ES2282147T3 - Derivados de isoindolina farmaceuticamente activos. - Google Patents

Derivados de isoindolina farmaceuticamente activos. Download PDF

Info

Publication number
ES2282147T3
ES2282147T3 ES00977095T ES00977095T ES2282147T3 ES 2282147 T3 ES2282147 T3 ES 2282147T3 ES 00977095 T ES00977095 T ES 00977095T ES 00977095 T ES00977095 T ES 00977095T ES 2282147 T3 ES2282147 T3 ES 2282147T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ethoxy
methoxyphenyl
carbon atoms
mixture
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00977095T
Other languages
English (en)
Inventor
Hon-Wah Man
George Muller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2282147T3 publication Critical patent/ES2282147T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consta de (a) una isoindolina de fórmula: en la que: cada R1 y R2, independientemente uno del otro, es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, un cicloalcoxi de 3 a 18 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, o un cicloalquilmetoxi en el que un cicloalquilo tiene de 3 a 18 átomos de carbono; uno de los X y X'' es =C=O y el otro X o X'' es =C=O o =CH2; R3 es -SO2Y, -COZ, -CN o un hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el que Y es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un fenilo o un bencilo; Z es -NR6R7, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; R6 es hidrógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo, bencilo, un alcanoilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con halo, amino, o un alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n tiene un valor de 1, 2 o 3; uno de los R4 o R5 es hidrógeno y el otro de los R4 o R5 es imidazolilo, pirrolilo, oxadiazolilo, triazolilo, o en el que z es 0 o 1; R6, cuando se toma de manera independiente de R7, es un cicloalcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en los que cada grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, metilsulfonilo; o un alcoxialquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono; R6 y R7 tomados conjuntamente son -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, ya que z es 1, o un alquilideno de 1 o 2 átomos de carbono sustituidos por amino, alquilamino, o dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono; el átomo de carbono señalado como * constituye un centro de quiralidad; y (b) las sales de adición ácida de dicho derivado isoindolina que es susceptible de protonarse.

Description

Derivados de isoindolina farmacéuticamente activos.
La presente invención pertenece a los derivados isoindolina no polipeptídicos que disminuyen los niveles de Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF\alpha) e inhiben las fosfo-diesterasas (PDE), en concreto la PDE 4 y la PDE 3, y al tratamiento de las enfermedades mediadas por las mismas. Los compuestos inhiben la angiogénesis y son útiles en el tratamiento del cáncer y de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Por ejemplo, los compuestos que inhiben selectivamente la PDE 4 son útiles en el tratamiento de la inflamación y en la relajación eficaz del músculo liso de las vías aéreas con los mínimos efectos secundarios no deseados, p. ej. efectos cardiovasculares o antiplaquetarios. La presente invención también se refiere a los métodos de tratamiento y las composiciones farmacéuticas que utilizan dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
El Factor de Necrosis Tumoral \alpha (TNF\alpha), es una citocina que se libera principalmente por fagocitos mononucleares en respuesta a numerosos inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o humanos, causa inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda similares a aquellas observadas durante infecciones agudas o estados de shock. La producción en exceso o no regulada de TNF\alpha se ha visto por tanto implicada en numerosos trastornos patológicos. Entre ellos se encuentran los siguientes: endotoxemia y síndrome del shock tóxico {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30 279-292(199O)}; artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, caquexia {Dezube et al., Lancet 335 (8690), 662 (1990)} y Síndrome de Distrés Respiratorio en Adultos (SDRA) donde se ha detectado una concentración de TNF\alpha en exceso de 12 000 pg/ml en aspirados pulmonares de pacientes con SDRA {Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. La infusión sistémica de TNF\alpha recombinante también dio como resultado cambios como los observados comúnmente en el SDRA {Ferrai-Baliviera et al, Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.
El TNF\alpha parece estar implicado en las enfermedades de resorción ósea, como la artritis. Cuando se activan, los leucocitos producen resorción ósea y existen datos que indican la posible contribución del TNF\alpha con dicha actividad {Bertolini et al, Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson et al, Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}. También se ha demostrado que el TNF\alpha estimula la resorción ósea e inhibe la formación del hueso in vitro e in vivo a través de la estimulación de la formación y activación de osteoclastos en combinación con la inhibición de la función osteoblástica. Aunque el TNF\alpha puede estar implicado en muchas enfermedades de resorción ósea, incluyendo la artritis, un vínculo más convincente con la enfermedad es la asociación entre la producción de TNF_{\alpha} por tumores o tejidos del huésped y la hipercalcemia asociada al cáncer {Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl), S3-10 (1990)}. En la reacción del injerto contra el huésped, se han asociado los niveles séricos elevados de TNF\alpha con complicaciones importantes después de trasplantes alogénicos de médula ósea {Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}.
La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo letal asociado con niveles elevados de TNF_{\alpha} en sangre y constituye la complicación más grave que se presenta en pacientes con malaria. Los niveles séricos de TNF\alpha se correlacionaron directamente con la gravedad de la enfermedad y con el pronóstico en pacientes con episodios agudos de malaria {Grau et al., N. Engi. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)}.
La angiogénesis no regulada es patológica y mantiene la progresión de muchas enfermedades neoplásicas y no neoplásicas incluyendo el crecimiento de tumores sólidos y metástasis, la artritis, algunos tipos de alteraciones visuales y la psoriasis. Véanse, p. ej. Moses et al., 1991, Biotech. 9:630-634; Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763; Auerbach et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer Research, eds. Klein y Weinhouse, Academic Press, New York, pp. 175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:715-743; Folkman et al., 1983, Science 221:719-725; y Folkman y Klagsbrun, 1987, Science 235:442-447. Además, el mantenimiento de la avascularidad en la córnea, el cristalino y la malla trabecular es crucial para la visión, así como, para la fisiología celular.
Véanse, p. ej., las revisiones por Waltman et al., 1978, Am. J. Ophthal. 85:704-710 y Gartner et al., 1978, Surv. Ophthal. 22:291-312.
Por tanto, la angiogénesis se encuentra en diversas enfermedades, la metástasis tumoral y el crecimiento anormal de las células endoteliales. Los estados patológicos provocados por la angiogénesis no regulada se han agrupado bajo el nombre de enfermedades dependientes de angiogénesis o asociadas a angiogénesis. El control de los procesos de angiogénesis podría llevar a la mitigación de estos trastornos.
Se ha descubierto que los componentes de la angiogénesis relacionados con la proliferación, la migración y la invasión de células endoteliales vasculares se regulan en parte por factores de crecimiento polipeptídicos. Las células endoteliales expuestas a un medio que contiene los factores de crecimiento adecuados pueden ser inducidas a desencadenar alguna de las respuestas angiogénicas o todas. Entre los polipéptidos con crecimiento endotelial in vitro que promueven la actividad se encuentran los siguientes: factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos, factores de crecimiento transformante \alpha y \beta, factores de crecimiento celular endotelial derivados de plaquetas, factor estimulador de colonias granulocíticas, interleucina-8, factor de crecimiento de hepatocitos, proliferina, factor de crecimiento endotelial vascular y factor de crecimiento placentario. Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763.
Las influencias inhibidoras predominan en el balance natural que tiene lugar entre estimuladores endógenos e inhibidores de la angiogénesis. Rastinejad et al., 1989, Cell 56:345-355. En aquellos casos en los que la neovascularización ocurre bajo condiciones fisiológicas normales, tales como la cicatrización de heridas, la regeneración de órganos, el desarrollo embrionario, y los procesos reproductivos femeninos, la angiogénesis está estrictamente regulada y espacialmente y temporalmente delimitada. Bajo condiciones de angiogénesis patológica como las que caracterizan al crecimiento de un tumor sólido, ese control regulador falla.
Se sabe que la angiogénesis inducida por macrófagos está mediada por el TNF\alpha. Leibovich et al. {Nature, 329, 630-632 (1987)} demostró que el TNF\alpha induce in vivo la formación de los capilares sanguíneos en la córnea de rata y el desarrollo de la membrana corioalantoidea del pollo a dosis muy bajas. Este hecho sugiere que el TNF\alpha es un candidato para la inducción de la angiogénesis en la inflamación, la cicatrización de heridas y el crecimiento tumoral.
De manera independiente, la producción de TNF\alpha se ha asociado con trastornos cancerosos, en concreto con tumores inducidos {Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, y Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)}. Tanto si está implicada o no con la producción de TNF\alpha, la angiogénesis destaca en la formación de tumores sólidos y metástasis y los factores angiogénicos se han hallado asociados a varios tumores sólidos como los rabdomiosarcomas, el retinoblastoma, el sarcoma de Ewing, el neuroblastoma y el osteosarcoma. Entre los tumores en los que la angiogénesis es importante se encuentran los tumores sólidos y los tumores benignos como el neuroma acústico, el neurofibroma, el tracoma y los granulomas piogénicos. Independientemente de su acción en la producción de TNF\alpha, la prevención de la angiogénesis podría detener el crecimiento de estos tumores y el daño resultante al animal debido a la presencia del tumor. La angiogénesis se ha asociado con tumores de origen sanguíneo como las leucemias y varias enfermedades neoplásicas crónicas de la médula ósea. En tales trastornos, tiene lugar la proliferación incontrolada de leucocitos, normalmente acompañada de anemia, alteración de la coagulación sanguínea y agrandamiento de los nódulos linfáticos, del hígado y del bazo.
La angiogénesis también está implicada en las metástasis tumorales. Por ese motivo, la estimulación de la angiogénesis tiene lugar cuando existe vascularización del tumor que permite a las células tumorales alcanzar el torrente sanguíneo y circular por todo el cuerpo. Después de que las células tumorales han abandonado su localización primaria y se han asentado en la secundaria (el lugar de la metástasis) debe tener lugar la angiogénesis antes de que el nuevo tumor pueda crecer y expandirse.
Todos los tipos celulares del organismo pueden transformarse en células tumorales benignas o malignas. La localización más frecuente de tumores es el pulmón, seguido de la zona colorrectal, el pecho, la próstata, la vejiga, el páncreas y finalmente el ovario. Existen otros tipos de cáncer prevalentes como la leucemia, los cánceres del sistema nervioso central, incluyendo cáncer de cerebro, melanoma, linfoma, eritroleucemia, cáncer uterino y cáncer de cabeza y de cuello.
El TNF\alpha también desempeña un papel importante en el área de las enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. La deposición de partículas de sílice provoca silicosis, una enfermedad de insuficiencia respiratoria progresiva causada por una reacción fibrótica. El anticuerpo para el TNF\alpha bloqueó completamente la fibrosis pulmonar inducida por sílice en ratones {Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)}. Se ha demostrado una producción elevada de TNF\alpha (en suero y en macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por sílice y asbesto {Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. También se ha observado que los macrófagos alveolares de los pacientes con sarcoidosis pulmonar liberan espontáneamente cantidades masivas de TNF\alpha en comparación con macrófagos de donantes normales {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42(1990)}.
El TNF\alpha también está implicado en la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión conocida como lesión de reperfusión, y es una de las causas principales de lesión de tejidos tras la pérdida del flujo sanguíneo {Vedder et al., PNAS 87. 2643-2646 (1990)}. El TNF\alpha también altera las propiedades de las células endoteliales y tiene varias actividades procoagulantes, como producir un incremento en la actividad procoagulante del factor tisular, la supresión de la vía anticoagulante de la proteína C, así como, la regulación negativa de la expresión de trombomodulina {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El TNF\alpha tiene actividades proinflamatorias que, juntamente con su producción temprana (durante el estadio inicial de un proceso inflamatorio), hacen que sea un posible mediador en la lesión de tejidos en varias alteraciones importantes como el infarto de miocardio, el ictus y el shock circulatorio, junto con otras alteraciones. Puede ser de importancia específica la expresión inducida por TNF\alpha de moléculas de adhesión, tales como moléculas de adhesión intercelular (ICAM) o moléculas de adhesión de leucocitos endoteliales (ELAM) en las células endoteliales {Munro et al., Am. J Path. 135(I), 121-132 (1989)}.
Se ha demostrado que el bloqueo de TNF\alpha con anticuerpos monoclonales anti-TNF\alpha es beneficioso en la artritis reumatoide {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145) y en la enfermedad de Crohn {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(I), 129-135}.
Además, actualmente se sabe que el TNF\alpha es un potente activador de la replicación de retrovirus incluyendo la activación de VIH-1. {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. El SIDA es el resultado de la infección de los linfocitos T por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Se han identificado al menos tres tipos o variedades de VIH: VIH-1, VIH-2 y VIH-3. Como consecuencia de la infección por VIH, la inmunidad mediada por linfocitos T está afectada y los individuos infectados manifiestan infecciones oportunistas graves y neoplasias inusuales. La entrada del VIH en los linfocitos T requiere la activación de los linfocitos T. Otros virus, como el VIH-1 o VIH-2 infectan los linfocitos T después de la activación celular. La expresión y la replicación de proteínas de esos virus están mediadas o se mantienen por dicha activación de los linfocitos T. Una vez que el linfocito T activado se infecta con el VIH, debe continuar manteniéndose en un estado activado para permitir la expresión génica y la replicación del VIH. Las citocinas, específicamente el TNF\alpha, están implicadas en la expresión de proteínas de VIH mediada por linfocitos T activados y en la replicación de virus mediante su papel en el mantenimiento de la activación de los linfocitos T. Por lo tanto, la interferencia con la actividad de citocinas como la prevención o inhibición de la producción de citocinas, particularmente el TNF\alpha, en un individuo infectado por VIH ayuda a limitar el mantenimiento de los linfocitos T causado por la infección por VIH.
También se ha demostrado la implicación de los monocitos, los macrófagos y otras células relacionadas, como las células de kupffer y las células gliales, en el mantenimiento de la infección por VIH. Como los linfocitos T, estas células constituyen dianas para la replicación viral y el nivel de replicación viral es dependiente de su estado de activación. {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Se ha demostrado que las citocinas, como el TNF\alpha, activan la replicación del VIH en los monocitos y los macrófagos {Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}; por tanto, la prevención o inhibición de la producción o actividad de citocina ayuda a limitar la progresión del VIH en los linfocitos T. Estudios adicionales han identificado el TNF\alpha como un factor común en la activación del VIH in vitro y han aportado un claro mecanismo de acción mediante una proteína reguladora nuclear hallada en el citoplasma de las células (Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340). Esta evidencia sugiere que una reducción de la síntesis de TNF\alpha podría tener un efecto antiviral en las infecciones por VIH, mediante la reducción de la transcripción y por tanto la producción de virus.
En el SIDA, la replicación viral del VIH latente en linfocitos T y líneas de macrófagos puede ser inducida por TNF\alpha {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Un mecanismo molecular que explicaría la actividad inductora del virus podría estar relacionado con la capacidad del TNF\alpha para activar una proteína reguladora de genes (NF_{\kappa}B) hallada en el citoplasma de las células, que promueve la replicación del VIH a través de la unión a una secuencia génica reguladora viral (LTR) {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. El papel del TNF\alpha en la caquexia asociada al SIDA se explicaría por unos niveles séricos elevados de TNF\alpha y una producción espontánea elevada de TNF\alpha por parte de los monocitos de sangre periférica de los pacientes {Wright et al., J. Immunol. 141(I), 99-104 (1988)}. También se ha demostrado la implicación del TNF\alpha en diversos papeles de otras infecciones virales, como el citomegalovirus (CMV), el virus influenza, y la familia de virus herpes por razones similares a las mencionadas.
El factor nuclear _{\kappa}B (NF_{\kappa}B) es un activador transcripcional pleyotrópico {Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29). Se ha demostrado la implicación del NF_{\kappa}B en una variedad de enfermedades y estados inflamatorios como un factor transcripcional y se cree que regula los niveles de citocinas incluyendo el TNF_{\alpha} entre otras y también que es un activador de la transcripción de VIH (Dbaibo, et al., J Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al, J Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem Mol. Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; y Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Por tanto, la inhibición de la unión de NF_{\kappa}B puede regular la transcripción del/los gen/es de citocina/s y a través de esta modulación y otros mecanismos ser útil en la inhibición de multitud de estados patológicos. Los compuestos descritos aquí pueden inhibir la acción de NF_{\kappa}B en el núcleo y, por tanto, son útiles en el tratamiento de una serie de patologías incluyendo, entre otras, las siguientes: artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otros trastornos artríticos, cáncer, shock séptico, sepsis, shock endotóxico, enfermedad de injerto contra huésped, degeneración, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, eritema nodoso en lepra, VIH, SIDA, e infecciones oportunistas en pacientes con SIDA. Los niveles de TNF\alpha y NF_{\kappa}B están influenciados por un ciclo recíproco de retroalimentación. Como se ha comentado anteriormente, los compuestos de la presente invención afectan los niveles de TNF\alpha y NF_{\kappa}B.
Muchas funciones celulares están reguladas por cambios en las concentraciones de adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (AMPc). Dichas funciones celulares pueden contribuir a trastornos o patologías inflamatorias incluyendo el asma, la inflamación y otros trastornos (Lowe y Cheng, Drugs of the Future 17(9), 799-807, 1992). Se ha mostrado que la elevación del AMPc en leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la posterior liberación de mediadores de la inflamación, incluyendo TNF\alpha y NF_{\kappa}B. Concentraciones elevadas de AMPc también conllevan la relajación del músculo liso de las vías aéreas.
El mecanismo celular primario que provoca la inactivación del AMPc es su degradación por una familia de isoenzimas denominadas fosfodiesterasas (PDE) de nucleótidos cíclicos (Beavo y Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990). Se conocen siete miembros de esta familia de PDE. Se sabe, por ejemplo, que la inhibición de la PDE tipo IV es particularmente efectiva tanto en la inhibición de la liberación de mediadores de la inflamación como en la relajación del músculo liso de las vías aéreas (Verghese, et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995). Por ese motivo, los compuestos que inhiben específicamente la PDE IV mostrarán los niveles deseados de inhibición de la inflamación y de relajación del músculo liso de las vías aéreas con los mínimos efectos secundarios no deseados, como efectos cardiovasculares o antiplaquetarios. Los inhibidores de PDE IV utilizados normalmente carecen de la acción selectiva a dosis terapéuticas aceptables. Los compuestos de la presente invención son útiles en la inhibición de fosfodiesterasas, en concreto de las PDE III y PDE IV, y en el tratamiento de estados patológicos mediados por las mismas.
La disminución de los niveles de TNF\alpha, el aumento de niveles de AMPc y la inhibición de la PDE IV constituyen estrategias terapéuticas valiosas para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunitarias o cancerosas. Estas incluyen pero no se restringen a shock séptico, sepsis, shock endotóxico, shock hemodinámico y síndrome séptico, lesión por reperfusión postisquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injertos, cáncer, enfermedades autoinmunes, infecciones oportunistas en pacientes con SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, otros trastornos artríticos, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, eritema nodoso en lepra, daños por radiación, y lesión hiperóxica alveolar.
Descripción detallada
La presente invención pertenece a compuestos de Fórmula I en la que el átomo de carbono designado por * constituye un centro de quiralidad.
1
En la fórmula I, cada R^{1} y R^{2}, independientemente el uno del otro, es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo ciano, un cicloalcoxi de 3 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o un cicloalquilmetoxi en el que cicloalquilo consta de 3 a 18 átomos de carbono, uno de los X y X' es =C=O y el otro X o X' es =C=O o =CH_{2}.
n tiene un valor de 1, 2, o 3;
R^{3} es -SO_{2}Y, -COZ, -CN o un hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el que
Y es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un fenilo o un bencilo,
Z es -NR^{6}R^{7}, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un fenilo o un bencilo,
R^{6} es hidrógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono; un fenilo, un bencilo o un alcanoilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por un halo, un amino o un alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y
R^{7} es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Alternativamente, cuando se toman de manera independiente uno del otro, uno de los R^{4} y R^{5} es hidrógeno y el otro R^{4} o R^{5} es imidazolilo, pirrolilo, oxidiazolilo, triazolilo, o
2
en el que
z es 0 o 1,
R^{6}, cuando se toma de manera independiente de R^{7}, es un cicloalcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por un halo, un amino, un monoalquilamino o un dialquilamino en el que cada grupo contiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{7} es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o metilsulfonilo, o alcoxialquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono.
Cuando se toman conjuntamente, R^{6} y R^{7} pueden ser -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-N=CH, ya que z es 1, o un alquilideno de 1 o 2 átomos de carbono sustituidos por amino, alquilamino, o dialquilamino en los que cada grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
La presente invención también pertenece a sales de adición ácida de estos derivados de isoindolina que son susceptibles de protonación. Dichas sales incluyen a aquellos derivados de ácidos orgánicos e inorgánicos como de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, metansulfónico, acético, tartárico, láctico, succínico, cítrico, málico, maleico, sórbico, aconítico, salicílico, ftálico, embónico, enántico y similares, entre otros.
Los compuestos preferiblemente se administran en forma de isómero puro quiral, (S) o (R), pero también se pueden administrar como una mezcla del (S)-isómero y del (R)-isómero.
Los compuestos se pueden preparar mediante numerosos métodos. Con frecuencia es ventajoso utilizar grupos protegidos incluyendo, entre otros, grupos funcionales que se conviertan en el grupo deseado. Por ejemplo, las reacciones descritas aquí pueden realizarse con intermediarios en los que R^{4}, R^{5} o ambos son grupos nitro que entonces se reducirán catalíticamente (hidrogenados) a una amina o diamina, según sea el caso. De manera similar, se puede emplear un intermediario en el que R^{4}, R^{5} o ambos son un grupo ciano y el compuesto final puede reducirse para obtener el correspondiente compuesto aminometil. Asimismo, el carbonilo localizado en R^{3} puede procesarse en forma de alcohol secundario que posteriormente se oxidará al compuesto carbonilo, utilizando por ejemplo clorocromato de piridinio.
Los grupos protectores utilizados aquí indican grupos que generalmente no se encuentran en los compuestos terapéuticos finales pero que se introducen de manera intencionada en alguna etapa de la síntesis para proteger grupos que de otra manera podrían alterarse en el transcurso de las manipulaciones químicas. Dichos grupos protectores se eliminan o convierten en el grupo deseado en una etapa posterior de la síntesis y los compuestos que contienen dichos grupos protectores por tanto son de importancia en primer lugar como intermediarios químicos (a pesar de que algunos derivados también muestran actividad biológica). Por consiguiente la estructura concreta del grupo protector no es crucial. Se han descrito numerosas reacciones para la formación y eliminación de dichos grupos protectores en varios trabajos estándar como, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schröder y Lubke, Academic Press, Londres y Nueva York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4ª Edición, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Por tanto, un grupo amino se puede proteger en forma de amida utilizando un grupo acilo que se puede eliminar selectivamente bajo condiciones poco severas, especialmente el formilo, un grupo alcanoilo de cadena corta que está ramificado en la posición 1 o \alpha por un grupo carbonilo, en concreto un alcanoilo terciario como pivaloilo o un grupo alcanoilo de cadena corta que está sustituido en la posición \alpha por un grupo carbonilo, como por ejemplo trifluoroacetilo.
Si un grupo carboxi requiere protección, puede convertirse en un éster que se elimine selectivamente bajo condiciones suficientemente poco severas para no alterar la estructura deseada de la molécula, especialmente un éster de alquilo de cadena corta de 1 a 12 átomos de carbono como metilo o etilo y en concreto uno que se ramifique en la posición 1 o \alpha como t-butilo; y como éster de alquilo de cadena corta sustituido en la posición 1 o 2 con (i) un alcoxi de cadena corta, como por ejemplo, metoximetilo, 1-metoxietilo y etoximetilo; (ii) un alquiltio de cadena corta, como por ejemplo metiltiometil y 1-etiltioetil; (iii) un halógeno, como 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, y 2-yodoetoxicarbonilo; (iv) uno o dos grupos fenilo cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o mono-, di-, tri-sustituido con, por ejemplo, alquilos de cadena corta como t-butilo; alcoxi de cadena corta como metoxi, hidroxi, halo como cloro; y nitro, como por ejemplo, bencilo, 4-nitrobencilo, difenilmetilo, di-(4-metoxifenil)-metilo; o (v) un aroilo, como fenacilo. Un grupo carboxi también se puede proteger en la forma de un grupo sililo orgánico como trimetilsililoetilo o alquilsililo de triple cadena corta, como por ejemplo tri-metilsililoxicarbonilo.
Muchos, pero no todos, los compuestos descritos aquí provienen de compuestos en los que R^{4}, R^{5} o ambos son aminos o grupos amino protegidos. Entonces el grupo amino se procesará más tal como se describirá posteriormente. También se puede emplear un material de inicio en el que R^{4} y/o R^{5} es una amida; p. ej., ácido 4-acetamidoftálico o 2-cloroacetamida. Se puede permitir que el producto de la última reacción entonces reaccione con azida sódica seguido de trifenilfosfina para obtener una acetamida 2-amino-N-sustituida.
En una realización, se permite que un anhídrido o lactona reaccione con una bencilamina \alpha,3,4-trisustituida.
3
En la reacción anterior, al menos uno de los X y X' es =C=O. También se puede emplear el diácido, p. ej., un ácido ftálico R^{4}-R^{5} disustituido, y eliminar el agua que se forma. También se pueden emplear derivados activados de los mismos.
Los compuestos en los que X es =CH_{2} se pueden preparar a partir de la misma bencilamina trisustituida y un derivado formilo o benzoato de bromometilo:
4
Análogamente, se puede hacer reaccionar un R^{4}-R^{5} benceno orto dialdehído con la anterior bencilamina \alpha,3,4-trisustituida en la forma de la sal cloruro amónico.
Las posteriores reacciones también se pueden realizar con compuestos en los que R^{4} y R^{5} formen un anillo heterocíclico. Por ejemplo, al utilizar furano[3,4-h]quino-lina-1,3-diona en lugar de anhídrido de ácido ftálico, se obtiene la correspondiente pirrolino[3,4-h]quinolina-1,3-diona 2-sustituida.
Cuando en la fórmula I R^{4} y R^{5} son ambos amino, el compuesto se puede hacer reaccionar posteriormente. Por ejemplo, al utilizar dimetilformamida dimetil acetal se obtiene un pirrolino[3,4-e]benzimidazol; p. ej., R^{4} y R^{5} conjuntamente son -N=CH-NH-. El correspondiente hidropirrolino[3,4-e]bencimidazol se puede obtener a partir de la diamina y trifosgeno mientras que si se emplea diamina y glioxal, el producto es la correspondiente 3-pirrolino[3,4-f] quinoxalina.
En el caso de que sólo uno de los R^{4} y R^{5} de la fórmula I sean amina, la misma se puede hacer reaccionar con un haluro o anhídrido ácido para obtener la amida correspondiente. La misma reacción se puede realizar utilizando cloroformo para obtener el derivado metoxicarboxamida.
Si la amida se forma a partir de la amina y el cloruro de cloroacetilo, p. ej., produciendo un derivado cloro-acetamida, esto puede ir seguido del tratamiento con amoníaco o una amina primaria o secundaria para obtener la correspondiente aminoacetamida; p. ej., el tratamiento con dimetilamina produce la correspondiente dimetilaminoaceta-mida. Un compuesto con R^{4}, R^{5} o ambos como amino también pueden someterse a formilación reductiva para formar el correspondiente compuesto N,N-dimetilamino.
Un compuesto en el cual R^{4}, R^{5} o ambos son amino también se pueden hacer reaccionar con dimetilformamida dimetil acetal para obtener el correspondiente compuesto 1-aza-2-dimetilamino)vinilo.
Los compuestos en los que uno de los R^{4} y R^{5} es un grupo heterocíclico se pueden preparar de numerosas maneras. Un ácido isoindolina 4- o 5-carboxílico se puede hacer reaccionar con carbonildiimidazol seguido de hidrazida acética para obtener la correspondiente 4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)isoindolina o 5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)isoindolina. Alternativamente, se permite que una mono amina y el 2,5-dimetoxitetrahidrofurano reaccionen para obtener 4- o 5-pirrolilisoindolina. De manera similar, se hace reaccionar 4-aminometilo o 5-aminometilo (preparado como se describe anteriormente) y dimetoxitetrahidrofurano para obtener el correspondiente compuesto pirrolilmetilo.
Un primer subgrupo preferido son aquellos compuestos de fórmula I en los que R^{4} y R^{5} conjuntamente son -NH-CH_{2}-R^{8}-, -NH-CO-R^{8}- o -N=CH-R^{8}- en los que R^{8}- es -CH_{2}-, -O-, -NH-, -CH=CH-, -CH=N-, o -N=CH-. Se apreciará que cada una de las cadenas que no es simétrica se disponga en una de las dos orientaciones, cada una de las cuales esté dentro del ámbito de esta invención.
Un segundo subgrupo preferido son aquellos compuestos de fórmula I en los que uno de los R^{4} y R^{5} es hidrógeno y el otro de los R^{4} o R^{5} es imidazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, o triazolilo.
Un tercer subgrupo preferido son aquellos compuestos de fórmula I en los que uno de los R^{4} y R^{5} es:
5
en el que
z es 0 o 1;
R^{6}, cuando se toma independientemente de R^{7}, es un cicloalcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con un halo, un amino, un monoalquilamino o un dialquilamino en el que cada grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{7} es hidrógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o metilsulfonilo; y
R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente son -CH=CH-CH=CH- o bien -CH=CH-N=CH- ya que z es 1, un alquilideno de 1 o 2 átomos de carbono sustituidos por un amino, un alquilamino, o dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Subgrupos adicionales preferidos para todos los anteriores son compuestos en los que cada uno de los R^{1} y R^{2}, independientemente uno del otro, es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi, cicloheptoxi, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclopropilmetoxi.
Los compuestos poseen un centro de quiralidad y por eso pueden existir como isómeros ópticos. Están dentro del ámbito de la presente invención, los isómeros (R) y (S) quiralmente puros, así como las mezclas (incluyendo las mezclas racémicas aunque sin limitarse a ellas) de estos isómeros, así como diastereómeros cuando hay dos centros quirales. Las mezclas se pueden utilizar como tales o se pueden separar mecánicamente en sus isómeros individuales mediante cromatografía utilizando un absorbente quiral. De manera alternativa, los isómeros individuales se pueden preparar en la forma quiral o separarse químicamente de una mezcla mediante la formación de sales con un ácido quiral, o tener como enantiómeros individuales ácido 10-canforsulfónico, ácido canfórico, ácido bromocanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidona-5-carboxílico y similares, y entonces liberando una o ambas bases redisueltas, opcionalmente repitiendo el proceso, de manera que se obtenga una o ambas considerablemente separadas una de la otra, p. ej. en una forma que tenga una pureza óptica de > 95%.
La inhibición de la PDE III, la PDE IV, el TNF_{\alpha} y el NF_{\kappa}B por parte de estos compuestos puede ensayarse convenientemente utilizando métodos conocidos en el ámbito, p. ej., ensayos inmunoenzimáticos, radioinmunoensayos, inmunoelectroforesis, marcaje de afinidad, etc., de los cuales los siguientes son típicos.
Las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de donantes normales se obtienen mediante centrifugación en gradiente de densidad Ficoll-Hypaque. Las células se cultivan en RPMI suplementado con 10% AB + suero, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 mg/ml.
Los compuestos en análisis se disuelven en dimetil-sulfóxido (Sigma Chemical) y se hacen posteriores dilucio-nes en RPMI suplementado. La concentración final de dimetilsulfóxido en presencia o ausencia de medicamento en las suspensiones de CMSP es de 0,25% en peso. Los compuestos en análisis se ensayan con un banco de diluciones semilogarítmico empezando en 50 mg/ml. Los compuestos en análisis se añaden a las CMSP (10^{6} células/ml) en placas de 96 pocillos una hora antes de la adición de LPS.
Se estimulan las CMSP (10^{6} células/ml) en presencia o ausencia de compuesto de análisis mediante el tratamiento con LPS 1 mg/ml de Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Las células se incuban entonces a 37ºC durante 18-20 horas. Los sobrenadantes se recogen y se analiza inmediatamente su contenido de TNF\alpha o se mantienen congelados a -70ºC (durante un máximo de 4 días) hasta que se analizan.
La concentración de TNF\alpha en el sobrenadante se determina mediante equipos ELISA de TNF\alpha humano (ENDOGEN, Boston, MA) de acuerdo con las indicaciones del fabricante.
La fosfodiesterasa se puede determinar en modelos convencionales, por ejemplo, mediante el método de Hill y Mitchell. Se dejan crecer las células U937 de la línea celular promonocítica humana hasta 1x10^{6} células/ml y se recogen por centrifugación. Un sedimento celular de 1x10^{9} células se lava en solución salina amortiguadora de fosfatos y entonces se congela a -70ºC para la posterior purificación o se lisan inmediatamente en tampón de homogeneización frío (Tris-HCl 20 mM, pH 7,1, 2-mercaptoetanol 3 mM, cloruro de magnesio 1 mM, de ácido etilenglicol-bis-[aminoetil éter]-N,N,N',N'-tetracético [EGTA] 0,1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo [PMSF] 1 \muM, y leupeptina 1 \mug/ml). Las células se homogeneizan con 20 sacudidas en un homogeneizador Dounce y el sobrenadante que contiene la fracción citosólica se obtiene por centrifugación. Entonces se carga el sobrenadante en una columna Sephacryl S-200 equilibrada con tampón de homogeneización. La fosfodiesterasa se diluye en tampón de homogeneización a una proporción de aproximadamente 0,5 ml/min y las fracciones se ensayan para la actividad de fosfodiesterasa -/+ para rolipram. Las fracciones que contienen actividad fosfodiesterasa (sensibles a rolipram) se reúnen y forman alícuotas para su posterior utilización.
El ensayo de fosfodiesterasa se lleva a cabo en un volumen total de 100 \mul con concentraciones variadas de los compuestos en análisis, Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, cloruro de magnesio 5 mM y AMPc 1 \muM del cual el 1% era ^{3}H AMPc. Se dejan reaccionar durante 30 minutos a 30ºC y se para la reacción mediante ebullición durante 2 minutos. La cantidad de extracto que contiene fosfodiesterasa IV utilizada para estos experimentos se predetermina para que las reacciones queden dentro del rango lineal y consuman menos del 15% del sustrato total. Después de parar la reacción, las muestras se refrigeran a 4ºC y entonces se tratan con 10 \mug/ml de veneno de serpiente durante 15 minutos a 30ºC. A continuación, el sustrato no utilizado se elimina mediante adición de 200 \mul de una resina intercambiadora de iones de amonio cuaternario (AG1-X8, BioRad) durante 15 minutos. Las muestras entonces se centrifugan a 3000 rpm durante 5 minutos y se toman 50 \mul de fase acuosa para el recuento. Cada punto de datos se realiza por duplicado y la actividad se expresa como porcentaje respecto al control. Entonces, se determina la CI_{50} del compuesto a partir de las curvas de dosis-respuesta de un mínimo de tres experimentos independientes.
Los compuestos se pueden utilizar, bajo la supervisión de personal cualificado, para inhibir los efectos no deseados del TNF\alpha, el NF_{\kappa}B y la fosfodiesterasa. Los compuestos se pueden administrar por vía oral, rectal o parenteral, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos incluyendo antibióticos, esteroides, etc., a un mamífero que necesite el tratamiento. Las formas de dosificación oral incluyen comprimidos, cápsulas, grageas y formas farmacéuticas comprimidas con forma similar. Las soluciones salinas isotónicas que contienen de 20 a 100 miligramos/mililitro se pueden utilizar para la administración parenteral como las vías de administración intramuscular, intratecal, intravenosa e intraarterial. La administración rectal puede efectuarse a través del uso de supositorios formulados con los vehículos convencionales como manteca de cacao.
Los regímenes de dosificación se deben titular en función de la indicación, la edad, el peso y la condición física general del paciente y la respuesta deseada pero generalmente las dosis estarán aproximadamente entre 1 y 1000 miligramos/día en función de la necesidad en administración diaria única o múltiple. En general, un régimen de tratamiento inicial se puede copiar de aquel que se conozca su efectividad en la relación con la interferencia de la actividad del TNF\alpha para otras enfermedades mediadas por TNF\alpha mediante los compuestos de la presente invención. Los individuos tratados se harán revisiones periódicas para el control de los niveles de linfocitos T y las proporciones T4/T8, para mediciones de viremia como los niveles de transcriptasa inversa o de proteínas virales, para controlar la progresión de los problemas asociados a enfermedades mediadas por citocinas como la caquexia y la degeneración muscular. Si no se observa ningún efecto después del régimen de tratamiento normal, entonces la cantidad de agente administrado que interfiere con la actividad de citocina se puede aumentar, p. ej., un cincuenta por ciento por semana.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar por vía tópica en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades tópicas mediados o exacerbados por la producción excesiva de TNF\alpha. Por ejemplo, infecciones virales, como aquellas causadas por los virus herpes y las conjuntivitis virales, psoriasis, otras alteraciones y enfermedades de la piel, etc.
Los compuestos también se pueden utilizar en la preparación de un medicamento para el tratamiento veterinario de mamíferos diferentes de humanos que necesiten prevenir o inhibir la producción de TNF\alpha. Las enfermedades mediadas por TNF\alpha en animales que necesitan tratamiento terapéutico o profiláctico incluyen enfermedades como las mencionadas anteriormente, pero, en particular las infecciones virales. Los ejemplos incluyen el virus de la inmunodeficiencia en felinos, el virus de la anemia infecciosa equina, el virus de la artritis caprina, el virus visna y el virus maedi, así como otros lentivirus.
La invención por tanto incluye la utilización del isómero (R) o (S) de un compuesto quiral considerablemente puro de fórmula I o una mezcla de estos isómeros en la preparación de un medicamento para inhibir la PDE IV, reducir o inhibir niveles no deseados de TNF\alpha, reducir o inhibir niveles no deseados de metaloproteinasas de la matriz, tratar la angiogénesis no deseada, el cáncer, la enfermedad inflamatoria, la enfermedad autoinmune, la artritis, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn, las úlceras aftosas, la caquexia, la enfermedad de injerto contra el huésped, el asma, el síndrome de distrés respiratorio adulto y el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida, por administración a un mamífero. Estos métodos se pueden solapar, aunque también pueden diferir en términos de método de administración, nivel de dosis, régimen de dosificación (como dosis única o múltiples) y agentes terapéuticos administrados simultáneamente.
La invención también incluye composiciones farmacéuticas en las que (i) una cantidad del isómero (R) o (S) de un compuesto quiral considerablemente puro de fórmula I o una mezcla de estos isómeros, para su administración en un régimen de dosis única o múltiple se combina con (ii) un vehículo aceptable farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas se pueden tipificar mediante formas de dosificación que incluyen comprimidos, cápsulas, grageas y formas farmacéuticas comprimidas y de forma similar que contengan de 1 a 100 mg de medicamento por unidad de dosis. Las mezclas que contienen de 20 a 100 mg/ml se pueden formular para su administración parenteral como las vías de administración intramuscular, intratecal, intravenosa e intraarterial. La administración rectal puede efectuarse a través del uso de supositorios formulados con los vehículos convencionales como manteca de cacao.
Las composiciones farmacéuticas constaran de uno o más compuestos de la presente invención asociados con al menos un vehículo, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente. En la preparación de dichas composiciones, los principios activos normalmente se mezclan o se diluyen con un excipiente o se unen a un transportador que puede estar en forma de cápsula o sobre. Cuando el excipiente sirve de diluyente, puede ser un material sólido, semisólido, o líquido que actúa como vehículo, transportador, o medio para el principio activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos estériles empaquetados. Entre los ejemplos de excipientes adecuados se encuentran los siguientes: lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma de acacia, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metilcelulosa, las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes como talco, estearato magnésico y aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, agentes conservantes como metil- y propilhidrobenzoatos, agentes edulcorantes o agentes saborizantes.
Preferiblemente, las composiciones se formularán en forma de dosis única, que implica unidades discretas físicamente adecuadas como dosis unitaria, o una fracción determinada de una dosis unitaria para que se administre en un régimen de dosificación único o múltiple a sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para que produzca el efecto terapéutico deseado en asociación con un excipiente adecuado farmacéuticamente. Las composiciones se pueden formular para aportar una liberación inmediata, sostenida o prolongada del principio activo después de la administración al paciente empleando procedimientos muy conocidos en este ámbito.
Los siguientes ejemplos servirán para tipificar más la naturaleza de esta invención, pero no deben interpretarse como una limitación en el ámbito de las mismas que se define únicamente en las reivindicaciones adjuntas.
Los ejemplos del 19 al 23 son intermediarios sintéticos de compuestos comentados en la invención que se reivindica y los ejemplos del 39 al 44 se basan en las formas de dosificación adecuadas para los compuestos comentados en la invención, estos ejemplos conjuntamente con los ejemplos del 1 al 6, del 8 al 12, 15, 16, 17, del 24 al 44, del 46 al 50, 52, 53, 56, 59, del 61 al 64, del 66 al 72 y del 75 al 78 se incluyen para ayudar a entender la invención.
Ejemplo 1 2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5-dinitroisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de ácido 3,4-dinitroftálico (4,63 g, 18,1 mmol) y 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-2-etilamina (4,94 g, 18,1 mmol) en tolueno (70 ml) y se calentó sometida a reflujo durante 15 horas. El agua se eliminó mediante un dispositivo Dean-Stark. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se extrajo con agua, hidrógeno carbonato de sodio (saturado), salmuera (100 ml cada uno), y se secó sobre sulfato magnésico. El solvente se eliminó al vacío y se obtuvo un sólido. El sólido se recristalizó a partir de etanol (300 ml) para obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5-dinitroisoindolina-1,3-diona en forma de sólido naranja (4,35 g, rendimiento del 49%): punto de fusión (P_{f}), 122,0-124,0ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,93 (s, 3H, CH_{3}), 3,65 (dd, J = 3,9, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH_{3}), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,56 (dd, J = 11,4, 14,1 Hz, 1H, CHH), 5,90 (dd, J = 3,9, 11,1 Hz, 1H, NCH), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 7,07-7,11 (m, 2H, Ar), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,66, 41,66, 49,57, 53,38, 55,98, 64,61, 111,61, 112,42, 120,64, 123,93, 126,18, 127,85, 131,93, 136,74, 138,10, 142,45, 150,17, 161,57, 163,47; Anál. Calc. para C_{20}H_{19}N_{3}O_{10}S + 0,1 acetato de etilo: C, 48,78; H, 3,97; N, 8,37. Hallado: C, 48,50; H, 3,77; N, 8,07. (HNMR mostró que la muestra contenía aprox. el 10% eq. de acetato de etilo).
Ejemplo 2 2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5-diaminoisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5-dinitroisoindolina-1,3-diona (4,35 g, 8,81
mmol) y Pd/C (800 mg) en acetato de etilo (200 ml) se agitó bajo hidrógeno (50-60 psi) en una botella Parr durante 16 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de material de filtro celite. El material de filtro celite se lavó con acetona (200 ml). Se eliminó el solvente al vacío y se obtuvo un sólido. El sólido se agitó en acetato de etilo (10 ml) durante 2 horas. La suspensión se filtró para obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5-diaminoisoindolina-1,3-diona en forma de sólido amarillo (2,79 g, rendimiento del 73%): P_{f}, 205-207ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,99 (s, 3H, CH_{3}), 3,73 (s, 3H, CH_{3}), 3,95-4,07 (m, 3H, CHH), 4,37 (dd, J = 10,4, 14,0 Hz, 1H, CHH, 5,67 (dd, J = 3,9, 10,2 Hz, 1H, NCH), 5,90-6,00 (m, 4H, 2NH_{2}), 6,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 6,88-6,92 (m, 3H, Ar), 7,06 (s, 1H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,64, 40,94, 46,65, 53,53, 55,46, 63,79, 109,36, 111,74, 112,29, 114,42, 117,04, 119,55, 130,68, 133,98, 134,06, 142,38, 147,74, 148,63, 167,16, 169,38; Anál. Calc. para C_{20}H_{23}N_{3}O_{6}S: C, 55,42; H, 5,35; N, 9,69. Hallado: C, 55,71; H, 5,30; N, 9,29. EM: 434 (M^{+}+1), 456 (M^{+}+23 Na).
Ejemplo 3 7-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-3-pirrolino[3,4-e]benzimidazol-6,8-diona
A una solución de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5-diaminoisoindolina-1,3-diona (310 mg, 0,72 mmol) en ácido acético (5 ml) se añadió dimetilformamida dimetilo acetal (3 ml). La solución se calentó sometida a reflujo durante 17 horas. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se agitó en hidrógeno carbonato de sodio (50 ml, saturado) y acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato magnésico. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se separó mediante cromatografía (gel se sílice, 7:13:0,5 cloruro de metileno:acetato de etilo:MeOH) para obtener 7-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-3-pirrolino[3,4-e]benzimidazol-6,8-diona en forma de sólido blanco (220 mg, rendimiento del 69%): P_{f}, 143-145ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 3,02 (s, 3H, CH_{3}), 3,73 (s, 3H, CH_{3}), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,15 (dd, J = 4,3, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,40 (dd, J = 10,5, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,81 (dd, J = 4,3, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,92-7,01 (m, 2H, Ar), 7,12 (s, 1H, Ar), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 8,62 (s, 1H, CH), 13,49 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 14,64, 41,02, 47,17, 53,24, 55,46, 63,81, 111,78, 112,33, 116,34, 119,67, 125,84, 129,98, 147,64, 147,85, 148,79, 166,63, 168,23; Anál. Calc. para C_{21}H_{21}N_{3}O_{6}S: C, 54,23; H, 5,07; N, 9,03. Hallado: C, 54,13; H, 4,65; N, 8,76. EM: 444 (M^{+}+1), 466 (M^{+}+23 Na).
Ejemplo 4 7-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]hidro-3-pirrolino[3,4-e]benzimidazol-2,6,8-triona
A una solución de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5-diaminoisoindolina-1,3-diona (600 mg, 1,38 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se añadió trifosgeno (0,43 g, 1,4 mmol) a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 minutos. A la mezcla se añadió hidrógeno carbonato de sodio (50 ml, saturado) y acetato de etilo (80 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un sólido. A continuación, el sólido se recristalizó a partir de etanol para obtener 7-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]hidro-3-pirrolino[3,4-e] benzimidazol-2,6,8-triona en forma de sólido marrón (390 mg, rendimiento del 62%): P_{f}, 242-244ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 3,01 (s, 3H, CH_{3}), 3,73 (s, 3H, CH_{3}), 4,01 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,11 (dd, J = 4,3, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,37 (dd, J = 10,7, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,76 (dd, J = 4,1, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,91-6,92 (m, 2H, Ar), 7,08 (s, 1H, Ar), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 11,47 (s, 1H, NH), 11,87 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 14,64, 41,01, 47,07, 53,14, 55,46, 63,83, 110,41, 111,78, 112,00, 112,37, 116,72, 119,67, 122,79, 125,76, 129,96, 136,29, 147,81, 148,80, 155,86, 166,11, 167,59; Anál. Calc. para C_{21}H_{21}N_{3}O_{7}S + 1,1 H_{2}O: C, 52,63; H, 4,88; N, 8,77; H_{2}O, 4,13. Hallado: C, 52,48; H, 4,73; N, 8,53; H_{2}O, 4,07.
Ejemplo 5 2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-3-pirrolino[3,4-h]quinolina-1,3-diona
Una mezcla de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-2-etilamina (0,69 g, 2,5 mmol), furano[3,4-h]quinolina-1,3-diona (0,50 g, 2,5 mmol) y acetato de sodio (0,25 g, 3,1 mmol) en ácido acético (10 ml) se calentó sometida a reflujo durante 18 horas. El solvente se evaporó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite resultante se agitó en éter/hexano/agua (30/5/30 ml) durante 18 horas. La suspensión se filtró para obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-3-pirrolino[3,4-h]quinolina-1,3-diona en forma de sólido blanquecino (0,8 g, rendimiento del 70%); P_{f}, 223-225ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,47 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH_{3}), 2,89 (s, 3H, CH_{3}), 3,79-3,86 (m, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH_{3}), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,63 (dd, J = 10,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,98 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,85 (m, 1H, Ar), 7,19-7,22 (m, 2H, Ar), 7,57 (dd, J = 4,2, 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,95 (t, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar) 8,27 (dd, J = 1,4, 8,4 Hz, 1H, Ar), 9,24 (dd, J = 1,7, 4,2 Hz, 1H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,61, 41,36, 48,90, 54,73, 55,88, 64,47, 11,41, 112,57, 119,55, 120,55, 123,20, 126,89, 129,48, 132,19, 134,43, 135,69, 136,68, 142,79, 148,55, 149,59, 154,30, 167,11, 167,62; Anál. Calc. para C_{23}H_{22}N_{2}O_{6}S: C, 60,78; H, 4,88; N, 6,16. Hallado: C, 60,57; H, 4,79; N, 5,95.
Ejemplo 6 2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-3-pirrolino[3,4-f]quinoxalina-1,3-diona
A una solución de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5-diaminoisoindolina-1,3-diona (433 mg, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió glioxal (0,15 ml, 1,3 mmol). La solución se calentó sometida a reflujo durante 7 horas. Se añadió éter a la suspensión (10 ml). La suspensión se filtró y se lavó con éter hasta obtener un sólido naranja. El sólido se agitó en etanol (20 ml) durante 18 horas. La suspensión se filtró y se lavó con etanol para obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-3-pirrolino[3,4-f]quinoxalina-1,3-diona en forma de sólido naranja (200 mg, rendimiento del 44%):
P_{f}, 122,0-124,0ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 3,03 (s, 3H, CH_{3}), 3,73 (s, 3H, CH_{3}), 4,03 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,20 (dd, J = 4,5, 14,4 Hz, 1H, CHH), 4,39 (dd, J = 10,5, 14,1 Hz, 1H, CHH), 5,87 (dd, J = 4,5, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,92-6,96 (m, 1H, Ar), 7,03-7,07 (m, 1H, Ar), 7,15 (d, J = 1,7, 1H, Ar), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar) 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 9,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H, Ar), 9,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H, Ar); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 14,63, 41,05, 47,49, 53,07, 55,47, 63,81 , 111,73, 112,41 , 119,80, 122,66, 126,93, 129,48, 134,08, 137,06, 137,25, 145,02, 147,87, 147,93, 148,87, 148,96, 165,37, 167,05; Anál. Calc. para C_{22}H_{21}N_{3}O_{6}S + 0,2 H_{2}O: C, 57,56; H, 4,70; N, 9,15; H_{2}O, 0,78. Hallado: C, 57,34; H, 4,70; N, 9,15; H_{2}O, 0,41.
Ejemplo 7 Ciclopropil-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (570 mg, 1,4
mmol) y cloruro de carbonil ciclopropano (2 ml) se calentó sometida a reflujo durante 15 minutos. A la mezcla se añadió metanol (20 ml) y agua (5 ml) a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 minutos. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se agitó en éter/hexano (15 ml de cada uno) durante 1 hora hasta obtener una suspensión. La suspensión se filtró y se lavó con éter hasta obtener un sólido amarillo. A continuación, el sólido se agitó en etanol (10 ml) durante la noche. La suspensión se filtró y se lavó con etanol hasta obtener ciclopropil-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida en forma de sólido amarillo (380 mg, rendimiento del 57,4%): P_{f}, 153-155ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,92-0,99 (m, 2H, 2CHH), 1,11-1,17 (m, 2H, 2CHH), 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 1,61-1,71 (m, 1H, CH), 2,88 (s, 3H, CH_{3}), 3,75 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH_{3}), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH_{2}), 4,57 (dd, J = 10,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,4, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84-6,88 (m, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,65 (t, J = 7,4 Hz. 1H, Ar), 8,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 9,69 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 8,71, 14,62, 16,16, 41,58, 48,59, 54,60, 55,89, 64,50, 111,49, 112,44, 114,83, 117,91, 120,26, 124,99, 129,27, 130,99, 136,02, 137,77, 148,63, 149,76, 167,49, 169,52, 172,79; Anál. Calc. para C_{24}H_{26}N_{2}O_{7}S: C, 59,25; H, 5,39; N, 5,76. Hallado: C, 59,06; H, 5,30; N, 5,69.
Ejemplo 8 2-Cloro-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (2,0 g, 4,8 mmol) y cloruro de cloroacetilo (2 ml, 25 mmol) se calentó sometida a reflujo durante 30 minutos. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un sólido. El sólido se agitó en éter (40 ml) durante 1 hora hasta obtener una suspensión. La suspensión se filtró y se lavó con éter hasta obtener 2-cloro-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de sólido blanco (2,28 g, rendimiento del 96%): P_{f}, 166-168ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,88 (s, 3H, CH_{3}), 3,75 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH_{3}), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}), 4,24 (s, 2H, CH_{2}), 4,57 (dd, J = 10,5, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84-6,88 (m, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,70 (t, J = 7,6 Hz. 1H, Ar), 8,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 10,53 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,60, 41,52, 42,67, 48,72, 54,51, 55,88, 64,48, 111,46, 112,44, 116,37, 119,06, 120,38, 124,74, 129,17, 131,22, 136,04, 136,29, 148,58, 149,75, 165,21, 167,25, 169,01; Anál. Calc. para C_{22}H_{23}N_{2}O_{7}ClS + 0,1 H_{2}O: C, 53,19; H, 4,71; N, 5,50; H_{2}O, 0,36. Hallado: C, 52,89; H, 4,52; N, 5,50; H_{2}O, 0,17.
Ejemplo 9 2-Amino-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de 2-cloro-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
(0,30 g, 0,61 mmol) y azida sódica (90 mg, 1,38 mmol) en acetona (10 ml) se calentó sometida a reflujo durante 8 horas. A la solución se añadió trifenilfosfina (0,30 g, 1,1 mmol) y agua (0,4 ml). La solución se calentó sometida a reflujo durante 5 horas más. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se agitó en éter (10 ml) y agua (10 ml) durante la noche hasta obtener una suspensión. La suspensión se filtró y se lavó con éter y agua para obtener 2-amino-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de sólido amarillo (250 mg, rendimiento del 86%): P_{f}, 111-112ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 1,74 (brs, 2H, NH_{2}), 2,86 (s, 3H, CH_{3}), 3,57 (s, 2H, CH_{2}), 3,77 (dd, J = 4,6, 14,5 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH_{3}), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}), 4,56 (dd, J = 10,2, 14,2 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,6, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,85 (m, 1H, Ar), 7,12-7,15 (m, 2H, Ar), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 11,21 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,68, 41,51, 48,65, 54,69, 55,88, 64,49, 111,45, 112,50, 115,81, 118,24, 120,37, 124,94, 129,38, 131,29, 135,90, 136,88, 148,55, 149,68, 167,64, 168,83, 172,41; Anál. Calc. para C_{22}H_{25}N_{3}O_{7}S: C, 55,57; H, 5,30; N, 8,84. Hallado: C, 55,46; H, 5,33; N, 8,35.
Ejemplo 10 2-N,N-Dimetilamino-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida HCl
Una mezcla de 2-azido-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
(0,80 g, 1,59 mmol), Pd/C (0,2 g) y formaldehído (10 ml, 37% peso en agua) en etanol (90 ml) se agitó bajo hidrógeno (50-60 psi) en un matraz Parr durante 3 días. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con acetona (50 ml). El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se agitó en metanol (10 ml). La suspensión se filtró y se lavó con metanol hasta obtener un sólido blanco. Al sólido en acetato de etilo (20 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno en éter (1,5 ml, 1 N) hasta obtener una suspensión. La suspensión se filtró y lavó con éter para obtener hidrocloruro de 2-N,N-dimetilamino-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de sólido amarillo (300 mg, rendimiento del 35%): P_{f}, 105-107ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,87 (s, 6H, 2CH_{3}), 3,03 (s, 3H, CH_{3}), 3,74 (s, 3H, CH_{3}), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}), 4,16 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,25 (brs, 2H, CH_{2}), 4,34 (dd, J = 10,8, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,79 (dd, J = 4,2, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,92-6,99 (m, 2H, Ar), 7,08 (s, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,88 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,21-8,27 (m, 1H, Ar), 10,29 (s, 1H, HCl), 10,64 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 14,65, 41,04, 43,36, 47,23, 52,86, 55,51, 58,09, 63,86, 111,79, 112,39, 119,22, 119,68, 127,78, 127,99, 129,42, 131,76, 134,25, 134,34, 135,95, 147,87, 148,92, 164,60, 166,79; Anál. Calc. para C_{24}H_{29}N_{3}O_{7}S + 1,1 HCl + 0,3 H_{2}O: C, 52,50; H, 5,64; N, 7,65; Cl, 7,10. Hallado: C, 52,16; H, 5,75; N, 7,37; Cl, 7,20.
Ejemplo 11 N-{2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2,2,2-trifluoroacetamida
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (1,0 g, 2,4 mmol) y anhídrido trifluoroacético (3 ml) se calentó sometida a reflujo durante 30 minutos. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se agitó en éter (5 ml) y hexano (40 ml) durante 3 días. La suspensión se filtró y se lavó con éter hasta obtener un sólido amarillo. A continuación, el sólido se recristalizó a partir de etanol (10 ml) para obtener N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2,2,2-trifluoroacetamida en forma de sólido amarillo (280 mg, rendimiento del 23%): P_{f}, 130-132ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,92 (s, 3H, CH_{3}), 3,70 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,87 (s, 3H, CH_{3}), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,59 (dd, J = 10,9, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,90 (dd, J = 4,2, 10,9 Hz, 1H, NCH), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,77 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 10,39 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,59, 41,57, 48,68, 54,10, 55,89, 64,50, 111,48, 112,38, 115,16 (q, J_{CF} = 286 Hz), 117,19, 120,28, 120,31, 125,01, 128,85, 131,26, 134,63, 136,35, 148,63, 149,85, 155,36 (q, J^{2}_{CF} = 38 Hz), 166,78, 169,14; Anál. Calc. para C_{22}H_{21}N_{2}O_{7}F_{3}S: C, 51,36; H, 4,11; N, 5,44. Hallado: C, 51,20; H, 4,07; N, 5,20.
Ejemplo 12 N-{2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-metoxicarboxamida
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (0,70 g, 1,7 mmol) y cloroformato de metilo (25 ml) se calentó sometida a reflujo durante 30 minutos. A la mezcla se añadió etanol (5 ml). La suspensión se filtró y se lavó con etanol para obtener N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-metoxicarboxamida en forma de sólido blanco (0,48 g, rendimiento del 60%): P_{f}, 178-180ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH_{3}), 2,86 (s, 3H, CH_{3}), 3,76 (dd, J = 4,4, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH_{3}), 3,86 (s, 3H, CH_{3}), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,55 (dd, J = 10,3, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,87 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,87 (m, 1H, Ar), 7,09-7,13 (m, 2H, Ar), 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H, Ar), 7,66 (t, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 8,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,93 (brs, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,61 , 41,52, 48,62, 52,70, 54,58, 55,88, 64,46, 111,40, 112,39, 114,78, 117,42, 120,29, 123,43, 129,27, 131,22, 135,97, 137,74, 148,59, 149,69, 153,42, 167,35, 169,23; Anál. Calc. para C_{22}H_{24}N_{2}O_{8}S: C, 55,45; H, 5,08; N, 5,88. Hallado: C, 55,32; H, 5,00; N, 5,73.
Ejemplo 13 4-[1-Aza-2-(dimetilamino)vinil]-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (1,5 g, 3,6 mmol) y dimetilformamida dimetil acetal (4 ml) se calentó sometida a reflujo durante 30 minutos. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se agitó en éter (20 ml). La suspensión se filtró y se lavó con éter para obtener 4-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolina-1,3-diona en forma de sólido amarillo (1,1 g, rendimiento del 65%): P_{f}, 161-163ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,79 (s, 3H, CH_{3}), 3,11-3,12 (2s, 6H, 2CH_{3}), 3,82 (dd, J = 5,2, 14,5 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH_{3}), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,49 (dd, J = 9,5, 14,6 Hz, 1H, CHH), 5,86 (dd, J = 5,2, 9,4 Hz, 1H, NCH), 6,80-6,83 (m, 1H, Ar), 7,11-7,19 (m, 3H, Ar), 7,39-7,52 (m, 2H, Ar), 7,72(s, 1H, CH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,68, 34,49, 40,41, 41,49, 48,78 55,45, 55,93, 64,47, 111,41, 111,65, 116,99, 118,98, 120,54, 129,99, 130,58, 133,16, 134,49, 148,48, 149,50, 152,06, 156,64, 168,06, 168,19; Anál. Calc. para C_{23}H_{27}N_{3}O_{6}S: C, 58,34; H, 5,75; N, 8,87. Hallado: C, 58,17; H, 5,71; N, 8,69.
Ejemplo 14 4-[1-Aza-2-(dimetilamino)prop-1-enil]-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (1,5 g, 3,6 mmol) y dimetilformamida dimetil acetal (4 ml) se calentó sometida a reflujo durante 30 minutos. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se agitó en éter/hexano/acetato de etilo (10/10/1 ml) durante la noche. La suspensión se filtró hasta obtener un sólido naranja. El sólido se separó mediante cromatografía (gel de sílice, 1% de metanol en cloruro de metileno) para obtener 4-[1-aza-2-(dimetilamino)prop-1-enil]-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolina-1,3-diona en forma de sólido amarillo (140 mg, rendimiento del 8%): P_{f}, 111-113ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 1,87 (s, 3H, CH_{3}), 2,79 (s, 3H, CH_{3}), 3,12 (s, 3H, CH_{3}), 3,79 (dd, J = 4,9, 14,6 Hz, 1H, CHH), 3,87 (s, 3H, CH_{3}), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,50 (dd, J = 9,8, 14,6 Hz, 1H, CHH), 5,84 (dd, J = 4,9, 9,7 Hz, 1H, NCH), 6,80-6,83 (m, 2H, Ar), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,10-7,12 (m, 2H, Ar), 7,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Ar), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,61, 15,59, 38,06, 41,36, 48,51, 55,25, 55,86, 64,41 , 111,36, 112,56, 116,20, 118,78, 120,36, 129,98, 131,24, 132,67, 134,36, 148,41, 149,42, 150,80, 158,65, 167,78, 168,27; Anál. Calc. para C_{24}H_{29}N_{3}O_{6}S: C, 59,12; H, 6,00; N, 8,62. Hallado: C, 58,84; H, 6,01; N, 8,36.
Ejemplo 15 2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoindolina-4-carboxílico (1,5 g, 3,4 mmol) y carbonildiimidazol (600 mg, 3,7 mmol) en tetra-hidrofurano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se añadió hidrazida acética (411 mg, 5,54 mmol) y se mantuvo durante 16 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (125 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se lavó con hidrógeno carbonato de sodio (50 ml, saturado), y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un sólido amarillo (0,8 g). El sólido y tricloruro de fosforilo (2 ml) en acetonitrilo (20 ml) se calentó sometido a reflujo durante 15 horas. A la mezcla se añadió agua (10 ml) y entonces hidrógeno carbonato de sodio (60 ml, saturado) hasta alcanzar un pH \sim 8. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó con hidrógeno carbonato de sodio (50 ml, saturado), salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un sólido amarillo. El sólido se separó mediante cromatografía (gel de sílice, 50:50 acetato de etilo/cloruro de metileno) para obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)isoindolina-1,3-diona en forma de sólido amarillo (450 mg, rendimiento del 28%): P_{f}, 99-101ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,71 (s, 3H, CH_{3}), 2,88 (s, 3H, CH_{3}), 3,78 (dd, J = 4,6, 14,5 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH_{3}), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,57 (dd, J = 10,3, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,94 (dd, J = 4,6, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,86 (m, 1H, Ar), 7,12-7,16 (m, 2H, Ar), 7,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,04 (dd, J = 0,8, 7,2 Hz, 1H, Ar), 8,28 (dd, J = 1,0, 7,9 Hz, 1H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 11,14, 14,60, 41,49, 48,95, 54,51, 55,8, 64,48, 111,43, 112,49, 120,49, 121,49, 125,95, 128,43, 129,09, 133,11, 134,36, 135,26, 148,58, 149,74, 161,94, 164,99, 165,07, 166,69; Anál. Calc. para C_{23}H_{23}N_{3}O_{7}S + 0,6 acetato de etilo: C, 56,67; H, 5,20; N, 7,80. Hallado: C, 56,29; H, 4,82; N, 7,97.
Ejemplo 16 2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (1,0 g, 2,4 mmol) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (0,33 ml, 2,5 mmol) en ácido acético (1 ml) se calentó sometida a reflujo durante 2 horas. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un sólido amarillo. El sólido se agitó en etanol (25 ml) durante 1 hora. La suspensión se filtró y lavó con etanol para obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-pirrolil-isoindolina-1,3-diona en forma de sólido marrón (1,12 g, rendimiento del 100%): P_{f}, 95-97ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,87 (s, 3H, CH_{3}), 3,73 (dd, J = 4,5, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH_{3}), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,60 (dd, J = 10,6, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,91 (dd, J = 4,4, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,39-6,41 (m, 2H, Ar), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 7,12-7,17 (m, 4H, Ar), 7,60-7,65 (m, 1H, Ar), 7,74-7,78 (m, 2H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,60, 41,44, 48,77, 54,32, 55,88, 64,48, 110,74, 111,41, 112,57, 120,52, 120,99, 122,00, 129,25, 130,09, 133,74, 135,36, 138,62, 148,52, 149,67, 165,77, 166,82 Anál. Calc. para C_{24}H_{24}N_{2}O_{6}S: C, 61,53; H, 5,16; N, 5,98. Hallado: C, 61,34; H, 5,17; N, 5,83.
Ejemplo 17 Hidrocloruro de 4-(aminometil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-ciano-2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metilsulfoniletil]-isoindolina-1,3-diona (0,5 g, 1,17 mmol) y 10% de Pd/C (0,15 g) en ácido clorhídrico 4 N (1 ml) y metanol (40 ml) se hidrogenó en un dispositivo agitador Parr Shaker bajo 50 psi de hidrógeno durante toda la noche. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se suspendió en acetato de etilo (10 ml) para conseguir 0,52 g de producto bruto. El producto se resuspendió en etanol caliente (15 ml) para conseguir hidrocloruro de 4-(aminometil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metilsulfonil-etil]-isoindolina-1,3-diona (0,44 g, rendimiento del 80%): P_{f}, 237-239ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (s, 3H, Ar), 8,04-7,89 (m, 3H, Ar), 7,11-6,91 (m, 3H, Ar), 5,83-5,77 (dd, J = 4,2, 10,1 Hz, 1H, NCH), 4,49-4,47 (m, 2H, CH_{2}), 4,41-4,31 (m, 1H, CHH), 4,21-4,13 (m, 1H, CHH), 4,04 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH_{2}), 3,73 (s, 3H, CH_{3}), 3,64 (s, 3H, CH_{3}), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH_{3}); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 167,48, 166,93, 148,95, 147,87, 135,39, 134,71 , 132,82, 131,32, 129,50, 128,30, 123,34, 119,89, 112,55, 111,79, 63,87, 55,52, 53,07, 47,46, 41,08, 36,84, 14,66; Anál. Calc. para C_{21}H_{25}N_{2}O_{6}SCl: C, 53,49; H, 5,37; N, 5,97; S, 6,84; Cl, 7,56. Hallado: C, 53,49; H, 5,47; N, 5,75; S, 6,61; Cl, 7,51.
Ejemplo 18 2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-(pirrolilmetil)isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-(aminometil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-isoindolina-1,3-diona (0,34 g, 0,79 mmol) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (0,10 g, 0,79 mmol) en ácido acético (5 ml) se calentó sometida a reflujo durante 1 hora. Entonces la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se agitó con acetato de etilo (50 ml) y bicarbonato de sodio saturado (25 ml). La fase orgánica se lavó con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (cloruro de metileno:acetato de etilo, 95:5) para conseguir 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-(pirrolilmetil)isoindolina-1,3-diona (0,23 g, rendimiento del 60%): P_{f}, 80-82ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,26 (m, 2H, Ar), 7,15 (d, J = 7,0 Hz, 2H, Ar), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 6,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H, Ar), 6,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 5,94-5,88 (dd, J = 4,4 y 10,3 Hz, 1H, NCH), 5,57 (s, 2H, CH_{2}), 4,63-4,53 (dd, J = 10,72, 14,4 Hz, 1H, CHH), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}), 3,85 (s, 3H, CH_{3}), 3,80-3,72 (dd, J = 4,4, 14,4 Hz, 1H, CHH), 2,86 (s, 3H, CH_{3}), 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 168,08, 167,69, 149,72, 148,63, 138,71, 134,74, 132,65, 131,86, 129,44, 126,92, 122,69, 121,46, 120,47, 112,49, 111,44, 109,15, 64,51, 55,95, 54,65, 48,73, 48,57, 41,58, 14,69; Anál. Calc. para C_{25}H_{26}N_{2}O_{6}S: C, 62,23; H, 5,43; N, 5,81; S, 6,64. Hallado: C, 62,25; H, 5,56; N, 5,63; S, 6,83.
Ejemplo 19 Ácido 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propiónico
Una mezcla de ácido 3-amino-3-(etoxi-4-metoxifenil)propiónico (20 g, 83,5 mmol), hidróxido sódico 2 N (50 ml), t-butanol (42 ml) y agua (80 ml) se agitó a 10ºC. Se añadió di-(terc-butil)carbonato (20 g, 91,6 mmol) en porciones durante 25 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas (mantenida a pH 10 mediante adición de hidróxido sódico 2 N). La mezcla se lavó con éter y la solución acuosa se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico 6 N). La suspensión se filtró y lavó con agua hasta obtener ácido 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propiónico en forma de sólido blanco (28,3 g, rendimiento del 100%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}/DMSO-d_{6}) \delta 6,86-6,78 (m, 3H), 5,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,98 (b, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 12H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}/DMSO-d_{6}) \delta 173,22, 155,02, 148,15, 147,89, 134,31, 117,97, 111,22, 111,07, 79,12, 64,01, 55,09, 50,76, 40,78, 28,11, 14,55.
Ejemplo 20 3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida
Una mezcla de carbonildiimidazol (0,96 g, 5,99 mmol), ácido 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propiónico (2,0 g, 5,9 mmol) y cloruro de metileno (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se refrigeró hasta 5ºC. Se añadió lentamente una solución de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxiamina (0,86 g, 8,85 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se paró con agua (20 ml). La fase orgánica se separó y entonces se lavó con ácido cítrico 1 N, agua y salmuera). La fase orgánica se secó y concentró al vacío hasta obtener un aceite. Este aceite se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para obtener 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida en forma de sólido blanco (1,76 g, rendimiento del 78%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,86-6,78 (m, 3H), 6,07 (b, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,84-2,75 (dd, J = 5,3 y 15,2 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 171,81, 155,18, 148,39, 148,19, 134,82, 118,12, 111,41, 111,18, 79,27, 64,26, 61,19, 55,90, 51,25, 37,80, 31,87, 28,33, 14,73.
Ejemplo 21 (terc-Butoxi)-N-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil] carboxamida
Se añadió lentamente bromuro de metil magnesio (3 M, 19,6 ml, 58,8 mmol) a una solución en agitación de 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida (9,0 g, 23,5 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) a 5-12ºC. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Entonces la mezcla se refrigeró hasta 5ºC, se paró con cloruro de amonio saturado (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se juntaron y se lavaron con ácido cítrico 1 N, bicarbonato sódico saturado, H_{2}O y salmuera; se secaron, y entonces se concentraron hasta obtener un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 9:1) para obtener (terc-butoxi)-N-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]carboxamida en forma de sólido blanco (6,4 g, rendimiento del 81%): P_{f} 118-120ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,86-6,80 (m, 3H), 5,30 (b, 1H), 5,01-4,99 (m, 1H), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,48-1,41 (m, 12H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 206,98, 155,07, 148,61, 148,32, 118,15, 117,47, 111,36, 79,65, 64,34, 55,93, 50,99, 49,42, 30,58, 28,31, 14,25; Anál. Calc. para C_{18}H_{27}NO_{5}: C, 64,07; H, 8,07; N, 4,15. Hallado: C, 63,90; H, 8,13; N, 3,97.
Ejemplo 22 (terc-Butoxi)-N-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]carboxamida
Una mezcla de (terc-butoxi)-N-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]carboxamida (2,0 g, 5,92 mmol) y borohidruro sódico (0,4 g, 12,0 mmol) en metanol (40 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitó entre -10 y -20ºC durante 4 horas. La mezcla se paró con agua (10 ml) y entonces se concentró al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó, y se concentró al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para obtener los dos diastereómeros de (terc-butoxi)-N-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]carboxamida:
A: 0,98 (rendimiento del 49%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,83-6,81 (m, 3H), 4,99-4,96 (m, 1H), 4,85-4,83 (m, 1H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,49-1,45 (m, 12H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
B: 0,84 (rendimiento del 42%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,82 (m, 3H), 5,06-5,03 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82-3,70 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 12H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Ejemplo 23 Hidrocloruro de 4-amino-4-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ol
Una mezcla de (terc-butoxi)-N-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]carboxamida (0,98 g, 2,89 mmol) y ácido clorhídrico 4 N/dioxano (3 ml) en cloruro de metileno (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo para obtener hidrocloruro de 4-amino-4-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ol en forma de sólido blanco (0,68 g, rendimiento del 85%): ^{1}H NMR (D_{2}0) \delta 7,12 (m, 3H), 4,47 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83-3,76 (m, 1H), 2,21-2,15 (m, 2H), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 3H); ^{13}C NMR (D_{2}O) \delta 151,75, 150,48, 131,92, 123,09, 115,05, 114,54, 67,86, 66,98, 58,53, 55,35, 44,41, 24,49, 16,68.
Ejemplo 24 N-{2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de hidrocloruro de 4-amino-4-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ol (0,5 g, 1,81 mmol), anhídrido 3-acetaminoftálico (0,37 g, 1,81 mmol) y trietilamina (0,18 g, 1,81 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se calentó a 80-90ºC durante 7 horas. La mezcla se concentró al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite. Este aceite se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para obtener N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de sólido blanco (0,5 g, rendimiento del 65%): P_{f} 132-134ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,54 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 2,59-2,42 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,65 (s, 1H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,36, 169,20, 167,96, 149,04, 148,26, 137,29, 135,70, 131,50, 131,35, 124,60, 120,61, 117,85, 113,10, 111,25, 66,00, 64,39, 55,89, 52,43, 40,19, 24,92, 24,33, 14,73; Anál. Calc. para C_{23}H_{26}N_{2}O_{6}: C, 64,78; H, 6,15; N, 6,57. Hallado: C, 64,86; H, 6,10; N, 6,46.
Ejemplo 25 N-{2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida (1,2 g, 2,81 mmol), clorocromato de piridinio (1,21 g, 5,63 mmol) y celite (0,6 g) en cloruro de metileno (35 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con cloruro de metileno. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 9:1) para obtener N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de sólido blanco (0,9 g, rendimiento del 76%): P_{f} 128-129ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,52 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,73-5,07 (dd, J = 5,2 y 10,0 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,04-3,93 (dd, J = 10,0 y 18,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,28-3,19 (dd, J = 5,2 y 18,0 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 205,18, 170,62, 169,17, 167,10, 149,21, 148,40, 137,38, 135,81, 131,34, 131,24, 124,69, 120,02, 117,91 , 115,30, 112,57, 111,37, 64,44, 55,93, 49,96, 44,82, 30,14, 24,93, 14,73; Anál. Calc. para C_{23}H_{24}N_{2}O_{6}: C, 65,08; H, 5,70; N, 6,60. Hallado: C, 65,11; H, 5,64; N, 6,50.
\newpage
Ejemplo 26 N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de R-4-amino-4-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ol (1,5 g, 5,44 mmol), anhídrido 3-acetaminoftálico (1,11 g, 5,44 mmol) y trietilamina (0,55 g, 5,44 mmol) se calentó hasta 80-90ºC durante 7 horas. La mezcla se concentró al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 9:1) para obtener N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de sólido blanco (1,87 g, rendimiento del 80%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,61 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 5,58-5,51 (dd, J = 4,2 y 11,7 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,73 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 6,1 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,39, 169,21, 167,96, 149,01, 148,17, 137,36, 135,86, 131,61, 131,19, 124,75, 120,35, 117,95, 115,30, 112,90, 111,13, 64,88, 64,39, 55,88, 51,32, 39,92, 24,93, 23,77, 14,74.
Ejemplo 27 N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida (1,8 g, 4,2 mmol), clorocromato de piridinio (1,44 g, 6,62 mmol) y celite (0,7 g) en cloruro de metileno (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 9:1) para obtener N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de sólido blanco: P_{f} 81-83ºC;H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,52 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,73-5,67 (dd, J = 5,2 y 9,9 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 205,17, 170,02, 169,14, 167,84, 149,14, 148,35. 137,34, 135,79, 131,29, 131,20, 124,65, 119,97, 117,88, 115,25, 112,48, 111,29, 64,39, 55,89, 49,92, 44,78, 30,13, 24,92, 14,70; Anál. Calc. para C_{23}H_{24}N_{2}O_{6}: C, 65,08; H, 5,70; N, 6,60. Hallado: C, 65,10; H, 5,68; N, 6,45.
Ejemplo 28 N-{2-[1S-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de S-4-amino-4-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ol (1,5 g, 5,44 mmol), anhídrido 3-acetaminoftálico (1,11 g, 5,44 mmol) y trietilamina (0,55 g, 5,44 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se calentó a 80-90ºC durante 7 horas. La mezcla se concentró al vacío hasta conseguir un aceite. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para obtener N-{2-[1S-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de sólido blanco (1,81 g, rendimiento del 78%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,54-9,52 (d, 1H), 8,76-8,70 (m, 1H), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,12-7,05 (m, 2H), 6,85-6,80 (m, 1H), 5,58-5,43 (m, 1H), 4,16-4,04 (q, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,74 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 1H), 2,57-2,44 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,47 (t, 3H), 1,25 (d, 3H).
Ejemplo 29 N-{2-[1S-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de N-{2-[1S-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida (1,79 g, 4,2 mmol), clorocromato de piridinio (1,43 g, 6,63 mmol) y celite (0,7 g) en cloruro de metileno (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 9:1) para obtener N-{2-[1S-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}aceta-mida en forma de sólido blanco (1,43 g, rendimiento del 79%): P_{f} 80-82ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,52 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,73-5,67 (dd, J = 5,2 y 9,9 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,04-3,93 (dd, J = 10,0 y 18,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,28-3,19 (dd, J = 5,3 y 18,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 205,19, 170,04, 169,16, 167,86, 149,16, 148,36, 137,36, 135,80, 131,31 , 131,22, 124,67, 119,99, 117,90, 115,27, 112,49, 111,30, 64,41, 55,90, 49,93, 44,80, 30,15, 24,94, 14,72; Anál. Calc. para C_{23}H_{24}N_{2}O_{6}: C, 65,08; H, 5,70; N, 6,60. Hallado: C, 65,05; H, 5,77; N, 6,61.
Ejemplo 30 4-Amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil] isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de hidrocloruro de 4-amino-4-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ol (1,0 g, 3,63 mmol), 3-amino-N-etoxicarbonilftalimida (0,85 g, 3,63 mmol) y trietilamina (2,37 g, 3,63 mmol) en dimetilformamida (15 ml) se calentó hasta 80-90ºC durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se agitó con cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para obtener 4-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]isoindolina-1,3-diona en forma de sólido blanco (0,72 g, rendimiento del 52%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,41-7,35 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 3H), 6,83-6,80 (m, 2H), 5,54-5,48 (dd, J = 4,1 y 11,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 2,88-2,77 (m, 1H), 2,07-1,00 (m, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,27 (d, 3H).
Ejemplo 31 4-Amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]isoindolina-1,3-diona (0,7 g, 1,82 mmol), clorocromato de piridinio (0,79 g, 3,64 mmol) y celite (0,6 g) en cloruro de metileno (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 95:5) para obtener 4-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-iso-indolina-1,3-diona en forma de sólido blanco (0,49 g, rendimiento del 71%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,38-7,31 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08-7,05 (m, 3H), 6,81-6,77 (m, 2H), 5,74-5,67 (dd, J = 5,9 y 9,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,0, 2H), 3,98-3,87 (dd, J = 9,5 y 17,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,33-3,23 (dd, J = 5,6 y 17,7 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,44 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 32 2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]isoindolina-1,3-diona (0,35 g, 0,92 mmol) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (0,12 g, 0,92 mmol) en ácido acético glacial (5 ml) se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 95:5) hasta conseguir 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-3-oxobutil]-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona en forma de sólido amarillo (0,27 g, rendimiento del 69%): P_{f} 93-95ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,77-7,55 (m, 3H), 7,14-7,08 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,39-6,37 (m, 2H), 5,77-5,71 (dd, J = 5,5 y 9,8 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,05-3,93 (dd, J = 9,8 y 18,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,31-3,22 (dd, J = 5,4 y 18,0 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 205,27, 167,27, 166,13, 149,09, 148,25, 138,39, 135,11, 133,99, 131,39, 129,92, 122,06, 121,28, 120,74, 120,29, 112,69, 111,28, 110,66, 64,38, 55,89, 50,16, 44,69, 30,13, 14,69; Anál. Calc. para C_{25}H_{24}N_{2}O_{5}: C, 69,43; H, 5,59; N, 6,48. Hallado: C, 69,49; H, 5,65; N, 6,33.
Ejemplo 33 2-Cloro-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoindol-4-il}acetamida
Una mezcla de 4-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]isoindolina-1,3-diona (0,9 g, 2,34 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0,29 g, 2,57 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se calentó sometida a reflujo durante 10 minutos. La mezcla se concentró al vacío para obtener 2-cloro-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoindolin-4-il}acetamida (1,07 g, rendimiento del 100%); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10,56 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,75-5,69 (dd, J = 5,3 y 9,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,04-3,93 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,31-3,21 (dd, J = 5,2 y 18,0 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 34 Hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de 2-cloro-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoindolin-4-il}acetamida (1,07 g, 2,34 mmol) y N,N-dimetilamina (2,0 M en metanol, 3,5 ml, 7,0 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 7:3) para obtener un sólido blanco. A la solución del sólido en acetato de etilo (10 ml) se añadió ácido clorhídrico en éter (1 N, 4 ml). La suspensión se filtró y se lavó con éter para obtener hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoindolin-4-il}acetamida en forma de sólido blanco (0,52 g, rendimiento del 44%): P_{f} 100-102ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,63 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 5,63-5,57 (dd, J =6,0 y 8,8 Hz, 1H), 4,19 (b, 2H), 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,77-3,67 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,52-3,42 (dd, J = 6,1 y 18,1 Hz, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 205,81, 167,32, 167,14, 164,84, 148,49, 147,76, 135,85, 134,29, 131,74, 131,48, 127,70, 119,48, 119,27, 119,09, 112,19, 111,76, 63,76, 58,32, 55,48, 48,90, 44,27, 43,47, 29,87, 14,69; Anál. Calc. para C_{25}H_{30}N_{3}O_{6}Cl: C, 59,58; H, 6,00; N, 8,34; Cl, 7,03. Hallado: C, 59,18; H, 6,03; N, 8,14; Cl, 6,68.
Ejemplo 35 4-Amino-2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de hidrocloruro de 4R-amino-4R-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ol (4,0 g, 14,5 mmol), 3-amino-N-etoxi-carbonilftalimida (3,57 g, 15,2 mmol) y trietilamina (1,47 g, 14,5 mmol) en dimetilformamida (60 ml) se calentó hasta 80-90ºC durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó y concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para obtener 4-amino-2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-isoindolina-1,3-diona (2,3 g, rendimiento del 41%) en forma de sólido amarillo;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 4-Amino-2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-amino-2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-isoindolina-1,3-diona (2,2 g, 5,72 mmol), clorocromato de piridinio (2,5 g, 11,44 mmol) y celite (2 g) en cloruro de metileno (110 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 95:5) para obtener 4-amino-2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-isoindolina-1,3-diona (1,23 g, rendimiento del 56%) en forma de sólido amarillo: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,38-7,32 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 3H), 6,81-6,78 (m, 2H), 5,74-5.68 (dd, J = 5,8 y 9,3 Hz, 1H), 5,20 (b, 2H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,98-3,87 (dd, J = 9,5 y 17,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,33-3,23 (dd, J = 5,6 y 17,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 205,37, 169,98, 168,58, 148,89, 148,22, 145,19, 135,04, 132,48, 131,96, 120,94, 119,98, 112,62, 112,54, 112,20, 111,06, 64,31, 60,36, 55,88, 49,54, 45,08, 30,18, 14,70.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-amino-2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]isoindolina-1,3-diona (0,34 g, 0,89 mmol) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (0,12 g, 0,93 mmol) en ácido acético glacial (5 ml) se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturado, agua, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 95:5) para obtener 2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona (0,23 g, rendimiento del 60%) en forma de sólido amarillo: P_{f} 90-92ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,73-7,56 (m, 3H), 7,15-7,08 (m, 4H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,39-6,38 (m, 2H), 5,77-5,71 (dd, J = 5,4 y 9,8 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,05-3,94 (dd, J = 9,8 y 18,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,31-3,22 (dd, J = 5,4 y 18,1 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 205,28, 167,27, 166,13, 149,08, 148,24, 138,39, 135,11, 133,99, 131,38, 129,03, 122,05, 121,28, 120,75, 120,28, 112,66, 111,26, 110,66, 64,37, 55,89, 50,15, 44,69, 30,14, 14,69; Anál. Calc. para C_{25}H_{24}N_{2}O_{5}: C, 69,43; H, 5,59; N, 6,48. Hallado: C, 69,49; H, 5,65; N, 6,33.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de 4-amino-2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]isoindolina-1,3-diona (0,9 g, 2,34 mmol) y cloroacetil cloruro (0,29 g, 2,58 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se calentó sometida a reflujo durante 10 minutos para obtener 2-cloro-N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida bruta, que se agitó con N,N-dimetilamina (2,0 M en metanol, 3,5 ml) en tetrahidrofurano (15 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío hasta conseguir un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 75:25) hasta obtener un sólido blanco. Al sólido en acetato de etilo (10 ml) se le añadió ácido clorhídrico 1 N en éter (4 ml). La suspensión se filtró y se lavó con éter para obtener hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil] -1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de sólido blanco (0,45 g, rendimiento de%): P_{f} 118-120ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,60 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 5,62-5,56 (dd, J = 5,9 y 8,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,77-3,66 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,51-3,41 (dd, J = 6,0 y 18,1 Hz, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 205,81, 167,18, 167,12, 164,35, 148,49, 147,76, 135,83, 134,11 , 131,78, 131,47, 128,05, 119,64, 119,42, 119,26, 112,17, 111,76, 63,76, 57,88, 55,48, 48,90, 44,25, 43,27, 29,88, 14,70; Anál. Calc. para C_{25}H_{30}N_{3}O_{6}Cl + 0,27 H_{2}O: C, 59,01; H, 6,05; N, 8,26; Cl, 6,97. Hallado: C, 59,06; H, 6,09; N, 8,14; Cl, 6,97.
\newpage
Ejemplo 39
Se pueden preparar comprimidos, cada uno con un contenido de 50 mg de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfonil-etil]-4,5-diaminoisoindolina-1,3-diona, de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Componentes (para 1000 comprimidos)
2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5-diaminoisoindolina-1,3-diona 
\dotl
50,0 g
lactosa 
\dotl
50,7 g
almidón de trigo 
\dotl
7,5 g
polietilenglicol 6000 
\dotl
5,0 g
talco 
\dotl
5,0 g
estearato magnésico 
\dotl
1,8 g
agua desmineralizada 
\dotl
c.s. 
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes sólidos en primer lugar se hacen pasar a través de un tamiz de 0,6 mm de luz de malla. Se mezclan el principio activo, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y se añade esta suspensión a una solución de polietilenglicol en 100 ml de agua que esté en ebullición. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario con adición de agua. El granulado se seca durante toda la noche a 35ºC, se hace pasar a través de un tamiz de 1,2 mm de luz de malla y se comprime para formar los comprimidos de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavos por ambas caras.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
Se pueden preparar comprimidos, cada uno con un contenido de 100 mg de 7-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfonil-etil]-3-pirrolino[3,4-e]benzimidazol-6,8-diona, de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Componentes (para 1000 comprimidos)
7-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-3-pirrolino[3,4-e]benzimidazol-6,8-diona 
\dotl
100,0 g
lactosa 
\dotl
100,0 g
almidón de trigo 
\dotl
47,0 g
estearato magnésico 
\dotl
3,0 g 
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los ingredientes sólidos en primer lugar se hacen pasar por un tamiz de 0,6 mm de luz de malla. A continuación, se mezclan el principio activo, la lactosa, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se añade a una solución de 100 ml de agua que esté en ebullición. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario con adición de agua. El granulado se seca durante toda la noche a 35ºC, se hace pasar a través de un tamiz de 1,2 mm de luz de malla y se comprime para formar los comprimidos de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavos por ambas caras.
\newpage
Ejemplo 41
Se pueden preparar comprimidos masticables, cada uno con un contenido de 75 mg de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-3-pirrolino[3,4-f]quinoxalina-1,3-diona, de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Componentes (para 1000 comprimidos)
2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-3-pirrolino[3,4-f]quinoxalina-1,3-diona 
\dotl
75,0 g
manitol 
\dotl
230,0 g
lactosa 
\dotl
150,0 g
talco 
\dotl
21,0 g
glicina 
\dotl
12,5 g
ácido esteárico 
\dotl
10,0 g
sacarina 
\dotl
1,5 g
solución de gelatina al 5% 
\dotl
c.s. 
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los ingredientes sólidos en primer lugar se hacen pasar por un tamiz de 0,25 mm de luz de malla. El manitol y la lactosa se mezclan, se granulan con la adición de la solución de gelatina, se hacen pasar por un tamiz de 2 mm de luz de malla, se secan a 50ºC y de nuevo se hacen pasar por un tamiz de 1,7 mm de luz de malla. El 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-3-pirrolino[3,4-f]quinoxalina-1,3-diona, la glicina y la sacarina se mezclan cuidadosamente. El manitol, el granulado de lactosa, el ácido esteárico y el talco se añaden y el total se mezcla rigurosamente y se comprime para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diámetro que son cóncavos por ambas caras y tienen un surco de rotura en la cara superior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
Se pueden preparar comprimidos, cada uno con un contenido de 10 mg de N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida, de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Componentes (para 1000 comprimidos)
N-{2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida 
\dotl
10,0 g
lactosa 
\dotl
328,5 g
almidón de maíz 
\dotl
17,5 g
polietilenglicol 6000 
\dotl
5,0 g
talco 
\dotl
25,0 g
estearato magnésico 
\dotl
4,0 g
agua desmineralizada 
\dotl
c.s. 
\vskip1.000000\baselineskip
En primer lugar, se hacen pasar los ingredientes sólidos a través de un tamiz de 0,6 mm de luz de malla. Entonces el principio activo imida, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón se mezclan bien. La otra mitad del almidón se suspende en 65 ml de agua y esta suspensión se añade a una solución de polietilenglicol en 260 ml de agua. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas, y todo se mezcla y se granula, si es necesario con adición de agua. El granulado se seca durante toda la noche a 35ºC, se hace pasar a través de un tamiz de 1,2 mm de luz de malla y se comprime para formar los comprimidos de aproximadamente 10 mm de diámetro que son cóncavos por ambas caras y tienen un surco de rotura en la cara superior.
\newpage
Ejemplo 43
Se pueden preparar cápsulas de gelatina rellenadas en seco, cada una con un contenido de 100 mg de N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Componentes (para 1000 comprimidos)
N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida 
\dotl
100,0 g
celulosa microcristalina 
\dotl
30,0 g
lauril sulfato de sodio 
\dotl
2,0 g
estearato magnésico 
\dotl
8,0 g 
\vskip1.000000\baselineskip
El lauril sulfato de sodio se tamiza sobre la N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin -4-il}acetamida a través de un tamiz de 0,2 mm de luz de malla y los dos componentes se mezclan bien durante 10 minutos. Entonces se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz de 0,9 mm de luz de malla y de nuevo todo se mezcla bien durante 10 minutos. Finalmente, el estearato magnésico se añade a través de un tamiz de 0,8 mm de luz de malla y, después de mezclar durante 3 minutos más, la mezcla se introduce en fracciones de 140 mg cada una en cápsulas de gelatina rellenadas en seco del tamaño 0 (alargado).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
Una solución al 0,2% para inyección o infusión se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3- {}\hskip0.4cm dioxoisoindolin-4-il}-acetamida 
\dotl
5,0 g
cloruro de sodio 
\dotl
22,5 g
tampón fosfato pH 7,4 
\dotl
300,0 g
agua desmineralizada 
\dotl
hasta 2500,0 ml 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-acetamida en 1000 ml de agua y se filtra a través de un microfiltro. La solución tampón se añade y toda la mezcla se lleva hasta 2500 ml con agua. Para preparar las unidades de dosificación, se introducen fracciones de 1,0 o 2,5 ml cada una en ampollas de vidrio (cada una conteniendo respectivamente 2,0 o 5,0 de imida).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Ciclopentil-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (0,85 g, 2,0
mmol) y cloruro de ciclopentanocarbonil (0,8 ml, 6,6 mmol) se calentó durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió metanol (10 ml) a la mezcla. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró hasta obtener un sólido. Este sólido se agitó en éter (10 ml) durante 1 hora. La suspensión se filtró y se lavó con éter para obtener ciclopentil-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida en forma de sólido blanco (400 mg, rendimiento del 38%): P_{f}, 134-136ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,49 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 1,57-2,06 (m, 8H, C5H_{8}), 2,76-2,83 (m, 1H, CH), 2,87 (s, 3H, CH_{3}), 3,75 (dd, J = 4,6, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,87 (s, 3H, CH_{3}), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}), 4,56 (dd, J = 10,3, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,88 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84-6,87 (m, 1H, Ar), 7,10-7,14 (m, 2H, Ar), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 9,54 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,61, 25,81, 30,19 30,23, 41,57, 47,14, 48,6, 554,62, 55,88, 64,47, 111,42, 112,41, 115,08, 117,92, 120,29, 124,98, 129,28, 130,98, 136,02, 137,89, 148,58, 149,71, 167,53, 169,48, 175,45; Anál. Calc. para C_{26}H_{30}N_{2}O_{7}S + 0,1 H_{2}O: C, 60,47; H, 5,89; N, 5,42; H_{2}O, 0,35. Hallado: C, 60,22; H, 5,67; N, 5,44; H_{2}O, 0,24.
\newpage
Ejemplo 46 3-(Dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}propanamida
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (0,80 g, 1,9
mmol) y cloruro de 2-bromopropionilo (0,8 ml, 7,9 mmol) se calentó a 100ºC durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió metanol (10 ml) a la mezcla. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se agitó en éter (10 ml) durante 1 día. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con éter para obtener 3-(bromo)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}propanamida en forma de sólido amarillo (0,84 g, rendimiento del 80%). Una fracción del bromuro aislado (620 mg, 1,2 mmol) se agitó con dimetilamina (2 ml, 2 M en metanol, 4 mmol) a temperatura ambiente durante 3 horas. La suspensión resultante se filtró y se lavó con éter para obtener el producto bruto en forma de sólido amarillo. El sólido se purificó por cromatografía en columna para obtener 3-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}propanamida en forma de sólido blanco (180 mg, rendimiento del 30%): P_{f}, 163-165ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,38 (s, 6H, CH_{3}), 2,59 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH_{2}), 2,70 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH_{2}), 2,82 (s, 3H, CH_{3}), 3,78-3,85 (m, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH_{3}), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}), 4,49 (dd, J = 9,8, 14,6 Hz, 1H, CHH), 5,86 (dd, J = 4,9, 9,7 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,85 (m, 1H, Ar), 7,10-7,13 (m, 2H, Ar), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 11,36 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,62, 34,85, 41,49, 44,65, 48,74, 54,31, 55,01, 55,88, 64,44, 111,43, 112,52, 115,99, 117,93, 120,39, 120,08, 129.52, 131,42, 135,59, 137,33, 148,55, 149,67, 168,00, 168,16, 171,86; Anál. Calc. para C_{25}H_{31}N_{3}O_{7}S: C, 58,01; H, 6,04; N, 8,12. Hallado: C, 57,75; H, 5,86; N, 7,91.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}pro-panamida
Paso 1
Una solución de 4-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina-1,3-diona (500 mg, 1,2 mmol) y bromuro de 2-bromopropionilo (0,140 ml, 1,3 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una cantidad adicional de bromuro de 2-bromopropionilo de 0,1 ml (1 mol) y la mezcla se agitó durante la noche. A la mezcla se añadió salmuera (4 ml), bicarbonato de sodio (saturado, 10 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío hasta obtener un aceite amarillo. El aceite se suspendió en éter (10 ml). La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con éter para obtener 2-bromo-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolina-4-il}propanamida en forma de sólido blanco (500 mg, rendimiento del 76%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 1,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,86 (s, 3H, CH_{3}), 3,75 (dd, J = 4,5, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH_{3}), 4,49-4,59 (m, 2H, CHH, CH), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 5,87 (dd, J = 4,4, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,85 (m, 1H, Ar), 7,09-7,13 (m, 2H, Ar), 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 10,19 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,61, 22,42, 41,54, 43,78, 48,67, 54,44, 55,87, 64,45, 111,39, 112,30, 116,10, 116,79, 120,35, 124,76, 129,14, 131,13, 136,02, 136,82, 148,55, 149,70, 167,28, 168,42, 169,11.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
A una suspensión de 2-bromo-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolina-4-il}
propanamida (500 mg, 0,9 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió dimetilamina en metanol (1,5 ml, 2 M, 3,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 días. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y hidrógeno carbonato de sodio (25 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. A una solución del aceite en acetato de etilo (20 ml) se añadió ácido clorhídrico en éter (1,5 ml, ácido clorhídrico 1 N, 1,5 mmol). La suspensión resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo (10 ml) para obtener hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-propanamida en forma de sólido amarillo (290 mg, rendimiento del 58%): P_{f}, 138-140ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 1,56 (brs, 3H, CH_{3}), 2,83 (brs, 6H, CH_{3}), 3,01 (s, 3H, CH_{3}), 3,73 (s, 3H, CH_{3}), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,15 (dd, J = 4,4, 14,2 Hz, 1H, CHH), 4,27 (s, 1H, CH), 4,34 (dd, J = 10,6, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,78 (dd, J = 4,3, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,91-6,99 (m, 2H, Ar), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Ar), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,14 (m, 1H, Ar), 10,4 (brs, 1H, HCl), 10,71 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR(DMSO-d_{6}) \delta 13,42, 14,67, 41,07, 41,47, 47,31, 52,98, 55,51, 52,74, 63,84, 111,75, 112,31, 119,70, 120,16, 128,92, 129,47, 131,80, 134,05, 135,87, 147,87, 148,91, 166,66, 166,86, 167,65, 168,53; Anál. Calc. para C_{25}H_{31}N_{3}O_{7}S + 1,1 HCl + 0,6 H_{2}O: C, 52,82; H, 5,90; N, 7,39; Cl, 6,86; H_{2}O, 1,90. Hallado: C, 52,57; H, 5,77; N, 7,10; Cl, 6,90; H_{2}O, 1,47.
\newpage
Ejemplo 48 Hidrocloruro de N-{2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamida
Una mezcla de N-{2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-cloro-acetamida (0,70 g, 1,41 mmol) y dimetilamina en tetrahidrofurano (2,4 ml, 2 N, 4,8 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se agitó en etanol (5 ml). La suspensión se filtró y se lavó con etanol hasta obtener un sólido blanco. A la solución del sólido en acetato de etilo (5 ml) se añadió ácido clorhídrico en éter (1,5 ml, 1 N). La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con éter para obtener hidrocloruro de N-{2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamida en forma de sólido amarillo (480 mg, rendimiento del 63%): P_{f}, 192-194ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,87 (s, 6H, 2CH_{3}), 3,03 (s, 3H, CH_{3}), 3,74 (s, 3H, CH_{3}), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}), 4,16 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,25 (brs, 2H, CH_{2}), 4,34 (dd, J = 10,8, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,79 (dd, J = 4,2, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,92-6,99 (m, 2H, Ar), 7,08 (s, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,21-8,27 (m, 1H, Ar), 10,29 (s, 1H, HCl), 10,64 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 14,65, 41,04, 43,36, 47,23, 52,86, 55,51, 58,09, 63,86, 111,79, 112,39, 119,22, 119,68, 127,78, 127,99, 129,42, 131,76, 134,25, 134,34, 135,95, 147,87, 148,92, 164,60, 166,79; Anál. Calc. para C_{24}H_{29}N_{3}O_{7}S + 1 HCl: C, 53,38; H, 5,60; N, 7,78; Cl, 6,56. Hallado: C, 53,52; H, 5,70; N, 7,61; Cl, 6,44.
Ejemplo 49 Hidrocloruro de N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamida
Una mezcla de N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-cloro-acetamida (1,79 g, 3,61 mmol) y dimetilamina en tetrahidrofurano (6,1 ml, 2 N, 12,2 mmol) en acetonitrilo (17 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío para obtener un aceite. El aceite se agitó en etanol (10 ml). La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con etanol hasta obtener un sólido blanco. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 1:3) para obtener un sólido blanco (900 mg, rendimiento del 50%). A este sólido en acetato de etilo (10 ml) se añadió ácido clorhídrico en éter (2,6 ml, 1 N). después de 5 minutos, se añadió éter (10 ml) a la solución hasta obtener una suspensión. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con éter para obtener hidrocloruro de N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamida en forma de sólido amarillo (830 mg, rendimiento del 86%): P_{f}, 202-204ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,87 (s, 6H, 2CH_{3}), 3,03 (s, 3H, CH_{3}), 3,74 (s, 3H, CH_{3}), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}), 4,16 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,25 (brs, 2H, CH_{2}), 4,34 (dd, J = 10,8, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,79 (dd, J = 4,2, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,92-6,99 (m, 2H, Ar), 7,08 (s, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,21-8,27 (m, 1H, Ar), 10,29 (s, 1H, HCl), 10,64 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 14,65, 41,04, 43,36, 47,23, 52,86, 55,51, 58,09, 63,86, 111,79, 112,39, 119,22, 119,68, 127,78, 127,99, 129,42, 131,76, 134,25, 134,34, 135,95, 147,87, 148,92, 164,60, 166,79; Anál. Calc. para C_{24}H_{29}N_{3}O_{7}S + 1 HCl + 0,6 H_{2}O: C, 52,33; H, 5,71; N, 7,63; Cl, 6,44; H_{2}O, 1,96. Hallado: C, 52,46; H, 5,63; N, 7,46; Cl, 6,43, H_{2}O, 2,16.
Ejemplo 50 Hidrocloruro de 4-{3-[(dimetilamino)metil]pirrolil}-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 1-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}pirrolo-3-carbaldehido (0,840 g, 1,69 mmol), dimetilamina en tetra-hidrofurano (2,6 ml, 2 N, 5,2 mmol), y tamiz molecular en cloruro de metileno (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se refrigeró hasta 0ºC. A la mezcla se añadió metanol (10 ml), y borohidruro sódico (32 mg, 0,84 mmol). Después de 1,5 horas, la suspensión se filtró a través de una almohadilla de sulfato de magnesio. La almohadilla se sulfato de magnesio se lavó con cloruro de metileno (50 ml). El filtrado se lavó con cloruro de amonio (acuoso) (saturado, 50 ml). El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico (100 ml, 1 N). La fase orgánica se separó y se realizaron extracciones con ácido clorhídrico 1 N (2 x 100 ml). Las fases acuosas se lavaron conjuntamente con acetato de etilo (30 ml), y entonces se realizaron extracciones con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Las fases de cloruro de metileno se juntaron y se concentraron hasta obtener un sólido. El sólido se suspendió en isopropanol (15 ml). La suspensión se filtró y el sólido se lavó con etanol y entonces se secó para obtener hidrocloruro de 4-{3-[(dimetilamino)metil]pirrolil}-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina-1,3-diona en forma de sólido blanco (370 mg, rendimiento del 39%): P_{f} 158-160ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,78 (s, 3H, CH_{3}), 2,80 (s, 3H, CH_{3}), 2,89 (s, 3H, CH_{3}), 3,69 (dd, J = 4,2, 14 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH_{3}), 4,04-4,12 (m, 4H, CH_{2}, CH_{2}), 4,59 (dd, J = 11, 14 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,2, 11 Hz, 1 H, NCH), 6,50-6,52 (m, 1H, Ar), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,08-7,14 (m, 3H, Ar), 7,47 (brs, 1H, Ar), 7,63-7,67 (m, 1H, Ar), 7,75-7,83 (m, 2H, Ar), 12,46 (brs, 1H, ClH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,63, 41,37, 41,42, 41,58, 48,67, 53,86, 54,16, 55,87, 64,48, 111,39, 112,20, 112,45, 112,58, 120,42, 121,59, 121,95, 123,10, 124,95, 128,97, 130,24, 133,68, 135,72, 137,37, 148,53, 149,72, 165,51, 166,69; Anál. Calc. para C_{27}H_{31}N_{3}O_{6}S + 1 HCl + 0,8 H_{2}O: C, 56,25; H, 5,87; N, 7,29; Cl, 6,15; H_{2}O, 2,50. Hallado: C, 56,51; H, 5,78; N, 7,08; Cl, 6,05, H_{2}O, 2,63.
Ejemplo 51 Ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxosoindolin-4-il}carboxamida
Una mezcla agitada de 2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (1,3 g, 3,1 mmol) y cloruro de carbonilo ciclopropano (3 ml) se calentó sometida a reflujo durante 45 minutos. A la mezcla refrigerada se añadió metanol (10 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se agitó en etanol (10 ml) durante 2 horas hasta obtener una suspensión. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con etanol para obtener ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxosoindolin-4-il}carboxamida en forma de sólido blanco (1,3 g, rendimiento del 86%); P_{f}, 140-141ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,92-0,99 (m, 2H, 2CHH), 1,11-1,17 (m, 2H, 2CHH), 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 1,61-1,71 (m, 1H, CH), 2,88 (s, 3H, CH_{3}), 3,75 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH_{3}), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH_{2}), 4,57 (dd, J = 10,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,4, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84-6,88 (m, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,65 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar), 8,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 30 Ar), 9,69 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 8,71, 14,62, 16,16, 41,58, 48,59, 54,60, 55,89, 64,50, 111,49, 112,44, 114,83, 117,91, 120,26, 124,99, 129,27, 130,99, 136,02, 137,77, 148,63, 149,76, 167,49, 169,52, 172,79; Anál. Calc. para C_{24}H_{26}N_{2}O_{7}S: C, 59,25; H, 5,39; N, 5,76. Hallado: C, 58,92; H, 5,21; N, 5,56.
Ejemplo 52 2-[1-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona
Una mezcla agitada de 2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (0,92 g, 2,33 mmol) y 2,5-dimetoxi tetrahidrofurano (0,30 ml, 2,3 mmol) en ácido acético (9 ml) se calentó sometida a reflujo durante 2 horas. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1:4 acetato de etilo: cloruro de metileno) para obtener 2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona en forma de sólido amarillo (0,64 g, rendimiento del 62%): P_{f}, 116-118ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,87 (s, 3H, CH_{3}), 3,71 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH_{3}), 3,88 (s, 3H, CH_{3}), 4,61 (dd, J = 11 , 14 Hz, 1H, CHH), 5,92 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H, NCH), 6,39 (t, J = 2,0 Hz, 2H, Ar), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,09-7,10 (m, 1H, Ar), 7,15-7,17 (m, 3H, Ar), 7,59-7,64 (m, 1H, Ar), 7,73-7,77 (m, 2H, Ar); ^{13}C NMR (CDC1_{3}) \delta 41,44, 48,73, 54,26, 55,83, 55,89, 110,75, 111,12, 120,55, 120,99, 121,07, 128,99, 129,31, 130,11, 133,71, 135,37, 138,61, 149,16, 149,37, 165,77, 166,82; Anál. Calc. para C_{23}H_{22}N_{2}O_{6}S: C, 60,78; H, 4,88; N, 6,16. Hallado: C, 60,58; H, 5,01; N, 5,88.
Ejemplo 53 Hidrocloruro de N-{2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamida
Una mezcla de N-{2[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-cloro-acetamida (1,3 g, 2,7 mmol), y dimetilamina en tetrahidrofurano (4,5 ml, 2 N, 9,0 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se agitó en etanol (5 ml). La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con etanol hasta obtener un sólido amarillo. A una solución agitada del sólido en acetato de etilo (10 ml) se añadió ácido clorhídrico en éter (3,0 ml, 1 N). Después de 5 minutos, se añadió éter (10 ml). La suspensión resultante se filtró y se lavó con éter para obtener hidrocloruro de N-{2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamida en forma de sólido amarillo (1,07 g, rendimiento del 74%): P_{f}, 178-180ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,69 (brs, 6H, 2CH_{3}), 3,02 (s, 3H, CH_{3}), 3,73 (s, 3H, CH_{3}), 3,77 (s, 3H, CH_{3}), 3,88 (brs, 2H, CH_{2}), 4,16 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,34 (dd, J = 10,8, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,79 (dd, J = 4,2, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,92-6,97 (m, 2H, Ar), 7,10 (d, J = 1,4 Hz, 1H, Ar), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,85 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,37-8,40 (m, 1H, Ar), 10,15 (s, 1H, HCl), 10,68 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 41,06, 44,18 47,31, 52,95, 55,55, 55,59, 59,85, 111,26, 111,65, 119,16, 119,69, 127,00, 129,49, 121,64, 134,99, 136,09, 148,71, 148,76, 166,92, 167,34; Anál. Calc. para C_{23}H_{27}N_{3}O_{7}S + 1,25 HCl + 0,4 H_{2}O: C, 50,94; H, 5,40; N, 7,75; Cl, 8,17; H_{2}O, 1,33. Hallado: C, 51,30; H, 5,50; N, 7,37; Cl, 8,28; H_{2}O, 1,68.
Ejemplo 54 Ciclopropil-N-{2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida
Una mezcla agitada de 2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (0,68 g, 1,7 mmol) y cloruro de carbonilo ciclopropano (1,3 ml) se calentó sometida a reflujo durante 25 minutos. A la mezcla se añadió etanol (10 ml) a 0ºC y se mantuvo durante 30 minutos. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se agitó en éter (20 ml) durante 30 minutos hasta obtener una suspensión. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con éter hasta obtener un sólido blanco. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de acetato de etilo en cloruro de metileno) para obtener ciclopropil-N-{2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metil-sulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida en forma de sólido blanco (330 mg, rendimiento del 42%): P_{f}, 130-132ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,92-0,98 (m, 2H, 2CHH), 1,09-1,14 (m, 2H, 2CHH), 1,61-1,64 (m, 1H, CH), 2,88 (s, 3H, CH_{3}), 3,73 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH_{3}), 3,90 (s, 3H, CH_{3}), 4,58 (dd, J = 10,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,90 (dd, J = 4,4, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,09-7,14 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar), 8,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 9,68 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 6,75, 16,13, 41,54, 48,43, 54,36, 55,81, 55,94, 110,98, 111,11, 114,78, 117,88, 120,27, 124,93, 129,30, 130,94, 136,00, 137,68, 149,19, 149,35, 167,45, 169,48, 172,79; Anál. Calc. para C_{23}H_{24}N_{2}O_{7}S: C, 58,46; H, 5,12; N, 5,93. Hallado: C, 58,10; H, 5,16; N, 5,78.
Ejemplo 55 Ciclopropil-N-{2-[1-(3-etoxi-4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida
Una solución agitada de 7-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina-1-ona (1,0 g, 2,5 mmol) y cloruro de carbonilo ciclopropano (1 ml) se calentó sometida a reflujo durante 7 minutos. A la mezcla refrigerada se añadió metanol (3 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la suspensión se añadió etanol (5 ml). La suspensión se filtró y se lavó con etanol para obtener ciclopropil-N-{2-[1-(3-etoxi-4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida en forma de sólido blanquecino (1,0 g, rendimiento del 86%): P_{f}, 115-117ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,86-0,93 (m, 2H, 2CHH), 1,07-1,14 (m, 2H, 2CHH), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 1,63-1,73 (m, 1H, CH), 2,95 (s, 3H, CH_{3}), 3,68 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH_{3}), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH_{2}), 4,20 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 4,21 (dd, J = 9,9, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 5,73 (dd, J = 4,3, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,84-7,02 (m, 4H, Ar), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 10,46 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 8,24, 14,61, 16,10, 41,43, 47,81, 51,55, 55,75, 55,88, 64,56, 111,46, 112,09, 116,69, 116,99, 117,76, 119,17, 129,27, 133,54, 138,06, 141,22, 148,84, 149,67, 169,96, 172,59; Anál. Calc. para C_{24}H_{28}N_{2}O_{6}S + 0,9 H_{2}O: C, 58,98; H, 6,15; N, 5,73; H_{2}O, 3,32. Hallado: C, 58,62; H, 5,99; N, 5,53; H_{2}O, 3,15.
Ejemplo 56 Hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}-aceta-mida
Una mezcla de 7-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolin-1-ona (1,0 g, 2 mmol), y dimetilamina en tetrahidrofurano (3,6 ml, 2 N, 7,2 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un sólido. El sólido se recristalizó con etanol (10 ml) hasta obtener un sólido blanco. A la solución agitada del sólido en acetato de etilo (10 ml) se añadió ácido clorhídrico en éter (2,5 ml, 1 N). Después de 5 minutos, se añadió éter (10 ml) hasta obtener una suspensión. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con éter para obtener hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}acetamida en forma de sólido amarillo (780 mg, rendimiento del 74%): P_{f}, 145-147ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,32 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 2,87 (brs, 6H, 2CH_{3}), 3,03 (s, 3H, CH_{3}), 3,73 (s, 3H, CH_{3}), 3,92-4,05 (m, 3H, CHH, CH_{2}), 4,17 (d, J = 17,9 Hz, 1H, CHH), 4,31-4,41 (m, 3H, CH_{2}, CHH), 4,68 (d, J = 17,9 Hz, 1H, CHH), 5,88 (dd, J = 3,5, 10,7 Hz, 1H, NCH), 6,91-6,98 (m, 2H, Ar), 7,02 (s, 1H, Ar), 7,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 10,17 (s, 1H, HCl), 10,53 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 14,72, 40,99, 43,40, 46,20, 48,81, 53,69, 55,32, 58,11, 63,93, 111,98, 112,16, 118,19, 118,58, 119,16, 119,76, 130,01, 133,01, 135,29, 142,55, 148,07, 148,88, 163,88, 167,45; Anál. Calc. para C_{24}H_{31}N_{3}O_{6}S + 1,1 HCl + 1,5 H_{2}O: C, 51,78; H, 6,35; N, 7,55; Cl, 7,00; H_{2}O, 4,85. Hallado: C, 51,58; H, 6,13; N, 7,39; Cl, 6,87; H_{2}O, 3,34.
Ejemplo 57 Ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida
Una mezcla agitada de 7-amino-2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolin-1-ona (1,7 g, 4,2 mmol) y cloruro de carbonilo ciclopropano (0,46 ml, 5,1 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se calentó sometida a reflujo durante 15 minutos. A la mezcla se añadió metanol (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se recristalizó a partir de etanol (20 ml) para obtener ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida en forma de sólido blanco (1,4 g, rendimiento del 71%): P_{f}, 172-174ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,86-0,93 (m, 2H, 2CHH), 1,07-1,14 (m, 2H, 2CHH), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 1,63-1,73 (m, 1H, CH), 2,95 (s, 3H, CH_{3}), 3,68 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH_{3}), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH_{2}), 4,20 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 4,21 (dd, J = 9,9, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 5,73 (dd, J = 4,3, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,84-7,02 (m, 4H, Ar), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 10,46 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 8,24, 14,61, 16,10, 41,43, 47,81, 51,55, 55,75, 55,88, 64,56, 111,46, 112,09, 116,69, 116,99, 117,76, 119,17, 129,27, 133,54, 138,06, 141,22, 148,84, 149,67, 169,96, 172,59; Anál. Calc. para C_{24}H_{28}N_{2}O_{6}S: C, 61,00; H, 5,97; N, 5,93. Hallado: C, 60,87; H, 6,13; N, 6,12.
Ejemplo 58 Ciclopropil-N-{2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida
Una mezcla agitada de 7-amino-2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolin-1-ona (0,91 g, 2,2 mmol) y cloruro de carbonilo ciclopropano (0,25 ml, 2,8 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se calentó sometida a reflujo durante 15 minutos. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un sólido. El sólido se recristalizó con etanol (10 ml) para obtener ciclopropil-N-{2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida en forma de sólido blanquecino (0,61 g, rendimiento del 56%): P_{f}, 173-175ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,86-0,93 (m, 2H, 2CHH), 1,07-1,14 (m, 2H, 2CHH), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 1,63-1,73 (m, 1H, CH), 2,95 (s, 3H, CH_{3}), 3,68 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH_{3}), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH_{2}), 4,20 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 4,21 (dd, J = 9,9, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 5,73 (dd, J = 4,3, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,84-7,02 (m, 4H, Ar), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 10,46 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 8,24, 14,61, 16,10, 41,43, 47,81 , 51,55, 55,75, 55,88, 64,56, 111,46, 112,09, 116,69, 116,99, 117,76, 119,17, 129,27, 133,54, 138,06, 141,22, 148,84, 149,67, 169,96, 172,59; Anál. Calc. para C_{24}H_{28}N_{2}O_{6}S: C, 61,00; H, 5,97; N, 5,93. Hallado: C, 60,73; H, 5,91 ; N, 5,69.
Ejemplo 59 (3R)-3-[7-(Acetilamino)-1-oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida
Una mezcla agitada de (3R)-3-[7-(amino)-1-oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida (400 mg, 1 mmol) y cloruro de acetilo (0,1 ml, 1,4 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se calentó sometida a reflujo durante 2 horas. A la mezcla se añadió hidrógeno carbonato de sodio al 50% (40 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con hidrógeno carbonato de sodio (saturado, 20 ml) y salmuera (20 ml); y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1,5:1 acetato de etilo:cloruro de metileno) para obtener (3R)-3-[7-(acetilamino)-1-oxoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida en forma de sólido blanco (0,25 g, rendimiento del 57%): P_{f}, 88-90ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,22 (s, 3H, CH_{3}), 2,90 (s, 3H, CH_{3}), 3,04 (dd, J = 16 Hz, 1H, CHH), 3,09 (s, 3H, CH_{3}), 3,52 (dd, J = 9,5, 15 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH_{3}), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH_{2}), 4,26 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 5,58 (dd, J = 5,5, 9,4 Hz, 1H, NCH), 6,81-6,84 (m, 1H, Ar), 6,92-7,01 (m, 3H, Ar), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 10,37 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,65, 24,84, 35,47, 36,16, 37,31 , 48,71 , 53,54, 55,85, 64,44, 111,35, 112,44, 116,83, 117,40, 117,97, 119,10, 131,72, 132,84, 137,65, 141,53, 148,46, 149,06, 168,98, 169,41, 169,57; Anál. Calc. para C_{24}H_{29}N_{3}O_{5} + 0,7 H_{2}O: C, 63,76; H, 6,78; N, 9,29; H_{2}O, 2,79. Hallado: C, 63,89; H, 6,64; N, 9,14; H_{2}O, 2,70.
Ejemplo 60 (3R)-3-[7-(Ciclopropilcarbonilamino)-1-oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida
Una mezcla de (3R)-3-[7-(amino)-1-oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida (450 mg, 1 mmol) y cloruro de carbonilo ciclopropano (0,13 ml, 1,4 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se calentó sometida a reflujo durante 15 minutos. A la mezcla se añadió hidrógeno carbonato de sodio al 50% (40 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con hidrógeno carbonato de sodio (saturado, 20 ml) y salmuera (20 ml); y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1:1 acetato de etilo:cloruro de metileno) para obtener (3R)-3-[7-(ciclopropilcarbonilamino)-1-oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetil-propanamida en forma de sólido blanco (0,35 g, rendimiento del 67%): P_{f}, 92-94ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,82-0,89 (m, 2H, CH_{2}), 1,05-1,11 (m, 2H, CH_{2}), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 1,64-1,70 (m, 1H, CH), 2,90 (s, 3H, CH_{3}), 3,05 (dd, J = 5,5, 16 Hz, 1H, CHH), 3,10 (s, 3H, CH_{3}), 3,52 (dd, J = 9,5, 15 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH_{3}), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 4,26 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 5,60 (dd, J = 5,7, 9,4 Hz, 1H, NCH), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 6,93-6,99 (m, 2H, Ar), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 8,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 10,59 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 8,04, 14,64, 16,03, 35,46, 36,19, 37,31, 48,72, 53,56, 55,85, 64,46, 111,41 , 112,52, 116,56, 117,41, 117,82, 119,13, 131,79, 132,84, 137,84, 141,54, 148,48, 149,04, 169,50, 169,58, 172,51; Anál. Calc. para C_{26}H_{31}N_{3}O_{5} + 0.5 H_{2}O: C, 65,81; H, 6,80; N, 8,85; H_{2}O, 1,90. Hallado: C, 65,83; H, 6,72; N, 8,72; H_{2}O, 1,94.
Ejemplo 61 Hidrocloruro de 3-{4-[2-(dimetilamino)acetilamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-il}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida
Paso 1
Una solución de ácido 3-[4-(2-cloro-acetilamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanoico (1,0 g, 2,2 mmol) y carbodiimidazol (367 mg, 2,26 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se añadió dimetilamina en tetrahidrofurano (1,3 ml, 2 N, 2,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Entonces se añadieron a la mezcla agua (60 ml) y cloruro de metileno (50 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se lavaron conjuntamente con salmuera/ácido clorhídrico 1 N (1:1, 50 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío para obtener hidrocloruro de 3-[4-(2-cloroacetilamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida en forma de sólido amarillo (1,1 g, rendimiento del 100%), que se utilizó en el siguiente paso sin someterse a purificación.
\newpage
Paso 2
A una solución agitada de 3-[4-(2-cloroacetilamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida (1,1 g, 2,3 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se añadió dimetilamina en tetrahidrofurano (3,3 ml, 2 N, 6,6 mmol) a temperatura ambiente y se mantuvo durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un sólido. El sólido se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) e hidrógeno carbonato de sodio (25 ml). La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un sólido. El sólido se purificó mediante cromatografía para obtener 3-{4-[2-(dimetilamino)acetilamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-il}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida en forma de sólido blanco (640 mg, rendimiento del 57%). A una solución agitada de 3-{4-[2-(dimetilamino)acetilamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-il}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida en acetato de etilo (4 ml) se añadió ácido clorhídrico en éter (2 ml, 1 N, 2 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo para obtener hidrocloruro de 3-{4-[2-(dimetilamino)acetilamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-il}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida en forma de sólido blanco (580 mg, rendimiento del 84%): P_{f}, 92-94ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,75 (s, 3H, CH_{3}), 2,87 (s, 6H, 2CH_{3}), 2,98 (s, 3H, CH_{3}), 3,21 (dd, J = 5,7, 16,6 Hz, 1H, CHH), 3,61 (dd, J = 9,3, 16,5 Hz, 1H, CHH), 3,72 (s, 3H, CH_{3}), 3,98 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,26 (s, 2H, CH_{2}), 5,62 (dd, J = 5,6, 9,1 Hz, 1H, NCH), 6,90-6,91 (m, 2H, Ar), 7,01 (s, 1H, Ar), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,85 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 10,25 (brs, 1H, HCl), 10,56 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 14,72, 26,37, 34,41, 34,81, 36,59, 43,34, 50,43, 55,52, 58,02, 63,78, 11,79, 112,78, 119,52, 127,79, 131,88, 131,94, 134,19, 135,79, 147,76, 148,47, 164,52, 167,25, 167,40, 169,16; Anál. Calc. para C_{26}H_{32}N_{4}O_{6} + HCl + 0,48 H_{2}O: C, 57,65; H, 6,32; N, 10,34; Cl, 6,55; H_{2}O, 1,60. Hallado: C, 57,70; H, 6,28; N, 10,28, Cl, 6,81; H_{2}O, 1,61.
Ejemplo 62 (3R)-3-[7-(2-Cloroacetilamino)-1-oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida
Una mezcla de (3R)-3-[7-(2-cloroacetilamino)-1-oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida (0,79 g, 1,7 mmol) y dimetilamina en tetrahidrofurano (2,5 ml, 2 N, 5,0 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con hidrógeno carbonato de sodio (2 x 20 ml, saturado), salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un sólido. El sólido se resuspendió en éter/hexano (10 ml de cada uno) durante toda la noche para obtener una suspensión. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con hexano para obtener (3R)-3-[7-(2-cloro-acetilamino)-1-oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-N,N-dimetilpropanamida en forma de sólido blanco (622 mg, rendimiento del 77%): P_{f}, 116-118ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 2,43 (brs, 6H, 2CH_{3}), 2,89 (s, 3H, CH_{3}), 3,04 (dd, J = 6,1, 15,3 Hz, 1H, CHH), 3,12 (s, 3H, CH_{3}), 3,13 (d, J = 16 Hz, 1H, CHH), 3,19 (d, J = 16 Hz, 1H, CHH), 3,44 (dd, J = 9,1, 15 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH_{3}), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 4,17 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 4,43 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 5,67 (dd, J = 6,2, 9 Hz, 1H, NCH), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 6,91-7,02 (m, 3H, Ar), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 8,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 11,38 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,65, 35,41, 36,34, 37,41, 45,92, 48,27, 53,03, 55,85, 64,06, 64,38, 111,26, 112,66, 117,05, 117,76, 118,82, 119,10, 131,79, 132,59, 137,00, 141,76, 148,44, 148,94, 168,90, 169,66, 170,03; Anál. Calc. para C_{26}H_{34}N_{4}O_{5}: C, 64,71; H, 7,10; N, 11,61. Hallado: C, 64,37; H, 6,96; N, 11,53.
Ejemplo 63 Hidrocloruro de (3R)-3-{4-[2-(dimetilamino)acetilamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-il}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida
Una mezcla de (3R)-3-[4-(2-cloroacetilamino)-1-dioxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida (8,10 g, 16,6 mmol) y dimetilamina en tetrahidrofurano (27 ml, 2 N, 54 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se disolvió en acetato de etilo (150 ml), se lavó con hidrógeno carbonato de sodio (2 x 50 ml, saturado) y salmuera (50 ml); y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un sólido. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1,5% de metanol en cloruro de metileno) para obtener (3R)-3-{4-[2-(dimetilamino)acetilamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-il}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida en forma de sólido blanco (6,3 g, rendimiento del 76%). Al sólido en acetato de etilo (40 ml) se añadió ácido clorhídrico en éter para obtener hidrocloruro de (3R)-3-{4-[2-(dimetilamino)acetilamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-il}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida en forma de sólido amarillo (6,4 g, rendimiento del 72%): P_{f}, 122-124ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 2,75 (s, 3H, CH_{3}), 2,89 (s, 6H, 2CH_{3}), 2,98 (s, 3H, CH_{3}), 3,22 (dd, J = 5,4, 16,5 Hz, 1H, CHH), 3,60 (dd, J = 9,2, 16,5 Hz, 1H, CHH), 3,71 (s, 3H, CH_{3}), 3,97 (q, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 4,30 (s, 2H, CH_{2}), 5,62 (dd, J = 5,6, 8,7 Hz, 1H, NCH), 6,86-6,93 (m, 2H, Ar), 7,00 (s, 1H, Ar), 7.65 (t, J = 7,1 Hz, 1H, Ar), 7,84 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 10,49 (s, 1H, ClH), 10,64 (s, 1H, NH); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 14,72, 34,41, 34,81, 36,59, 43,21, 50,43, 55,53, 57,77, 63,78, 111,79, 112,38, 119,32, 119,45, 119,58, 127,97, 131,90, 131,95, 134,12, 135,77, 147,76, 148,47, 164,28, 167,24, 167,33, 169,15; Anál. Calc. para C_{26}H_{32}N_{4}O_{6} + HCl + 1,1 H_{2}O: C, 56,49; H, 6,42; N, 10,13; Cl, 6,41; H_{2}O, 3,58. Hallado: C, 56,33; H, 6,61; N, 9,95; H_{2}O, 3,51.
Ejemplo 64 3-(1,3-Dioxo-4-pirrolilisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida
Una mezcla de ácido 3-(1,3-dioxo-4-pirrolilisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanoico (1,29 g, 2,97
mmol), y carbonildiimidazol (481 mg, 2,97 mmol) en tetrahidrofurano (13 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se añadió dimetilamina en tetrahidrofurano (1,7 ml, 2 N, 3,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas más. Se añadió agua a la mezcla (70 ml) y cloruro de metileno (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío hasta obtener un sólido marrón. Este sólido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1:5 acetato de etilo:cloruro de metileno + 0,1% de MeOH) para obtener 3-(1,3-dioxo-4-pirrolilisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida en forma de sólido amarillo (750 mg, rendimiento del 55%): P_{f}, 105-107ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 2,88 (s, 3H, CH_{3}), 3,00 (s, 3H, 2CH_{3}), 3,04 (dd, J = 4,9, 16 Hz, 1H, CHH), 3,82 (s, 3H, CH_{3}), 3,91 (dd, J = 10,2, 16,6 Hz, 1H, CHH), 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 5,82 (dd, J = 4,9, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,35 (t, J = 2 Hz, 2H, Ar), 6,77-6,81 (m, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 4H, Ar), 7,52-7,56 (m, 1H, Ar), 7,63-7,71 (m, 2H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,65, 34,71, 35,34, 37,02, 51,52, 55,83, 64,32, 110,48, 111,22, 112,76, 120,24, 120,66, 121,35, 122,02, 129,75, 132,00, 134,06, 134,94, 138,23, 148,15, 148,93, 166,19, 167,34, 169,8; Anál. Calc. para C_{26}H_{27}N_{3}O_{5} + 0,15 H_{2}O: C, 67,30; H, 5,99; N, 8,85. Hallado: C, 67,16; H, 5,88; N, 8,92.
Ejemplo 65 2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-(imidazolilmetil)isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-(aminometil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)isoindolina-1,3-diona (1,38 g, 3,20 mmol), glioxal (40%, 0,46 g, 3,20 mmol) y formaldehído (37%, 0,26 g, 3,20 mmol) en H_{3}PO_{4} diluido (20 ml, pH = 2) se calentó hasta 80-90ºC. se añadió cloruro de amonio (0,17 g) a la mezcla y la mezcla se mantuvo a 80-90ºC durante 2 horas. La mezcla se refrigeró hasta 15ºC y se basificó hasta pH 8 con K_{2}CO_{3}. Se realizaron extracciones a la mezcla con cloruro de metileno y esa solución de cloruro de metileno se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se secó. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno:metanol 97:3) para obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-(imidazolilmetil)isoindolina-1,3-diona (0,5 g, rendimiento del 32%) en forma de sólido blanco. A una solución del sólido en acetato de etilo (5 ml) se añadió ácido clorhídrico en éter (2 ml, 1 N) La suspensión resultante se filtró y se lavó con éter para obtener hidrocloruro de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-(imidazolilmetil)isoindolina-1,3-diona (0,26 g) en forma de sólido blanco: P_{f}, 126-128ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,19 (s, 1H), 7,93-7,83 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,2, 1H), 7,11 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,01-6,92 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 5,83-5,77 (dd, J = 4,5, 10,1 Hz, 1H), 4,40-4,30 (dd, J = 10,4, 14,3 Hz, 1H), 4,21-4,14 (dd, J = 4,7, 14,4 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 167,57, 166,97, 148,94, 147,86, 136,21, 135,41, 134,21, 133,46, 131,76, 129,37, 127,88, 123,59, 122,20, 120,56, 119,86, 112,43, 111,72, 63,82, 55,51, 52,98, 47,53, 47,03, 41,12, 14,67; Anál. Calc. para C_{24}H_{26}N_{3}O_{6}SCl + 0,53 H_{2}O: C, 54,44; H, 5,15; N, 7,93; S, 6,06; Cl, 6,69. Hallado: C, 54,58; H, 5,11; N, 7,66; 6,23; Cl, 6,71.
Ejemplo 66 N-({2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil) etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}metil)acetamida
Una mezcla agitada de 4-(aminometil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina-1,3-diona
(0,92 g, 2,13 mmol) y anhídrido acético (10 ml) se calentó sometido a reflujo durante 40 minutos y entonces se refrigeró hasta temperatura ambiente. El exceso de anhídrido acético se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 2 N (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 75:25) para obtener N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)-etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}metil)acetamida (0,56 g, rendimiento del 55%) en forma de sólido blanco: P_{f}, 84-86ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,74-7,62 (m, 3H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,74-6,69 (m, 1H), 5,92-5,86 (dd, J = 4,5, 10,1 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,59-4,49 (dd, J = 10,5, 14,2 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81-3,74 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,15, 168,58, 167,77, 149,64, 148,54, 138,05, 135,38, 134,39, 132,07, 129,32, 128,21, 122,73, 120,40, 112,41, 111,37, 64,45, 55,88, 54,61, 48,65, 41,55, 39,42, 23,42, 23,08, 14,62; Anál. Calc. para C_{23}H_{26}N_{2}O_{7}S: C, 58,22; H, 5,52; N, 5,90; S, 6,76. Hallado: C, 57,87; H, 5,52; N, 5,65; S, 6,66.
Ejemplo 67 2-Cloro-N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}metil)acetamida
Se añadió trietilamina (0,52 g, 5,11 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-(aminometil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina-1,3-diona (1,0 g, 2,13 mmol). La solución transparente se refrigeró en un baño de hielo hasta 5ºC. Se añadió cloruro de cloroacetilo (0,30 g, 2,56 mmol) y se mantuvo la temperatura entre 5-9ºC. La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos y entonces se calentó hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con agua (2 x 30 ml), salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 7:3) para obtener 2-cloro-N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}metil)acetamida (1,0 g, rendimiento del 92%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,84-7,65 (m, 4H), 7,14-7,12 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,94-5,88 (dd, J = 4,6, 10,3 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,61-4,51 (dd, J = 10,4, 14,4 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80-3,72 (dd, J = 4,6, 14,4 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 68 Hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}me-til)acetamida
Se añadió dimetilamina/metanol (2,0 M, 2,95 ml) a una solución agitada de 2-cloro-N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}metil)acetamida (1,0 g, 1,96 mmol) en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El tetrahidrofurano se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (60 ml). La solución de cloruro de metileno se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:metanol 97,5:2,5) para obtener 2-(dimetilamino)-N({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il}metil)acetamida (0,6 g, rendimiento del 59%). A una solución agitada de la amina en acetato de etilo (10 ml) se añadió ácido clorhídrico 1 N en éter (4 ml). La suspensión resultante se filtró y se lavó con éter para obtener hidrocloruro de 2-(dimetilamino)-N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}metil)acetamida (0,55 g) en forma de sólido blanco: P_{f} 103-105ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,06 (s, 1H), 9,37 (m, 1H), 7,83-7,73 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 5,82-5,76 (dd, J = 4,1 , 10,2 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,38-4,32 (dd, J = 10,3, 14,1 Hz, 1H), 4,19-4,12 (dd, J = 4,4, 14,4 Hz, 1H), 4,05-3,08 (m, 4H), 3,73 (s, 3H0), 3,02 (s, 3H), 2,82 (s, 6H0), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 167,60, 167,20, 164,79, 148,88, 147,85, 137,84, 134,69, 133,36, 131,51, 129,59, 127,09, 122,14, 119,79, 112,41, 111,76, 63,84, 57,17, 55,49, 52,98, 47,29, 43,13, 41,09, 37,82, 14,67; Anál. Calc. para C_{25}H_{32}N_{3}O_{7}SCl: C, 53,23; H, 5,92; N, 7,45, S, 5,68; Cl, 6,28. Hallado : C, 53,22; H, 5,87; N, 7,37; S, 5,64; Cl, 6,52.
Ejemplo 69 4-[Bis(metilsulfonil)amino]-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina-1,3-diona
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,3 g, 2,62 mmol) a una suspensión agitada de 4-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina-1,3-diona (0,55 g, 1,31 mmol) y trietilamina (0,4 g, 3,93 mmol) en cloruro de metileno (60 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas. A continuación, la mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado (25 ml), H_{2}O (25 ml), salmuera (25 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó l vacío. El residuo se resuspendió en metanol:tetrahidrofurano (2:1) para obtener después de su aislamiento mediante filtración 4-[bis(metilsulfonil)-amino]-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-isoindolina-1,3-diona (0,53 g, rendimiento del 70%) en forma de sólido blanco: P_{f}, 277-279ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,05-7,95 (m, 3H), 7,11-6,92 (m, 3H), 5,78-5,74 (dd, J = 5,5, 9,1 Hz, 1H), 4,31-4,22 (m, 2H), 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (s, 6H), 2,95 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 166,11, 165,35, 148,96, 147,88, 138,63, 136,05, 132,60, 129,64, 129,31, 129,27, 125,26, 119,89, 112,33, 111,76, 63,73, 55,46, 53,38, 47,92, 43,50, 43,44, 41,15, 14,61 ; Anál. Calc. para C_{22}H_{26}N_{2}O_{10}S_{3}: C, 45,95; H, 4,56; N, 4,87; S, 16,74. Hallado: C, 45,90; H, 4,40; N, 4,75; S, 16,55.
Ejemplo 70 2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-[(metilsulfonil)amino]isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-[bis(metilsulfonil)amino}2-{1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina-1,3-diona (0,8 g, 1,39 mmol) y NaOH 2 N (1,59 ml, 3,18 mmol) en CH_{3}CN (120 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 6 N (0,6 ml) y entonces se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (90 ml), se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el sólido resultante se resuspendió en etanol (50 ml) para obtener después de su aislamiento mediante filtración 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-(metilsulfonil)amino]iso-indolina-1,3-diona (0,6 g, rendimiento del 86%) en forma de sólido blanco: P_{f} 191-193ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,31 (s, 1H), 7,85-7,74 (m, 2H), 7,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00-6,91 (m, 2H), 5,80-5,74 (m, 1H), 4,38-4,28 (dd, J = 10,5, 14,3 Hz, 1H), 4,19-4,11 (dd, J = 4,5, 14,3 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,00 (s, 3H0), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 167,43, 166,71, 148,92, 147,87, 136,26, 135,73, 131,91, 129,40, 125,01, 119,79, 118,39, 117,59, 112,41, 111,76, 63,83, 55,48, 53,00, 47,35, 41,06, 40,63, 14,64; Anál. Calc. para C_{21}H_{24}N_{2}O_{8}S_{3} + 0,05 didulfonamida: C, 50,56; H, 4,86; N, 5,60; S, 13,12. Hallado: C, 50,25; H, 4,81; N, 5,60; S, 13,12.
\newpage
Ejemplo 71 N-({2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxipentil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla agitada de hidrocloruro de 5-amino-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)pentan-3-ol (1,15 g, 3,97 mmol), anhídrido 3-acetamidoftálico (0,82 g, 3,97 mmol) y trietilamina (0,4 g, 3,97 mmol) en DMF (20 ml) se calentó a 80-90ºC durante 6 horas. A continuación, se concentró la mezcla al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (80 ml), se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para obtener N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxipentil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida (1,35 g, rendimiento del 77%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,52 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09-7,07 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 5,61-5,55 (J = 3,9, 11,9 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,78 (b, 1H), 1,62-1,52 (m, 2H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,39, 169,23, 168,11, 148,94, 148,14, 137,32, 135,83, 131,81, 131,19, 124,72, 120,30, 117,94, 115,31, 112,87, 111,09, 70,01, 64,36, 55,86, 51,29, 37,92, 30,46, 24,92, 14,73, 9,90.
Ejemplo 72 N-({2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-3-oxopentil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxipentil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida (1,35 g, 3,06 mmol), clorocromato de piridinio (1,32 g, 6,12 mmol) y celite (0,6 g) en cloruro de metileno (35 ml) se agitó durante 5 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 9:1) para obtener N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxopentil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida (1,08 g, rendimiento del 81%) en forma de sólido blanco: P_{f} 137-139ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,53 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07-7,04 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,76-5,70 (dd, J = 5,2, 10,1 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,02-3,90 (dd, J = 10,1, 17,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,26-3,17 (dd, J = 5,2, 17,9 Hz, 1H), 2,49 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 208,03, 170,02, 169,15, 167,86, 149,12, 148,33, 137,34, 135,76, 131,39, 131,22, 124,64, 120,00, 117,87, 115,29, 112,50, 111,27, 64,38, 55,89, 49,94, 43,51, 36,10, 24,92, 14,71, 7,52; Anál. Calc. para C_{24}H_{26}N_{2}O_{6}: C, 65,74; H, 5,98; N, 6,39. Hallado: C, 65,74; H, 6,34; N,6,38.
Ejemplo 73 2-[(1R)-1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-4-(pirrolilmetil)isoindolina-1,3-diona
Una mezcla agitada de hidrocloruro de (4R)-amino-4-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ol (1,14 g, 4,14 mmol), anhídrido 3-(pirrolilmetil)ftálico (0,94 g, 4,14 mmol) y trietilamina (0,42 g, 4,14 mmol) en DMF (25 ml) se calentó a 80-90ºC durante 17 horas. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo (80 ml), se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 9:1) para obtener 2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-4-(pirrolilmetil) isoindolina-1,3-diona (1,27 g, rendimiento del 68%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73-6,72 (m, 2H), 6,23-6,21 (m, 2H), 5,61-5,55 (dd, 1H), 4,13 (g, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,76 (s, 1H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 168,86, 168,35, 148,94, 148,11, 138,35, 134,51, 132,43, 132,01, 131,77, 127,04, 122,37, 121,44, 120,55, 113,00, 111,09, 109,11, 64,98, 64,35, 55,87, 51,43, 48,52, 40,03, 23,68, 14,73.
Ejemplo 74 2-[(1R)-1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-4-(pirrolilmetil)isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-4-(pirrolilmetil)isoindolina-1,3-diona (1,26 g, 2,81 mmol), clorocromato de piridinio (1,21 g, 5,62 mmol) y celite (0,6 g) en cloruro de metileno (35 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml). La fase orgánica del filtrado se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 6:4) para obtener 2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-4-(pirrolilmetil)isoindolina-1,3-diona (0,83 g, rendimiento del 66%) en forma de sólido blanco: P_{f} 143-145ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73-6,71 (m, 2H), 6,22-6,21 (m, 2H), 5,78-5,72 (dd, J = 5,4, 9,8 Hz, 1H), 3,32-3,23 (dd, J = 5,4, 18,0 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 205,31, 168,53, 167,83, 149,11, 148,33, 138,31, 134,43, 132,37, 132,04, 131,55, 127,05, 122,34, 121,46, 120,14, 112,59, 111,29, 109,08, 64,39, 55,91, 50,01, 48,53, 44,88, 30,17, 14,72. Anál. Calc. para C_{26}H_{26}N_{2}O_{5}: C, 69,94; H, 5,87; N, 6,27. Hallado: C, 70,01; H, 6,01; N, 6,08.
Ejemplo 75 N-{2-[1-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla agitada de hidrocloruro de 4-amino-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)butan-2-ol (1,20 g, 3,80 mmol), anhídrido 3-acetamidoftálico (0,78 g, 3,80 mmol) y trietilamina (0,38 g, 3,80 mmol) en DMF (15 ml) se calentó a 80-90ºC durante 7 horas. Se permitió que la mezcla se enfriase hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (80 ml). Se realizaron extracciones a la mezcla resultante con AcOEt (3 x 30 ml). Los extractos de acetato de etilo se juntaron y se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml); y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:AcOEt 8:2) para obtener N-{2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxo-isoindolin-4-il}acetamida (1,3 g, rendimiento del 73%) en forma de sólido blanco: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,53 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,57-5,51 (dd, J = 4,2, 11,6 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77-3,74 (m, 1H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,13-1,60 (m, 10H), 1,29 (d, J = 6,1 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,38, 169,21, 168,06, 149,70, 147,50, 137,33, 135,84, 131,54, 131,20, 124,71, 120,28, 117,93, 115,31, 115,07, 111,55, 80,45, 64,89, 55,97, 51,35, 39,92, 32,73, 24,91, 24,04, 23,76, 21,02.
Ejemplo 76 N-{2-[1-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida
Una mezcla de N-{2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxo-isoindolin-4-il}acetamida
(1,28 g, 2,74 mmol), clorocromato de piridinio (1,18 g, 5,48 mmol) y celite (0,6 g) en cloruro de metileno (35 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml); y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:AcOEt 9:1) para obtener N-{2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida (1,09 g, rendimiento del 85%) en forma de sólido blanco: P_{f} 145-147ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,53 (s, 1H), 8,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,73-5,67 (dd, J = 5,1, 9,8 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,04-3,93 (dd, J = 10,0, 18,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,28-3,19 (dd, J = 5,1, 18,0 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,97-1,61 (m, 8H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 205,22, 170,03, 169,15, 167,82, 149,83, 147,70, 137,33, 135,77, 131,23, 124,63, 119,88, 117,87, 115,28, 114,57, 111,72, 80,46, 55,99, 49,94, 44,82, 32,75, 30,14, 24,92, 24,05; Anál. Calc. para C_{26}H_{28}N_{2}O_{6}: C, 67,23; H, 6,08; N, 6,03. Hallado: C, 66,96; H, 6,06; N, 5,89.
Ejemplo 77 2-[1-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (0,41 g, 0,97
mmol), 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (0,14 g, 1,07 mmol) y ácido acético (2 ml) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (25 ml); se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml); y se secó. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 6:4) para obtener 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-4-pirroliliso-indolina-1,3-diona (0,41 g, rendimiento del 91%) en forma de sólido blanco: P_{f} 142-144ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,72-7,56 (m, 3H), 7,14-7,04 (m, 4H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,38 (m, 2H), 5,77-5,71 (dd, J = 5,4, 9,8 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,05-3,94 (dd, J = 9,9, 18,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,30-3,21 (dd, J = 5,4, 18,0 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,98-1,60 (m, 8H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 205,31 , 167,21 , 166,14, 149,75, 147,61 , 138,35, 135,09, 133,98, 131,34, 129,91, 126,04, 121,31, 120,74, 120,20, 114,72, 111,68, 110,61, 80,38, 55,97, 50,18, 44,72, 32,74, 30,12, 24,03; Anál. Calc. para C_{28}H_{28}N_{2}O_{5}: C, 71,17; H, 5,97; N, 5,93. Hallado: C, 71,09; H, 6,09; N, 5,80.
Ejemplo 78 2-[1-(3-Dimetoxifenil)-3-oxobutil]-4-[bis(metil-sulfonil)amino]isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxobutil]-4-aminoisoindolina-1,3-diona (1,02 g, 2,77 mmol) y trietilamina (1,40 g, 13,85 mmol) en cloruro de metileno (40 ml) se refrigeró hasta 5ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,27 g, 11,08 mmol) a 5-8ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico saturado (20 ml), ácido clorhídrico 1 N (20 ml), agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo 9:1) para obtener 2-[1-(3-dimetoxifenil)-3-oxobutil]-4-[bis(metilsulfonil)amino]isoindolina-1,3-diona (1,18 g, rendimiento del 81%) en forma de sólido blanco: P_{f} 194-196ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,02-7,93 (m, 3H), 6,99-6,90 (m, 3H), 5,65 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,56 (s, 6H), 3,53-3,46 (m, 1H), 2,11 (s, 3H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 205,79, 166,58, 165,78, 148,64, 148,32, 138,48, 135,86, 132,68, 131,50, 129,85, 129,15, 125,06, 119,35, 111,58, 110,91, 55,49, 55,39, 49,27, 44,52, 43,53, 43,49, 29,92. Anál. Calc. para C_{22}H_{24}N_{2}O_{9}S_{2}: C, 50,37; H, 4,61; N, 5,34, S, 12,23. Hallado: C, 50,43, H, 4,77; N, 5,16; S, 12,22.

Claims (29)

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consta de (a) una isoindolina de fórmula:
6
en la que:
cada R^{1} y R^{2}, independientemente uno del otro, es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, un cicloalcoxi de 3 a 18 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, o un cicloalquilmetoxi en el que un cicloalquilo tiene de 3 a 18 átomos de carbono;
uno de los X y X' es =C=O y el otro X o X' es =C=O o =CH_{2};
R^{3} es -SO_{2}Y, -COZ, -CN o un hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el que
Y es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un fenilo o un bencilo;
Z es -NR^{6}R^{7}, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo;
R^{6} es hidrógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo, bencilo, un alcanoilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con halo, amino, o un alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{7} es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
n tiene un valor de 1,2 o 3;
uno de los R^{4} o R^{5} es hidrógeno y el otro de los R^{4} o R^{5} es imidazolilo, pirrolilo, oxadiazolilo, triazolilo, o
7
en el que
z es 0 o 1;
R^{6}, cuando se toma de manera independiente de R^{7}, es un cicloalcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en los que cada grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{7} es hidrógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, metilsulfonilo; o un alcoxialquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono;
R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente son -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, ya que z es 1, o un alquilideno de 1 o 2 átomos de carbono sustituidos por amino, alquilamino, o dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
el átomo de carbono señalado como * constituye un centro de quiralidad; y
(b) las sales de adición ácida de dicho derivado isoindolina que es susceptible de protonarse.
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que X y X' son =C=O.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que uno de los X y X' es =C=O y el otro X o X' es =CH_{2}.
4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que uno de los R^{4} y R^{5} es hidrógeno y el otro R^{4} o R^{5} es imidazolilo, pirrolilo, oxadiazolilo, o triazolilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 4 en el que X y X' son =C=O.
6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 4 en el que uno de los X y X' es =C=O y el otro X o X' es =CH_{2}.
7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 4 en el que cada R^{1} y R^{2}, independientemente uno del otro, es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi, cicloheptoxi, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclopropilmetoxi.
8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que uno de los R^{4} y R^{5} es
8
en el que
z es 0 o 1;
R^{6}, cuando se toma de manera independiente de R^{7} es un cicloalcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido por halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en el que cada grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{7} es hidrógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o metilsulfonilo; y
R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente son -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, ya que z es 1, un alquilideno de 1 o 2 átomos de carbono sustituidos por amino, alquilamino, o dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
9. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8 en el que X y X' son =C=O.
10. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8 en el que uno de los X y X' es =C=O y el otro X o X' es =CH_{2}.
11. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8 en el que cada R^{1} y R^{2}, independientemente uno del otro, es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi, cicloheptoxi, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclopropilmetoxi.
12. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8 en el que R^{6}, tomado de manera independiente de R^{7}, es un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en el que cada grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono; y
R^{7} es hidrógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o metilsulfonilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8 en el que R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente son -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, ya que z es 1, o un alquilideno de 1 o 2 átomos de carbono sustituido por amino, alquilamino, o dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
14. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es un (S)-isómero quiralmente puro.
15. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es un (R)-isómero quiralmente puro.
16. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es una mezcla del (S)-isómero y el (R)-isómero.
17. La utilización de un isómero (R) o (S) quiralmente puro de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o una mezcla de dichos isómeros en la preparación de un medicamento para tratar las siguientes alteraciones o enfermedades: shock séptico, sepsis, shock endotóxico, shock hemodinámico y síndrome séptico, lesión de reperfusión post-isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injertos, cáncer, trastorno canceroso, trastorno oncogénico, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas en SIDA, artritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otros trastornos artríticos, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, eritema nodoso en lepra, lesiones por radiación, lesión hiperóxica alveolar, inflamación, enfermedad inflamatoria intestinal, úlceras aftosas, asma, síndrome del distrés respiratorio en adultos, síndrome de la inmunodeficiencia adquirida y trastorno neoplásico.
18. La utilización de acuerdo con la Reivindicación 17 en la que el medicamento sirve para el tratamiento de un trastorno neoplásico seleccionado del grupo consistente en cáncer de vejiga, glioblastoma, gliomas, astrocitoma, oligodendroglioma, cáncer de pecho, cáncer neuroendocrino, colangiosarcoma, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide aguda, carcinoma de células de pulmón no microcítico, mesotelioma, linfoma no Hodgkins, linfoma cutáneo de linfocitos B, linfoma cutáneo de linfocitos T, melanoma, mieloma múltiple y enfermedad mieloproliferativa, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y sarcoma de tejidos blandos en un mamífero.
19. La utilización de un isómero (R) o (S) quiralmente puro de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o una mezcla de dichos isómeros en la preparación de un medicamento para la reducción o inhibición de niveles no deseados de TNF\alpha o metaloproteinasas de la matriz en mamíferos, o para el tratamiento de la angiogénesis no deseada en mamíferos.
20. Una composición farmacéutica que conste de (i) un isómero (R) o (S) quiralmente puro de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o una mezcla de dichos isómeros, para la administración en un régimen de dosis única o múltiple y (ii) un transportador farmacéuticamente aceptable para ello.
21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 20 para la administración en un régimen de dosis única o múltiple a un mamífero para producir al menos uno de los efectos siguientes: reducción del nivel de TNF\alpha, mejorar un trastorno oncogénico o canceroso, reducir la inflamación o mejorar una enfermedad autoinmune.
22. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 21 que contenga de 1 a 100 mg de dicho compuesto.
23. La composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 21 en la que dicha forma de dosificación es en polvo, comprimido o cápsula.
24. La composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 21 en la que dicha forma de dosificación es una composición inyectable.
25. La composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 21 que se administra en combinación con un agente terapéutico.
26. La composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 25 en la que dicho agente terapéutico es un esteroide, un agente neoplásico o un antibiótico.
27. La composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 23 en la que dicha composición contiene de 1 a 100 mg de dicho compuesto.
28. Un isómero (R) o (S) quiralmente puro de un compuesto de la Reivindicación 1, o una mezcla de dichos isómeros en la que el compuesto es: ciclopropil-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindo-lin-4-il}carboxamida; 4-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolina-1,3-diona; 4-[1-aza-2-(dimetilamino)prop-1-enil]-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-(pirrolilmetil)isoindolina-1,3-diona; ciclopentil-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxo-isoindolin-4-il}carboxamida; ciclopropil-N-{2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-
2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida; ciclopropil-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsul-
fonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida; 3-[7-(ciclopropilcarbonilamino)-1-oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetil-propanamida; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4-imidazolil-metil)-isoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-4-(pirrolil-metil)isoindolina-1,3-diona; o 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-4-(pirrolil-metil) isoindolina-1,3-diona.
29. Una composición farmacéutica que conste de (i) una mezcla de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 28 para su administración con un régimen de dosis única o múltiple y (ii) un transportador farmacéuticamente aceptable para el mismo.
ES00977095T 1999-11-12 2000-11-09 Derivados de isoindolina farmaceuticamente activos. Expired - Lifetime ES2282147T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US708199 1985-03-04
US16516899P 1999-11-12 1999-11-12
US165168P 1999-11-12
US59034400A 2000-06-08 2000-06-08
US590344 2000-06-08
US09/708,199 US6667316B1 (en) 1999-11-12 2000-11-08 Pharmaceutically active isoindoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2282147T3 true ES2282147T3 (es) 2007-10-16

Family

ID=27389110

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10176420T Expired - Lifetime ES2380574T3 (es) 1999-11-12 2000-11-09 Derivados de isoindolina farmacéuticamente activos
ES00977095T Expired - Lifetime ES2282147T3 (es) 1999-11-12 2000-11-09 Derivados de isoindolina farmaceuticamente activos.
ES10176390T Expired - Lifetime ES2381174T3 (es) 1999-11-12 2000-11-09 Derivados de isoindolina farmacéuticamente activos
ES06009632T Expired - Lifetime ES2363933T3 (es) 1999-11-12 2000-11-09 Derivados de isoindolina farmacéuticamente activos.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10176420T Expired - Lifetime ES2380574T3 (es) 1999-11-12 2000-11-09 Derivados de isoindolina farmacéuticamente activos

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10176390T Expired - Lifetime ES2381174T3 (es) 1999-11-12 2000-11-09 Derivados de isoindolina farmacéuticamente activos
ES06009632T Expired - Lifetime ES2363933T3 (es) 1999-11-12 2000-11-09 Derivados de isoindolina farmacéuticamente activos.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6667316B1 (es)
EP (4) EP2255801B1 (es)
JP (1) JP5116201B2 (es)
CN (1) CN1325497C (es)
AT (4) ATE357913T1 (es)
AU (2) AU782409B2 (es)
CA (1) CA2392081C (es)
CY (2) CY1107610T1 (es)
DE (1) DE60034139T2 (es)
DK (2) DK2263669T3 (es)
ES (4) ES2380574T3 (es)
FI (1) FI119931B (es)
HK (1) HK1049158A1 (es)
MX (1) MXPA02004793A (es)
NO (2) NO323633B1 (es)
NZ (1) NZ519459A (es)
PT (2) PT1228071E (es)
SI (1) SI1228071T1 (es)
WO (1) WO2001034606A1 (es)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
RU2188819C2 (ru) * 1996-08-12 2002-09-10 Селджин Корпорейшн НОВЫЕ ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ ФДЭ, TNFα И NFκB
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
US7893071B2 (en) 2001-04-23 2011-02-22 University Of Virginia Patent Foundation Synthesis and evaluation of novel phthalimide mimics as anti-angiogenic
WO2003014315A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 The Children's Medical Center Corporation Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US6962940B2 (en) * 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
EP1556033A4 (en) * 2002-05-17 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE INHIBITOR SELECTIVE MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES
JP2006510606A (ja) 2002-10-15 2006-03-30 セルジーン・コーポレーション 骨髄異形成症候群を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害剤の使用方法およびそれを含む組成物
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
CN1731997A (zh) * 2002-10-31 2006-02-08 细胞基因公司 使用包含选择性细胞因子抑制药物的组合物治疗和控制黄斑变性的方法
EP1567154A4 (en) * 2002-11-06 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE SELECTIVE INHIBITION DRUGS FOR TREATING AND CONTROLLING CANCERS AND OTHER DISEASES
NZ540384A (en) * 2002-11-06 2008-06-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
JP2006510617A (ja) * 2002-11-18 2006-03-30 セルジーン・コーポレーション （＋）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの使用方法およびそれを含む組成物
WO2004054501A2 (en) * 2002-11-18 2004-07-01 Celgene Corporation Methods of usig and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
DE60330187D1 (de) 2002-12-30 2009-12-31 Celgene Corp Fluoralkoxy-substituierte 1, 3-dihydro-isoindolyl-verbindungen und ihre pharmazeutischen verwendungen
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
MXPA05009435A (es) * 2003-03-06 2005-11-23 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que contienen medicamentos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y manejo de alteraciones del sistema nervioso central.
US7034052B2 (en) * 2003-03-12 2006-04-25 Celgene Corporation 7-Amido-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
CN100427465C (zh) * 2003-03-12 2008-10-22 细胞基因公司 N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途
US6911464B2 (en) * 2003-03-12 2005-06-28 Celgene Corporation N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
US8088737B2 (en) 2003-04-04 2012-01-03 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to Her-2 cleavage
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
CA2543132A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
EP1744748A4 (en) * 2004-04-14 2009-08-12 Celgene Corp METHOD FOR USE OF SELECTIVE CYTOKINE-INHIBITORY MEDICAMENTS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF MYELODYSPLASTIC SYNDROMES
US20050239867A1 (en) * 2004-04-23 2005-10-27 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
AU2004319814A1 (en) * 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
AU2004319815A1 (en) * 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
WO2006004191A1 (en) * 2004-07-05 2006-01-12 Astellas Pharma Inc. Pyrrolopyridazine derivatives which inhibit pde iv and tnf alfa
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
WO2006028963A2 (en) 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Substituted heterocyclic compounds and uses thereof
ZA200704251B (en) * 2004-10-28 2008-11-26 Celgene Corp Methods and compositions using PDE4 modulators for treatment and management of central nervous injury
CA2590903A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Celgene Corporation Compositions comprising pde4 modulators and their use for the treatment or prevention of airway inflammation
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
MX2010010334A (es) * 2008-03-24 2010-10-08 Celgene Corp Tratamiento de psoriasis o artritis psoriatica utilizando ciclopropil-n-{2-{(1s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil )etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida.
US8563580B2 (en) * 2008-09-23 2013-10-22 Georgetown University Flavivirus inhibitors and methods for their use
WO2010039545A2 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Georgetown University 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
PE20120580A1 (es) 2009-02-10 2012-05-23 Celgene Corp Metodos para utilizar y composiciones que comprenden moduladores pde4 para tratamiento, prevencion y control de tuberculosis
BRPI1012770B8 (pt) * 2009-05-14 2021-05-25 Tianjin Hemay Bio Tech Co Ltd derivados de tiofeno
EP3090999A1 (en) 2009-06-18 2016-11-09 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated isoindoline-1, 3-dione derivatives as pde4 and tnf-alpha inhibitors
JP5753177B2 (ja) * 2009-10-09 2015-07-22 セルジーン コーポレイション ２−（１−フェニルエチル）イソインドリン−１−オン化合物を調製する方法
US8716252B2 (en) * 2009-12-22 2014-05-06 Celgene Corporation (Methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their pharmaceutical uses
MX341050B (es) 2010-04-07 2016-08-05 Celgene Corp * Metodos para tratar infeccion viral respiratoria.
US20110318741A1 (en) 2010-06-15 2011-12-29 Schafer Peter H Biomarkers for the treatment of psoriasis
WO2012096859A2 (en) * 2011-01-10 2012-07-19 Celgene Corporation Oral dosage forms of cyclopropanecarboxylic acid {2-[(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl]-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amide
MX347928B (es) 2011-01-10 2017-05-19 Celgene Corp Derivados de fenetilsulfona isoindolina y su uso.
US9045417B2 (en) 2011-01-14 2015-06-02 Celgene Corporation Isotopologues of isoindole derivatives
WO2012121988A2 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Celgene Corporation Methods for treating diseases using isoindoline compounds
US9428472B2 (en) 2011-08-16 2016-08-30 Georgetown University Methods of treating bacterial infections with 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
WO2013040120A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Celgene Corporation Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amidecelgene corporation state of incorporation:delaware
US8981117B2 (en) 2012-09-14 2015-03-17 Celgene Corporation Processes for the preparation of isoindole compounds and isotopologues thereof
US20170087129A1 (en) 2014-05-16 2017-03-30 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
MX2016014384A (es) 2014-06-23 2017-01-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad del higado o una anormalidad en la funcion del higado.
WO2016146990A1 (en) * 2015-03-19 2016-09-22 Cipla Limited Improved process for the preparation of apremilast
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
HU231259B1 (hu) 2016-02-04 2022-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Eljárás pomalidomide elõállítására
RU2743126C9 (ru) * 2016-08-22 2021-04-27 Шицзячжуан Сагесити Нью Драг Дивелопмент Ко., Лтд. Ингибитор pde4
CN107698484B (zh) * 2017-11-13 2020-05-19 广东中科药物研究有限公司 一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用
WO2019142124A1 (en) 2018-01-17 2019-07-25 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions for treatment of vitiligo
CN110386893B (zh) 2018-04-17 2025-07-11 天津合美医药科技有限公司 异吲哚衍生物
CN110746376B (zh) * 2018-07-22 2024-04-30 上海星叶医药科技有限公司 苯并异硒唑酮胺类化合物及其制备方法和用途
CN110003084B (zh) * 2019-03-15 2022-08-02 华南师范大学 一种同时具有力致发光和聚集诱导发光特性的有机圆偏振发光材料及其制备方法与应用
CN111170925B (zh) * 2020-01-09 2023-01-17 常州大学 作为pde2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法
TW202237580A (zh) * 2020-12-14 2022-10-01 美商拜歐斯瑞克斯公司 Pde4降解劑、醫藥組合物及治療應用
JP7605536B2 (ja) * 2021-03-15 2024-12-24 深▲せん▼福沃薬業有限公司 エストロゲン受容体モジュレーター
CN114790164B (zh) 2021-08-13 2022-12-27 苏州璞正医药有限公司 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途
CN116354857B (zh) * 2023-03-01 2025-01-21 中国人民解放军海军军医大学 一种β-氨基砜及其衍生物的制备方法
CN120000645A (zh) * 2023-11-14 2025-05-16 赣州和美药业股份有限公司 白塞综合征的治疗
WO2025103430A1 (zh) * 2023-11-14 2025-05-22 天津合美医药科技有限公司 干燥综合征的预防或治疗

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173652A (en) 1976-12-18 1979-11-06 Akzona Incorporated Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof
SE434638B (sv) 1980-06-06 1984-08-06 Lekemedelsfabriken Medica Ab Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning
US4820828A (en) 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
US5698579A (en) 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5605914A (en) 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
NZ305940A (en) 1995-07-26 1999-05-28 Pfizer N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds that inhibit the production of tnf and are useful in treating asthma
US5728845A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5658940A (en) 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
JP4358908B2 (ja) 1996-01-02 2009-11-04 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換（アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル）ヒドロキサム酸化合物
DE69729007T2 (de) * 1996-08-07 2005-04-07 Darwin Discovery Ltd., Slough Hydroxamsäure- und carbonsäure-derivate mit mmp und tnf hemmender wirkung
RU2188819C2 (ru) 1996-08-12 2002-09-10 Селджин Корпорейшн НОВЫЕ ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ ФДЭ, TNFα И NFκB
CA2295295A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Celgene Corporation Substituted alkanohydroxamic acids and method of reducing tnf.alpha. levels
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels

Also Published As

Publication number Publication date
NZ519459A (en) 2003-11-28
EP2255801A1 (en) 2010-12-01
CA2392081A1 (en) 2001-05-17
FI20020892L (fi) 2002-06-20
WO2001034606A1 (en) 2001-05-17
EP1228071A4 (en) 2002-12-04
CY1112707T1 (el) 2016-02-10
EP2263669A1 (en) 2010-12-22
EP1228071B8 (en) 2012-02-29
DE60034139D1 (de) 2007-05-10
EP1228071A1 (en) 2002-08-07
EP1698334A1 (en) 2006-09-06
SI1228071T1 (sl) 2007-08-31
CA2392081C (en) 2010-01-05
AU2005202964A1 (en) 2005-08-11
ATE506058T1 (de) 2011-05-15
CN1325497C (zh) 2007-07-11
ES2380574T3 (es) 2012-05-16
CN1420889A (zh) 2003-05-28
AU2005202964B2 (en) 2007-11-22
NO20071490L (no) 2002-07-08
ATE544451T1 (de) 2012-02-15
FI119931B (fi) 2009-05-15
NO323633B1 (no) 2007-06-18
FI20020892A0 (fi) 2002-05-10
NO336210B1 (no) 2015-06-15
CY1107610T1 (el) 2013-03-13
EP1228071B1 (en) 2007-03-28
DE60034139T2 (de) 2007-12-06
NO20022223D0 (no) 2002-05-08
PT1228071E (pt) 2007-05-31
EP2263669B1 (en) 2012-02-08
JP2004500346A (ja) 2004-01-08
AU782409B2 (en) 2005-07-28
ATE544452T1 (de) 2012-02-15
EP1698334B1 (en) 2011-04-20
JP5116201B2 (ja) 2013-01-09
ATE357913T1 (de) 2007-04-15
PT2263669E (pt) 2012-04-23
ES2381174T3 (es) 2012-05-23
US6667316B1 (en) 2003-12-23
AU1478001A (en) 2001-06-06
DK2263669T3 (da) 2012-04-23
DK1228071T3 (da) 2007-08-06
MXPA02004793A (es) 2003-10-14
HK1049158A1 (zh) 2003-05-02
NO20022223L (no) 2002-07-08
EP2255801B1 (en) 2012-02-08
HK1053467A1 (en) 2003-10-24
ES2363933T3 (es) 2011-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2282147T3 (es) Derivados de isoindolina farmaceuticamente activos.
US7678825B2 (en) Pharmaceutically active isoindoline derivates
FI121708B (fi) Substituoidut 1,3,4-oksadiatsolit
FI119841B (fi) Substituoituja alkanohydroksaamihappoja ja menetelmä TNFalfa tasojen laskemiseksi
SK27298A3 (en) Nitrile compounds as inhibitors of tumor necrosis factor alpha, pharmaceutical composition containing the mentioned compounds and their use
PT1341537E (pt) Derivados isoindolina farmaceuticamente activos
KR20020073145A (ko) 치환된 아실히드록삼산과 ＴＮＦａ의 함량을 감소시키는방법
KR100590449B1 (ko) 제약학적으로 활성인 이소인돌린 유도체
TWI261592B (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives
HK1053467B (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives
HK1095274A1 (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives
HK1095274B (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives
NZ539071A (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives