,7 g, 56%). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,29 (3H, t); 2,48 (2H, t); 2,80 (2H, t); 4,15 (2H, q); 4,74 (1H, s); 6,78 (1H, m);
30 6,95 (2H, m); 7,46 (2H, s); 9,75 (1H, s); 11,1 (1H, br s).
Intermedio B94 -5-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-2,4-dihidropirazolo[4,3-b]-piridin-7-ona Se añadió en porciones el Intermedio B93 (6,7 g) a Dowtherm en reflujo (100 mL) y mantuvo la calefacción durante 1
h. Tras enfriar, la mezcla se vertió en hexano y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con hexano y se secó; rendimiento 4,5 g (78%). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 2,89 (2H, m); 3,06 (2H, m); 5,81 (1H, s); 7,07-7,36 (3H, m); 7,76 (1H, s); 11,7 (1H, br s); 13,6 (1H, br s).
Intermedio B95 -7-Cloro-5-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2,4-dihidropirazolo[4,3-b]piridina
Se calentó a reflujo durante 2 h una mezcla del Intermedio B94 (4,5 g) y oxicloruro de fósforo (90 mL), a continuación se eliminó el exceso de oxicloruro de fósforo a vacío y el residuo se vertió en agua y se basificó con bicarbonato sódico. El producto se extrajo en acetato de etilo y los extractos se secaron y se evaporaron para
10 obtener el compuesto del título (4,6 g, 96%). RMN de 1H (CDCl3) δ 3,22 (4H, m); 6,89-7,06 (3H, m); 7,21 (1H, s); 8,34 (1H, s); 11,0 (1H, br s).
Intermedios B96 y B97 - 5-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-1-metil-2,4-dihidropirazolo[4,3-b]-piridin-7-ona y 5-(2-(2,3difluorofenil)etil)-2-metil-2,4-dihidropirazolo[4,3-b]piridin-7-ona
15 Se calentó a reflujo una mezcla del Intermedio B95 (4,3 g, 1 equiv), hidróxido sódico (1,5 g, 2,5 equiv) y etanol en agua al 90% (15 mL) y se añadió gota a gota una disolución de yodometano (1,82 mL, 2 equiv) en dietil éter (15 mL) (CARE). Después de 3 h a reflujo se añadieron otros 2 equivalentes de yodometano, y se mantuvo la calefacción durante 2 h. El disolvente se eliminó a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo, y la disolución se lavó con agua, se secó y se evaporó para obtener una mezcla sin purificar de productos con una relación de aprox. 3:2. Éstos
20 fueron separados mediante cromatografía (sílice, diclorometano-acetato de etilo). Las primeras fracciones proporcionaron el isómero 1-metilo (Int. B96, 2,1 g); RMN de 1H (CDCl3) δ 3,17 (4H, m); 4,36 (3H, s); 6,90-7,04 (3H, m); 7,12 (1H, s); 8,15 (1H, s). Las últimas fracciones proporcionaron el isómero 2-metilo (Int. B97, 1,2 g); RMN de 1H (CDCl3) δ 3,16 (4H, m); 4,29 (3H, s); 6,90-7,04 (3H, m); 7,15 (1H, s); 8,14 (1H, s). La identidad de los dos isómeros fue confirmada mediante experimentos NOE.
25 Intermedio B98 -5-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-1-metil-2,4-dihidropirazolo[4,3-b]piridin-7-ona
Se calentó a reflujo durante 4 días una mezcla del Int. B96 (2,1 g), ácido clorhídrico 2M (10 mL) y dioxano (3 mL), a continuación se extrajo con diclorometano/metanol. El secado y la evaporación de los extractos dio lugar al compuesto del título (1,7 g). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 2,98-3,14 (4H, m); 4,22 (3H, s); 6,22 (1H, s); 7,12-7,33 (3H,
30 m); 7,89 (1H, s); 13 (1H, v br s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 290; C15H13F3N2O requiere 289.
Intermedio B99 -5-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-2-metil-2,4-dihidropirazolo[4,3-b]piridin-7-ona La hidrólisis del Int. B97 se llevó a cabo mediante el método del Int. B98. RMN de 1H (d6-DMSO) δ 2,82 (2H, m); 3,03 (2H, m); 4,02 (3H, s); 5,66 (1H, s); 7,10 (2H, m); 7,25 (1H, m); 8,00 (1H, s); 11,5 (1H, v br s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 290; C15H13F3N2O requiere 289.
Intermedio B100 -Dimetiloxosulfonio-2-(etoxicarbonilmetilamino)benzoilmetiluro
A una disolución de yoduro de trimetilsulfoxonio (99 g, 0,45 mol) en DMSO (1 L) a 5ºC se añadió hidruro sódico (19,4 g, 0,485 mol, 60% en aceite) a lo largo de 0,5 h y la disolución se agitó durante otras 0,5 h hasta que la reacción subsidió. A continuación se añadió a la disolución 2-(2,4-dioxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)acetato de etilo (110 g, 0,44 mol) a lo largo de 0,33 h y se agitó durante otras 3 h, tras lo cual la mezcla de reacción se calentó a 50ºC
10 durante 1,5 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la disolución se vertió en hielo y el precipitado se retiró por filtración y se lavó con agua y después con pentano. Los sólidos fueron secados a vacío a 40ºC para proporcionar el producto (124,4 g, 94%). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 1,2 (3H, t); 3,5 (6H, s); 3,98 (2H, d); 4,15 (2H, q); 5,46 (1H, s); 6,44 (1H, d); 6,52 (1H, t); 7,17 (1 H, t); 7,47 (1H, d); 8,93 (1H, br t).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante el método del Intermedio B100: A hidruro sódico lavado con hexano (7,45 g, 60% en aceite) en atmósfera de argón, se añadió N-metilpirrolidona
nº
Precursor Estructura Nombre
B101
Int. B53 Dimetiloxosulfonio-2-(etoxicarbonil-metilamino)-4-fluorobenzoilmetiluro
B102
Int. B56 Dimetiloxosufonio-3-(etoxicarbonil-metilamino)tien-2-ilcarbonilmetiluro
B103
Int. B57 Dimetiloxosulfonio-2-(etoxicarbonil-metilamino)-tien-3ilcarbonilmetiluro
B104
Int. B59 Dimetiloxosulfonio-3-(etoxicarbonil-metilamino)-1-metilpiracin-4ilcarbonilmetiluro
nº
Precursor Estructura Nombre
B105
Int. B50 Dimetiloxosulfonio-2-(etoxicarbonil-metilamino)-piridin-3ilcarbonilmetiluro

Intermedio B110 -5-(1-(2,3-Difluorobenciltio)-1-fenilaminometilen)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
5 (NMP) (270 mL) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo y sal. Se añadió en porciones 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6diona (26,8 g) a lo largo de 20 minutos manteniendo la temperatura entre 5-10ºC. Se observó efervescencia durante la adición. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se añadió fenilisotiocianato (25,2 g) a lo largo de 15 minutos. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 h y se enfrió hasta 15ºC en un baño de agua fría. Se añadió bromuro de 2,3-difluorobencilo (38,6 g) a lo largo de 10 min y se agitó a temperatura ambiente durante
10 una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se particionó entre acetato de etilo (1,2 L) y agua. La capa orgánica se lavó con más agua y después con salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con petróleo a 40-60ºC y el sólido se recogió mediante filtración. Una cristalización a partir de metil-t-butil éter dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido (51,4 g). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 1,64 (6H, s); 4,16 (2H, d); 7,1-7,25 (2H, m); 7,25-7,5 (6H, m); 12,12 (1H, br s); MS (APCI-)
15 (M-1) encontrado = 404; C20H17F2NO4S requiere 405.
Intermedio B11 - 2-(1-(2,3-Difluorobenciltio)-1-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-iliden)-metil)fenilamino)acetato de etilo
A hidruro sódico lavado con hexano (1,0 g, 60% en aceite) en atmósfera de argón, se añadió NMP (30 mL). Se
20 añadió una disolución de 5-(1-(2,3-difluorobenciltio)-1-fenilaminometilen)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (10,0 g) (compuesto intermedio B110) en NMP (20 mL) con una jeringa a lo largo de 15 min a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadió bromoacetato de etilo (4,5 g) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 6 h. El residuo se particionó entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con más agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se eliminó el disolvente a presión
25 reducida. El aceite naranja obtenido de este modo se trituró con éter dietílico / petróleo a 40-60ºC para dar lugar a un sólido que fue recolectado mediante filtración. Dicho sólido se recristalizó a partir de metil t-butil éter para producir el compuesto del título (7,37 g). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 1,24 (3H, t); 1,55 (6H, br s); 4,19 (2H, q); 4,37 (2H, d); 4,81 (2H, br s); 6,85-7,5 (8H, 2xm).
Intermedio B112 -2-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-6-metilpirido[1,2-a]pirimid-4-ona Se calentó una mezcla de 2-amino-6-metilpiridina (0,55 g, 1 equiv), Int. B80 (1,5 g, 1,15 equiv) y ácido fosfórico (3 mL) a 110ºC durante 6 h, a continuación se añadió hielo/agua y la disolución se ajustó a pH 7 con hidróxido sódico acuoso. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener el compuesto del título (1,3 g). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 2,89 (2H, m); 3,04 (3H, s); 3,12 (2H, m); 6,11 (1H, s); 6,62 (1H, d); 6,95-7,04 (3H, m); 7,357,44 (2H, m); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 301; C17H14F2N2O requiere 300.
Intermedio B113 -2-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-7-metil-1H-[1,8]naftiridin-4-ona
Se calentó una mezcla del Int. B112 (1,0 g) y difenil éter (10 mL) a reflujo durante 4 h, a continuación se enfrió a 0°C.
10 El sólido resultante se retiró por filtración, se lavó intensamente con hexano y se secó para obtener el compuesto del título (0,67 g). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 2,58 (3H, s); 2,91 (2H, m); 3,09 (2H, m); 5,90 (1H, s); 6,62 (1H, d); 7,10-7,30 (4H, m); 8,26 (1H, d); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 301; C17H14F2N2O requiere 300.
Intermedio C1 -2-(2,3-Difluorobenciltio)-1H-quinolin-4-ona
15 Se calentó a reflujo durante 4 h una mezcla de 4-aliloxi-2-(2,3-difluorobenciltio)quinolina (Int. B22) (2,24 g), cloruro de trifenilfosfina rodio (I) (0,302 g, 5 mol %) y 1,4-diazobiciclo[2,2,2]octano (0,147 g, 20 mol %) en etanol (30 mL) y agua (1,5 mL). Se eliminó el disolvente y el residuo se particionó entre agua y diclorometano, la fase orgánica se secó y se evaporó. Una cromatografía (sílice, 4% de metanol en diclorometano) dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (1,25 g). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 4,55 (2H, s); 6,37 (1H, br s); 7,15 (1H, m); 7,31 (3H, m); 7,65
20 (2H, m); 8,02 (1H, d); 11,75 (1H, br s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 304; C16H11F2NOS requiere 303.
Se prepararon los siguientes intermedios mediante el método del intermedio C1:
nº
Precursor Estructura Nombre
C2
Int. B23 2-(4-Fluorobenciltio)-1H-quinolin-4-ona
Intermedio C3 -2-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-1H-quinolin-4-ona
Se calentó a reflujo 4-cloro-2-(2,3-difluorofeniletil)quinolina (Int. B10) (2,83 g) en ácido clorhídrico acuoso (2 M, 15 mL) y dioxano (6 mL) durante 72 h. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (90 mL) y metanol (10 mL), y la fase orgánica se secó y se evaporó para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (2,61 g). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 3,15 (4H, s); 6,46 (1H, s); 7,15 (2H, m); 7,27 (1H, m); 7,51 (1H, m); 7,82 (2H, m); 8,15 (1H, d); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 286; C17H13F2NO requiere 285.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante el método del Intermedio C3: Se calentó una mezcla de 2-(4-fluorobenciltio)-1-oxi-6,7-dihidro-5 H-[1]pirindin-4-ol (Int. B9) (1,54 g) y paladio/carbón (0,3 g, 20 % p/p) en ácido acético (80 mL) a 50ºC en una atmósfera de H2 a 3,45 bar (50 psi) durante una noche. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó para dar lugar al compuesto del título en forma de espuma marrón (1,21 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 2,03 (2H, m); 2,81 (4H, m); 4,14 (2H, s); 6,46 (1H, s); 6,89 (2H, m); 7,21 (2H, m); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 276; C15H14FNOS requiere 275.
nº
Precursor Estructura Nombre
C4
Int. B11 2-(2-(4-Fluorofenil)etil)-1H-quinolin-4-ona
C5
Int. B12 2-(2-(3,4-Difluorofenil)etil)-1H-quinolin-4-ona
C6
P. Int. B13 2-(2-(2,4-Difluorofenil)etil)-1H-quinolin-4-ona
C7
Int. B14 2-(2-(2-Fluorofenil)etil)-1H-quinolin-4-ona
C8
Int. B15 2-(2-(3-Clorofenil)etil)-1H-quinolin-4-ona
nº
Precursor Estructura Nombre
C9
Int. B16 2-(2-(2,3,4-Trifluorofenil)etil)-1H-quinolin-4-ona
C10
Int. B17 2-(2-(3-Fluorofenil)etil)-1H-quinolin-4-ona

Intermedio C11 -2-(4-Fluorobenciltio)-1,5,6,7-tetrahidro-[1]pirindin-4-ona
Se preparó el siguiente intermedio mediante el método del Int. C11
nº
Precursor Estructura Nombre
C12
Int. B25 2-(2,3-Difluorobenciltio)-1,5,6,7-tetrahidro-[1]pirindin-4-ona
Intermedio D1 - Éster terc-butílico de ácido [2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético
Se añadió gota a gota butillitio (2,5 M en hexanos, 1,52 mL, 1,05 equiv) a una disolución de 2-(2,3-difluorobenciltio)1H-quinolin-4-ona (Int. C1) (1,1 g, 1 equiv) en tetrahidrofurano (20 mL) a 0ºC en atmósfera de argón. La mezcla de 15 reacción se agitó durante 10 min antes de añadir el bromoacetato de t-butilo (1,76 mL, 3 equiv) y se mantuvo la
agitación durante 60 h a 45ºC. La disolución se diluyó con diclorometano (40 mL) y se lavó con cloruro amónico acuoso y bicarbonato sódico acuoso, se secó y se evaporó. La cromatografía (sílice, 5% [amoníaco 2M en metanol] en diclorometano) dio lugar al compuesto del título en forma de espuma amarilla (0,193 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,44 (9H, s); 4,29 (2H, s); 5,30 (2H, br s); 6,45 (1H, s); 7,06-7,24 (4H, m); 7,39 (1H, t); 7,63 (1H, dt); 8,41 (1H, dd); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 418; C22H21F2NO3S requiere 417.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante el método del Intermedio D 1:
nº
Precursor Estructura Nombre
D2
Int. C3 Éster terc-butílico de ácido [2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4 H-quinolin-1-il]-acético.
D3
Int. C2 Éster terc-butílico de ácido [2-(4-fluorobenciltio)-4-oxo-4 Hquinolin-1-il]-acético.
D4
Int. C4 Éster terc-butílico de ácido [2-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-oxo-4 H-quinolin-1-il]-acético.
D5
Int. C5 Éster terc-butílico de ácido [2-(2-(3,4-difluorofenil)etil)-4oxo-4 H-quinolin-1-il]-acético.
D6
Int. C6 Éster terc-butílico de ácido [2-(2-(2,4-difluorofenil)etil)-4oxo-4 H-quinolin-1-il]-acético.
D7
Int. C7 Éster terc-butílico de ácido [2-(2-(2-fluorofenil)etil)-4-oxo-4 H-quinolin-1-il]-acético.
nº
Precursor Estructura Nombre
D8
Int. C8 Éster terc-butílico de ácido [2-(2-(3-clorofenil)etil)-4-oxo-4 H-quinolin-1-il]-acético.
D9
Int. C9 Éster terc-butílico de ácido [2-(2-(2,3,4-trifluorofenil)etil)-4oxo-4 H-quinolin-1-il]-acético.
D10
Int. C10 Éster terc-butílico de ácido [2-(2-(3-fluorofenil)etil)-4-oxo-4 H-quinolin-1-il]-acético.
D11
Int. B99 [5-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-2-metil-7-oxo-2,7dihidropirazolo[4,3-b]-piridin-4-il]acetato de t-butilo
D12
Int. B98 [5-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-1-metil-7-oxo-1,7dihidropirazolo[4,3-b]-piridin-4-il]acetato de t-butilo
D13
Int. C12 [2-(2,3-Difluorobenciltio)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1il]acetato de t-butilo
nº
Precursor Estructura Nombre
D14
Int. C3 2-(2-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il)acetato de metilo
D15
Int. B113 [2-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-7-metil-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin1-il]-acetato de etilo

Intermedio D20 - Éster terc-butílico de ácido [2-(4-fluorobenciltio)4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-[1]pirindin-1-il]-acético.
Se agitó una mezcla de 2-(4-fluorobenciltio)-1,5,6,7-tetrahidro-[1]pirindin-4-ona (Int. C11) (1,21 g, 1 equiv),
5 yodoacetato de t-butilo (3,18 g, 3 equiv) y diisopropiletilamina (3,05 mL, 4 equiv) en diclorometano (40 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 48 h, a continuación la disolución se lavó con cloruro amónico acuoso y bicarbonato sódico acuoso, se secó y se evaporó. Una cromatografía (sílice, 5% de metanol en diclorometano) dio el compuesto del título como una espuma blanquecina (0,982 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,47 (9H, s); 2,09 (2H, m); 2,84 (4H, m); 4,07 (2H, s); 4,56 (2H, s); 6,45 (1H, s); 6,99 (2H, m); 7,25 (2H, m); MS (APCI+) (M+1)
10 encontrado = 390; C21H24FNO3S requiere 389.
Intermedio D25 - (2-(2,3-Difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il)-acetato de etilo
(a) Se agitó en atmósfera de argón durante 18 h una mezcla de dimetiloxosulfonio-2(etoxicarbonilmetilamino)benzoilmetiluro (0,30 g, 1,01 mmol) (intermedio B100), disulfuro de carbono (0,13 mL, 2,05
15 mmol) y diisopropiletilamina (0,35 mL, 2,02 mmol) en DMF (4 mL), y a continuación se añadió bromuro de 2,3difluorobencilo (0,42 g, 2,02 mmol) y la reacción se agitó durante otras 7 h. La disolución se concentró y los residuos se separaron entre acetato de etilo y agua. La fracción orgánica fue aislada, secada (MgSO4) y concentrada. La purificación mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano a diclorometano:éter
3:1 dio lugar al compuesto del título (0,14 g, 36%). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 1,2 (3H, t, J=7Hz); 4,18 (2H, q, J=7Hz);
20 4,5 (2H, s); 5,3 (2H, s); 6,3 (1H, s); 7,18 (1H, m); 7,3 (1H, m); 7,4 (2H, m); 7,6 (1H, d, J=8,5Hz); 7,7 (1H, t, J=7Hz); 8,1 (1H, d, J=8Hz). MS (APCI+) (M+1) encontrado = 390; C20H17F2NO3S requiere 389.
(b) Se agitó (1-(2,3-difluorobenciltio)-1-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxano-5-iliden)-metil)-fenilamino)acetato de etilo (intermedio B111) (0,85 g) en atmósfera de argón con ácido trifluoroacético (10 mL) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó a presión reducida, se disolvió en diclorometano, se lavó con una disolución de
25 bicarbonato sódico y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con dietil éter para producir el compuesto del título (0,43 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,27 (3H, t); 4,26 (2H, q); 4,29 (2H, s); 5,1 (2H, br s); 6,45 (1H, s); 6,95-7,25 (4H, m); 7,39 (1H, t); 7,64 (1H, dt); 8,42 (1H, dd). El espectro de masas es como se ha indicado anteriormente.
Intermedio D26 - Éster etílico de ácido (2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il)-acético Se añadió en porciones éster etílico de ácido (3-terc-butoxicarbonilmetil-2-[2-(2,3-difluorofenil)etil]-4-oxo-4H[1,8]naftiridin-1-il)-acético (Int. B71) (1,35 g, 2,86 mmol) a difenil éter en ebullición (10 mL) con agitación. Después de 20 min, se dejó que la disolución oscura se enfriara hasta temperatura ambiente. Se añadió éter de petróleo (p.eb. 60-80°C) hasta el punto de niebla para dar lugar al producto en forma de sólido cristalino (0,724 g). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 1,19 (3H, t); 3,02-3,09 (4H, m); 4,16 (2H, q); 5,31 (2H, s); 6,10 (1H, s); 7,13-7,21 (2H, m); 7,26-7,33 (1H, m); 7,46-7,49 (1H, m); 8,49 (1H, m); 8,76 (1H, m). MS (APCI+), encontrado (M+1) = 373, C20H18F2N2O3 requiere 372.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante el método del Intermedio D26:
nº
Precursor Estructura Nombre
D27
Int. B72 [2-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-5-etil-4-oxo-4H-piridin-1il]acetato de etilo
D28
Int. B73 [2-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-5,6-dimetil-4-oxo-4H-piridin-1il]acetato de etilo
D29
Int. B74 5-[2-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-2-metil-7-oxo-7H-tieno[3,2b]piridin-4-il]acetato de etilo
D30
Int. B75 [2-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-tieno[3,4-b]piridin-1il]-acetato de etilo
nº
Precursor Estructura Nombre
D31
Int. B76 [5-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-2-metil-7-oxo-7H-tiazolo[4,5b]-piridin-4-il]acetato de etilo
D32
Int. B77 [6-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-2-metil-4-oxo-4H-pirazolo[3,4b]-piridin-7-il]acetato de etilo
D33
Int. B78 [2-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1-il]acetato de etilo
D34
Int. B79 [2-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-4-oxo-5,6-tetrametilenpiridin1-il]-acetato de etilo
Los siguientes intermedios se prepararon mediante el método del Intermedio D25, método A:
nº
Precursor Estructura Nombre
D40
Int. B101 [2-(2,3-Difluorobenciltio)-7-fluoro-4-oxo-4H-quinolin1-il]acetato de etilo
D41
Int. B102 [5-(2,3-Difluorobenciltio)-7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin4-il]-acetato de etilo
nº
Precursor Estructura Nombre
D42
Int. B103 [5-(2,3-Difluorobenciltio)-7-oxo-7H-tieno[2,3-b]piridin4-il]-acetato de etilo
D43
Int. B104 [6-(2,3-Difluorobenciltio)-2-metil-4-oxo-2,4-dihidropirazolo[3,4-b]piridin-7-il]acetato de etilo
D44
Int. B105 [2-(2,3-Difluorobenciltio)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1il]acetato de etilo

Intermedio D50 - [6-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-2-etil-4-oxo-2,4-dihidropirazolo[3,4-b]piridin-7-il]acetato de etilo
Se agitó una mezcla del Intermedio B92 (0,120 g, 1 equiv), carbonato de potasio (0,070 g, 1,5 equiv) y yodoetano (1
5 equiv) en DMF seco (1,5 mL) a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió acetato de etilo, la disolución se lavó con bicarbonato sódico acuoso, y a continuación se secó y se evaporó. La cromatografía (sílice, 0-10% de metanol en diclorometano) dio el compuesto del título como un sólido marrón (0,1 g77). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,28 (3H, t); 1,54 (3H, t); 2,82 (2H, m); 3,02 (2H, m); 4,21-4,28 (4H, 2xq); 4,93 (2H, s); 5,96 (1H, s); 6,93-7,08 (3H, m); 8,01 (1H, s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 390; C20OH21F2N3O3 requiere 389.
10 Se prepararon los siguientes intermedios mediante el método del Intermedio 50:
nº
Precursor Estructura Nombre
D51
Int. B92, 2-yodopropano [6-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-2-isopropil-4-oxo2,4-dihidropirazolo-[3,4-b]piridin-7-il]acetato de etilo
nº
Precursor Estructura Nombre
D52
Int. B92, 1-bromo2-metoxi-etano [6-(2-(2,3-Difluorofenil)etil)-2-(2-metoxietil)-4oxo-2,4-dihidro-pirazolo[3,4-b]piridin-7il]acetato de etilo
Compuesto intermedio E1 - Ácido [2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]acético
(a) Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 mL) a una disolución del compuesto intermedio D1 (0,193 g) en
5 diclorometano (5 mL) en atmósfera de argón, y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La evaporación del disolvente y la trituración con éter dio lugar al compuesto del título como un sólido blanco (0,153 g).
(b) A una disolución del compuesto intermedio D25 (21,56 g, 0,055 mol) en dioxano (200 mL) se añadió hidróxido sódico (6,0 g, 0,15 mol) en agua (200 mL) y la disolución se agitó durante 2,5 h y a continuación se concentró. Los residuos se disolvieron en agua y se acidificaron hasta pH 2 con ácido clorhídrico 2M, se recolectó el precipitado y
10 se lavó secuencialmente con agua, éter y después con hexano. Los sólidos fueron secados a vacío a 40ºC para proporcionar el compuesto del título (20,0 g, 100%). RMN de 1H (d6-DMSO) δ 4,5 (2H, s); 5,2 (2H, br s); 6,3 (1H, s); 7,18 (1H, m); 7,3 (1H, m); 7,4 (2H, m); 7,6 (1H, d, J=8,5Hz); 7,7 (1H, t, J=8Hz); 8,1 (1H, d, J=8Hz). MS (APCI+) (M+1) encontrado = 362; C18H13F2NO3S requiere 361.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante el método del Intermedio E1(a):
nº
Precursor Estructura Nombre
E2
Int. D2 Ácido [2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]acético
E3
Int. D3 Ácido [2-(4-fluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético
E4
Int. D20 Ácido [2-(4-fluorobenciltio)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1]piridin-1-il]-acético
nº
Precursor Estructura Nombre
E5
Int. D4 Ácido [2-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]acético
E6
Int. D5 Ácido [2-(2-(3,4-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]acético
E7
Int. D6 Ácido [2-(2-(2,4-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]acético
E8
Int. D7 Ácido [2-(2-(2-fluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]acético
E9
Int. D8 Ácido [2-(2-(3-clorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético
E10
Int. D9 Ácido [2-(2-(2,3,4-trifluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]acético
nº
Precursor Estructura Nombre
E11
Int. D10 Ácido [2-(2-(3-fluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]acético
E12
Int. D13 Ácido [2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1il]-acético
E13
Int. D11 Ácido [5-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-metil-7-oxo-2,7dihidropirazolo[4,3-b]-piridin-4-il]acético
E14
Int. D12 Ácido [5-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-1-metil-7-oxo-1,7dihidropirazolo[4,3-b]piridin-4-il]-acético
Los siguientes intermedios se prepararon mediante el método del Intermedio E1(b):
nº
Precursor Estructura Nombre
E2
Int. D14 Ácido (2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4Hquinolin-1-il)-acético
nº
Precursor Estructura Nombre
E21
Int. D26 Ácido (2-[2-(2,3-difluorofenil)etil]-4-oxo-4H[1,8]naftiridin-1-il)-acético
E22
Int. D40 Ácido [2-(2,3-Difluorobenciltio)-7-fluoro-4-oxo4H-quinolin-1-il]-acético
E23
Int. D27 Ácido [2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-5-etil4-oxo4H-piridin-1-il]-acético
E24
Int. D28 Ácido [2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-5,6-dimetil-4oxo-4H-piridin-1-il]-acético
E25
Int. D41 Ácido [5-(2,3-difluorobenciltio)-7-oxo-7Htieno[3,2-b]piridin-4-il]-acético
E26
Int. D29 Ácido 5-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-metil-7oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin-4-il]-acético
nº
Precursor Estructura Nombre
E27
Int. D30 Ácido [2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4Htieno[3,4-b]piridin-1-il]-acético
E28
Int. D31 Ácido [5-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-metil-7-oxo7H-tiazolo[4,5-b]-piridin-4-il]-ácetico
E29
Int. D43 Ácido [6-(2,3-difluorobenciltio)-2-metil-4-oxo2,4-dihidropirazolo[3,4-b]-piridin-7-il]-acético
E30
Int. D32 Ácido [6-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-metil-4-oxo4H-pirazolo[3,4-b]-piridin-7-il]-acético
E31
Int. D50 Ácido [6-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-etil-4-oxo2,4-dihidropirazolo[3,4-b]-piridin-7-il]acético
E32
Int. D51 Ácido [6-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-isopropil-4oxo-2,4-dihidropirazolo[3,4-b]-piridin-7il]acético
nº
Precursor Estructura Nombre
E33
Int. D15 Ácido [2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-7-metil-4-oxo4H-[1,8]naftiridin-1-il]-acético
E34
Int. D44 Ácido [2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-acético
E35
Int. D42 Ácido [5-(2,3-difluorobenciltio)-7-oxo-7Htieno[2,3-b]piridin-4-il]-acético
E36
Int. D33 Ácido [2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-5,6trimetilenpiridin-1-il]-acético
E37
Int. D34 Ácido [2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-5,6tetrametilenpiridin-1-il]-acético
E38
Int. D52 Ácido [6-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-(2metoxietil)-4-oxo-2,4-dihidropirazolo[3,4b]piridin-7-il]-acético
Ejemplo 1 - Bitartrato de N-(1-dietilaminoetil)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida
Una mezcla de ácido 2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il)acético (Int. E1) (0,15 g, 1 equiv), N,N-dietil-N'(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)etano-1,2-diamina (Int. A2) (0,145 g, 1 equiv), hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (0,154 g, 1,2 equiv) y diisopropilamina (0,174 mL, 2,4 equiv) en diclorometano (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante una noche, a continuación se lavó con cloruro amónico acuoso y bicarbonato sódico acuoso. La capa orgánica se secó y se evaporó, y el producto se purificó mediante cromatografía de columna (sílice, 4% [amoníaco 2M en metanol] en diclorometano). Las fracciones de producto se evaporaron hasta obtener una espuma blanquecina (0,201 g). Esta base libre (0,201 g) se disolvió en metanol (10 mL), se añadió ácido tartárico (0,044 g), se agitó la mezcla durante 5 minutos y a continuación se evaporó. La trituración con éter dio la sal de bitartrato como un sólido blanquecino (0,209 g). RMN de 1H (d6-DMSO, mezcla rotámera aprox. 2:1) δ 1,03 (6H, m); 2,59 (6H, m); 3,41-3,62 (2H, m); 4,26 (2H, 2x s); 4,65-4,83 (2H, m); 5,12-5,56 (2H, m); 6,44 (1H, 2x s); 6,93-7,12 (3H, m); 7,30-7,75 (11H, m); 8,41 (1H, 2x d); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 694; C38H36F5N3O2S requiere 693.
Ejemplo 2 -N-(2-Dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolio-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida
Una mezcla de ácido 2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético (Int. E2) (0,26 g, 1 equiv), N,Ndietil-N'-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)etano-1,2-diamina (Int. A2) (0,265 g, 1 equiv), HATU (0,28 g, 1,2 equiv) y diisopropilamina (0,32 mL, 2,4 equiv) en diclorometano (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante una noche, a continuación se lavó con cloruro amónico acuoso y bicarbonato sódico acuoso. La capa orgánica se secó y se evaporó, y el producto se purificó mediante cromatografía de columna (sílice, 2% [amoníaco 2M en metanol] en diclorometano). Las fracciones de producto se evaporaron hasta obtener una espuma blanquecina (0,201 g). La trituración con éter dio el compuesto del título (0,476 g) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (d6-DMSO, mezcla rotámera aprox. 2:1) δ 0,93 (6H, 2x t); 2,38-2,80 (4H, m); 2,90-3,05 (4H, m); 3,45 (2H, m); 4,30-4,95 (4H, m); 5,23-5,58 (2H, m); 6,06 (1H, 2x s); 7,14-7,38 (7H, m); 7,50-7,95 (7H, m); 8,16 (1H, m); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 676; C39H38F5N3O2 requiere 675.
Ejemplo 3 - Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida
Un tratamiento de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida (Ejemplo 2) con ácido d-tartárico como en el Ejemplo 1 dio el compuesto del título en forma de sal de bitartrato.
Ejemplo 4 - Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida
La base libre se preparó a partir del Int. E12 y del Int. A2 mediante el método del Ejemplo 1. El bitartrato se formó como en el Ejemplo 1. RMN de 1H (d6-DMSO) δ 0,93; 0,99 (6H, 2x t); 1,95 (2H, m); 2,57-2,88 (8H, m); 3,21-3,60 (4H, m); 4,21 (2H, s); 4,23; 4,29 (2H, 2x s); 4,64; 4,75 (2H, 2x s); 5,01; 5,22 (2H, 2x s); 6,15; 6,17 (1H, 2x s); 7,12-7,21
(2H, m); 7,34-7,45 (3H, m); 7,67 (1H, d); 7,71 (1H, d); 7,85 (4H, m); MS (APCI-) (M+1) encontrado = 684; C37H38F5N3O2S requiere 683.
Ejemplo 5 -N-(1-(2-Metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
La base libre se preparó a partir del Int. E1 y del Int. A42 mediante el método del Ejemplo 1, pero usando DMF como disolvente en lugar de diclorometano. Se cristalizó 1,97 g de este material a partir de acetato de n-butilo (10 mL) para dar lugar al compuesto del título (1,35 g). RMN de 1H (CD3OD) δ 1,7-2,05 (4H, m); 2,05-2,3 (2H, 2xt); 2,5-2,65 (2H, m); 2,95-3,1 (2H, m); 3,3 (3H, s); 3,45-3,55 (2H, m); 3,9-4,05 + 4,4-4,5 (1H, 2xm); 4,37 + 4,48 (2H, 2xs); 4,71 + 4,87 (2H, 2xbr s); 5,31 + 5,68 (2H, 2xs); 6,44 + 6,52 (1H, 2xs); 6,95-7,3 (3H, m); 7,35-7,85 (11H, m); 8,2-8,35 (1H, m); MS (APCI+) encontrado (M+1) 736; C40H38F5N3O3S requiere 735.
Ejemplo 6 - Bitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida
La base libre se preparó a partir del Int. E1 y del Int. A5 mediante el método del Ejemplo 1, pero usando DMF como disolvente en lugar de diclorometano. Una cromatografía (acetona a acetona/MeOH 4:1) dio lugar a la base libre (mezcla de rotámeros ~7:3); RMN de 1H (CDCl3) δ 1,7-1,8 (3,7H, m); 1,9-2,15 (2,3H, m); 2,26 (2,1H, s); 2,3 (0,9H, s); 2,9 (1,4H, d, J=11,5Hz); 2,98 (0,6H, d, J=10Hz); 3,7 (0,3H, m); 4,2 (1,4H, s); 4,27 (0,6H, s); 4,62 (0,7H, m); 4,69 (0,6H, s); 4,73 (1,4H, s); 5,01 (1,4H, br s); 5,35 (0,6H, br s); 6,41 (0,7H, s); 6,49 (0,3H, s); 6,9-7,2 (4H, m); 7,29-7,75 (10H, m); 8,38 (0,7H, d, J=8Hz); 8,4 (0,3H, d, J=8Hz); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 692; C38H34F5N3O2S requiere 691
La conversión a sal de bitartrato se llevó a cabo como en el Ejemplo 1.
Ejemplo 7 - Bitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-12-(2-(2,3-difluorofenil)etil)4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida
A una mezcla en agitación del Intermedio A5 (12,53 g, 1 equiv) y diisopropiletilamina (18,82 mL, 3 equiv) en THF seco (125 mL) en atmósfera de argón se añadió en una porción hexaflurofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N-tetrametiluronio (HATU) (16,65 g, 1,5 equiv). A continuación se añadió gota a gota a lo largo de 1,5 h una disolución del Int. E21 (12,4 g, 1 equiv), en N-metilpirrolidona seca (25 mL) y THF seco (100 mL). Después de 72 h, se evaporaron los disolventes a presión reducida y el residuo fue tratado con bicarbonato sódico acuoso y extraído 3 veces con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con bicarbonato sódico acuoso, cloruro amónico acuoso y a continuación bicarbonato sódico acuoso, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía (sílice fina, amoníaco 2M en metanol/diclorometano) y el producto obtenido se disolvió en diclorometano y se lavó dos veces con hidróxido sódico acuoso 0,5 M y a continuación con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó el disolvente. Una cristalización y una recristalización dieron lugar a la base libre, 10,75 g. Este material (10,69 g, 1 equiv), junto con ácido L-tartárico (2,39 g, 1 equiv), se disolvió en metanol (50 mL) y se
evaporó hasta obtener un jarabe espeso que fue triturado con éter para dar lugar a la sal de bitartrato en forma de sólido blanquecino (12,4 g). RMN de 1H (d6-DMSO), δ 1,58-1,66 y 1,80-2,05 (4H, m); 2,40-2,65 (5H, m); 2,93-3,19 (6H, m); 4,15 (2H, s); 4,16-4,38 (1H, m); 4,62; 4,88; 5,42; 5,68 (4H, 4x s); 6,00; 6,03 (1H, 2x s); 7,10-7,97 (12H, m); 8,48 (1H, m); 8,82-8,90 (1H, m); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 675; C38H35F5N4O2 requiere 674.
Ejemplo 8 -N-(1-(2-Metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H [1,8]naftiridin-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida
A una mezcla en agitación del Intermedio A42 (14,12 g, 1 equiv) y diisopropiletilamina (18,82 mL, 3 equiv) en THF seco (125 mL) en atmósfera de argón se añadió en una porción hexaflurofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N-tetrametiluronio (HATU) (16,65 g, 1,5 equiv). A continuación se añadió gota a gota a lo largo de 1,5 h una disolución del Int. E21 (12,4 g, 1 equiv) en N-metilpirrolidona seca (25 mL) y THF seco (100 mL). Después de 16 h, se evaporaron los disolventes a presión reducida y el residuo fue tratado con ácido clorhídrico 1M (200 mL) y extraído 3 veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1M (200 mL), salmuera, hidróxido sódico 2M x2, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía (sílice fina, amoníaco 2M en metanol/diclorometano) y el aceite obtenido se disolvió en éter y se dejó cristalizar y después recristalizar en diclorometano/éter, rendimiento 11,98 g (base libre). Se recristalizaron 13,64 g del compuesto del título formado de la manera indicada previamente en acetato de n-butilo caliente (70 mL) para producir el compuesto del título cristalino (11,5 g). RMN de 1H (CD3OD), δ 1,6-2,35 (6H, m); 2,45-2,65 (2H, 2xm); 2,9-3,12 (4H, m); 3,12-3,35 (5H); 3,4-3,55 (2H, 2xt); 4,17 + 4,40 (1H, 2xm); 4,71 + 4,93 (2H, s); 5,3-6,0 (2H, br); 6,26
+ 6,31 (1H, 2xs); 7,0-7,35 (3H, m); 7,3-7,4 (1H, d); 7,45-7,6 (2H, m); 7,6-7,9 (6H, m); 8,61 (1H, br t); 8,87 (1H, m); MS (APCI+) encontrado (M+1) = 719, C40H39F5N4O3 requiere 718.
Ejemplo 9 - Bitartrato de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H [1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
La base libre se preparó a partir del Int. E34 y del Int. A42 mediante el método del Ejemplo 7. Una cromatografía (EtOAc / acetona/MeOH 9:1) dio lugar a la base libre. RMN de 1H (d6-DMSO) (mezcla de rotámeros ~1:1): δ 1,55 (1H, br d, 11Hz); 1,75-1,9 (4H, m); 2,15 (0,5H, t, J=8Hz); 2,3 (1H, br t, J=12Hz); 2,4 (1H, br t, J=11Hz); 2,66 (2H, m); 3,06 (2H, br t, 12Hz); 3,2 (1,5H, s); 3,25 (1,5H, s); 3,3 (0,5H, t, J=7Hz); 3,45 (2H, m); 4,1 (0,5H, m); 4,2 (2H, s); 4,25 (0,5H, m); 4,5 (1H, s); 4,59 (2H, br s); 4,8 (1H, s); 5,45 (1H, br); 5,75 (1H, br); 6,35 (0,5H, s); 6,38 (0,5H, s); 7,16 (1H, m); 7,2-7,4 (4H, m); 7,6 (2H, d, J=8Hz), 7,7 (5H, m); 8,5 (1H, m); 8,7 (2H, br); 8,82 (1H, m); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 737; C39H37F5N4O3S requiere 736.
Ejemplo 10 - Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-4-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-etilbifenil-4ilmetil)-acetamida
La base libre se preparó a partir del Int. E1 y del Int. A29 mediante el método del Ejemplo 1, pero usando DMF como disolvente en lugar de diclorometano. El bitartrato se formó como en el Ejemplo 1. RMN de 1H (d6-DMSO) δ 1,07 (3H, t); 1,22 (3H, t); 1,70-1,91 (4H, m); 2,37 (2H, m); 2,66 (4H, m); 3,20 (2H, m); 4,12 (2H, s); 4,44 (3H, m); 4,70 (2H, m); 5,34 (2H, m); 6,27; 6,33 (1H, 2x s); 7,11-7,76 (14H, m); 8,14 (1H, m); MS (APCI) encontrado (M+1) = 666; C40H41F2N3O2S requiere 665.
Ejemplo 11 - Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-metil-7-ozo-7H-tiazolo[4,5-b]piridin-4il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida
Se preparó a partir del intermedio E28 (0,15 g) y del intermedio A40 (0,149 g) usando HATU (0,188 g) y 10 diisopropilamina (0,172 mL), seguido de la formación de la sal de bitartrato como en el ejemplo 1. RMN de 1H (d6-
DMSO) δ 0,95-1,15 (3H, m); 1,6-2,1 (4H, m); 2,84 (3H, 2xs); 2,3-3,25 (10H, m); 4,14 (2H, s); 4,05-4,4 (1H, 2xm); 4,62
+ 4,83 (2H, 2xbr s); 5,37 + 5,62 (2H, 2xbr s); 6,02 + 6,05 (1H 2x s); 7,05-7,4 (4H, m); 7,5-7,7 (2H, m); 7,7-8,0 (5H, m); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 709; C38H37F5N4O2S requiere 708.
Ejemplo 12 -Bitartrato de (±)N-(1-etilpirrolidin-3-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'15 trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
Se preparó a partir del intermedio E2 (0,295 g) y del A23 (0,30 g) usando HATU (0,395 g) y diisopropilamina (0,3 mL), seguido de la formación de la sal de bitartrato como en el ejemplo 1. A continuación se muestran los detalles espectrales de la base libre. RMN de 1H (CDCl3) δ 1,0-1,2 (3H, m); 1,8-2,15 (1H, m); 2,15-3,15 (11H, m); 4,6-5,2 (5H,
20 m); 6,14 + 6,24 (1H, 2xs); 6,8-7,8 (14H, m); 8,25-8,45 (1H, m); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 674; C39H36F5N3O2 requiere 673.
Ejemplo 13 -Bitartrato de (±)N-(1-etilpirrolidin-3-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida
25 Se preparó a partir del intermedio E1 (0,312 g) y del A23 (0,30 g) usando HATU (0,395 g) y diisopropilamina (0,3 mL), seguido de la formación de la sal de bitartrato como en el ejemplo 1. A continuación se muestran los detalles espectrales de la base libre. RMN de 1H (CDCl3) δ 0,95-1,35 (3H, m); 1,8-2,8 (6H, m); 2,8-3,1 (2H, m); 4,19 + 4,25 (2H, 2xs); 4,5-5,5 (5H, m); 6,36 + 6,43 (1H, 2xs); 6,85-7,2 (4H, m); 7,2-7,85 (10H, m); 8,25-8,5 (1H, m).
Ejemplo 14 - Bitartrato de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'30 trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
Se convirtió el Ejemplo 5 al bitartrato mediante el método del Ejemplo 1.
Ejemplo 15 - Dihidrocloruro de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(1,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida
Se disolvió el Ejemplo 5 (1,0 g) en isopropanol (10 mL) y se añadió HCl 1M en dietil éter (4 mL). Se formó un precipitado espeso. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en isopropanol (10 mL) con calefacción. Al enfriar se formó un precipitado espeso que se filtró y se secó. Se recristalizaron 0,2 g de este material en más isopropanol (10 mL) para dar lugar al compuesto del título (0,132 g). RMN de 1H (CD3OD) δ 1,9-2,6 (4H, m);
10 3,0-3,5 (4H, m); 3,36 + 3,41 (3H, 2xs); 3,5-3,8 (4H, m); 7,0-7,5 (4H, m); 7,5-7,65 (3H, m); 7,65-7,85 (5H, m); 7,9-8,2 (2H, m); 8,4-8,55 (1H, m).
Ejemplo 16 -Monoparatoluensulfonato de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio-4-oxo-4Hquinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
15 A una disolución del Ejemplo 5 (1,0 g) en tetrahidrofurano (THF) (10 mL) se añadió una disolución de monohidrato de ácido paratoluenosulfónico (1 equiv) en THF (5 mL) y la mezcla se agitó a 0°C. Después de 18 h, se añadió más THF y la mezcla se filtró y se secó para producir un sólido (0,87 g). Se disolvieron 0,7 g de este material en THF (9 mL) y se dejaron a 0ºC durante 18 h. El sólido formado se filtró y se lavó con más THF (2 mL) y se secó para dar lugar al compuesto del título en forma de una sal cristalina (0,67 g). RMN de 1H (CD3OD) δ 1,9-2,4 (4H, m); 2,31 (3H,
20 s); 3,0-3,45 (7H, m's); 3,5-3,75 (4H, m); 4,3-4,55 (3H, m); 4,6-5,0 (2H, m); 5,40 + 5,73 (2H, 2xs); 6,47 (1H, s); 6,957,3 (5H, m); 7,3-7,85 (13H, m); 8,2-8,35 (1H, m).
Ejemplo 17 - Bitartrato de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-(2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H -[1,8]naftiridin-1-il]N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
El Ejemplo 8 (8 g, 1 equiv), junto con ácido L-tartárico (1,67 g, 1 equiv), se disolvió en metanol (50 mL) y se evaporó hasta obtener un jarabe espeso que fue triturado con éter para dar lugar a la sal de bitartrato en forma de sólido blanquecino (9,54 g). RMN de 1H (CD3OD); δ 1,53-1,64 y 1,70-1,87 (4H, m); 2,15-2,43 y 2,55-2,69 (4H, m); 2,93-3,50 (11H, m); 4,05-4,32 (1N, m); 4,19 (2H, s); 4,61; 4,87; 5,42; 5,67 (4H, 4x s); 6,08; 6,11 (1H, 2x s); 7,09-7,94 (12H, m); 8,49 (1H, m); 8,82-8,90 (1H, m); MS (APCI+) encontrado (M+1) = 719, C40H39F5N4O3 requiere 718.
Ejemplo 18 - Monohidrocloruro de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin -1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida
10 Se mezcló el Ejemplo 8 (0,5 g) en metiletilcetona (4 mL) con HCl 4M en dioxano (0,174 mL). Después de 18 h a 0°C, se retiró por filtración una pequeña cantidad de sólido. Los licores madre fueron evaporados a presión reducida y el residuo se cristalizó en acetona (4 mL). El sólido así formado se recristalizó en acetona para dar lugar al compuesto del título (0,336 g). RMN de 1H (CD3OD), δ 1,85-2,5 (4H, m); 2,95-3,15 (4H, br); 3,15-3,5 (7H, ss +m); 3,8 (4H, m); 4,38 + 4,61 (1H, br m); 4,74 + 4,97 (2H, 2xs); 5,4-6,0 (2H, br); 6,29 (1H, s); 7,0-7,25 (3H, m); 7,3-7,65 (2H, m); 7,65
15 7,9 (7H, m); 8,6-8,7 (1H, m), 8,8-8,9 (1H, m).
Ejemplo 19 - Dihidrocloruro de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H -[1,8]naftiridin1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
Se agitó durante una noche el Ejemplo 8 (0,321 g) en etanol (3 mL) con HCl 4M en dioxano (0,25 mL). El sólido se
20 recolectó por filtración, se lavó con etanol y se secó para producir el compuesto del título (0,31 g). RMN de 1H (CD3OD), δ 1,8-2,55 (4H, m); 3,0-3,8 (15H, m); 4,15-5,1 (3H, m); 5,6-6,6 (2H, br); 6,94 + 6,97 (1H, 2xs); 7,0-7,25 (3H, m); 7,3-7,95 (9H, m); 8,8-8,95 (1H, m); 9,15-9,25 (1H, m).
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el método general del Ejemplo 1, usando un disolvente apropiado tal como dimetilformamida o diclorometano:
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
20
Int. E3 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(4fluorobenciltio)-4-oxo-4Hquinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
21
Int. E4 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(4fluorobenciltio)-4-oxo-5,6trimetilenpiridin-1-il]-N-(4'trifluorometil-bifenil-4ilmetil)-acetamida
22
Int. E12 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2,3difluorobenciltio)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1-il]-N(4'-trifluorometil-bifenil-4ilmetil)-acetamida
23
Int. E5 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(4fluorofenil)etil)-4-oxo-4Hquinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
24
Int. E6 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2(3,4-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
25
Int. E8 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2(2fluorofenil)etil)-4-oxo-4Hquinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
26
Int. E9 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2-(3clorofenil)etil)-4-oxo-4Hquinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
27
Int. E21 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il)]N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
28
Int. E21 Int. A40 N-(1-Etilpiperidin-4-il)-2-[2(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il)]N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
29 I
Int. E2 Int. A40 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
30
Int. E2 Int. A22 Bitartrato de N-(2pirrolidin-1-iletil)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
31
Int. E2 Int. A41 Bitartrato de N-(1isopropilpiperidin-4-il)-2-[2(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
32
Int. E2 Int. A20 Bitartrato de N-(2piperidin-1-iletil)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
33
Int. E22 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2,3difluorobenciltio)-7-fluoro-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N(4'-trifluoro-metillbifenil-4ilmetil)-acetamida
34
Int. E26 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-5-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-2metil-7-oxo-7H-tieno[3,2b]-piridin-4-il]-N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
35
Int. E24 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-5,6dimetil-4-oxo-4H-piridin-1il]-N-(4'-trifluorometilbifenil4-ilmetil)-acetamida
36
Int. E23 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-5etil-4-oxo-4H-piridin-1-il]N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
37
Int. E2 Int. A42 Bitartrato de N-(1-(2metoxietil)piperidin-4-il)-2[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N(4'-trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
38
Int. E2 Int. A5 Bitartrato de N-(1metilpiperidin-4-il)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
39
Int. E27 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-tieno[3,4-b]-piridin1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
40
Int. E Int. A40 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2,3difluorobenciltio)-4-oxo-4H quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
41
Int. E1 Int. A22 Bitartrato de N-(2pirrolidin-1-iletil)-2-[2-(2,3difluorobenciltio)-4-oxo4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
42
Int. E30 Int. A40 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[6-(2(2,3-difluorofenil)etil)-2metil-4-oxo-4Hpirazolo[3,4-b]piridin-7-il]N-(4'-trifluoro-metilbifenil4-ilmetil)-acetamida
43
Int. E1 Int. A41 Bitartrato de N-(1isopropilpiperidin-4-il)-2-[2(2,3-difluorobenciltio)-4oxo-4H-quinolin-il]-N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
44
Int. E2 Int. A25 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-ilmetil)-2-[2(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida
45
Int. E1 Int. A24 Bitartrato de N-(3dietilaminopropil)-2-[2(2,3-difluorobenciltio)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
46
Int. E2 Int. A32 Bitartrato de N-(4pirrolidin-1-ilbutil)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
47
Int. E2 Int. A24 Bitartrato de N-(3dietilaminopropil)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
48
Int. E1 Int. A32 Bitartrato de N-(4pirrolidin-1-ilbutil)-2-[2(2,3-difluorobenciltio)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
49
Int. E25 Int. A40 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[5-(2,3difluorobenciltio)-7-oxo7H-tieno[3,2-b]piridin-4-il]N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
50
Int. E28 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[5-(2(2,3-difluorofenil)etil)-2metil-7-oxo-7H-tiazolo[4,5b]-piridin-4-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
51
Int. E1 Int. A27 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2,3difluorobenciltio)-4-oxo4H-quinolin-1-il]-N-(4'etilbifenil-4-ilmetil)acetamida
52
Int. E2 Int. A27 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'etilbifenil-4ilmetil)acetamida
53
Int. E1 Int. A28 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2,3difluorobenciltio)-4-oxo4H-quinolin-1-il]-N-(4'isopropilbifenil-4-ilmetil)acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
54
Int. E2 Int. A28 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'isopropilbifenil-4ilmetil)acetamida
55
Int. E34 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2,3difluorobenciltio)-4-oxo4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
56
Int. E34 Int. A40 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2,3difluorobenciltio)-4-oxo4H-[1,8]-naftiridin-1-il]-N(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
57
Int. E2 Int. A26 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'metilbifenil-4ilmetil)acetamida
58
Int. E1 Int. A26 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2,3difluorobenciltio)-4-oxo4H-quinolin-1-il]-N-(4'metilbifenil-4-ilmetil)acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
59
Int. E2 Int. A43 Bitartrato de N-(1etoxicarbonilmetilpiperidin4-il)-2-[2-(2-(2,3difluorofenil)etil)-4-oxo-4Hquinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
60
Int. E21 Int. A41 Bitartrato de N-(1isopropilpiperidin-4-il)-2-[2(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
61
Int. E1 Int. A30 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2,3difluorobenciltio)-4-oxo4H-quinolin-1-il]-N-(3',4'dimetilbifenil-4-ilmetil)acetamida
62
Int. E21 Int. A48 Bitartrato de N-(1-(tbutoxicarbonil)-piperidin-4il)-2-[2-(2-(2,3difluorofenil)etil)-4-oxo-4H[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
63
Int. E1 Int. A31 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2,3difluorobenciltio)-4-oxo4H-quinolin-1-il]-N-(3',4'difluorobifenil-4-ilmetil)acetamida
64
Int. E35 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[6-(2,3difluorobenciltio)-4-oxo4H-tieno[2,3-b]piridin-7-il]N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
65
Int. E34 Int. A5 Bitartrato de N-(1metilpiperidin-4-il)-2-[2(2,3-difluorobenciltio)-4oxo-4H-[1,8]-naftiridin-1-il]N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
66
Int. E2 Int. A40 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2(2,3,4-trifluorofenil-etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
67
Int. E29 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[6-(2,3difluorobenciltio)-2-metil-4oxo-2,4-dihidropirazolo[3,4-b]piridin-7-il]N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida
68
Int. E31 Int. A40 Int. A40 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[6-(2(2,3-difluorofenil)etil)-2etil-4-oxo-2,4dihidropirazolo[3,4b]piridin-7-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
69
Int. E32 Int. A40 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[6-(2(2,3-difluorofenil)etil)-2isopropil-4-oxo-2,4dihidropirazolo[3,4b]piridin-7-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
70
Int. E2 Int. A29 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'etil-bifenil-4-ilmetil)acetamida
71
Int. E28 Int. A41 Bitartrato de N-(1isopropilpiperidin-4-il)-2-[5(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2metil-7-oxo-7H-tiazolo[4,5b]-piridin-4-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
72
Int. E28 Int. A42 Bitartrato de N-(1-(2metoxietil)piperidin-4-il)-2[5-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-metil-7-oxo-7Htiazolo[4,5-b]piridin-4-il]-N(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida
73
Int. E36 Int. A40 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-5,6-trimetilenpiridin-1il]-N-(4'-trifluorometilbifenil4-ilmetil)-acetamida
74
Int. E36 Int. A5 Bitartrato de N-(1metilpiperidin-4-il)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-5,6-trimetilenpiridin-1il]-N-(4'-trifluorometilbifenil4-ilmetil)-acetamida
75
Int. E36 Int. A42 Bitartrato de N-(2metoxietil)-piperidin-4-il)-2[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)4-oxo-5,6-trimetilenpiridin1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
76
Int. E36 Int. A41 Bitartrato de N-(1isopropilpiperidin-4-il)-2-[2(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-5,6-trimetilenpiridin-1il]-N-(4'-trifluorometilbifenil4-ilmetil)-acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
77
Int. E13 Int. A40 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[5-(2(2,3-difluorofenil)etil)-2metil-7-oxo-2,7dihidropirazolo[4,3b]piridin-4-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
78
Int. E 14 Int. A40 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[5-(2(2,3-difluorofenil)etil)-1metil-7-oxo-1,7dihidropirazolo[4,3b]piridin-4-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
79
Int. E36 Int. A2 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-5,6-trimetilenpiridin-1il]-N-(4'-trifluorometilbifenil4-ilmetil)-acetamida
80
Int. E33 Int. A40 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-7metil-4-oxo-4H[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
81
Int. E33 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-7metil-4-oxo-4H[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
82
Int. E33 Int. A5 Bitartrato de N-(1metilpiperidin-4-il)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-7metil-4-oxo-4H[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
83
Int. E33 Int. A41 Bitartrato de N-(1isopropilpiperidin-4-il)-2-[2(2-(2,3-difluorofenil)etil)-7metil-4-oxo-4H[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
84
Int. E33 Int. A42 Bitartrato de N-(1-(2metoxietil)piperidin-4-il)-2[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-7-metil-4-oxo-4H -[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida
85
Int. E12 Int. A5 Bitartrato de N-(1metilpiperidin-4-il)-2-[2(2,3-difluorobenciltio)-4oxo-5,6-trimetilenpiridin-1il]-N-(4'-trifluorometilbifenil4-ilmetil)-acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
86
Int. E12 Int. A40 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2,3difluorobenciltio)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1-il]-N(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
87
Int. E12 Int. A41 Bitartrato de N-(1isopropilpiperidin-4-il)-2-[2(2,3-difluorobenciltio)-4oxo-5,6-trimetilenpiridin-1il]-N-(4'-trifluorometilbifenil4-ilmetil)-acetamida
88
Int. E12 Int. A42 Bitartrato de N-(1-(2metoxietil)piperidin4-il)-2[2-(2,3-difluorobenciltio)-4oxo-5,6-trimetilenpiridin-1il]-N-(4'-tri fluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
89
Int. E37 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-5,6-tetrametilenpiridin1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
90
Int. E1 Int. A45 Bitartrato de N-(1metilpiperidin4-il)-2-[2(2,3-difluorobenciltio)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'clorobifenil-4-ilmetil)acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
91
Int. E2 Int. A45 Bitartrato de N-(1metilpiperidin-4-il)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'clorobifenil-4-ilmetil)acetamida
92
Int. E2 Int. A44 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'clorobifenil-4-ilmetil)acetamida
93
Int. E2 Int. A47 Bitartrato de N-(1-(2metoxietil)piperidin-4-il)-2[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N(4'-clorobifenil-4-ilmetil)acetamida
94
Int. E2 Int. A46 Bitartrato de N-(1isopropilpiperidin-4-il)-2-[2(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'clorobifenil-4-ilmetil)acetamida
95
Int. E30 Int. A2 Bitartrato de N-(2dietilaminoetil)-2-[6-(2(2,3-difluorofenil)etil)-2metil-4-oxo-4Hpirazolo[3,4-b]piridin-7-il]N-(4'-trifluoro-metilbifenil4-ilmetil)-acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
96
Int. E34 Int. A48 N-(1-(tbutoxicarbonil)piperidin-4il)-2-[2-(2,3difluorobenciltio)-4-oxo4H-[1,8]naphthyridin-1-il]N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida
97
Int. E38 Int. A40 Bitartrato de N-(1etilpiperidin-4-il)-2-[6-(2(2,3-difluorofenil)etil)-2-(2metoxietil)-4-oxo-4Hpirazolo-[3,4-b]piridin-7-il]N-(4'-trifluoro-metilbifenil4-ilmetil)-acetamida
Los siguientes intermedios se prepararon mediante el método del Ejemplo 1, pero no se incluyeron en el ensayo biológico:
nº
Precursores Estructura Nombre
F1
Int. E1 Int. A48 N-(1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-[2(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
F2
Int. E2 Int. A48 N-(1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-[2(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4Hquinolin-1-il]-N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida
nº
Precursores Estructura Nombre
F3
Int. E36 Int. A48 N-(1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-[2(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-5,6trimetilenpiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida
F4
Int. E1 Int. A33 N-(2-(N'-etil-N'-(tbutoxicarbonil)aminoetil)-2-[2-(2,3difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)acetamida
F5
Int. E2 Int. A33 N-(2-(N'-etil-N'-(tbutoxicarbonil)aminoetil)-2-[2-(2-(2,3difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida

Ejemplo 99 - Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-(4-oxo-2-(2-(2,3,4-trifluorofenil)etil)-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-acetamida
5 Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una disolución de N,N-dietil-N'-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)etano-1,2-diamina (0,242 g, 0,69 mmol) (Int. A2), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,265 g, 1,39 mmol), 1hidroxibenzotriazol hidratado (0,02 g), ácido 2-(4-oxo-2-[2-(2,3,4-trifluorofenil)etil]-4H-quinolin-1-il)-acético (Int. E 10) (0,25, 0,69 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,15 mL, 0,86 mmol) en diclorometano (5 mL), y a continuación se lavó con bicarbonato sódico acuoso y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (cartucho de sílice de 10
10 g, diclorometano-50% acetona / diclorometano) y se trituró con hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,23 g, 47%). RMN de 1H (d6 DMSO, mezcla de rotámeros) δ 0,89-0,98 (6H, m); 2,33-2,67 (6H, m); 2,84-3,00 (4H, m); 3,45-3,61 (2H, m); 4,67/4,92 (2H, 2x s); 5,24/5,50 (2H, 2x s); 6,02/6,05 (1H, 2x s); 7,197,20 (4H, m); 7,51-7,88 (9H, m); 8,16 (1H, t); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 694; C39H37F6N3O2 requiere 693.
Se añadió ácido d-tartárico (0,028 g, 0,19 mmol) a una disolución de la base libre (0,13 g, 0,19 mmol) en metanol (5 mL) con agitación. La solución resultante se evaporó para proporcionar la sal (0,158 g). RMN de 1H (d6 DMSO, mezcla de rotámeros) δ 1,00 (6H, br s); 2,51-2,97 (10H, m); 3,64 (2H, br s); 4,23 (2H, br s); 4,67/4,93 (2H, 2x s); 5,28/5,50 (2H, 2x s); 6,05 (1H, br s) 7,23-7,83 (13H, m); 8,17 (1H, s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 694; C39H37F6N3O2 requiere 693.
Se prepararon los siguientes compuestos por el método del Ejemplo 99
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
100
Int. E7 Int. A2 Bitartrato de N-(2-dietilaminopropil)-2-[2-(2-(2,4difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)-acetamida
101
Int. E11 Int. A2 Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2(3fluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)-acetamida
Ejemplo 105 - Bitartrato de N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'10 trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
Al intermedio F1 (0,55 g) en diclorometano (6 mL) se añadió ácido trifluoroacético (2,5 mL) a temperatura ambiente.
La mezcla se agitó durante 2 h, el disolvente se eliminó a presión reducida y se añadió dietil éter. El sólido así
formado se filtró y se lavó con dietil éter para dar lugar a un sólido que se particionó entre bicarbonato sódico diluido15 y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con más diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre K2CO3, se filtraron y se evaporaron a presión reducida hasta obtener un sólido (0,42 g). Esta base libre (0,42
g) se disolvió en metanol (10 mL), se añadió ácido tartárico (0,044 g), se agitó la mezcla durante 5 minutos y a
continuación se evaporó a presión reducida. La trituración con éter dio la sal de bitartrato como un sólido
blanquecino (0,46 g). RMN de 1H (d6 DMSO, mezcla de rotámeros) δ 1,6-2,05 (4H, m); 2,7-3,05 (2H, m); 3,1-3,4 20 (2H, m); 3,88 (2H, s); 4,1-5,8 (7H, br ms); 6,27 + 6,32 (1H, 2xs); 7,05 + 7,55 (6H, m); 7,55-7,95 (8H, m); 8,14 (1H, dt);
MS (APCI+) (M+1) encontrado = 678; C37H32F5N3O2S requiere 677.
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el método del Ejemplo 105:
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
106
Int. F2 Bitartrato de N-(piperidin-4-il)-2-(2-(2-(2,3difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N(4'-trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)-acetamida
107
Int. F3 Bitartrato de N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3difluorofenil)etil)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
108
Ejemplo 62 Bitartrato de N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-il-metil)acetamida
109
Ejemplo 96 Trifluoroacetato de N-(piperidin-4-il)-2-[2(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil4-il-metil)-acetamida
110
Int. F4 N-(2-Etilaminoetil)-2-[2-(2,3difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N(4'-trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)-acetamida
Ej. nº
Precursores Estructura Nombre
111
Int. F5 N-(2-Etilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N(4'-trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)acetamida

Ejemplo 115 - Bitartrato de N-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida
5 Se calentó a reflujo durante una noche en atmósfera de argón una mezcla del Ejemplo 59 (0,18 g, 1 equiv), borohidruro de litio (0,12 mL, 2M en THF, 1 equiv) y THF seco (2 mL), y a continuación se añadió una porción adicional de borohiduro de litio de 0,06 mL y se mantuvo la calefacción durante 4 h. Una evaporación, un procesado en agua y una cromatografía (sílice, 0-10% de metanol en diclorometano) dieron lugar al compuesto del título (0,06 g). El bitartrato se preparó como en el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO, mezcla de rotámeros) δ 1,5-2,1 (4H, m); 2,5
10 3,65 (12H, m); 4,15 (2H, s); 3,85-5,8 (5H, br m); 6,01 + 6,06 (1H, 2xs); 7,0-7,95 (14H, m); 8,05-8,2 (1H, m); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 704; C40H38F5N3O3 requiere 703.
Datos Biológicos
1. Ensayo para detectar inhibición de Lp-PLA2.
La actividad enzimática se determinó midiendo la tasa de conversión del sustrato artificial (A) a 37ºC en tampón 15 HEPES 50 mM (ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico) que contenía NaCl 150 mM, pH 7,4.
Los ensayos se realizaron en placas de titulación de 96 pocillos.
La LpPLA2 recombinante se purificó a homogeneidad a partir de células Sf9 infectadas con baculovirus, usando una columna de quelación con zinc, cromatografía de afinidad en sefarosa azul y una columna de intercambio aniónico.
20 Después de la purificación y la ultrafiltración, la enzima se conservó en porciones de 6 mg/mL a 4°C. Las placas de ensayo del compuesto o vehículo más el tampón se prepararon a un volumen de 170 μL usando robots automatizados. La reacción se inició mediante la adición de 20 μL del sustrato (A) 10x para proporcionar una concentración final de sustrato de 20 μM y 10 μL de enzima diluida a una concentración final de LpPLA2 0,2 nM.
La reacción se siguió a 405 nm y 37 °C durante 20 minutos utilizando un lector de placas con mezclado automático. La velocidad de reacción se midió como la tasa de cambio de la absorbancia.
Resultados
Los compuestos descritos en los Ejemplos se ensayaron como se ha descrito anteriormente y presentaron valores de IC50 en el intervalo de <0,1 a 100 nM.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    diferentes, seleccionados de alquilo C(1-6), alcoxi C(1-6), alquiltio C(1-6), hidroxi, halógeno, CN, de mono- a perfluoro alquilo-C(1-4), de mono-a per-fluoro alcoxiarilo-C(1-4) y alquil arilo C(1-4).
    R2 es halógeno, alquilo C(1-3) , alcoxi C(1-3) , alquilhidroxi C(1-3), alquiltio C(1-3) , alquilsulfinilo C(1-3) , alquilamino C (1-3) , mono- o di- alquilamino C(1-3) alquilo C(1-3), alquilcarbonilamino C(1-3) alquilo C(1-3), alcoxi C(1-3) alquilcarbonilamino C(1-3) alquilo C(1-3) , alquilsulfonilamino C(1-3) alquilo C(1-3), alquilcarboxi C(1-3) o alquilcarboxi C(1-3) alquilo C(1-3),y
    R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C(1-3) o hidroxi-alquilo C(1-3); o
    R2 y R3 junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos forman un anillo carbocíclico condensado de 5 ó 6 miembros; o
    R2 y R3 junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos forman un anillo benzo o de heteroarilo condensado sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo C(1-4), ciano, alcoxi-C(1-3)-alquilo C(1-3), alcoxi C(1-4) o alquilC(1-4)-tio, o de mono- a per-fluoroalquilo C(1-4);
    R4 es hidrógeno, alquilo C(1-6) que puede estar sustituido o no con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, OR7, COR7, carboxi, COOR7, CONR9R10, NR9R10, NR7COR8, mono-ó di(hidroxialquilo C(1-6))amino y N-hidroxialquilo C(1-6)-N-alquilamino C(1-6);o
    R4 es Het-alquilo C(0-4) donde Het es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende N y opcionalmente O ó S, y donde N puede estar sustituido con COR7, COOR7, CONR9R10, ó alquilo C(1-6) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, OR7, COR7, carboxi, COOR7, CONR9R10 ó NR9R10;
    R5 es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre alquilo C(1-6), alcoxi C(1-6), alquil-C(1-6)-tio, arilalcoxi C(1-6), hidroxi, halógeno, CN, COR7, carboxi, COOR7, NR7COR8, CONR9R10 SO2NR9R10, NR7SO2R8, NR9R10, de mono- a per-fluoroalquilo C(1-4) y de mono-a per-fluoroalcoxi C(1-4);
    R6 es un anillo arilo o heteroarilo que está además opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre alquilo C(1-6) , alcoxi-C(1-6), alquiltio C(1-6), alquilsulfonilo C(1-6), arilalcoxi C(1-6), hidroxi, halógeno, CN, COR7, carboxi, COOR7, CONR9R10, NR7COR8, SO2NR9R10, NR7SO2R8, NR9R10, mono- a per-fluoroalquilo C(1-4) y mono-a perfluoroalcoxi C(1-4), ó alquilo C(5-10);
    R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo C(1-12);
    R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona cada uno entre hidrógeno ó alquilo C(1-12), ó R9 y R10 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, alquilo C(1-4), alquilcarboxi C(1-4), arilo, o aralquilo; y
    X es un grupo alquileno C(2-4) (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo y etilo), CH=CH, (CH2)nS o (CH2)nO donde n es 1, 2 ó 3.
  2. 2.
    Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la Reivindicación 1, en donde R1 es fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C(1-6), trifluorometilo, alcoxi C(1-6).
  3. 3.
    Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la Reivindicación 1 ó 2, en donde R2 y R3 junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos forman un anillo tiazolilo condensado sustituido con metilo, o un anillo carbocíclico condensado de 5 miembros (ciclopentenilo), o un anillo benzo, pirido, tieno o pirazolo condensado.
  4. 4.
    Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en 2-(dietilamino)etilo, 1-etil-piperidin-4-ilo, 1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo, 1metilpiperidin-4-ilo ó 1-etilpirrolidin-3-ilo.
  5. 5.
    Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en donde R5 es fenilo.
  6. 6.
    Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en donde R6 es fenilo sustituido con trifluorometilo o etilo en la posición 4.
  7. 7.
    Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en donde R5 y R6 juntos forman un sustituyente 4-(fenil)fenilo o 2-(fenil)piridinilo en el que el fenilo remoto puede estar sustituido opcionalmente con halógeno o trifluorometilo.
  8. 8.
    Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en donde X es alquileno C(2-4) ó CH2S.
  9. 9.
    Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la Reivindicación 1, en donde R1 es fenilo sustituido con 2,3difluoro; R2 y R3, junto con los átomos de carbono del anillo de piridona al que están unidos, forman un anillo benzo
    o pirido condensado; R4 es (1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo; R5 y R6 juntos forman un sustituyente 4-(fenil)fenilo en el que el anillo fenilo remoto está sustituido con trifluorometilo; y X es CH2S ó (CH2)2.
  10. 10. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, seleccionado entre:
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
    N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenililmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-[1,8]-naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-etilbifenil-4ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-metil-7-oxo-7H-tiazolo[4,5-b]piridin-4-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de (±)N-(1-etilpirrolidin-3-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de (±)N-(1-etilpirrolidin-3-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il)-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Dihidrocloruro de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Mono paratoluenosulfonato de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il-N(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Monohidrocloruro de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Dihidrocloruro de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(4-fluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(4-fluorobenciltio)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)acetamida
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(3,4-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2-fluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(3-clorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il)]-N-(4'-trifluorometilbifenil4-ilmetil)-acetamida;
    N-(1-Etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il)]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-pirrolidin-1-iletil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-piperidin-1-iletil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-7-fluoro-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluoro-metillbifenil4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-5-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-metil-7-oxo-7H-tieno[3,2-b]-piridin-4-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-5,6-dimetil-4-oxo-4H-piridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-5-etil-4-oxo-4H-piridin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-tieno[3,4-b]-piridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(2-pirrolidin-1-iletil)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[6-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-metil-4-oxo-4H-pirazolo[3,4-b]piridin-7-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-ilmetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(3-dietilaminopropil)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(4-pirrolidin-1-ilbutil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(3-dietilaminopropil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(4-pirrolidin-1-ilbutil)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[5-(2,3-difluorobenciltio)-7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin-4-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-metil-7-oxo-7H-tiazolo[4,5-b]-piridin-4-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato
    de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-etilbifenil-4-ilmetil)
    acetamida;
    Bitartrato
    de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-etilbifenil-4
    ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-isopropilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-isopropilbifenil-4ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-[1,8]-naftiridin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-metilbifenil-4ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-metilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etoxicarbonilmetilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(3',4'-dimetilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-(t-butoxicarbonil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(3',4'-difluorobifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[6-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-[1,8]-naftiridin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3,4-trifluorofenil-etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[6-(2,3-difluorobenciltio)-2-metil-4-oxo-2,4-dihidro-pirazolo[3,4-b]piridin-7-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[6-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-etil-4-oxo-2,4-dihidropirazolo[3,4-b]piridin-7-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[6-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-isopropil-4-oxo-2,4-dihidropirazolo[3,4-b]piridin-7-il]N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-etilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-metil-7-oxo-7H-tiazolo[4,5-b]piridin-4-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-metil-7-oxo-7H-tiazolo[4,5-b]piridin-4-il]N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-metoxietil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-metil-7-oxo-2,7-dihidropirazolo[4,3-b]piridin-4-il]-N(4'-trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[5-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-1-metil-7-oxo-1,7-dihidropirazolo[4,3-b]piridin-4-il]-N(4'-trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-7-metil-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-7-metil-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-7-metil-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-7-metil-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-7-metil-4-oxo-4H -[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-5,6-trimetilen-piridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-5,6-tetrametilenpiridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-clorobifenil-4ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-clorobifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-clorobifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-clorobifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-clorobifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[6-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-metil-4-oxo-4H-pirazolo[3,4-b]-piridin-7-il]-N-(4'trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    N-(1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-[1,8]naphthyridin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[6-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-(2-metoxietil)-4-oxo-4H-pirazolo-[3,4-b]piridin-7-il]N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[4-oxo-2-(2-(2,3,4-trifluorofenil)etil)-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2,4-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(2-(3-fluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)acetamida;
    Bitartrato de N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-5,6-trimetilenpiridin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4ilmetil)-acetamida;
    Bitartrato de N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida;
    Trifluoroacetato de N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil4-il-metil)-acetamida;
    N-(2-Etilaminoetil)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluoro-metilbifenil-4-ilmetil)-acetamida; N-(2-etilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida; o
    Bitartrato de N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en una 5 cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12.
    Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 para uso en terapia.
  13. 13.
    Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 para uso en
    el tratamiento de aterosclerosis, diabetes, hipertensión, angina de pecho, artritis reumatoide, apoplejía, enfermedad 10 de Alzheimer, infarto de miocardio, isquemia, lesión por reperfusión, asepsia, inflamación aguda, inflamación crónica
    o psoriasis.
  14. 14. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en el tratamiento de aterosclerosis.
  15. 15. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 para uso en 15 el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
  16. 16. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como el definido en la Reivindicación 1, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto ácido de fórmula (II):
    donde X, R1, R2 y R3 son como se ha definido anteriormente en la presente memoria, 20 con un compuesto amino de fórmula (III): R6-R5-CH2NHR4 (III) donde R4, R5 y R6 son como se define anteriormente en la presente memoria; en condiciones de formación de amidas.
ES10177773T 2000-10-10 2001-10-05 Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis Expired - Lifetime ES2399325T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0024808 2000-10-10
GBGB0024808.8A GB0024808D0 (en) 2000-10-10 2000-10-10 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2399325T3 true ES2399325T3 (es) 2013-03-27

Family

ID=9901006

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01978400T Expired - Lifetime ES2378059T3 (es) 2000-10-10 2001-10-05 Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis
ES10177773T Expired - Lifetime ES2399325T3 (es) 2000-10-10 2001-10-05 Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01978400T Expired - Lifetime ES2378059T3 (es) 2000-10-10 2001-10-05 Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis

Country Status (28)

Country Link
US (2) US20040063753A1 (es)
EP (2) EP2258688B1 (es)
JP (1) JP4212354B2 (es)
KR (1) KR100824134B1 (es)
CN (2) CN1280275C (es)
AR (1) AR035349A1 (es)
AT (1) ATE538096T1 (es)
AU (2) AU2002210524B2 (es)
BR (1) BRPI0114576B1 (es)
CA (1) CA2425268C (es)
CY (2) CY1112442T1 (es)
CZ (1) CZ304558B6 (es)
DK (2) DK1326841T3 (es)
ES (2) ES2378059T3 (es)
GB (1) GB0024808D0 (es)
GC (1) GC0000307A (es)
HU (1) HU230767B1 (es)
IL (2) IL155278A0 (es)
MX (1) MXPA03003176A (es)
MY (1) MY135766A (es)
NO (1) NO325107B1 (es)
NZ (1) NZ525225A (es)
PL (1) PL207560B1 (es)
PT (2) PT2258688E (es)
SI (2) SI1326841T1 (es)
TW (1) TWI293293B (es)
WO (1) WO2002030904A1 (es)
ZA (1) ZA200302785B (es)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1686119B1 (en) * 2000-02-16 2009-07-29 Smithkline Beecham Plc Pyrimidine-5-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
GB0119793D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127139D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127140D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0208280D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208279D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1735457A4 (en) 2004-04-16 2007-08-29 Glaxo Group Ltd METHODS FOR DETECTING Lp-PLA2 ACTIVITY AND INHIBITION OF Lp-PLA2 ACTIVITY
US20150017671A1 (en) 2004-04-16 2015-01-15 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
US20080090852A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US7705005B2 (en) * 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
US20080090851A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
CN101986785A (zh) * 2007-05-11 2011-03-16 托马斯杰弗逊大学 治疗和预防神经退行性疾病和紊乱的方法
AU2008251467B2 (en) * 2007-05-11 2014-07-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treatment of skin ulcers
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
US8575348B2 (en) 2009-07-28 2013-11-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc Quinolone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
US9512104B2 (en) 2009-07-28 2016-12-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Quinolone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
WO2011049722A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. PYRAZOLO [3,4-b] PYRIDIN-4-ONE KINASE INHIBITORS
US20130211209A1 (en) 2010-06-18 2013-08-15 Majid Sarrafzadeh Energy aware sensor management for wearable medical systems optimization
PE20140421A1 (es) 2010-12-06 2014-04-26 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE PIRIMIDINONA COMO INHIBIDORES DE Lp-PLA2
JP2013544854A (ja) * 2010-12-06 2013-12-19 グラクソ グループ リミテッド 化合物
EP2651403B1 (en) 2010-12-17 2020-12-02 Glaxo Group Limited Use of lp-pla2 inhibitors in the treatment and prevention of eye diseases
WO2013000108A1 (zh) * 2011-06-27 2013-01-03 中国科学院上海药物研究所 唑类杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
AR087309A1 (es) 2011-07-27 2014-03-12 Glaxo Group Ltd Compuesto heterociclico de anillos condensados sustituido, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurogenerativas y aterosclerosis
EP2739627A4 (en) 2011-07-27 2015-01-21 Glaxo Group Ltd 2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-C] PYRIMIDIN-5 (1H) -ONE COMPOUNDS AND USE AS INHIBITORS OF LP-PLA2
CN103906744A (zh) 2011-09-01 2014-07-02 葛兰素集团有限公司 新晶型
EP2948452B1 (en) 2013-01-25 2017-08-09 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2,3-dihydroimidazol[1,2-c]pyrimidin-5(1h)-one based lipoprotein-associated phospholipase a2 (lp-pla2) inhibitors
BR112015017768A2 (pt) 2013-01-25 2017-07-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd compostos
AU2014210260B2 (en) 2013-01-25 2016-08-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic pyrimidone compounds as inhibitors of Lp-PLA2
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
US20140283157A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Diadexus, Inc. Lipoprotein-associated phospholipase a2 antibody compositions and methods of use
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
CN104840963B (zh) * 2015-05-26 2018-02-16 河北东康生物科技有限公司 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用
KR20180011843A (ko) 2015-06-11 2018-02-02 바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드 유출-펌프 억제제 및 이의 치료적 용도
CN112574221B (zh) * 2019-09-30 2022-03-04 上海纽思克生物科技有限公司 四环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
CN112778331B (zh) 2019-11-09 2022-07-05 上海赛默罗生物科技有限公司 三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN112510260B (zh) * 2020-11-27 2022-11-04 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 电解液添加剂、非水电解液和锂离子电池
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
TWI896037B (zh) 2023-07-17 2025-09-01 大陸商上海樞境生物科技有限公司 雙環[5,6]咪唑嘧啶酮類衍生物、其製備方法和應用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5769527A (en) 1986-07-17 1998-06-23 Vari-Lite, Inc. Computer controlled lighting system with distributed control resources
US5585246A (en) 1993-02-17 1996-12-17 Biometric Imaging, Inc. Method for preparing a sample in a scan capillary for immunofluorescent interrogation
EP0658205B1 (en) 1993-06-25 2000-03-15 Smithkline Beecham Plc Lipoprotein associated phospholipase a2, inhibitors thereof and use of the same in diagnosis and therapy
EP1096016B1 (en) 1993-10-06 2006-01-11 Icos Corporation Platelet-activating factor acetylhydrolase
GB9421816D0 (en) 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN1175246A (zh) 1994-12-22 1998-03-04 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 用于治疗动脉粥样硬化的取代的氮杂环丁－2－酮
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
JP2002515852A (ja) 1995-07-01 2002-05-28 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン誘導体
FR2743912B1 (fr) 1996-01-24 1998-04-10 Matra Communication Circuit de resolution d'equation-cle et decodeur reed-solomon incorporant un tel circuit
US5684794A (en) 1996-01-25 1997-11-04 Hazeltine Corporation Validation of subscriber signals in a cellular radio network
GB9608649D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL130181A0 (en) * 1996-12-05 2000-06-01 Amgen Inc Substituted pyrimidone and pyridone compounds and methods of use
GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626616D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
WO1999024420A1 (en) * 1997-11-06 1999-05-20 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions containing them
US6559155B1 (en) 1998-08-21 2003-05-06 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrimidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
HUP0201122A3 (en) 1999-05-01 2003-11-28 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9910378D0 (en) 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1951917B (zh) 2012-07-18
IL155278A (en) 2015-05-31
CY1112442T1 (el) 2015-12-09
NO325107B1 (no) 2008-02-04
ES2378059T3 (es) 2012-04-04
DK1326841T3 (da) 2012-02-27
CY1113648T1 (el) 2016-06-22
HUP0302480A3 (en) 2010-03-29
JP2004512283A (ja) 2004-04-22
ZA200302785B (en) 2004-07-09
CN1479724A (zh) 2004-03-03
KR100824134B1 (ko) 2008-04-21
CA2425268C (en) 2011-09-13
ATE538096T1 (de) 2012-01-15
AU1052402A (en) 2002-04-22
EP2258688B1 (en) 2012-11-21
HK1144941A1 (en) 2011-03-18
GC0000307A (en) 2006-11-01
IL155278A0 (en) 2003-11-23
HK1058036A1 (en) 2004-04-30
AU2002210524B2 (en) 2004-06-03
PL207560B1 (pl) 2011-01-31
NO20031626L (no) 2003-06-04
PT2258688E (pt) 2013-02-04
CA2425268A1 (en) 2002-04-18
EP1326841A1 (en) 2003-07-16
GB0024808D0 (en) 2000-11-22
CZ304558B6 (cs) 2014-07-09
DK2258688T3 (da) 2013-02-04
MXPA03003176A (es) 2003-07-14
NZ525225A (en) 2004-10-29
US20050014793A1 (en) 2005-01-20
BRPI0114576B1 (pt) 2017-05-30
TWI293293B (en) 2008-02-11
PT1326841E (pt) 2012-03-08
AR035349A1 (es) 2004-05-12
MY135766A (en) 2008-06-30
SI1326841T1 (sl) 2012-04-30
KR20030036916A (ko) 2003-05-09
PL366334A1 (en) 2005-01-24
US7235566B2 (en) 2007-06-26
SI2258688T1 (sl) 2013-03-29
CZ20031009A3 (cs) 2003-11-12
US20040063753A1 (en) 2004-04-01
JP4212354B2 (ja) 2009-01-21
NO20031626D0 (no) 2003-04-09
HUP0302480A2 (hu) 2003-12-29
BR0114576A (pt) 2004-07-27
HU230767B1 (hu) 2018-03-28
EP1326841B1 (en) 2011-12-21
CN1951917A (zh) 2007-04-25
WO2002030904A1 (en) 2002-04-18
CN1280275C (zh) 2006-10-18
EP2258688A1 (en) 2010-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2399325T3 (es) Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis
ES2317949T3 (es) Derivados de pirimidina y su uso en el tratamimento de aterosclerosis.
AU2002210524A1 (en) Pyridinone derivatives for treatment of atherosclerosis
US20040097525A1 (en) Novel Compounds
US20050245552A1 (en) N-substituted pyridinone and pyrimidinone derivatives for use as lp-pla2 inhibitors in the treatment of artherosclerosis
US20050033052A1 (en) Novel compounds
WO2003042206A1 (en) Pyridinone and pyrimidinone compounds
HK1144941B (en) Pyridinone derivatives for treatment of atherosclerosis
HK1058036B (en) Pyridinone derivatives for treatment of atherosclerosis