ES2380574T3 - Derivados de isoindolina farmacéuticamente activos - Google Patents

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Abstract

Ciclopropil-N-{-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida, o una sal de adición ácida del mismo, para usar en el tratamiento de una enfermedad autouinmune.

Description

Oerivados de isoindolina farmaceuticamente activos.
La presente descripci6n pertenece a los derivados isoindolina no polipeptidicos que disminuyen los niveles de Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFa) e inhiben las fosfo-diesterasas (POE), en concreto la POE 4 y la POE 3, y al 5 tratamiento de las enfermedades mediadas por las mismas. Los compuestos inhiben la angiogenesis y son utiles en el tratamiento del cancer y de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Por ejemplo, los compuestos que inhiben selectivamente la POE 4 son utiles en el tratamiento de la inflamaci6n y en la relajaci6n eficaz del musculo liso de las vias aereas con los minimos efectos secundarios no deseados, p. ej. efectos cardiovasculares o antiplaquetarios. La presente descripci6n tambien se refiere a los metodos de tratamiento y las composiciones
10 farmaceuticas que utilizan dichos compuestos.
El Factor de Necrosis Tumoral a (TNFa), es una citocina que se libera principalmente por fagocitos mononucleares en respuesta a numerosos inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o humanos, causa inflamaci6n, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulaci6n y respuestas de fase aguda similares a aquellas observadas durante infecciones agudas o estados de shock. La producci6n en exceso o no regulada de TNFa se ha 15 visto por tanto implicada en numerosos trastornos patol6gicos. Entre ellos se encuentran los siguientes: endotoxemia y sindrome del shock t6xico {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30 279292(1990)}; artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, caquexia {Oezube et al., Lancet 335 (8690), 662 (1990)} y Sindrome de Oistres Respiratorio en Adultos (SORA) donde se ha detectado una concentraci6n de TNFa en exceso de 12 000 pg/ml en aspirados pulmonares de pacientes con SORA {Millar et al.,
20 Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. La infusi6n sistemica de TNFa recombinante tambien dio como resultado cambios como los observados comunmente en el SORA {Ferrai-Baliviera et al, Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.
El TNFa parece estar implicado en las enfermedades de resorci6n 6sea, como la artritis. Cuando se activan, los leucocitos producen resorci6n 6sea y existen datos que indican la posible contribuci6n del TNFa con dicha actividad {Bertolini et al, Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson et al, Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}. Tambien se 25 ha demostrado que el TNFa estimula la resorci6n 6sea e inhibe la formaci6n del hueso in vitro e in vivo a traves de la estimulaci6n de la formaci6n y activaci6n de osteoclastos en combinaci6n con la inhibici6n de la funci6n osteoblastica. Aunque el TNFa puede estar implicado en muchas enfermedades de resorci6n 6sea, incluyendo la artritis, un vinculo mas convincente con la enfermedad es la asociaci6n entre la producci6n de TNFa por tumores o tejidos del huesped y la hipercalcemia asociada al cancer {Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl), S3-10 (1990)}. En la
30 reacci6n del injerto contra el huesped, se han asociado los niveles sericos elevados de TNFa con complicaciones importantes despues de trasplantes alogenicos de medula 6sea {Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}.
La malaria cerebral es un sindrome neurol6gico hiperagudo letal asociado con niveles elevados de TNFa en sangre y constituye la complicaci6n mas grave que se presenta en pacientes con malaria. Los niveles sericos de TNFa se correlacionaron directamente con la gravedad de la enfermedad y con el pron6stico en pacientes con episodios
35 agudos de malaria {Grau et al., N. Engi. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)}.
La angiogenesis no regulada es patol6gica y mantiene la progresi6n de muchas enfermedades neoplasicas y no neoplasicas incluyendo el crecimiento de tumores s6lidos y metastasis, la artritis, algunos tipos de alteraciones visuales y la psoriasis. Veanse, p. ej. Moses et al., 1991, Biotech. 9:630-634; Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763; Auerbach et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer
40 Research, eds. Klein y Weinhouse, Academic Press, New York, pp. 175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:715743; Folkman et al., 1983, Science 221:719-725; y Folkman y Klagsbrun, 1987, Science 235:442-447. Ademas, el mantenimiento de la avascularidad en la c6rnea, el cristalino y la malla trabecular es crucial para la visi6n, asi como, para la fisiologia celular.
Veanse, p. ej., las revisiones por Waltman et al., 1978, Am. J. Ophthal. 85:704-710 y Gartner et al., 1978, Surv. 45 Ophthal. 22:291-312.
Por tanto, la angiogenesis se encuentra en diversas enfermedades, la metastasis tumoral y el crecimiento anormal de las celulas endoteliales. Los estados patol6gicos provocados por la angiogenesis no regulada se han agrupado bajo el nombre de enfermedades dependientes de angiogenesis o asociadas a angiogenesis. El control de los procesos de angiogenesis podria llevar a la mitigaci6n de estos trastornos.
50 Se ha descubierto que los componentes de la angiogenesis relacionados con la proliferaci6n, la migraci6n y la invasi6n de celulas endoteliales vasculares se regulan en parte por factores de crecimiento polipeptidicos. Las celulas endoteliales expuestas a un medio que contiene los factores de crecimiento adecuados pueden ser inducidas a desencadenar alguna de las respuestas angiogenicas o todas. Entre los polipeptidos con crecimiento endotelial in vitro que promueven la actividad se encuentran los siguientes: factores de crecimiento de fibroblastos acidos y
55 basicos, factores de crecimiento transformante a y {, factores de crecimiento celular endotelial derivados de plaquetas, factor estimulador de colonias granulociticas, interleucina-8, factor de crecimiento de hepatocitos, proliferina, factor de crecimiento endotelial vascular y factor de crecimiento placentario. Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763.
Las influencias inhibidoras predominan en el balance natural que tiene lugar entre estimuladores end6genos e inhibidores de la angiogenesis. Rastinejad et al., 1989, Cell 56:345 -355. En aquellos casos en los que la neovascularizaci6n ocurre bajo condiciones fisiol6gicas normales, tales como la cicatrizaci6n de heridas, la regeneraci6n de 6rganos, el desarrollo embrionario, y los procesos reproductivos femeninos, la angiogenesis esta estrictamente regulada y espa-cialmente y temporalmente delimitada. Bajo condiciones de angiogenesis patol6gica como las que caracterizan al crecimiento de un tumor s6lido, ese control regulador falla.
Se sabe que la angiogenesis inducida por macr6fagos esta mediada por el TNFa. Leibovich et al. {Nature, 329, 630632 (1987)} demostr6 que el TNFa induce in vivo la formaci6n de los capilares sanguineos en la c6rnea de rata y el desarrollo de la membrana corioalantoidea del pollo a dosis muy bajas. Este hecho sugiere que el TNFa es un candidato para la inducci6n de la angiogenesis en la inflamaci6n, la cicatrizaci6n de heridas y el crecimiento tumoral.
Oe manera independiente, la producci6n de TNFa se ha asociado con trastornos cancerosos, en concreto con tumores inducidos {Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, y Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)}. Tanto si esta implicada o no con la producci6n de TNFa, la angiogenesis destaca en la formaci6n de tumores s6lidos y metastasis y los factores angiogenicos se han hallado asociados a varios tumores s6lidos como los rabdomiosarcomas, el retinoblastoma, el sarcoma de Ewing, el neuroblastoma y el osteosarcoma. Entre los tumores en los que la angiogenesis es importante se encuentran los tumores s6lidos y los tumores benignos como el neuroma acustico, el neurofibroma, el tracoma y los granulomas piogenicos. Independientemente de su acci6n en la producci6n de TNFa, la prevenci6n de la angiogenesis podria detener el crecimiento de estos tumores y el dano resultante al animal debido a la presencia del tumor. La angiogenesis se ha asociado con tumores de origen sanguineo como las leucemias y varias enfermedades neoplasicas cr6nicas de la medula 6sea. En tales trastornos, tiene lugar la proliferaci6n incontrolada de leucocitos, normalmente acompanada de anemia, alteraci6n de la coagulaci6n sanguinea y agrandamiento de los n6dulos linfaticos, del higado y del bazo.
La angiogenesis tambien esta implicada en las metastasis tumorales. Por ese motivo, la estimulaci6n de la angiogenesis tiene lugar cuando existe vascularizaci6n del tumor que permite a las celulas tumorales alcanzar el torrente sanguineo y circular por todo el cuerpo. Oespues de que las celulas tumorales han abandonado su localizaci6n primaria y se han asentado en la secundaria (el lugar de la metastasis) debe tener lugar la angiogenesis antes de que el nuevo tumor pueda crecer y expandirse.
Todos los tipos celulares del organismo pueden transformarse en celulas tumorales benignas o malignas. La localizaci6n mas frecuente de tumores es el pulm6n, seguido de la zona colorrectal, el pecho, la pr6stata, la vejiga, el pancreas y finalmente el ovario. Existen otros tipos de cancer prevalentes como la leucemia, los canceres del sistema nervioso central, incluyendo cancer de cerebro, melanoma, linfoma, eritroleucemia, cancer uterino y cancer de cabeza y de cuello.
El TNFa tambien desempena un papel importante en el area de las enfermedades inflamatorias pulmonares cr6nicas. La deposici6n de particulas de silice provoca silicosis, una enfermedad de insuficiencia respiratoria progresiva causada por una reacci6n fibr6tica. El anticuerpo para el TNFa bloque6 completamente la fibrosis pulmonar inducida por silice en ratones {Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)}. Se ha demostrado una producci6n elevada de TNFa (en suero y en macr6fagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por silice y asbesto {Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Tambien se ha observado que los macr6fagos alveolares de los pacientes con sarcoidosis pulmonar liberan espontaneamente cantidades masivas de TNFa en comparaci6n con macr6fagos de donantes normales {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 3642(1990)}.
El TNFa tambien esta implicado en la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusi6n conocida como lesi6n de reperfusi6n, y es una de las causas principales de lesi6n de tejidos tras la perdida del flujo sanguineo {Vedder et al., PNAS 87. 2643-2646 (1990)}. El TNFa tambien altera las propiedades de las celulas endoteliales y tiene varias actividades procoagulantes, como producir un incremento en la actividad procoagulante del factor tisular, la supresi6n de la via anticoagulante de la proteina C, asi como, la regulaci6n negativa de la expresi6n de trombomodulina {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El TNFa tiene actividades proinflamatorias que, juntamente con su producci6n temprana (durante el estadio inicial de un proceso inflamatorio), hacen que sea un posible mediador en la lesi6n de tejidos en varias alteraciones importantes como el infarto de miocardio, el ictus y el shock circulatorio, junto con otras alteraciones. Puede ser de importancia especifica la expresi6n inducida por TNFa de moleculas de adhesi6n, tales como moleculas de adhesi6n intercelular (ICAM) o moleculas de adhesi6n de leucocitos endoteliales (ELAM) en las celulas endoteliales {Munro et al., Am. J Path. 135(I), 121-132 (1989)}.
Se ha demostrado que el bloqueo de TNFa con anticuerpos monoclonales anti-TNFa es beneficioso en la artritis reumatoide {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145) y en la enfermedad de Crohn {von Oullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(I), 129-135}.
Ademas, actualmente se sabe que el TNFa es un potente activador de la replicaci6n de retrovirus incluyendo la activaci6n de VIH-1. {Ouh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIIS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. El SIOA es el resultado de la infecci6n de los linfocitos T por el Virus de la
Inmunodeficiencia Humana (VIH). Se han identificado al menos tres tipos o variedades de VIH: VIH-1, VIH-2 y VIH-3. Como consecuencia de la infecci6n por VIH, la inmunidad mediada por linfocitos T esta afectada y los individuos infectados manifiestan infecciones oportunistas graves y neoplasias inusuales. La entrada del VIH en los linfocitos T requiere la activaci6n de los linfocitos T. Otros virus, como el VIH-1 o VIH-2 infectan los linfocitos T despues de la activaci6n celular. La expresi6n y la replicaci6n de proteinas de esos virus estan mediadas o se mantienen por dicha activaci6n de los linfocitos T. Una vez que el linfocito T activado se infecta con el VIH, debe continuar manteniendose en un estado activado para permitir la expresi6n genica y la replicaci6n del VIH. Las citocinas, especificamente el TNFa, estan implicadas en la expresi6n de proteinas de VIH mediada por linfocitos T activados y en la replicaci6n de virus mediante su papel en el mantenimiento de la activaci6n de los linfocitos T. Por lo tanto, la interferencia con la actividad de citocinas como la prevenci6n o inhibici6n de la producci6n de citocinas, particularmente el TNFa, en un individuo infectado por VIH ayuda a limitar el mantenimiento de los linfocitos T causado por la infecci6n por VIH.
Tambien se ha demostrado la implicaci6n de los monocitos, los macr6fagos y otras celulas relacionadas, como las celulas de kupffer y las celulas gliales, en el mantenimiento de la infecci6n por VIH. Como los linfocitos T, estas celulas constituyen dianas para la replicaci6n viral y el nivel de replicaci6n viral es dependiente de su estado de activaci6n. {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Se ha demostrado que las citocinas, como el TNFa, activan la replicaci6n del VIH en los monocitos y los macr6fagos {Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}; por tanto, la prevenci6n o inhibici6n de la producci6n o actividad de citocina ayuda a limitar la progresi6n del VIH en los linfocitos T. Estudios adicionales han identificado el TNFa como un factor comun en la activaci6n del VIH in vitro y han aportado un claro mecanismo de acci6n mediante una proteina reguladora nuclear hallada en el citoplasma de las celulas (Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340). Esta evidencia sugiere que una reducci6n de la sintesis de TNFa podria tener un efecto antiviral en las infecciones por VIH, mediante la reducci6n de la transcripci6n y por tanto la producci6n de virus.
En el SIOA, la replicaci6n viral del VIH latente en linfocitos T y lineas de macr6fagos puede ser inducida por TNFa {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Un mecanismo molecular que explicaria la actividad inductora del virus podria estar relacionado con la capacidad del TNFa para activar una proteina reguladora de genes (NFKB) hallada en el citoplasma de las celulas, que promueve la replicaci6n del VIH a traves de la uni6n a una secuencia genica reguladora viral (LTR) {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. El papel del TNFa en la caquexia asociada al SIOA se explicaria por unos niveles sericos elevados de TNFa y una producci6n espontanea elevada de TNFa por parte de los monocitos de sangre periferica de los pacientes {Wright et al., J. Immunol. 141(I), 99-104 (1988)}. Tambien se ha demostrado la implicaci6n del TNFa en diversos papeles de otras infecciones virales, como el citomegalovirus (CMV), el virus influenza, y la familia de virus herpes por razones similares a las mencionadas.
El factor nuclear KB (NFKB) es un activador transcripcional pleyotr6pico {Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29). Se ha demostrado la implicaci6n del NFKB en una variedad de enfermedades y estados inflamatorios como un factor transcripcional y se cree que regula los niveles de citocinas incluyendo el TNFa entre otras y tambien que es un activador de la transcripci6n de VIH (Obaibo, et al., J Biol. Chem. 1993, 17762-66; Ouh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al, J Acquired Immune Ieficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem Mol. Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; y Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Por tanto, la inhibici6n de la uni6n de NFKB puede regular la transcripci6n del/los gen/es de citocina/s y a traves de esta modulaci6n y otros mecanismos ser util en la inhibici6n de multitud de estados patol6gicos. Los compuestos descritos aqui pueden inhibir la acci6n de NFKB en el nucleo y, por tanto, son utiles en el tratamiento de una serie de patologias incluyendo, entre otras, las siguientes: artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otros trastornos artriticos, cancer, shock septico, sepsis, shock endot6xico, enfermedad de injerto contra huesped, degeneraci6n, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, eritema nodoso en lepra, VIH, SIOA, e infecciones oportunistas en pacientes con SIOA. Los niveles de TNFa y NFKB estan influenciados por un ciclo reciproco de retroalimentaci6n. Como se ha comentado anteriormente, los compuestos de la presente invenci6n afectan los niveles de TNFa y NFKB.
Muchas funciones celulares estan reguladas por cambios en las concentraciones de adenosina 3',5'-monofosfato ciclico (AMPc). Oichas funciones celulares pueden contribuir a trastornos o patologias inflamatorias incluyendo el asma, la inflamaci6n y otros trastornos (Lowe y Cheng, Irugs of the Future 17(9), 799-807, 1992). Se ha mostrado que la elevaci6n del AMPc en leucocitos inflamatorios inhibe su activaci6n y la posterior liberaci6n de mediadores de la inflamaci6n, incluyendo TNFa y NFKB. Concentraciones elevadas de AMPc tambien conllevan la relajaci6n del musculo liso de las vias aereas.
El mecanismo celular primario que provoca la inactivaci6n del AMPc es su degradaci6n por una familia de isoenzimas denominadas fosfodiesterasas (POE) de nucle6tidos ciclicos (Beavo y Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150155, 1990). Se conocen siete miembros de esta familia de POE. Se sabe, por ejemplo, que la inhibici6n de la POE tipo IV es particularmente efectiva tanto en la inhibici6n de la liberaci6n de mediadores de la inflamaci6n como en la relajaci6n del musculo liso de las vias aereas (Verghese, et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995). Por ese motivo, los compuestos que inhiben especificamente la POE IV mostraran los niveles deseados de inhibici6n de la inflamaci6n y de relajaci6n del musculo liso de las vias aereas con los minimos efectos secundarios no deseados, como efectos cardiovasculares o antiplaquetarios. Los
inhibidores de POE IV utilizados normalmente carecen de la acci6n selectiva a dosis terapeuticas aceptables. Los compuestos de la presente invenci6n son utiles en la inhibici6n de fosfodiesterasas, en concreto de las POE III y POE IV, y en el tratamiento de estados patol6gicos mediados por las mismas.
La disminuci6n de los niveles de TNFa, el aumento de niveles de AMPc y la inhibici6n de la POE IV constituyen estrategias terapeuticas valiosas para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunitarias o cancerosas. Estas incluyen pero no se restringen a shock septico, sepsis, shock endot6xico, shock hemodinamico y sindrome septico, lesi6n por reperfusi6n postisquemica, malaria, infecci6n micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibr6tica, caquexia, rechazo de injertos, cancer, enfermedades autoin-munes, infecciones oportunistas en pacientes con SIOA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, otros trastornos artriticos, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, eritema nodoso en lepra, danos por radiaci6n, y lesi6n hiper6xica alveolar.
El documento WO 00/25777 describe fenetilsulfonas sustituidas, sustituidas α al grupo fenilo con un grupo 1oxoisoindolina, el metodo para reducir los niveles de factor de nectrosis tumoral α y tratar las enfermedades inflamatorias y autoinmunes en un mamifero mediante la administraci6n de los mismos, y a composiciones farmaceuticas de tales derivados.
La presente invenci6n se dirige a ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolina4-il}carboxamida, o una sal de adici6n acida del mismo, para usar en el tratamiento de una enfermedad autoinmune.
La invenci6n se dirige ademas a ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolina4-il}carboxamida, o una sal de adici6n acida del mismo, para usar en el tratamiento de una enfermedad autoinmune, donde la enfermedad autoinmune es opcionalmente enfermedad de injerto contrahuesped o artritis reumatoide.
La invenci6n se dirige ademas a ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolina4-il}carboxamida para usar en el tratamiento de una enfermedad autoinmune que se prepara para ser administrado oralmente o parenteralmente.
La invenci6n se dirige ademas a ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolina-4il}carboxamida para usar en el tratamiento de una enfermedad autoinmune que, se prepara para ser administrado oralmente o parenteralmente, que ademas esta presente como una forma de dosificaci6n que comprende 1 a 100 mg de ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida.
La invenci6n se dirige tambien a ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolina4-il}carboxamida para usar como se ha mencionado anteriormente, que se prepara para ser administrado en combinaci6n con un segundo agente terapeutico, donde el segundo agente terapeutico es opcionalmente un esteroide.
Tambien se describen compuestos de f6rmula I en la que el atomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad:
En la f6rmula I, cada R1 y R2, independientemente el uno del otro, es un alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, ciano, cicloalcoxi de 3 a 18 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono o cicloalquilmetoxi en el que cicloalquilo tiene de 3 a 18 atomos de carbono, uno de los X y X' es =C=O o =SO2 y el otro X o X' es un grupo divalente seleccionado entre =C=O, =CH2, =SO2 o =CH2C=O,
n tiene un valor de 1, 2, o 3; R3 es -SO2Y, -COz, -CN o un hidroxialquilo de 1 a 6 atomos de carbono en el que Y es un alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, fenilo o un bencilo, z es -NR6R7, un alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, fenilo o un bencilo,
R6 es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono; fenilo, bencilo o alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido por halo, amino o alquilamino de 1 a 4 atomos de carbono, y
R7 es hidr6geno o alquilo de 1 a 4 atomos de carbono,
R4 y R5 , cuando se toman conjuntamente son -NH-CH2-R8-, -NH-CO-R8-o -N=CH-R8-en los que-R8-es -CH2-, -O-, -NH-, -CH=CH-, -CH=N-, o -N=CH-.
Alternativamente, cuando se toman de manera independiente uno del otro, uno de los R4 y R5 es hidr6geno y el otro R4 o R5 es imidazolilo, pirrolilo, oxidiazolilo, triazolilo, o
en el que
z es 0 o 1,
R6, cuando se toma de manera independiente de R7, es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono, alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, o cicloalcanoilo de 2 a 6 atomos de carbono, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido por halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en el que cada grupo alquilo contiene 1 a 4 atomos de carbono, fenilo, bencilo, benzoilo, alcoxicarbonilo de 2 a 5 atomos de carbono, N-morfolinocarbonilo, carbamoilo, alcoxialquilcarbonilo de 2 a 5 atomos de carbono, carbamoilo Nsustituido en el que el sustituyente es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono,
o alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido por halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en el que cada grupo alquilo contiene 1 a 4 atomos de carbono; fenilo; bencilo; o metilsulfonilo; y
R7 es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, o metilsulfonilo, o alcoxialquilcarbonilo de 2 a 5 atomos de carbono.
Preferiblemente z no es 0 ciando (i) R3 es -SO2-Y-COX o -CN y (ii) R4 o R5 es hidr6geno.
Cuando se toman conjuntamente, R6 y R7 pueden ser -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-N=CH, o alquilideno de 1 o 2 atomos de carbono sustituidos por amino, alquilamino, o dialquilamino en los que cada grupo alquilo tiene de 1 a 4 atomos de carbono.
Ademas, uno de R4 y R5 es:
en la que cada uno de R6, R7, y z es como se acaba de definir y el otro de R4 y R5 es:
en la que z' es 0 6 1; R6' tiene el mismo significado que, pero se selecciona independientemente de, R6; y R7' tiene el mismo significado que, pero se selecciona independientemente de, R7.
Tambien se describen sales de adici6n acida de estos derivados de isoindolina que son susceptibles de protonaci6n. Oichas sales incluyen a aquellos derivados de acidos organicos e inorganicos tales como, sin limitaci6n, acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido fosf6rico, acido sulfurico, acido metansulf6nico, acido acetico, acido tartarico, acido lactico, acido succinico, acido citrico, acido malico, acido maleico, acido s6rbico, acido aconitico, acido salicilico, acido ftalico, acido emb6nico, acido enantico y similares.
Los compuestos preferiblemente se administran en forma de is6mero puro quiral, (S) o (R), pero tambien se pueden administrar como una mezcla del (S)-is6mero y del (R)-is6mero.
Los compuestos se pueden preparar mediante numerosos metodos. Con frecuencia es ventajoso utilizar grupos protegidos incluyendo, entre otros, grupos funcionales que se conviertan en el grupo deseado. Por ejemplo, las reacciones descritas aqui pueden realizarse con intermediarios en los que cualquiera o ambos de R4 y R5 son grupos nitro, el (los) grupo(s) nitro siendo despues reducidos cataliticamente (hidrogenados) a una amina o diamina, segun sea el caso. Oe manera similar, se puede emplear un intermediario en el que cualquiera o ambos de R4 y R5 es un grupo ciano y el compuesto final pueden reducirse despues para obtener el correspondiente compuesto aminometil. Asimismo, el carbonilo comprendido por por R3 puede procesarse en forma de alcohol secundario que posteriormente se oxidara al compuesto carbonilo, utilizando por ejemplo clorocromato de piridinio.
Los grupos protectores utilizados aqui indican grupos que generalmente no se encuentran en los compuestos terapeuticos finales pero que se introducen de manera intencionada en alguna etapa de la sintesis para proteger grupos que de otra manera podrian alterarse en el transcurso de las manipulaciones quimicas. Oichos grupos protectores se eliminan o convierten en el grupo deseado en una etapa posterior de la sintesis y los compuestos que contienen dichos grupos protectores por tanto son de importancia en primer lugar como intermediarios quimicos (a pesar de que algunos derivados tambien muestran actividad biol6gica). Por consiguiente la estructura concreta del grupo protector no es crucial. Se han descrito numerosas reacciones para la formaci6n y eliminaci6n de dichos grupos protectores en varios trabajos estandar como, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schroder y Lubke, Academic Press, Londres y Nueva York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4a Edici6n, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Por tanto, un grupo amino se puede proteger en forma de amida utilizando un grupo acilo que se puede eliminar selectivamente bajo condiciones poco severas, especialmente el formilo, un grupo alcanoilo de cadena corta que esta ramificado en la posici6n 1 o a por un grupo carbonilo, en concreto un alcanoilo terciario como pivaloilo o un grupo alcanoilo de cadena corta que esta sustituido en la posici6n a por un grupo carbonilo, como por ejemplo trifluoroacetilo.
Si un grupo carboxi requiere protecci6n, puede convertirse en un ester que se elimine selectivamente bajo condiciones suficientemente poco severas para no alterar la estructura deseada de la molecula, especialmente un ester de alquilo de cadena corta de 1 a 12 atomos de carbono como metilo o etilo y en concreto uno que se ramifique en la posici6n 1 o a como t-butilo; y como ester de alquilo de cadena corta sustituido en la posici6n 1 o 2 con (i) un alcoxi de cadena corta, como por ejemplo, metoximetilo, 1-metoxietilo y etoximetilo; (ii) un alquiltio de cadena corta, como por ejemplo metiltiometil y 1-etiltioetil; (iii) un hal6geno, como 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, y 2-yodoetoxicarbonilo; (iv) uno o dos grupos fenilo cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o mono-, di-, trisustituido con, por ejemplo, alquilos de cadena corta como t-butilo; alcoxi de cadena corta como metoxi, hidroxi, halo como cloro; y nitro, como por ejemplo, bencilo, 4-nitrobencilo, difenilmetilo, di-(4-metoxifenil)-metilo; o (v) un aroilo, como fenacilo. Un grupo carboxi tambien se puede proteger en la forma de un grupo sililo organico como trimetilsililoetilo o alquilsililo de triple cadena corta, como por ejemplo tri-metilsililoxicarbonilo.
Muchos, pero no todos, los compuestos descritos aqui provienen de compuestos en los que R4, R5 o ambos son aminos o grupos amino protegidos. Entonces el grupo amino se procesara mas tal como se describira posteriormente. Tambien se puede emplear un material de inicio en el que R4 y/o R5 es una amida; p. ej., acido 4acetamidoftalico o 2-cloroacetamida. Se puede permitir que el producto de la ultima reacci6n entonces reaccione con azida s6dica seguido de trifenilfosfina para obtener una acetamida 2-amino-N-sustituida.
Como se describe, se permite que un anhidrido o lactona reaccione con una bencilamina a,3,4-trisustituida.
En la reacci6n anterior, al menos uno de los X y X' es =C=O. Tambien se puede emplear el diacido, p. ej., un acido ftalico R4-R5 disustituido, y eliminar el agua que se forma. Tambien se pueden emplear derivados activados de los mismos.
Los compuestos en los que X es =CH2 se pueden preparar a partir de la misma bencilamina trisustituida y un derivado formilo o benzoato de bromometilo:
Analogamente, se puede hacer reaccionar un R4-R5 benceno orto dialdehido con la anterior bencilamina a,3,4trisustituida en la forma de la sal cloruro am6nico.
Las reacciones anteriores tambien se pueden realizar con compuestos en los que R4 y R5 formen un anillo heterociclico. Por ejemplo, al utilizar furano[3,4-h]quinolina-1,3-diona en lugar de anhidrido de acido ftalico, se obtiene la correspondiente pirrolino[3,4-h]quinolina-1,3-diona 2-sustituida.
Cuando en la f6rmula I R4 y R5 son ambos amino, el compuesto se puede hacer reaccionar posteriormente. Por ejemplo, al utilizar dimetilformamida dimetil acetal se obtiene un pirrolino[3,4-e]bencimidazol; p. ej., R4 y R5 conjuntamente son -N=CH-NH-. El correspondiente hidropirrolino[3,4-e]bencimidazol se puede obtener a partir de la diamina y trifosgeno mientras que si se emplea diamina y glioxal, el producto es la correspondiente 3-pirrolino[3,4-f] quinoxalina.
En el caso de que s6lo uno de los R4 y R5 de la f6rmula I sean amina, la misma se puede hacer reaccionar con un haluro o anhidrido acido para obtener la amida correspondiente. La misma reacci6n se puede realizar utilizando cloroformato para obtener el derivado metoxicarboxamida.
Si la amida se forma a partir de la amina y el cloruro de cloroacetilo, p. ej., produciendo un derivado cloroacetamida, esto puede ir seguido del tratamiento con amoniaco o una amina primaria o secundaria para obtener la correspondiente aminoacetamida; p. ej., el tratamiento con dimetilamina produce la correspondiente dimetilaminoacetamida. Un compuesto en el que cualquiera de R4, R5 o ambos es amino tambien pueden someterse a formilaci6n reductiva para formar el correspondiente compuesto N,N-dimetilamino.
Un compuesto en el cual cualquiera de R4, R5 o ambos son amino tambien se puede hacer reaccionar con dimetilformamida dimetil acetal para obtener el correspondiente compuesto 1-aza-2-(dimetilamino)vinilo.
Los compuestos en los que uno de los R4 y R5 es un grupo heterociclico se pueden preparar de numerosas maneras. Un acido isoindolina 4-o 5-carboxilico se puede hacer reaccionar con carbonildiimidazol seguido de hidrazida acetica para obtener la correspondiente 4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)isoindolina o 5-(5-metil-1,3,4oxadiazol-2-il)isoindolina. Alternativamente, se permite que una mono amina y el 2,5-dimetoxitetrahidrofurano reaccionen para obtener 4-o 5-pirrolilisoindolina. Oe manera similar, se hace reaccionar un 4-aminometilo o 5aminometilo (preparado como se describe anteriormente) y dimetoxitetrahidrofurano para obtener el correspondiente compuesto pirrolilmetilo.
Un primer subgrupo son aquellos compuestos de f6rmula I en los que R4 y R5 conjuntamente son -NH-CH2-R8-, -NHCO-R8-o -N=CH-R8-en los que R8- es -CH2-, -O-, -NH-, -CH=CH-, -CH=N-, o -N=CH-. Se apreciara que cada una de las cadenas que no es simetrica se puede disponer en una de las dos orientaciones.
Un segundo subgrupo son aquellos compuestos de f6rmula I en los que uno de los R4 y R5 es hidr6geno y el otro de los R4 y R5 es imidazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, o triazolilo.
Un tercer subgrupo son aquellos compuestos de f6rmula I en los que uno de los R4 y R5 es:
en el que z es 0 o 1; R6, cuando se toma de manera independiente de R7, es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono, fenilo, bencilo, alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, haloalcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, aminoalcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, N-alquilaminoalcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, benzoilo, alcoxicarbonilo de 2 a 5 atomos de carbono, Nmorfolinocarbonilo, carbamoilo y carbamoilo N-sustituido en el que el sustituyente es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono, aminoalcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, N-alquilaminoalcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, fenilo, bencilo o metilsulfonilo; y R7 es
hidr6geno o alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, o R6 y R7 tomados conjuntamente son -CH=CH-CH=CH-, -CH=CHN=CH-o alquilideno de 1 o 2 atomos de carbono sustituidos por amino, alquilamino, o dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene de 1 a 4 atomos de carbono.
Oentro de este tercer subgrupo, un primer subgrupo preferido adicional son compuestos en los que R6 es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono; fenilo o bencilo. Un segundo subgrupo preferido adicional son compuestos en los que R6 es alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, haloalcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, aminoalcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, benzoilo, alcoxicarbonilo de 2 a 5 atomos de carbono, N-morfolinocarbonilo, carbamoilo y carbamoilo N-sustituido en el que el sustituyente es metilo, etilo o trifluorometilo; y R7 es hidr6geno.
Un cuarto subgrupo son aquellos compuestos de f6rmula I en la que uno de R4y R5es:
y el otro de R4y R5es
en las que cada uno de z y z' independientemente es 0 6 1; R6tiene el mismo significado dado anteriormente, R6' tiene el mismo significado que, pero se selecciona independientemente de, R6; R7tiene el mismo significado dado anteriormente, y R7' tiene el mismo significado que, pero se selecciona independientemente de, R7.
Oentro de este cuarto subgrupo, un primer subgrupo preferido adicional son compuestos en los que cada uno de R6y R6', independientemente del otro, es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono; fenilo o bencilo. Un segundo subrgrupo preferido adicional son compuestos en los que cada uno de R6y R6', independientemente del otro es alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, haloalcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, aminoalcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, benzoilo, alcoxicarbonilo de 2 ao 5 atomos de carbono, N-morfolinocarbonilo, carbamoilo y carbamoilo N-sustitutido, en el que el sustituyente es metilo, etilo o trifluorometilo; y cada uno de R7y R7'es hidr6geno.
Un tercer subgrupo adicional son compuestos en los que uno de R6 y R6' es alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, haloalcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, aminoalcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, benzoilo, alcoxicarbonilo de 2 a 5 atomos de carbono, N-morfolinocarbonilo, carbamoilo y carbamoilo N-sustituido en el que el sustituyente es metilo, etilo o trifluorometilo; y el otro de R6y R6'es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono; fenilo o bencilo; y cada uno de R7y R7' es hidr6geno.
Subgrupos adicionales para todos los anteriores son compuestos en los que uno de X y X' es =C=O, y el otro es =C=O, =CH2, o =SO2 y compuestos en los que cada uo de R1 y R2, independientemente del otro, es metilo, etilo, npropilo, i-propilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi, cicloheptoxi, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil o ciclopropilmetoxi.
Los compuestos poseen un centro de quiralidad y por eso pueden existir como is6meros 6pticos. Tambien se describen los is6meros (R) y (S) quiralmente puros, asi como las mezclas (incluyendo las mezclas racemicas aunque sin limitarse a ellas) de estos is6meros, asi como diastere6meros cuando hay dos centros quirales. Las mezclas se pueden utilizar como tales o se pueden separar mecanicamente en sus is6meros individuales mediante cromatografia utilizando un absorbente quiral. Oe manera alternativa, los is6meros individuales se pueden preparar en la forma quiral o separarse quimicamente de una mezcla mediante la formaci6n de sales con un acido quiral, o tener como enanti6meros individuales acido 10-canforsulf6nico, acido canf6rico, acido bromocanf6rico, acido metoxiacetico, acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido malico, acido pirrolidona-5-carboxilico y similares, y entonces liberando una o ambas bases redisueltas, opcionalmente repitiendo el proceso, de manera que se obtenga una o ambas considerablemente separadas una de la otra, p. ej. en una forma que tenga una pureza 6ptica de >95%.
La inhibici6n de la POE III, la POE IV, el TNFa y el NFKB por parte de estos compuestos puede ensayarse convenientemente utilizando metodos conocidos en el ambito, p. ej., ensayos inmunoenzimaticos, radioinmunoensayos, inmunoelectroforesis, marcaje de afinidad, etc., de los cuales los siguientes son tipicos.
Las celulas mononucleares de sangre periferica (CMSP) de donantes normales se obtienen mediante centrifugaci6n en gradiente de densidad Ficoll-Hypaque. Las celulas se cultivan en RPMI suplementado con 10% AB + suero, Lglutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 mg/ml.
Los compuestos en analisis se disuelven en dimetil-sulf6xido (Sigma Chemical) y se hacen posteriores diluciones en RPMI suplementado. La concentraci6n final de dimetilsulf6xido en presencia o ausencia de medicamento en las suspensiones de CMSP es de 0,25% en peso. Los compuestos en analisis se ensayan con un banco de diluciones semilogaritmico empezando en 50 mg/ml. Los compuestos en analisis se anaden a las CMSP (106 celulas/ml) en placas de 96 pocillos una hora antes de la adici6n de LPS.
Se estimulan las CMSP (106 celulas/ml) en presencia o ausencia de compuesto de analisis mediante el tratamiento con LPS 1 mg/ml de Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Las celulas se incuban entonces a 37°C durante 18-20 horas. Los sobrenadantes se recogen y se analiza inmediatamente su contenido de TNFa o se mantienen congelados a -70°C (durante un maximo de 4 dias) hasta que se analizan.
La concentraci6n de TNFa en el sobrenadante se determina mediante equipos ELISA de TNFa humano (ENOO-GEN, Boston, MA) de acuerdo con las indicaciones del fabricante.
La fosfodiesterasa se puede determinar en modelos convencionales, por ejemplo, mediante el metodo de Hill y Mitchell. Se dejan crecer las celulas U937 de la linea celular promonocitica humana hasta 1x106 celulas/ml y se recogen por centrifugaci6n. Un sedimento celular de 1x109 celulas se lava en soluci6n salina amortiguadora de fosfatos y entonces se congela a -70°C para la posterior purificaci6n o se lisan inmediatamente en tamp6n de homogeneizaci6n frio (Tris-HCl 20 mM, pH 7,1, 2-mercaptoetanol 3 mM, cloruro de magnesio 1 mM, de acido etilenglicol-bis-[aminoetil eter]-N,N,N',N'-tetracetico [EGTA] 0,1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo [PMSF] 1 µM, y leupeptina 1 µg/ml). Las celulas se homogeneizan con 20 sacudidas en un homogeneizador Oounce y el sobrenadante que contiene la fracci6n citos6lica se obtiene por centrifugaci6n. Entonces se carga el sobrenadante en una columna Sephacryl S-200 equilibrada con tamp6n de homogeneizaci6n. La fosfodiesterasa se diluye en tamp6n de homogeneizaci6n a una proporci6n de aproximadamente 0,5 ml/min y las fracciones se ensayan para la actividad de fosfodiesterasa -/+ para rolipram. Las fracciones que contienen actividad fosfodiesterasa (sensibles a rolipram) se reunen y forman alicuotas para su posterior utilizaci6n.
El ensayo de fosfodiesterasa se lleva a cabo en un volumen total de 100 µl con concentraciones variadas de los compuestos en analisis, Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, cloruro de magnesio 5 mM y AMPc 1 µM del cual el 1% era 3H AMPc. Se dejan reaccionar durante 30 minutos a 30°C y se para la reacci6n mediante ebullici6n durante 2 minutos. La cantidad de extracto que contiene fosfodiesterasa IV utilizada para estos experimentos se predetermina para que las reacciones queden dentro del rango lineal y consuman menos del 15% del sustrato total. Oespues de parar la reacci6n, las muestras se refrigeran a 4°C y entonces se tratan con 10µg/ml de veneno de serpiente durante 15 minutos a 30°C. A continuaci6n, el sustrato no utilizado se elimina mediante adici6n de 200 µl de una resina intercambiadora de iones de amonio cuaternario (AG1-X8, BioRad) durante 15 minutos. Las muestras entonces se centrifugan a 3000 rpm durante 5 minutos y se toman 50 µl de fase acuosa para el recuento. Cada punto de datos se realiza por duplicado y la actividad se expresa como porcentaje respecto al control. Entonces, se determina la CI50 del compuesto a partir de las curvas de dosis-respuesta de un minimo de tres experimentos independientes.
Los compuestos se pueden utilizar, bajo la supervisi6n de personal cualificado, para inhibir los efectos no deseados del TNFa, el NFKB y la fosfodiesterasa. Los compuestos se pueden administrar por via oral, rectal o parenteral, solos
o en combinaci6n con otros agentes terapeuticos incluyendo antibi6ticos, esteroides, etc., a un mamifero que necesite el tratamiento. Las formas de dosificaci6n oral incluyen comprimidos, capsulas, grageas y formas farmaceuticas comprimidas con forma similar. Las soluciones salinas isot6nicas que contienen de 20 a 100 miligramos/mililitro se pueden utilizar para la administraci6n parenteral como las vias de administraci6n intramuscular, intratecal, intravenosa e intraarterial. La administraci6n rectal puede efectuarse a traves del uso de supositorios formulados con los vehiculos convencionales como manteca de cacao.
Los regimenes de dosificaci6n se deben titular en funci6n de la indicaci6n, la edad, el peso y la condici6n fisica general del paciente y la respuesta deseada pero generalmente las dosis estaran aproximadamente entre 1 y 1000 miligramos/dia en funci6n de la necesidad en administraci6n diaria unica o multiple. En general, un regimen de tratamiento inicial se puede copiar de aquel que se conozca su efectividad en la relaci6n con la interferencia de la actividad del TNFa para otras enfermedades mediadas por TNFa mediante los compuestos de la presente invenci6n. Los individuos tratados se haran revisiones peri6dicas para el control de los niveles de linfocitos T y las proporciones T4/T8, para mediciones de viremia como los niveles de transcriptasa inversa o de proteinas virales, para controlar la progresi6n de los problemas asociados a enfermedades mediadas por citocinas como la caquexia y la degeneraci6n muscular. Si no se observa ningun efecto despues del regimen de tratamiento normal, entonces la cantidad de agente administrado que interfiere con la actividad de citocina se puede aumentar, p. ej., un cincuenta por ciento por semana.
Los compuestos descritos en la presente descripci6n tambien se pueden utilizar por via t6pica en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades t6picas mediados o exacerbados por la producci6n excesiva de TNFa. Por ejemplo, infecciones virales, como aquellas causadas por los virus herpes y las conjuntivitis virales, psoriasis, otras
alteraciones y enfermedades de la piel, etc.
Los compuestos tambien se pueden utilizar en el tratamiento veterinario de mamiferos diferentes de humanos que necesiten prevenir o inhibir la producci6n de TNFa. Las enfermedades mediadas por TNFa en animales que necesitan tratamiento terapeutico o profilactico incluyen enfermedades como las mencionadas anteriormente, pero, en particular las infecciones virales. Los ejemplos incluyen el virus de la inmuno-deficiencia en felinos, el virus de la anemia infecciosa equina, el virus de la artritis caprina, el virus visna y el virus maedi, asi como otros lentivirus.
Tambien se describe el uso de diversos metodos de tratamiento incluyendo el metodo para inhibir la POE IV, el metodo de reducir o inhibir niveles no deseados de TNFa, el metodo de reducir o inhibir niveles no deseados de metaloproteinasas de la matriz, el metodo de tratar la angiogenesis no deseada, el metodo de tratar el cancer, el metodo de tratar la enfermedad inflamatoria, el metodo de tratar la enfermedad autoinmune, el metodo de tratar la artritis, el metodo de tratar la artritis reumatoide, el metodo de tratar la enfermedad inflamatoria intestinal, el metodo de tratar la enfermedad de Crohn, el metodo de tratar las ulceras aftosas, el metodo de tratar la caquexia, el metodo de tratar la enfermedad de injerto contra el huesped, el metodo de tratar el asma, el metodo de tratar el sindrome de distres respiratorio adulto y el metodo de tratar sindrome de la inmunodeficiencia adquirida, por administraci6n a un mamifero de una cantidad eficaz de un is6mero (R) o (S) quiral considerablemente puro de un compuesto de f6rmula I o una mezcla de esos is6meros. Aunque estos metodos se pueden solapar, tambien pueden diferir en terminos de metodo de administraci6n, nivel de dosis, regimen de dosificaci6n (tal como como dosis unica o multiples) y agentes terapeuticos administrados simultaneamente.
Tambien se describen composiciones farmaceuticas en las que (i) una cantidad del is6mero (R) o (S) de un compuesto quiral considerablemente puro de f6rmula I o una mezcla de estos is6meros, que tras su administraci6n en un regimen de dosis unica o multiple es farmaceuticamente eficaz y se combina con (ii) un vehiculo aceptable farmaceuticamente.
Las composiciones farmaceuticas se pueden tipificar mediante formas de dosificaci6n que incluyen comprimidos, capsulas, grageas y formas farmaceuticas comprimidas y de forma similar que contengan de 1 a 100 mg de medicamento por unidad de dosis. Las mezclas que contienen de 20 a 100 mg/ml se pueden formular para su administraci6n parenteral como las vias de administraci6n intramuscular, intratecal, intravenosa e intraarterial. La administraci6n rectal puede efectuarse a traves del uso de supositorios formulados con los vehiculos convencionales como manteca de cacao.
Las composiciones farmaceuticas constaran de uno o mas compuestos de la presente invenci6n asociados con al menos un vehiculo, diluyente o excipiente aceptable farmaceuticamente. En la preparaci6n de dichas composiciones, los principios activos normalmente se mezclan o se diluyen con un excipiente o se unen a un transportador que puede estar en forma de capsula o sobre. Cuando el excipiente sirve de diluyente, puede ser un material s6lido, semis6lido, o liquido que actua como vehiculo, transportador, o medio para el principio activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, pildoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, capsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables esteriles y polvos esteriles empaquetados. Entre los ejemplos de excipientes adecuados se encuentran los siguientes: lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almid6n, goma de acacia, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metilcelulosa, las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes como talco, estearato magnesico y aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, agentes conservantes como metil-y propilhidrobenzoatos, agentes edulcorantes o agentes saborizantes.
Preferiblemente, las composiciones se formularan en forma de dosis unica, que implica unidades discretas fisicamente adecuadas como dosis unitaria, o una fracci6n determinada de una dosis unitaria para que se administre en un regimen de dosificaci6n unico o multiple a sujetos humanos y otros mamiferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para que produzca el efecto terapeutico deseado en asociaci6n con un excipiente adecuado farmaceuticamente. Las composiciones se pueden formular para aportar una liberaci6n inmediata, sostenida o prolongada del principio activo despues de la administraci6n al paciente empleando procedimientos muy conocidos en este ambito.
Ejemplo�0(Referencia)
2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJ-4,5-dinitroisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de acido 3,4-dinitroftalico (4,63 g, 18,1 mmol) y 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-2-etilamina (4,94 g, 18,1 mmol) en tolueno (70 ml) y se calent6 sometida a reflujo durante 15 horas. El agua se elimin6 mediante un dispositivo Oean-Stark. A la mezcla de reacci6n se anadi6 acetato de etilo (150 ml). La fase organica se extrajo con agua, hidr6geno carbonato de sodio (saturado), salmuera (100 ml cada uno), y se sec6 sobre sulfato magnesico. El solvente se elimin6 al vacio y se obtuvo un s6lido. El s6lido se recristaliz6 a partir de etanol (300 ml) para obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5-dinitroisoindolina-1,3-diona en forma de s6lido naranja (4,35 g, rendimiento del 49%): punto de fusi6n (Pf), 122,0-124,0°C; 1H NMR (COCl3) < 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,93 (s, 3H, CH3), 3,65 (dd, J = 3,9, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,56 (dd, J = 11,4,
14,1 Hz, 1H, CHH), 5,90 (dd, J = 3,9, 11,1 Hz, 1H, NCH), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 7,07-7,11 (m, 2H, Ar), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (COCl3) < 14,66, 41,66, 49,57, 53,38, 55,98, 64,61, 111,61, 112,42, 120,64, 123,93, 126,18, 127,85, 131,93, 136,74, 138,10, 142,45, 150,17, 161,57, 163,47; Anal. Calc. para C20H19N3O10S + 0,1 acetato de etilo: C, 48,78; H, 3,97; N, 8,37. Hallado: C, 48,50; H, 3,77; N, 8,07. (HNMR mostr6 que la muestra contenia aprox. el 10% eq. de acetato de etilo).
Ejemplo�� (Referencia)
2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJ-4,5-diaminoisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5-dinitroisoindolina-1,3-diona (4,35 g, 8,81 mmol) y Pd/C (800 mg) en acetato de etilo (200 ml) se agit6 bajo hidr6geno (50-60 psi) en una botella Parr durante 16 horas. La suspensi6n se filtr6 a traves de una almohadilla de material de filtro celite. El material de filtro celite se lav6 con acetona (200 ml). Se elimin6 el solvente al vacio y se obtuvo un s6lido. El s6lido se agit6 en acetato de etilo (10 ml) durante 2 horas. La suspensi6n se filtr6 para obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5diaminoisoindolina-1,3-diona en forma de s6lido amarillo (2,79 g, rendimiento del 73%): Pf , 205-207°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,99 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,95-4,07 (m, 3H, CHH), 4,37 (dd, J = 10,4, 14,0 Hz, 1H, CHH, 5,67 (dd, J = 3,9, 10,2 Hz, 1H, NCH), 5,90-6,00 (m, 4H, 2NH2), 6,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 6,88-6,92 (m, 3H, Ar), 7,06 (s, 1H, Ar); 13C NMR (COCl3) < 14,64, 40,94, 46,65, 53,53, 55,46, 63,79, 109,36, 111,74, 112,29, 114,42, 117,04, 119,55, 130,68, 133,98, 134,06, 142,38, 147,74, 148,63, 167,16, 169,38; Anal. Calc. para C20H23N3O6S: C, 55,42; H, 5,35; N, 9,69. Hallado: C, 55,71; H, 5,30; N, 9,29. EM: 434 (M++1), 456 (M++23 Na).
Ejemplo�� (Referencia)
7-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJ-3-pirrolino[3,4-eJbenzimidazol-6,8-diona
A una soluci6n de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5-diaminoisoindolina-1,3-diona (310 mg, 0,72 mmol) en acido acetico (5 ml) se anadi6 dimetilformamida dimetilo acetal (3 ml). La soluci6n se calent6 sometida a reflujo durante 17 horas. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se agit6 en hidr6geno carbonato de sodio (50 ml, saturado) y acetato de etilo (100 ml). La fase organica se separ6, se lav6 con salmuera (50 ml) y se sec6 sobre sulfato magnesico. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se separ6 mediante cromatografia (gel se silice, 7:13:0,5 cloruro de metileno:acetato de etilo:MeOH) para obtener 7-[1(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-3-pirrolino[3,4-e]benzimidazol-6,8-diona en forma de s6lido blanco (220 mg, rendimiento del 69%): Pf, 143-145°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 3,02 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, CH3), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,15 (dd, J = 4,3, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,40 (dd, J = 10,5, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,81 (dd, J = 4,3, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,92-7,01 (m, 2H, Ar), 7,12 (s, 1H, Ar), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 8,62 (s, 1H, CH), 13,49 (s, 1H, NH); 13C NMR (OMSO-d6) < 14,64, 41,02, 47,17, 53,24, 55,46, 63,81, 111,78, 112,33, 116,34, 119,67, 125,84, 129,98, 147,64, 147,85, 148,79, 166,63, 168,23; Anal. Calc. para C21H21N3O6S: C, 54,23; H, 5,07; N, 9,03. Hallado: C, 54,13; H, 4,65; N, 8,76. EM: 444 (M++1), 466 (M++23 Na).
Ejemplo�� (Referencia)
7-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJhidro-3-pirrolino[3,4-eJbenzimidazol-2,6,8-triona
A una soluci6n de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5-diaminoisoindolina-1,3-diona (600 mg, 1,38 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se anadi6 trifosgeno (0,43 g, 1,4 mmol) a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 minutos. A la mezcla se anadi6 hidr6geno carbonato de sodio (50 ml, saturado) y acetato de etilo (80 ml). La fase organica se lav6 con salmuera (50 ml) y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un s6lido. A continuaci6n, el s6lido se recristaliz6 a partir de etanol para obtener 7-[1-(3-etoxi-4metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]hidro-3-pirrolino[3,4-e] benzimidazol-2,6,8-triona en forma de s6lido marr6n (390 mg, rendimiento del 62%): Pf, 242-244°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 3,01 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, CH3), 4,01 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,11 (dd, J = 4,3, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,37 (dd, J = 10,7, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,76 (dd, J = 4,1, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,91-6,92 (m, 2H, Ar), 7,08 (s, 1H, Ar), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 11,47 (s, 1H, NH), 11,87 (s, 1H, NH); 13C NMR (OMSO-d6) < 14,64, 41,01, 47,07, 53,14, 55,46, 63,83, 110,41, 111,78, 112,00, 112,37, 116,72, 119,67, 122,79, 125,76, 129,96, 136,29, 147,81, 148,80, 155,86, 166,11, 167,59; Anal. Calc. para C21H21N3O7S + 1,1 H2O: C, 52,63; H, 4,88; N, 8,77; H2O, 4,13. Hallado: C, 52,48; H, 4,73; N, 8,53; H2O, 4,07.
Ejemplo�� (Referencia)
2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJ-3-pirrolino[3,4-hJquinolina-1,3-diona
Una mezcla de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-2-etilamina (0,69 g, 2,5 mmol), furano[3,4-h]quinolina-1,3diona (0,50 g, 2,5 mmol) y acetato de sodio (0,25 g, 3,1 mmol) en acido acetico (10 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 18 horas. El solvente se evapor6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite resultante se agit6 en eter/hexano/agua (30/5/30 ml) durante 18 horas. La suspensi6n se filtr6 para obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2metilsulfoniletil]-3-pirrolino[3,4-h]quinolina-1,3-diona en forma de s6lido blanquecino (0,8 g, rendimiento del 70%); Pf, 223-225°C; 1H NMR (COCl3): < 1,47 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3), 2,89 (s, 3H, CH3), 3,79-3,86 (m, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H,
CH3), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,63 (dd, J = 10,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,98 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,85 (m, 1H, Ar), 7,19-7,22 (m, 2H, Ar), 7,57 (dd, J = 4,2, 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,95 (t, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar) 8,27 (dd, J = 1,4, 8,4 Hz, 1H, Ar), 9,24 (dd, J = 1,7, 4,2 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (COCl3) < 14,61, 41,36, 48,90, 54,73, 55,88, 64,47, 11,41, 112,57, 119,55, 120,55, 123,20, 126,89, 129,48, 132,19, 134,43, 135,69, 136,68, 142,79, 148,55, 149,59, 154,30, 167,11, 167,62; Anal. Calc. para C23H22N2O6S: C, 60,78; H, 4,88; N, 6,16. Hallado: C, 60,57; H, 4,79; N, 5,95.
Ejemplo�� (Referencia)
2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJ-3-pirrolino[3,4-fJquinoxalina-1,3-diona
A una soluci6n de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5-diaminoisoindolina-1,3-diona (433 mg, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se le anadi6 glioxal (0,15 ml, 1,3 mmol). La soluci6n se calent6 sometida a reflujo durante 7 horas. Se anadi6 eter a la suspensi6n (10 ml). La suspensi6n se filtr6 y se lav6 con eter hasta obtener un s6lido naranja. El s6lido se agit6 en etanol (20 ml) durante 18 horas. La suspensi6n se filtr6 y se lav6 con etanol para obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-3-pirrolino[3,4-f]quinoxalina-1,3-diona en forma de s6lido naranja (200 mg, rendimiento del 44%):
Pf, 122,0-124,0°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 3,03 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, CH3), 4,03 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,20 (dd, J = 4,5, 14,4 Hz, 1H, CHH), 4,39 (dd, J = 10,5, 14,1 Hz, 1H, CHH), 5,87 (dd, J = 4,5, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,92-6,96 (m, 1H, Ar), 7,03-7,07 (m, 1H, Ar), 7,15 (d, J = 1,7, 1H, Ar), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar) 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 9,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H, Ar), 9,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (OMSO-d6) < 14,63, 41,05, 47,49, 53,07, 55,47, 63,81, 111,73, 112,41, 119,80, 122,66, 126,93, 129,48, 134,08, 137,06, 137,25, 145,02, 147,87, 147,93, 148,87, 148,96, 165,37, 167,05; Anal. Calc. para C22H21N3O6S + 0,2 H2O: C, 57,56; H, 4,70; N, 9,15; H2O, 0,78. Hallado: C, 57,34; H, 4,70; N, 9,15; H2O, 0,41.
Ejemplo�� (Referencia)
Ciclopropil-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (570 mg, 1,4 mmol) y cloruro de carbonil ciclopropano (2 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 15 minutos. A la mezcla se anadi6 metanol (20 ml) y agua (5 ml) a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 minutos. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se agit6 en eter/hexano (15 ml de cada uno) durante 1 hora hasta obtener una suspensi6n. La suspensi6n se filtr6 y se lav6 con eter hasta obtener un s6lido amarillo. A continuaci6n, el s6lido se agit6 en etanol (10 ml) durante la noche. La suspensi6n se filtr6 y se lav6 con etanol hasta obtener ciclopropil-N{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida en forma de s6lido amarillo (380 mg, rendimiento del 57,4%): Pf, 153-155°C; 1H NMR (COCl3) < 0,92-0,99 (m, 2H, 2CHH), 1,11-1,17 (m, 2H, 2CHH), 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,61-1,71 (m, 1H, CH), 2,88 (s, 3H, CH3), 3,75 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 4,57 (dd, J = 10,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,4, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84-6,88 (m, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,65 (t, J = 7,4 Hz. 1H, Ar), 8,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 9,69 (s, 1H, NH); 13C NMR (COCl3) < 8,71, 14,62, 16,16, 41,58, 48,59, 54,60, 55,89, 64,50, 111,49, 112,44, 114,83, 117,91, 120,26, 124,99, 129,27, 130,99, 136,02, 137,77, 148,63, 149,76, 167,49, 169,52, 172,79; Anal. Calc. para C24H26N2O7S: C, 59,25; H, 5,39; N, 5,76. Hallado: C, 59,06; H, 5,30; N, 5,69.
Ejemplo�� (Referencia)
2-Cloro-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (2,0 g, 4,8 mmol) y cloruro de cloroacetilo (2 ml, 25 mmol) se calent6 sometida a reflujo durante 30 minutos. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un s6lido. El s6lido se agit6 en eter (40 ml) durante 1 hora hasta obtener una suspensi6n. La suspensi6n se filtr6 y se lav6 con eter hasta obtener 2-cloro-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de s6lido blanco (2,28 g, rendimiento del 96%): Pf, 166-168°C; 1H NMR (COCl3) < 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,88 (s, 3H, CH3), 3,75 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,24 (s, 2H, CH2), 4,57 (dd, J = 10,5, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84-6,88 (m, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,70 (t, J = 7,6 Hz. 1H, Ar), 8,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 10,53 (s, 1H, NH); 13C NMR (COCl3) < 14,60, 41,52, 42,67, 48,72, 54,51, 55,88, 64,48, 111,46, 112,44, 116,37, 119,06, 120,38, 124,74, 129,17, 131,22, 136,04, 136,29, 148,58, 149,75, 165,21, 167,25, 169,01; Anal. Calc. para C22H23N2O7ClS + 0,1 H2O: C, 53,19; H, 4,71; N, 5,50; H2O, 0,36. Hallado: C, 52,89; H, 4,52; N, 5,50; H2O, 0,17.
Ejemplo�� (Referencia)
2-Amino-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de 2-cloro-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida (0,30 g, 0,61 mmol) y azida s6dica (90 mg, 1,38 mmol) en acetona (10 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 8 horas. A la
soluci6n se anadi6 trifenilfosfina (0,30 g, 1,1 mmol) y agua (0,4 ml). La soluci6n se calent6 sometida a reflujo durante 5 horas mas. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se agit6 en eter (10 ml) y agua (10 ml) durante la noche hasta obtener una suspensi6n. La suspensi6n se filtr6 y se lav6 con eter y agua para obtener 2amino-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de s6lido amarillo (250 mg, rendimiento del 86%): Pf, 111-112°C; 1H NMR (COCl3) < 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,74 (brs, 2H, NH2), 2,86 (s, 3H, CH3), 3,57 (s, 2H, CH2), 3,77 (dd, J = 4,6, 14,5 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,56 (dd, J = 10,2, 14,2 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,6, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,85 (m, 1H, Ar), 7,12-7,15 (m, 2H, Ar), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 11,21 (s, 1H, NH); 13C NMR (COCl3) < 14,68, 41,51, 48,65, 54,69, 55,88, 64,49, 111,45, 112,50, 115,81, 118,24, 120,37, 124,94, 129,38, 131,29, 135,90, 136,88, 148,55, 149,68, 167,64, 168,83, 172,41; Anal. Calc. para C22H25N3O7S: C, 55,57; H, 5,30; N, 8,84. Hallado: C, 55,46; H, 5,33; N, 8,35.
Ejemplo�0� (Referencia)
2-N,N-Iimetilamino-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida HCl
Una mezcla de 2-azido-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida (0,80 g, 1,59 mmol), Pd/C (0,2 g) y formaldehido (10 ml, 37% peso en agua) en etanol (90 ml) se agit6 bajo hidr6geno (50-60 psi) en un matraz Parr durante 3 dias. La suspensi6n se filtr6 a traves de una almohadilla de celite y se lav6 con acetona (50 ml). El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se agit6 en metanol (10 ml). La suspensi6n se filtr6 y se lav6 con metanol hasta obtener un s6lido blanco. Al s6lido en acetato de etilo (20 ml) se le anadi6 cloruro de hidr6geno en eter (1,5 ml, 1 N) hasta obtener una suspensi6n. La suspensi6n se filtr6 y lav6 con eter para obtener hidrocloruro de 2-N,N-dimetilamino-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de s6lido amarillo (300 mg, rendimiento del 35%): Pf, 105-107°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,87 (s, 6H, 2CH3), 3,03 (s, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, CH3), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,16 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,25 (brs, 2H, CH2), 4,34 (dd, J = 10,8, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,79 (dd, J = 4,2, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,92-6,99 (m, 2H, Ar), 7,08 (s, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,88 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,21-8,27 (m, 1H, Ar), 10,29 (s, 1H, HCl), 10,64 (s, 1H, NH); 13C NMR (OMSO-d6) < 14,65, 41,04, 43,36, 47,23, 52,86, 55,51, 58,09, 63,86, 111,79, 112,39, 119,22, 119,68, 127,78, 127,99, 129,42, 131,76, 134,25, 134,34, 135,95, 147,87, 148,92, 164,60, 166,79; Anal. Calc. para C24H29N3O7S + 1,1 HCl + 0,3 H2O: C, 52,50; H, 5,64; N, 7,65; Cl, 7,10. Hallado: C, 52,16; H, 5,75; N, 7,37; Cl, 7,20.
Ejemplo�00 (Referencia)
N-{2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2,2,2-trifluoroacetamida
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (1,0 g, 2,4 mmol) y anhidrido trifluoroacetico (3 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 30 minutos. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se agit6 en eter (5 ml) y hexano (40 ml) durante 3 dias. La suspensi6n se filtr6 y se lav6 con eter hasta obtener un s6lido amarillo. A continuaci6n, el s6lido se recristaliz6 a partir de etanol (10 ml) para obtener N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2,2,2-trifluoroacetamida en forma de s6lido amarillo (280 mg, rendimiento del 23%): Pf, 130-132°C; 1H NMR (COCl3) < 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,92 (s, 3H, CH3), 3,70 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,87 (s, 3H, CH3), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,59 (dd, J = 10,9, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,90 (dd, J = 4,2, 10,9 Hz, 1H, NCH), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,77 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 10,39 (s, 1H, NH); 13C NMR (COCl3) < 14,59, 41,57, 48,68, 54,10, 55,89, 64,50, 111,48, 112,38, 115,16 (q, JCF = 286 Hz), 117,19, 120,28, 120,31, 125,01, 128,85, 131,26, 134,63, 136,35, 148,63, 149,85, 155,36 (q, J2CF = 38 Hz), 166,78, 169,14; Anal. Calc. para C22H21N2O7F3S: C, 51,36; H, 4,11; N, 5,44. Hallado: C, 51,20; H, 4,07; N, 5,20.
Ejemplo�0� (Referencia)
N-{2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-metoxicarboxamida
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (0,70 g, 1,7 mmol) y cloroformato de metilo (25 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 30 minutos. A la mezcla se anadi6 etanol (5 ml). La suspensi6n se filtr6 y se lav6 con etanol para obtener N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3dioxoisoindolin-4-il}-metoxicarboxamida en forma de s6lido blanco (0,48 g, rendimiento del 60%): Pf, 178-180°C; 1H NMR (COCl3) < 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3), 2,86 (s, 3H, CH3), 3,76 (dd, J = 4,4, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH3), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,55 (dd, J = 10,3, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,87 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,87 (m, 1H, Ar), 7,09-7,13 (m, 2H, Ar), 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H, Ar), 7,66 (t, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 8,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,93 (brs, 1H, NH); 13C NMR (COCl3) < 14,61 , 41,52, 48,62, 52,70, 54,58, 55,88, 64,46, 111,40, 112,39, 114,78, 117,42, 120,29, 123,43, 129,27, 131,22, 135,97, 137,74, 148,59, 149,69, 153,42, 167,35, 169,23; Anal. Calc. para C22H24N2O8S: C, 55,45; H, 5,08; N, 5,88. Hallado: C, 55,32; H, 5,00; N, 5,73.
Ejemplo�0� (Referencia)
4-[1-Aza-2-(dimetilamino)vinilJ-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (1,5 g, 3,6 mmol) y dimetilformamida dimetil acetal (4 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 30 minutos. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se agit6 en eter (20 ml). La suspensi6n se filtr6 y se lav6 con eter para obtener 4-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolina-1,3-diona en forma de s6lido amarillo (1,1 g, rendimiento del 65%): Pf, 161-163°C; 1H NMR (COCl3) < 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,79 (s, 3H, CH3), 3,11-3,12 (2s, 6H, 2CH3), 3,82 (dd, J = 5,2, 14,5 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,49 (dd, J = 9,5, 14,6 Hz, 1H, CHH), 5,86 (dd, J = 5,2, 9,4 Hz, 1H, NCH), 6,80-6,83 (m, 1H, Ar), 7,11-7,19 (m, 3H, Ar), 7,39-7,52 (m, 2H, Ar), 7,72(s, 1H, CH); 13C NMR (COCl3) < 14,68, 34,49, 40,41, 41,49, 48,78 55,45, 55,93, 64,47, 111,41, 111,65, 116,99, 118,98, 120,54, 129,99, 130,58, 133,16, 134,49, 148,48, 149,50, 152,06, 156,64, 168,06, 168,19; Anal. Calc. para C23H27N3O6S: C, 58,34; H, 5,75; N, 8,87. Hallado: C, 58,17; H, 5,71; N, 8,69.
Ejemplo�0� (Referencia)
4-[1-Aza-2-(dimetilamino)prop-1-enilJ-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (1,5 g, 3,6 mmol) y dimetilformamida dimetil acetal (4 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 30 minutos. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se agit6 en eter/hexano/acetato de etilo (10/10/1 ml) durante la noche. La suspensi6n se filtr6 hasta obtener un s6lido naranja. El s6lido se separ6 mediante cromatografia (gel de silice, 1% de metanol en cloruro de metileno) para obtener 4-[1-aza-2-(dimetilamino)prop-1-enil]-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2metilsulfoniletil]isoindolina-1,3-diona en forma de s6lido amarillo (140 mg, rendimiento del 8%): Pf, 111-113°C; 1H NMR (COCl3) < 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,87 (s, 3H, CH3), 2,79 (s, 3H, CH3), 3,12 (s, 3H, CH3), 3,79 (dd, J = 4,9, 14,6 Hz, 1H, CHH), 3,87 (s, 3H, CH3), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,50 (dd, J = 9,8, 14,6 Hz, 1H, CHH), 5,84 (dd, J = 4,9, 9,7 Hz, 1H, NCH), 6,80-6,83 (m, 2H, Ar), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,10-7,12 (m, 2H, Ar), 7,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Ar), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (COCl3) < 14,61, 15,59, 38,06, 41,36, 48,51, 55,25, 55,86, 64,41, 111,36, 112,56, 116,20, 118,78, 120,36, 129,98, 131,24, 132,67, 134,36, 148,41, 149,42, 150,80, 158,65, 167,78, 168,27; Anal. Calc. para C24H29N3O6S: C, 59,12; H, 6,00; N, 8,62. Hallado: C, 58,84; H, 6,01; N, 8,36.
Ejemplo�0� (Referencia)
2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJ-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de acido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoindolina-4-carboxilico (1,5 g, 3,4 mmol) y carbonildiimidazol (600 mg, 3,7 mmol) en tetra-hidrofurano (10 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se anadi6 hidrazida acetica (411 mg, 5,54 mmol) y se mantuvo durante 16 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (125 ml) y agua (40 ml). La fase organica se lav6 con hidr6geno carbonato de sodio (50 ml, saturado), y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un s6lido amarillo (0,8 g). El s6lido y tricloruro de fosforilo (2 ml) en acetonitrilo (20 ml) se calent6 sometido a reflujo durante 15 horas. A la mezcla se anadi6 agua (10 ml) y entonces hidr6geno carbonato de sodio (60 ml, saturado) hasta alcanzar un pH - 8. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La fase organica se lav6 con hidr6geno carbonato de sodio (50 ml, saturado), salmuera (50 ml) y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un s6lido amarillo. El s6lido se separ6 mediante cromatografia (gel de silice, 50:50 acetato de etilo/cloruro de metileno) para obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)isoindolina-1,3diona en forma de s6lido amarillo (450 mg, rendimiento del 28%): Pf, 99-101°C; 1H NMR (COCl3) < 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,71 (s, 3H, CH3), 2,88 (s, 3H, CH3), 3,78 (dd, J = 4,6, 14,5 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,57 (dd, J = 10,3, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,94 (dd, J = 4,6, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,86 (m, 1H, Ar), 7,12-7,16 (m, 2H, Ar), 7,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,04 (dd, J = 0,8, 7,2 Hz, 1H, Ar), 8,28 (dd, J = 1,0, 7,9 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (COCl3) < 11,14, 14,60, 41,49, 48,95, 54,51, 55,8, 64,48, 111,43, 112,49, 120,49, 121,49, 125,95, 128,43, 129,09, 133,11, 134,36, 135,26, 148,58, 149,74, 161,94, 164,99, 165,07, 166,69; Anal. Calc. para C23H23N3O7S + 0,6 acetato de etilo: C, 56,67; H, 5,20; N, 7,80. Hallado: C, 56,29; H, 4,82; N, 7,97.
Ejemplo�0� (Referencia)
2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJ-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (1,0 g, 2,4 mmol) y 2,5dimetoxitetrahidrofurano (0,33 ml, 2,5 mmol) en acido acetico (1 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 2 horas. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un s6lido amarillo. El s6lido se agit6 en etanol (25 ml) durante 1 hora. La suspensi6n se filtr6 y lav6 con etanol para obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-pirrolil-isoindolina1,3-diona en forma de s6lido marr6n (1,12 g, rendimiento del 100%): Pf, 95-97°C; 1H NMR (COCl3) < 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,87 (s, 3H, CH3), 3,73 (dd, J = 4,5, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,60 (dd, J = 10,6, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,91 (dd, J = 4,4, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,39-6,41 (m, 2H, Ar), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 7,12-7,17 (m, 4H, Ar), 7,60-7,65 (m, 1H, Ar), 7,74-7,78 (m, 2H, Ar); 13C NMR (COCl3) < 14,60, 41,44, 48,77, 54,32, 55,88, 64,48, 110,74, 111,41, 112,57, 120,52, 120,99, 122,00, 129,25, 130,09, 133,74, 135,36, 138,62, 148,52, 149,67, 165,77, 166,82 Anal. Calc. para C24H24N2O6S: C, 61,53; H, 5,16; N, 5,98. Hallado: C, 61,34; H, 5,17; N, 5,83.
Ejemplo�0� (Referencia)
Hidrocloruro de 4-(aminometil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metilsulfoniletilJisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-ciano-2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metilsulfoniletil]-isoindolina-1,3-diona (0,5 g, 1,17 mmol) y 10% de Pd/C (0,15 g) en acido clorhidrico 4 N (1 ml) y metanol (40 ml) se hidrogen6 en un dispositivo agitador Parr Shaker bajo 50 psi de hidr6geno durante toda la noche. La mezcla de reacci6n entonces se filtr6 a traves de celite y el filtrado se concentr6 al vacio. El residuo se suspendi6 en acetato de etilo (10 ml) para conseguir 0,52 g de producto bruto. El producto se resuspendi6 en etanol caliente (15 ml) para conseguir hidrocloruro de 4-(aminometil)2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metilsulfonil-etil]-isoindolina-1,3-diona (0,44 g, rendimiento del 80%): Pf , 237-239°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 8,79 (s, 3H, Ar), 8,04-7,89 (m, 3H, Ar), 7,11-6,91 (m, 3H, Ar), 5,83-5,77 (dd, J = 4,2, 10,1 Hz, 1H, NCH), 4,49-4,47 (m, 2H, CH2), 4,41-4,31 (m, 1H, CHH), 4,21-4,13 (m, 1H, CHH), 4,04 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH2), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,64 (s, 3H, CH3), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (OMSO-d6) < 167,48, 166,93, 148,95, 147,87, 135,39, 134,71, 132,82, 131,32, 129,50, 128,30, 123,34, 119,89, 112,55, 111,79, 63,87, 55,52, 53,07, 47,46, 41,08, 36,84, 14,66; Anal. Calc. para C21H25N2O6SCl: C, 53,49; H, 5,37; N, 5,97; S, 6,84; Cl, 7,56. Hallado: C, 53,49; H, 5,47; N, 5,75; S, 6,61; Cl, 7,51.
Ejemplo�0� (Referencia)
2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilJ-(pirrolilmetil)isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-(aminometil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-isoindolina-1,3-diona (0,34 g, 0,79 mmol) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (0,10 g, 0,79 mmol) en acido acetico (5 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 1 hora. Entonces la mezcla de reacci6n se concentr6 al vacio y el residuo se agit6 con acetato de etilo (50 ml) y bicarbonato de sodio saturado (25 ml). La fase organica se lav6 con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se sec6 y se concentr6. El residuo se purific6 mediante cromatografia flash (cloruro de metileno:acetato de etilo, 95:5) para conseguir 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-(pirrolilmetil)isoindolina-1,3-diona (0,23 g, rendimiento del 60%): Pf , 80-82°C; 1H NMR (COCl3) < 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,26 (m, 2H, Ar), 7,15 (d, J = 7,0 Hz, 2H, Ar), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 6,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H, Ar), 6,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 5,94-5,88 (dd, J = 4,4 y 10,3 Hz, 1H, NCH), 5,57 (s, 2H, CH2), 4,63-4,53 (dd, J = 10,72, 14,4 Hz, 1H, CHH), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 3,85 (s, 3H, CH3), 3,80-3,72 (dd, J = 4,4, 14,4 Hz, 1H, CHH), 2,86 (s, 3H, CH3), 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (COCl3) < 168,08, 167,69, 149,72, 148,63, 138,71, 134,74, 132,65, 131,86, 129,44, 126,92, 122,69, 121,46, 120,47, 112,49, 111,44, 109,15, 64,51, 55,95, 54,65, 48,73, 48,57, 41,58, 14,69; Anal. Calc. para C25H26N2O6S: C, 62,23; H, 5,43; N, 5,81; S, 6,64. Hallado: C, 62,25; H, 5,56; N, 5,63; S, 6,83.
Ejemplo0� (Referencia)
Acido 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propi6nico
Una mezcla de acido 3-amino-3-(etoxi-4-metoxifenil)propi6nico (20 g, 83,5 mmol), hidr6xido s6dico 2 N (50 ml), tbutanol (42 ml) y agua (80 ml) se agit6 a 10°C. Se anadi6 di-(terc-butil)carbonato (20 g, 91,6 mmol) en porciones durante 25 minutos. La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas (mantenida a pH 10 mediante adici6n de hidr6xido s6dico 2 N). La mezcla se lav6 con eter y la soluci6n acuosa se acidific6 hasta pH 2 con acido clorhidrico 6 N). La suspensi6n se filtr6 y lav6 con agua hasta obtener acido 3-(terc-butiloxicarbonilamino)3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propi6nico en forma de s6lido blanco (28,3 g, rendimiento del 100%): 1H NMR (COCl3/OMSO-d6) < 6,86-6,78 (m, 3H), 5,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,98 (b, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 12H); 13C NMR (COCl3/OMSO-d6) < 173,22, 155,02, 148,15, 147,89, 134,31, 117,97, 111,22, 111,07, 79,12, 64,01, 55,09, 50,76, 40,78, 28,11, 14,55.
Ejemplo��� (Referencia)
3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida
Una mezcla de carbonildiimidazol (0,96 g, 5,99 mmol), acido 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propi6nico (2,0 g, 5,9 mmol) y cloruro de metileno (25 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se refriger6 hasta 5°C. Se anadi6 lentamente una soluci6n de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxiamina (0,86 g, 8,85 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se par6 con agua (20 ml). La fase organica se separ6 y entonces se lav6 con acido citrico 1 N, agua y salmuera). La fase organica se sec6 y concentr6 al vacio hasta obtener un aceite. Este aceite se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para obtener 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-(3etoxi-4-metoxifenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida en forma de s6lido blanco (1,76 g, rendimiento del 78%): 1H NMR (COCl3) < 6,86-6,78 (m, 3H), 6,07 (b, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,84-2,75 (dd, J = 5,3 y 15,2 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H); 13C NMR (COCl3) < 171,81, 155,18, 148,39, 148,19, 134,82, 118,12, 111,41, 111,18, 79,27, 64,26, 61,19, 55,90, 51,25, 37,80, 31,87, 28,33, 14,73.
Ejemplo��0 (Referencia)
(terc-Butoxi)-N-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutilJ carboxamida
Se anadi6 lentamente bromuro de metil magnesio (3 M, 19,6 ml, 58,8 mmol) a una soluci6n en agitaci6n de 3-(tercbutiloxicarbonilamino)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida (9,0 g, 23,5 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) a 5-12°C. Oespues de completar la adici6n, la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Entonces la mezcla se refriger6 hasta 5°C, se par6 con cloruro de amonio saturado (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se juntaron y se lavaron con acido citrico 1 N, bicarbonato s6dico saturado, H2O y salmuera; se secaron, y entonces se concentraron hasta obtener un aceite. El aceite se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 9:1) para obtener (terc-butoxi)-N-[1-(3-etoxi-4metoxifenil)-3-oxobutil]carboxamida en forma de s6lido blanco (6,4 g, rendimiento del 81%): Pf 118-120°C; 1H NMR (COCl3) < 6,86-6,80 (m, 3H), 5,30 (b, 1H), 5,01-4,99 (m, 1H), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,48-1,41 (m, 12H); 13C NMR (COCl3) < 206,98, 155,07, 148,61, 148,32, 118,15, 117,47, 111,36, 79,65, 64,34, 55,93, 50,99, 49,42, 30,58, 28,31, 14,25; Anal. Calc. para C18H27NO5: C, 64,07; H, 8,07; N, 4,15. Hallado: C, 63,90; H, 8,13; N, 3,97.
Ejemplo��� (Referencia)
(terc-Butoxi)-N-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutilJcarboxamida
Una mezcla de (terc-butoxi)-N-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]carboxamida (2,0 g, 5,92 mmol) y borohidruro s6dico (0,4 g, 12,0 mmol) en metanol (40 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se agit6 entre -10 y -20°C durante 4 horas. La mezcla se par6 con agua (10 ml) y entonces se concentr6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con agua, salmuera, se sec6, y se concentr6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para obtener los dos diastere6meros de (terc-butoxi)-N-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]carboxamida:
A: 0,98 (rendimiento del 49%): 1H NMR (COCl3) < 6,83-6,81 (m, 3H), 4,99-4,96 (m, 1H), 4,85-4,83 (m, 1H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,49-1,45 (m, 12H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
B: 0,84 (rendimiento del 42%): 1H NMR (COCl3) < 6,82 (m, 3H), 5,06-5,03 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82-3,70 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 12H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Ejemplo��� (Referencia)
Hidrocloruro de 4-amino-4-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ol
Una mezcla de (terc-butoxi)-N-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]carboxamida (0,98 g, 2,89 mmol) y acido clorhidrico 4 N/dioxano (3 ml) en cloruro de metileno (10 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensi6n resultante se filtr6 y se lav6 con acetato de etilo para obtener hidrocloruro de 4-amino-4-(3-etoxi-4metoxifenil)butan-2-ol en forma de s6lido blanco (0,68 g, rendimiento del 85%): 1H NMR (O20) < 7,12 (m, 3H), 4,47 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83-3,76 (m, 1H), 2,21-2,15 (m, 2H), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 3H); 13C NMR (O2O) < 151,75, 150,48, 131,92, 123,09, 115,05, 114,54, 67,86, 66,98, 58,53, 55,35, 44,41, 24,49, 16,68.
Ejemplo��� (Referencia)
N-{2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de hidrocloruro de 4-amino-4-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ol (0,5 g, 1,81 mmol), anhidrido 3acetaminoftalico (0,37 g, 1,81 mmol) y trietilamina (0,18 g, 1,81 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se calent6 a 8090°C durante 7 horas. La mezcla se concentr6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se disolvi6 en acetato de etilo, se lav6 con agua, salmuera, se sec6, se filtr6 y se concentr6 hasta obtener un aceite. Este aceite se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para obtener N-{2-[1-(3-etoxi-4metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de s6lido blanco (0,5 g, rendimiento del 65%): Pf 132-134°C; 1H NMR (COCl3) < 9,54 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 2,59-2,42 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,65 (s, 1H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 13C NMR (COCl3) < 170,36, 169,20, 167,96, 149,04, 148,26, 137,29, 135,70, 131,50, 131,35, 124,60, 120,61, 117,85, 113,10, 111,25, 66,00, 64,39, 55,89, 52,43, 40,19, 24,92, 24,33, 14,73; Anal. Calc. para C23H26N2O6: C, 64,78; H, 6,15; N, 6,57. Hallado: C, 64,86; H, 6,10; N, 6,46.
Ejemplo��� (Referencia)
N-{2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida (1,2 g, 2,81 mmol), clorocromato de piridinio (1,21 g, 5,63 mmol) y celite (0,6 g) en cloruro de metileno (35 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtr6 a traves de celite y el celite se lav6 con cloruro de metileno. El filtrado se lav6 con agua, salmuera, se sec6, y se concentr6. El residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 9:1) para obtener N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoi-soindolin
4-il}acetamida en forma de s6lido blanco (0,9 g, rendimiento del 76%): Pf 128-129°C; 1H NMR (COCl3) < 9,52 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,73-5,07 (dd, J = 5,2 y 10,0 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,04-3,93 (dd, J = 10,0 y 18,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,28-3,19 (dd, J = 5,2 y 18,0 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C NMR (COCl3) < 205,18, 170,62, 169,17, 167,10, 149,21, 148,40, 137,38, 135,81, 131,34, 131,24, 124,69, 120,02, 117,91, 115,30, 112,57, 111,37, 64,44, 55,93, 49,96, 44,82, 30,14, 24,93, 14,73; Anal. Calc. para C23H24N2O6: C, 65,08; H, 5,70; N, 6,60. Hallado: C, 65,11; H, 5,64; N, 6,50.
Ejemplo��� (Referencia)
N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de R-4-amino-4-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ol (1,5 g, 5,44 mmol), anhidrido 3-acetaminoftalico (1,11 g, 5,44 mmol) y trietilamina (0,55 g, 5,44 mmol) se calent6 hasta 80-90°C durante 7 horas. La mezcla se concentr6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con agua, salmuera, se sec6 y se concentr6. El residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 9:1) para obtener N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de s6lido blanco (1,87 g, rendimiento del 80%): 1H NMR (COCl3) < 9,61 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 5,58-5,51 (dd, J = 4,2 y 11,7 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,73 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 6,1 Hz, 3H); 13C NMR (COCl3) < 170,39, 169,21, 167,96, 149,01, 148,17, 137,36, 135,86, 131,61, 131,19, 124,75, 120,35, 117,95, 115,30, 112,90, 111,13, 64,88, 64,39, 55,88, 51,32, 39,92, 24,93, 23,77, 14,74.
Ejemplo��� (Referencia)
N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida (1,8 g, 4,2 mmol), clorocromato de piridinio (1,44 g, 6,62 mmol) y celite (0,7 g) en cloruro de metileno (40 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtr6 a traves de celite y el filtrado se lav6 con agua, salmuera, se sec6 y se concentr6. El producto bruto se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 9:1) para obtener N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de s6lido blanco: Pf 81-83°C;H NMR (COCl3) < 9,52 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,73-5,67 (dd, J = 5,2 y 9,9 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 13C NMR (COCl3) < 205,17, 170,02, 169,14, 167,84, 149,14, 148,35, 137,34, 135,79, 131,29, 131,20, 124,65, 119,97, 117,88, 115,25, 112,48, 111,29, 64,39, 55,89, 49,92, 44,78, 30,13, 24,92, 14,70; Anal. Calc. para C23H24N2O6: C, 65,08; H, 5,70; N, 6,60. Hallado: C, 65,10; H, 5,68; N, 6,45.
Ejemplo��� (Referencia)
N-{2-[1S-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de S-4-amino-4-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ol (1,5 g, 5,44 mmol), anhidrido 3-acetaminoftalico (1,11 g, 5,44 mmol) y trietilamina (0,55 g, 5,44 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se calent6 a 80-90°C durante 7 horas. La mezcla se concentr6 al vacio hasta conseguir un aceite. El aceite se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con agua, salmuera, se sec6 y se concentr6. El producto bruto se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para obtener N-{2-[1S-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4il}acetamida en forma de s6lido blanco (1,81 g, rendimiento del 78%): 1H NMR (COCl3) < 9,54-9,52 (d, 1H), 8,76-8,70 (m, 1H), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,12-7,05 (m, 2H), 6,85-6,80 (m, 1H), 5,58-5,43 (m, 1H), 4,16-4,04 (q, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,74 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 1H), 2,57-2,44 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,47 (t, 3H), 1,25 (d, 3H).
Ejemplo��� (Referencia)
N-{2-[1S-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de N-{2-[1S-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida (1,79 g, 4,2 mmol), clorocromato de piridinio (1,43 g, 6,63 mmol) y celite (0,7 g) en cloruro de metileno (50 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtr6 a traves de celite y el filtrado se lav6 con agua, salmuera, se sec6 y se concentr6. El producto bruto se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 9:1) para obtener N-{2-[1S-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de s6lido blanco (1,43 g, rendimiento del 79%): Pf 80-82°C; 1H NMR (COCl3) < 9,52 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,73-5,67 (dd, J = 5,2 y 9,9 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,04-3,93 (dd, J = 10,0 y 18,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,28-3,19 (dd, J = 5,3 y 18,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C NMR (COCl3) < 205,19, 170,04, 169,16, 167,86, 149,16, 148,36, 137,36, 135,80, 131,31, 131,22, 124,67, 119,99, 117,90, 115,27, 112,49, 111,30, 64,41, 55,90, 49,93, 44,80, 30,15, 24,94, 14,72; Anal. Calc. para C23H24N2O6: C, 65,08; H, 5,70; N, 6,60. Hallado: C, 65,05; H, 5,77; N, 6,61.
Ejemplo��� (Referencia)
4-Amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutilJ isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de hidrocloruro de 4-amino-4-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ol (1,0 g, 3,63 mmol), 3-amino-N-etoxicarbonilftalimida (0,85 g, 3,63 mmol) y trietilamina (2,37 g, 3,63 mmol) en dimetilformamida (15 ml) se calent6 hasta 80-90°C durante 16 horas. La mezcla se concentr6 al vacio y el residuo se agit6 con cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se filtr6 y el filtrado se concentr6 y purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para obtener 4-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]isoindolina-1,3-diona en forma de s6lido blanco (0,72 g, rendimiento del 52%): 1H NMR (COCl3) < 7,41-7,35 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 3H), 6,83-6,80 (m, 2H), 5,54-5,48 (dd, J = 4,1 y 11,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 2,88-2,77 (m, 1H), 2,071,00 (m, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,27 (d, 3H).
Ejemplo��0 (Referencia)
4-Amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutilJisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]isoindolina-1,3-diona (0,7 g, 1,82 mmol), clorocromato de piridinio (0,79 g, 3,64 mmol) y celite (0,6 g) en cloruro de metileno (40 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtr6 a traves de celite y el filtrado se lav6 con agua, salmuera, se sec6 y se concentr6. El residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 95:5) para obtener 4-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-iso-indolina-1,3-diona en forma de s6lido blanco (0,49 g, rendimiento del 71%): 1H NMR (COCl3) < 7,38-7,31 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08-7,05 (m, 3H), 6,81-6,77 (m, 2H), 5,745,67 (dd, J = 5,9 y 9,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,0, 2H), 3,98-3,87 (dd, J = 9,5 y 17,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,33-3,23 (dd, J = 5,6 y 17,7 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,44 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo��� (Referencia)
2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutilJ-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]isoindolina-1,3-diona (0,35 g, 0,92 mmol) y 2,5dimetoxitetrahidrofurano (0,12 g, 0,92 mmol) en acido acetico glacial (5 ml) se someti6 a reflujo durante 1 hora. La mezcla se disolvi6 en acetato de etilo (50 ml) y se lav6 con bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera, se sec6 y se concentr6. El residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 95:5) hasta conseguir 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-3-oxobutil]-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona en forma de s6lido amarillo (0,27 g, rendimiento del 69%): Pf 93-95°C; 1H NMR (COCl3) < 7,77-7,55 (m, 3H), 7,14-7,08 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,39-6,37 (m, 2H), 5,77-5,71 (dd, J = 5,5 y 9,8 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,05-3,93 (dd, J = 9,8 y 18,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,31-3,22 (dd, J = 5,4 y 18,0 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 13C NMR (COCl3) < 205,27, 167,27, 166,13, 149,09, 148,25, 138,39, 135,11, 133,99, 131,39, 129,92, 122,06, 121,28, 120,74, 120,29, 112,69, 111,28, 110,66, 64,38, 55,89, 50,16, 44,69, 30,13, 14,69; Anal. Calc. para C25H24N2O5: C, 69,43; H, 5,59; N, 6,48. Hallado: C, 69,49; H, 5,65; N, 6,33.
Ejemplo��� (Referencia)
2-Cloro-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutilJ-1,3-dioxoindol-4-il}acetamida
Una mezcla de 4-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]isoindolina-1,3-diona (0,9 g, 2,34 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0,29 g, 2,57 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 10 minutos. La mezcla se concentr6 al vacio para obtener 2-cloro-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoindolin-4il}acetamida (1,07 g, rendimiento del 100%); 1H NMR (COCl3) < 10,56 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,75-5,69 (dd, J = 5,3 y 9,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,04-3,93 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,31-3,21 (dd, J = 5,2 y 18,0 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo��� (Referencia)
Hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutilJ-1,3-dioxoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de 2-cloro-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoindolin-4-il}acetamida (1,07 g, 2,34 mmol) y N,N-dimetilamina (2,0 M en metanol, 3,5 ml, 7,0 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 7:3) para obtener un s6lido blanco. A la soluci6n del s6lido en acetato de etilo (10 ml) se anadi6 acido clorhidrico en eter (1 N, 4 ml). La suspensi6n se filtr6 y se lav6 con eter para obtener hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoindolin-4il}acetamida en forma de s6lido blanco (0,52 g, rendimiento del 44%): Pf 100-102°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 10,63 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 5,63-5,57 (dd, J =6,0 y 8,8 Hz, 1H), 4,19 (b, 2H), 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,77-3,67 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,523,42 (dd, J = 6,1 y 18,1 Hz, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 13C NMR (OMSO-d6) < 205,81, 167,32, 167,14, 164,84, 148,49, 147,76, 135,85, 134,29, 131,74, 131,48, 127,70, 119,48, 119,27, 119,09, 112,19, 111,76, 63,76, 58,32, 55,48, 48,90, 44,27, 43,47, 29,87, 14,69; Anal. Calc. para C25H30N3O6Cl: C, 59,58; H, 6,00; N,
8,34; Cl, 7,03. Hallado: C, 59,18; H, 6,03; N, 8,14; Cl, 6,68.
Ejemplo��� (Referencia)
4-Amino-2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutilJ-isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de hidrocloruro de 4R-amino-4R-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ol (4,0 g, 14,5 mmol), 3-amino-N-etoxicarbonilftalimida (3,57 g, 15,2 mmol) y trietilamina (1,47 g, 14,5 mmol) en dimetilformamida (60 ml) se calent6 hasta 80-90°C durante 16 horas. La mezcla se concentr6 al vacio y el residuo se disolvi6 en acetato de etilo, se lav6 con agua, salmuera, se sec6 y concentr6. El producto crudo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para obtener 4-amino-2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-isoindolina-1,3-diona (2,3 g, rendimiento del 41%) en forma de s6lido amarillo;
Ejemplo��� (Referencia)
4-Amino-2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutilJ-isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-amino-2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-isoindolina-1,3-diona (2,2 g, 5,72 mmol), clorocromato de piridinio (2,5 g, 11,44 mmol) y celite (2 g) en cloruro de metileno (110 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtr6 a traves de celite y el filtrado se lav6 con agua, salmuera, se sec6 y se concentr6. El residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 95:5) para obtener 4-amino-2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-isoindolina-1,3-diona (1,23 g, rendimiento del 56%) en forma de s6lido amarillo: 1H NMR (COCl3) < 7,38-7,32 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 3H), 6,81-6,78 (m, 2H), 5,74-5.68 (dd, J = 5,8 y 9,3 Hz, 1H), 5,20 (b, 2H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,98-3,87 (dd, J = 9,5 y 17,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,333,23 (dd, J = 5,6 y 17,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 13C NMR (COCl3) < 205,37, 169,98, 168,58, 148,89, 148,22, 145,19, 135,04, 132,48, 131,96, 120,94, 119,98, 112,62, 112,54, 112,20, 111,06, 64,31, 60,36, 55,88, 49,54, 45,08, 30,18, 14,70.
Ejemplo��� (Referencia)
2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutilJ-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-amino-2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]isoindolina-1,3-diona (0,34 g, 0,89 mmol) y 2,5dimetoxitetrahidrofurano (0,12 g, 0,93 mmol) en acido acetico glacial (5 ml) se someti6 a reflujo durante 1 hora. La mezcla se disolvi6 en acetato de etilo (50 ml) y se lav6 con bicarbonato s6dico saturado, agua, salmuera, se sec6 y se concentr6. El residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 95:5) para obtener 2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona (0,23 g, rendimiento del 60%) en forma de s6lido amarillo: Pf 90-92°C; 1H NMR (COCl3) < 7,73-7,56 (m, 3H), 7,15-7,08 (m, 4H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,39-6,38 (m, 2H), 5,77-5,71 (dd, J = 5,4 y 9,8 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,05-3,94 (dd, J = 9,8 y 18,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,31-3,22 (dd, J = 5,4 y 18,1 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 13C NMR (COCl3) < 205,28, 167,27, 166,13, 149,08, 148,24, 138,39, 135,11, 133,99, 131,38, 129,03, 122,05, 121,28, 120,75, 120,28, 112,66, 111,26, 110,66, 64,37, 55,89, 50,15, 44,69, 30,14, 14,69; Anal. Calc. para C25H24N2O5: C, 69,43; H, 5,59; N, 6,48. Hallado: C, 69,49; H, 5,65; N, 6,33.
Ejemplo��� (Referencia)
Hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de 4-amino-2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]isoindolina-1,3-diona (0,9 g, 2,34 mmol) y cloroacetil cloruro (0,29 g, 2,58 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 10 minutos para obtener 2-cloro-N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida bruta, que se agit6 con N,Ndimetilamina (2,0 M en metanol, 3,5 ml) en tetrahidrofurano (15 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentr6 al vacio hasta conseguir un aceite. El aceite se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 75:25) hasta obtener un s6lido blanco. Al s6lido en acetato de etilo (10 ml) se le anadi6 acido clorhidrico 1 N en eter (4 ml). La suspensi6n se filtr6 y se lav6 con eter para obtener hidrocloruro de 2(dimetilamino)-N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de s6lido blanco (0,45 g, rendimiento de%): Pf 118-120°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 10,60 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 5,62-5,56 (dd, J = 5,9 y 8,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,77-3,66 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,51-3,41 (dd, J = 6,0 y 18,1 Hz, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 13C NMR (OMSO-d6) < 205,81, 167,18, 167,12, 164,35, 148,49, 147,76, 135,83, 134,11, 131,78, 131,47, 128,05, 119,64, 119,42, 119,26, 112,17, 111,76, 63,76, 57,88, 55,48, 48,90, 44,25, 43,27, 29,88, 14,70; Anal. Calc. para C25H30N3O6Cl + 0,27 H2O: C, 59,01; H, 6,05; N, 8,26; Cl, 6,97. Hallado: C, 59,06; H, 6,09; N, 8,14; Cl, 6,97.
Ejemplo��� (Referencia)
Se pueden preparar comprimidos, cada uno con un contenido de 50 mg de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfonil-etil]-4,5-diaminoisoindolina-1,3-diona, de la siguiente manera:
c.s.
Los ingredientes s6lidos en primer lugar se hacen pasar a traves de un tamiz de 0,6 mm de luz de malla. Se mezclan el principio activo, la lactosa, el talco, el estearato magnesico y la mitad del almid6n. La otra mitad del almid6n se suspende en 40 ml de agua y se anade esta suspensi6n a una soluci6n de polietilenglicol en 100 ml de agua que este en ebullici6n. La pasta resultante se anade a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es
5 necesario con adici6n de agua. El granulado se seca durante toda la noche a 35°C, se hace pasar a traves de un tamiz de 1,2 mm de luz de malla y se comprime para formar los comprimidos de aproximadamente 6 mm de diametro que son c6ncavos por ambas caras.
Ejemplo��� (Referencia)
Se pueden preparar comprimidos, cada uno con un contenido de 100 mg de 7-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metil10 sulfonil-etil]-3-pirrolino[3,4-e]benzimidazol-6,8-diona, de la siguiente manera:
3,0 g
Todos los ingredientes s6lidos en primer lugar se hacen pasar por un tamiz de 0,6 mm de luz de malla. A continuaci6n, se mezclan el principio activo, la lactosa, el estearato magnesico y la mitad del almid6n. La otra mitad del almid6n se suspende en 40 ml de agua y esta suspensi6n se anade a una soluci6n de 100 ml de agua que este en ebullici6n. La pasta resultante se anade a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario con
15 adici6n de agua. El granulado se seca durante toda la noche a 35°C, se hace pasar a traves de un tamiz de 1,2 mm de luz de malla y se comprime para formar los comprimidos de aproximadamente 6 mm de diametro que son c6ncavos por ambas caras.
Ejemplo��0 (Referencia)
Se pueden preparar comprimidos masticables, cada uno con un contenido de 75 mg de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxife-nil)20 2-metilsulfoniletil]-3-pirrolino[3,4-f]quinoxalina-1,3-diona, de la siguiente manera:
1,5 g 5
c.s.
Todos los ingredientes s6lidos en primer lugar se hacen pasar por un tamiz de 0,25 mm de luz de malla. El manitol y la lactosa se mezclan, se granulan con la adici6n de la soluci6n de gelatina, se hacen pasar por un tamiz de 2 mm de luz de malla, se secan a 50°C y de nuevo se hacen pasar por un tamiz de 1,7 mm de luz de malla. El 2-[1-(3etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-3-pirrolino[3,4-f]quinoxalina-1,3-diona, la glicina y la sacarina se mezclan cuidadosamente. El manitol, el granulado de lactosa, el acido estearico y el talco se anaden y el total se mezcla rigurosamente y se comprime para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diametro que son c6ncavos por ambas caras y tienen un surco de rotura en la cara superior.
Ejemplo��� (Referencia)
Se pueden preparar comprimidos, cada uno con un contenido de 10 mg de N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida, de la siguiente manera:
c.s.
En primer lugar, se hacen pasar los ingredientes s6lidos a traves de un tamiz de 0,6 mm de luz de malla. Entonces el principio activo imida, la lactosa, el talco, el estearato magnesico y la mitad del almid6n se mezclan bien. La otra mitad del almid6n se suspende en 65 ml de agua y esta suspensi6n se anade a una soluci6n de polietilenglicol en 260 ml de agua. La pasta resultante se anade a las sustancias pulverulentas, y todo se mezcla y se granula, si es necesario con adici6n de agua. El granulado se seca durante toda la noche a 35°C, se hace pasar a traves de un tamiz de 1,2 mm de luz de malla y se comprime para formar los comprimidos de aproximadamente 10 mm de diametro que son c6ncavos por ambas caras y tienen un surco de rotura en la cara superior.
Ejemplo��� (Referencia)
Se pueden preparar capsulas de gelatina rellenadas en seco, cada una con un contenido de 100 mg de N-{2-[1R-(3etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida de la siguiente manera:
8,0 g
El lauril sulfato de sodio se tamiza sobre la N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin -4il}acetamida a traves de un tamiz de 0,2 mm de luz de malla y los dos componentes se mezclan bien durante 10 minutos. Entonces se anade la celulosa microcristalina a traves de un tamiz de 0,9 mm de luz de malla y de nuevo todo se mezcla bien durante 10 minutos. Finalmente, el estearato magnesico se anade a traves de un tamiz de 0,8 mm de luz de malla y, despues de mezclar durante 3 minutos mas, la mezcla se introduce en fracciones de 140 mg cada una en capsulas de gelatina rellenadas en seco del tamano 0 (alargado).
Ejemplo��� (Referencia)
Una soluci6n al 0,2% para inyecci6n o infusi6n se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera:
hasta 2500,0 ml
Se disuelve hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida en 1000 ml de agua y se filtra a traves de un microfiltro. La soluci6n tamp6n se anade y toda la mezcla se lleva hasta 2500 ml con agua. Para preparar las unidades de dosificaci6n, se introducen fracciones de 1,0 o 2,5 ml cada una en ampollas de vidrio (cada una conteniendo respectivamente 2,0 o 5,0 de imida).
Ejemplo��� (Referencia)
Ciclopentil-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (0,85 g, 2,0 mmol) y cloruro de ciclopentanocarbonil (0,8 ml, 6,6 mmol) se calent6 durante 30 minutos. La mezcla se dej6 enfriar hasta temperatura ambiente. Se anadi6 metanol (10 ml) a la mezcla. La mezcla se agit6 a 0°C durante 1 hora. La suspensi6n resultante se filtr6 hasta obtener un s6lido. Este s6lido se agit6 en eter (10 ml) durante 1 hora. La suspensi6n se filtr6 y se lav6 con eter para obtener ciclopentil-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3dioxoisoin-dolin-4-il}carboxamida en forma de s6lido blanco (400 mg, rendimiento del 38%): Pf, 134-136°C; 1H NMR (COCl3) < 1,49 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,57-2,06 (m, 8H, C5H8), 2,76-2,83 (m, 1H, CH), 2,87 (s, 3H, CH3), 3,75 (dd, J = 4,6, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,87 (s, 3H, CH3), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,56 (dd, J = 10,3, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,88 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84-6,87 (m, 1H, Ar), 7,10-7,14 (m, 2H, Ar), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 9,54 (s, 1H, NH); 13C NMR (COCl3) < 14,61, 25,81, 30,19 30,23, 41,57, 47,14, 48,6, 554,62, 55,88, 64,47, 111,42, 112,41, 115,08, 117,92, 120,29, 124,98, 129,28, 130,98, 136,02, 137,89, 148,58, 149,71, 167,53, 169,48, 175,45; Anal. Calc. para C26H30N2O7S + 0,1 H2O: C, 60,47; H, 5,89; N, 5,42; H2O, 0,35. Hallado: C, 60,22; H, 5,67; N, 5,44; H2O, 0,24.
Ejemplo��� (Referencia)
3-(Iimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}propanamida
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (0,80 g, 1,9 mmol) y cloruro de 2-bromopropionilo (0,8 ml, 7,9 mmol) se calent6 a 100°C durante 30 minutos. La mezcla se dej6 enfriar hasta temperatura ambiente. Se anadi6 metanol (10 ml) a la mezcla. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se agit6 en eter (10 ml) durante 1 dia. La suspensi6n resultante se filtr6 y el s6lido se lav6 con eter para obtener 3-(bromo)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}propanamida en forma de s6lido amarillo (0,84 g, rendimiento del 80%). Una fracci6n del bromuro aislado (620 mg, 1,2 mmol) se agit6 con dimetilamina (2 ml, 2 M en metanol, 4 mmol) a temperatura ambiente durante 3 horas. La suspensi6n resultante se filtr6 y se lav6 con eter para obtener el producto bruto en forma de s6lido amarillo. El s6lido se purific6 por cromatografia en columna para obtener 3-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3dioxoisoindolin-4-il}propanamida en forma de s6lido blanco (180 mg, rendimiento del 30%): Pf, 163-165°C; 1H NMR (COCl3) < 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,38 (s, 6H, CH3), 2,59 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 2,70 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2), 2,82 (s, 3H, CH3), 3,78-3,85 (m, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,49 (dd, J = 9,8, 14,6 Hz, 1H, CHH), 5,86 (dd, J = 4,9, 9,7 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,85 (m, 1H, Ar), 7,10-7,13 (m, 2H, Ar), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 11,36 (s, 1H, NH); 13C NMR (COCl3) < 14,62, 34,85, 41,49, 44,65, 48,74, 54,31, 55,01, 55,88, 64,44, 111,43, 112,52, 115,99, 117,93, 120,39, 120,08, 129.52, 131,42, 135,59, 137,33, 148,55, 149,67, 168,00, 168,16, 171,86; Anal. Calc. para C25H31N3O7S: C, 58,01; H, 6,04; N, 8,12. Hallado: C, 57,75; H, 5,86; N, 7,91.
Ejemplo��� (Referencia)
Hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}propanamida
Paso 1
Una soluci6n de 4-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina-1,3-diona (500 mg, 1,2 mmol) y bromuro de 2-bromopropionilo (0,140 ml, 1,3 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. Se anadi6 una cantidad adicional de bromuro de 2-bromopropionilo de 0,1 ml (1 mol) y la mezcla se agit6 durante la noche. A la mezcla se anadi6 salmuera (4 ml), bicarbonato de sodio (saturado, 10 ml), y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se evapor6 al vacio hasta obtener un aceite amarillo. El aceite se suspendi6 en eter (10 ml). La suspensi6n resultante se filtr6 y el s6lido se lav6 con eter para obtener 2-bromo-N-{2-[1-(3-etoxi4-metoxifenil)-2(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolina-4-il}propanamida en forma de s6lido blanco (500 mg,
rendimiento del 76%): 1H NMR (COCl3) < 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,86 (s, 3H, CH3), 3,75 (dd, J = 4,5, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,49-4,59 (m, 2H, CHH, CH), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 5,87 (dd, J = 4,4, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,85 (m, 1H, Ar), 7,09-7,13 (m, 2H, Ar), 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 10,19 (s, 1H, NH); 13C NMR (COCl3) < 14,61, 22,42, 41,54, 43,78, 48,67, 54,44, 55,87, 64,45, 111,39, 112,30, 116,10, 116,79, 120,35, 124,76, 129,14, 131,13, 136,02, 136,82, 148,55, 149,70, 167,28, 168,42, 169,11.
Paso 2
A una suspensi6n de 2-bromo-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolina-4-il} propanamida (500 mg, 0,9 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le anadi6 dimetilamina en metanol (1,5 ml, 2 M, 3,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agit6 durante 2 dias. La mezcla se diluy6 con cloruro de metileno (50 ml) y hidr6geno carbonato de sodio (25 ml). La fase organica se separ6, se lav6 con salmuera (25 ml), y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. A una soluci6n del aceite en acetato de etilo (20 ml) se anadi6 acido clorhidrico en eter (1,5 ml, acido clorhidrico 1 N, 1,5 mmol). La suspensi6n resultante se filtr6 y se lav6 con acetato de etilo (10 ml) para obtener hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-propanamida en forma de s6lido amarillo (290 mg, rendimiento del 58%): Pf, 138-140°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,56 (brs, 3H, CH3), 2,83 (brs, 6H, CH3), 3,01 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, CH3), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,15 (dd, J = 4,4, 14,2 Hz, 1H, CHH), 4,27 (s, 1H, CH), 4,34 (dd, J = 10,6, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,78 (dd, J = 4,3, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,91-6,99 (m, 2H, Ar), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Ar), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,14 (m, 1H, Ar), 10,4 (brs, 1H, HCl), 10,71 (s, 1H, NH); 13C NMR(OMSO-d6) < 13,42, 14,67, 41,07, 41,47, 47,31, 52,98, 55,51, 52,74, 63,84, 111,75, 112,31, 119,70, 120,16, 128,92, 129,47, 131,80, 134,05, 135,87, 147,87, 148,91, 166,66, 166,86, 167,65, 168,53; Anal. Calc. para C25H31N3O7S + 1,1 HCl + 0,6 H2O: C, 52,82; H, 5,90; N, 7,39; Cl, 6,86; H2O, 1,90. Hallado: C, 52,57; H, 5,77; N, 7,10; Cl, 6,90; H2O, 1,47.
Ejemplo��� (Referencia)
Hidrocloruro de N-{2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-(dimetilamino) acetamida
Una mezcla de N-{2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-cloro-acetamida (0,70 g, 1,41 mmol) y dimetilamina en tetrahidrofurano (2,4 ml, 2 N, 4,8 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se agit6 en etanol (5 ml). La suspensi6n se filtr6 y se lav6 con etanol hasta obtener un s6lido blanco. A la soluci6n del s6lido en acetato de etilo (5 ml) se anadi6 acido clorhidrico en eter (1,5 ml, 1 N). La suspensi6n resultante se filtr6 y el s6lido se lav6 con eter para obtener hidrocloruro de N-{2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3dioxoisoindolin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamida en forma de s6lido amarillo (480 mg, rendimiento del 63%): Pf , 192194°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,87 (s, 6H, 2CH3), 3,03 (s, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, CH3), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,16 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,25 (brs, 2H, CH2), 4,34 (dd, J = 10,8, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,79 (dd, J = 4,2, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,92-6,99 (m, 2H, Ar), 7,08 (s, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,21-8,27 (m, 1H, Ar), 10,29 (s, 1H, HCl), 10,64 (s, 1H, NH); 13C NMR (OMSO-d6) < 14,65, 41,04, 43,36, 47,23, 52,86, 55,51, 58,09, 63,86, 111,79, 112,39, 119,22, 119,68, 127,78, 127,99, 129,42, 131,76, 134,25, 134,34, 135,95, 147,87, 148,92, 164,60, 166,79; Anal. Calc. para C24H29N3O7S + 1 HCl: C, 53,38; H, 5,60; N, 7,78; Cl, 6,56. Hallado: C, 53,52; H, 5,70; N, 7,61; Cl, 6,44.
Ejemplo��� (Referencia)
Hidrocloruro de N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-(dimetilamino) acetamida
Una mezcla de N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-cloro-acetamida (1,79 g, 3,61 mmol) y dimetilamina en tetrahidrofurano (6,1 ml, 2 N, 12,2 mmol) en acetonitrilo (17 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se elimin6 al vacio para obtener un aceite. El aceite se agit6 en etanol (10 ml). La suspensi6n resultante se filtr6 y el s6lido se lav6 con etanol hasta obtener un s6lido blanco. El s6lido se purific6 mediante cromatografia en columna (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 1:3) para obtener un s6lido blanco (900 mg, rendimiento del 50%). A este s6lido en acetato de etilo (10 ml) se anadi6 acido clorhidrico en eter (2,6 ml, 1 N). despues de 5 minutos, se anadi6 eter (10 ml) a la soluci6n hasta obtener una suspensi6n. La suspensi6n se filtr6 y el s6lido se lav6 con eter para obtener hidrocloruro de N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamida en forma de s6lido amarillo (830 mg, rendimiento del 86%): Pf, 202-204°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,87 (s, 6H, 2CH3), 3,03 (s, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, CH3), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,16 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,25 (brs, 2H, CH2), 4,34 (dd, J = 10,8, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,79 (dd, J = 4,2, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,92-6,99 (m, 2H, Ar), 7,08 (s, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,21-8,27 (m, 1H, Ar), 10,29 (s, 1H, HCl), 10,64 (s, 1H, NH); 13C NMR (OMSO-d6) < 14,65, 41,04, 43,36, 47,23, 52,86, 55,51, 58,09, 63,86, 111,79, 112,39, 119,22, 119,68, 127,78, 127,99, 129,42, 131,76, 134,25, 134,34, 135,95, 147,87, 148,92, 164,60, 166,79; Anal. Calc. para C24H29N3O7S + 1 HCl + 0,6 H2O: C, 52,33; H, 5,71; N, 7,63; Cl, 6,44; H2O, 1,96. Hallado: C, 52,46; H, 5,63; N, 7,46;
Cl, 6,43, H2O, 2,16.
Ejemplo��� (Referencia)
Hidrocloruro de 4-{3-[(dimetilamino)metilJpirrolil}-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 1-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}pirrolo-3-carbaldehido (0,840 g, 1,69 mmol), dimetilamina en tetrahidrofurano (2,6 ml, 2 N, 5,2 mmol), y tamiz molecular en cloruro de metileno (10 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se refriger6 hasta 0°C. A la mezcla se anadi6 metanol (10 ml), y borohidruro s6dico (32 mg, 0,84 mmol). Oespues de 1,5 horas, la suspensi6n se filtr6 a traves de una almohadilla de sulfato de magnesio. La almohadilla se sulfato de magnesio se lav6 con cloruro de metileno (50 ml). El filtrado se lav6 con cloruro de amonio (acuoso) (saturado, 50 ml). El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se diluy6 con acetato de etilo (50 ml) y acido clorhidrico (100 ml, 1 N). La fase organica se separ6 y se realizaron extracciones con acido clorhidrico 1 N (2 x 100 ml). Las fases acuosas se lavaron conjuntamente con acetato de etilo (30 ml), y entonces se realizaron extracciones con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Las fases de cloruro de metileno se juntaron y se concentraron hasta obtener un s6lido. El s6lido se suspendi6 en isopropanol (15 ml). La suspensi6n se filtr6 y el s6lido se lav6 con etanol y entonces se sec6 para obtener hidrocloruro de 4-{3-[(dimetilamino)metil]pirrolil}-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina1,3-diona en forma de s6lido blanco (370 mg, rendimiento del 39%): Pf 158-160°C; 1H NMR (COCl3) < 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,78 (s, 3H, CH3), 2,80 (s, 3H, CH3), 2,89 (s, 3H, CH3), 3,69 (dd, J = 4,2, 14 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,04-4,12 (m, 4H, CH2, CH2), 4,59 (dd, J = 11, 14 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,2, 11 Hz, 1 H, NCH), 6,50-6,52 (m, 1H, Ar), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,08-7,14 (m, 3H, Ar), 7,47 (brs, 1H, Ar), 7,63-7,67 (m, 1H, Ar), 7,75-7,83 (m, 2H, Ar), 12,46 (brs, 1H, ClH); 13C NMR (COCl3) < 14,63, 41,37, 41,42, 41,58, 48,67, 53,86, 54,16, 55,87, 64,48, 111,39, 112,20, 112,45, 112,58, 120,42, 121,59, 121,95, 123,10, 124,95, 128,97, 130,24, 133,68, 135,72, 137,37, 148,53, 149,72, 165,51, 166,69; Anal. Calc. para C27H31N3O6S + 1 HCl + 0,8 H2O: C, 56,25; H, 5,87; N, 7,29; Cl, 6,15; H2O, 2,50. Hallado: C, 56,51; H, 5,78; N, 7,08; Cl, 6,05, H2O, 2,63.
Ejemplo��0 (Referencia)
Ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-1,3-dioxosoindolin-4-il}carboxamida
Una mezcla agitada de 2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (1,3 g, 3,1 mmol) y cloruro de carbonilo ciclopropano (3 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 45 minutos. A la mezcla refrigerada se anadi6 metanol (10 ml) a 0°C y la mezcla se agit6 durante 30 minutos. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se agit6 en etanol (10 ml) durante 2 horas hasta obtener una suspensi6n. La suspensi6n se filtr6 y el s6lido se lav6 con etanol para obtener ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2(metilsulfonil) etil]-1,3-dioxosoindolin-4-il}carboxamida en forma de s6lido blanco (1,3 g, rendimiento del 86%); Pf, 140-141°C; 1H NMR (COCl3) < 0,92-0,99 (m, 2H, 2CHH), 1,11-1,17 (m, 2H, 2CHH), 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,61-1,71 (m, 1H, CH), 2,88 (s, 3H, CH3), 3,75 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 4,57 (dd, J = 10,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,4, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84-6,88 (m, 1H, Ar), 7,117,15 (m, 2H, Ar), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,65 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar), 8,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 30 Ar), 9,69 (s, 1H, NH); 13C NMR (COCl3) < 8,71, 14,62, 16,16, 41,58, 48,59, 54,60, 55,89, 64,50, 111,49, 112,44, 114,83, 117,91, 120,26, 124,99, 129,27, 130,99, 136,02, 137,77, 148,63, 149,76, 167,49, 169,52, 172,79; Anal. Calc. para C24H26N2O7S: C, 59,25; H, 5,39; N, 5,76. Hallado: C, 58,92; H, 5,21; N, 5,56.
Ejemplo��� (Referencia)
2-[1-(3,4-Iimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona
Una mezcla agitada de 2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (0,92 g, 2,33 mmol) y 2,5-dimetoxi tetrahidrofurano (0,30 ml, 2,3 mmol) en acido acetico (9 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 2 horas. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se purific6 mediante cromatografia en columna (gel de silice, 1:4 acetato de etilo: cloruro de metileno) para obtener 2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil) etil]-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona en forma de s6lido amarillo (0,64 g, rendimiento del 62%): Pf , 116-118°C; 1H NMR (COCl3) < 2,87 (s, 3H, CH3), 3,71 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH3), 3,88 (s, 3H, CH3), 4,61 (dd, J = 11 , 14 Hz, 1H, CHH), 5,92 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H, NCH), 6,39 (t, J = 2,0 Hz, 2H, Ar), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,09-7,10 (m, 1H, Ar), 7,15-7,17 (m, 3H, Ar), 7,59-7,64 (m, 1H, Ar), 7,73-7,77 (m, 2H, Ar); 13C NMR (COCl3) < 41,44, 48,73, 54,26, 55,83, 55,89, 110,75, 111,12, 120,55, 120,99, 121,07, 128,99, 129,31, 130,11, 133,71, 135,37, 138,61, 149,16, 149,37, 165,77, 166,82; Anal. Calc. para C23H22N2O6S: C, 60,78; H, 4,88; N, 6,16. Hallado: C, 60,58; H, 5,01; N, 5,88.
Ejemplo��� (Referencia)
Hidrocloruro de N-{2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamida
Una mezcla de N-{2[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-cloro-acetamida (1,3 g, 2,7 mmol), y dimetilamina en tetrahidrofurano (4,5 ml, 2 N, 9,0 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se agit6 en etanol
(5 ml). La suspensi6n resultante se filtr6 y el s6lido se lav6 con etanol hasta obtener un s6lido amarillo. A una soluci6n agitada del s6lido en acetato de etilo (10 ml) se anadi6 acido clorhidrico en eter (3,0 ml, 1 N). Oespues de 5 minutos, se anadi6 eter (10 ml). La suspensi6n resultante se filtr6 y se lav6 con eter para obtener hidrocloruro de N{2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamida en forma de s6lido amarillo (1,07 g, rendimiento del 74%): Pf, 178-180°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 2,69 (brs, 6H, 2CH3), 3,02 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,77 (s, 3H, CH3), 3,88 (brs, 2H, CH2), 4,16 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,34 (dd, J = 10,8, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,79 (dd, J = 4,2, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,92-6,97 (m, 2H, Ar), 7,10 (d, J = 1,4 Hz, 1H, Ar), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,85 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,37-8,40 (m, 1H, Ar), 10,15 (s, 1H, HCl), 10,68 (s, 1H, NH); 13C NMR (OMSO-d6) < 41,06, 44,18 47,31, 52,95, 55,55, 55,59, 59,85, 111,26, 111,65, 119,16, 119,69, 127,00, 129,49, 121,64, 134,99, 136,09, 148,71, 148,76, 166,92, 167,34; Anal. Calc. para C23H27N3O7S + 1,25 HCl + 0,4 H2O: C, 50,94; H, 5,40; N, 7,75; Cl, 8,17; H2O, 1,33. Hallado: C, 51,30; H, 5,50; N, 7,37; Cl, 8,28; H2O, 1,68.
Ejemplo��� (Referencia)
Ciclopropil-N-{2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida
Una mezcla agitada de 2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (0,68 g, 1,7 mmol) y cloruro de carbonilo ciclopropano (1,3 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 25 minutos. A la mezcla se anadi6 etanol (10 ml) a 0°C y se mantuvo durante 30 minutos. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se agit6 en eter (20 ml) durante 30 minutos hasta obtener una suspensi6n. La suspensi6n se filtr6 y el s6lido se lav6 con eter hasta obtener un s6lido blanco. El s6lido se purific6 mediante cromatografia en columna (gel de silice, 10% de acetato de etilo en cloruro de metileno) para obtener ciclopropil-N-{2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida en forma de s6lido blanco (330 mg, rendimiento del 42%): Pf , 130132°C; 1H NMR (COCl3) < 0,92-0,98 (m, 2H, 2CHH), 1,09-1,14 (m, 2H, 2CHH), 1,61-1,64 (m, 1H, CH), 2,88 (s, 3H, CH3), 3,73 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 3,90 (s, 3H, CH3), 4,58 (dd, J = 10,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,90 (dd, J = 4,4, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,09-7,14 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar), 8,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 9,68 (s, 1H, NH); 13C NMR (COCl3) < 6,75, 16,13, 41,54, 48,43, 54,36, 55,81, 55,94, 110,98, 111,11, 114,78, 117,88, 120,27, 124,93, 129,30, 130,94, 136,00, 137,68, 149,19, 149,35, 167,45, 169,48, 172,79; Anal. Calc. para C23H24N2O7S: C, 58,46; H, 5,12; N, 5,93. Hallado: C, 58,10; H, 5,16; N, 5,78.
Ejemplo��� (Referencia)
Ciclopropil-N-{2-[1-(3-etoxi-4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida
Una soluci6n agitada de 7-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina-1-ona (1,0 g, 2,5 mmol) y cloruro de carbonilo ciclopropano (1 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 7 minutos. A la mezcla refrigerada se anadi6 metanol (3 ml) a 0°C y la mezcla se agit6 durante 30 minutos. A la suspensi6n se anadi6 etanol (5 ml). La suspensi6n se filtr6 y se lav6 con etanol para obtener ciclopropil-N-{2-[1-(3-etoxi-4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida en forma de s6lido blanquecino (1,0 g, rendimiento del 86%): Pf, 115-117°C; 1H NMR (COCl3) < 0,86-0,93 (m, 2H, 2CHH), 1,07-1,14 (m, 2H, 2CHH), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,63-1,73 (m, 1H, CH), 2,95 (s, 3H, CH3), 3,68 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 4,20 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 4,21 (dd, J = 9,9, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 5,73 (dd, J = 4,3, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,84-7,02 (m, 4H, Ar), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 10,46 (s, 1H, NH); 13C NMR (COCl3) < 8,24, 14,61, 16,10, 41,43, 47,81, 51,55, 55,75, 55,88, 64,56, 111,46, 112,09, 116,69, 116,99, 117,76, 119,17, 129,27, 133,54, 138,06, 141,22, 148,84, 149,67, 169,96, 172,59; Anal. Calc. para C24H28N2O6S + 0,9 H2O: C, 58,98; H, 6,15; N, 5,73; H2O, 3,32. Hallado: C, 58,62; H, 5,99; N, 5,53; H2O, 3,15.
Ejemplo��� (Referencia)
Hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-3-oxoisoindolin-4-il}-acetamida
Una mezcla de 7-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolin-1-ona (1,0 g, 2 mmol), y dimetilamina en tetrahidrofurano (3,6 ml, 2 N, 7,2 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un s6lido. El s6lido se recristaliz6 con etanol (10 ml) hasta obtener un s6lido blanco. A la soluci6n agitada del s6lido en acetato de etilo (10 ml) se anadi6 acido clorhidrico en eter (2,5 ml, 1 N). Oespues de 5 minutos, se anadi6 eter (10 ml) hasta obtener una suspensi6n. La suspensi6n se filtr6 y el s6lido se lav6 con eter para obtener hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de s6lido amarillo (780 mg, rendimiento del 74%): Pf , 145-147°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 1,32 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2,87 (brs, 6H, 2CH3), 3,03 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,92-4,05 (m, 3H, CHH, CH2), 4,17 (d, J = 17,9 Hz, 1H, CHH), 4,31-4,41 (m, 3H, CH2, CHH), 4,68 (d, J = 17,9 Hz, 1H, CHH), 5,88 (dd, J = 3,5, 10,7 Hz, 1H, NCH), 6,91-6,98 (m, 2H, Ar), 7,02 (s, 1H, Ar), 7,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 10,17 (s, 1H, HCl), 10,53 (s, 1H, NH); 13C NMR (OMSO-d6) < 14,72, 40,99, 43,40, 46,20, 48,81, 53,69, 55,32, 58,11, 63,93, 111,98, 112,16, 118,19, 118,58, 119,16, 119,76, 130,01, 133,01, 135,29, 142,55, 148,07, 148,88, 163,88, 167,45; Anal. Calc. para C24H31N3O6S + 1,1 HCl + 1,5 H2O: C, 51,78; H, 6,35; N, 7,55; Cl, 7,00; H2O, 4,85. Hallado: C, 51,58; H, 6,13; N, 7,39; Cl, 6,87; H2O, 3,34.
Ejemplo���
Ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida
Una mezcla agitada de 7-amino-2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolin-1-ona (1,7 g, 4,2 mmol) y cloruro de carbonilo ciclopropano (0,46 ml, 5,1 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 15 minutos. A la mezcla se anadi6 metanol (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agit6 durante 10 minutos. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se recristaliz6 a partir de etanol (20 ml) para obtener ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida en forma de s6lido blanco (1,4 g, rendimiento del 71%): Pf, 172-174°C; 1H NMR (COCl3) < 0,86-0,93 (m, 2H, 2CHH), 1,07-1,14 (m, 2H, 2CHH), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,63-1,73 (m, 1H, CH), 2,95 (s, 3H, CH3), 3,68 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 4,20 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 4,21 (dd, J = 9,9, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 5,73 (dd, J = 4,3, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,84-7,02 (m, 4H, Ar), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 10,46 (s, 1H, NH); 13C NMR (COCl3) < 8,24, 14,61, 16,10, 41,43, 47,81, 51,55, 55,75, 55,88, 64,56, 111,46, 112,09, 116,69, 116,99, 117,76, 119,17, 129,27, 133,54, 138,06, 141,22, 148,84, 149,67, 169,96, 172,59; Anal. Calc. para C24H28N2O6S: C, 61,00; H, 5,97; N, 5,93. Hallado: C, 60,87; H, 6,13; N, 6,12.
Ejemplo��� (Referencia)
Ciclopropil-N-{2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida
Una mezcla agitada de 7-amino-2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolin-1-ona (0,91 g, 2,2 mmol) y cloruro de carbonilo ciclopropano (0,25 ml, 2,8 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 15 minutos. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un s6lido. El s6lido se recristaliz6 con etanol (10 ml) para obtener ciclopropil-N-{2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4il}carboxamida en forma de s6lido blanquecino (0,61 g, rendimiento del 56%): Pf, 173-175°C; 1H NMR (COCl3) < 0,86-0,93 (m, 2H, 2CHH), 1,07-1,14 (m, 2H, 2CHH), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,63-1,73 (m, 1H, CH), 2,95 (s, 3H, CH3), 3,68 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 4,20 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 4,21 (dd, J = 9,9, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 5,73 (dd, J = 4,3, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,84-7,02 (m, 4H, Ar), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 10,46 (s, 1H, NH); 13C NMR (COCl3) < 8,24, 14,61, 16,10, 41,43, 47,81, 51,55, 55,75, 55,88, 64,56, 111,46, 112,09, 116,69, 116,99, 117,76, 119,17, 129,27, 133,54, 138,06, 141,22, 148,84, 149,67, 169,96, 172,59; Anal. Calc. para C24H28N2O6S: C, 61,00; H, 5,97; N, 5,93. Hallado: C, 60,73; H, 5,91 ; N, 5,69.
Ejemplo��� (Referencia)
(3R)-3-[7-(Acetilamino)-1-oxoisoindolin-2-ilJ-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida
Una mezcla agitada de (3R)-3-[7-(amino)-1-oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanami-da (400 mg, 1 mmol) y cloruro de acetilo (0,1 ml, 1,4 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 2 horas. A la mezcla se anadi6 hidr6geno carbonato de sodio al 50% (40 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase organica se lav6 con hidr6geno carbonato de sodio (saturado, 20 ml) y salmuera (20 ml); y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se purific6 mediante cromatografia en columna (gel de silice, 1,5:1 acetato de etilo:cloruro de metileno) para obtener (3R)-3-[7-(acetilamino)-1-oxoindolin-2il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida en forma de s6lido blanco (0,25 g, rendimiento del 57%): Pf , 8890°C; 1H NMR (COCl3) < 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,22 (s, 3H, CH3), 2,90 (s, 3H, CH3), 3,04 (dd, J = 16 Hz, 1H, CHH), 3,09 (s, 3H, CH3), 3,52 (dd, J = 9,5, 15 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 4,26 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 5,58 (dd, J = 5,5, 9,4 Hz, 1H, NCH), 6,81-6,84 (m, 1H, Ar), 6,927,01 (m, 3H, Ar), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 10,37 (s, 1H, NH); 13C NMR (COCl3) < 14,65, 24,84, 35,47, 36,16, 37,31, 48,71, 53,54, 55,85, 64,44, 111,35, 112,44, 116,83, 117,40, 117,97, 119,10, 131,72, 132,84, 137,65, 141,53, 148,46, 149,06, 168,98, 169,41, 169,57; Anal. Calc. para C24H29N3O5 + 0,7 H2O: C, 63,76; H, 6,78; N, 9,29; H2O, 2,79. Hallado: C, 63,89; H, 6,64; N, 9,14; H2O, 2,70.
Ejemplo��� (Referencia)
(3R)-3-[7-(Ciclopropilcarbonilamino)-1-oxoisoindolin-2-ilJ-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida
Una mezcla de (3R)-3-[7-(amino)-1-oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida (450 mg, 1 mmol) y cloruro de carbonilo ciclopropano (0,13 ml, 1,4 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se calent6 sometida a reflujo durante 15 minutos. A la mezcla se anadi6 hidr6geno carbonato de sodio al 50% (40 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase organica se lav6 con hidr6geno carbonato de sodio (saturado, 20 ml) y salmuera (20 ml); y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se purific6 mediante cromatografia en columna (gel de silice, 1:1 acetato de etilo:cloruro de metileno) para obtener (3R)-3-[7(ciclopropilcarbonilamino)-1-oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetil-propanamida en forma de s6lido blanco (0,35 g, rendimiento del 67%): Pf, 92-94°C; 1H NMR (COCl3) < 0,82-0,89 (m, 2H, CH2), 1,05-1,11 (m, 2H, CH2), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,64-1,70 (m, 1H, CH), 2,90 (s, 3H, CH3), 3,05 (dd, J = 5,5, 16 Hz, 1H, CHH), 3,10 (s, 3H, CH3), 3,52 (dd, J = 9,5, 15 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 4,26 (d, J = 17
Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 5,60 (dd, J = 5,7, 9,4 Hz, 1H, NCH), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 6,936,99 (m, 2H, Ar), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 8,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 10,59 (s, 1H, NH); 13C NMR (COCl3) < 8,04, 14,64, 16,03, 35,46, 36,19, 37,31, 48,72, 53,56, 55,85, 64,46, 111,41 , 112,52, 116,56, 117,41, 117,82, 119,13, 131,79, 132,84, 137,84, 141,54, 148,48, 149,04, 169,50, 169,58, 172,51; Anal. Calc. para C26H31N3O5 + 0.5 H2O: C, 65,81; H, 6,80; N, 8,85; H2O, 1,90. Hallado: C, 65,83; H, 6,72; N, 8,72; H2O, 1,94.
Ejemplo��0 (Referencia)
Hidrocloruro de 3-{4-[2-(dimetilamino)acetilaminoJ-1,3-dioxoisoindolin-2-il}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida
Paso 1
Una soluci6n de acido 3-[4-(2-cloro-acetilamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,Ndimetilpropanoico (1,0 g, 2,2 mmol) y carbodiimidazol (367 mg, 2,26 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se anadi6 dimetilamina en tetrahidrofurano (1,3 ml, 2 N, 2,6 mmol) y la mezcla se agit6 durante 2 horas. Entonces se anadieron a la mezcla agua (60 ml) y cloruro de metileno (50 ml). La fase acuosa se separ6 y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las fases organicas se lavaron conjuntamente con salmuera/acido clorhidrico 1 N (1:1, 50 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio para obtener hidrocloruro de 3-[4-(2-cloroacetilamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,Ndimetilpropanamida en forma de s6lido amarillo (1,1 g, rendimiento del 100%), que se utiliz6 en el siguiente paso sin someterse a purificaci6n.
Paso 2
A una soluci6n agitada de 3-[4-(2-cloroacetilamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,Ndimetilpropanamida (1,1 g, 2,3 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se anadi6 dimetilamina en tetrahidrofurano (3,3 ml, 2 N, 6,6 mmol) a temperatura ambiente y se mantuvo durante toda la noche. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un s6lido. El s6lido se diluy6 con cloruro de metileno (50 ml) e hidr6geno carbonato de sodio (25 ml). La fase organica separada se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un s6lido. El s6lido se purific6 mediante cromatografia para obtener 3-{4-[2-(dimetilamino)acetilamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-il}-3(3-etoxi-4-me-toxifenil)-N,N-dimetilpropanamida en forma de s6lido blanco (640 mg, rendimiento del 57%). A una soluci6n agitada de 3-{4-[2-(dimetilamino)acetilamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-il}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,Ndimetilpropanamida en acetato de etilo (4 ml) se anadi6 acido clorhidrico en eter (2 ml, 1 N, 2 mmol) a temperatura ambiente. La suspensi6n resultante se filtr6 y se lav6 con acetato de etilo para obtener hidrocloruro de 3-{4-[2(dimetilamino)acetilamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-il}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida en forma de s6lido blanco (580 mg, rendimiento del 84%): Pf, 92-94°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,75 (s, 3H, CH3), 2,87 (s, 6H, 2CH3), 2,98 (s, 3H, CH3), 3,21 (dd, J = 5,7, 16,6 Hz, 1H, CHH), 3,61 (dd, J = 9,3, 16,5 Hz, 1H, CHH), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,98 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,26 (s, 2H, CH2), 5,62 (dd, J = 5,6, 9,1 Hz, 1H, NCH), 6,90-6,91 (m, 2H, Ar), 7,01 (s, 1H, Ar), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,85 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 10,25 (brs, 1H, HCl), 10,56 (s, 1H, NH); 13C NMR (OMSO-d6) < 14,72, 26,37, 34,41, 34,81, 36,59, 43,34, 50,43, 55,52, 58,02, 63,78, 11,79, 112,78, 119,52, 127,79, 131,88, 131,94, 134,19, 135,79, 147,76, 148,47, 164,52, 167,25, 167,40, 169,16; Anal. Calc. para C26H32N4O6 + HCl + 0,48 H2O: C, 57,65; H, 6,32; N, 10,34; Cl, 6,55; H2O, 1,60. Hallado: C, 57,70; H, 6,28; N, 10,28, Cl, 6,81; H2O, 1,61.
Ejemplo��� (Referencia)
(3R)-3-[7-(2-Cloroacetilamino)-1-oxoisoindolin-2-ilJ-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida
Una mezcla de (3R)-3-[7-(2-cloroacetilamino)-1-oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida (0,79 g, 1,7 mmol) y dimetilamina en tetrahidrofurano (2,5 ml, 2 N, 5,0 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se disolvi6 en acetato de etilo (100 ml), se lav6 con hidr6geno carbonato de sodio (2 x 20 ml, saturado), salmuera (10 ml) y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un s6lido. El s6lido se resuspendi6 en eter/hexano (10 ml de cada uno) durante toda la noche para obtener una suspensi6n. La suspensi6n se filtr6 y el s6lido se lav6 con hexano para obtener (3R)-3-[7-(2-cloro-acetilamino)-1-oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4metoxi-fenil)-N,N-dimetilpropanamida en forma de s6lido blanco (622 mg, rendimiento del 77%): Pf, 116-118°C; 1H NMR (COCl3) < 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2,43 (brs, 6H, 2CH3), 2,89 (s, 3H, CH3), 3,04 (dd, J = 6,1, 15,3 Hz, 1H, CHH), 3,12 (s, 3H, CH3), 3,13 (d, J = 16 Hz, 1H, CHH), 3,19 (d, J = 16 Hz, 1H, CHH), 3,44 (dd, J = 9,1, 15 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 4,17 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 4,43 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 5,67 (dd, J = 6,2, 9 Hz, 1H, NCH), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 6,91-7,02 (m, 3H, Ar), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 8,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 11,38 (s, 1H, NH); 13C NMR (COCl3) < 14,65, 35,41, 36,34, 37,41, 45,92, 48,27, 53,03, 55,85, 64,06, 64,38, 111,26, 112,66, 117,05, 117,76, 118,82, 119,10, 131,79, 132,59, 137,00, 141,76, 148,44, 148,94, 168,90, 169,66, 170,03; Anal. Calc. para C26H34N4O5: C, 64,71; H, 7,10; N, 11,61. Hallado: C, 64,37; H, 6,96; N, 11,53.
Ejemplo��� (Referencia)
Hidrocloruro de (3R)-3-{4-[2-(dimetilamino)acetilaminoJ-1,3-dioxoisoindolin-2-il}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida
Una mezcla de (3R)-3-[4-(2-cloroacetilamino)-1-dioxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida (8,10 g, 16,6 mmol) y dimetilamina en tetrahidrofurano (27 ml, 2 N, 54 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un aceite. El aceite se disolvi6 en acetato de etilo (150 ml), se lav6 con hidr6geno carbonato de sodio (2 x 50 ml, saturado) y salmuera (50 ml); y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un s6lido. El s6lido se purific6 mediante cromatografia en columna (gel de silice, 1,5% de metanol en cloruro de metileno) para obtener (3R)-3-{4[2-(dimetilamino)acetilamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-il}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida en forma de s6lido blanco (6,3 g, rendimiento del 76%). Al s6lido en acetato de etilo (40 ml) se anadi6 acido clorhidrico en eter para obtener hidrocloruro de (3R)-3-{4-[2-(dimetilamino)acetilamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-il}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)N,N-dimetilpropanamida en forma de s6lido amarillo (6,4 g, rendimiento del 72%): Pf, 122-124°C; 1H NMR (OMSOd6) < 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2,75 (s, 3H, CH3), 2,89 (s, 6H, 2CH3), 2,98 (s, 3H, CH3), 3,22 (dd, J = 5,4, 16,5 Hz, 1H, CHH), 3,60 (dd, J = 9,2, 16,5 Hz, 1H, CHH), 3,71 (s, 3H, CH3), 3,97 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 4,30 (s, 2H, CH2), 5,62 (dd, J = 5,6, 8,7 Hz, 1H, NCH), 6,86-6,93 (m, 2H, Ar), 7,00 (s, 1H, Ar), 7.65 (t, J = 7,1 Hz, 1H, Ar), 7,84 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 10,49 (s, 1H, ClH), 10,64 (s, 1H, NH); 13C NMR (OMSO-d6) < 14,72, 34,41, 34,81, 36,59, 43,21, 50,43, 55,53, 57,77, 63,78, 111,79, 112,38, 119,32, 119,45, 119,58, 127,97, 131,90, 131,95, 134,12, 135,77, 147,76, 148,47, 164,28, 167,24, 167,33, 169,15; Anal. Calc. para C26H32N4O6 + HCl + 1,1 H2O: C, 56,49; H, 6,42; N, 10,13; Cl, 6,41; H2O, 3,58. Hallado: C, 56,33; H, 6,61; N, 9,95; H2O, 3,51.
Ejemplo��� (Referencia)
3-(1,3-Iioxo-4-pirrolilisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida
Una mezcla de acido 3-(1,3-dioxo-4-pirrolilisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanoico (1,29 g, 2,97 mmol), y carbonildiimidazol (481 mg, 2,97 mmol) en tetrahidrofurano (13 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se anadi6 dimetilamina en tetrahidrofurano (1,7 ml, 2 N, 3,4 mmol) y la mezcla se agit6 durante 2 horas mas. Se anadi6 agua a la mezcla (70 ml) y cloruro de metileno (50 ml). La fase organica se separ6, se lav6 con salmuera (20 ml) y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio hasta obtener un s6lido marr6n. Este s6lido se purific6 mediante cromatografia en columna (gel de silice, 1:5 acetato de etilo:cloruro de metileno + 0,1% de MeOH) para obtener 3-(1,3-dioxo-4-pirrolilisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida en forma de s6lido amarillo (750 mg, rendimiento del 55%): Pf, 105-107°C; 1H NMR (COCl3) < 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2,88 (s, 3H, CH3), 3,00 (s, 3H, 2CH3), 3,04 (dd, J = 4,9, 16 Hz, 1H, CHH), 3,82 (s, 3H, CH3), 3,91 (dd, J = 10,2, 16,6 Hz, 1H, CHH), 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 5,82 (dd, J = 4,9, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,35 (t, J = 2 Hz, 2H, Ar), 6,77-6,81 (m, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 4H, Ar), 7,52-7,56 (m, 1H, Ar), 7,63-7,71 (m, 2H, Ar); 13C NMR (COCl3) < 14,65, 34,71, 35,34, 37,02, 51,52, 55,83, 64,32, 110,48, 111,22, 112,76, 120,24, 120,66, 121,35, 122,02, 129,75, 132,00, 134,06, 134,94, 138,23, 148,15, 148,93, 166,19, 167,34, 169,8; Anal. Calc. para C26H27N3O5 + 0,15 H2O: C, 67,30; H, 5,99; N, 8,85. Hallado: C, 67,16; H, 5,88; N, 8,92.
Ejemplo��� (Referencia)
2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-4-(imidazolilmetil)isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-(aminometil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)isoindolina-1,3-diona (1,38 g, 3,20 mmol), glioxal (40%, 0,46 g, 3,20 mmol) y formaldehido (37%, 0,26 g, 3,20 mmol) en H3PO4 diluido (20 ml, pH = 2) se calent6 hasta 80-90°C. se anadi6 cloruro de amonio (0,17 g) a la mezcla y la mezcla se mantuvo a 80-90°C durante 2 horas. La mezcla se refriger6 hasta 15°C y se basific6 hasta pH 8 con K2CO3. Se realizaron extracciones a la mezcla con cloruro de metileno y esa soluci6n de cloruro de metileno se lav6 con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se sec6. El solvente se elimin6 y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna (gel de silice, cloruro de metile-no:metanol 97:3) para obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-(imidazolilmetil)isoindolina1,3-diona (0,5 g, rendimiento del 32%) en forma de s6lido blanco. A una soluci6n del s6lido en acetato de etilo (5 ml) se anadi6 acido clorhidrico en eter (2 ml, 1 N) La suspensi6n resultante se filtr6 y se lav6 con eter para obtener hidroclo-ruro de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-(imidazolilmetil)isoindolina-1,3-diona (0,26 g) en forma de s6lido blanco: Pf, 126-128°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 9,19 (s, 1H), 7,93-7,83 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,2, 1H), 7,11 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,01-6,92 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 5,83-5,77 (dd, J = 4,5, 10,1 Hz, 1H), 4,40-4,30 (dd, J = 10,4, 14,3 Hz, 1H), 4,21-4,14 (dd, J = 4,7, 14,4 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 13C NMR (OMSO-d6) < 167,57, 166,97, 148,94, 147,86, 136,21, 135,41, 134,21, 133,46, 131,76, 129,37, 127,88, 123,59, 122,20, 120,56, 119,86, 112,43, 111,72, 63,82, 55,51, 52,98, 47,53, 47,03, 41,12, 14,67; Anal. Calc. para C24H26N3O6SCl + 0,53 H2O: C, 54,44; H, 5,15; N, 7,93; S, 6,06; Cl, 6,69. Hallado: C, 54,58; H, 5,11; N, 7,66; 6,23; Cl, 6,71.
Ejemplo��� (Referencia)
N-({2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil) etilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}metil)acetamida
Una mezcla agitada de 4-(aminometil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina-1,3-diona (0,92 g, 2,13 mmol) y anhidrido acetico (10 ml) se calent6 sometido a reflujo durante 40 minutos y entonces se refriger6
hasta temperatura ambiente. El exceso de anhidrido acetico se elimin6 al vacio. El residuo se disolvi6 en acetato de etilo (50 ml) y se lav6 con acido clorhidrico 2 N (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio y el residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 75:25) para obtener N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)-etil]-1,3-dioxoisoindolin4-il}metil)acetamida (0,56 g, rendimiento del 55%) en forma de s6lido blanco: Pf, 84-86°C; 1H NMR (COCl3) < 7,747,62 (m, 3H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,74-6,69 (m, 1H), 5,92-5,86 (dd, J = 4,5, 10,1 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,59-4,49 (dd, J = 10,5, 14,2 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81-3,74 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 13C NMR (COCl3) < 170,15, 168,58, 167,77, 149,64, 148,54, 138,05, 135,38, 134,39, 132,07, 129,32, 128,21, 122,73, 120,40, 112,41, 111,37, 64,45, 55,88, 54,61, 48,65, 41,55, 39,42, 23,42, 23,08, 14,62; Anal. Calc. para C23H26N2O7S: C, 58,22; H, 5,52; N, 5,90; S, 6,76. Hallado: C, 57,87; H, 5,52; N, 5,65; S, 6,66.
Ejemplo��� (Referencia)
2-Cloro-N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}metil)acetamida
Se anadi6 trietilamina (0,52 g, 5,11 mmol) a una suspensi6n agitada de hidrocloruro de 4-(aminometil)-2-[1-(3-etoxi4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina-1,3-diona (1,0 g, 2,13 mmol). La soluci6n transparente se refriger6 en un bano de hielo hasta 5°C. Se anadi6 cloruro de cloroacetilo (0,30 g, 2,56 mmol) y se mantuvo la temperatura entre 5-9°C. La mezcla se agit6 a 5°C durante 30 minutos y entonces se calent6 hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lav6 con agua (2 x 30 ml), salmuera (30 ml) y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio y el residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 7:3) para obtener 2-cloro-N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}metil)acetamida (1,0 g, rendimiento del 92%): 1H NMR (COCl3) < 7,84-7,65 (m, 4H), 7,14-7,12 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,94-5,88 (dd, J = 4,6, 10,3 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,61-4,51 (dd, J = 10,4, 14,4 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80-3,72 (dd, J = 4,6, 14,4 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo��� (Referencia)
Hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-1,3-dioxoisoindolin-4il}metil)acetamida
Se anadi6 dimetilamina/metanol (2,0 M, 2,95 ml) a una soluci6n agitada de 2-cloro-N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}metil)acetamida (1,0 g, 1,96 mmol) en tetrahidrofurano y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 24 horas. El tetrahidrofurano se elimin6 al vacio y el residuo se disolvi6 en cloruro de metileno (60 ml). La soluci6n de cloruro de metileno se lav6 con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio y el residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:metanol 97,5:2,5) para obtener 2-(dimetilamino)-N({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il}metil)acetamida (0,6 g, rendimiento del 59%). A una soluci6n agitada de la amina en acetato de etilo (10 ml) se anadi6 acido clorhidrico 1 N en eter (4 ml). La suspensi6n resultante se filtr6 y se lav6 con eter para obtener hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil) etil]1,3-dioxoisoindolin-4-il}metil)acetamida (0,55 g) en forma de s6lido blanco: Pf 103-105°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 10,06 (s, 1H), 9,37 (m, 1H), 7,83-7,73 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 5,82-5,76 (dd, J = 4,1 , 10,2 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,38-4,32 (dd, J = 10,3, 14,1 Hz, 1H), 4,19-4,12 (dd, J = 4,4, 14,4 Hz, 1H), 4,05-3,08 (m, 4H), 3,73 (s, 3H0), 3,02 (s, 3H), 2,82 (s, 6H0), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 13C NMR (OMSO-d6) < 167,60, 167,20, 164,79, 148,88, 147,85, 137,84, 134,69, 133,36, 131,51, 129,59, 127,09, 122,14, 119,79, 112,41, 111,76, 63,84, 57,17, 55.49, 52,98, 47,29, 43,13, 41,09, 37,82, 14,67; Anal. Calc. para C25H32N3O7SCl: C, 53,23; H, 5,92; N, 7,45, S, 5,68; Cl, 6,28. Hallado : C, 53,22; H, 5,87; N, 7,37; S, 5,64; Cl, 6,52.
Ejemplo��� (Referencia)
4-[Bis(metilsulfonil)aminoJ-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJisoindolina-1,3-diona
Se anadi6 cloruro de metanosulfonilo (0,3 g, 2,62 mmol) a una suspensi6n agitada de 4-amino-2-[1-(3-etoxi-4metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina-1,3-diona (0,55 g, 1,31 mmol) y trietilamina (0,4 g, 3,93 mmol) en cloruro de metileno (60 ml) y la mezcla resultante se agit6 durante 24 horas. A continuaci6n, la mezcla se lav6 con bicarbonato de sodio saturado (25 ml), H2O (25 ml), salmuera (25 ml) y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio. El residuo se resuspendi6 en metanol:tetrahidrofurano (2:1) para obtener despues de su aislamiento mediante filtraci6n 4-[bis(metilsulfonil)-amino]-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-isoindolina1,3-diona (0,53 g, rendimiento del 70%) en forma de s6lido blanco: Pf, 277-279°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 8,05-7,95 (m, 3H), 7,11-6,92 (m, 3H), 5,78-5,74 (dd, J = 5,5, 9,1 Hz, 1H), 4,31-4,22 (m, 2H), 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (s, 6H), 2,95 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 13C NMR (OMSO-d6) < 166,11, 165,35, 148,96, 147,88, 138,63, 136,05, 132,60, 129,64, 129,31, 129,27, 125,26, 119,89, 112,33, 111,76, 63,73, 55,46, 53,38, 47,92, 43.50, 43,44, 41,15, 14,61 ; Anal. Calc. para C22H26N2O10S3: C, 45,95; H, 4,56; N, 4,87; S, 16,74. Hallado: C, 45,90; H, 4,40; N, 4,75; S, 16,55.
Ejemplo��� (Referencia)
2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilJ-4-[(metilsulfonil)aminoJisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-[bis(metilsulfonil)amino}2-{1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina-1,3-dio-na (0,8 g, 1,39 mmol) y NaOH 2 N (1,59 ml, 3,18 mmol) en CH3CN (120 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se neutraliz6 con acido clorhidrico 6 N (0,6 ml) y entonces se concentr6. El residuo se disolvi6 en cloruro de metileno (90 ml), se lav6 con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio y el s6lido resultante se resuspendi6 en etanol (50 ml) para obtener despues de su aislamiento mediante filtraci6n 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-(metilsulfonil)amino]iso-indolina-1,3-diona (0,6 g, rendimiento del 86%) en forma de s6lido blanco: Pf 191-193°C; 1H NMR (OMSO-d6) <9,31 (s, 1H), 7,85-7,74 (m, 2H), 7,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00-6,91 (m, 2H), 5,80-5,74 (m, 1H), 4,38-4,28 (dd, J = 10,5, 14,3 Hz, 1H), 4,19-4,11 (dd, J = 4,5, 14,3 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,00 (s, 3H0), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 13C NMR (OMSO-d6) < 167,43, 166,71, 148,92, 147,87, 136,26, 135,73, 131,91, 129,40, 125,01, 119,79, 118,39, 117,59, 112,41, 111,76, 63,83, 55,48, 53,00, 47,35, 41,06, 40,63, 14,64; Anal. Calc. para C21H24N2O8S3 + 0,05 didulfonamida: C, 50,56; H, 4,86; N, 5,60; S, 13,12. Hallado: C, 50,25; H, 4,81; N, 5,60; S, 13,12.
Ejemplo��0 (Referencia)
N-({2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxipentilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla agitada de hidrocloruro de 5-amino-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)pentan-3-ol (1,15 g, 3,97 mmol), anhidrido 3acetamidoftalico (0,82 g, 3,97 mmol) y trietilamina (0,4 g, 3,97 mmol) en OMF (20 ml) se calent6 a 80-90°C durante 6 horas. A continuaci6n, se concentr6 la mezcla al vacio. El residuo se disolvi6 en acetato de etilo (80 ml), se lav6 con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio y el residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para obtener N-({2-[1-(3-etoxi4-metoxifenil)-3-hidroxipentil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida (1,35 g, rendimiento del 77%): 1H NMR (COCl3) < 9,52 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09-7,07 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 5,61-5,55 (J = 3,9, 11,9 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,78 (b, 1H), 1,62-1,52 (m, 2H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 13C NMR (COCl3) < 170,39, 169,23, 168,11, 148,94, 148,14, 137,32, 135,83, 131,81, 131,19, 124,72, 120,30, 117,94, 115,31, 112,87, 111,09, 70,01, 64,36, 55,86, 51,29, 37,92, 30,46, 24,92, 14,73, 9,90.
Ejemplo��� (Referencia)
N-({2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-3-oxopentilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxipentil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida (1,35 g, 3,06 mmol), clorocromato de piridinio (1,32 g, 6,12 mmol) y celite (0,6 g) en cloruro de metileno (35 ml) se agit6 durante 5 horas. La mezcla se filtr6 a traves de celite y el filtrado se lav6 con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio y el residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 9:1) para obtener N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxopentil]-1,3-dioxoisoin-dolin-4il}acetamida (1,08 g, rendimiento del 81%) en forma de s6lido blanco: Pf 137-139°C; 1H NMR (COCl3) < 9,53 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07-7,04 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,76-5,70 (dd, J = 5,2, 10,1 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,02-3,90 (dd, J = 10,1, 17,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,26-3,17 (dd, J = 5,2, 17,9 Hz, 1H), 2,49 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 13C NMR (COCl3) < 208,03, 170,02, 169,15, 167,86, 149,12, 148,33, 137,34, 135,76, 131,39, 131,22, 124,64, 120,00, 117,87, 115,29, 112,50, 111,27, 64,38, 55,89, 49,94, 43,51, 36,10, 24,92, 14,71, 7,52; Anal. Calc. para C24H26N2O6: C, 65,74; H, 5,98; N, 6,39. Hallado: C, 65,74; H, 6,34; N,6,38.
Ejemplo��� (Referencia)
2-[(1R)-1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutilJ-4-(pirrolilmetil)isoindolina-1,3-diona
Una mezcla agitada de hidrocloruro de (4R)-amino-4-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ol (1,14 g, 4,14 mmol), anhidrido 3-(pirrolilmetil)ftalico (0,94 g, 4,14 mmol) y trietilamina (0,42 g, 4,14 mmol) en OMF (25 ml) se calent6 a 80-90°C durante 17 horas. La mezcla se concentr6 al vacio, el residuo se disolvi6 en acetato de etilo (80 ml), se lav6 con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio y el residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 9:1) para obtener 2-[(1R)-1-(3etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-4-(pirrolilmetil) isoindolina-1,3-diona (1,27 g, rendimiento del 68%): 1H NMR (COCl3) < 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73-6,72 (m, 2H), 6,23-6,21 (m, 2H), 5,61-5,55 (dd, 1H), 4,13 (g, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,76 (s, 1H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 13C NMR (COCl3) < 168,86, 168,35, 148,94, 148,11, 138,35, 134,51, 132,43, 132,01, 131,77, 127,04, 122,37, 121,44, 120,55, 113,00, 111,09, 109,11, 64,98, 64,35, 55,87, 51,43, 48,52, 40,03, 23,68, 14,73.
Ejemplo��� (Referencia)
2-[(1R)-1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutilJ-4-(pirrolilmetil)isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-4-(pirrolilmetil)isoindolina-1,3-diona (1,26 g, 2,81 mmol), clorocromato de piridinio (1,21 g, 5,62 mmol) y celite (0,6 g) en cloruro de metileno (35 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtr6 a traves de celite y el filtrado se lav6 con agua (30 ml), salmuera (30 ml). La fase organica del filtrado se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente elimin6 al vacio y el residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 6:4) para obtener 2[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-4-(pirrolilmetil)isoindolina-1,3-diona (0,83 g, rendimiento del 66%) en forma de s6lido blanco: Pf 143-145°C; 1H NMR (COCl3) < 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73-6,71 (m, 2H), 6,22-6,21 (m, 2H), 5,78-5,72 (dd, J = 5,4, 9,8 Hz, 1H), 3,32-3,23 (dd, J = 5,4, 18,0 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 13C NMR (COCl3) < 205,31, 168,53, 167,83, 149,11, 148,33, 138,31, 134,43, 132,37, 132,04, 131,55, 127,05, 122,34, 121,46, 120,14, 112,59, 111,29, 109,08, 64,39, 55,91, 50,01, 48,53, 44,88, 30,17, 14,72. Anal. Calc. para C26H26N2O5: C, 69,94; H, 5,87; N, 6,27. Hallado: C, 70,01; H, 6,01; N, 6,08.
Ejemplo��� (Referencia)
N-{2-[1-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla agitada de hidrocloruro de 4-amino-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)butan-2-ol (1,20 g, 3,80 mmol), anhidrido 3-acetamidoftalico (0,78 g, 3,80 mmol) y trietilamina (0,38 g, 3,80 mmol) en OMF (15 ml) se calent6 a 8090°C durante 7 horas. Se permiti6 que la mezcla se enfriase hasta temperatura ambiente y se verti6 en agua (80 ml). Se realizaron extracciones a la mezcla resultante con AcOEt (3 x 30 ml). Los extractos de acetato de etilo se juntaron y se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml); y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio y el residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:AcOEt 8:2) para obtener N-{2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxo-isoindolin-4-il}acetamida (1,3 g, rendimiento del 73%) en forma de s6lido blanco: 1H NMR (COCl3) < 9,53 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,57-5,51 (dd, J = 4,2, 11,6 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77-3,74 (m, 1H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,13-1,60 (m, 10H), 1,29 (d, J = 6,1 Hz, 3H); 13C NMR (COCl3) < 170,38, 169,21, 168,06, 149,70, 147,50, 137,33, 135,84, 131,54, 131,20, 124,71, 120,28, 117,93, 115,31, 115,07, 111,55, 80,45, 64,89, 55,97, 51,35, 39,92, 32,73, 24,91, 24,04, 23,76, 21,02.
Ejemplo��� (Referencia)
N-{2-[1-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-oxobutilJ-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de N-{2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxo-isoindolin-4-il}acetamida (1,28 g, 2,74 mmol), clorocromato de piridinio (1,18 g, 5,48 mmol) y celite (0,6 g) en cloruro de metileno (35 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se filtr6 a traves de celite y el filtrado se lav6 con agua (30 ml) y salmuera (30 ml); y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio y el residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:AcOEt 9:1) para obtener N-{2-[1-(3-ciclopentiloxi-4metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida (1,09 g, rendimiento del 85%) en forma de s6lido blanco: Pf 145-147°C; 1H NMR (COCl3) < 9,53 (s, 1H), 8,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,73-5,67 (dd, J = 5,1, 9,8 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,04-3,93 (dd, J = 10,0, 18,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,28-3,19 (dd, J = 5,1, 18,0 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,97-1,61 (m, 8H); 13C NMR (COCl3) < 205,22, 170,03, 169,15, 167,82, 149,83, 147,70, 137,33, 135,77, 131,23, 124,63, 119,88, 117,87, 115,28, 114,57, 111,72, 80,46, 55,99, 49,94, 44,82, 32,75, 30,14, 24,92, 24,05; Anal. Calc. para C26H28N2O6: C, 67,23; H, 6,08; N, 6,03. Hallado: C, 66,96; H, 6,06; N, 5,89.
Ejemplo��� (Referencia)
2-[1-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-oxobutilJ-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (0,41 g, 0,97 mmol), 2,5dimetoxitetrahidrofurano (0,14 g, 1,07 mmol) y acido acetico (2 ml) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se someti6 a reflujo durante 1 hora. La mezcla se diluy6 con cloruro de metileno (25 ml); se lav6 con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml); y se sec6. El solvente se elimin6 y el residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 6:4) para obtener 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-4-pirroliliso-indolina-1,3diona (0,41 g, rendimiento del 91%) en forma de s6lido blanco: Pf 142-144°C; 1H NMR (COCl3) < 7,72-7,56 (m, 3H), 7,14-7,04 (m, 4H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,38 (m, 2H), 5,77-5,71 (dd, J = 5,4, 9,8 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,05-3,94 (dd, J = 9,9, 18,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,30-3,21 (dd, J = 5,4, 18,0 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,98-1,60 (m, 8H); 13C NMR (COCl3) < 205,31, 167,21, 166,14, 149,75, 147,61, 138,35, 135,09, 133,98, 131,34, 129,91, 126,04, 121,31, 120,74, 120,20, 114,72, 111,68, 110,61, 80,38, 55,97, 50,18, 44,72, 32,74, 30,12, 24,03; Anal. Calc. para C28H28N2O5: C, 71,17; H, 5,97; N, 5,93. Hallado: C, 71,09; H, 6,09; N, 5,80.
Ejemplo��� (Referencia)
2-[1-(3-Iimetoxifenil)-3-oxobutilJ-4-[bis(metil-sulfonil)aminoJisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxobutil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (1,02 g, 2,77 mmol) y trietila-mina
(1,40 g, 13,85 mmol) en cloruro de metileno (40 ml) se refriger6 hasta 5°C. Se anadi6 cloruro de metanosulfonilo (1,27 g, 11,08 mmol) a 5-8°C y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lav6 con bicarbonato s6dico saturado (20 ml), acido clorhidrico 1 N (20 ml), agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimin6 al vacio y el residuo se purific6 mediante cromatografia (gel de silice, cloruro de metileno:acetato de etilo 9:1) para obtener 2-[1-(3-dimetoxifenil)-3-oxobutil]-4[bis(metilsulfonil)amino] isoindolina-1,3-diona (1,18 g, rendimiento del 81%) en forma de s6lido blanco: Pf 194-196°C; 1H NMR (OMSO-d6) < 8,02-7,93 (m, 3H), 6,99-6,90 (m, 3H), 5,65 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,56 (s, 6H), 3,53-3,46 (m, 1H), 2,11 (s, 3H); 13C NMR (OMSO-d6) < 205,79, 166,58, 165,78, 148,64, 148,32, 138,48, 135,86, 132,68, 131,50, 129,85, 129,15, 125,06, 119,35, 111,58, 110,91, 55,49, 55,39, 49,27, 44,52, 43,53, 43,49, 29,92. Anal. Calc. para C22H24N2O9S2: C, 50,37; H, 4,61; N, 5,34, S, 12,23. Hallado: C, 50,43, H, 4,77; N, 5,16; S, 12,22.
Ciertos items descritos en la presente:
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (a) una isolindolina de f6rmula
en la que, cada R1 y R2, independientemente el uno del otro, es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, ciano, cicloalcoxi de 3 a 18 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono o cicloalquilmetoxi en el que cicloalquilo tiene de 3 a 18 atomos de carbono,
uno de los X y X' es =C=O o =SO2 y el otro de X o X' es un grupo divalente seleccionado entre =C=O, =CH2, =SO2 o =CH2C=O, R3 es -SO2Y, -COz, -CN o un hidroxialquilo de 1 a 6 atomos de carbono en el que Y es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, fenilo o bencilo,
z es -NR6''R7'', alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, fenilo o bencilo, R6'' es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono; fenilo, bencilo o alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido por halo, amino o alquilamino de 1 a 4 atomos de carbono, y
R7'' es hidr6geno o alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, n tiene un valor de 1, 2 6 3;
(i)
R4 y R5 , cuando se toman conjuntamente son -NH-CH2-R8-, -NH-CO-R8-o -N=CH-R8-en los que-R8- es -CH2-, -O-, -NH-, -CH=CH-, -CH=N-, o -N=CH-, o
(ii)
Cuando se toman independientemente uno de otro,
(1) uno de los R4 y R5 es hidr6geno y el otro de R4 y R5 es imidazolilo, pirrolilo, oxidiazolilo, triazolilo, o
en el que z es 0 o 1, con la condici6n de que z no es 0 cuando (i) R3 es -SO2-Y-COz o -CN y (ii) R4 o R5 es hidr6geno;
R6, cuando se toma de manera independiente de R7, es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono, alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, o cicloalcanoilo de 2 a 6 atomos de carbono, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido por halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en el que cada grupo alquilo contiene 1 a 4 atomos de carbono, fenilo, 5 bencilo, benzoilo, alcoxicarbonilo de 2 a 5 atomos de carbono, alcoxialquilcabonilo de 2 a 5 atomos de carbono, N-morfolinocarbonilo, carbamoilo, carbamoilo N-sustituido en el que el sustituyente es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono, o alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido por halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en el que cada grupo alquilo contiene 1 a 4 atomos de carbono; fenilo; bencilo; o
10 metilsulfonilo; y
R7 es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, metilsulfonilo, o alcoxialquilcarbonilo de 2 a 5 atomos de carbono.
Tomados conjuntamente, R6 y R7 son -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-N=CH, o alquilideno de 1 o 2 atomos de carbono sustituidos por amino, alquilamino, o dialquilamino en los que cada grupo alquilo tiene de 1 a 15 4 atomos de carbono, o
(2) uno de R4 y R5 es:
en la que cada uno de R6, R7, y z es como se ha definido anteriormente; y el otro de R4 y R5 es:
20 en la que z' es 0 6 1; R6' tiene el mismo significado que, pero se selecciona independientemente de, R6; R7' tiene el mismo significado que, pero se selecciona independientemente de, R7, y
el atomo de carbono designado * constituye un centro de quiralida; y
(b) las sales de adici6n acida de dichos derivados de isoindolina que son susceptibles de protonaci6n.
25 2. Un compuesto segun el item 1, en el que R4 y R5 conjuntamente son -NH-CH2-R8-, -NH-CO-R8-or -N=CH-R8-en el que -R8-es -CH2-, -O-, -NH-, -CH=CH-, -CH=N-, o -N=CH-.
3.
Un compuesto segun el item 2, en el que ambos X y X' son =C=O.
4.
Un compuesto segun el item 2, en el que uno de X y X' es =C=O y el otro de X y X' es =CH2.
5.
Un compuesto segun el item 2, en el que uno de X y X' es =C=O y el otro de X y X' es =SO2.
30 6. Un compuesto segun el item 2, en el que cada uno de R1 y R2, independientemente del otro es metilo, etilo, npropilo, i-propilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi, cicloheptoxi, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclopropilmetoxi.
7. Un compuesto segun el item 1, en el que uno de R4 y R5 es hidr6geno y el otro de R4 y R5 es imidazolilo, pirrolilo, oxadiazolilo o triazolilo.
35 8. Un compuesto segun el item 7, en el que ambos X y X' son =C=O.
9.
Un compuesto segun el item 7, en el que uno de X y X' es =C=O y el otro de X y X' es =CH2.
10.
Un compuesto segun el item 7, en el que uno de X y X' es =C=O y el otro de X y X' es =SO2.
11.
Un compuesto segun el item 7, en el que cada uno de R1 y R2, independientemente del otro es metilo, etilo, npropilo, i-propilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi, cicloheptoxi, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclopropilmetoxi.
12.
Uncompuesto segun el item 1, en el que uno de R4 y R5 es:
en el que z es 0 o 1, con la condici6n de que z no es 0 cuando (i) R3 es -SO2-Y-COz o -CNy(ii) R4 o R5 es hidr6geno;
R6, cuando se toma de manera independiente de R7, es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono o alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido por halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en el que cada grupo alquilo contiene 1 a 4 atomos de carbono, fenilo, bencilo, benzoilo, alcoxicarbonilo de 2 a 5 atomos de carbono, N-morfolinocarbonilo, carbamoilo, carbamoilo N-sustituido en el que el sustituyente es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono, o alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido por halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en el que cada grupo alquilo contiene 1 a 4 atomos de carbono; fenilo; bencilo; o metilsulfonilo; y
R7 es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono o metilsulfonilo;
Tomados conjuntamente, R6 y R7 son -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-N=CH, o alquilideno de 1 o 2 atomos de carbono sustituidos por amino, alquilamino, o dialquilamino en los que cada grupo alquilo tiene de 1 a 4 atomos de carbono.
13.
Un compuesto segun el item 12, en el que ambos X y X' son =C=O.
14.
Un compuesto segun el item 12, en el que uno de X y X' es =C=O y el otro de X y X' es =CH2.
15.
Un compuesto segun el item 12, en el que uno de X y X' es =C=O y el otro de X y X' es =SO2.
16.
Un compuesto segun el item 12, en el que cada uno de R1 y R2, independientemente del otro es metilo, etilo, npropilo, i-propilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi, cicloheptoxi, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclopropilmetoxi.
17.
Un compuesto segun el item 12 en el que R6, cuando se toma de manera independiente de R7, es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono o alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido por halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en el que cada grupo alquilo contiene 1 a 4 atomos de carbono, fenilo, bencilo, benzoilo, alcoxicarbonilo de 2 a 5 atomos de carbono, N-morfolinocarbonilo, carbamoilo, carbamoilo N-sustituido en el que el sustituyente es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono, o alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido por halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en el que cada grupo alquilo contiene 1 a 4 atomos de carbono; fenilo; bencilo; o metilsulfonilo; y
R7 es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono o metilsulfonilo; o
18.
Un compuesto segun el item 17, en el queR6es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono; fenilo, bencilo o metilsulfonilo.
19.
Un compuesto segun el item 17, en el que R6 es alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, sin sustituir o sustituido por halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en el que cada grupo alquilo contiene 1 a 4 atomos de carbono; benzoilo; alcoxicarbonilo de 2 a 5 atomos de carbono, N-morfolinocarbonilo; carbamoilo y carbamoilo N-sustituido en el que el sustituyente es metilo, etilo o trifluorometilo;
y
R7es hidr6geno.
20.
Un compuesto segun el item 12, en el que R6y R7tomados conjuntamente son - CH=CH-CH=CH-, -CH=CHN=CH-,o alquilideno de 1 o 2 atomos de carbono sustituidoss por amino, alquilamino, o dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene de 1 a 4 atomos de carbono.
21.
Un compuesto segun el item 1, en el que uno de R4y R5es:
en el que z es 0 6 1, con la condici6n de que z no es 0 cuando (i) R3 es -SO2-Y-COz o -CNy(ii) R4 o R5 es hidr6geno;
R6, cuando se toma de manera independiente de R7, es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono, alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, o alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido por halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en el que cada grupo alquilo contiene 1 a 4 atomos de carbono, fenilo, bencilo, benzoilo, alcoxicarbonilo de 2 a 5 atomos de carbono, N-morfolinocarbonilo, carbamoilo, carbamoilo N-sustituido en el que el sustituyente es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono, o alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido por halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en el que cada grupo alquilo contiene 1 a 4 atomos de carbono; fenilo; bencilo; o metilsulfonilo; y
R7 es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono o metilsulfonilo; o
Tomados conjuntamente, R6 y R7 son -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-N=CH, o alquilideno de 1 o 2 atomos de carbono sustituidos por amino, alquilamino, o dialquilamino en los que cada grupo alquilo tiene de 1 a 4 atomos de carbono, y el otro de R4 y R5 es
en la que z' es 0 6 1 con la condici6n de z no es 0 cuando (i) R3 es -SO2-Y-COz o -CN y (ii) R4 o R5 es hidr6geno; R6' tiene el mismo significado que, pero se selecciona independientemente de, R6; y R7' tiene el mismo significado que, pero se selecciona independientemente de, R7.
22.
Un compuesto segun el item 21, en el que ambos X y X' son =C=O.
23.
Un compuesto segun el item 21, en el que uno de X y X' es =C=O y el otro de X y X' es =CH2.
24.
Un compuesto segun el item 21, en el que uno de X y X' es =C=O y el otro de X y X' es =SO2.
25.
Un compuesto segun el item 21, en el que cada uno de R1 y R2, independientemente del otro es metilo, etilo, npropilo, i-propilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi, cicloheptoxi, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclopropilmetoxi.
26.
Un compuesto segun el item 21, en el que cada uno de R6 y R6', independientemente del otro, es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono; fenilo, bencilo o metilsulfonilo, y cada uno de R7y R7'es hidr6geno.
27.
Un compuesto segun el item 21, en el que cada uno de R6y R6', independientemente del otro, es alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, haloalcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, aminoalcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, alquilaminoalcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, benzoilo, alcoxicarbonilo de 2 a 5 atomos de carbono, Nmorfolinocarbonilo, carbamoilo y carbamoilo N-sustituido, en el que el sustituyente es metilo, etilo o trifluorometilo; y
cada uno de R7y R7'es hidr6geno.
28.
Un compuesto segun el item 21, en el que uno de R6y R6'es alcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, haloalcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, aminoalcanoilo de 2 a 5 atomos de carbono, benzoilo, alcoxicarbonilo de 2 a 5 atomos de carbono, N-morfolinocarbonilo, carbamoilo y carbamoilo N-sustituido, en el que el sustituente es metilo, etilo o trifluorometilo; y
el otro de R6 yR6' es hidr6geno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 atomos de carbono cicloalquilo de 3 a 18 atomos de carbono; fenilo, bencilo o metilsulfonilo; y cada uno de R7y R7'es hidr6geno.
29.
Un compuesto de acuerdo con el item 1, que es un is6mero (S) sustancialmente puro quiralmente o un is6mero
(R) sustancialmente puro quiralmente.
30.
Un compuesto de acuerdo con el item 1, que es una mezcla del is6mero (S) y el is6mero (R).
31.
El metodo para inhibir la POE IV en un mamifero que comprende administrar una cantidad eficaz de un is6mero (R)-o (S)-sustancialmente puro quiralmente de un compuesto segun el item 1 o una mezcla de dichos is6meros.
32.
Un metodo para reducir o inhibir los niveles no deseados de TNFα en un mamifero que compernde administrar
5 una cantidad eficaz de un is6mero (R)- o (S)-sustancialmente puro quiralmente de un compuesto segun el item 1, o una mezcla de dichos is6meros.
33. Un metodo para reducir o inhibir los niveles no deseados de metaloproteinasas de la matriz en un mamifero, que comprende administrar una cantidad eficaz de un is6mero (R)-o (S)-sustancialmente puro quiralmente de un compuesto segun el item 1, o una mezcla de dichos is6meros.
10 34. Un metodo para tratar en un mamifero una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, ulceras aftosas, caquexia, enfermedad de injerto frente a huesped, asma, sindrome del distres respiratorio en adultos y sindrome de inmunodeficiencia adquirida, que comprende administrar una cantidad eficaz de un is6mero (R)-o (S)- sustancialmente puro quiralmente de un compuesto segun el item 1, o una mezcla de dichos
15 is6meros.
35.
Un metodo para tratar cancer en un mamifero, que comprende administrar una cantidad eficaz de un un is6mero (R)-o (S)-sustancialmente puro quiralmente de un compuesto segun el item 1, o una mezcla de dichos is6meros.
36.
Un metodo para tratar la angiogenesis no deseada en un mamifero que comprende administrar una cantidad
eficaz de un is6mero (R)-o (S)-sustancialmente puro quiralmente de un compuesto segun el item 1, o una mezcla 20 de dichos is6meros.
37. Una composici6n farmaceutica que comprende (i) una cantidad un is6mero (R)- o (S)-sustancialmente puro quiralmente de un compuesto segun el item 1, o una mezcla de dichos is6meros, que tras la administraci6n en un regimen de una sola dosis o multiples dosis es farmaceuticamente eficaz y (ii) un vehiculo farmaceuticamente aceptable para el mismo.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida, o una sal de adici6n acida del mismo, para usar en el tratamiento de una enfermedad autouinmune.
  2. 2.
    Ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida para el uso
    5 de la reivindicaci6n 1, donde la enfermedad autoinmune es enfermedad de injerto frente a huesped o artritis reumatoide.
  3. 3. Ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida para el uso de la reivindicaci6n 1 6 2, que se prepara para ser administrado oralmente.
  4. 4. Ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida para el uso 10 de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que se prepara para ser administrado parenteralmente.
  5. 5.
    Ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida para el uso de la reivindicaci6n 4, que esta presente como una forma de dosificaci6n que comprende 1 a 100 mg de ciclopropilN-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida.
  6. 6.
    Ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida para el uso
    15 de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que se prepara para ser administrado en combinaci6n con un segundo agente terapeutico.
  7. 7. Ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida para el uso de la reivindicaci6n 6, donde el segundo agente terapeutico es un esteroide.
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