ES2378670T3 - Aril ureas como inhibidores de cinasas - Google Patents

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William J. Scott
Du-Schieng Chien
Wendy Lee
Susan Bjorge
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Abstract

Compuesto de fórmula (I), **Fórmula** en la que, Y es OR1 o NHR2, Hal es cloro o bromo, R1 es H o alquilo C1-C6 R2 es H, OH, CH3 o CH2OH, Z1 y Z2 son cada uno H u OH, en los que solo uno de Z1 o Z2 puede ser OH. de X1 a X7 son cada uno, independientemente, H, OH u O(CO)alquilo C1-C4, y n es 0 ó 1, con la condición de que se cumpla al menos una de las condiciones a-c, a) Z1 o Z2 es OH, b) Y es NHR2 y R2 es OH, c) n es 1, o una sal del mismo, o un estereoisómero aislado del mismo.

Description

Aril ureas como inhibidores de cinasas
Campo de la invención
Esta invención se refiere a las aril ureas y a métodos para su síntesis. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de
(i)
enfermedades mediadas por raf, por ejemplo, cáncer,
(ii)
enfermedades mediadas por p38, tales como inflamación y osteoporosis, y
(iii) enfermedades mediadas por VEGF, tales como trastornos de la angiogénesis.
Antecedentes de la invención
La activación de la ruta de transducción de señales de Ras indica una cascada de eventos que tienen un gran impacto sobre la proliferación, diferenciación y transformación celulares. La Raf cinasa, un efector posterior de Ras, es un mediador clave de estas señales desde receptores de superficie celular hasta el núcleo celular (Lowy, D. R.; Willumsen,
B. M. Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J. L. Cancer Res. 1989, 49, 4682). Se ha demostrado que la inhibición del efecto de ras activa inhibiendo la ruta de señalización de la raf cinasa mediante la administración de anticuerpos de desactivación de la raf cinasa o mediante la coexpresión de raf cinasa negativa dominante o MEK negativa dominante, el sustrato de raf cinasa, conduce a la reversión de células transformadas al fenotipo normal de crecimiento (véase: Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426-28) han indicado además que la inhibición de la expresión de raf mediante ARN antisentido bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados a la membrana. De forma similar, la inhibición de la raf cinasa (mediante oligodesoxinucleótidos antisentido) se ha correlacionado in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una variedad de tipos de tumores humanos (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75). Por tanto, las moléculas pequeñas inhibidoras de la actividad Raf cinasa son importantes agentes para el tratamiento del cáncer (Naumann, U.; Eisenmann-Tappe, I.; Rapp, U. R. Recent Results Cancer Res. 1997, 143, 237; Monia, B. P.; Johnston, J. F.; Geiger, T.; Muller, M.; Fabbro, D. Nature Medicine 1996, 2, 668).
Se ha mostrado que la inhibición de p38 inhibe tanto la producción de citocinas (por ejemplo, TNFa, IL-1, IL-6, IL-8) como la producción de enzimas proteolíticas (por ejemplo, MMP-1, MMP-3) in vitro y/o in vivo. La proteína activada por mitógenos (MAP) cinasa p38 está implicada en las rutas de señalización de IL-1 y TNF (Lee, J. C; Laydon, J. T.; McDonnell, P. C.; Gallagher, T. F.; Kumar, S.; Green, D.; McNulty, D.; Blumenthal, M. J.; Heys, J. R.; Landvatter, S. W.; Strieker, J. E.; McLaughlin, M. M.; Siemens, I. R.; Fisher, S. M.; Livi, G. P.; White, J. R.; Adams, J. L.; Yound, P. R. Nature 1994, 372, 739).
Estudios clínicos han relacionado la producción y/o la señalización de TNFa con diversas enfermedades, incluyendo artritis reumatoide (Maini. J. Royal Coll. Physicians London 1996, 30, 344). Además, se han implicado niveles excesivos de TNFa en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras, incluyendo fiebre reumática aguda (Yegin et al. Lancet 1997, 349, 170), resorción ósea (Pacifici et al. J. Clin: Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29), osteoporosis postmenopáusica (Pacifici et al. J. Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043), septicemia (Blackwell et al. Br. J. Anaesth. 1996, 77, 110), septicemia gram negativa (Debets et al. Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463), choque séptico (Tracey et al. Nature 1987, 330, 662; Girardin et al. New England J. Med. 1988, 319, 397), choque endotóxico (Beutler et al. Science 1985, 229, 869; Ashkenasi et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1991, 88, 10535), síndrome de choque tóxico, (Saha et al. J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina et al. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996, 13, 81), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (Anon. Crit. Care Med. 1992, 20, 864), enfermedades inflamatorias del intestino (Stokkers et al. J. Inflamm. 1995-6, 47, 97), incluyendo enfermedad de Crohn (van Deventer et al. Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Sup. 2), 107; van Dullemen et al. Gastroenterology 1995, 109, 129) y colitis ulcerosa (Masuda et al.
J. Clin. Lab. Immunol. 1995, 46, 111), reacciones de Jarisch-Herxheimer (Fekade et al. New England J. Med. 1996, 335, 311), asma (Amrani et al. Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539), síndrome de dificultad respiratoria del adulto (Roten et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016), enfermedades fibróticas pulmonares agudas (Pan et al. Pathol. Int. 1996, 46, 91), sarcoidosis pulmonar (Ishioka et al. Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139), enfermedades respiratorias alérgicas (Casale et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), silicosis (Gossart et al. J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee et al. Eur. Respir. J. 1995, 8, 834), neumoconiosis de los trabajadores del carbón (Borm et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589), lesión alveolar (Horinouchi et al. Am.
J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044), insuficiencia hepática (Gantner et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53), enfermedad hepática durante inflamación aguda (Kim et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 1402), hepatitis alcohólica aguda (Bird et al. Ann. Intern. Med. 1990, 112, 917), malaria (Grau et al. Immunol. Rev. 1989, 112, 49; Taverne et al. Parasitol. Today 1996, 12, 290), incluyendo malaria por Plasmodium falciparum (Perlmann et al. Infect. Immunit. 1997, 65, 116) y malaria cerebral (Rudin et al. Am. J. Pathol. 1997, 150, 257), diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM; Stephens et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei et al. Diabetes 1996, 45, 881), insuficiencia cardiaca congestiva (Doyama et al. Int. J. Cardiol. 1996, 54, 217; McMurray et al. Br. Heart J. 1991, 66, 356), daño tras cardiopatía (Malkiel et al. Mol. Med. Today 1996, 2, 336), aterosclerosis (Parums et al. J. Pathol. 1996, 179, A46), enfermedad de Alzheimer (Fagarasan et al. Brain Res. 1996, 723, 231; Aisen et al. Gerontology 1997, 43, 143), encefalitis aguda (Ichiyama et al. J. Neurol. 1996, 243, 457), lesión cerebral (Cannon et al. Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al. Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Marano et al. Surg. Gynecol. Obstetr. 1990, 170, 32), esclerosis múltiple (M.S.; Coyle. Adv. Neuroimmunol. 1996, 6, 143; Matusevicius et al. J. Neuroimmunol. 1996, 66, 115), incluyendo desmielinización y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple (Brosnan et al. Brain Pathol. 1996, 6, 243), cáncer avanzado (MucWierzgon et al. J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25), cánceres malignos linfoides (Levy et al. Crit. Rev. Immunol. 1996, 16, 31), pancreatitis (Exley et al. Gut 1992, 33, 1126) incluyendo complicaciones sistémicas en pancreatitis agudas (McKay et al. Br. J. Surg. 1996, 83, 919), cicatrización de heridas afectada en infección, inflamación y cáncer (Buck et al. Am. J. Pathol. 1996, 149, 195), síndromes mielodisplásicos (Raza et al. Int. J. Hematol. 1996, 63, 265), lupus eritematoso sistémico (Maury et al. Arthritis Rheum. 1989, 32, 146), cirrosis biliar (Miller et al. Am. J. Gasteroenterolog. 1992, 87, 465), necrosis intestinal (Sun et al. J. Clin. Invest. 1988, 81, 1328), psoriasis (Christophers. Austr. J. Dermatol. 1996, 37, S4), lesión por radiación (Redlich et al. J. Immunol. 1996, 157, 1705) y toxicidad tras la administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3 (Brod et al. Neurology 1996, 46, 1633). Los niveles de TNFa también se han relacionado con reacciones de injerto contra huésped (Piguet et al. Immunol. Ser. 1992, 56, 409), incluyendo lesión por isquemia-reperfusión (Colletti et al. J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) y rechazos de aloinjertos, incluyendo los de riñón (Maury et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), hígado (Imagawa et al. Transplantation 1990, 50, 219), corazón (Boiling et al. Transplantation 1992, 53, 283) y piel (Stevens et al. Transplant. Proc. 1990, 22, 1924), rechazo de aloinjerto pulmonar (Grossman et al. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153) incluyendo rechazo crónico de aloinjerto pulmonar (bronquitis obliterante; LoCicero et al. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059), así como complicaciones debidas a sustitución total de cadera (Cirino et al. Life Sci. 1996, 59, 86). TNFa también se ha relacionado con enfermedades infecciosas (revisión: Beutler et al. Crit. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre. Biotherapy 1996, 8, 219) incluyendo tuberculosis (Rook et al. Med. Malad. Infect. 1996, 26, 904), infección por Helicobacter pylori durante enfermedad de úlcera péptica (Beales et al. Gastroenterology 1997, 112, 136), enfermedad de Chaga resultante de infección por Trypanosoma cruzi (Chandrasekar et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), efectos de toxina de tipo Shiga resultantes de infección por E. coli (Harel et al. J. Clin. Invest. 1992, 56, 40), los efectos de enterotoxina A resultantes de infección por Staphylococcus (Fischer et al. J. Immunol. 1990, 144, 4663), infección por meningococos (Waage et al. Lancet 1987, 355; Ossege et al. J. Neurolog. Sci. 1996, 144, 1), e infecciones por Borrelia burgdorferi (Brandt et al. Infect. Immunol. 1990, 58, 983), Treponema pallidum (Chamberlin et al. Infect. Immunol. 1989, 57, 2872), citomegalovirus (CMV; Geist et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 31), virus influenza (Beutler et al. Clin. Res. 1986, 34, 491a), virus Sendai (Goldfield et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1989, 87, 1490), virus de la encefalomielitis de Theiler (Sierra et al. Immunology 1993, 78, 399) y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH; Poli. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1990, 87, 782; Vyakaram et al. AIDS 1990, 4,21; Badley et al. J. Exp. Med. 1997,185, 55).
Se cree que diversas enfermedades están mediadas por una actividad excesiva o no deseada de metaloproteasas (MMP) que destruyen la matriz o por un desequilibrio en la proporción de las MMP con respecto a los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP). Estas incluyen osteoartritis (Woessner et al. J. Biol. Chem. 1984, 259, 3633), artritis reumatoide (Mullins et al. Biochim. Biophys. Acta 1983, 695, 117; Woolley et al. Arthritis Rheum. 1977, 20, 1231; Gravallese et al. Arthritis Rheum. 1991, 34, 1076), artritis séptica (Williams et al. Arthritis Rheum. 1990, 33, 533), metástasis tumoral (Reich et al. Cancer Res. 1988, 48, 3307; Matrisian et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 1986, 83, 9413), enfermedades periodontales (Overall et al. J. Periodontal Res. 1987, 22, 81), ulceración corneal (Burns et al. Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 1989, 30, 1569), proteinuria (Baricos et al. Biochem. J. 1988, 254, 609), trombosis coronaria por ruptura de placa aterosclerótica (Henney et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 1991, 88, 8154), enfermedad aneurismática aórtica (Vine et al. Clin. Sci. 1991, 81, 233), anticoncepción (Woessner et al. Steroids 1989, 54, 491), epidermólisis ampollosa distrófica (Kronberger et al. J. Invest. Dermatol. 1982, 79, 208), pérdida degenerativa de cartílago tras una lesión traumática articular, osteopenias mediadas por la actividad de MMP, síndrome temporomandibular y enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso (Chantry et al. J. Neurochem. 1988, 50, 688).
Debido a que la inhibición de p38 conduce a la inhibición de la producción de TNFa y de la producción de MMP, la inhibición de la enzima proteína activada por mitógenos (MAP) cinasa p38 proporciona un enfoque para el tratamiento de las enfermedades anteriormente indicadas, incluyendo osteoporosis y trastornos inflamatorios como artritis reumatoide y EPOC (Badger, A. M.; Bradbeer, J. N.; Votta, B.; Lee, J. C; Adams, J. L.; Griswold, D. E. J. Pharm. Exper. Ther. 1996, 279, 1453).
La vasculogénesis implica la formación de novo de vasos sanguíneos a partir de precursores celulares endoteliales o angioblastos. Las primeras estructuras vasculares del embrión se forman mediante vasculogénesis. La angiogénesis implica el desarrollo de capilares a partir de vasos sanguíneos existentes y es el principal mecanismo por el cual se vascularizan los órganos, como el cerebro y el riñón. Mientras que la vasculogénesis está limitada al desarrollo embrionario, la angiogénesis puede producirse en el adulto, por ejemplo, durante el embarazo, el ciclo menstrual o la cicatrización de heridas.
Uno de los principales reguladores de la angiogénesis y la vasculogénesis, tanto en el desarrollo embrionario como en algunas enfermedades dependientes de la angiogénesis, es el factor de crecimiento endoteliar vascular (VEGF; también llamado factor de permeabilidad vascular, VPF). El VEGF representa una familia de isoformas de mitógenos existentes en formas homodiméricas debido a corte y empalme de ARN alternativo. Las isoformas de VEGF son altamente específicas para células endoteliales vasculares (para revisiones, véase: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9). La expresión de VEGF se induce por hipoxia (Sbweiki et al. Nature 1992, 359, 843), así como por diversas citocinas y factores de crecimiento, tales como interleucina 1, interleucina 6, factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento transformante.
Hasta la fecha, se ha notificado que el VEGF y miembros de la familia del VEGF se unen a uno o más de tres receptores tirosina cinasa transmembrana (Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895), receptor 1 del VEGF (también conocido como flt-1 (tirosina cinasa 1 tipo fms)), VEGFR-2 (también conocido como receptor que contiene dominio de inserción de cinasa (KDR); el análogo murino de KDR se conoce como cinasa 1 de hígado fetal (flk-1)) y VEGFR-3 (también conocido como flt-4). Se ha mostrado que KDR y flt-1 tienen diferentes propiedades de transducción de señales (Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988; Park et al. Oncogene 1995, 10, 135). Por tanto, KDR experimenta una gran fosforilación de tirosina dependiente del ligando en células intactas, mientras que flt-1 muestra una respuesta débil. Por tanto, la unión a KDR es un requisito crítico para la inducción del espectro completo de respuestas biológicas mediadas por VEGF.
In vivo, VEGF desempeña un papel fundamental en la vasculogénesis e induce angiogénesis y permeabilización de vasos sanguíneos. La expresión de VEGF desregulada contribuye al desarrollo de diversas enfermedades que se caracterizan por procesos anómalos de angiogénesis y/o hiperpermeabilización. Por tanto, la regulación de la cascada de traducción de señales mediada por VEGF proporcionará una forma útil de control de procesos anómalos de angiogénesis y/o hiperpermeabilización.
La angiogénesis se considera un prerrequisito imprescindible para el crecimiento de tumores de más de aproximadamente 1-2 mm. Se puede suministrar oxígeno y nutrientes a células de tumores más pequeños que este límite a través de difusión. Sin embargo, cada tumor depende de la angiogénesis para continuar su crecimiento después de haber alcanzado determinado tamaño. Las células tumorigénicas dentro de regiones hipóxicas de tumores responden mediante la estimulación de la producción de VEGF, lo cual provoca la activación de células endoteliales quiescentes para estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos. (Shweiki et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995, 92, 768). Además, la producción de VEGF en regiones tumorales en las cuales no hay angiogénesis puede producirse mediante la ruta de transducción de señales ras (Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al. Cancer Res. 1995, 55, 4575). Estudios de hibridación in situ han demostrado que el ARNm de VEGF está fuertemente regulado por incremento en una amplia variedad de tumores humanos, incluyendo carcinomas de pulmón (Mattern et al. Br. J. Cancer 1996, 73, 931), tiroides (Viglietto et al. Oncogene 1995, 11, 1569), mama (Brown et al. Human Pathol. 1995, 26, 86), tracto gastrointestinal (Brown et al. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al. Cancer Res. 1996, 56, 3004), riñón y vejiga (Brown et al. Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255), ovario (Olson et al. Cancer Res. 1994, 54, 1255) y cuello uterino (Guidi et al. J. Nat'l Cancer Inst. 1995, 87, 12137), así como angiosarcoma (Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859) y diversos tumores intracraneales (Plate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153). Se ha demostrado que anticuerpos monoclonales neutralizantes frente a KDR son eficaces en el bloqueo de la angiogénesis tumoral (Kim et al. Nature 1993, 362, 841; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315).
La sobreexpresión de VEGF, por ejemplo, en condiciones de hipoxia extrema, puede conducir a angiogénesis intraocular, dando como resultado una hiperproliferación de vasos sanguíneos, conduciendo eventualmente a ceguera. Se ha observado una cascada de eventos de este tipo en diversas retinopatías, incluyendo retinopatía diabética, obstrucción venosa retiniana isquémica, retinopatía de premadurez (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638) y degeneración macular asociada a la edad (AMD; véase, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855).
En la artritis reumatoide (RA), el crecimiento del pannus vascular puede estar mediado por la producción de factores angiogénicos. Los niveles de VEGF inmunorreactivo son altos en el líquido sinovial de pacientes con RA, mientras que los niveles de VEGF son bajos en el líquido sinovial de pacientes con otras formas de artritis con la enfermedad degenerativa articular (Koch et al. J. Immunol. 1994, 152, 4149). Se ha demostrado que el inhibidor de la angiogénesis AGM-170 previene la neovascularización de la articulación en el modelo de artritis inducida por colágeno en ratas (Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135).
También se ha demostrado una expresión de VEGF aumentada en piel con psoriasis, así como trastornos ampollosos asociados con la formación de ampollas subepidérmicas, tales como penfigoide ampolloso, eritema multiforme y dermatitis herpetiforme (Brown et al. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744).
Debido a que la inhibición de KDR conduce a la inhibición de angiogénesis y permeabilización mediadas por VEGF, los inhibidores de KDR serán útiles en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por procesos anómalos de angiogénesis y/o hiperpermeabilización, incluyendo las enfermedades anteriormente indicadas.
Sumario de la invención
La invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
en la que, Y es OR1 o NHR2, Hal es cloro o bromo, R1 es H o alquilo C1-C6 R2 es H, OH, CH3 o CH2OH, Z1 y Z2 son cada uno H u OH, en los que sólo uno de Z1 y Z2 puede ser OH, de X1 a X7 son cada uno, independientemente, H, OH u O(CO)alquilo C1-C4, y n es 0 ó 1,
con la condición de que se cumpla al menos una de las condiciones a-c,
a) Z1 o Z2 es OH,
b) R2 es OH,
c) n es 1, o una sal del mismo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero aislado del mismo (denominados colectivamente a continuación en el presente documento compuestos de la invención). Se entiende que el término estereoisómero abarca diastereoisómeros, enantiómeros, isómeros geométricos, etc.
Un experto en la técnica reconocerá que algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en diferentes formas isoméricas geométricas. Además, algunos de los compuestos de la presente invención tienen uno o más átomos de carbonos asimétricos y, por tanto, pueden existir en forma de isómeros ópticos, así como también en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos, y en forma de diastereómeros y mezclas diastereoméricas. Se considera que todos estos compuestos, incluyendo los isómeros cis, los isómeros trans, las mezclas diastereoméricas, los racematos, las mezclas no racémicas de enantiómeros, los enantiómeros sustancialmente puros y puros, están dentro del alcance de la presente invención. En el presente documento, se pretende que enantiómeros sustancialmente puros signifique que no está presente más del 5% p/p del enantiómero opuesto correspondiente.
Los isómeros ópticos se pueden obtener mediante resolución de las mezclas racémicas según procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoméricas usando un ácido o una base ópticamente activos. Ejemplos de ácidos adecuados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y alcanforsulfónico. Se pueden separar mezclas de diastereoisómeros en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o los ácidos ópticamente activos se liberan de las sales diastereoméricas separadas. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral) elegida de forma óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Se fabrican columnas de HPLC quiral adecuadas por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ. Asimismo, se pueden obtener los compuestos ópticamente activos de fórmula (I) usando materiales de partida ópticamente activos.
Con respecto a los compuestos de la invención cuando n es 1. Estos compuestos incluyen particularmente compuestos de la invención en los que n es 1 en la fórmula (I), Y es NHR2 y R2 es H o CH3; compuestos de la invención en los que n es 1 en la fórmula (I), y de X1 a X7 son cada uno H; compuestos de la invención en los que n es 1 en la fórmula (I), y Z1 y Z2 son cada uno H; compuestos de la invención en los que n es 1 en la fórmula (I), y Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H; compuestos de la invención en los que n es 1 en la fórmula (I), y al menos uno de X1 a X7 es OH u O(CO)alquilo C1-C4; compuestos de la invención en los que n es 1 en la fórmula (I), Y es NHR2 y R2 es CH2OH; compuestos de la invención en los que n es 1 en la fórmula (I), Y es NHR2 y R2 es OH; y compuestos de la invención en los que n es 1 en la fórmula (I) e Y es OH.
Otros compuestos de la invención de interés son aquellos en los que en la fórmula (I), Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H. Estos incluyen particularmente compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H, y n es 0; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y
Z2 es H, n es 0, Y es NHR2 y R2 es H o CH3; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H, y n es 0, y de X1 a X7 son cada uno H; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Z1es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H, y n es 0, y al menos uno de X1 a X7 es OH u O(CO)alquilo C1-C4; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H, n es 0, Y es NHR2 y R2 es CH2OH; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H, n es 0, Y es NHR2 y R2 es OH; y compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H, y n es 0 e Y es OH.
Compuestos adicionales de la invención de interés son aquellos en los que, en la fórmula (I), Y es NHR2 y R2 es OH. Estos compuestos incluyen particularmente compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Y es NHR2 y R2 es OH y n es 0; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Y es NHR2 y R2 es OH y n es 0 y de X1 a X7 son cada uno H; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Y es NHR2 y R2 es OH y n es 0 y Z1 y Z2 son cada uno H; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Y es NHR2 y R2 es OH y n es 0 y Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H; y compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Y es NHR2 y R2 es OH y n es 0 y al menos uno de X1 a X7 es OH u O(CO)alquilo C1-C4.
También son compuestos de la invención de interés aquellos en los que, en la fórmula (I), Y es OH. Estos compuestos incluyen particularmente compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Y es OH y n es 0; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Y es OH y n es 0 y de X1 a X7 son cada uno H; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Y es OH y n es 0 y Z1 y Z2 son cada uno H; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Y es OH y n es 0 y Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H; y compuestos de la invención en los que, en la fórmula (I), Y es OH y n es 0 y al menos uno de X1 a X7 es OH u O(CO)alquilo C1-C4.
Los compuestos particularmente preferidos incluyen:
1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida. 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida. 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-2-piridin-carboxamida. 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-2-piridin-carboxamida. 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-hidroximetil-2-piridincarboxamida. 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-hidroximetil-2-piridincarboxamida y sales, estereoisómeros y profármacos de los mismos.
Un subgrupo de los compuestos de la invención que son de interés incluye compuestos de fórmula (II), o una sal o estereoisómero de los mismos,
en la que,
Y es OR1 o NHR2, Hal es cloro o bromo, R1 es H o alquilo C1-C6, R2 es H, OH, CH3 o CH2OH, Z1 y Z2 son cada uno H u OH, en los que solo uno de Z1 y Z2 puede ser OH, de X4 a X7 son cada uno, independientemente, H, OH u O(CO)alquilo C1-C4, y n es 0 ó 1,
con la condición de que se cumpla al menos una de las condiciones a-c,
a) Z1 o Z2 es OH, b) R2 es OH, c) n es 1.
Estos incluyen compuestos de la invención en los que, en la fórmula (II), n es 1; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (II), n es 1 y Z1 y Z2 son cada uno H; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (II), n es 1, Z1 y Z2 son H y al menos uno de X4 a X7 es OH; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (II), n es 1, Z1 y Z2 son H e Y es NHR2 y R2 es H o CH3; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (II), n es 0; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (II), n es 0 y Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (II), n es 0, Z1 y Z2 son cada uno H, y al menos uno de X4 a X7 es OH; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (II), n es 0 y Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H y al menos uno de X4 a X7 es OH; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (II), n es 0 y Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H e Y es NHR2 y R2 es H o CH3; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (II), n es 0 y Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H, Y es NHR1, R2 es OH; y compuestos de la invención en los que, en la fórmula (II), Y es NHR2, R2 es OH y n es 0 y al menos uno de X4 a X7 es OH. Otro subgrupo de los compuestos de la invención que son de interés incluye compuestos de fórmula (III), o una sal o estereoisómero de los mismos,
en la que,
Y es OR1 o NHR2, Hal es cloro o bromo, R1 es H o alquilo C1-C6, R2 es H, OH, CH3 o CH2OH, Z1 y Z2 son cada uno H u OH, en los que solo uno de Z1 y Z2 puede ser OH, y n es 0 ó 1,
con la condición de que se cumpla al menos una de las condiciones a-c,
a) Z1 o Z2 es OH,
b) R2 es OH,
c) n es 1.
Estos incluyen compuestos de la invención en los que, en la fórmula (III), n es 1, y Z1 y Z2 son cada uno H; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (III), n es 1, Z1 y Z2 son cada uno H, Y es NHR2 y R2 es H o CH3; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (III), n es 0 y Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H; compuestos de la invención en los que, en la fórmula (III), n es 0, Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H, Y es NHR2 y R2 es H o CH3; y compuestos de la invención en los que, en la fórmula (III), Y es OH.
La invención se refiere además a procedimientos y métodos para la preparación de los compuestos novedosos de la invención. Dichos procedimientos y métodos incluyen, pero no se limitan a, la oxidación del anillo piridilo de 4-{4-[({[4cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida y 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil) fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida para dar sus correspondientes 1-óxidos de piridina; la oxidación formal de cualquiera de los nitrógenos de urea de los compuestos de la invención para dar una N-hidroxiurea; la oxidación de cualquiera de las posiciones representadas por de X1 a X7 de los compuestos de la invención mediante la cual se sustituye un átomo de hidrógeno por un grupo hidroxilo; la hidroxilación de las N-metilamidas de 4-{4-[({[4cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida y 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil) fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida para dar las correspondientes hidroximetilamidas; la hidroxilación de dichas N-metilamidas para dar ácidos hidroxámicos; la desmetilación de dichas N-metilamidas para dar amidas no sustituidas, la hidrólisis de dichas N-metilamidas para dar ácidos carboxílicos y combinaciones de los mismos. Además, la invención se refiere a la esterificación de grupos hidroxilo en las posiciones de X1 a X7 para dar, por ejemplo, acetatos.
Los procedimientos de interés incluyen un procedimiento para preparar 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida o 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil) fenil] amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un estereoisómero aislado de los mismos que comprende oxidar 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil] amino} carbonil) amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida o 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-Nmetil-2-piridin-carboxamida para dar los correspondientes 1-óxidos de piridina, y un procedimiento para preparar 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}2-piridin-carboxamida o 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}2-piridin-carboxamida, o sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero aislado de los mismos que comprende oxidar 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino} carbonil) amino]fenoxi}-2-piridin-carboxamida o 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-2-piridincarboxamida para dar los correspondientes 1-óxidos de piridina.
En la invención se incluyen compuestos preparados mediante estos métodos. También se incluyen compuestos obtenidos mediante transformación, incluyendo transformación metabólica, de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida o 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil] amino}carbonil) amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida para o bien:
a) sustituir uno o más de los hidrógenos de fenilo por un grupo hidroxilo, b) hidroxilar la N-metilamida para dar una hidroximetilamida o un ácido hidroxámico, c) desmetilar la N-metilamida para dar una amida no sustituida, d) oxidar uno o más de los nitrógenos de urea de =NH a =NOH, e) hidrolizar la N-metilamida para dar un ácido carboxílico, f) oxidar el nitrógeno de piridina para dar un 1-óxido de piridina, o g) una combinación de a-f,
con la condición de que se lleve a cabo al menos una de las etapas b), d) y f).
Son de particular interés los compuestos obtenidos mediante transformación, incluyendo transformación metabólica, de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida o 4-{4-[({[4-bromo-3--Nmetil-2-piridin-carboxamida para o bien:
a) hidroxilar la N-metilamida para dar una hidroximetilamida o un ácido hidroxámico, b) desmetilar la N-metilamida para dar una amida no sustituida, c) oxidar uno o más de los nitrógenos de urea de =NH a =NOH, d) hidrolizar la N-metilamida para dar un ácido carboxílico, e) oxidar el nitrógeno de piridina para dar un 1-óxido de piridina, o f) una combinación de a-e,
con la condición de que se lleve a cabo al menos una de las etapas a), c) y e). Se entiende que el término “1-óxido de piridina”, según se utiliza en todo el documento, incluye 1-oxo-piridina y 1hidroxi-piridina y que, para los fines de este documento, los 3 términos se consideran intercambiables. Por ejemplo, el programa Nomenclator™ v. 3.01, de ChemInnovation Software, Inc., identifica compuestos de fórmula III en los que Y = NHCH3, Hal= Cl, Z1 y Z7 = H y n=1, dibujados con el programa ChemDraw, como N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]({4-[1hidroxi-2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi)]fenil}amino)carboxamida.
La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la invención.
Estas incluyen una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la invención y un vehículo fisiológicamente aceptable. Se prefiere una composición farmacéutica que comprenda una cantidad eficaz de 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridincarboxamida, 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridincarboxamida, 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}2-piridin-carboxamida, o 1óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}2-piridin-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero aislado o una mezcla de los mismos y un vehículo fisiológicamente aceptable.
Las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos también quedan comprendidas dentro del alcance de la invención.
Las sales de esta invención son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) como, por ejemplo, sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos de compuestos de fórmula (I). Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos de halógenos (como ácido clorhídrico), ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, incluyendo ejemplos el ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2-o 3-hidroxibutírico, ácido y-aminobutírico (GABA), ácido glucónico, ácido glucosamonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeiaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos (como ácido glutámico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetilasparagina o N-acetilcisteína), ácido pirúvico, ácido acetoacético, ácido metanosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, fosfoserina y ácido 2- o 3glicerofosfórico.
La formación de profármacos se conoce bien en la técnica para potenciar las propiedades del compuesto de partida; dichas propiedades incluyen solubilidad, absorción, bioestabilidad y tiempo de liberación (véase “Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems” (sexta edición), editado por Ansel et al., publicado por Williams & Wilkins, páginas 27-29, (1995). Los profármacos comúnmente utilizados de los compuestos de oxazolil-fenil-2,4-diaminopirimidina dados a conocer se diseñan para aprovechar las principales reacciones de biotransformación de fármacos y también deben considerarse comprendidos dentro del alcance de la invención. Las principales reacciones de biotransformación de fármacos incluyen N-desalquilación, O-desalquilación, hidroxilación alifática, hidroxilación aromática, N-oxidación, S-oxidación, desaminación, reacciones de hidrólisis, glucuronidación, sulfatación y acetilación (véase The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman (novena edición), editor Molinoff et al., publ. por McGraw-Hill, páginas 11-13, (1996)).
La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, para la fabricación de un medicamento para tratar y prevenir enfermedades, por ejemplo, trastornos de angiogénesis e inflamatorios y osteoporosis en los mamíferos.
Estos incluyen el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la osteoporosis, inflamación, y trastornos de angiogénesis (distintos del cáncer) en un mamífero. Se prefiere el uso de una cantidad eficaz de 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino} carbonil)amino] fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-Nmetil-2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}2-piridincarboxamida, o 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}2-piridin-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero aislado o una mezcla de los mismos para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la osteoporosis, inflamación y trastornos de angiogénesis (distintos del cáncer) en un mamífero.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la invención, en combinación con un agente citotóxico, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer y otros trastornos hiperproliferativos.
Estos incluyen el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno hiperproliferativo en un mamífero. Se prefiere el uso de una cantidad eficaz de 1-óxido 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[({[4bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}2-piridin-carboxamida, o 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil) fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}2-piridin-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero aislado, o una de mezcla de los mismos para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
Pueden administrarse uno o más compuestos o composiciones adicionales al mamífero, como, por ejemplo, un compuesto o una composición anticancerígenos, que no son un compuesto o una composición de acuerdo con la invención, que son preferentemente un compuesto o una composición citotóxicos. La composición farmacéutica también incluye una cantidad eficaz de 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2piridin-carboxamida, 1-óxido 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridincarboxamida, 1-óxido 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}2-piridin-carboxamida, o 1-óxido 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}2-piridin-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable, o un estereoisómero aislado o una mezcla de los mismos junto con un compuesto o una composición citotóxicos.
Los agentes antiproliferativos opcionales que pueden añadirse a la composición incluyen, pero no se limitan a, compuestos indicados en los regímenes con fármacos quimioterápicos contra el cáncer de la undécima edición del Merck Index (1996), como asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), epirubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina y vindesina.
Otros agentes antiproliferativos adecuados para su uso con la composición de la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que se reconoce que se usan en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman (novena edición), editor Molinoff et al., publ. por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), como aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfano, dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina y vinorelbina.
Otros agentes antiproliferativos adecuados para su uso con la composición de la invención incluyen, pero no se limitan a, otros agentes anticancerígenos, como oxaliplatino, gemcitabona, gefinitib, taxotere, BCNU, CCNU, DTIC, ara A, ara C, herceptina, actinomicina D, epotilona, irinotecán, raloxifeno y topotecán.
Descripción del tratamiento de trastornos hiperproliferativos
El cáncer y los trastornos hiperproliferativos se definen de la siguiente manera. Estos trastornos incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos, como cánceres de mama, vías respiratorias, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroideo, y sus metástasis distantes. Esos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias. Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no se limitan a, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ. Los ejemplos de cánceres de las vías respiratorias incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar. Los ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, pero no se limitan a, glioma de tronco encefálico e hipoftálmico, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como también el tumor neuroectodérmico y pineal. Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata y de testículos. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero no se limitan a, cáncer endometrial, de cuello uterino, de ovarios, vaginal y vulvar, así como sarcoma del útero. Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero no se limitan a, cánceres anal, de colon, colorrectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado y de las glándulas salivares. Los tumores del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a, cánceres de vejiga, de pene, de riñón, renal, pélvico, del uréter y uretral. Los cánceres del ojo incluyen, pero no se limitan a, melanoma intraocular y retinoblastoma. Los ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no se limitan a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepático), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto. Los cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y el cáncer de piel distinto de melanoma. Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a, cáncer de laringe/hipofaringe/nasofaringe/orofaringe, y cáncer de labios y de la cavidad bucal. Los linfomas incluyen, pero no se limitan a, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central. Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a, sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma. Las leucemias incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica y leucemia de células peludas. Estos trastornos se han caracterizado bien en el ser humano, pero también existe una etiología similar en otros mamíferos.
En general, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con inhibidores de la raf cinasa de compuesto de arilurea servirá para (1) proporcionar una mejor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquier agente solo; (2) permitir la administración de cantidades inferiores de los agentes quimioterápicos administrados; (3) proporcionar un tratamiento quimioterápico que se tolera bien por el paciente con menos complicaciones farmacológicas nocivas que las observadas con quimioterapias con un agente único y algunas otras terapias de combinación; (4) permitir el tratamiento de un espectro más amplio de distintos tipos de cánceres en mamíferos, especialmente seres humanos; (5) proporcionar una tasa de respuesta más elevada entre los pacientes tratados; (6) proporcionar un tiempo de supervivencia mayor entre los pacientes tratados en comparación con tratamientos de quimioterapia convencionales; (7) proporcionar un tiempo mayor para la progresión tumoral, y/o (8) producir resultados de eficacia y tolerancia al menos tan buenos como los de los agentes utilizados solos, en comparación con casos conocidos en los que otras combinaciones de agentes contra el cáncer producen efectos antagonistas.
La presente invención se refiere a una combinación que comprende (a) un compuesto de acuerdo con la invención, (b) al menos otro agente quimioterápico citotóxico o citostático; o sales farmacéuticamente aceptables de cualquier componente (a) o (b).
La invención también se refiere a una preparación farmacéutica que comprende (1) cantidades de (a) un compuesto de acuerdo con la invención; (b) al menos otro agente citotóxico o citostático en cantidades que son conjuntamente eficaces para tratar un cáncer, en la que cualquier componente (a) o (b) también puede estar presente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable si está presente al menos un grupo formador de sal, con (2) una o más moléculas portadoras farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención y al menos otro agente quimioterápico que es un agente citotóxico o citostático para la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer. El compuesto de acuerdo con la invención y el agente citotóxico o citostático están en cantidades que juntas son
terapéuticamente eficaces contra enfermedades hiperproliferativas tal como se definió anteriormente. Así, el compuesto de acuerdo con la invención es eficaz para cánceres mediados por la raf cinasa. Sin embargo, estos compuestos también son eficaces para cánceres no mediados por la raf cinasa.
En una realización preferida, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención opcionalmente en combinación con un agente quimioterápico citotóxico o citostático que incluye, pero no se limita a, inhibidores de ADN topoisomerasa I y II, intercaladores del ADN, agentes alquilantes, disruptores de microtúbulos, agonistas y antagonistas del receptor del factor hormonal y de crecimiento, otros inhibidores de cinasa y antimetabolitos, para la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer en un mamífero, especialmente un paciente humano.
En otra realización, se le puede administrar la composición que comprende un compuesto de acuerdo con la invención o el agente citotóxico o citostático a un paciente en forma de un comprimido, un líquido, un gel tópico, un inhalador o en forma de una composición de liberación sostenida.
En una realización de la invención, se puede administrar un compuesto de acuerdo con la invención simultáneamente con un agente citotóxico o citostático a un paciente con cáncer, en la misma formulación o, más típicamente, en formulaciones separadas y, frecuentemente, utilizando diferentes vías de administración. La administración también puede ser secuencial, en cualquier orden.
En otra realización, se puede administrar un compuesto de acuerdo con la invención en tándem con el agente citotóxico
o citostático, en la que un compuesto de acuerdo con la invención se le puede administrar a un paciente una o más veces al día durante hasta 28 días consecutivos, con la administración concurrente o intermitente de un agente citotóxico o citostático durante el mismo periodo de tiempo total.
En otra realización de la invención, se le puede administrar un compuesto de acuerdo con la invención a un paciente en una dosificación oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o parenteral que puede oscilar entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal total.
En otra realización, se le puede administrar el agente citotóxico o citostático a un paciente en una dosificación intravenosa, intramuscular, subcutánea o parenteral que puede oscilar entre aproximadamente 0,1 mg y 200 mg/kg de peso corporal del paciente.
Además, la invención se refiere a un método para inhibir la proliferación de células cancerosas que comprende poner en contacto las células cancerosas con una preparación farmacéutica o producto de la invención, especialmente un método para tratar una enfermedad proliferativa que comprende poner en contacto un sujeto, células, tejidos o un fluido corporal de dicho sujeto, que se sospecha que tiene un cáncer, con una composición farmacéutica o producto de esta invención.
Esta invención también se refiere a composiciones que contienen tanto un compuesto de acuerdo con la invención como los otros agentes citotóxicos o citostáticos en las cantidades de esta invención.
Esta invención se refiere además a kits que comprenden dosis separadas de los dos agentes quimioterápicos mencionados en recipientes separados. Las combinaciones de la invención también pueden formarse in vivo, por ejemplo, en el cuerpo de un paciente.
El término “citotóxico” se refiere a un agente que se puede administrar para destruir o eliminar una célula cancerosa. El término “citostático” se refiere a un agente que se puede administrar para frenar la proliferación tumoral en lugar de inducir la citorreducción citotóxica que proporciona una eliminación de la célula cancerosa de la población de células viables total del paciente. Los agentes quimioterápicos descritos en el presente documento, por ejemplo, irinotecán, vinorelbina, gemcitabina y paclitaxel se consideran agentes citotóxicos. Estos agentes citotóxicos y citostáticos se usan ampliamente como agentes quimioterápicos en el tratamiento de varios tipos de cánceres y se conocen bien.
Estos y otros agentes citotóxicos/citostáticos se pueden administrar en las formulaciones y regímenes convencionales en los que se conocen para su uso solos.
Métodos generales de preparación
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos. Sin embargo, se presentan los siguientes métodos generales de preparación para ayudar al lector a sintetizar los compuestos de la presente invención, presentándose ejemplos particulares más detallados más adelante en la sección experimental que describe los ejemplos de trabajo.
Todos los grupos variables de estos métodos son como se describe en la descripción genérica si no se definen específicamente más adelante. Cuando un grupo variable o sustituyente con un símbolo dado se utiliza más de una vez en una estructura dada, debe entenderse que cada uno de estos grupos o sustituyentes puede variar independientemente dentro de la gama de definiciones para ese símbolo. Se reconoce que no se pueden preparar compuestos de la invención con cada grupo funcional opcional reivindicado, con cada uno de los métodos indicados
más adelante. Dentro del alcance de cada método, se utilizan sustituyentes opcionales que son estables en las condiciones de reacción, o los grupos funcionales que pueden participar en las reacciones están presentes en forma protegida cuando es necesario, y se completa la eliminación de tales grupos protectores en fases apropiadas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Se pueden preparar los compuestos de la invención de acuerdo con métodos químicos convencionales, y/o según se da a conocer a continuación, a partir de materiales de partida que o bien están comercialmente disponibles o bien se pueden producir de acuerdo con métodos químicos convencionales rutinarios. Más adelante se proporcionan métodos generales para la preparación de los compuestos, y se ilustra específicamente la preparación de los compuestos representativos en los ejemplos 1 y 2.
Se pueden preparar ureas e hidroxiureas de fórmula (I) mediante una variedad de métodos simples conocidos en la técnica. Se pueden encontrar enfoques generales para la formación de esos compuestos en “Advanced Organic Chemistry” de J. March, John Wiley and Sons, 1985 y en “Comprehensive Organic Transformations” de R. C. Larock, VCH Publishers, 1989.
Más específicamente, se pueden preparar los 1-óxidos de piridina (n = 1 en la fórmula (I)) de la presente invención a partir de las piridinas correspondientes utilizando condiciones de oxidación conocidas en la técnica. Algunos ejemplos son tal como sigue:
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peracidos como acidos meta-cloroperbenzoicos en disolventes clorados como diclorometano, dicloroetano o cloroformo (Markgraf et al., Tetrahedron 1991, 47, 183).
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(Me3SiO)2 en presencia de una cantidad catalítica de ácido perrénico en disolventes clorados como diclorometano (Coperet et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 761)
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Perfluoro-cis-2-butil-3-propiloxaziridina en varias combinaciones de disolventes halogenados (Amone et al. Tetrahedron 1998, 54, 7831).
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Complejo de acido hipofluorico – acetonitrilo en cloroformo (Dayan et al. Synthesis 1999, 1427).
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Oxone, en presencia de una base como KOH, en agua (Robker et al., J. Chem. Res. Synop. 1993, 10, 412).
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Monoperoxiftalato de magnesio en presencia de ácido acético glacial (Klemm et al., J. Heterocyclic Chem. 1990, 6, 1537).
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Peroxido de hidrogeno en presencia de agua y acido acetico (Lin A.J., Org. Prep. Proced. Int. 1991, 23(1), 114).
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Dimetildioxirano en acetona (Boyd et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1991, 9, 2189).
Los materiales de partida para las oxidaciones mencionadas anteriormente son bis-arilureas que contienen una 2-acilpiridina en sus cadenas laterales. Ya se describen preparaciones específicas de estas ureas en la bibliografía de patentes y se pueden adaptar a los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, Riedl, B., et al., “O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors”, solicitud internacional PCT, WO 00 42012, Riedl, B., et al., “O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors”, solicitud internacional PCT WO 00 41698.
Se pueden preparar hidroxiureas de fórmula (I) en las que Z1 es OH y Z2 es H de la siguiente manera:
Se convierten nitrobencenos sustituidos de fórmula (II), que se conocen en la técnica, en hidroxianilinas de fórmula (III), utilizando una variedad de condiciones conocidas en la técnica, por ejemplo borohidruro de sodio en presencia de catalizadores de metales de transición (Yanada et al., Chem. Lett. 1989, 951 y las referencias citadas en el mismo), o Nmetildihidroacridina en presencia de ácido perclórico (Fukuzumi et al., J. Chem. Soc, Perlcin Trans. II 1991, 9, 1393, y las referencias citadas en el mismo).
En la segunda etapa, pueden convertirse hidroxianilinas de fórmula (III) en las hidroxiureas correspondientes mediante reacción con un isocianato, o un equivalente, de la misma forma que se preparan ureas. Se pueden encontrar ejemplos de tales reacciones en la técnica (Hoffman et al., J. Med. Chem, 1964, 7, 665, y Stoffel et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1972, 105, 3115).
De manera similar, se pueden preparar hidroxiureas de fórmula (I), en las que Z1 es H y Z2 es OH, según los mismos métodos, sustituyendo los reactivos de la manera adecuada.
En ambos casos, se ilustra en detalle la preparación del fragmento de arilamina en la bibliografía de patentes. Por ejemplo, Miller S. et al., “Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas”, solicitud internacional PCT WO 99 32463, Miller, S et al. “Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas”, solicitud internacional PCT WO 99 32436, Dumas, J. et al., “Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas”, solicitud internacional PCT WO 99 32111, Dumas, J. et al., “Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N'-(hetero)arylureas”, solicitud internacional PCT WO 99 32106, Dumas, J. et al., “Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas”, solicitud internacional PCT WO 99 32110, Dumas, J., et al., “Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas”, solicitud internacional PCT WO 99 32455, Riedl, B., et al., “O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors”, solicitud internacional PCT WO 00 42012, Riedl, B., et al., “O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors”, solicitud internacional PCT WO 00 41698.
Se pueden preparar hidroximetil-amidas de fórmula (I) en las que Y es NHCH2OH mediante hidroxilación de las amidas no correspondientes (Y = NH2) mediante una variedad de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, formaldehído acuoso en presencia de etanol e hidróxido de sodio (Weaver et al., J. Org. Chem. 1951, 16, 1111), o en presencia de carbonato de potasio (Haworth et al., J. Chem. Soc. 1946, 1003).
Se pueden preparar ácidos hidroxámicos de fórmula (I) en los que Y es NHOH mediante amidación de los ésteres correspondientes (Y = O-alquilo) mediante una variedad de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo hidroxilamina en presencia de ácido acético y agua (Boshagen, H., Ber. Disch. Chem. Ges. 1967, 100, 954). Se pueden obtener los mismos compuestos a partir de los ácidos correspondientes (Y = OH) mediante la activación en una sola etapa del ácido con cloroformiato de etilo, seguida de la reacción con hidroxilamina en metanol (Reddy et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41(33), 6285), o mediante la activación del ácido para dar un 1-acilimidazol, seguida de la reacción con clorhidrato de hidroxilamina (Staab et al., Angewandte Chem., 1962, 74, 407).
Por último, se pueden manipular adicionalmente las ureas utilizando métodos familiares para los expertos en la técnica.
La invención también incluye composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la invención y un vehículo fisiológicamente aceptable. Los compuestos se pueden administrar por vía oral, por vía tópica, por vía parenteral, mediante inyección, mediante inhalación o nebulización, o por vía rectal en formulaciones de dosificación unitaria. La administración mediante inyección incluye inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, así como el uso de técnicas de infusión. Uno o más compuestos pueden estar presentes en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos y, si se desea, otros principios activos.
Se pueden preparar composiciones destinadas para uso oral de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en diluyentes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones agradables. Los comprimidos contienen el principio activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no recubrirse o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la adsorción en el tracto gastrointestinal, y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso en el tiempo, como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden preparar estos compuestos en una forma sólida de liberación rápida.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que se produce de natural, por ejemplo, lecitina; o productos de condensación o un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, poli(estearato de oxietileno); o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol; o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, como poli(monooleato oxietilensorbitol); o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo poli(monooleato de etilensorbitano). Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de n-propilo o etilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, como sacarosa o sacarina.
Polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se muestran a modo de ejemplo por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Los compuestos también pueden presentarse en forma de formulaciones líquidas no acuosas, por ejemplo, suspensiones oleosas que se pueden formular suspendiendo los principios activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de cacahuete, o en un aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, como los expuestos anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar preparaciones orales agradables. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden presentar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se producen de manera natural, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos que se producen de manera natural, por ejemplo soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo poli(monooleato de oxietilensorbitano). Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y los elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
Los compuestos también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas habituales, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para todos los regímenes de uso divulgados aquí para los compuestos de la invención, el régimen de dosificación oral diario será preferentemente de desde 0,01 hasta 200 mg/kg de peso corporal total. La dosificación diaria para la administración mediante inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de las técnicas de infusión, será preferentemente de desde 0,01 hasta 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diario será preferentemente de desde 0,01 hasta 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diario será preferentemente de desde 0,1 hasta 200 mg administrados entre una y cuatro veces al día. El régimen de dosificación por inhalación diario será preferentemente de desde 0,01 hasta 10 mg/kg de peso corporal total. Las unidades de dosificación empleadas para proporcionar estos regímenes de dosificación se pueden administrar diariamente, una o más veces, o durante períodos extendidos, como semanal o mensualmente.
Los expertos en la técnica apreciarán que el método particular de administración dependerá de una variedad de factores, todos los cuales se consideran rutinariamente cuando se administran productos terapéuticos. El experto en la técnica también apreciará que el nivel de dosis específico para un paciente dado depende de una variedad de factores, incluyendo la actividad específica del compuesto administrado, la edad, el peso corporal, la salud, el sexo, la dieta, el tiempo y la vía de administración, la tasa de excreción, etc. Además, el experto en la técnica apreciará que el curso de tratamiento óptimo, es decir, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de la invención durante un número definido de días pueden ser determinados por los expertos en la técnica utilizando pruebas de tratamiento convencionales.
Se pueden producir los compuestos a partir de compuestos conocidos (o de materiales de partida que, a su vez, se pueden producir a partir de compuestos conocidos), por ejemplo, a través de los métodos generales preparativos dados a conocer en el presente documento. La actividad de un compuesto dado para inhibir las cinasas raf, p38, o KDR (VEGFR2) puede someterse a ensayo de manera rutinaria, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos dados a conocer en el presente documento.
Sin más elaboración, se entiende que un experto en la técnica puede, a partir de la descripción anterior, utilizar la presente invención en su sentido más amplio. Por tanto, los siguientes ejemplos deben interpretarse como meramente ilustrativos y no limitativos del resto de la descripción de ninguna manera.
EJEMPLOS
Todas las reacciones se llevaron a cabo en artículos de vidrio secados a llama o secados a horno bajo una presión positiva de argón seco o nitrógeno seco, y se agitaron magnéticamente, a menos que se indique lo contrario. Los líquidos y las disoluciones sensibles se transfirieron a través de una jeringa o una cánula, y se introdujeron en los recipientes de reacción a través de septos de caucho. A menos que se indique lo contrario, el término “concentración a presión reducida” se refiere al uso de un evaporador rotatorio Buchi a aproximadamente 15 mmHg. A menos que se indique lo contrario, el término “en condiciones de alto vacío” se refiere a un vacío de 0,4 - 1,0 mmHg.
Todas temperaturas se notifican sin corregir en grados Celsius (ºC). A menos que se indique lo contrario, todas las partes y porcentajes son en peso. Se usaron reactivos y disolventes de calidad comercial sin purificación adicional.
La cromatografía de capa fina (TLC) se realiza utilizando placas de gel de sílice con soporte de vidrio previamente recubiertas Whatman® 60A F-254 de 250 μM. La visualización de las placas se realizó mediante una o más de las siguientes técnicas: (a) iluminación ultravioleta, (b) exposición a vapor de yodo, (c) inmersión de la placa en una disolución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol seguida por calentamiento, (d) inmersión de la placa en una disolución de sulfato de cerio seguida por calentamiento, y/o (e) inmersión de la placa en una disolución etanólica ácida de 2,4-dinitrofenilhidrazina seguida por calentamiento. Se realiza cromatografía en columna (cromatografía ultrarrápida) utilizando gel de sílice EM Science® de 230-400 de malla.
Se determinan puntos de fusión (pf) utilizando un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover o un aparato de punto de fusión automatizado Mettler FP66 y no se corrigen. Se obtienen espectros de infrarrojos de transformada de Fourier utilizando un espectrofotómetro Mattson 4020 de la serie Galaxy. Se miden espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) del protón (1H) con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) con o bien Me4Si (5 0,00) o bien disolvente protonado residual (CHCl3 5 7,26; MeOH 5 3,30; DMSO 5 2,49) como patrón. Se miden espectros de RMN de carbono (13C) con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) con disolvente (CDCl3 5 77,0; MeOD-d3 5 49,0; DMSO-d6 5 39,5) como patrón. Se obtienen espectros de masas (EM) de baja resolución y espectros de masas de alta resolución (EMAR) o bien como espectros de masa por impacto electrónico (EI) o bien como espectros de masas por bombardeo atómico rápido (FAB). Se obtienen espectros de masas por impacto electrónico (EI-EM) con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A equipado con una sonda de ionización química por desorción Vacumetrics para la introducción de muestras. Se mantiene la fuente de iones a 250ºC. Se realiza la ionización por impacto de electrones con energía electrónica de 70 eV y una corriente de trampa de 300 μA. Se obtienen espectros de masas iónicos secundarios de cesio líquido (FAB-EM), una versión actualizada del bombardeo atómico rápido, utilizando un espectrómetro Kratos Concept 1-H. Se obtienen espectros de masas por ionización química (CI-EM) utilizando un instrumento MS-Engine de Hewlett Packard (5989A) con metano o amoníaco como gas reactivo (de 1x10-4 torr a 2,5x10-4 torr). Se lleva la sonda de ionización química de desorción (DCI) de inserción directa (Vaccumetrics, Inc.) desde 0-1,5 amperios en 10 segundos y se mantiene a 10 amperios hasta que desaparecen todas las trazas de la muestra (~1-2 minutos). Se barren espectros desde 50-800 amu a 2 segundos por barrido. Se obtienen espectros de masas por electrospray de HPLC (HPLC ES-EM) utilizando un instrumento de HPLC Hewlett-Packard 1100 equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna C-18, y un espectrómetro de masas de trampa de iones Finnigan LCQ con ionización por electrospray. Se barren los espectros desde 120-800 amu utilizando un tiempo de iones variable según el número de iones en la fuente. Se obtienen espectros de masas selectivos de iones de cromatografía de gases (GC-EM) con un cromatógrafo de gases Hewlett Packard 5890 equipado con una columna de metilsilicona HP-1 (revestimiento de 0,33 mM; 25 m x 0,2 mm) y un detector selectivo de masas Hewlett Packard 5971 (energía de ionización de 70 eV). Se realizan análisis elementales por Robertson Microlit Labs, Madison NJ.
Todos los compuestos mostraron espectros de RMN, EMBR y o bien análisis elemental o bien EMAR consistentes con las estructuras asignadas.
EJEMPLO 1
Preparación de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-(N-metilcarbamoil)-1-oxo-(4-piridiloxi)]fenil}urea A una mezcla agitada de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi)]fenil}urea (500 mg, 1,08
mmol), en una mezcla de CH2Cl2 anh. (2,2 mL) y THF anh. (2,2 mL), se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (pureza del
77%, 1,09 g, 4,86 mmol, 4,5 equiv.), y se calentó la mezcla resultante a 40ºC durante 33 h. Se concentró la mezcla
resultante a presión reducida, y se purificó el producto bruto mediante MPLC (Biotage®; gradiente de desde acetona al
5 20%/hexano hasta acetona al 50%/hexano). La recristalización en EtOAc produjo N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4
[2-(N-metilcarbamoil)-1-oxo-(4-piridiloxi)]fenil}urea como un sólido blanco (293 mg, 57%): pf (sin corregir) 232-234ºC;
TLC (acetona al 50%/hexano) Rf 0,13; 1H-RMN (DMSO-d6) 5 11,48 (s ancho, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,38 (d, J =
5,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,2 Hz, 2,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 5,7 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,86 (d, J =5,0 Hz, 3H); HPLC EI-EM 10 m/z 481 ((M+H)+). Análisis calculado para C21H16CIFN4O4: C 52,46% H 3,33% N 11,65%. Hallado: C 52,22% H 3,39% N
11,49%.
EJEMPLO 2
15 Preparación de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-carbamoil-1-oxo-(4-piridiloxi)]fenil}urea
Etapa 1: Preparación de 4-cloro-2-piridincarboxamida
20 A una mezcla agitada de clorhidrato de 4-cloro-2-piridincarboxilato de metilo (1,0 g, 4,81 mmol) disuelto en amoníaco acuoso conc. (32 mL), se le añadió cloruro de amonio (96,2 mg, 1,8 mmol, 0,37 equiv.), y se agitó la mezcla de reacción heterogénea a temperatura ambiente durante 16 h. Se vertió la mezcla de reacción en EtOAc (500 mL) y agua (300 mL). Se lavó la fase orgánica con agua (2 x 300 mL) y una disolución saturada de NaCl (1 x 300 mL), se secó (MgSO4), se
25 concentró a vacío para dar 4-cloro-2-piridincarboxamida como un sólido beis (604,3 mg, 80,3%): TLC (EtOAc al 50%/hexano) Rr 0,20; 1H-RMN (DMSO-d6) 5 8,61 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,20 (s ancho, 1H), 8,02 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,81 (s ancho, 1H), de 7,76 a 7,73 (m, 1H).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-aminofenoxi)-2-piridincarboxamida 30
A 4-aminofenol (418 mg, 3,83 mmol) en DMF anh. (7,7 mL) se le añadió terc-butóxido de potasio (447 mg, 3,98 mmol, 1,04 equiv.) en una porción. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, y después se añadió 35 una disolución de 4-cloro-2-piridincarboxamida (600 mg, 3,83 mmol, 1,0 equiv.) en DMF anh. (4 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante 3 días y se vertió en una mezcla de EtOAc y una disolución saturada de NaCl. Se lavó la fase orgánica secuencialmente con una disolución saturada de NH4Cl, después una disolución saturada de NaCl, se secó (MgSO4), y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto utilizando cromatografía MPLC (Biotage®; gradiente de EtOAc al 100% seguido por MeOH al 10% / EtOAc al 50%/ hexano al 40%) para dar la 4-cloro
40 5-trifluorometilanilina como un sólido marrón (510 mg, 58%). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 8,43 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,07 (s ancho, 1H), 7,66 (s ancho, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 5,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,17 (s ancho, 2H); HPLC EI-EM m/z 230 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-{4-[2-carbamoil-(4-piridiloxi)]fenil}urea 45
Se agitó una mezcla de 4-cloro-5-trifluorometilanilina (451 mg, 2,31 mmol, 1,1 equiv.) y 1,1'-carbonildiimidazol (419 mg, 2,54 mmol, 1,2 equiv.) en dicloroetano anh. (5,5 mL) bajo argón a 65ºC durante 16 h. Una vez enfriada hasta temperatura ambiente, se añadió una disolución de 4-(4-aminofenoxi)-2-piridincarboxamida (480 mg, 2,09 mmol) en THF anh. (4,0 mL) y se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 4 h. Se vertió la mezcla de reacción en EtOAc, y se lavó la fase orgánica con agua (2x) y una disolución saturada de NaCl (1x), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a vacío. La purificación con cromatografía MPLC (Biotage®; gradiente de EtOAc al 100% a MeOH al 2%/EtOAc) produjo N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-carbamoil-(4-piridiloxi)]fenil}urea como un sólido blanco (770 mg, 82%): TLC (EtOAc) Rf 0,11, acetato de etilo al 100% 1H-RMN (DMSO-d6) 5 9,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69 (s ancho, 1H), 7,64 (dd, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H); EM LC-EM (MH+ = 451). Análisis calculado para C20H14ClF3N4O3: C 53,29% H 3,13% N 12,43%. Hallado: C 53,33% H 3,21% N 12,60%.
Etapa 4: Preparación de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-carbamoil-1-oxo-(4-piridiloxi)]fenil}urea
Se preparó N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-carbamoil-1-oxo-(4-piridiloxi)]fenil}urea (125,6 mg, 51%) como un sólido blanco a partir de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-carbamoil-(4-piridiloxi)]fenil} urea (240,0 mg, 0,53 mmol), según se describe para N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-(N-metilcarbamoil)-1-oxo-(4piridiloxi)]fenil}urea. TLC (MeOH al 5% / CH2Cl2) Rf 0,17; 1H-RMN (DMSO-d6) 5 10,72 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,7 Hz, 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,2 Hz, 3,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2 H); HPLC EI-EM m/z 467 (M+H)+; análisis calculado para C20H14ClF3N4O4 0,5 H2O: C 50,49% H 3,18% N 11,78%. Hallado: C 50,69% H 2,86% N 11,47%.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS
Ensayo de p38 cinasa in vitro:
Se determinaron las propiedades inhibitorias in vitro de los compuestos utilizando un ensayo de inhibición de la p38 cinasa. Se detectó la actividad de p38 utilizando un ensayo de cinasa in vitro ejecutado en placas de microtitulación de 96 pocillos. Se mezcló p38 humana recombinante (0,5 μg/mL) con sustrato (proteína básica de mielina, 5 μg/mL) en tampón cinasa (Hepes 25 mM, MgCl2 20 mM y NaCl 150 mM) y compuesto. Se añadió un μCi/pocillo de ATP marcado con 33P (10 μM) hasta un volumen final de 100 μL. Se realizó la reacción a 32ºC durante 30 min. y se detuvo con una disolución de HCl 1 M. Se determinó la cantidad de radiactividad incorporada en el sustrato mediante el atrapamiento del sustrato marcado sobre papel de filtro de fibra de vidrio cargado negativamente utilizando una disolución de ácido fosfórico al 1% y se leyó con un contador de centelleo. Los controles negativos incluyen sustrato más ATP solo.
Producción de TNFa inducida por LPS en ratones:
Se pueden determinar las propiedades inhibitorias in vivo de compuestos seleccionados utilizando un modelo in vivo de producción de TNFa inducida por LPS murino. Se trataron ratones BALB/c (Charles River Breeding Laboratories; Kingston, NY) en grupos de diez o bien con vehículo o bien con compuesto a través de la vía especificada. Después de una hora, se administró endotoxina (100 μg de lipopolisacárido de E. coli (LPS)) por vía intraperitoneal (i.p.). Después de 90 min, se sacrificaron los animales por asfixia con dióxido de carbono y se obtuvo plasma de animales individuales por punción cardiaca en tubos heparinizados. Se aclararon las muestras mediante centrifugación a 12.500 x g durante 5 min a 4ºC. Se decantaron los sobrenadantes en nuevos tubos, que se almacenaron, según fue necesario, a -20ºC. Se midieron los niveles de TNFa en sueros utilizando un kit ELISA de TNF murino comercial (Genzyme).
Se pueden utilizar los dos ejemplos biológicos anteriores para demostrar que los compuestos inhiben la p38 cinasa in vitro e in vivo y, por lo tanto, para establecer su utilidad en el tratamiento de enfermedades mediadas por p38, como inflamación y osteoporosis.
Ensayo de raf cinasa in vitro:
En un ensayo de cinasa in vitro, se incubó raf con MEK en Tris-HCl 20 mM, pH 8,2, que contenía 2-mercaptoetanol 2 mM y NaCl 100 mM. Se mezcló esta disolución proteica (20 μL) con agua (5 μL) o con compuestos diluidos con agua destilada a partir de disoluciones madre 10 mM de compuestos disueltos en DMSO. Se inició la reacción de cinasa añadiendo 25 μL de [y-33P]ATP (1000-3000 dpm/pmol) en Tris-HCl 80 mM, pH 7,5, NaCl 120 mM, DTT 1,6 mM, MgCl2 16 mM. Se incubaron las mezclas de reacción a 32ºC, usualmente durante 22 min. Se sometió a ensayo la incorporación de 33P en proteína recogiendo la reacción sobre felpas de fosfocelulosa, eliminando por lavado cuentas libres con una disolución de ácido fosfórico al 1% y cuantificando la fosforilación mediante conteo de centelleo líquido. Para la selección de alto rendimiento, se usan ATP 10 μM y MEK 0,4 μM. En algunos experimentos, se detiene la reacción de la cinasa mediante la adición de una cantidad igual de tampón de muestra Laemmli. Se hierven muestras 3 min y se resuelven las proteínas mediante electroforesis en geles Laemmli al 7,5%. Se fijaron los geles, se secaron y se expusieron a una placa de obtención de imágenes (Fuji). Se analizó la fosforilación usando un sistema analizador de obtención de bioimágenes Fujix. Los compuestos de los ejemplos 1 y 2 muestran una inhibición >50% a 10 micromolares en este ensayo, lo que es una marcada inhibición de la raf cinasa in vitro.
Ensayo de proliferación de células tumorales:
Para el ensayo de crecimiento in vitro, se usaron líneas de células tumorales humanas, incluyendo, pero sin limitarse a, HCT116 y DLD-1, que contenían genes K-ras mutados, en ensayos de proliferación convencionales para determinar el crecimiento dependiente de anclaje sobre plástico o crecimiento independiente de anclaje en agar blando. Se obtuvieron líneas celulares tumorales humanas de ATCC (Rockville MD) y se mantuvieron en RPMI con suero bovino fetal inactivado por calor al 10% y glutamina 200 mM. Se obtuvieron medios de cultivo celular y aditivos de Gibco/BRL (Gaithersburg, MD), excepto el suero bovino fetal (JRH Biosciences, Lenexa, KS). En un ensayo de proliferación convencional para determinar el crecimiento dependiente de anclaje, se sembraron 3 X 103 células en placas de cultivo tisular de 96 pocillos y se dejó que se adhirieran durante la noche a 37ºC en una incubadora con un 5% de CO2. Se titularon los compuestos en medios en series de dilución y se añadieron a cultivos celulares de 96 pocillos. Se dejó que las células crecieran durante 5 días, típicamente, con una alimentación de medio que contenía compuesto reciente al tercer día. Se monitorizó la proliferación midiendo la actividad metabólica con un ensayo colorimétrico XTT convencional (Boehringer Mannheim) medida mediante un lector de placas ELISA estándar a una DO de 490/560, recogiendo las células en felpas de fibra de vidrio utilizando un colector de células y midiendo la incorporación de 3H-timidina por conteo de centelleo líquido.
Para el crecimiento celular independiente de anclaje, se sembraron células en placas a de 1 x 103 a 3 x 103 en agarosa Seaplaque al 0,4% en medios completos RPMI, depositando una capa de fondo que contenía solo agar al 0,64% en medios completos RPMI en placas de cultivo tisular de 24 pocillos. Se añadieron medios completos más series de dilución de compuestos a los pocillos y se incubaron a 37ºC en una incubadora con un 5% de CO2 durante 10-14 días con alimentaciones repetidas de medios recientes que contenían compuesto a intervalos de 3-4 días. Se monitorizó la formación de colonias y se cuantificó la masa celular total, el tamaño promedio de las colonias y el número de colonias utilizando tecnología de captura de imágenes y un programa de análisis de imágenes (Image Pro Plus, media Cybernetics).
Los dos ensayos anteriores establecen que los compuestos de fórmula I son activos para inhibir la actividad de la raf cinasa y para inhibir el crecimiento celular oncogénico.
Ensayo de KDR (VEGFR2):
El dominio cinasa citosólico de la KDR cinasa se expresa como una proteína de fusión 6His en células de insecto Sf9. Se purifica la proteína de fusión de dominio de KDR cinasa en una columna quelante Ni++. Se recubren placas ELISA de noventa y seis pocillos con 5 μg de poli(Glu4;Tyrl) (Sigma Chemical Co., St Louis, MO) en 100 μl de tampón HEPES (HEPES 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, Thimerosal al 0,02%) a 4º durante la noche. Antes de su uso, se lava la placa con HEPES, tampón de NaCl y se bloquean las placas con BSA al 1%, Tween 20 al 0,1% en HEPES, tampón de NaCl.
Se diluyen los compuestos de ensayo en serie en DMSO al 100% desde 4 mM hasta 0,12 μM en diluciones de medio log. Se diluyen adicionalmente estas diluciones veinte veces en H2O para obtener disoluciones de compuesto en DMSO al 5%. Después de cargar la placa de ensayo con 85 μl de tampón de ensayo (HEPES 20 mM, pH 7,5, KCl 100 mM, MgCl2 10 mM, MnCl2 3 mM, glicerol al 0,05%, Triton X-100 al 0,005%, mercaptoetanol 1 mM, con o sin ATP 3,3 μM), se añaden 5 μl de los compuestos diluidos hasta un volumen de ensayo final de 100 μl. Las concentraciones finales son de entre 10 μM y 0,3 nM en DMSO al 0,25%. Se inicia el ensayo mediante la adición de 10μl (30 ng) de dominio de KDR cinasa.
Se incuba el ensayo con compuesto de ensayo o vehículo solo con agitación suave a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se lavan los pocillos y se analizan las fosfotirosinas (PY) con un AcM antifosfotirosina (PY), clon 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Se detectan complejos de PY/anti-PY con un conjugado de IgG anti-ratón/HRP (Amersham International, plc, Buckinghamshire, Inglaterra). Se cuantifica la fosfotirosina mediante incubación con 100 μl de disolución de 3,3',5,5'-tetrametilbencidina (Kirkegaard and Perry, sustrato de peroxidasa monocomponente de micropocillo de TMB). Se detiene el desarrollo del color mediante la adición de 100 μl de disolución de parada basada en HCl al 1% (Kirkegaard and Perry, disolución de parada monocomponente de TMB).
Se determinan densidades ópticas espectrofotométricamente a 450 nm en un lector de placas de 96 pocillos, SpectraMax 250 (Molecular Devices). Se restan los valores de DO de fondo (sin ATP en el ensayo) de todas las DO y se calcula el porcentaje de inhibición de acuerdo con la ecuación:
(DO(control vehículo)-DO(con compuesto)) x 100% de inhibición = DO(control vehículo)-DO(sin ATP añadido)
Los valores de CI50 se determinan con un programa de análisis de mínimos cuadrados utilizando la concentración del compuesto frente al porcentaje de inhibición.
Ensayo mecanístico celular – inhibición de la fosforilación de 3T3 KDR:
Se hacen crecer células NIH3T3 que expresan el receptor de KDR de longitud completa en DMEM (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY) complementado con suero de ternero recién nacido al 10%, baja concentración de glucosa, piruvato de sodio 25 mM/L, clorhidrato de piridoxina y 0,2 mg/ml de G418 (Life Technologies Inc., Grand Island, NY). Se mantienen las células en matraces T75 recubiertos con colágeno I (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada a 37ºC. Se siembran quince mil células en cada pocillo de una placa de 96 pocillos recubierta con colágeno I en el medio de crecimiento DMEM. A las seis horas, se lavan las células y se reemplaza el medio por DMEM sin suero. Después del cultivo durante la noche para someter las células a quescencia, se reemplaza el medio por una solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (Life Technologies Inc., Grand Island, NY) con albúmina bovina al 0,1% (Sigma Chemical Co., St Louis, MO). Después de la adición de varias concentraciones (0-300 nM) de compuestos de ensayo a las células en una concentración final del 1% de DMSO, se incuban las células a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces se tratan las células con VEGF (30 ng/ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de la estimulación de VEGF, se retira el tampón y se lisan las células mediante la adición de 150 μl de tampón de extracción (Tris 50 mM, pH 7,8, complementado con glicerol al 10%, BGP 50 mM, EDTA 2 mM, NaF 10 mM, NaVO4 0,5 mM y TX-100 al 0,3%) a 4ºC durante 30 minutos. Para evaluar la fosforilación del receptor, se añaden 100 microlitros de cada lisado celular a los pocillos de una placa ELISA recubierta previamente con 300 ng de anticuerpo C20 (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA). Después de una incubación de 60 minutos, se lava la placa y se analiza la KDR adherida para detectar fosfotirosina utilizando un clon 4G10 de AcM anti-fosfotirosina (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Se lava la placa y se incuban los pocillos con un conjugado de IgG anti-ratón/HRP (Amersham International plc, Buckinghamshire, Inglaterra) durante 60 minutos. Se lavan los pocillos y se cuantifica la fosfotirosina mediante la adición de 100 μl por pocillo de una disolución de 3,3',5,5'-tetrametilbencidina (Kirkegaard and Perry, sustrato de peroxidasa monocomponente de micropocillo de TMB). Se detiene el desarrollo del color mediante la adición de 100 μl de una disolución de parada basada en HCl al 1% (Kirkegaard and Perry, disolución de parada monocomponente de TMB). Se determinan las densidades ópticas (DO) espectrofotométricamente a 450 nm en un lector de placas de 96 pocillos (SpectraMax 250, Molecular Devices). Se restan los valores de DO de fondo (sin VEGF añadido) de todas las DO y se calcula el porcentaje de inhibición de acuerdo con la siguiente ecuación:
(DO(controlde VEGF)-DO(con compuestodeensayo)) x 100% de inhibición = DO(control de VEGF) -DO(sin de VEGF añadido)
Se determinan las CI50 en algunos de los materiales a modo de ejemplo con un programa de análisis de mínimos cuadrados utilizando la concentración del compuesto frente al porcentaje de inhibición.
Ensayo in vivo de inhibición de VEGFR: modelo de angiogénesis Matrigel®:
Preparación de tapones Matrigel y fase in vivo: Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) es un extracto de membrana basal de un tumor murino compuesto principalmente por laminina, colágeno IV y proteoglicano de sulfato de heparano. Se proporciona como un líquido estéril a 4ºC, pero rápidamente forma un gel sólido a 37ºC. Se mezcla Matrigel líquido a 4ºC con células tumorales humanas SK-MEL2 que están transfectadas con un plásmido que contiene el gen de VEGF murino con un marcador seleccionable. Se hacen crecer las células tumorales in vitro selectivamente y se mezclan las células con líquido Matrigel frío a una proporción de 2 X 106 por 0,5 ml. Se implanta medio mililitro por vía subcutánea cerca de la línea media abdominal utilizando una aguja de calibre 25. Se dosifican compuestos de ensayo como disoluciones en etanol/Cremaphor EL/solución salina (12,5%:12,5%:75%) a 30, 100 y 300 mg/kg p.o. una vez al día desde el día de la implantación. Se sacrifican los ratones a los 12 días tras la implantación y se recogen gránulos de Matrigel para analizar el contenido de hemoglobina. Ensayo de hemoglobina: se colocan gránulos de Matrigel en 4 volúmenes (p/v) de tampón de lisis a 4º C (Tris 20 mM pH 7,5, EGTA 1 mM, EDTA 1 mM, Triton X-100 al 1% [EM Science, Gibbstown, N.J.], y un cóctel inhibidor de proteasas libre de EDTA, completo [Mannheim, Alemania]), y se homogenizan a 4ºC. Se incuban los homogenados en hielo durante 30 minutos con agitación y se centrifugan a 14K x g durante 30 minutos a 4ºC. Se transfieren los sobrenadantes a tubos de microcentrifugadora helados y se almacenan a 4ºC para el ensayo de hemoglobina. Se suspende hemoglobina de ratón (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) en agua sometida a autoclave (BioWhittaker, Inc, Walkersville, MD.) a 5 mg/ml. Se genera una curva patrón desde 500 microgramos/ml hasta 30 microgramos/ml en tampón de lisis (véase anteriormente). Se añaden muestras de lisado y de curva patrón a 5 microlitros/pocillo por duplicado a una placa de 96 pocillos de poliestireno. Utilizando el kit de hemoglobina en plasma de Sigma (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), se reconstituye el sustrato de TMB en 50 ml de disolución de ácido acético a temperatura ambiente. Se añaden cien microlitros de sustrato a cada pocillo, seguido por 100 microlitros/pocillo de una disolución de peróxido de hidrógeno a temperatura ambiente. Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se determinan las densidades ópticas espectrofotométricamente a 600 nm en un lector de placas de 96 pocillos, SpectraMax 250 Microplate Spectrophotometer System (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Se restan lecturas de tampón de lisis de fondo de todos los pocillos. Se calcula el contenido total de hemoglobina de la muestra de acuerdo con la siguiente ecuación:
Hemoglobina total = (Volumen de lisado de muestra) x (concentración de hemogloblina)
Se resta la hemoglobina total promedio de muestras Matrigel sin células de la hemoglobina total de cada muestra Matrigel con células. Se calcula el porcentaje de inhibición de acuerdo con la siguiente ecuación:
(hemoglobina total promedio de lisados tumorales tratados con fármaco) x 100% de inhibición = (hemoglobina total promedio de lisados tumorales no tratados)
Los tres ensayos anteriores establecen que los compuestos de fórmula I son activos para inhibir la actividad cinasa del receptor de VEGF y para inhibir la angiogénesis.
Ensayo in vivo de actividad antitumoral:
Se puede realizar un ensayo in vivo del efecto inhibitorio de los compuestos sobre tumores (por ejemplo, cánceres sólidos) mediados por la raf cinasa de la siguiente manera: se inyectan por vía subcutánea a ratones CDI nu/nu (6-8 semanas de edad) en el costado a 1 x 106 células, una línea celular de adenocarcinoma de colon humano. Se administran dosis a los ratones i.p., i.v. o p.o. a 10, 30, 100 ó 300 mg/Kg a partir del día 10 aproximadamente, cuando el tamaño del tumor es de entre 50-100 mg. Se administran dosis a los animales durante 14 días consecutivos; se monitoriza el tamaño del tumor con calibradores dos veces por semana. También se puede demostrar in vivo el efecto inhibitorio de los compuestos sobre p38, raf y VEGFR cinasas y, por lo tanto, sobre el crecimiento tumoral (por ejemplo, cánceres sólidos) según la técnica de Monia et al. (Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Se pueden repetir los ejemplos anteriores con éxito similar sustituyendo los reactivos y/o las condiciones operativas utilizados en los ejemplos anteriores por los descritos de manera genérica o específica de esta invención.
A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención, puede realizar diversos cambios y modificaciones a la invención para adaptarla a diversas condiciones y usos.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I),
    5 en la que, Y es OR1 o NHR2, Hal es cloro o bromo, R1 es H o alquilo C1-C6 R2 es H, OH, CH3 o CH2OH,
    10 Z1 y Z2 son cada uno H u OH, en los que solo uno de Z1 o Z2 puede ser OH. de X1 a X7 son cada uno, independientemente, H, OH u O(CO)alquilo C1-C4, y n es 0 ó 1,
    con la condición de que se cumpla al menos una de las condiciones a-c,
    15 a) Z1 o Z2 es OH, b) Y es NHR2 y R2 es OH, c) n es 1,
    20 o una sal del mismo, o un estereoisómero aislado del mismo.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n de la fórmula I es 1 y o bien
    a) Y es NHR2 y R2 es H o CH3, y o bien
    25 i) de X1 a X7 son cada uno H, o ii) Z1 y Z2 son cada uno H, o iii) Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H, o iv) de X1 a X7 y Z1 son cada uno H y Z2 es OH o
    30 v) de X1 a X7 y Z2 son cada uno H y Z1 es OH;
    b) Y es NHR2 y R2 es CH2OH u OH o c) Y es OH.
    35 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
    a) n es 0, y b) o bien Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H y c) o bien
    40 i) R2 es H o CH3, o ii) de X1 a X7 son cada uno H, o iii) al menos uno de X1 a X7 es OH, o iv) al menos uno de X1 a X7 es O(CO)alquilo C1-C4, o v) R2 es CH2OH u OH o
    45 vi) Y es OH.
  3. 4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I),
    a) n es 0, y 50 b) Y es NHR2 y R2 es OH y c) o bien
    i) de X1 a X7 son cada uno H, o ii) Z1 es H y Z2 es OH, o
    55 iii) Z1 esOH yZ2 es H, o iv) al menos uno de X1 a X7 es OH o v) al menos uno de X1 a X7 es O(CO)alquilo C1-C4.
  4. 5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I),
    a) n es 0 y b) Y es OH y c) o bien
    i) de X1 a X7 son cada uno H, o ii) Z2 es H y Z1 es OH, o iii) Z1 es H y Z2 es OH, o iv) al menos uno de X1 a X7 es OH, o v) al menos uno de X1 a X7 es O(CO)alquilo C1-C4.
  5. 6.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-hidroximetil-2-piridincarboxamida, 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-hidroximetil-2-piridincarboxamida, 1-óxido 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-2-piridin-carboxamida, 1-óxido 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-2-piridin-carboxamida, sales de los mismos y estereoisómeros de los mismos.
  6. 7.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de X1, X2 y X3 es H.
  7. 8.
    Compuesto según la reivindicación 7, en el que en la fórmula (II), n es 1, y o bien
    i) Z1 y Z2 son cada uno H, o ii) al menos uno de X4 a X7 es OH, o iii) Y es NHR2 y R2 es H o CH3.
  8. 9.
    Compuesto según la reivindicación 7, en el que en la fórmula (II), n es 0 y o bien
    i) Z1 es H y Z2 es OH, o ii) Z1 es OH y Z2 es H, o iii) Z1 y Z2 son cada uno H, yal menos uno de X4 a X7 es OH, o iv) al menos uno de X4 a X7 es OH, o v) Y es NHR2 y R2 es H o CH3, o vi) Y es NHR2 y R2 es OH.
  9. 10.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de X1-X7 es H.
  10. 11.
    Compuesto según la reivindicación 10, en el que en la fórmula (III), o bien
    a) Y es NHR2 y R2 es H o CH3, y o bien: i) n es 1 y Z1 y Z2 son cada uno H, o ii) n es 0 y Z1 esH y Z2 es OH o Z1 es OH yZ2 es H o
    b) Y es OH.
  11. 12. Método para preparar compuestos según la reivindicación 1, que comprende la oxidación de
    4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, o 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, o 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-2-piridin-carboxamida, o 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-2-piridin-carboxamida; en el que la oxidación
    a) reemplaza uno o más de los hidrógenos de fenilo en las posiciones representadas por de X1 a X7 por un grupo hidroxilo, que está opcionalmente esterificado, b) hidroxila la N-metilamida para dar una hidroximetilamida o un ácido hidroxámico, c) desmetila la N-metilamida para dar una amida no sustituida, d) reemplaza uno o más de los nitrógenos de la urea (=NH) con un grupo hidroxilo para formar una Nhidroxiurea (=NOH), e) hidroliza la N-metilamida para dar un ácido carboxílico, f) oxida el nitrógeno del anillo de piridilo para formar el 1-óxido de piridina correspondiente, o
    g) proporciona una combinación de dos o más de a) - f);
    con la condición de que se realice al menos una de b), d) y f).
  12. 13.
    Método según la reivindicación 12, que prepara
    1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-2-piridin-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de esos óxidos, o un estereoisómero aislado de uno de esos óxidos.
  13. 14.
    Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo fisiológicamente aceptable.
  14. 15.
    Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de
    1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-2-piridin-carboxamida, o
    una sal farmacéuticamente aceptable de uno de esos óxidos, un estereoisómero aislado de uno de esos óxidos
    o una mezcla de los mismos y un vehículo fisiológicamente aceptable.
  15. 16.
    Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y opcionalmente, un vehículo fisiológicamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir osteoporosis, inflamación, y trastornos de angiogénesis, con excepción de cáncer, en un mamífero.
  16. 17.
    Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
  17. 18.
    Uso de a) una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y b) un agente antiproliferativo adicional, y opcionalmente, c) un vehículo fisiológicamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero.
  18. 19.
    Uso según la reivindicación 18, en el que el agente antiproliferativo adicional se encuentra dentro de una composición farmacéutica separada de la composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo fisiológicamente aceptable opcional.
  19. 20.
    Uso según la reivindicación 18 ó 19, en el que el agente antiproliferativo adicional se selecciona del grupo que consiste en asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), epirubicina, etopósido, 5fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina, vindesina, aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfano, dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, oxaliplatino, gemcitabona, gefinitib, taxotere, BCNU, CCNU, DTIC, ara A, ara C, herceptina, actinomicina D, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina y vinorelbina.
  20. 21.
    Uso de
    a) una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y b) un agente citotóxico o un agente quimioterápico citostático, y c) opcionalmente un vehículo fisiológicamente aceptable
    para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer.
  21. 22.
    Uso según la reivindicación 21, en el que el agente citotóxico o el agente quimioterápico citostático administrado está dentro de una composición farmacéutica separada de la composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
  22. 23.
    Uso de un método según la reivindicación 21 ó 22, en el que el agente quimioterápico citostático o citotóxico se seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de ADN topoisomerasa I y II, intercaladores de ADN, agentes alquilantes, disruptores de microtúbulos, agonistas y antagonistas del receptor del factor hormonal y de crecimiento,
    5 otros inhibidores de cinasas y antimetabolitos.
  23. 24. Kit que comprende a) una dosis de un agente citotóxico o citostático y, b) una dosis de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
    10 25. Método para preparar
    a) N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-(N-metilcarbamoil)-1-oxo-(4-piridiloxi)]fenil}urea
    15 que comprende oxidar químicamente N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-(N-metilcarbamoil)(4piridiloxi)]fenil}urea en disolución, o b) N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-carbamoil-1-oxo-(4-piridiloxi)]fenil}urea
    20 que comprende oxidar químicamente N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-carbamoil-(4piridiloxi)]fenil}urea en disolución.
  24. 26. Composición farmacéutica según la reivindicación 14 ó 15, para su uso para tratar o prevenir osteoporosis,
    inflamación, y trastornos de angiogénesis, con excepción de cáncer, en un mamífero. 25
  25. 27. Composición farmacéutica según la reivindicación 14 ó 15, para uso para tratar o prevenir un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
CA2526285A1 (en) 2003-05-15 2004-12-23 Arqule, Inc. Inhibitors of p38 and methods of using the same
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
PL1663978T3 (pl) 2003-07-23 2008-04-30 Bayer Healthcare Llc Fluoropodstawiony omega-karboksyarylodifenylomocznik do leczenia i profilaktyki chorób i stanów
RU2006131045A (ru) * 2004-01-30 2008-03-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Производные бисарилмочевины
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US7838524B2 (en) 2004-04-30 2010-11-23 Bayer Healthcare Llc Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
WO2006010082A1 (en) 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
AU2005289100B2 (en) * 2004-09-29 2011-11-03 Bayer Healthcare Llc Thermodynamically stable form of bay 43-9006 tosylate
ES2365858T3 (es) 2004-10-13 2011-10-11 Merck Patent Gmbh Derivados de fenilurea como sustancia inhibidora de tirosina-quinasas para el tratamiento de enfermedades tumorales.
CA2584368A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
WO2006062982A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
US7612200B2 (en) 2004-12-07 2009-11-03 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
DE602006017188D1 (de) * 2005-03-07 2010-11-11 Bayer Schering Pharma Ag Pharmazeutische zusammensetzung mit einem omega-carboxyaryl-substituierten diphenylharnstoff zur behandlung von krebs
WO2007018137A1 (ja) 2005-08-05 2007-02-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha マルチキナーゼ阻害剤
AR062927A1 (es) * 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
ES2429107T3 (es) 2007-01-19 2013-11-13 Bayer Healthcare Llc Tratamiento de cánceres con una resistencia adquirida a los agentes inhibidores de KIT
US20080234332A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Xiong Cai Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009132397A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 University Of South Australia Methods and agents for modulating the level and/or activity of hif-2 alpha protein
CA2741087A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Bayer Healthcare Llc Identification of signature genes associated with hepatocellular carcinoma
CA2744713A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Arqule, Inc. Raf inhibitors and their uses
FR2945210B1 (fr) * 2009-05-07 2011-07-01 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant l'ave8062 et le sorafenib
CN101717373B (zh) * 2009-11-09 2012-06-20 东南大学 二芳基脲类衍生物及其用途
AR081060A1 (es) 2010-04-15 2012-06-06 Bayer Schering Pharma Ag Procedimiento para preparar 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-n-metilpiridin-2-carboxamida
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
CN105181844A (zh) * 2015-09-11 2015-12-23 江苏嘉逸医药有限公司 一种高效液相色谱法测定甲苯磺酸索拉非尼含量和有关物质的方法
US10519113B2 (en) * 2016-08-17 2019-12-31 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds, compositions, and methods of treating cancer
GB201713975D0 (en) 2017-08-31 2017-10-18 Macrophage Pharma Ltd Medical use
CN115380026B (zh) * 2020-03-17 2023-11-07 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解调节剂与其使用方法

Family Cites Families (224)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US502504A (en) * 1893-08-01 Hermann thoms
DE487014C (de) 1927-10-23 1929-12-09 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Harnstoffderivaten
US1792156A (en) * 1928-01-17 1931-02-10 Gen Aniline Works Inc 5-halogen-2-amino-1-alkyloxy and 1-aralkyloxy-benzenes and intermediate products thereof and process of preparing them
DE511468C (de) 1928-01-18 1930-10-30 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von 5-Chlor-2-amino-1-methoxybenzol
DE523437C (de) 1928-12-25 1931-05-05 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von 5-Chlor- und 5-Brom-2-amino-1-alkyloxy- und 1-aralkyloxybenzolen
US2093265A (en) * 1931-03-31 1937-09-14 Ici Ltd Process for the manufacture of diaryl ureas
US2046375A (en) * 1931-06-04 1936-07-07 Ici Ltd p-halogen-omicron-alkoxy-aniline derivatives and process of preparing the same
US2288422A (en) * 1938-11-11 1942-06-30 Gen Aniline & Film Corp Mixed ureas
US2973386A (en) 1943-01-05 1961-02-28 Harry A Weldon Purification of sym dichloro-bis (2, 4, 6-trichlorophenyl)urea
DE920245C (de) * 1950-04-29 1954-11-18 Variapat Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen, farblosen, wasserloeslichen Trifluormethyl- und Sulfosaeuregruppen enthaltenden unsymmetrischen Harnstoffen bzw. Thioharnstoffen
US2683082A (en) * 1950-12-09 1954-07-06 Ethyl Corp Nu-aryl-nu'-(p-hydroxyphenyl) ureas as antioxidants for petroleum hydrocarbon fuels
US2722544A (en) * 1950-12-26 1955-11-01 Variapat Ag Trifluoromethyl halogenated diphenylcarbamide sulfonic acids and their preparation
US2781330A (en) * 1953-02-09 1957-02-12 Monsanto Chemicals Rubber containing urea compound as an anti-exposure cracking agent
NL185660B (nl) * 1953-03-06 Great Lakes Chemical Corp Werkwijze voor het bereiden van alkali- of aardalkalimetaalbromiden.
US2745874A (en) * 1953-06-18 1956-05-15 Geigy Ag J R Insecticidal derivatives of diphenyl urea
NL193403A (es) * 1953-12-22 1924-02-17
GB771333A (en) * 1953-12-22 1957-03-27 Geigy Ag J R Improvements relating to halogen substituted diphenyl urea and thiourea compounds and their use
GB828231A (en) * 1955-10-20 1960-02-17 Geigy Ag J R Improvements relating to insecticidal compounds and their use
US2973286A (en) * 1956-03-30 1961-02-28 Minnesota Mining & Mfg Solvent-resistant pressure-sensitive polyacrylic adhesive tape and method of preparing same
US2877268A (en) * 1956-12-24 1959-03-10 Monsanto Chemicals Substituted ureas
US2960488A (en) 1958-04-25 1960-11-15 Eastman Kodak Co Poly-alpha-olefins containing substituted ureas
NL254871A (es) * 1959-08-14
NL277504A (es) * 1961-04-21
US3200035A (en) * 1962-06-01 1965-08-10 Ciba Ltd Treatment of synthetic products, especially synthetic fibers
JPS442569Y1 (es) 1964-02-02 1969-01-31
FR1457172A (fr) * 1964-12-12 1966-10-28 Ferrania Spa Procédé pour la production d'images photographiques en couleurs et matériel photographique correspondant
US3424760A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US3424762A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H Certain 3-ureidopyrrolidines
US3424761A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US3547940A (en) 1967-10-31 1970-12-15 Du Pont Substituted ureido isoxazoles
US3743498A (en) * 1967-10-31 1973-07-03 Du Pont Method of selectively controlling undesirable vegetation
SE370866B (es) * 1968-03-21 1974-11-04 Ciba Geigy Ag
US3754887A (en) * 1969-05-05 1973-08-28 Du Pont Ureidopyrazoles defoliants
US3646059A (en) * 1969-05-05 1972-02-29 Du Pont Plant growth regulatory ureidopyrazoles
BE754782A (fr) * 1969-08-14 1971-02-12 May & Baker Ltd Derives du thiophene a action herbicide
US3823161A (en) * 1970-05-07 1974-07-09 Exxon Research Engineering Co Aminothiophene derivatives
US3860645A (en) * 1973-05-23 1975-01-14 Givaudan Corp Bacteriostatic substituted carbanilides
US4116671A (en) * 1973-07-27 1978-09-26 Shionogi & Co., Ltd. 3-Isoxazolylcarbamate derivatives
JPS5031039A (es) 1973-07-27 1975-03-27
US4062861A (en) 1973-07-27 1977-12-13 Shionogi & Co., Ltd. 3-Isoxazolylurea derivatives
US4212981A (en) * 1973-07-27 1980-07-15 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparing 3-isoxazolylurea derivatives
JPS5821626B2 (ja) * 1973-11-07 1983-05-02 塩野義製薬株式会社 チカンサクサンユウドウタイ ノ セイゾウホウ
JPS5076072U (es) 1973-11-13 1975-07-02
JPS5758341B2 (es) * 1973-11-15 1982-12-09 Shionogi Seiyaku Kk
JPS5216214Y2 (es) 1973-11-22 1977-04-12
US4001256A (en) * 1973-12-26 1977-01-04 The Upjohn Company Pyridylalkyl phenyl ureas and their n-oxides
US3931201A (en) 1974-01-22 1976-01-06 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives
US4009847A (en) * 1974-04-17 1977-03-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1-Tertiary-alkyl-3-(substituted thienyl)ureas and 1-tertiary-alkyl-3-(substituted thietyl)ureas as antihypertensive agents
JPS5629871B2 (es) * 1974-05-22 1981-07-10
JPS546773Y2 (es) 1974-05-29 1979-03-30
JPS5163170U (es) 1974-11-12 1976-05-18
JPS5163170A (en) * 1974-11-27 1976-06-01 Shionogi Seiyaku Kk 33 isookisazorirunyosoruino seizoho
JPS5180862U (es) 1974-12-20 1976-06-28
JPS5180862A (en) * 1974-12-24 1976-07-15 Shionogi Seiyaku Kk Pirijinjudotaino seizoho
US3990879A (en) 1974-12-26 1976-11-09 Eli Lilly And Company Method of controlling aquatic weeds
US4111683A (en) * 1975-06-27 1978-09-05 Chevron Research Company N-alkyl or alkoxy-N'-substituted hydrocarbyl urea
JPS5840946B2 (ja) 1976-10-29 1983-09-08 石原産業株式会社 Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−ピリジルオキシフエニルウレア系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する殺虫剤
US4173637A (en) 1976-10-29 1979-11-06 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. N-Benzoyl-N'-pyridyloxy phenyl urea and insecticidal compositions thereof
US4071524A (en) * 1976-11-08 1978-01-31 Riker Laboratories, Inc. Derivatives of urea
US4183854A (en) * 1976-11-10 1980-01-15 John Wyeth & Brother Limited Thiazole compound
US4042372A (en) * 1976-11-19 1977-08-16 Eli Lilly And Company Substituted thiadiazolotriazinediones and method of preparation
JPS5386033U (es) 1976-12-17 1978-07-15
JPS5432468Y2 (es) 1977-07-18 1979-10-08
JPS58415B2 (ja) * 1977-08-12 1983-01-06 大塚製薬株式会社 ピロ−ル誘導体
JPS5386033A (en) * 1977-10-20 1978-07-29 Shionogi & Co Ltd Herbicides
DE2817449A1 (de) 1978-04-21 1979-10-31 Bayer Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
GB1590870A (en) 1978-05-31 1981-06-10 Shionogi & Co N-(5-t-butyl-3-isoxazolyl) alkanamide derivatives having herbicidal activity
JPS5562066A (en) * 1978-11-03 1980-05-10 Toshihiko Okamoto N-(2-substituted-4-pyridyl)-urea and thio urea, their preparation and plant growth regulator
JPS5598152U (es) 1978-12-27 1980-07-08
JPS5598152A (en) * 1979-01-16 1980-07-25 Hokko Chem Ind Co Ltd Phenylurea derivative
JPS55124763U (es) 1979-02-28 1980-09-04
FI800559A7 (fi) 1979-03-14 1981-01-01 F Hoffmann La Roche & Co Virtsa-ainejohdannaiset.
JPS55124763A (en) * 1979-03-19 1980-09-26 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 5-trifluoromethyl-2-pyridone derivative
JPS55162772U (es) 1979-05-07 1980-11-21
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4468380A (en) * 1979-12-26 1984-08-28 Eli Lilly And Company Anticoccidial combinations comprising polyether antibiotics and carbanilides
US4410697A (en) * 1980-01-25 1983-10-18 Reanal Finomvegyszergyar Process for the preparation of N-aryl-N'-(mono- or di substituted)-urea derivatives
US4526997A (en) * 1981-05-06 1985-07-02 Doherty George O P O Anticoccidial combinations comprising polyether antibiotics and carbanilides
US4511571A (en) * 1981-10-20 1985-04-16 Ciba Geigy Corporation N-(2-Pyridyloxyphenyl)-N'-benzoyl ureas, pesticidal compositions containing same and pesticidal methods of use
US4473579A (en) * 1982-01-26 1984-09-25 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas
US4623662A (en) 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
DE3211851A1 (de) * 1982-03-31 1983-10-06 Basf Ag Dihydrothiophen-carbonester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
JPS58203957A (ja) * 1982-05-25 1983-11-28 Ube Ind Ltd 尿素誘導体の製法
AU1862083A (en) 1982-09-02 1984-03-08 Duphar International Research B.V. Tumor growth inhibitors
CA1254212A (en) * 1982-11-12 1989-05-16 Shiro Hirai Amine derivatives, salts thereof, process for preparing the same and an anti-ulcer agent containing the same
DE3305866A1 (de) 1983-02-19 1984-08-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Thiophen-carbonester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
US4727077A (en) 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
DE3529247A1 (de) 1985-05-17 1986-11-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von thienylharnstoffen und -isoharnstoffen als leistungsfoerdernde mittel bei tieren, neue thienylharnstoffe und -isoharnstoffe und ihre herstellung
DE3540377A1 (de) 1985-11-14 1987-05-21 Bayer Ag Thienooxazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer
DE3541631A1 (de) * 1985-11-26 1987-05-27 Bayer Ag Selektiv-fungizide verwendung von thienylharnstoff-derivaten
AU594098B2 (en) * 1985-12-11 1990-03-01 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. N-benzoyl urea compounds, antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
EP0230400A3 (de) 1986-01-21 1990-02-14 Ciba-Geigy Ag N-3-(5-Trifluormethyl-pyridyl-2-oxy)-phenyl-N'-benzoylharnstoffe zur Bekämpfung von Helminthen an Nutztieren
JPS62185013A (ja) 1986-02-08 1987-08-13 Green Cross Corp:The 易吸収性医薬組成物
DE3612830A1 (de) 1986-04-16 1987-10-22 Basf Ag Thiadiazolylharnstoff enthaltendes mittel zur entblaetterung von pflanzen
DE3785507T2 (de) * 1986-07-31 1993-07-29 Beecham Group Plc Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
NZ221964A (en) * 1986-10-03 1990-03-27 Ishihara Sangyo Kaisha Benzoylurea compounds and insecticidal compositions
US4983605A (en) * 1986-10-23 1991-01-08 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pharmaceutical composition
DE3636190A1 (de) * 1986-10-24 1988-04-28 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von n,n-diaryl-harnstoffen
DE3810382A1 (de) 1988-03-26 1989-10-12 Bayer Ag 5-amino-1-phenylpyrazole, verfahren sowie 5-halogen-1-phenylpyrazole als zwischenprodukte zu deren herstellung und ihre verwendung als herbizide
JP2791156B2 (ja) 1988-08-23 1998-08-27 ザ ヌトラスウィート カンパニー 強力甘味料としての置換アリール尿素
JPH0278699A (ja) 1988-09-12 1990-03-19 Green Cross Corp:The ベンゾイルウレア系化合物・アルブミン複合体
FR2639636B1 (fr) * 1988-11-30 1994-03-04 Novapharme Nouveaux composes heterocycliques a activite anticonvulsivante, procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
JPH02196719A (ja) * 1989-01-24 1990-08-03 Green Cross Corp:The 粉末状医薬組成物
JPH02237922A (ja) * 1989-01-24 1990-09-20 Green Cross Corp:The 抗ウィルス剤
EP0379915A1 (de) 1989-01-26 1990-08-01 Bayer Ag Substituierte Phenoxybenzonitril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und Pflanzenwuchsregulatoren
JP3002204B2 (ja) * 1989-03-13 2000-01-24 株式会社東芝 時系列信号認識装置
US4973675A (en) 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
JPH0395153A (ja) 1989-06-15 1991-04-19 Mitsubishi Kasei Corp ジフェニル尿素誘導体
JP2876079B2 (ja) * 1989-07-21 1999-03-31 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
IL95860A0 (en) * 1989-10-13 1991-07-18 Ciba Geigy Ag Thienylthioureas,-isothioureas and-carbodiimides
EP0425443A1 (de) 1989-10-27 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Injizierbares parasitizides Mittel
KR100196559B1 (ko) * 1990-06-19 1999-06-15 기따사또 이찌로 안지오텐신ii 길항작용을 함유하는 피리딘 유도체
AU646722B2 (en) * 1991-01-21 1994-03-03 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-benzylidene-1-carbamoyl-2-pyrrolidone analog
US5162360A (en) 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
US5185358A (en) * 1991-06-24 1993-02-09 Warner-Lambert Co. 3-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
EP0630373A1 (en) 1992-03-12 1994-12-28 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives as 5ht1c antagonists
RU94046149A (ru) 1992-05-28 1996-11-27 Пфайзер Инк. (US) Новые n-арил и n-гетероарил производные мочевины как ингибиторы ацил кофермента а:холестерин ацил трансферазы (асат) фармацевтическая композиция, способ ингибирования (асат)
US5312820A (en) * 1992-07-17 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines
JP2717481B2 (ja) * 1992-08-25 1998-02-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
CN2146707Y (zh) 1992-09-08 1993-11-17 华东冶金学院 高炉软水冷却系统检漏装置
WO1994014801A1 (en) 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DK41193D0 (da) 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
GB9308802D0 (en) 1993-04-28 1993-06-09 Smithkline Beecham Plc Treatment
IL110296A (en) 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5871934A (en) 1993-09-17 1999-02-16 Smithkline Beecham Corporation Screening methods using cytokine suppressive anti-inflammatory drug (CSAID) binding proteins
US5596001A (en) * 1993-10-25 1997-01-21 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
EP1306377A3 (en) 1993-11-08 2003-05-07 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl-oxazoles and their use as cytokines inhibitors
CH686211A5 (de) * 1994-01-27 1996-02-15 Ciba Geigy Ag Motten- und Koferschutzmittel.
DE4412334A1 (de) 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
US5470882A (en) 1994-06-02 1995-11-28 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
WO1995033458A1 (en) 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
US5597719A (en) * 1994-07-14 1997-01-28 Onyx Pharmaceuticals, Inc. Interaction of RAF-1 and 14-3-3 proteins
AU3577995A (en) 1994-10-04 1996-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
DE69527405T2 (de) * 1994-10-19 2003-03-13 Novartis Ag, Basel Antivirale Ether von Aspartat-Protease-Substrat-Isosteren
DE69520951T2 (de) 1994-10-28 2001-11-22 Novozymes A/S, Bagsvaerd Verfahren zur chemischen ausrüstung von unlöslichen polymerfasern
TW313568B (es) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
US5780483A (en) * 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
US5814646A (en) * 1995-03-02 1998-09-29 Eli Lilly And Company Inhibitors of amyloid beta-protein production
JPH08301841A (ja) 1995-05-10 1996-11-19 Green Cross Corp:The スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害剤
US5773459A (en) 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
US5710173A (en) 1995-06-07 1998-01-20 Sugen, Inc. Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
CZ272296A3 (en) * 1995-09-18 1997-04-16 Sankyo Co Novel derivatives of urea exhibiting acat inhibition activity, their preparation and therapeutic and prophylactic application
DE69622183D1 (de) 1995-11-07 2002-08-08 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0881217A4 (en) * 1995-12-28 2000-01-26 Kureha Chemical Ind Co Ltd METHOD FOR PRODUCING PYRIDINE CARBOXAMIDES AND THIOCARBOXAMIDES
US6005008A (en) 1996-02-16 1999-12-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US6262113B1 (en) * 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6211373B1 (en) * 1996-03-20 2001-04-03 Smithkline Beecham Corporation Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
CA2202578A1 (en) * 1996-04-15 1997-10-15 Mitsuru Shiraishi Hydroxypyridine derivatives, their production and use
PL192628B1 (pl) 1996-04-23 2006-11-30 Vertex Pharma Pochodne mocznika, kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie związku i kompozycji
JPH09301858A (ja) * 1996-05-13 1997-11-25 Senju Pharmaceut Co Ltd グルコン酸クロルヘキシジン安定化水性薬剤
EP0906273B1 (en) 1996-05-24 2002-10-16 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
WO1997049399A1 (en) 1996-06-27 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
WO1997049400A1 (en) 1996-06-27 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
CZ425598A3 (cs) * 1996-06-27 1999-08-11 Smithkline Beecham Corporation Antagonista IL-8 receptoru
WO1997049286A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
WO1998017267A1 (en) 1996-10-23 1998-04-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5965573A (en) * 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
WO1998022432A1 (en) 1996-11-18 1998-05-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel acylamino-substituted acylanilide derivatives or pharmaceutical composition comprising the same
FR2755967B1 (fr) * 1996-11-21 1999-01-29 Pf Medicament Derives de la pyridin-2-yl-methylamine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5929250A (en) * 1997-01-23 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
DE69811062T2 (de) 1997-04-10 2003-07-17 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Polyaromatische antivirale zusammensetzungen
JPH10306078A (ja) 1997-05-08 1998-11-17 Mitsubishi Chem Corp ウレア誘導体
AU7585598A (en) 1997-05-23 1998-12-11 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
EP1019040B1 (en) 1997-05-23 2004-09-29 Bayer Corporation Aryl ureas for the treatment of inflammatory or immunomodulatory diseases
US6187799B1 (en) * 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
US6344476B1 (en) * 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
EP1020444A4 (en) 1997-06-27 2001-04-11 Kureha Chemical Ind Co Ltd 6-PHENOXYPICOLINIC ACID, ALKYLIDENEHYDRAZIDE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION PROCESS, AND HERBICIDE
AUPP003197A0 (en) 1997-09-03 1997-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
AU9802198A (en) 1997-10-21 1999-05-10 Pharmacia & Upjohn Company Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
AU1367599A (en) 1997-11-03 1999-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6174901B1 (en) * 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
SK282727B6 (sk) 1997-12-19 2002-11-06 Slovakofarma, A. S. 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy
IL136768A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
DE69830513T2 (de) 1997-12-22 2006-03-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven HEMMUNG DER p38 KINASE UNTER VERWENDUNG VON SYMMETRISCHEN UND ASYMMETRISCHEN DIPHENYLHARNSTOFFEN
NZ505845A (en) 1997-12-22 2003-10-31 Bayer Ag Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
ATE291011T1 (de) * 1997-12-22 2005-04-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen
US7329670B1 (en) * 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
CA2315720A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
JP4437270B2 (ja) 1997-12-22 2010-03-24 バイエル コーポレイション 置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
EP1043020A1 (en) 1997-12-25 2000-10-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for percutaneous administration
US6221913B1 (en) * 1998-01-21 2001-04-24 Zymogenetics, Inc. Dialkyl ureas as calcitonin mimetics
AU762245B2 (en) 1998-09-18 2003-06-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
HU230863B1 (hu) 1999-01-13 2018-10-29 Bayer Healthcare Llc Omega-karboxi-arilcsoporttal helyettesített difenil-karbamidok, mint raf-kináz inhibitorok
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
EP2298311B1 (en) * 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
TWI284642B (en) * 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
IL144461A0 (en) 1999-01-22 2002-05-23 Kirin Brewery Quinoline and quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE60013250T2 (de) 1999-02-12 2005-09-08 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Phenylharnstoff- und Phenylthioharnstoffderivate als Orexinrezeptorantagonisten
WO2000055152A1 (en) 1999-03-12 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
TR200102817T2 (tr) 1999-03-12 2002-05-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Antiinflamatuar ajanlar olarak faydalı bileşikler
CZ301802B6 (cs) 1999-03-19 2010-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty mocoviny jako inhibitory IMPDH a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
AU4591800A (en) 1999-05-05 2000-11-21 Aventis Pharma Limited Ureas as cell adhesion modulators
DE19927835A1 (de) 1999-06-18 2000-12-21 Clariant Gmbh Verwendung von verbesserten Cyanpigmenten in elektrophotographischen Tonern und Entwicklern, Pulverlacken und Ink-Jet-Tinten
ES2292488T3 (es) 1999-11-16 2008-03-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
CN1239485C (zh) * 2000-05-22 2006-02-01 里奥制药有限公司 作为IL－1β和TNF－α抑制剂的二苯酮类
AUPR034000A0 (en) 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
JP3768800B2 (ja) 2000-10-31 2006-04-19 キヤノン株式会社 画像形成装置
KR100362390B1 (ko) 2000-12-29 2002-11-23 삼성전자 주식회사 화상형성장치의 현상기-토너 카트리지 조립체
US7235576B1 (en) * 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP2305255B1 (en) 2001-12-03 2012-08-22 Bayer HealthCare LLC Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
WO2003068223A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
JP4594925B2 (ja) 2003-02-28 2010-12-08 ニッポネックス インコーポレイテッド 増殖亢進性、血管新生性及び炎症性疾患の治療に有用な２−オキソ−１，３，５−パーヒドロトリアザピン誘導体
CA2516931C (en) 2003-02-28 2014-09-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
EP1603879A2 (en) 2003-02-28 2005-12-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
PL1663978T3 (pl) 2003-07-23 2008-04-30 Bayer Healthcare Llc Fluoropodstawiony omega-karboksyarylodifenylomocznik do leczenia i profilaktyki chorób i stanów

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