ES2379658T3 - Derivados de bencilpiperazina como antagonistas del receptor de motilina - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o sus sales: en donde A es fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C (1-4) o alcoxi C (1-4); R1 y R2 son independientemente H o alquilo C (1-4); R3 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido; Cuando R3 se sustituye, puede tener 1, 2 6 3 sustituyentes, cada uno seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C (14), alcoxi C (1-4), cicloalquilo C (3-7), hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH2, NHR5, NR5R6, NHC0R5, NHS02R5, C (0) CF3, C (0) alquilo C (1-4), C (0) cicloalquilo C (3-7), C (0) 0alquiloC (1-4), C (0) 0cicloalquilo C (3-7), 0C (0) alquiloC (1-4), 0C (0) cicloalquilo C (3-7), C0NH2, C0NHR5, C0NR5R6, S0R6, S02CF3, S02R6, 0S02R6, 0S02CF3, S02NH2, S02NHR5, S02NR5R6, donde R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo C (14), fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o heteroarilo con 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno; Y es NH, 0, CH2 o un enlace; y R4 es alquilo C (1-4) o alcoxi C (1-4) alquilo C (1-4) .

Description

Oerivados de bencilpiperazina como antagonistas del receptor de motilina.
La presente invenci6n se refiere a nuevos derivados de bencilpiperazina con actividad farmacol6gica, a los procedimientos para su preparaci6n, a las composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de diversos trastornos.
GPR38 es un receptor 7-transmembrana acoplado a la protefna G, con gran afinidad por el peptido motilina [Feighner et al., Science 1999, 284, 2184], lo que sugiere que la motilina end6gena ejerce toda o la mayor parte de su actividad a traves de este receptor.
La motilina es un peptido de 22 aminoacidos encontrado en grandes cantidades dentro de las celulas tipo endocrino del tracto gastrointestinal, y especialmente en las areas del duodeno-yeyuno. Ourante el ayuno, se sabe que el peptido esta asociado con el comienzo de la fase III de actividad compleja de migraci6n dentro del est6mago [Boivin et al.. Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 1562], lo que sugiere un papel en los mecanismos de actividad procinetica. La motilina tambien es liberada desde el intestino durante la alimentaci6n, alimentaci6n falsa, distensi6n gastrica o por aplicaci6n de nutrientes por vfa oral o intravenosa [Christofides et al., Gut 1979, 20, 102; Bormans et al., Scand. J. Gastroenterol. 1987, 22, 781] sugiriendo funciones adicionales de este peptido en la modulaci6n de los patrones de motilidad durante la alimentaci6n.
En animales o en seres humanos, se ha sabido durante mucho tiempo que la motilina aumenta la motilidad gastrointestinal y promueve el vaciamiento gastrico y propulsi6n intestinal en la direcci6n anal, tanto en condiciones de ayuno como de alimentaci6n. Se piensa que esta actividad es debida principalmente a una facilitaci6n de al menos la funci6n colinergica excitatoria del intestino [Van Assche et aI., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267], quizas tambien relacionada con la activaci6n del nervio vago [Mathis & Malbert, Am. J. Physiol. 1998, 274, G80]. Ademas, las concentraciones altas de motilina evocan directamente una pequefa contracci6n del musculo [Van Assche et aI., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267].
Se ha mostrado que el antibi6tico eritromicina mimetiza la actividad gastrointestinal de la motilina, ademas de sus propiedades antibi6ticas descritas anteriormente [vease Peeters, en Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia editores Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, paginas 39-51]. Mas recientemente, se ha mostrado que la eritromicina activa el receptor GPR38, confirmando su habilidad para mimetizar la funci6n de la motilina [Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300, 146]. Ademas, la disponibilidad de este agonista no peptfdico del receptor de motilina ha permitido que se lleven a cabo al menos algunos estudios clfnicos para examinar el potencial clfnico de los agonistas del receptor de la motilina. Estos estudios han demostrado consistentemente una habilidad para aumentar el vaciamiento gastrico en diversas condiciones asociadas con la gastroparesis, tales como la dispepsia funcional y gastroparesis diabetica. Ademas, se ha mostrado que la eritromicina aumenta la presi6n en el esffnter esofagico inferior en el hombre, lo que junto con el aumento en el vaciamiento gastrico, sugiere un papel en el tratamiento de los trastornos de reflujo gastroesofagico (GERO). Finalmente, la eritromicina se ha utilizado para promover la actividad de propulsi6n intestinal, encontrando utilidad clfnica en el tratamiento de la seudoobstrucci6n y en condiciones de disminuci6n de la motilidad del colon [Peeters, en Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia editores Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, paginas 39-51].
En consecuencia se espera que agonistas del receptor GPR38 mimetizaran la actividad de la motilina o de otras sustancias que actuan en este receptor, tales como la eritromicina y que encontraran utilidad clfnica en el tratamiento de trastornos gastrointestinales asociados con la hipomotilidad, especialmente los trastornos funcionales del intestino tales como GERO, dispepsia funcional (FO) y el sfndrome del intestino irritable (IBS). Los compuestos tambien seran utiles para el tratamiento de otros trastornos gastrointestinales donde se conoce la causa y en los que la motilidad gastrointestinal esta reducida. Tales trastornos incluyen el estrefimiento, causado por diversas enfermedades tales como aquellas asociadas con neuropatfas, y/o por la administraci6n de otros farmacos, seudo obstrucci6n intestinal, fleo paralftico despues de la cirugfa o alguna otra manipulaci6n, estasis gastrica o hipo motilidad causada por diversas enfermedades tales como la diabetes y/o por la administraci6n de otros farmacos o en pacientes con alimentaci6n enterica. Curiosamente, la habilidad de la motilina o eritromicina para activar el nervio vago, la asociaci6n de este nervio con cambios en el comportamiento de alimentaci6n [por ejemplo Fumess et aI., Auton. Neurosci. 2001, 92, 28] y la situaci6n cromos6mica de GPR38 [basado en Ensembl: 13q21.1 (58.46 - 59.46 Mb) dentro de los marcadores (O13S257- 13q14.11 a O13S258 en 13q21.33) de un locus asociado con la obesidad [Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72) tambien sugieren que los agonistas activos en el receptor GPR38, ademas de promover la motilidad gastrointestinal, facilitan los comportamientos alimenticios en al menos aquellos pacientes en los que hay cierto grado de supresi6n de apetito o caquexia. Oicha actividad indica que los agonistas de este receptor encontraran utilidad clfnica en el tratamiento de los sfntomas asociados con, por ejemplo, el tratamiento del cancer o con la presencia del cancer propiamente dicho.
Ademas de la habilidad de los agonistas del receptor de motilina para promover la motilidad gastrointestinal, la asociaci6n del polimorfismo del gen de la motilina con la enfermedad de Crohn [Annese et aI., Dig. Dis. Sci. 1998, 43, 715-710] y los cambios en la densidad del receptor de la motilina durante la colitis [Oepoortere et aI.,
Neurogastroenterol. Motif. 2001, 13, 55] sugieren una utilidad de los agonistas del receptor de motilina en el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales en general.
Por ultimo, tambien se encuentra GPR38 en regiones fuera del tracto gastrointestinal. Estas areas incluyen la glandula pituitaria, tejido adiposo, vejiga urinaria y ciertas areas del cerebro. Lo anterior sugiere utilidad clfnica en la
5 promoci6n de la funci6n pituitaria, tal como la liberaci6n de secretagogos de la hormona de crecimiento, la presencia en el tejido adiposo sugiere de nuevo un papel en el control del peso corporal y la presencia dentro de la vejiga urinaria sugiere un papel para agonistas de este receptor en el tratamiento de la incontinencia. La presencia de GPR38 dentro del cerebro soporta la utilidad gastrointestinal y alimentaria ya mencionadas, pero ademas, sugiere una participaci6n del receptor en un espectro mayor de funciones del vago-hipotalamo.
10 El documento de patente internacional W09410185, documento de patente europea EP838469, documento de patente internacional W09823629, documento de patente alemana OE19805822, y documento de patente de Estados Unidos US6165985 reivindican derivados de eritromicina que usan GPR38 como diana para uso en trastornos relacionados con la motilidad gastrointestinal. Los documentos de patente internacional W09921846, W00185694, W00168620, W00168621, y W00168622 divulgan una serie de pequefas moleculas antagonistas del
15 receptor GPR38.
El documento de patente japonesa JP07138284 y documento de patente europea EP807639 divulgan agonistas peptfdicos. El documento de patente japonesa JP09249620, documentos de patente internacional W002092592, W005027637, documento de patente de Estados Unidos US2005065156 y Li et aI., (2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47(7) paginas 1704-1708) divulgan una serie de moleculas pequefas agonistas. Los documentos de
20 patente internacional W005012331 y W005012232 divulgan compuestos macrocfclicos que son agonistas o antagonistas de receptores de motilina de mamfferos o receptores de grelina. El documento de patente internacional W006127252 divulga derivados de eritromicina.
El documento de patente internacional W007/007018 describe compuestos de f6rmula (A), que tienen actividad como agonistas del receptor GPR38
El documento de patente internacional W007/012479 describe compuestos de f6rmula (B), que tienen actividad como agonistas del receptor GPR38
Ahora se ha encontrado una clase de compuestos estructuralmente nuevos que proporcionan agonistas del receptor GPR38.
La invenci6n presente proporciona, por tanto, compuestos de f6rmula (I) o sus sales farmaceuticamente aceptables
o sus derivados:
en donde
A es fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con hal6geno, alquilo C(1-4) o alkoxi C(1-4);
R' y R2 son independientemente H o alquilo C(1-4) ;
R3 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido; cuando R3 se sustituye, puede tener 1, 2 6 3 sustituyentes, cada uno seleccionados independientemente de hal6geno,alquilo C(14), alcoxi C(1-4), cicloalquilo C(3-7), hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH2, NHR5, NR5R6, NHC0R5, NHS02R5, C(0)CF3, C(0)alquilo C(1-4), C(0)cicloalquilo C(3-7), C(0)0alquilo C(1-4), C(0)0cicloalquilo C(3-7), 0C(0)alquilo C(1-4), 0C(0)cicloalquilo C(3-7), C0NH2, C0NHR5, C0NR5R6, S0R6, S02CF3, S02R6, 0S02R6, 0S02CF3, S02NH2, S02NHR5, y S02NR5R6, donde R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo C(14), fenilo opcionalmente sustituido con hal6geno o heteroarilo con 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con hal6geno;
Y es NH, 0, CH2 o un enlace;
R4 es alquilo C(1-4) o alcoxi C(1-4) alquilo C(1-4).
Cuando se sustituye el R3, puede tener 1, 2 6 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionados de hal6geno, alquilo C(1-4), alcoxi C(1-4), cicloalquilo C(3-7), hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH2, NHR5, NR5R6, NHC0R5, NHS02R5, C(0)CF3, C(0)alquilo C(1-4), C(0)cicloalquilo C(3-7), C(0)0alquilo C(1-4), C(0)0cicloalquilo C(3-7), 0C(0)alquilo C(1-4), 0C(0)cicloalquilo C(3-7), C0NH2, C0NHR5, C0NR5R6, S0R6, S02CF3, S02R6, 0S02R6, 0S02CF3, S02NH2, S02NHR5, y S02NR5R6, donde R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo C(1-4), fenilo opcionalmente sustituido con hal6geno o heteroarilo con 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con hal6geno.
El termino "alquilo" como un grupo o parte de un grupo por ejemplo alcoxi o hidroxialquilo se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada en todas sus formas isomericas. El termino " alquilo C(1-4)" se refiere a un grupo alquilo, como se defini6 anteriormente, que contiene al menos 1 y a lo mas 4 atomos de carbono. Ejemplos de tales grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo. Ejemplos de tales grupos alkoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
Grupos cicloalquilo C(3-7) adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se utiliza en la presente solicitud, el termino "hal6geno" se refiere a fluor (F), cloro (CI), bromo (Br), o yodo (I) y el termino "halo" se refiere a los hal6genos: fluor (-F), cloro (-Cl), bromo(-Br) y yodo(-I).
El termino "heteroarilo" representa un anillo aromatico insaturado de 5 o 6 miembros que comprende uno o mas heteroatomos. Cuando el termino heteroarilo representa un grupo de 5 miembros contiene un heteroatomo seleccionado de 0, N o S y, opcionalmente, puede contener uno o mas atomos de nitr6geno de 1 a 3. Cuando heteroarilo representa un grupo de 6 miembros contiene de 1 a 3 atomos de nitr6geno. Ejemplos de dichos anillos heteroarilos de 5 o 6 miembros incluyen pirrolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo.
En una realizaci6n de la invenci6n, A es fenilo o piridilo.
En una realizaci6n de la invenci6n, R' es hidr6geno o metilo. En una realizaci6n de la invenci6n, R2 es hidr6geno o metilo. En una realizaci6n de la invenci6n, R3 es fenilo opcionalmente sustituido. En una realizaci6n de la invenci6n, Y es NH, 0, o un enlace. En una realizaci6n de la invenci6n, R4 es metilo. En una realizaci6n de la invenci6n, A es fenilo o piridilo; y/o R1 es hidr6geno o metilo; y/o R2 es hidr6geno o metilo; y/o R3 es fenilo opcionalmente sustituido; y/o Y es NH, 0, o un enlace; y/o R4 es metilo. Cuando A esta sustituida puede sustituirse por metilo. Cuando R3 es fenilo sustituido puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de fluor, ciano,
aminocarbonilo y metoxi.
En una realizaci6n adicional de la invenci6n el sustituyente (piperazinil)metileno y(-NR4-) son para con relaci6n al otro a traves del anillo A. En algunos de los compuestos de f6rmula (I), dependiendo de la naturaleza de los atomos de los sustituyentes, hay
atomos de carbono quirales, tales como el atomo de carbono marcados con un '***', y por lo tanto, pueden existir compuestos de f6rmula (I) como estereois6meros. La invenci6n se extiende a todos los is6meros 6pticos tales como formas estereoisomericas de los compuestos de f6rmula (I) incluyendo enanti6meros, diastereois6meros y sus mezclas, tales como racematos. Las diferentes formas estereoisomericas puedan separarse o resolverse una de la otra por metodos convencionales o cualquier is6mero dado puede obtenerse por sfntesis estereoselectiva o asimetrica convencionales. Los compuestos preferidos de f6rmula (I) en donde R1 y R2 son ambos metilo son aquellos donde los carbonos C* de la piperazina tienen la configuraci6n 3R,5S. Los compuestos preferidos de f6rmula (I) en donde uno de R1 y R2 es metilo y el otro es hidr6geno son aquellos donde los carbonos C* de la piperazina tienen la configuraci6n S.
Algunos de los compuestos en la presente solicitud pueden existir en varias formas taut6meras y es de entenderse que la invenci6n abarca todas esas formas taut6meras. Compuestos adecuados de la invenci6n son: 4-[(3-fluorofenil)]amino-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E1) 4-[(4-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E2) 4-[(3-cianofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E3) 4-[(2-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E4) 4-[(4-cianofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E5) 4-{[2-(aminocarbonil)fenil]amino}-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E6) 4-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E7) 4-[(2-cianofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E8) 4-{[3-fluoro-4-(metiloxi)fenil]amino}-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E9) 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E10) 4-[(3-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3R)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E11) N-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-[(3-fluorofenil)amino]N-metil-1-piperidinocarboxamida (E12)
4-[(3-cianofenil)amino]-N-metil-N-[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-l-piperidinocarboxamida (E13)
4-[(3-fluorofenil)amino]-N-metil-N-[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-1-piperidinocarboxamida (E14)
4-[4-fluorofenil)amino]-N-metil-N-[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-1-piperidinocarboxamida (E 15)
4-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E16)
4-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E17)
4-(3-cianofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E 18)
4-[(3-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(3-metil-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metill}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E 19)
4-[(3-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(6-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-piridinil)-1-piperidinocarboxamida (E20)
4-{[4-(aminocarbonil)fenil]amino}-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E21)
4-[(4-cianofenil)amino]-N-metil-N-[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-1-piperidinocarboxamida (E22)
Una realizaci6n de un compuesto de f6rmula (I) es 4-[(3-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1piperaziniljmetil}fenil)-1-piperidinocarboxamida o una sal del mismo.
Incluido en el ambito de los·"compuestos de la invenci6n" estan todas las sales, solvatos, hidratos, complejos, polimorfos, profarmacos, derivados marcados con radioactividad, estereois6meros e is6meros 6pticos de los compuestos de f6rmula (I). Los compuestos de f6rmula (I) pueden formar sales de adici6n de acido. Sera apreciado que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de f6rmula (I) deben ser farmaceuticamente aceptables. Sales farmaceuticamente aceptables adecuadas seran aparentes a los expertos en la tecnica y las descritas en el J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como sales de adici6n de acido formadas con acidos inorganicos por ejemplo el acido clorhfdrico, bromhfdrico, sulfurico, nftrico o fosf6rico; y acidos organicos, por ejemplo, el acido succfnico, maleico, acetico, fumarico, cftrico, tartarico, benzoico, p-toluensulf6nico, metanosulf6nico o naftalenosulf6nico. Algunos de los compuestos de f6rmula (I) pueden formar sales de adici6n de acido con uno o mas equivalentes del acido. La invenci6n presente incluye en su ambito todas las formas estequiometricas y no estequiometricas posibles.
Los compuestos de f6rmula (I) pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina y, si es cristalina, opcionalmente pueden ser hidratos o solvatos. Esta invenci6n incluye dentro de su ambito hidratos o solvates estequiometricos asf como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente.
Las sales y solvatos que tienen contraiones o disolventes asociados no farmaceuticamente aceptables estan dentro del alcance de la invenci6n presente, por ejemplo, para servir de intermediarios en la preparaci6n de otros compuestos de f6rmula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Ademas, los compuestos de la f6rmula (1) pueden administrarse como profarmacos. Como se utiliza en la presente solicitud, un "profarmaco" de un compuesto de f6rmula (I) es un derivado funcional del compuesto que, con la administraci6n a un paciente, finalmente libera el compuesto de f6rmula (I) in vivo. La administraci6n de un compuesto de f6rmula (I) como un profarmaco puede habilitar al tecnico cualificado para hacer uno o mas de lo siguiente: (a) modificar el comienzo de la acci6n del compuesto in vivo; (b) modificar la duraci6n de la acci6n del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o la distribuci6n del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo; y (e) superar un efecto secundario u otra dificultad con el compuesto. Oerivados funcionales tfpicos utilizados para preparar profarmacos incluyen modificaciones del compuesto que son qufmicamente o enzimaticamente rotas in vivo. Tales modificaciones, que incluyen la preparaci6n de fosfatos, amidas, esteres, tioesteres, carbonatos y carbamatos, son bien conocidas por los expertos en la tecnica.
La invenci6n tambien incluye compuestos isot6picamente marcados, que son identicos a los descritos en esta solicitud, pero por el hecho de que uno o mas atomos son reemplazados por un atomo que tiene una masa at6mica
o numero de masa distinto de la masa at6mica o numero de masa normalmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de is6topos que pueden incorporarse en compuestos de la invenci6n incluyen is6topos de hidr6geno, carbono, nitr6geno, oxfgeno, f6sforo, fluor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 14C, 18F, 123I y 125I. Los compuestos de la invenci6n que contienen los is6topos mencionados anteriormente y/o otros is6topos de otros atomos estan dentro del ambito de la invenci6n presente. Compuestos isot6picamente marcados de la invenci6n presente, por ejemplo, aquellos en que se incorporan is6topos radiactivos como 3H, 14C, son utiles en ensayos de farmacos y/o de distribuci6n del compuesto en los tejidos. Is6topos de tritio, por ejemplo, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparaci6n y detectabilidad. Los is6topos 11C y 18F son particularmente utiles en PET (tomograffa por emisi6n de positrones) y los is6topos 125I son particularmente utiles en SPECT (tomograffa computerizada de emisi6n de unico fot6n), todos utiles para hacer imagenes del cerebro. Ademas, la sustituci6n con is6topos mas pesados tal como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas originadas por una mayor estabilidad metab6lica, aumentando por ejemplo in vivo la semivida
o reduciendo las necesidades de dosificaci6n y, por lo tanto, puede ser preferido en algunas circunstancias. Compuestos isot6picamente marcados de la invenci6n pueden ser preparados generalmente llevando a cabo los
procedimientos divulgados en los Esquemas y/o en los Ejemplos siguientes, sustituyendo despues un reactivo isot6picamente marcado facilmente disponible por un reactivo no isot6picamente marcado.
En otro aspecto, esta invenci6n proporciona un proceso para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula (I):
en donde R1, R2, R3, R4, A e Y son como se defini6 anteriormente en esta solicitud o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos, cuyo proceso comprende la reacci6n de un compuesto de f6rmula (II):
en donde R1, R2, R4, y A son como se definieron en la f6rmula (I) y Q es hidr6geno o un grupo de protecci6n de nitr6geno adecuado tal como terc-butiloxicarbonilo (B0C) o benciloxicarbonilo (CBZ), con un compuesto de f6rmula 10 (III):
en donde Y y R3 son como se definieron en la f6rmula (I), .utilizando condiciones de reacci6n adecuadas para la formaci6n de urea; por ejemplo, en presencia de fosgeno o carbonildiimidazol y una base adecuada tal como trietilamina y en un disolvente adecuado tal como 1, 2-dicloroetano o diclorometano.
15 Y posteriormente opcionalmente llevar a cabo una o mas de las siguientes reacciones:
1.
Convertir un compuesto de f6rmula (I) a otro compuesto de f6rmula (I);
2.
Eliminar cualquier grupo protector;
3.
Formar una sal o solvato farmaceuticamente aceptables adecuados del compuesto asf formado.
Los compuestos de f6rmula (III), donde Y = NH, pueden ser preparados por una reacci6n de aminaci6n reductora que implica hacer reaccionar un derivado de anilina adecuado, R3-NH2, con una piperidin-4-ona convenientemente protegida, tal como 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ona, en presencia de un agente reductor tal como el tri(acetoxi)borohidruro s6dico, en un disolvente adecuado como 1, 2-dicloroetano, seguido de la eliminaci6n del grupo protector del nitr6geno por tecnicas convencionales, como se describe a continuaci6n.
Los compuestos de f6rmula (III), donde Y = NH, pueden tambien ser preparados por una reacci6n de arilaci6n que implica hacer reaccionar un haluro de arilo adecuado, por ejemplo R3-Br, con una 4-aminopiperidina convenientemente protegida, tal como 1-(terc-butoxicarbonil)4-aminopiperidina, en presencia de un sistema adecuado de catalisis tal como acetato de paladio (II)/BINAP, en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, seguido de la eliminaci6n del grupo protector del nitr6geno por tecnicas convencionales, como se describe a continuaci6n.
Compuestos de f6rmula (III), donde Y = 0, pueden ser preparados por una reacci6n de alquilaci6n que implica hacer reaccionar un derivado del fenol adecuado, R3-0H, con una 4-hidroxipiperidina convenientemente protegida, tal como 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina, en presencia de trifenilfosfina y diisopropilazodicarboxilato, en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano, seguido por la eliminaci6n del grupo protector del nitr6geno por tecnicas convencionales, como se describe a continuaci6n. Compuestos de f6rmula (II) en donde A representa a un grupo de 1,4-fenileno pueden ser preparados por reacci6n de un compuesto de f6rmula (IV):
en donde R1 y R2 son como se definieron en la f6rmula (I), R7 representa una sustituci6n opcional en el resto fenileno como se defini6 para A anteriormente, y Q es hidr6geno o un grupo de protecci6n de nitr6geno adecuado tal como terc-butiloxicarbonilo (B0C) o benciloxicarbonilo (CBZ) con un aldehfdo o cetona adecuados para proporcionar R4, en condiciones adecuadas para una aminaci6n reductora; por ejemplo en presencia de un agente reductor apropiado como borohidruro s6dico, en un disolvente adecuado, tal como metanol y, opcionalmente, en presencia de una base adecuada como el met6xido de sodio.
Compuestos de f6rmula (IV) pueden ser preparados por reacci6n de un compuesto de f6rmula. (V):
en donde R' y R2 son como se definieron en la f6rmula (I), R7 representa una sustituci6n opcional en el resto fenileno como se defini6 para A anteriormente, y Q es hidr6geno o un grupo de protecci6n de nitr6geno adecuado tal como terc-butiloxicarbonilo (B0C) o benciloxicarbonilo (CBZ), usando condiciones adecuadas para una reducci6n; por ejemplo, cuando Q es B0C, hidrogenaci6n en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carb6n
o platino sobre carb6n, en un disolvente adecuado, como metanol y en presencia de una base adecuada tal como hidr6xido de potasio o trietilamina. Alternativamente cuando Q es B0C o CBZ, la reducci6n puede realizarse mediante un agente reductor metalico adecuado tal como polvo de hierro, en presencia de una fuente adecuada de protones tal como cloruro de amonio y en un disolvente adecuado tal como metanol acuoso.
Compuestos de f6rmula (V) pueden ser preparados por reacci6n de un compuesto de f6rmula (VI):
en donde R7 representa una sustituci6n opcional en la porci6n de fenileno como se defini6 para A anteriormente con un compuesto de f6rmula (VII):
en donde R' y R2 son como se definieron en la f6rmula (I), y Q es hidr6geno o un grupo de protecci6n de nitr6geno adecuado tal como terc-butiloxicarbonilo (B0C) o benciloxicarbonilo (CBZ), usando condiciones de reacci6n 10 adecuadas para una aminaci6n reductora, por ejemplo en presencia de un agente reductor tal como el tri(acetoxi)borohidruro s6dico, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o 1,2-dicloroetano.
Los compuestos de f6rmula (VI) y (VII) estan comercialmente disponibles.
Un proceso alternativo para la preparaci6n de compuestos de f6rmula (II) en donde A representa a un grupo 2,5piridilo comprende la reacci6n de un compuesto de f6rmula (VII) como se defini6 anteriormente con un compuesto 15 de f6rmula (VIII):
en la que R4 es como se defini6 en la f6rmula (I), en condiciones adecuadas para una aminaci6n reductora como se describi6 anteriormente.
20 Compuestos de f6rmula (VIII) pueden ser preparados por reacci6n de un compuesto de f6rmula. (IX):
en donde L representa un grupo saliente tal como un hal6geno (por ejemplo, bromo) con un compuesto de f6rmula R4NHQ1, en donde R4 es como se defini6 en la f6rmula (I) y Q1 un grupo de protecci6n de nitr6geno adecuado tal
como terc-butiloxicarbonilo (B0C), en presencia de un sistema de catalisis de metal de transici6n adecuado tal como tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0)/xantphos, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio y en un disolvente adecuado tal como dioxano; seguido por un paso de desprotecci6n adecuado.
Los compuestos de f6rmula (IX) estan disponibles en el mercado.
Un proceso altemativo para la preparaci6n de compuestos de f6rmula (IV) comprende la reacci6n de un compuesto de f6rmula (VII) como se defini6 anteriormente con un compuesto de f6rmula (X):
donde R7 representa una sustituci6n opcional en la porci6n de fenileno como se defini6 para A anteriormente y Q1 es un grupo de protecci6n adecuado como acetilo en condiciones adecuadas para la aminaci6n reductora como se describi6 anteriormente, seguido por un paso de desprotecci6n adecuado para eliminar Q1.
Los compuestos de f6rmula (X) estan disponibles comercialmente o pueden prepararse a partir del acido carboxflico correspondiente, usando metodos generales para la conversi6n de un acido carboxflico a aldehfdo. Vease, por ejemplo, M. B. Smith & J. March, Advanced 0rganic Chemistry, 5a edici6n, J. Wiley & Sons, 2001, capftulo 19, paginas 1506-1604.
Sera apreciado por aquellos especializados en la tecnica que puede ser necesario proteger ciertos sustituyentes reactivos durante algunos de los procedimientos anteriores. Pueden utilizarse tecnicas estandar de protecci6n y desprotecci6n, tales como las descritas en Greene T.W. & Wuts P.G.M., Protective Groups in 0rganic Synthesis, 2a edici6n, Nueva York, Wiley (1991). Por ejemplo, aminas primarias y secundarias pueden ser protegidas como derivados de ftalimida, trifluoroacetilo, bencilo, terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o tritilo. Grupos de acido carboxflico pueden protegerse como esteres. Grupos aldehfdo o grupos cetona pueden protegerse como acetales, cetales, tioacetales o tiocetales. La desprotecci6n de esos grupos se logra mediante procedimientos convencionales conocidos en la tecnica. Por ejemplo, grupos protectores tal como el terc-butiloxicarbonilo puede eliminarse utilizando un acido tal como el acido clorhfdrico o trifluoroacetico en un disolvente adecuado tal como diclorometano, eter dietflico, 1,4-dioxano, isopropanol o sus mezclas.
Pueden prepararse sales convencionalmente por reacci6n con el derivado de acido o acido adecuado.
La invenci6n presente tambien proporciona compuestos de f6rmula (II) como se mostr6 anteriormente donde R', R2, R4 y A son como se definieron para la f6rmula (I) y Q es hidr6geno o un grupo de protecci6n adecuado tal como tercbutiloxicarbonilo (B0C) o benciloxicarbonilo (CBZ). Estos compuestos son utiles como intermedios en la preparaci6n de compuestos de la invenci6n presente.
La potencia y eficacia de los compuestos de esta invenci6n para GPR38 pueden determinarse por ensayo de FLIPR realizado sobre el receptor clonado humano tal como se describe en este documento. Compuestos de f6rmula (I) han demostrado actividad agonista parcial o total en el receptor de GPR38, utilizando el ensayo funcional FLIPR (lector de placa de imaging fluoromestrico) descrito.
Compuestos de f6rmula (I) o sus sales farmaceuticamente aceptables son por lo tanto de uso en el tratamiento de afecciones o trastornos que son mediadas por el receptor GPR38. En particular, los compuestos de f6rmula (I) o sus sales farmaceuticamente aceptables son de uso en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales, como trastornos de reflujo gastroesofagico, dispepsia funcional, sfndrome del intestino irritable, estrefimiento, seudo obstrucci6n intestinal, fleo paralftico despues de la cirugfa u otra manipulaci6n, emesis, estasis gastrica o hipo motilidad causada por diversas enfermedades tales como diabetes y/o por la administraci6n de otros farmacos, enfermedad de Crohn, colitis, o en pacientes de alimentaci6n enterica, caquexia asociada con enfermedades avanzadas como el cancer o el tratamiento de las mismas, y otros trastornos tales como la incontinencia (de aquf en adelante conocidos como los "trastornos de la invenci6n").
Oebe entenderse que "tratamiento" como empleado en el presente documento incluye profilaxis, asf como el alivio de sfntomas establecidos.
Asf, la invenci6n tambien proporciona un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como una sustancia terapeutica, en particular en el tratamiento de las afecciones o trastornos mediados por el receptor GPR38. En particular la invenci6n proporciona un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso como sustancia terapeutica en el tratamiento de trastornos
gastrointestinales, tales como trastornos de reflujo gastroesofagico, dispepsia funcional, sfndrome del intestino irritable, estrefimiento, seudo obstrucci6n intestinal, fleo paralftico tras cirugfa u otra manipulaci6n, emesis, estasis gastrica o hipo motilidad causada por diversas enfermedades, tales como diabetes y/o por la administraci6n de otros farmacos, enfermedad de Crohn, colitis, o en pacientes con alimentaci6n enterica, caquexia asociada con enfermedades avanzadas tales como el cancer y/o su tratamiento y otros trastornos tales como la incontinencia.
En otro aspecto, la invenci6n proporciona el uso de un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricaci6n de un medicamento para su uso en el tratamiento de las afecciones o trastornos mediados por el receptor GPR38. Para poder utilizar los compuestos de f6rmula (I) o sus sales farmaceuticamente aceptables en terapia, normalmente se formularan en una composici6n farmaceutica en conformidad con la practica farmaceutica estandar. La invenci6n presente tambien proporciona una composici6n farmaceutica, que comprende un compuesto de f6rmula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable, y un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invenci6n presente proporciona un procedimiento para preparar una composici6n farmaceutica, el procedimiento comprende mezclar un compuesto de f6rmula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable y un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Una composici6n farmaceutica de la invenci6n, que puede ser preparada por mezcla, convenientemente a temperatura ambiente y presi6n atmosferica, esta generalmente adaptada para administraci6n oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en forma de comprimidos, capsulas, preparados lfquidos orales, polvos, granulos, pastillas, polvos para su reconstituci6n, soluciones o suspensiones inyectables o de infusi6n o supositorios. Las composiciones para administraci6n oral son generalmente preferidas.
Los comprimidos y capsulas de administraci6n oral pueden estar en forma de dosis unitarias y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almid6n de mafz pregelatinizado, polivinilpirrolidona, o hidroxipropil metilcelulosa); rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato acido de calcio); lubricantes para la compresi6n (estearato de magnesio, talco o sflice); desintegrantes (por ejemplo, fecula o almid6n de patata o glicolato de almid6n de sodio); y agentes humectantes aceptables (por ejemplo laurilsulfato s6dico). Los comprimidos pueden ser recubiertos con arreglo a metodos bien conocidos en la practica farmaceutica normal.
Las preparaciones pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensi6n (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, la lecitina o acacia), vehfculos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos, alcohol etflico o aceites fraccionados vegetales), conservantes (por ejemplo, metil o propil-phidroxibenzoatos o acido s6rbico) y, si se desea, aromas o colorantes convencionales, sales de tamp6n y agentes edulcorantes, segun proceda. Los preparados de administraci6n oral pueden formularse adecuadamente para dar una liberaci6n controlada de la sustancia activa.
Para administraci6n parenteral, se preparan formas de dosificaci6n de fluidos unitarias utilizando un compuesto de la invenci6n o su sal farmaceuticamente aceptable y un vehfculo esteril. Las formulaciones para la inyecci6n pueden presentarse en forma de dosis unitaria por ejemplo en ampollas o en multi-dosis, utilizando un compuesto de f6rmula
(I) o su sal farmaceuticamente aceptable y un vehfculo esteril, opcionalmente con un conservante afadido. Las composiciones pueden adoptar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehfculos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulaci6n tales como agentes de suspensi6n, estabilizaci6n y/o dispersi6n. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituci6n con un vehfculo adecuado, por ejemplo, agua esteril libre de pir6genos, antes de utilizarse. El compuesto, dependiendo del vehfculo y la concentraci6n utilizada, puede ser tanto suspendido como disuelto en el vehfculo. En la preparaci6n de soluciones, el compuesto puede ser disuelto por inyecci6n y esterilizarse por filtraci6n antes de llenar con el un vial o ampolla adecuados y sellarlos. Ventajosamente, se disuelven en el vehfculo adyuvantes tal como un anestesico local, agentes conservantes y agentes de tamp6n. Para mejorar la estabilidad, la composici6n puede ser congelada despues del llenado del frasco y el agua eliminarse bajo vacfo. Se preparan suspensiones parenterales sustancialmente del mismo modo, excepto que el compuesto es suspendido en el vehfculo en lugar de ser disuelto y la esterilizaci6n no puede realizarse por filtraci6n. El compuesto puede ser esterilizado por la exposici6n a 6xido de etileno antes de la suspensi6n en un vehfculo esteril. Ventajosamente, se incluye un agente tensioactivo o humectante en la composici6n para facilitar la distribuci6n uniforme del compuesto.
Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y en general tambien contienen uno o mas agentes emulsificantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensi6n, agentes espesantes o agentes colorantes. Las gotas pueden ser formuladas con una base acuosa o no acuosa que tambien comprende uno o mas agentes de dispersi6n, agentes de estabilizaci6n, agentes de disoluci6n o agentes de suspensi6n. Tambien pueden contener un conservante.
Los compuestos de f6rmula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables tambien pueden formularse en composiciones rectales como supositorios o enemas de retenci6n, por ejemplo, que contengan bases convencionales de supositorio como la manteca de cacao u otros gliceridos.
Los compuestos de f6rmula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden formularse tambien como preparaciones de depot. Oichas formulaciones de larga actuaci6n pueden ser administradas por implantaci6n (por ejemplo por vfa subcutanea o intramuscular) o por inyecci6n intramuscular. Asf, por ejemplo, los compuestos de f6rmula (I) o sus sales farmaceuticamente aceptables pueden ser formulados con materiales polimericos o hidr6fobos adecuados (por ejemplo, como una emulsi6n en un aceite aceptable) o resinas de intercambio i6nico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Para administraci6n intranasal, los compuestos de f6rmula (I) o sus sales farmaceuticamente aceptables pueden formularse como soluciones para la administraci6n a traves de un dispositivo de dosis unitaria o un dispositivo medidor adecuado o alternativamente como una mezcla en polvo con un vehfculo adecuado para la administraci6n mediante un dispositivo adecuado de entrega. Por lo tanto los compuestos de f6rmula (I) o sus sales farmaceuticamente aceptables pueden formularse para la administraci6n oral, bucal, parenteral, t6pica (incluyendo oftalmica y nasal), de dep6sito o administraci6n rectal o en un formato adecuado para la administraci6n por inhalaci6n o insuflaci6n (ya sea a traves de la boca o la nariz).
Los compuestos de f6rmula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden formularse para administraci6n t6pica en forma de ungOentos, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas para los ojos, ofdos o nariz). Los ungOentos y cremas, por ejemplo, pueden formularse con una base acuosa o aceitosa con la adici6n de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Los ungOentos de administraci6n a los ojos pueden fabricarse de una manera esteril utilizando componentes esterilizados.
La composici6n puede contener desde 0,1% al 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del metodo de administraci6n. La dosis del compuesto utilizado en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variara en la forma habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente y otros factores similares. Sin embargo, como gufa general dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, mas convenientemente 1,0 a 500 mg o 1,0 a 200 mg, y dichas dosis unitarias pueden administrarse mas de una vez al dfa, por ejemplo dos o tres veces al dfa. Tal tratamiento puede extenderse por varias semanas o meses.
Los compuestos de f6rmula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden ser utilizados en preparaciones de combinaci6n. Por ejemplo, los compuestos de la invenci6n pueden utilizarse en combinaci6n con uno o varios compuestos con actividad en la reducci6n de acido gastrico; uno o varios compuestos con actividad en la reducci6n del reflujo gastroesofagico; uno o varios compuestos con actividad en la reducci6n de la irritaci6n o inflamaci6n gastroesofagica, especialmente cuando se utiliza para aliviar la esofagitis erosiva o no erosiva; uno o varios compuestos con actividad analgesica; y/o uno o mas compuestos con actividad mixta sobre la motilidad y el dolor.
Ejemplos de compuestos con actividad en la reducci6n de acido gastrico incluyen los antagonistas del receptor H2, antagonistas de la bomba de acido e inhibidores de la bomba de protones. Ejemplos de compuestos con actividad en la reducci6n del reflujo gastroesofagico incluyen agonistas de GABA-B. Ejemplos de compuestos con actividad analgesica incluyen compuestos activos en los receptores de neuroquinina (NK1, 2, 3), TRPV1 y canales de sodio. Ejemplos de compuestos con actividad mixta sobre la motilidad y el dolor incluyen antagonistas de CRF2, antagonistas de 5-HT3 o octreotida u otras moleculas activas en receptores sst2.
Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitandose a las patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificaci6n se incorporan en esta solicitud como referencias como si cada publicaci6n individual fuera individualmente y especfficamente indicada para ser incorporada como referencia en este documento, como es plenamente establecido.
Las siguientes descripciones y ejemplos ilustran la preparaci6n de los compuestos de la invenci6n.
Condiciones, Hardware�V�Software para�los�sistemas�analiticos�de�LCMS.
(I)
Hardware
Bomba de gradiente Agilent 1100
Inyector automatico Agilent 1100
Oectector Agilent 1100 OAO
Oesgasificador Agilent 1100
Horno Agilent 1100
Controlador Agilent 1100
Espectr6metro de masas Waters ZQ
Sedere Sedex 55, Sedere Sedex 85 o Poiymer Labs PL-ELS-2100
Software
Waters MassLynx versi6n 4.0 SP2
Columna
La columna usada es una columna Waters Atlantis, cuyas dimensiones son 4,6 mm x 50 mm El tamafo de partfcula de la fase estacionaria es 3 Im
Disolventes
A : disolvente acuoso = agua + acido f6rmico al 0.05%
B : disolvente organico = acetonitrilo + acido f6rmico al 0.05%
Metodo
El metodo generico usado tiene un tiempo de ejecuci6n de 5 minutos.
Tiempo/minutos
% de B
0
3
0,1
3
4
97
4,8
97
4,9
3
5,0
3
Velocidad de flujo
El metodo mencionado anteriormente tiene una velocidad de flujo de 3ml/minuto
(II) Hardware
Waters Acquity Manager de disolvente binario Waters Acquity Manager de inyecci6n Waters Acquity POA Espectr6metro de masas Waters ZQ Sedere Sedex 85, Sedere Sedex 75, Polymer Labs PL-ELS-2100
Software
Waters MassLynx versi6n 4.1
Columna
La columna usada es una Waters Acquity BEH UPLC C18, cuyas dimensiones son 2,1 mm x 50 mm. El tamafo de partfcula de la fase estacionaria es 1,7 Im
Oisolventes
A : disolvente acuoso = agua + acido f6rmico al 0,05%
B: disolvente organico = acetonitrilo + acido f6rmico al 0,05% Lavado debil = 1: 1 metanol: agua Lavado fuerte = agua
Metodo
El metodo generico usado tiene un tiempo de ejecuci6n de 2 minutos.
Tiempo/minutos
% de B
0
3
0,1
3
1,5
97
1,9
97
2,0
3
•
El metodo mencionado anteriormente tiene una velocidad de flujo de 1 ml/minuto
•
El volumen de inyecci6n para el metodo generico es de 0,5 Il
•
La temperatura de la columna es 40°
•
El intervalo de detecci6n por UV es de 220 a 330 nm
Condiciones para el sistema automatico preparativo dirigido por la masa de acceso libre (MDAP)
(I) Hardware
Los instrumentos preparativos dirigidos por la masa de acceso libre consisten en lo siguiente: 1 bomba de gradiente Waters 600 1 inyector/collector Waters 2767 1 manager de reactivos Waters 1 espectr6metro de masas MicroMass ZQ 1 colector de deshechos Gilson Aspec 1 detector de UV Gilson 115 post-fracci6n 1 sistema de ordenador;
Software
MicroMass MassLynx v4.0 Columna La columna usada es normalmente una Supelco LCABZ++, cuyas dimensiones son 20 mm de diametro interno por
100 mm de longitud. El tamafo de partfcula de la fase estacionaria es 5 Im.
Disolventes
A: disolvente acuoso = agua + acido f6rmico al 0,1%
B: disolvente organico = MeCN:agua 95:5 + acido f6rmico al 0,05% disolvente para completar = Me0H: agua 80:20 + acetato am6nico 50 mMolar Oisolvente para enjuagar la aguja = Me0H: agua: OMS0 80:10:10
Metodos
Uno de los cinco metodos puede utilizarse dependiendo del tiempo de retenci6n analftico de los compuestos de interes.
Todos tienen un tiempo de ejecuci6n de 15 minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos, seguido de una limpieza rapida de 5 minutos y un paso de reequilibraci6n.
MOP 1,5-2,2 = 0-30% B MOP 2,0-2,8 = 5-30% B MOP 2,5-3,0 = 15-55% B MOP 2,8-4,0 = 30-80% B MOP 3,8-5,5 = 50-90% B
Velocidad de flujo
Todos los metodos anteriores tienen una velocidad de flujo de 20 ml/minuto
(II) Hardware
M6dulo binario de gradiente Waters 2525 Waters 515 Makeup Pump M6dulo de control de bomba de Waters Inyector colector Waters 2767 Manager de fluidos de columna de Waters Oetector de red de fotodiodos Waters 2996 Espectr6metro de masas Waters ZQ Colector de fracciones Gilson 202 Colector de deshechos Gilson Aspec .
Software
Waters MassLynx version 4 SP2
Columna
Las columns usadas son Waters Atlantis, cuyas dimensiones son 19 mm x 100 mm (pequefa escala) y 30 mm x 100 mm (gran escala). El tamafo de partfcula de la fase estacionaria es de 5 Im.
Disolventes
A : disolvente acuoso = agua + acido f6rmico al 0,1%
B: disolvente organico = acetonitrilo + acido f6rmico al 0,15% disolvente para completar = metanol: agua 80:20 Oisolvente para enjuagar la aguja = metanol
Metodos
Se han usado cinco metodos dependiendo del tiempo de retenci6n analftico de los compuestos de interes. Tienen un tiempo de ejecuci6n de 13,5 minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos, seguido de una limpieza rapida de 3,5 minutos y un paso de reequilibraci6n.
Gran/pequefa escala 1,0-1,5 = 5-30% B Gran/pequefa escala 1,5-2,2 = 15-55% B Gran/pequefa escala 2,2-2,9 = 30-85% B Gran/pequefa escala 2,9-3,6 = 50-99% B Gran/pequefa escala 3,6-5,0 = 80-99% B (en 6 minutos seguido de una limpieza rapida de 7,5 minutes y
reequilibraci6n)
Velocidad de flujo
Todos los metodos MOAP anteriores tienen una velocidad de flujo de 20 ml/minuto (pequefa escala) o de 40 ml/minuto(gran escala). Gradientes superficiales Gran 1,5 a 2,3 min = 13-29% B Gran 1,9 a 2,3 min = 25-41 % B Gran 2,3 a 2,6 min = 37-53% B Gran 2,6 a 3,1 min = 49-65% B Gran 3,1 a 3,6 min = 61-77% B
Condiciones usadas para RMN Hardware
Bruker 400 MHz Ultrashield Autoinyector Bruker B-ACS60 Consola Bruker Advance 400 Bruker OPX250 Bruker AVANCE 500 Bruker ORX600
Software
Interfaz de usuario -RMN Kiosk Softtare de control -XWin RMN versi6n 3.0
Cromatografia
A menos que se especifique lo contrario, toda la cromatograffa de columna se llev6 a cabo utilizando columnas de gel de sflice Abreviaturas BINAP - (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno tBu0H -terc-butanol COCI3 -deuterocloroformo CO30O - methanol-d4 1,2-OCE - 1,2-dichloroetano, OCM -diclorometano OMS0-d6 - dimetilsulf6xido-d6 Et20 -eter dietflico Et0Ac -acetate de etilo Et0H -etanol HCI -acido clorhfdrico, cloruro de hidr6geno IMS -alcohol metilado industrial K0H -hidr6xido potasico Me0H -metanol
MgS04 -sulfato magnesico Mn02 -di6xido de manganeso NaCI-cloruro s6dico NaHC03 -bicarbonato de sodio Na0H - hidr6xido s6dico Na2S04. -sulfato s6dico NH3 -amoniaco Pd/C -paladio sobre carb6n Pt/C -platino sobre carb6n SCX -intercambiador de cationes fuerte TFA -acido trifluoroacetico THF -tetrahidrofurano Xantphos - 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Descripcion� 1,1-Dimetiletil�4-[(4-fluorofenil)amino]-1-piperidinocarboxilato�(D1)
Se agit6 a temperatura ambiente durante 24 horas una mezcla de 1,1-dimetiletil 4-oxo-1-piperidinocarboxilato (1 g, 5 mmoles), 4-fluoroanilina (0,56 g, 5 mmoles) y acido acetico (0,26 ml, 5 mmoles) en l,2-OCE (30 ml). Se agreg6 luego tri(acetoxi)borohidruro de sodio (1,48 g, 7 mmoles) y se continu6 la agitaci6n durante 24 horas. La mezcla de reacci6n fue lavada con agua, secada (MgS04) y luego concentrada al vacfo para dar el compuesto del tftulo como un s6lido crudo (1,6 g). OH (COCl3, 250 MHz) 6,88 (2H, t), 6,54 (2H, dd), 4,04 (2H, m), 3,35 (1H, m), 2,91 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,30 (2H, m).
Descripcion�
N-(4-Fluorofenil)-4-piperidinamina�(D))
Se calent6 a 60° C durante 24 horas una soluci6n de 1,1-dimetiletil 4-[(4-fluorofenil)-amino)1-piperidinocarboxilato (O1) (1,6 g) en HCI 2M (5 ml) y 1,4-dioxano (20 ml). Al enfriarla, se diluy6 la soluci6n con agua, se basific6 con soluci6n de Na0H 2 M y se extrajo con Et0Ac (x3). Las capas organicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron al vacfo para dar el compuesto del tftulo como un aceite amarillo (0,71 g). OH (COCI3, 250 MHz) 6,88 (2H, t), 6,54 (2H, dd), 3,30 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,69 (2H, ancho), 1,29 (2H, m).
Descripcion�
1,1-Dimetiletil�4-[(3-fluorofenil)amino]-1-piperidinocarboxilato�(D3)
Se agit6 a temperatura ambiente durante la noche una mezcla de 1,1-dimetiletil 4-[(3-fluorofenil)amino]-1piperidinocarboxilato (1,91 g, 9,53 mmoles), 3-fluoroanilina (1,06 g, 9,53 mmoles) y acido acetico (0,55 ml, 9,53 mmoles) en 1,2-OCE (50 ml). Se agreg6 luego tri(acetoxi)borohidruro de sodio (1,48 g, 7 mmoles) y se continu6 la agitaci6n durante 24 horas. Se afadi6 despues tri(acetoxi)borohidruro de sodio (2,82 g, 13,3 mmoles) y la mezcla de reacci6n se agit6 durante 8 horas, y despues se dej6 reposar a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n fue diluida con OCM y lavada con soluci6n de NaHC03, secada sobre MgS04 y, a continuaci6n, concentrada para dar el producto que se purific6 por cromatograffa en columna. Eluci6n con 0-40% Et0Ac/pentano dio el compuesto del tftulo como un s6lido blanco (2,3 g). OH (COCI3, 250 MHz) 7,08 (1H, q) 6,35 (3H, m), 4,04 (1H, s ancho), 3,65 (1H, s ancho), 3,38 (1H, m), 2,92 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,34 (2H, m).
Descripcion4
N-(3-Fluorofenil)-4-piperidinamina�(D4)
Se calent6 a 70° C una soluci6n de 1,1-dimetiletil 4-[(3-fluorofenil)amino]-1-piperidinocarboxilato (O3) (2,30 g) en HCI 2M (5 ml) y 1,4-dioxano (40 ml) con agitaci6n durante la noche. Al enfriarla, se elimin6 el disolvente al vacfo y el residuo se diluy6 con soluci6n de Na0H 2M y se extrajo con Et0Ac/tBu0H 9:1 (x 2). Las capas organicas se secaron (MgS04) y se concentraron al vacfo para dar el compuesto del tftulo como un s6lido de color amarillo (1,33 g). OH (COCI3, 250 MHz) 7,07·(1H, q). 6,33 (3H, m), 3,83 (1H, s ancho), 3,33 (1H, s ancho), 3,12 (2H, m), 2,71 (2H, m), 2,04 (2H, m), 1,30 (2H, m).
Descripcion�4a
Hidrocloruro�de N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina�(D4a)
Se afadi6 3-fluoroanilina (28,38 ml, 0,296 moles) a una soluci6n de 4-oxo-1-piperidinocarboxilato (60 g, 0,302 moles) en 1,2-OCE (600 ml) y la mezcla se agit6 durante 15 minutos. Se afadi6 tri(acetoxi)borohidruro de sodio (83 g, 0,392 moles) gradualmente a lo largo de 5 minutos y la mezcla se agit6 durante 5,5 horas, despues se verti6 en una mezcla de HCI 2M (100 ml), agua (200 ml) y hielo (1 l). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con OCM (200 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar un s6lido amarillo palido, que fue disuelto en Me0H (400 ml) y tratado con HCI 2M (100 ml). La soluci6n resultante fue agitada a 60° C durante la noche. Se agreg6 HCI 5M (100 ml) y se continu6 la calefacci6n durante 7 horas mas. La mezcla de reacci6n se concentr6 al vacfo para dar un s6lido graso amarillo. Esto fue recristalizado de Me0H/Et0Ac para dar dos lotes del compuesto del tftulo (42,6 g y 17,0 g).Estos lotes fueron entonces re-cristallzados de IMS/Et0Ac y los lotes obtenidos se secaron al vacfo a 50° C para dar el compuesto del tftulo (49,0 g en total). OH (CO30O, 250 MHz) 7,54 (1H, q), 7,24 (2H, m), 7,15 (1H, t), 3,89 (1H, m), 3,54 (2H, d), 3,11 (2H, t), 2,24 (2H, d), 2,01 (2H, m).
Descripcion�
1,1-Dimetiletil�4-[(3-cianofenil)amino]-1-piperidinocarboxilato�(D))
Se sonic6 una mezcla de BINAP (560 mg, 0,9 mmoles), acetato de paladio (135 mg, 0,6 mmoles) y carbonato de cesio (2,932 g, 9 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml) durante 50 minutos. Se agregaron 1,1-dimetiletil 4-amino-1piperidinocarboxilato (1,2 g, 6 mmoles) y 3-bromobenzonitrilo (1,638 g, 9 mmoles) y la mezcla se calent6 a 105° C durante la noche bajo una atm6sfera de arg6n. Al refrigerarlo, se elimin6 el disolvente al vacfo y el residuo se dividi6 entre agua (100 ml) y Et0Ac (100 ml). La capa organica se separ6, sec6 y concentr6 y el producto bruto se purific6 mediante cromatograffa en columna. La eluci6n con un gradiente de 0-50% Et20/eter de petr6leo dio el compuesto del tftulo como un s6lido blanco (1,49 g). OH (COCI3, 250 MHz) 7,22 (1H, t), 6,95 (1H, dd), 6,77 (2H, m), 4,07 (2H, m), 3,77 (1H, m), 3,41 (1H, m), 2,93 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,34 (2H, m). MS (ES): MH+ 302.
Descripcion�
3-(4-Piperidinilamino)benzonitrilo�(D))
Se enfri6 una soluci6n de 1,1-dimetiletil 4-[(3-cianofenil)amino]-1-piperidinocarboxilato (O5) (750 mg, 2,43 mmoles) en OCM (30 ml) en un bafo de hielo y se agreg6 TFA (6 ml). La mezcla de reacci6n entonces fue agitada a
10 temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se elimin6 al vacfo y el residuo se carg6 en un cartucho Isolute SCX. La eluci6n con Me0H (100 ml) seguida de NH3 2M en Me0H (100 ml) dio el compuesto del tftulo como un s6lido blanco (613 mg). OH (COCI3, 250 MHz) 7,21 (2H, t), 6,93 (1H, m), 6,77 (2H, m), 3,78 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,14 (2H, m), 2,73 (2H, m), 2,06 (2H, m), 1,34 (2H, m). MS (ES): MH+ 202.
Descripcion�
15 1,1-Dimetiletil�4-[(4-cianofenil)amino)-1-piperidinocarboxilato�(D))
El compuesto de tftulo fue preparado a partir de 1,1-dimetiletil 4-amino-1-piperidinocarboxilato y 4-bromobenzonitrilo utilizando un metodo similar al descrito para O5 en la descripci6n 5.
20 Descripcion� 4-(4-Piperidinilamino)benzonitrilo�(D))
El compuesto del tftulo se prepar6 a partir de 1,1-dimetiletil 4-[(4-cianofenil)amino)-1-piperidinocarboxilato (O7) utilizando un metodo similar al descrito para O6 en la descripci6n 6 aunque tambien se llev6 a cabo la purificaci6n 25 por cromatograffa de columna.
Descripcion� 1,1-Dimetiletil�4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil)amino}-1-piperidinocarboxilato (D9)
Se agit6 a temperatura ambiente una soluci6n de 1,1-dimetiletil 4-oxo-1-piperidinocarboxilato (1,41 g, 7,1 mmoles) y 30 4-fluoro-3-metoxianilina (1 g, 7,1 mmoles) a temperatura ambiente durante 1 hora. Oespues se afadi6
tri(acetoxi)borohidruro de sodio (1,95 g, 9,2 mmoles), y se continu6 la agitaci6n durante el fin de semana. La mezcla de reacci6n se diluy6 con OCM, se lav6 con soluci6n acuosa saturada de NaHC03, se sec6 y luego se concentr6 al vacfo. La cromatograffa en columna eluyendo con 0-50% Et20/eter de petr6leo dio el compuesto del tftulo como un s6lido blanco (1,45 g). OH (COCI3, 400 MHz) 6,89 (1H, dd), 6,22 (1H, dd), 6,09 (1H, m), 4,03 (2H, s ancho), 3,84 (3H, s), 3,36 (1H, s ancho), 2,92 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,32 (2H, m).
Descripcion�1�
N-[4-Fluoro-3-(metiloxi)fenil]-4-piperidinamina (D10)
Se enfri6 una soluci6n de 1-1-dimetiletil 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-1-piperidinocarboxilato (O9) (1,45 g, 4,48 mmoles) en OCM (16 ml) en un bafo de hielo y se agreg6 TFA (4 ml). La mezcla de reacci6n se agit6 durante 1 hora, y luego se calent6 a temperatura ambiente y se agit6 durante 2 horas. El disolvente se elimin6 al vacfo y el residuo se dividi6 entre Et0Ac y soluci6n acuosa de NaHC03 saturada. La fase organica se lav6 con mas soluci6n acuosa saturada de NaHC03. La capa acuosa se concentr6 a -50% del volumen, se basific6 adicionalmente con soluci6n de Na0H 2M y se extrajo con Et0Ac (x 2). Todas las fases organicas fueron combinadas y se lavaron con soluci6n adicional de Na0H 2M, se secaron y concentraron para dar el compuesto del tftulo como una goma naranja (1 g). OH (OMS0-d6, 400 MHz) 6,86 (1H, dd), 6,33 (1H, dd), 6,03 (1H, m), 5,32 (1H, d), 3,74 (3H, s), 3,33 (1H, s ancho), 3,18 (1H, m), 2,92 (2H, m), 2,51 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,17 (2H, m). MS (ES): MH+ 225.
Descripcion�11
1,1-Dimetiletil�4-[(3-fluorofenil)oxi]-1-piperidinocarboxilato�(D11)
Se afadi6 a una solucion de 1,1-dimetiletiI 4-hidroxi-1-piperidinocarboxilato (24 g, 112 mmoles), 3-fluorofenol (5,6 g, 59 mmoles) y trifenilfosfina (31,4 g, 118 mmoles) en THF (100 ml), y di-isopropilazodicarboxilato (23,3 ml, 118 mmoles). La reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante el fin de semana y luego el disolvente se elimin6 al vacfo. El residuo se diluy6 con OCM, se agreg6 hexano y el precipitado resultante se separ6 por filtraci6n. El filtrado fue concentrado al vacfo y purificado mediante cromatograffa en columna. Eluci6n con OCM dio el compuesto del tftulo (16,4 g, 87% puro). OH (COCI3, 250 MHz) 1,47 (9H, s), 1,76 (2H, m), 1,92 (2H, m), 3,35 (2H, ddd), 3,69 (2H, ddd), 4,44 (1H, m), 6,65 (3H, m), 7,20 (1H, m).
Descripcion�1)
4-[(3-Fluorofenil)oxi]piperidina�(D1))
Se trat6 una soluci6n de 1,1-dimetiletil 4-[(3-fluorofenil)oxi]-1-piperidinocarboxilato (O11) (16,4 g, 55 mmoles) en OCM (200 ml) a 0° C con TFA (17 ml). La reacci6n se calent6 a temperatura ambiente y se agit6 durante la noche. El disolvente se elimin6 entonces al vacfo y el residuo se dividi6 entre OCM y soluci6n de Na0H 2M. La capa acuosa fue adicionalmente extrafda con OCM (x 2) y las capas organicas combinadas concentradas al vacfo. El residuo fue redisuelto en OCM y extrafdo con HCI 2M (x 2) que fue despues basificado con Na0H 2M y reextrafdo con OCM (x 3). Las capas organicas combinadas se concentraron al vacfo para dar el compuesto del tftulo (12 g). OH (COCI3, 250 MHz) 1,66 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,14 (2H, m), 4,34, (1H, m), 6,68 (3H, m), 7,19 (1H, m), MS (ES): MH+ 196. Todo el compuesto se diluy6 con Me0H y se trat6 con HCl 1M en Et20 para dar la sal de cloruro del compuesto del tftulo (8,0g).
Descripcion�13
1,1-Dimetiletil�4-{[3-fluoro-4-(metiloxi)fenil]amino}-1-piperidinocarboxilato (D13)
Se prepar6 el compuesto del tftulo a partir de 1,1-dimetiletil 4-oxo-1-piperidinocarboxilato y 3-fluoro-4-metoxianilina usando un metodo similar al descrito para O9 en la descripci6n 9.
Descripcion 14 N-[3-Fluoro-4-{metiloxi)fenil]-4-piperidinamina�(D14)
Se prepar6 el compuesto del tftulo a partir de 1,1-dimetiletil 4-{[3-fluoro-4-{metiloxi)fenil]amino}-110 piperidinocarboxilato (O13) usando un metodo similar al descrito para O10 en la descripci6n 10.
Descripcion�1) 1,1-Dimetiletil�4-[()-fluorofenil)amino]-1-piperidinocarboxilato�(D1))
Se prepar6 el compuesto del tftulo a partir de 1,1-dimetiletil 4-oxo-1-piperidinocarboxilato y 2-fluoroanilina usando un 15 metodo similar al descrito para O3 en la descripci6n 3.
Descripcion�1) N-()-Fluorofenil)4-piperidinamina (D1))
Se prepar6 el compuesto del tftulo a partir de 1,1-dimetiletiI 4-[(2-fluorofenil)amino]-1-piperidinocarboxilato (O15) 20 usando un metodo similar al descrito para O4 en la descripci6n 4.
Descripcion�1) 1,1-Dimetiletil�4-[()-cianofenil}amino]-1-piperidinocarboxilato�(D1))
Se prepar6 el compuesto del tftulo a partir de 1,1-dimetiletil 4-amino-1-piperidinocarboxilato y 2-bromobenzonitrilo usando un metodo similar al descrito para O5 en la descripci6n 5.
Descripcion�1) )-(4-Piperidinilamino)benzonitrilo�(D1))
Se prepar6 el compuesto del tftulo a partir de 1,1-dimetiletil 4-(2-cianofenil)amino]-1-piperidinocarboxilato (O17) usando un metodo similar al descrito para O6 en la descripci6n 6.
Descripcion�19 10 1,1-Dimetiletil�4-{()-(aminocarbonil)fenil]amino}-1-piperidinocarboxilato (D19)
Se afadi6 a una soluci6n de 1-1-dimetiletil 4-[(2-cianofenil]amino)-1-piperidinocarboxilato (O17) (355 mg, 1,18
mmoles) en Et0H (6 ml) a 40° C una soluci6n de Na0H 2M (2,6 ml) seguido por una mezcla de soluci6n de per6xido
de hidr6geno (27% p/p, 3,7 ml) en agua (2,9 ml) y se agit6 la reacci6n durante 2 horas. Se agreg6 otra soluci6n de 15 per6xido de hidr6geno (27% p/p, 3,7 ml) en agua (2,9 ml) y la reacci6n se agit6 a 40° C durante 1,5 horas. Se afadi6
otra parte de la soluci6n de per6xido de hidr6geno (27% p/p, 7,4 ml) en agua (5,8 ml) y se continu6 la agitaci6n y
calefacci6n durante la noche. La mezcla de reacci6n fue diluida con soluci6n saturada de NaCl acuosa (4 ml) y
extrafda con tBu0H (5 ml). El extracto organico fue diluido con Et0Ac (15 ml), secado (MgS04) y concentrado.
Cromatograffa de columna eluyendo con 0-100% Et0Ac/eter de petr6leo dio el compuesto del tftulo (150 mg). OH 20 (COCl3, 250 MHz) 7,96 (1H, d ancho), 7,40 (1H, m). 7,31 (1H, m), 6,71 (1H, d), 6,57 (1H, t), 5,80 (2H, s ancho), 3,93
(2H, m), 3,53 (1H, m), 3,06 (2H, m), 1,99 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,47 (9H, s). MS (ES): MH+ 320.
Descripcion�)0
)-(4-Piperidinilamino)benzamida�(D)0)
25 Se prepar6 el compuesto del tftulo a partir de 1,1-dimetiletil 4-{[2-(aminocarbonil)fenil]amino}-1-piperidinocarboxilato (O19) usando un metodo similar al descrito para O6 en la descripci6n 6.
Descripcion�)1 1,1-Dimetiletil�()S)-)-metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinocarboxilato�(D)1)
Se agit6 una mezcla de 4-nitrobenzaldehfdo (15,1 g, 0,1 moles), clorhidrato de 1,1-dimetiletil (2S)-2-metil-1piperazinocarboxilato (21,3 g, 0,09 moles), trietilamina (15 ml, 0,108 moles) y tri(acetoxi)borohidruro de sodio (42,4 g, 0,2 moles) en 1,2-OCE (500 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se agreg6 una soluci6n saturada acuosa de NaHC03 (200 ml) y la mezcla se agit6 durante 20-30 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se lav6 con OCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. Cromatograffa en columna eluyendo con 0-20% Et0AC/hexano dio el compuesto del tftulo como un aceite amarillo que cristaliz6 con el reposo (25,61 g). OH (COCl3, 400 MHz) 8,19 (2H, d), 7,53 (2H, d), 4,21 (1H, s ancho), 3,83 (1H, d), 3,62 (1H, d), 3,50 (1H, d), 3,13 (1H, td), 2,74 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,20 (1H, dd), 2,08 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,25 (3H, d).
Descripcion )1: Metodo alternativo (A)
1,1-Dimetiletil�()S)-)-metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinocarboxilato�(D)1)
Se agit6 una mezcla de 4-nitrobenzaldehfdo (30,22 g, 0,2 moles), 1-dimetiletil (2S)-2-metil-1-piperazinocarboxilato (40,06 g, 0,2 moles) y tri(acetoxi)borohidruro de sodio (85 g, 0,4 moles) en 1,2-OCE (1 l) a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacci6n fue tratada en porciones con una soluci6n de NaHC03 (400 ml) durante un perfodo de -2 horas. Oespues de 30 minutos mas, se separ6 la capa organica, se lav6 con salmuera, se sec6 y concentr6 para dar un aceite amarillo palido viscoso. Purificaci6n por cromatograffa en columna eluyendo con 0%, 10% y 20% Et0AC/hexano dio el compuesto del tftulo como un s6lido cristalino amarillo (61,1 g).
Descripcion�))
1,1-Dimetiletil�()S)-4-[(4-aminofenil}metil)-)-metil-1-piperazinocarboxilato�(D)))
Se afadi6 a 1,1-dimetiletil (2S}-2-metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinocarboxilato (O21) (4,62 g, 13,78 mmoles) y K0H (7,79 g, 138,8 mmoles) en Me0H (100 ml) catalizador de Pd/C 10% humedo (agua 50% p/p) (4 g) y la mezcla fue hidrogenada a temperatura ambiente y presi6n atmosferica durante 40 minutos. El catalizador fue eliminado por filtraci6n y el filtrado se concentr6 al vacfo. El residuo fue dividido entre OCM y agua y la capa acuosa se extrajo con mas OCM (x 2). Las capas organicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas·y concentradas para dar el compuesto del tftulo como una goma incolora (4,14 g) que se utiliz6 en el paso siguiente sin mayor purificaci6n. OH (COCl3, 400 MHz) 7,10 (2H, d), 6,64, (2H, d), 4,16 (1H, s ancho), 3,78 (1H, d), 3,62 (2H, s), 3,42 (1H, d), 3,28 (1H, d), 3,08, (1H, td), 2,74 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,06 (1H; dd), 1,95 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,21, (3H, d).
Descripcion )): Metodo alternativo (A)
1,1-Dimetiletil�()S)-4-[(4-aminofenil}metil]-)-metil-1-piperazinocarboxilato�(D)))
Se afadi6 a una soluci6n de hidr6xido de potasio (16,5 g, 0,29 moles) en agua (35 ml) catalizador de Pd/C al 10% seco (10 g). Se afadi6 Me0H (150 ml) y la mezcla se hidrogen6 a temperatura ambiente y presi6n atmosferica durante 15-20 minutos. Se afadi6 1,1-dimetiletil (2S}-2-metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinocarboxilato (O21) (10 g, 29,8 mmoles) en Me0H (165 ml) y la reacci6n se hidrogen6 durante un total de 5 horas. El catalizador se elimin6 por filtraci6n, se lav6 con Me0H y agua y los filtrados/lavados se concentraron al vacfo. El residuo fue dividido entre OCM y agua y la capa acuosa se extrajo con mas OCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar el compuesto del tftulo como una goma incolora (8,49 g) que se utiliz6 en el paso siguiente sin mayor purificaci6n.
Descripcion )): Metodo alternativo (B)
1,1-Dimetiletil�()S)-4-[(4-aminofenil) metil)-)-metil-1-piperazinocarboxilato�(D)))
Se hidrogen6 una mezcla de 1,1-dimetiletil (2S)-2-metil-4-[(4-nitrofenil)metil-1-piperazinocarboxilato (O21) 21,62 g, 0.0644 moles, trietilamina (40 ml) y catalizador de P/C al 5% (21 g, agua a 56% p/p) en Me0H (400 ml) a temperatura y presi6n atmosferica durante la noche. El catalizador fue eliminado por filtraci6n y lavado con mas Me0H. El filtrado se concentr6 al vacio, se volvi6 a disolver en OCM (200 ml) y se lav6 con soluci6n de Na0H 2M. El lavado acuoso fue extrafdo de nuevo con OCM (x2, 100 ml) y todas las fases organicas se combinaron, lavaron con salmuera, secaron y concentraron para dar el compuesto del tftulo (19,53 g) que se utiliz6 en el paso siguiente sin mayor purificaci6n.
Descripcion )): Metodo alternativo (C)
1,1-Dimetiletil�()S)-4-[(4-aminofenil)metil)-)-metil-1-piperazinocarboxilato�(D)))
Se afadi6 a 1,1-dimetiletil (2S)-2-metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinocarboxilato (O21) (15 g. 44,8 moles) en Me0H (150 ml) y agua (150 ml) a 80° C cloruro de amonio (11,9 g. 0,224 moles) y polvo de hierro (7,5 g. 0,134 moles) con agitaci6n vigorosa. La reacci6n se agit6 a 80° C durante 2 horas y despues se filtr6 a traves de Celite® mientras estaba todavfa caliente y el s6lido del filtro fue lavado con mas OCM. Las capas del filtrado se separaron y la capa acuosa fue lavada con OCM (x 3). Las capas de OCM se combinaron, secaron (Na2S04) y concentraron para dar el producto bruto que se purific6 por cromatograffa en columna. La eluci6n con 20-70% de Et0Ac/eter de petr6leo dio el compuesto del tftulo como un s6lido blanco (9,46 g).
Descripcion�)3
1, 1-Oimetiletil (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil)metil}-1-piperazinocarboxilato (O23)
Se agreg6 a 1,1-dimetiletil (2S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2-metil-1-piperazinocarboxilato (O22) (4,14 g, 13,56 mmoles) en Me0H seco (80 ml) a 50° C en atm6sfera de arg6n, parafomaldehfdo (1,22 g, 40,67 mmoles) y met6xido de sodio (3,65 g, 67,78 mmoles). La mezcla se agit6 durante -24 horas y despues se afadi6 borohidruro s6dico (1,54 g, 40,67 mmoles) poco a poco y la reacci6n se agit6 a 50° C durante la noche. Oespues de enfriar a temperatura ambiente, se agreg6 acetona (10 ml) y el disolvente se elimin6 al vacfo. El residuo fue dividido entre OCM y agua y la fase organica se lav6 con salmuera, despues se sec6 y concentr6. La cromatograffa de columna dio el compuesto del tftulo como un s6lido cristalino, incoloro (3,73 g). OH (COCl3, 400 MHz) 7,13 (2H, d), 6,57 (2H, d), 4,16 (1H ,s ancho), 3,78 (1H, d), 3,67 (1H, s ancho), 3,42 (1H, d), 3,30 (1 H, d), 3,08 (1H, td), 2,83 (3H, s), 2,75 (1 H, m), 2,59 (1H, m), 2,06 (1H, dd), 1,94 (1H, m), 1,45 (9 H, s), 1,21 (3 H, d).
Descripcion )3: metodo alternativo (A) 1,1-Dimetiletil�()S)-)-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinocarboxilato�(D)3).
Una mezcla de 1,1-dimetiletil (2S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2-metil-1-piperazinocarboxilato (O22) (7,45 g, 24,43 mmoles), paraformaldehido (2,202 g, 73,28 mmoles) y met6xido de sodio (6,597 g, 122,13 mmoles) en Me0H (150 ml) bajo una atm6sfera de arg6n fue calentada a 50° C durante el fin de semana. Oespues de enfriada, se agreg6
5 borohidruro de sodio (1,848 g, 48,85 mmoles) y la mezcla de reacci6n se calent6 a 50° C durante 1 hora luego se enfri6 a temperatura ambiente. Se afadi6 acetona hasta que no se observ6 mas burbujeo, a continuaci6n, la mezcla se concentr6. El residuo fue dividido entre OCM y agua y la fase acuosa se extrajo de nuevo con OCM. Las capas organicas se combinaron y diluyeron con Me0H (aproximadamente 20 ml) para facilitar la solubilidad, se secaron y concentraron para rendir el compuesto del tftulo como un s6lido blanco (7,77 g).
10 Descripcion�)4
1,1-Dimetiletil�()R)-)-metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinocarboxilato (D)4)
El compuesto del tftulo se prepar6 a partir de 4-nitrobenzaldehfdo y 1,1-dimetiletil (2R)-2-metil-115 piperazinocarboxilato usando un metodo similar a aquel descrito para O21 en la Oescripci6n 21. MS (ES): [M(CH2=CMe2)]H+280,2 [M-(CH2=CMe2)-C02]H+ 236,3, ningun ion molecular.
Descripcion�)) 1,1-Dimetiletil�()R)-4-[(4-aminofenil)metil]-)-metil-1-piperazinocarboxilato�(D)))
20 Se prepar6 el compuesto del tftulo a partir de 1,1-dimetiletil (2R)-2-metil-4-[(4-nitrofenil) metil]-1-piperazinocarboxilato (O24) utilizando un metodo similar al descrito para O22 en la Oescripci6n 22 aunque se utiliz6 soluci6n acuosa de K0H 2M en lugar de K0H s6lido y el tiempo de reacci6n fue de 0,5 horas. MS (ES): MH+ 306,2, MNa+ 328,2.
Descripcion�)) 1,1-Dimetiletil�()R)-)-metil-4-{[4-( metilamino)fenil]metil}-1-piperazinocarboxilato�(D)))
Se prepar6 el compuesto del tftulo a partir de 1,1-dimetiletil (2R)-4-[(4-aminofenil)metil-2-metil-1piperazinocarboxilato (O25) utilizando un metodo similar al descrito para O23 en la descripci6n 23A aunque la reacci6n fue calentada a 50° C durante 48 horas antes de la adici6n de borohidruro de sodio y 1,5 horas despues de
5 la adici6n. OH (COCI3, 400 MHz) 7,13 (2H, d). 6,57 (2H, d), 4,16 (1H, m), 3,78 (1H, d), 3,42 (1H, d), 3,29 (1H, d), 3,08 (1H, td), 2,83 (3H, s), 2,75 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,07 (1H, dd), 1,94 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,21 (3H, d). MS (ES): 342,3 (MNa+), ningun ion molecular (MH+) observado.
Descripcion�)): Metodo alternativo (A)
1,1-Dimetiletil�()R,)S)-),)-dimetil-4-[(4-nitrofenil)metiI]-1-piperazinocarboxilato (D)))
10 Se disolvi6 (3R,5S)-1-[(4-nitrofenil) metil-3,5-dimetilpiperazina (O57) (4,278 g, 17,17 mmoles) en dioxano (180 ml) y se afadieron anhfdrido Boc (7,494 g, 34,34 mmoles) y soluci6n saturada acuosa de NaHC03 (60 ml). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante la noche; la mezcla se filtr6 y la torta del filtro se lav6 con OCM. El filtrado se concentr6 al vacfo y el residuo se dividi6 entre OCM y agua. La capa de OCM se separ6 y se extrajo la soluci6n acuosa con OCM (x 2). Las capas de OCM se combinaron y secaron para producir un aceite amarillo (9,614 g). La
15 mezcla se purific6 pasandola a traves de un cartucho SCX para producir un aceite amarillo (4,787 g) que era una mezcla del compuesto del tftulo y producto no reaccionado O82. Este conjunto se disolvi6 en OCM (60 ml) y trietilamina (2,936 ml) y se afadi6 despues el anhfdrido de Boc (4,612 g, 21,13 mmoles). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante la noche bajo arg6n. Se agreg6 resina PS-trisamina (6 g) y la mezcla se agit6 durante 30 minutos; el polfmero se separ6 por filtraci6n y se elimin6 el disolvente para producir un aceite amarillo (6,5621 g).
20 La purificaci6n por columna de cromatograffa eluyendo con 0-50% Et20/eter de petr6leo dio un s6lido amarillo palido (5,245 g). Este s6lido se disolvi6 en Me0H y pas6 a traves de un cartucho SCX (70 g) que se lav6 con Me0H, seguido por NH3 2M en Me0H. Se elimin6 el disolvente para producir un s6lido amarillo (3,833 g), que ademas fue purificado por cromatograffa de columna. Eluci6n con Et20/eter de petr6leo 0-50% dio el compuesto del tftulo como un s6lido blanquecino cremoso (2,624 g). MS (ES): 294,3,+250,3, no se observ6 ningun ion molecular (MH+).
25 Descripcion�))
1,1·Dimetiletil�()R,)S)-4-[(4-aminofenil)metil)-),)-dimetil-1-piperazinocarboxilato�(D)))
A una soluci6n de 1-1-dimetiletil (2R,6S)-2,6-dimetil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinocarboxilato (O27) (2,62 g, 7,53 mmoles) en Me0H (25 ml) y agua (25 ml) calentada a 80° C se agreg6 polvo de hierro (1,26 g, 22,54 mmoles) y
cloruro de amonio (2,01 g, 37,58 mmoles). La reacci6n se agit6 vigorosamente a 80° C durante 1,5 horas y, a continuaci6n, los residuos de hierro se eliminaron por filtraci6n a traves de Celite®. El filtrado se concentr6 y el residuo se dividi6 entre OCM y agua. La capa acuosa se extrajo despues con OCM (x 2) y las capas organicas combinadas se secaron y concentraron para dar el producto bruto como una espuma amarilla (2,01 g). La cromatograffa de columna eluyendo con 0-100% Et20/eter de petr6leo dio el compuesto del tftulo (1,694 g). OH (COCI3, 400 MHz) 7,12 (2H, d), 6,64 (2H, d), 4,05 (2H, m), 3,64 (2H, s ancho), 3,36 (2H, s), 2,59 (2H, d), 2,06 (2H, dd), 1,46 (9H, s), 1,27 (6H, d). MS (ES): MH+ 320,3, MNa+ 342,3.
Descripcion�)9
1,1-Dimetiletil�(2R,6S)-),)-dimetil-4-{[4-(metilamino)fenil)metil}-1-piperazinocarboxilato (D)9)
El compuesto del tftulo se prepar6 a partir de 1,1-dimetiletil (2R,6S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2,6-dimetil-1piperazinocarboxilato (O28) utilizando un metodo similar al descrito para O23 en la Oescripci6n 23A aunque la reacci6n se calent6 a 50° C durante 48 horas antes de la adici6n de borohidruro de sodio y durante 1 hora despues de la adici6n. Oespues se afadi6 paraformaldehfdo (1 eq) y met6xido de sodio (1 eq); la reacci6n se calent6 a 50° C
15 durante 12 horas; se agreg6 despues borohidruro de sodio (1 eq) y la reacci6n se calent6 a 50° C durante 1 hora. OH (COCI3, 400 MHz) 7,16 (2H, d), 6,57 (2H, d), 4,05 (2 H, m), 3,70 (1H, s ancho), 3,36 (2H, s), 2,82 (3H, s), 2,59 (2H, d), 2,06 (2H, dd), 1,49 (9H, s), 1,27 (6H, d). MS (ES): 356,3, (MNa+), 234,3, ningun ion molecular (MH+) observado.
Descripcion�30
1,1-Dimetiletil�4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinocarboxilato (D30)
El compuesto del tftulo se prepar6 a partir de 4-nitrobenzaldehfdo y 1,1-dimetiletil-1-piperazinocarboxilato utilizando un metodo similar a aquel descrito para O21 en la Oescripci6n 21A aunque el producto fue purificado mediante cromatograffa de columna seguido del paso por una columna de SCX eluida con Me0H y despues NH3 2M en Me0H. MS (ES): 266,1, 222,2, no se observ6 ningun ion molecular (MH+).
25 Descripcion�31
1,1-Dimetiletil�4-[(4-aminofenil)metil]-1-piperazinocarboxilato (D31)
El compuesto del tftulo se prepar6 a partir de 1,1-dimetiletiI 4-[(4-nitrofenil)metil-1-piperazinocarboxilato (O30) usando un metodo similar a aquel descrito para O28 en la Oescripci6n 28 aunque no fue requerida ninguna columna cromatografica. MS (ES): MH+ 292,1, MNa+ 314,2.
Descripcion�3) 1,1-Dimetiletil�4-{[4-{metilamino)fenil)metil}-1-piperazinocarboxilato (D3))
Se prepar6 el compuesto del tftulo a partir de 1,1-dimetiletil 4-[{4-aminofenil)metil]-1-piperazinocarboxilato (O31)
10 utilizando un metodo similar a aquel descrito para O23 en la Oescripci6n 23A aunque la reacci6n se calent6 a 50° C durante la noche antes de la adici6n de borohidruro de sodio y no se requiri6 cromatograffa de columna. OH (COCI3, 400 MHz) 7,11 (2H, d), 6,57 (2H, d), 3,69 (1H, s ancho), 3,40 (6H, m), 2,83 (3H, s), 2,36 (4H m), 1,45 (9H, s) [valores de O corregidos para TMS incorrectamente referido en 0,58 ppm en el espectro]. MS (ES): 206,2, ningun ion molecular (MH+) observado.
15 Descripcion�33
1,1-Dimetiletil ()S)-4-({4-[({4[{3-fluorofenil)amino)-1-piperidinil}carbonil)(metil)amino]fenil}metil)-)-metil-1piperazinocarboxilato�(D33)
A una soluci6n de 1,1-dimetiletil (2S)-2-metil-4-{[4(metilamino)fenil]metil)-1-piperazinocarboxilato (O23) (0,12 g, 0,38 mmoles) en OCM (5 ml) se agreg6 NaHC03 en soluci6n saturada acuosa (5 ml) y la mezcla se agit6 vigorosamente durante 10 minutos a 0° C. La mezcla se dej6 estar y se separ6, despues se inyect6 una soluci6n de fosgeno en tolueno (0,398 ml, 20% en tolueno, 0,752 mmoles) en la fase organica de la mezcla de reacci6n. La mezcla se agit6 durante otros 10 minutos. El exceso de fosgeno se elimin6 burbujeando arg6n a traves de la mezcla. Las fases fueron separadas y la capa acuosa se extrajo con OCM. Las capas organicas combinadas se secaron y concentraron para dar un aceite amarillo palido (57 mg). Este conjunto fue disuelto en 1,2-OCE (5 ml) y agregado al clorhidrato de N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina (O4a) (78 mg. 0,341 mmoles) y trietilamina (0,105 ml. 0,753 mmoles). La mezcla se calent6 a 140° C en un reactor de microondas durante 5 minutos. Se agreg6 resina de PStrisamina (0,2 g) y la mezcla se agit6 durante 10 minutos. La resina fue eliminada por filtraci6n y el filtrado se concentr6 para dar el producto bruto como un aceite amarillo (227 mg). La cromatograffa en columna eluida con Et0Ac/eter de petr6leo 0-60% dio el compuesto del tftulo como un aceite incoloro (67 mg). OH (COCI3. 400 MHz) 7,29 (2H, d), 7,04 (3H, m), 6,32 (2H, m), 6,21 (1H, m), 4,18 (1H, s ancho), 3,80 (3H, m),3,60 (1H, m), 3,49 (1H, d). 3,37 (1H, d). 3,28 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,10 (1H, td). 2,75 (3H, m), 2,56 (1H, d), 2,12 (1H, dd), 2,01 (1H, td), 1,87 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,23 (3H, d), 1,17 (2H, m), MS (ES): MH+ 540.
Description�33:�Metodo�alternativo�(A)
1,1-Dimetiletil ()S)4-({4-[({4-[(3-fluorofenil)amino]-1-piperidinil}carbonil)(metil)amino]fenil}metil)-)-metil-1piperazinocarboxilato�(D33)
A 1,1-dimetiletil (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinocarboxilato (O23) (4,255 g, 13,319 mmoles) en OCM seco (100 ml) fue afadido NaHC03 en soluci6n saturada acuosa (100 ml) y la mezcla se agit6 vigorosamente con refrigeraci6n en un bafo de hielo durante 10 minutos. Las capas se permitieron que se separaran y despues se afadi6 soluci6n de fosgeno en tolueno (20%, 1,85 M, 12,813 ml, 24,216 mmoles) directamente a la capa organica. La mezcla se agit6 vigorosamente durante 10 minutos, luego se separ6 la fase organica y la capa acuosa se extrajo dos veces con OCM. Los extractos organicos combinados se secaron y concentraron para dar un s6lido blanco. Este material se disolvi6 en 1,2-dicloroetano (80 ml) y se afadi6 N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina (O4) (2,352 g, 12,108 mmoles) seguido por trietilamina (1,685 ml, 12,108 mmoles). La mezcla de reacci6n se calent6 a reflujo durante 2 horas, despues se dejo enfriar a temperatura ambiente y se dej6 estar durante la noche bajo arg6n. La mezcla se trat6 despues con resina de PS-trisamina (4,16 g) y se agit6 durante 30 minutos a temperatura ambiente. El polfmero se elimin6 por filtraci6n y el filtrado se concentr6 para dar el producto bruto como una goma amarilla (10,375 g). Este material fue combinado con el producto bruto (10,499 g) obtenido de una segunda preparaci6n llevada a cabo a la misma escala en paralelo. Los productos combinados brutos fueron purificados por columna de cromatograffa eluida con 0-80% de Et0Ac/eter de petr6leo para dar el compuesto del tftulo como una goma espumosa crema (8,281 g). El espectro de masas y los datos espectrosc6picos de 1H RMN fueron consistentes con los previamente obtenidos para el producto de la descripci6n 33.
Se prepararon los siguientes intermedios, O34-O47, a partir de los intermedios apropiados de anilina y piperidina como se indica en la tabla utilizando metodos similares al descrito para la descripci6n 33 en la Oescripci6n 33. Los compuestos poseen la estructura general:
Oonde R1, R2 y R3 son como se indican en la tabla a continuaci6n
30
31
Descripcion�4)
1.1-Dimetiletil ()S)-4-{{4-[{[4-(4-fluorofenil)-1-plperidinil)carbonil}(metil)amino)fenil}metil)-)-metil-1plperazinocarboxilato�(D4))
A una soluci6n de 1,1-dimetiletil {2S)-2-metil-4-{[4-{metilamino)fenil]metil}1-piperazinocarboxilato (O23) (100 mg, 0,31 mmoles) en OCM (5 ml) se afadi6 soluci6n saturada acuosa de NaHC03 (5 ml) y la mezcla se agit6 vigorosamente durante 10 minutos a 0° C. La mezcla se dej6 estar y una soluci6n de fosgeno en tolueno (0,327 ml, 20% en tolueno, 0,63 mmoles) se inyect6 en la capa de OCM de la mezcla de reacci6n. La mezcla se agit6 unos 10 10 minutos mas y la capa de OCM se separ6 y la capa acuosa se extrajo con OCM. Las capas organicas combinadas se secaron y concentraron para dar un aceite incoloro. Este aceite se disolvi6 en 1,2-OCE (5 ml) y se afadi6 clorhidrato de 4-{4-fluorofenil)piperidina (74 mg, 0,34 mmoles) y trietilamina (0,083 ml, 0.63 mmoles). La mezcla se calent6 a 120° C en un reactor de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n se diluy6 con OCM/agua y la capa organica se separ6, se sec6 (Na2S04) y se concentr6 para dar un aceite bruto incoloro (189 mg). La
15 cromatograffa en columna eluida con 0-10% Et0Ac/ eter de petr6leo dio el compuesto del tftulo como un aceite incoloro (156 mg), MS (ES): MH+ 525,3.
Descripcion�49
1,1-Dimetiletil ()S)-4-({4-[{[4-(3-fluorofenil)-1-piperidinil]carbonil}(metil)amino]fenil}metil)-)-metil-1piperazinocarboxilato�(D49)
Se prepar6 el compuesto del tftulo a partir de 1-1-dimetiletil (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)feniljmetil}-1piperazinocarboxilato (O23) y 4-(3-fluorofenil)piperidina utilizando un metodo similar al descrito para O48 en la Oescripci6n 48. MS (ES): MH+ 525,2.
Descripcion�)0
1,1-Dimetiletil ()S)-4-({4-[{[4-(3-cianofenil)-1-piperidinil]carbonil}(metil)amino]fenil}metil)-)-metil-1piperazinocarboxilato�(D)0)
Se prepar6 el compuesto del tftulo a partir de 1-1dimetiletil (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)feniljmetil}-110 piperazinocarboxilato (O23) y 4-(3-cianofenil)piperidina utilizando un metodo similar al descrito para O48 en la Oescripci6n 48. MS (ES): MH+ 532,4.
Descripcion�)1 N-[4-(Hidroximetil)-3-metilfeniI]acetamida (D)1)
Se suspendi6 el acido 4-(acetilamino)-2-metilbenzoico (2 g, 10,4 mmoles) en THF (50 ml) y el complejo de borano-THF (1M en THF, 26 ml 26 mmoles) fue afadido gota a gota en unos 15 minutos. La mezcla de reacci6n se agit6 bajo arg6n a temperatura ambiente durante la noche, a continuaci6n, se apag6 con agua (52 ml) y extrajo con Et0Ac (x3). Las capas organicas combinadas se secaron y concentraron para dar el producto bruto que fue purificado mediante cromatograffa en columna. Eluci6n con 0-100% Et0Ac/eter de petr6leo dio el compuesto del tftulo como un s6lido crema (0,379 g). OH (CO30O, 400 MHz) 7,36 (2H, d), 7,25 (1H, d), 4,57 (2H, s), 2,31 (3H, s), 2,10 (3H, s). MH+ 180,2.
Descripcion�))
N-(4-Formil-3-metilfenil)acetamida (D)))
N-[4-(Hidroximetil)-3-metilfeniI]acetamida (O51) (0,36 g. 2 mmoles) y di6xido de manganeso (0,875 g, 10 mmoles) fueron combinados en acetonitrilo (16 ml) y calentados a 120°·C en el microondas durante 7 minutos. El Mn02 fue descartado por filtrado y la mezcla de reacci6n se concentr6 para dar el producto bruto que fue purificado mediante cromatograffa de columna. La eluci6n con 0-100% Et0Ac/eter de petr6leo dio el compuesto del tftulo como un s6lido
15 crema (0,326 g). OH (COCl3, 400 MHz) 10,27 (1H, s), 7,79 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,35 (1H, s ancho), 2,66 (3H, s), 2,20 (3H, s). MH+ 178,2.
Descripcion )3
1.1-Dimetiletil (2S)-4-{[4-(acetilamino)-)-metilfenil]metil}-)-metil-1-piperazinocarboxilato (D)3)
20 N-(4-formil-3-metilfenil}acetamida (O52) (326 mg, 1,8 mmoles), clorhidrato de 1-1dimetiletil (2S)-2-metil-1piperazinocarboxilato (436 mg, 1,8 mmoles), trietilamina (0,282 ml, 2 mmoles) y tri(acetoxi} borohidruro de sodio (781 mg, 3,7 mmoles) se agitaron juntos en 1,2-OCE (15 ml) durante 17 horas. Se afadi6 soluci6n saturada acuosa de NaHC03 y se agit6 la mezcla de reacci6n durante 1 hora. La capa organica fue separada y lavada con agua y salmuera, luego secada y concentrada para dar el producto bruto que fue purificado mediante cromatograffa. Eluci6n
25 con 0-100% Et0Ac/eter de petr6leo dio el compuesto del tftulo como un aceite incoloro (573 mg). OH (COCl3, 400 MHz), 7,27 (2H, m), 7,16 (1H, d), 7,11 (1 H, s ancho), 4,17 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,36 (2H, s), 3,02 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,17 (4H, m), 1,95 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,18 (3H, d). MH+ 362,3.
Descripcion�)4
1,1-Dimetiletil�()S)-4-[(4-amino-)-metilfenil)metil]-)-metil-1-piperazinocarboxilato�(D)4)
1-1-Oimetiletil (2S)-4-{[4-(acetilamino)-2-metilfenil]metil}-2-metil-1-piperazinocarboxilato (O53) (497 mg, 1,4 mmoles)
y K0H (1M soluci6n acuosa, 5 ml) fueron combinados en Me0H (5 ml) y calentados a 140° C durante 1 hora en un
reactor de microondas. La mezcla de reacci6n fue diluida con Me0H (5 ml) y calentada durante un total de 4 horas
5 55 minutos a 130° C en el microondas. La mezcla de reacci6n se concentr6 para eliminar el Me0H y se fraccion6
entre OCM y agua. La capa organica se sec6 y concentr6 para dar el producto bruto que se purific6 por
cromatograffa en columna. Eluci6n con 0-100% eter dietflico/eter de petr6leo seguido de una columna flash con 10%
(NH3 2M en Me0H) en OCM dio el compuesto del tftulo como un aceite amarillo (233 mg). OH (COCI3, 400 MHz) 6,97
(1H, d), 6,52 (1H, d), 6,46 (1 H, dd), 4,17 (1H, s ancho), 3,76 (1H, d), 3,57 (2H, s ancho), 3,29 (2H, m), 3,01 (1H, td), 10 2,70 (1H, d), 2,56 (1H, d), 2,30 (3H, s), 2,10 (1H, dd), 1,90 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,18 (3H, d). MS (AP+): 342,3
(MNa+), no se observ6 ningun i6n molecular (MH+).
Descripcion�))
1,1-Dimetiletil�()S)-)-metil-4-{[)-metil-4-(metilamino}fenil]metil}-1-piperazinocarboxilato�(D)))
15 Se prepar6 el compuesto del tftulo a partir de 1,1-dimetiletil (2S)-4-[{4-amino-2-metilfenil)metil-2-metil-1piperazinocarboxilato (O54) utilizando un metodo similar al descrito para O23 en la Oescripci6n 23A aunque la reacci6n se calent6 a 50° C durante 16 horas antes de la adici6n del borohidruro de sodio y 5,5 horas despues de la adici6n. OH (COCI3, 400 MHz) 7,00 (1H, d), 6,45 (1H, d), 6,39 (1H, dd), 4,17 (1H, s ancho), 3,76 (1H, d), 3,57 (1H, s ancho), 3,33 (1H, d), 3,27 (1H, d), 3,01 (1H, td), 2,82 (3H, s), 2,71 (1H, d), 2,58 (1H, d), 2,32 (3H, s), 2,11 (1H,
20 dd),1,90 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,17 (3H, d). MS (AP+): 356,2 (MNa+), 234,2, ningun i6n molecular (MH+) observado.
Descripcion�))
1,1·Dimetiletil ()S)-4-({4-[({4-[(3-fluorofenil)amino]-1-piperidinil}carbonil)(metil)amino]-)-metilfenil}metil)-)metil·1-piperazinocarboxilato�(D)))
Se prepar6 el compuesto del tftulo a partir de 1,1-dimetiletil (2S)-2-metil-4-{[2-metil-4-(metilamino)fenilmetil}-1piperazinocarboxilato (O55) y N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina (O4) utilizando un metodo similar al descrito para O48 en la Oescripci6n 48. MS (ES): MNa+ 576,2, MH+ 554,3.
Descripcion�)) (3R,)S)-1-[(4·Nitrofenil)metil]-3,)-dimetilpiperazina�(D)))
El compuesto del tftulo se prepar6 a partir de 4-nitrobenzaldehfdo y (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina utilizando un metodo similar al descrito para O21 en la Oescripci6n 21A. MS (ES): MH+ 250,2.
10 Descripcion�)) 1,1-Dimetiletil metilcarbamato (D)))
A una soluci6n de anhfdrido de Boc (7,5 g, 34,36 mmoles) en OCM (40 ml) se agreg6 metilamina (173 ml, soluci6n 2M en THF, 345 mmoles) y se agit6 la mezcla de reacci6n a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente y
15 el exceso de metilamina fueron eliminados al vacfo y se agreg6 HCI 2M diluido (10 ml). La capa acuosa fue extrafda con OCM (x 2) y las capas organicas combinadas se secaron y concentraron para dar el compuesto del tftulo como un aceite amarillo (3,791 g). OH (COCI3, 400 MHz) 4,58 (1H, s ancho), 2,73 (3H, d), 1,44 (9H, s).
Descripcion�)9�
1,1-Dimetiletii�()-formil-3-piridinil)metilcarbamato�(D)9)
Una mezcla de 5-bromo-2-piridinocarbaldehido (1,5 g, 8,064 mmoles), 1-1-dimetiletilmetilcarbamato (O58) (1,267 g, 9,677 mmoles), tris(dibencilidenoacetona) dipaliadio(0), (0,148 g, 0,161 mmoles), xantphos (0,373 g, 0,645 mmoles) y carbonato de cesio (3,678 g, 11,289 mmoles) en dioxano (35 ml) se calent6 a 110° C durante la noche bajo una
5 atm6sfera de arg6n. El disolvente se elimin6 al vacfo con refrigeraci6n y el residuo se dividi6 entre Et0Ac y agua. Se separ6 la capa organica, se lav6 con agua y salmuera, se sec6 y concentr6 para dar el producto bruto que fue purificado mediante cromatograffa en columna. Eluci6n con 0-50% eter/eter de petr6leo dio el compuesto del tftulo como un aceite marr6n (0,977 g). OH (COCI3, 400 MHz) 10,01 (1H, s), 8,79 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 3,40 (3H, s), 1,53 (9H, s). MS (ES): 259,1 (MNa+), 181,2, ningun ion molecular (MH+) observado.
10 Descripcion�)0
)-(Metilamino)-)-piridinocarbaldehido V )-[bis(metiloxi)metil-N-metil-3-piridinamina�(D)0)
A una soluci6n de 1,1-dimetiletil (6-formil-3-piridinil)metilcarbamato (O59) (0,977 g, 4,139 mmoles) en OCM (80 ml) se agreg6 TFA (20 ml) y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se
15 elimin6 al vacfo y el residuo se extrajo con metanol y se eluy6 a traves de una columna SCX (10 g) con metanol, y despues con NH3 2M en soluci6n de metanol. La fracci6n amoniacal se concentr6 para dar un aceite amarillo (0,622 g) que era una mezcla de aproximadamente 1:1 de los compuestos del tftulo y se utiliz6 directamente en el siguiente paso. MS (ES+): aldehfdo -137 (MH+); acetal -151. MS (AP+): aldehfdo-137 (MH+); acetal-205 (MNa+), 151.
Descripcion�)1
20 1,1-Dimetiletil�(2S)-)-metil-4-{[)-(metilamino)-)-piridinil)metil}-1-piperazinocarboxilato (D)1)
Una mezcla de 5-(metilamino)-2-piridinocarbaldehido y 6-[bis(metiloxi)metil]-N-metil-3-piridinamina (O60) (0,622 g), 1,1-dimetiletil (2S)-2-metil-1-piperazinocarboxilato (0,910 g, 4,552 mmoles) y trietilamina (0,418 g, 4,139 mmoles) en 25 1,2-OCE (40 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se afadi6 tri(acetoxi) borohidruro de sodio (1,14 g, 5,38 mmoles) y la reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacci6n se
diluy6 con OCM y lav6 con soluci6n acuosa saturada de NaHC03 y agua. La capa organica se sec6 y concentr6 para dar el producto bruto que se purific6 por cromatograffa en columna. Eluci6n con 0-100% Et0Ac/eter de petroleo dio el compuesto del tftulo como un aceite amarillo/marr6n (0,542 g). OH (COCI3, 400 MHz) 7,96 (1H, d), 7,23 (1H, d), 6,88 (1H, dd), 4,17 (1H, s ancho), 3,80 (2H, d), 3,58 (1H, d), 3,45 (1H, d), 3,12 (1H, td), 2,86 (3H, s), 2,76 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,18 (1H, dd), 2,07 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,23 (3H, d). MS (ES): MH+ 321,4
Descripcion�))
1,1-Dimetiletil (2S)-4-({)-[({4-[(3-fluorofenil)amino]-1-piperldinill}carbonil)(metil)amino]-)-piridinil}metil)-)metil-1-plperazlnocarboxilato�(D)))
10 Se prepar6 el compuesto del tftulo a partir de 1,1-dimetiletil (2S)-2-metil-4-{[5-(metilamino)-2-piridinillmetil}-1piperazinocarboxilato (O61) y N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina (O4) mediante un procedimiento similar al que se describi6 para O33 en la Oescripci6n 33A. MS (ES): MH+ 541,4.
Ejemplo1
4-[(3-Fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida�(E1)
Una soluci6n de 1,1-dimetiletil (2S)-4-({4-[({4-[(3-fluorofenil)amino)-1-( piperidinil})carbonil)(metil)amino]fenil}metil)-2metil-1-piperazinocarboxilato (O33) (67 mg, 0,124 mmoles) en OCM (2,5 ml) y TFA (0,5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se elimin6 al vacfo y el residuo se reparti6 entre OCM y soluci6n saturada acuosa de NaHC03. La capa acuosa fue ademas extrafda con OCM y las capas organicas
20 combinadas se secaron y concentraron para dar el producto bruto como un aceite amarillo palido. La cromatograffa de columna eluida con 0-10% (NH3 2M en Me0H)/OCM dio el compuesto del tftulo como un aceite amarillo palido (44 mg). OH (COCl3, 400 MHz) 7,27 (2H, d), 7,05 (3H, m), 6,34 (1H, m), 6,29 (1H, m), 6,21 (1H, m), 3,77 (2H, d), 3,62 (1H, d), 3,47 (2H, m), 3,38 (1H, m), 3,21 (3H, s), 2,93 (3H, m), 2,75 (3H, m), 2,20 (1H + H20, s ancho), 2,05 (1H, td), 1,85 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,16 (2H, m), 1,04 (3H, d), MS (ES): MH+ 440,2.
25 Este conjunto fue disuelto en OCM y tratado con HCI 1M en Et20 (100 1l). El disolvente se elimin6 al vacfo para dar la sal de clorhidrato del compuesto del tftulo como un s6lido blanco (47 mg). MS (ES): MH+ 440,2.
Ejemplo�1:�Metodo�alternativo�(A)
4-[(3-Fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida�(E1)
1,1-Oimetiletil (2S)-4-({4-[({4-[(3-fluorofenil)amino]-1-piperidinil}carbonil)(metil)amino)fenil}metil-2-metil-1piperazinocarboxilato (O33) (9,337 g, 17,322 mmoles) se disolvi6 en OCM (144 ml) y enfri6 con un bafo de hielo. Se
5 afadi6 lentamente TFA (36 ml) y la mezcla se agit6 durante 2,5 horas bajo arg6n. El disolvente se elimin6 al vacio y el residuo se reparti6 entre OCM y soluci6n saturada acuosa de NaHC03. La capa organica se separ6 y la capa acuosa se extrajo dos veces con OCM. Los extractos organicos combinados se secaron y concentraron para dar el compuesto del tftulo como una espuma coloreada cremosa (7,82 g). MS (ES): MH+ 440,3.
Una parte de este material (6,802 g) fue extrafda en Et0Ac (200 ml) lo que condujo a la cristalizaci6n rapida. El
10 disolvente se elimin6 al vacfo y el residuo cristalino fue disuelto nuevamente en OCM (100 ml) para dar una soluci6n amarilla palida. El tratamiento con HCI 1M en Et20 (15,49 ml) inicialmente dio un precipitado que al termino de la adici6n, form6 una soluci6n homogenea. La soluci6n se concentr6 al vacfo para dar un semis6lido que fue triturado con Et0Ac (200 ml) y vigorosamente agitado a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado granular blanco resultante fue recogido por filtraci6n y lavado con Et0Ac despues secado al vacfo a 40° C aproximadamente
15 30 minutos para dar la sal de clorhidrato del compuesto del tftulo (4,27 g). OH (CO30O, 400 MHz) 7,55 (2H, d). 7,22 (2H, d), 7,16 (1H, dd), 6,62 (1H, d), 6,49-6,57 (2H, m), 4,19 (2H, s), 3,30 (2H, d), 3,69 (1H, m), 3,59 (1H, m), 3,45 (4H, m), 3,20 (3H, s), 3,10 (1H, m), 2,91 (1H, m), 2,83 (2H, t), 1,85 (2H, d), 1,35 (3H, d), 1,30 (2H, m).
Los siguientes ejemplos. E2-E15 se prepararon a partir del intermedio adecuado, como se indica en la tabla, utilizando metodos similares al descrito para E1 en el ejemplo 1 con tiempos de reacci6n como se indica en la tabla.
20 Los compuestos poseen la estructura general:
Oonde R1, R2 y R3 son como se indica en la tabla a continuaci6n
40
Ejemplo 1) 4-(4-Fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida�(E1))
Una soluci6n de 1,1-dimetiletil (2S)-4-({4-[{[4-(4-fluorofenil)-1-piperidinil]carbonil}(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1
piperazinocarboxilato (O48) (156 mg, 0,3 mmoles) en OCM seco (20 ml) y TFA (5 ml) fue agitada a temperatura
ambiente bajo arg6n durante 5 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 y diluy6 con OCM/agua. La capa acuosa 10 se separ6 y basific6 a pH 14 con Na0H concentrada, se extrajo con OCM (x 3), se sec6 (Na2S04) y por
concentraci6n dio un aceite incoloro (111 mg). La purificaci6n por columna de cromatograffa eluida con 0-10%
(Me0H/NH3 en OCM) / OCM dio el compuesto del tftulo como un aceite incoloro (92 mg). OH (COCI3, 400 MHz) 7,29
(2H, d), 7,06 (4H, m), 6,95 (2H, m), 3,95 (2H, m), 3,46 (2H, s), 3,23 (3H, s), 2,82-2,97 (3H, m), 2,74 (2H, d), 2,65 (2H,
m), 2,52 (1H, m), 2,02 (1H, td), 1,69 (1H, m), 1,82 (1H + H20 s ancho), 1,62 (2H, d), 1,40 (2H, m), 0,98 (3H, d). MS 15 (ES): MH+ 425,2. Este conjunto fue disuelto en Me0H y tratado con HCI 1M en Et20 (0,24 ml) para dar la sal de
clorhidrato del compuesto del tftulo como un aceite amarillo palido (92,5 mg). MS (ES): MH+ 425,3.
Ejemplo�1)
4-(3-Fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida�(E1))
El compuesto del tftulo se prepar6 a partir de 1,1-dimetiletil (2S)-4-({4-[{[4-(3-fluorofenil)-1-piperidinil] carbonil}(metil)aminofenil}metil)-2-metil-1-piperazinocarboxilato (O49) utilizando un metodo similar a aquel descrito para E16 en Ejemplo 16. MS (ES): MH+ 425,2.
Ejemplo�1) 4-(3-Cianofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil)metil}fenil)-1-piperidlnocarboxamida�(E1))
Se prepar6 el compuesto del tftulo a partir de 1,1-dimetiletil (2S)-4-({4-[{[4-(3-cianofenil)-1-piperidinil) carbonil}(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinocarboxilato (O50) utilizando un metodo similar al descrito para 10 E16 en Ejemplo 16. MS (ES): MH+ 432,1.
Ejemplo�19
4-[(3-Fluorofenil)amino)-N-metil-N-(3-metil-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida (E19)
15 El compuesto del tftulo se prepar6 a partir de 1,1-dimetiletil(2S)-4-({4-[({4-[{3-fluorofenil)amino]-1piperidinil}carbonil){metil)amino]-2-metilfenil}metil)-2-metil-1-piperazinocarboxilato (O56) utilizando un metodo similar al descrito para E16 en Ejemplo 16 salvo que la cromatograffa se llev6 a cabo utilizando la columna Biotage KP-NHTM eluyendo con 0-100% Et0Ac/eter de petr6leo. MS (ES): MH+ 454,3.
Ejemplo�)0
4-[(3-Fluorofenil)amino]-N-metil-N-()-{[(3S)-3-metil-1-piperazinillmetil}-3-piridinil}-1-piperidinocarboxamida 5 (E)0)
Una soluci6n de 1,1-dimetiletil (2S)-4-({5-[({4-[(3-fluorofenil)amino]-1-piperidinil}carbonil)(metil)amino]2-piridinil}metil)2-metil-1-piperazinocarboxilato (O62) (320 mg, 0,593 mmoles) en OCM (16 ml) y TFA (4 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se elimin6 al vacfo y el residuo fue disuelto en Me0H y cargado
10 en un cartucho de SCX Isolute que se eluy6 con Me0H y despues NH3 2M en Me0H. La fracci6n amoniacal se concentr6 para dar el producto bruto como aceite de color amarillo. La cromatograffa en columna eluyendo con 010% (NH3 2M en Me0H) / OCM dio el compuesto del tftulo como un aceite amarillo palido (240 mg). MS(ES) MH+ 441,3. Este conjunto fue disuelto en OCM y tratados con HCI 1M en Et20 (545 ml). El disolvente se elimin6 al vacfo para dar la sal de clorhidrato del compuesto del tftulo como un s6lido blanco (261 mg). MS (ES): MH+ 441,3.
15 Los siguientes ejemplos tabulados E21 -E22 se prepararon utilizando metodos similares a aquel descrito para el ejemplo E1.
9jemplo
9structura bombre
b2
4-{[4-(aminoearbonil)fenil]aminolb-metil-b-(4-{[(3{)-3-metil-1
465,2
piperazinil]metillfenil)-1piperidinoearboxamida
4-[(4-eianofenil)amino]-b-metil-b[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-1
433,1 piperidinoearboxamida
Protocolo de ensaVo FLIPR del agonista funcional GPR3)
20 Celulas CH0-K1 que expresaban de forma estable el receptor GPR38 se sembraron 24horas antes del ensayo
(10.000 celulas/pocillo) en placas de microtftulo (Greiner)de fondo claro, en 384 pocillos de pared negra recubiertos de poli-O-lisina. En el dfa del ensayo, el medio fue aspirado de las placas de celulas usando un lavador de celula (dejando 10 1l de medio). Las celulas fueron inmediatamente cargadas con tamp6n de carga [Tirodes (agua de Elga+NaCl 145 mM + KCI 5 mM + HEPES 20 mM + glucosa 10 mM + MgCI2 1 mM) + CaCI2 1,5 mM + Probenicid 0,714 mg/ml (predisuelto en Na0H 1 M) + negro brillante 0,25 mM + tinte Fluo 42 1M] e incubadas a 37,5° C durante 1 hora.
5 Las placas fueron lefdas despues en un lector de placas de imagen fluorimetrico (FLIPR, Molecular Oevices).
Las placas maestras del compuesto se prepararon en 100% OMS0. Se utiliz6 una concentraci6n superior de 3 mM (que da 12 1M de concentraci6n final en el ensayo) y esta fue diluida en serie de 1 en 4. 1 1l de la placa maestra fue transferido a una placa hija, a la que se agreg6 50 1l de tamp6n de diluci6n del compuesto (Tyrodes + 1 mg/ml de BSA + CaCl2 1,5 mM). En el FLIPR, 10 ul del compuesto de ensayo se afadi6 a las celulas y los cambios en la 10 fluorescencia se midieron sobre un periodo de tiempo de 1 minuto. El cambio maximo de fluorescencia sobre la lfnea de base se utiliz6 para determinar la respuesta agonista y se construyeron curvas de concentraci6n-respuesta, usando una ecuaci6n logfstica de 4 parametros. En protocolos alternativos el tamp6n de carga fue HESS {agua de Elga + NaCl 137 mM + KCI 5 1M + KH2P04 (anhidro) 0,41 mMa + HEPES 20 mM + glucosa 5 mM + MgS04(anhidro) 0,81 mM + CaCI2 1,3 mM + NaHC03 4,16mM} + negro brillante 0,25 mM + tinte Fluo 4 21M y se
15 incubaron a 37° C durante 1 hora.
Las placas se analizaron entonces en un lector de placas de imagen fluorometrica (FLIPR, Molecular Oevices).
Se prepararon placas de los compuestos maestros en OMS0 al 100%. Se us6 una concentraci6n maxima de 3 mM (lo que dio una concentraci6n final de 12 1M en el ensayo) y esta se diluy6 serialmente 1en 4. Se transfiri6 1 1l de la placa maestra a una placa hija, a la que se afadi6 50 1l de tamp6n de diluci6n de compuesto (Tyrode + BSA 1
20 mg/ml + CaCl2 1,5 mM. En el FLIPR, se afadi6 10 1l de compuesto de prueba a las celulas y se midieron los cambios en fluorescencia durante un tiempo de 1 minuto. Se utiliz6 el cambio maximo en la fluorescencia sobre la lfnea de base para determinar la respuesta agonista y se construyeron curvas de respuesta y concentraci6n utilizando una ecuaci6n logfstica de 4 parametros.
En protocolos alternativos el tamp6n de carga fue HBSS {agua de Helga + NaCl 137 mM + KCl 5 mM + KH2P04
25 (anhidro) 0,41 mMa + HEPES 20 mM + glucosa 5 mM + MgS04 (anhidro) 0,81 mM + CaCl2 1,3 mM + NaHC03 4,16 mM} + negro brillante 0,25 mM + tinte Fluo 4 2 1M y las celulas CH0-K1 se descongelaron de alfcuotas congeladas y se sembraron 24 horas antes del ensayo.
Los ejemplos de 1 a 20 tienen un pEC50 ; 6,4 en el ensayo de FLIPR.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de f6rmula (I) o sus sales:
    en donde
    A es fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con hal6geno, alquilo C(1-4) o alcoxi C(1-4);
    R1 y R2 son independientemente H o alquilo C(1-4) ;
    R3 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido; Cuando R3 se sustituye, puede tener 1, 2 6 3 sustituyentes, cada uno seleccionados independientemente de hal6geno, alquilo C(14), alcoxi C(1-4), cicloalquilo C(3-7), hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH2, NHR5, NR5R6, NHC0R5, NHS02R5, C(0)CF3, C(0)alquilo C(1-4), C(0)cicloalquilo C(3-7), C(0)0alquiloC(1-4), C(0)0cicloalquilo C(3-7), 0C(0)alquiloC(1-4), 0C(0)cicloalquilo C(3-7), C0NH2, C0NHR5, C0NR5R6, S0R6, S02CF3, S02R6, 0S02R6, 0S02CF3, S02NH2, S02NHR5, S02NR5R6, donde R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo C(14), fenilo opcionalmente sustituido con hal6geno o heteroarilo con 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con hal6geno;
    Y es NH, 0, CH2 o un enlace; y
    R4 es alquilo C(1-4) o alcoxi C(1-4) alquilo C(1-4).
  2. 2.
    Un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde A es fenilo o piridilo; y/o R1 es hidr6geno o metilo; y/o R2 es hidr6geno o metilo; y/o R3 es fenilo opcionalmente sustituido; y/o Y es NH, 0, o un enlace; y/o R4 es metilo.
  3. 3.
    Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el sustituyente (piperazinil)metileno y el -NR4 son -para entre sf, a traves del anillo A.
  4. 4.
    Un compuesto seleccionado de: 4-[(3-fluorofenil)]amino-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida 4-[(4-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida 4-[(3-cianofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida 4-[(2-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida 4-[(4-cianofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida 4-{[2-(aminocarbonil)fenil]amino}-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida 4-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida
    4-[(2-cianofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida 4-{[3-fluoro-4-(metiloxi)fenil]amino}-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida 4-[(3-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3R)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida N-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-[(3-fluorofenil)amino]N-metil-1-piperidinocarboxamida 4-[(3-cianofenil)amino]-N-metil-N-[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-l-piperidinocarboxamida 4-[(3-fluorofenil)amino]-N-metil-N-[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-1-piperidinocarboxamida 4-[4-fluorofenil)amino]-N-metil-N-[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-1-piperidinocarboxamida 4-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida 4-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida 4-(3-cianofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida 4-[(3-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(3-metil-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metill}fenil)-1-piperidinocarboxamida 4-[(3-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(6-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-piridinil)-1-piperidinocarboxamida y sus sales.
  5. 5.
    Un compuesto de f6rmula (I) que es el 4-[(3-fluorofenil)]amino-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1piperazinil]metil}fenil)-1-piperidinocarboxamida o una sal del mismo.
  6. 6.
    Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso como una sustancia terapeutica.
  7. 7.
    Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de afecciones o trastornos mediados por receptores GPR38.
  8. 8.
    Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de afecciones o trastornos, en donde las afecciones o trastornos son trastornos del reflujo gastroesofagico, dispepsia funcional, sfndrome del intestino irritable, estrefimiento, seudo obstrucci6n intestinal, fleo paralftico tras cirugfa u otra manipulaci6n, emesis, estasis gastrica o hipo motilidad causada por diversas enfermedades, tales como diabetes y/o por la administraci6n de otros farmacos, enfermedad de Crohn, colitis, o en pacientes con alimentaci6n enterica, caquexia asociada con enfermedades avanzadas tales como el cancer y/o su tratamiento y otros trastornos tales como la incontinencia.
  9. 9.
    El uso de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricaci6n de un medicamento para su uso en el tratamiento de afecciones o trastornos mediados por receptores GPR38.
  10. 10.
    El uso segun la reivindicaci6n 9, en donde las afecciones o trastornos son trastornos del reflujo gastroesofagico, dispepsia funcional, sfndrome del intestino irritable, estrefimiento, seudo obstrucci6n intestinal, fleo paralftico tras cirugfa u otra manipulaci6n, emesis, estasis gastrica o hipo motilidad causada por diversas enfermedades, tales como diabetes y/o por la administraci6n de otros farmacos, enfermedad de Crohn, colitis, o en pacientes con alimentaci6n enterica, caquexia asociada con enfermedades avanzadas tales como el cancer y/o su tratamiento y otros trastornos tales como la incontinencia.
  11. 11.
    Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto definido por cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  12. 12.
    Un procedimiento para la preparaci6n de una composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 11.
  13. 13.
    Un procedimiento para la preparaci6n de un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, cuando A es un fenilo opcionalmente sustituido o un piridilo opcionalmente sustituido que comprende
    (a) hacer reaccionar un compuesto de f6rmula (II):
    en donde R1, R2 y R4 son como se definieron en la f6rmula (I) y Q es hidr6geno o un grupo de protecci6n de nitr6geno adecuado, con un compuesto de f6rmula (III):
    en donde Y y R3 son como se definieron en la f6rmula (I), utilizando condiciones de reacci6n adecuadas para la formaci6n de urea; por ejemplo, en la presencia de fosgeno o carbonildiimidazol y una base adecuada tal como 10 trietilamina y en un disolvente adecuado tal como 1, 2-dicloroetano o diclorometano.
    (b) posteriormente opcionalmente llevar a cabo una o mas de las siguientes reacciones:
    1.
    Convertir un compuesto de f6rmula (I) a otro compuesto de f6rmula (I);
  14. 2.
    Eliminar cualquier grupo protector;
  15. 3.
    Formar una sal o solvato farmaceuticamente aceptables adecuados del compuesto asf formado.
    15 14. Un procedimiento para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula (II), en donde A representa un grupo 1,4-fenileno, dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de f6rmula (IV):
    en donde R1 y R2 son como se definieron en la f6rmula (I), Q es hidr6geno o un grupo de protecci6n de nitr6geno adecuado, con un aldehfdo o cetona adecuado usando condiciones adecuadas para una aminaci6n reductora.
  16. 15. Un procedimiento para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula (IV), en donde A representa un grupo 1,4-fenileno, dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de f6rmula. (V):
    en donde R1 y R2 son como se definieron en la f6rmula (I), y Q es hidr6geno o un grupo de protecci6n de nitr6geno adecuado usando condiciones adecuadas para una reducci6n.
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