ES2379696T3 - Procedimiento para la preparación de la 3,5-di-omicron-acil-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-gamma-lactona - Google Patents

Procedimiento para la preparación de la 3,5-di-omicron-acil-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-gamma-lactona Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula: en donde los R, independientemente entre sí, son fenilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo opcionalmente substituido, el cual procedimiento comprende uno o varios de los pasos siguientes: (a) reacción de un compuesto de fórmula en donde R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con una base y un compuesto de fórmula en donde R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, para formar una mezcla de los compuestos en donde R1 y R2 son como se ha indicado más arriba; b) reacción de una mezcla de los compuestos en donde R1 y R2 son como se ha especificado más arriba, con una enzima capaz de hidrolizar el compuesto de fórmula 23 para obtener el correspondiente ácido carboxílico y aislando una mezcla de los compuestos 22 y 24; c) transformación de una mezcla de los compuestos en donde R1 y R2 son como se ha especificado más arriba, mediante tratamiento con ácido en una mezcla de los compuestos d) acilación de una mezcla de los compuestos con un haluro de acilo de fórmula RCOX en donde R es como se ha especificado más arriba y X es un halógeno, o con un anhidrido de acilo RC (O) O (O) CR en donde R es como se ha especificado más arriba, en presencia de una base para formar una mezcla de los compuestos en donde R es como se ha especificado más arriba; e) recristalización de una mezcla de los compuestos en donde R es como se ha especificado más arriba, en un disolvente orgánico y aislando el compuesto de fórmula

Description

Procedimiento para la preparación de la 3,5-di-omicron-acil-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-gamma-lactona
La presente invención proporciona un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de la 3,5-di-O-acil-2fluoro-2-C-metil-D-ribono-y-lactona, de fórmula:
la cual es una clave intermedia en la preparación de la 1-(2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-�-D-ribofuranosil)citosina
un compuesto que posee una potente y selectiva actividad contra el virus de la hepatitis C (Publicación PCT WO 2005/003147).
10 Un buen número de rutas de síntesis para la preparación del producto intermedio 2 han sido descritas en la publicación PCT de la patente WO 2006/012440, pero estas rutas de síntesis tienen el defecto de un alto costo de fabricación y dificultades técnicas para la fabricación a escala industrial. El empleo de una pesada carga de un catalizador de dihidroxilación asimétrica (AD-mix-�), un agente de fluoracoón, el trifluoruro de dietilaminoazufre, y el reactivo Wittig, son los principales responsables de los costos. El empleo de reactivos altamente tóxicos, como por
15 ejemplo AD-mix-�, reactovos altamente reactovos, como por ejemplo, el trifluoruro de dietilaminoazufre, y el aislamiento cromatográfico de los productos intermedios contribuyen a aumentar las dificultades.
Objeto de la presente invención es el encontrar un método de síntesis alternativo que no tenga las desventajas conocidas de la síntesis ya conocida en la técnica.
El objetivo puede ser alcanzado con el procedimiento de la presente invención, como se especifica a continuación.
20 Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
en donde los R, independientemente entre sí, son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o fenilo opcionalmente substituido, el cual procedimiento comprende uno varios de los pasos:
(a) reacción de un compuesto de fórmula
en donde R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con una base y un compuesto de fórmula
en donde R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, para formar una mezcla de los compuestos
en donde R1 y R2 son como se ha especificado más arriba; 10 b) reacción de una mezcla de los compuestos
en donde R1 y R2 son como se ha especificado más arriba,
con una enzima capaz de hidrolizar el compuesto de fórmula 23 para obtener el correspondiente ácido carboxílico y aislar una mezcla de los compuestos 22 y 24; c) transformación de una mezcla de los compuestos
en donde R1 y R2 son como se ha especificado más arriba, mediante tratamiento con ácido en una mezcla de los 10 compuestos
d) acilación de una mezcla de los compuestos
con un haluro de acilo de fórmula RCOX, en donde R es como se ha especificado más arriba y X es un halógeno, o con un anhídrido de acilo RC(O)O(O)CR, en donde R es como se ha especificado más arriba, en presencia de una base para formar una mezcla de los compuestos
en donde R es como se ha especificado más arriba; 10 e) recristalización de una mezcla de compuestos
en donde R es como se ha especificado más arriba, en un disolvente orgánico e aislando el compuesto de fórmula 2. Como se emplean en la presente, los siguientes términos tienen los siguientes significados: La expresión "fenilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, como se emplea en la presente se refiere a un alquilo de 1
5 a 6 átomos de carbono substituido con un grupo fenilo, de preferencia bencilo. La expresión "fenilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido", o "fenilo opcionalmente substituido" se refiere a fenilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono
o fenilo substituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
La expresión "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" o "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", se refiere a metilo, etilo, 10 n-propilo, iso-propilo, n-butilo, butilo secundario, butilo terciario junto con pentilo y sus isómeros y hexilo y sus isómeros.
El término "halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo y flúor, y de preferencia es cloro.
En una versión preferida del procedimiento de la presente invención, los substituyentes tienen el siguiente significado: R es fenilo, R1 es metilo, etilo, ó n-butilo, de preferencia etilo, R2 es metilo o etilo, de preferencia metilo, y 15 X es cloro.
Paso a)
El paso a) requiere la reacción de un compuesto de fórmula
en donde R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con una base y un compuesto de fórmula
en donde R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, para formar una mezcla de los compuestos
en donde R1 y R2 son como se ha especificado más arriba.
La base empleada para el paso de reacción a) es una base no nucleofílica seleccionada del grupo formado por la 5 litio diisopropilamida (LDA), la litio 2,2,6,6- tetrametilpiperidina (LTMP) y la litio hexametildisilazida (LHMDS).
La reacción en el paso (a) puede efectuarse en un disolvente adecuado orgánico no reactivo. Ejemplos ilustrativos incluyen el tetrahidrofurano (THF), el 2-Me-THF, el tolueno, el dietil éter, el t-butil metil éter, y similares
La temperatura de reacción se mantiene por norma por debajo de - 55 °C. El aislamiento de la mezcla de los compuestos de fórmula de 22, 23 y 24 puede tener lugar por adición de una solución acuosa de cloruro de amonio a 10 la mezcla de reacción, y extrayendo la fase acuosa con un disolvente orgánico adecuado, como por ejemplo, el diclorometano.
Paso b)
El paso b) requiere una mezcla de reacción de los compuestos en donde R1 y R2 son como se especificado más arriba,
con una enzima capaz de hidrolizar el compuesto de fórmula 23 con el correspondiente ácido carboxílico y aislando una mezcla de los compuestos 22 y 24.
5 En principio, puede emplearse cualquier enzima que hidrolice preferentemente el compuesto 23 en el correspondiente ácido carboxílico en presencia de los compuestos 22 y 24.
Las enzimas útiles, que hidrolizan preferentemente el compuesto 23 en presencia del compuesto 22, incluyen la lipasa TOY de la Pseudomonas aeruginosa (Yoyobo); la estearasa HLE del hígado de caballo (Fluka), la estearasa MME del Mucor miehei (Fluka); la estearasa CLE de la Candida lipolítica (Fluka); la lipasa L1 de la Burholderia
10 cepacia (Roche); y la formulación purificada de CALB que es la de la lipasa L2 de la firma Roche.
La lipasa de la Candida Antarctica forma B (CALB), Novozymes, es una enzima preferida debido a su alta reactividad y estereoselectividad. De preferencia, la hidrólisis selectiva del compuesto 23 se efectúa con CALB a una temperatura de aproximadamente 20-45 °C en un tampón acuoso de pH aproximadamente 7,0 - 7,5 , que puede contener sulfato de amonio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, fosfato de dimetilamonio, acetato de sodio, citrato
15 de sodio, fosfato de sodio, sorbitol, sucrosa, glicina u otros aditivos beneficiosos para la actividad enzimática.
El aislamiento de la mezcla de los compuestos 22 y 24 del medio acuoso alcalino puede ser efectuado por vía de la extracción con un disolvente orgánico adecuado, de preferencia con diclorometano.
Paso c)
El paso c) requiere la transformación de una mezcla de los compuestos en donde R1 y R2 son como se especificado más arriba, mediante un tratamiento con ácido en una mezcla de los compuestos
5 Como norma, el tratamiento con ácido en el paso c) se efectúa con un ácido seleccionado del grupo formado por el ácido acético, el ácido sulfúrico, el ácido clorhídrico, el ácido metansulfónico o el ácido trifluoroacético, de preferencia con el ácido sulfúrico acuoso.
La conversión de los compuestos 22 y 24 en los correspondientes 25 y 26 en el paso (a) puede efectuarse también empleando un ácido como catalizador en una solución mezcla de un disolvente orgánico y agua a elevada
10 temperatura. Las condiciones adecuadas incluyen ácido acético/agua/95 °C, Amberlyst 15/acetonitrilo/agua/82 °C, ácido sulfúrico/etanol/agua/80 °C y ácido clorhídrico/1-propranol/agua/88 °C.
La mezcla de compuestos 25 y 26 puede ser aislada normalmente, neutralizando la mezcla de reacción con una base adecuada, extrayendo con un disolvente orgánico adecuado y seguidamente eliminando el disolvente.
Paso d)
15 El paso d) requiere la acilación de una mezcla
con un haluro de acilo de fórmula RCOX, en donde R es como se especificado más arriba, y X es un halógeno, o con un anhídrido de acilo RC(O)O(O)CR, en donde R es como se especificado más arriba, en presencia de una base para formar una mezcla de compuestos
en donde R es como se especificado más arriba.
Las bases adecuadas son aquellas que no reaccionan con el haluro de acilo ni con el anhídrido de acilo reactante. Ejemplos ilustrativos no limitantes, son la piridina o las aminas terciarias como por ejemplo la trietilamina, la N,N'5 diisopropilamina (DIPEA), la 4-dimetilaminopiridina (DMAP). De preferencia, se emplea una amina terciaria y con mayor preferencia la trietilamina como base para la acilación.
Agentes de acilación preferidos son los haluros de acilo RCOX con el R y el X teniendo los significados especificados más arriba. El agente de acilación más preferido es el cloruro de benzoilo.
En una versión preferida del paso de acilación puede añadirse una cantidad del agente catalítico 410 dimetilaminopiridina.
Habitualmente, la acilación se efectúa en un disolvente adecuado como por ejemplo el acetonitrilo, la dimetilformamida (DMF), la piridina, y similares.
Como norma, la mezcla de los compuestos 2 y 27 no se aísla de la mezcla de reacción, pero se somete fácilmente a la recristalización en el paso e)
15 Paso e)
El paso e) requiere la recristalización de una mezcla de los compuestos
en donde R es como se especificado más arriba, en un disolvente orgánico, y el aislamiento del compuesto de fórmula 2.
20 Habitualmente el disolvente orgánico soluble en agua es tal, que separa substancialmente el compuesto 2 en forma cristalina, del compuesto 27. Ejemplos ilustrativos no limitantes pueden seleccionarse del grupo formado por el metanol, el etanol, el n-propanol, y el isopropanol. Un disolvente preferido es el isopropanol.
En otra versión específica de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula
el cual método comprende la recristalización de una mezcla de compuestos de fórmula 22 y 24:
en donde R1 y R2 son como se ha especificado más arriba, con un disolvente orgánico.
Habitualmente, la mezcla de los compuestos 2 y 24 se disuelve en un disolvente apropiado como por ejemplo el terc-butil metil éter. El compuesto 22 puede a continuación, ser precipitado por un disolvente apolar, de preferencia un hexano.
10 Todavía, en otra versión de la invención se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
el cual comprende uno o más de los pasos como se han descrito más arriba. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla
15 Ejemplos Ejemplo 1 Reacción del 2-fluoropropionato de etilo (20, R1 = etilo) con el D-gliceraldehído, 1,2-acetonida (21, R2 = metilo)
Un matraz seco, limpio, de 2 litros, de 4 bocas, de fondo redondo, equipado con un agitador mecánico, un par termoeléctrico, una entrada de nitrógeno, y un embudo de adición, se cargó con 266 g de tetrahidrofurano anhidro 5 (THF) y 38,1 g de diisopropilamina. La mezcla se agitó y se enfrió a < - 75ºC. A la solución se añadieron lentamente 173 g de solución 1,6 M de MeLi en éter etílico, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de -55 °C. Después de la adición a la mezcla, ésta se agitó aproximadamente -75 °C durante 40 minutos. A continuación, se añadió a esta mezcla lentamente, 45,2 g de 2-fluoro propionato de etilo 20 manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de -74 °C. La mezcla se agitó a -76 °C durante 50 minutos y se añadió lentamente una solución de 35 g 10 de D-gliceraldehído recién destilado, 1,2-acetonida 21 en 178 g de THF anhidro, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de -74 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante aproximadamente 20 minutos. Se añadió a la misma, 300 g de solución al 20% de NH4Cl. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se transfirió a un embudo de separación. La fase acuosa se separó y se extrajo con 264 g de diclorometano repartidos en dos veces de 132 g cada vez. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron 15 y se concentraron, obteniéndose 58 g de producto aldol crudo en forma de un aceite espeso. Una cromatografía de
gases mostró que el aceite contenía un 12,2% de 24, un 43,4% de 22, y un 35,2% de 23.
Ejemplo 2
Reacción del 2-fluoropropionato de etilo (20, R1 = etilo) con el D-gliceraldehído, 1,2-pentanonida (21, R2 = etilo)
Un matraz seco, limpio, de 2 litros, de 4 bocas, de fondo redondo, equipado con un agitador mecánico, un par termoeléctrico, una entrada de nitrógeno, y un embudo de adición, se cargó con 20 ml de THF anhidro y 1,8 g de
diisopropilamina. La mezcla se agitó y se enfrió a < - 75ºC. A la solución se añadieron lentamente 11 ml de una solución 1,6 M de MeLi en éter etílico, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de -55 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó aproximadamente -75 °C durante 30 minutos. A continuación se añadieron a esta mezcla lentamente, 2,1 g de 2-fluoropropionato de etilo 20 manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 5 74 °C. La mezcla se agitó a -76 °C durante 30 minutos y se añadió lentamente una solución de 2 g de Dgliceraldehído recién destilado, 1,2-pentanonida 21 en 10 g de THF anhidro, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de -74 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante aproximadamente 20 minutos. Se añadieron a la misma 20 ml de solución al 20% de NH4Cl. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se transfirió a un embudo de separación. La fase acuosa se separó y se extrajo con 20 ml de diclorometano
10 repartidos en dos veces de 10 ml cada una. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron, obteniéndose 3 g de producto aldol crudo en forma de un aceite espeso. Una cromatografía de gases mostró que el aceite contenía un 8,2% de 24, un 36,5% de 22, y un 30,8% de 23.
Ejemplo 3
Reacción del 2-fluoropropionato de n-butilo (20, R1 = n-butilo) con el D-gliceraldehído, 1,2-acetonida (21, R2 = metilo)
Un matraz seco, limpio, de 4 bocas, de fondo redondo, equipado con un agitador mecánico, un par termoeléctrico, una entrada de nitrógeno, y un embudo de adición, se cargó con 100 ml de tolueno anhidro y 10 g de diisopropilamina. La mezcla se agitó y se enfrió a < - 75ºC. A la solución se añadieron lentamente 54 ml de una 20 solución 1,6 M de MeLi en éter etílico, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de -55 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó aproximadamente a -75 °C durante 30 minutos. A continuación se añadieron a esta mezcla lentamente, 11 g de 2-fluoropropionato de n-butilo 20 manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de -70 °C. La mezcla se agitó a -76 °C durante 30 minutos y se añadió lentamente una solución de 8 g de Dgliceraldehído recién destilado, 1,2-acetonida 21 en 50 g de tolueno anhidro, manteniendo la temperatura de la 25 mezcla por debajo de -74 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora. Se añadieron a la misma 30 ml de solución al 30% de ácido cítrico. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se transfirió a un embudo de separación. La fase acuosa se separó y se extrajo con 40 ml de acetato de metilo repartidos en dos veces de 20 ml cada una. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con sal muera y se concentraron, obteniéndose 11 g de producto aldol crudo en forma de un aceite espeso. Una cromatografía de
30 gases mostró que el aceite contenía un 5,5% de 24, un 55% de 22, y un 39% de 23.
Ejemplo 4
Tratamiento enzimático de una mezcla de 22, 23, y 24 (R1 = etilo, R2 = metilo) Un matraz seco, limpio, de 1 litro, de 4 bocas, de fondo redondo, equipado con un agitador mecánico, un par
termoeléctrico, una sonda de pH y una entrada con bomba dosificadora, se cargó con 360 g de tampón consistente
en 10% de D-sorbitol, 3mM de fosfato de potasio y 38,5 g de producto aldol crudo (22, 23 y 24). La mezcla se agitó a
5 43ºC (temperatura de la mezcla) y el pH de la mezcla se ajustó a ~ 7,5 añadiendo solución al 12% de H2SO4. A la
mezcla se añadieron lentamente 4 g de solución de CALB. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 22 horas
manteniendo el pH a 7,5 mediante la adición de solución 1,0 N de NaOH mediante una bomba de pH. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con 300 g de diclorometano en
3 veces de 100 ml cada vez. La solución orgánica se agitó con 75 g de MgSO4 anhidro durante 1 hora. El sólido se 10 filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad obteniéndose 18 g de la mezcla en crudo de 22 y 24 en forma de un
aceite espeso que se convirtió lentamente en semisólido.
Ejemplo 5
Preparación de 2 (R = Ph) a partir de una mezcla de 22 y 24 (R1 = etilo, R2 = metilo)
15 Una mezcla de 3,0 g de mezcla cruda de 22 y 24 del ejemplo 4 y 20 g de alcohol 2B y 6 g de ácido sulfúrico al 12%, se calentó a reflujo a 78 °C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 1 g de trietilamina para neutralizar el ácido. La mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se mezcló con 20 g de tolueno y la mezcla se concentró de nuevo hasta sequedad. El residuo se disolvió en 15 g de acetonitrilo. A la solución se añadió una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y 5,2 g de cloruro de benzoilo. A la mezcla se añadieron lentamente 4,1 g de trietilamina manteniendo la temperatura de la mezcla a < 40ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con 36 g de acetato de etilo y se enfrió a 0 °C y se añadieron 25 g de agua. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y la fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con 20 g de acetato de etilo. La solución orgánica combinada se lavó con 20 g de solución saturada
5 de NaHCO3, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite crudo. El aceite se mezcló con 27 g de 2-propanol. La mezcla se calentó a -60 °C para obtener una solución transparente. La mezcla se enfrió a continuación lentamente a 10 °C y se mantuvo durante 1 hora. El sólido se filtró y la torta húmeda se lavó con 2propanol y se secó al vacío a 50 °C durante la noche obteniéndose 2,0 g de 2 (R = Ph).
10 Ejemplo 6
Aislamiento del producto 22 puro (R1 = etilo, R2 = metilo), después de la hidrólisis enzimática.
Un matraz se cargó con 3 g de una mezcla de 22 y 24 (R1 = etilo, R2 = metilo) del ejemplo 4, y 3 ml de terc-butil metil éter ( TBME). La mezcla se agitó hasta que se formó una solución transparente. A esta solución se añadieron
15 lentamente 10 ml de hexanos. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se aisló y se lavó con 4 ml de hexano y se secó al vacío a 30 °C durante la noche, obteniéndose 1,3 g de 22 puro. (R1 = etilo, R2 = metilo).

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
    en donde los R, independientemente entre sí, son fenilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo opcionalmente substituido, el cual procedimiento comprende uno o varios de los pasos siguientes:
    (a) reacción de un compuesto de fórmula
    10 en donde R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con una base y un compuesto de fórmula
    en donde R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, para formar una mezcla de los compuestos
    en donde R1 y R2 son como se ha indicado más arriba; b) reacción de una mezcla de los compuestos
    en donde R1 y R2 son como se ha especificado más arriba, con una enzima capaz de hidrolizar el compuesto de fórmula 23 para obtener el correspondiente ácido carboxílico y
    aislando una mezcla de los compuestos 22 y 24; c) transformación de una mezcla de los compuestos
    en donde R1 y R2 son como se ha espècificado más arriba, mediante tratamiento con ácido en una mezcla de los compuestos
    d) acilación de una mezcla de los compuestos
    10 con un haluro de acilo de fórmula
    RCOX
    en donde R es como se ha especificado más arriba y X es un halógeno, o con un anhidrido de acilo
    RC(O)O(O)CR en donde R es como se ha especificado más arriba, en presencia de una base para formar una mezcla de los compuestos
    en donde R es como se ha especificado más arriba; e) recristalización de una mezcla de los compuestos
    en donde R es como se ha especificado más arriba, en un disolvente orgánico y aislando el compuesto de fórmula 2.
  2. 2.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es fenilo, R1 es metilo, etilo o n-butilo, R2 es 10 metilo o etilo y X es cloro.
  3. 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, la base empleada para el paso de reacción a) se selecciona del grupo formado por la litio diisopropilamida, la litio 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina, y la litio hexametildisilazida.
  4. 4.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, la enzima empleada en el paso (b) 15 es una lipasa 2 de la Candida Antarctica (CALB).
  5. 5.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 4, caracterizado porque, la hidrólisis enzimática del paso b) se efectúa en un medio tampón acuoso a un pH entre 7,0 y 7,5 y una temperatura entre 20 °C y 45 °C.
  6. 6.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicaciones 1, 4 ó 5, caracterizado porque, en el paso b) la mezcla de los compuestos 22 y 24 se recupera mediante la extracción de la mezcla de reacción con un disolvente orgánico.
    20 7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, el tratamiento con ácido en el paso c) se efectúa con un ácido seleccionado del grupo formado por el ácido acético, el ácido sulfúrico, el ácido clorhídrico, el ácido metansulfónico o el ácido trifluoroacético.
  7. 8.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7, caracterizado porque, la base empleada para la acilación en el paso d) es una amina terciaria.
  8. 9.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 8, caracterizado porque, la acilación en el paso d) se efectúa con cloruro de benzoilo.
  9. 10.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, la recristalización en el paso e) se efectúa con un alcohol alifático seleccionado entre el metanol, el etanol, el n-propanol y el isopropanol.
  10. 11.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 10, caracterizado porque, se emplea el isopropanol.
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