ES2380622T3 - Compuestos de anfetamina resistentes al abuso - Google Patents

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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en L-lisina-d-anfetamina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

Compuestos de anfetamina resistentes al abuso
Antecedentes de la invención
(i) Campo de la invención
5 La presente invención se refiere a compuestos, a composiciones y a métodos para la administración y uso que comprenden anfetamina unida covalentemente a un resto químico, siendo el resto químico L-lisina.
La invención se refiere a compuestos constituidos por anfetamina unida covalentemente a un resto químico en una forma que reduce o elimina la actividad farmacológica de la anfetamina hasta su liberación. Los conjugados son estables en ensayos que estimulan los procedimientos que posiblemente son utilizados por los químicos ilegítimos 10 en su intento por liberar la anfetamina. La invención además proporciona composiciones para utilizar en la administración terapéutica de composiciones de anfetamina por administración oral. Además, la liberación de la anfetamina después de la administración oral se produce gradualmente durante un período de tiempo extendido eliminando de ese modo el refuerzo de los niveles farmacológicos. Cuando se ingiere en dosis por encima de la prescripción prevista, la biodisponibilidad de la anfetamina, incluyendo los niveles máximos y la cantidad total del 15 fármaco absorbido, se reduce sustancialmente. Esto disminuye el potencial de abuso de la anfetamina que a menudo acarrea el uso de dosis extremas (1 g o más por día). Las composiciones también son resistentes al abuso por las vías de administración parenteral, tal como la “inyección” intravenosa, la "aspiración" intranasal o "fumar" por inhalación, que a menudo se emplean en el uso ilegal. La invención proporciona de este modo un tratamiento basado en estimulantes para ciertos trastornos, tales como el trastorno de hiperactividad por déficit de atención
20 (ADHD) que comúnmente se trata con anfetamina. El tratamiento del ADHD con las composiciones de la invención da como resultado una propensión al abuso sustancialmente disminuida en comparación con los tratamientos con estimulantes existentes.
(ii) Antecedentes de la invención
La invención está dirigida a compuestos conjugados de anfetamina, a composiciones y a métodos de fabricación y
25 uso de los mismos. En particular, la invención está dirigida a una formulación de liberación sostenida/anti-abuso que mantiene su efectividad terapéutica cuando se administra por vía oral. La invención además se refiere a formulaciones que reducen o disminuyen el efecto eufórico manteniendo al mismo tiempo las concentraciones sanguíneas terapéuticamente efectivas después de la administración oral.
La anfetamina se prescribe para el tratamiento de diversos trastornos, incluyendo trastorno de hiperactividad por
30 déficit de atención (ADHD), obesidad y narcolepsia. La anfetamina y metanfetamina estimulan el sistema nervioso central y se han utilizado medicinalmente para tratar ADHD, narcolepsia y obesidad. Debido a sus efectos estimulantes, a menudo se abusa de la anfetamina y sus derivados (por ejemplo, análogos de anfetamina). Similarmente, también a menudo se abusa de la p-metoxianfetamina, metilendioxianfetamina, 2,5-dimetoxi-4metilanfetamina, 2,4,5-trimetoxianfetamina y 3,4-metilendioximetanfetamina.
35 En niños con trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), se han utilizado potentes estimulantes del SNC durante varias décadas como tratamiento farmacológico administrados como único fármaco o como adyuvantes de la terapia de comportamiento. Si bien el metilfenidato (Ritalin) ha sido el estimulante más frecuentemente prescrito, el prototipo de la clase, la anfetamina (alfa-metilfenetilamina) se ha utilizado desde el principio y cada vez más en los últimos años. (Bradley C, Bowen M, "Amphetamine (Benzedrine) therapy of
40 children’s behavior disorders." American Journal of Orthopsychiatry 11: 92) (1941).
El potencial de abuso de las anfetaminas es una desventaja principal para su uso. Este alto potencial de abuso ha ganado el status de Esquema II de conformidad con la Ley de Sustancias Controladas (CSA). La clasificación Esquema II está reservada para aquellos fármacos que tienen uso médico aceptado pero tienen el mayor potencial de abuso. El potencial de abuso de la anfetamina se ha conocido por muchos años y la FDA exige la siguiente
45 advertencia en recuadro negro en el prospecto de los productos:
LAS ANFETAMINAS TIENEN UN ALTO POTENCIAL DE ABUSO. LA ADMINISTRACIÓN DE ANFETAMINAS DURANTE PER�?ODOS DE TIEMPO PROLONGADOS PUEDE LLEVAR A LA DEPENDENCIA FARMACOLÓGICA Y DEBE EVITARSE. DEBE PRESTARSE PARTICULAR ATENCIÓN A LA POSIBILIDAD DE QUE LOS SUJETOS OBTENGAN ANFETAMINAS PARA USO NO TERAPÉUTICO O DISTRIBUCIÓN A OTROS, Y LOS F�?RMACOS
50 DEBEN SER PRESCRITOS O DISPENSADOS CON MODERACIÓN.
Además, desarrollos recientes en el abuso de productos farmacológicos de prescripción aumentan en forma creciente la preocupación acerca del abuso de la anfetamina prescrita para el ADHD. De manera similar al OxyContin, una formulación de liberación sostenida de un potente analgésico narcótico, Adderall XR® representa un producto con una incrementada propensión al abuso con respecto a los comprimidos de dosis única. La fuente de 55 esto se refiere a la mayor concentración de anfetamina en cada comprimido y el potencial de liberación de la cantidad completa del ingrediente farmacéutico activo al triturarlo. Por ello, como ocurre con OxyContin, puede ser
posible que los abusadores de sustancias obtengan una alta dosis del producto farmacéutico con rápida aparición aspirando el polvo o disolviéndolo en agua e inyectándolo. (Cone, E. J., R. V. Fant, et al., "Oxycodone involvement in drug abuse deaths: a DAWN-based classification scheme applied to an oxycodone postmortem database containing over 1000 cases." J Anal Toxicol 27(2): 57-67; discussion 67) (2003).
Se ha observado recientemente que "53 por ciento de los niños que no toman medicación para ADHD sabían de estudiantes con el trastorno que regalan o venden sus medicamentos. Y el 34 por ciento de aquellos que están siendo tratados por el trastorno reconocieron que se les habían acercado para venderlos o comercializarlos." (Dartmouth-Hitchcock, 2003) "Understanding ADHD Stimulant Abuse." http://12.42.224.168/healthyliving/ familyhome/jan03familyhomestimulantabuse.htm). Además, se informó que los estudiantes en una escuela de preparatoria obtuvieron Dexedrina y Adderall para deglutir comprimidos enteros o triturarlos y aspirarlos. (Dartmouth-Hitchcock (2003).
De acuerdo con la Administración para el Control de Fármacos (DEA, 2003):
Se puede abusar del metilfenidato y la anfetamina por vía oral o los comprimidos pueden ser triturados y aspirados o disueltos en agua e inyectados. El patrón de abuso se caracteriza por el escalamiento en la dosis, episodios frecuentes de uso en exceso seguidos de depresión severa y un deseo de sometimiento para continuar con el uso de estos fármacos a pesar de las consecuencias médicas y sociales adversas graves. Hacer que este estimulante potente sea resistente al abuso, particularmente por vías parenterales tal como aspiración o inyección, proporcionaría considerable valor a esta medicación de prescripción de otra manera beneficiosa y efectiva. (DEA (2003). "Stimulant Abuse By School Age Children: A Guide for School Officials. "http://www.deadiversion.usdoj.gov/pubs/brochures/stimulant/stim ulant_abuse.htm).
Típicamente, las formulaciones de liberación sostenida contienen partículas de fármaco mezcladas con o cubiertas con un material polimérico, o mezcla de materiales, que son resistentes a la degradación o desintegración en el estómago y/o en el intestino durante un período de tiempo seleccionado. La liberación del fármaco puede producirse por sangrado, erosión, ruptura, difusión o acciones similares dependiendo de la naturaleza del material polimérico o mezcla polimérica utilizada. Además, estas formulaciones están sujetas a degradación siguiendo protocolos relativamente simples que permiten el abuso del ingrediente activo.
Convencionalmente, los fabricantes farmacéuticos han utilizado polímeros gelificantes que son hidrocoloides hidrofílicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o Pululano para formular comprimidos o cápsulas de liberación sostenida. Estos polímeros primero forman un gel cuando se exponen a un medio acuoso de bajo pH dispersando lentamente de ese modo el medicamento activo que está contenido dentro de la matriz polimérica. Cuando el gel ingresa a un medio de pH más alto tal como el que se encuentra en los intestinos, sin embargo, se disuelve dando como resultado una liberación del fármaco menos controlada. Para proporcionar mejores propiedades de liberación sostenida en medios de pH más alto, algunos fabricantes farmacéuticos utilizan polímeros que se disuelven solamente en pHs más altos, tales como resinas acrílicas, dispersiones de látex acrílico, acetato ftalato de celulosa, y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, solos o en combinación con polímeros hidrofílicos.
Estas formulaciones se preparan mediante la combinación del medicamento con un polvo finamente dividido del polímero hidrofílico, o los polímeros hidrofílicos e insolubles en agua. Estos ingredientes se mezclan y se granulan con agua o un disolvente orgánico y la granulación se seca. La granulación seca después habitualmente se mezcla con diversos aditivos farmacéuticos y se comprime formando comprimidos.
Aunque estos tipos de formulaciones se han utilizado exitosamente para fabricar formas de dosificación que demuestran propiedades de liberación sostenida, estas formulaciones están sujetas a diversas deficiencias incluyendo liberación irregular y están sujetas al abuso.
El documento WO 03/072046 trata acerca de la provisión de sustancias controladas que son resistentes al abuso proporcionando sustancias de liberación controlada químicamente modificadas que son por sí mismas inactivas y resistentes a la absorción y son liberadas únicamente en condiciones seleccionadas, tales como por ejemplo en las condiciones ácidas del estómago y/o la actividad enzimática presente en el tracto gastrointestinal o en el suero sanguíneo. En particular, el documento WO 03/072046 proporciona una composición farmacéutica que comprende una sustancia controlada unida covalentemente a un aminoácido o péptido de una manera tal que hace que la sustancia controlada sea farmacológicamente activa. La dextroanfetamina se cita como una sustancia controlada que puede utilizarse de esta manera pero no se anticipa la L-lisina-d-anfetamina. De los derivados de anfetamina que se describen, ninguno proporciona un método para administrar la dosificación de anfetamina que previene la euforia según se describe en la presente memoria.
Existe la necesidad de una forma de dosificación de anfetamina resistente al abuso que sea terapéuticamente efectiva. Además existe la necesidad de una forma de dosificación de anfetamina que proporcione liberación sostenida y efecto terapéutico sostenido.
Sumario de la invención
La invención proporciona L-lisina-d-anfetamina (y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma) que es una
unión covalente de la anfetamina a un resto químico. El resto químico se convierte en su forma activa en el cuerpo mediante procesos metabólicos normales. El resto químico es un aminoácido, la L-lisina. El alcance de la invención está limitado por las reivindicaciones anexas.
El resto químico está unido en forma covalente directamente a la anfetamina.
El resto químico es un aminoácido unido a la anfetamina a través del extremo N-terminal, el extremo C-terminal o la cadena lateral del aminoácido.
La unión covalente de un resto químico a la anfetamina puede reducir su actividad farmacológica cuando se administra a través de inyección o por vía intranasal. Las composiciones de la invención, sin embargo, proporcionan anfetamina unida covalentemente a un resto químico que sigue estando oralmente disponible. La biodisponibilidad es el resultado de la hidrólisis del enlace covalente después de la administración oral. La hidrólisis depende del tiempo, permitiendo de ese modo que la anfetamina se vuelva disponible en su forma activa durante un período de tiempo extendido. En una realización, la composición proporciona biodisponibilidad oral que se asemeja a la farmacocinética observada para formulaciones de liberación prolongada. En otra realización, la liberación de la anfetamina se reduce o elimina cuando se administra por vías parenterales.
En una realización, las composiciones mantienen su efectividad y la resistencia al abuso después de triturar el comprimido, cápsula u otra forma de dosificación oral. Por el contrario, las formulaciones de liberación prolongada convencionales utilizadas para controlar la liberación de anfetamina a través de la incorporación en matrices están sujetas a la liberación de hasta el contenido completo de anfetamina inmediatamente después de la trituración. Cuando el contenido del comprimido triturado es inyectado o aspirado, la gran dosis de anfetamina produce el efecto "rush" buscado por los adictos.
La anfetamina se une a un L-aminoácido para la digestión a través de las proteasas. El compuesto de anfetamina es L-lisina-d-anfetamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma según se reivindica.
También se divulga un vehículo y anfetamina que están unidos entre sí pero en cambio sin modificación en la estructura. Esta realización también puede describirse como el vehículo que tiene un grupo carboxilo libre y/o amino terminal y/o de cadena lateral distintos de la ubicación de unión para la anfetamina.
La invención proporciona un método para administrar la dosis de anfetamina que previene la euforia, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una composición formulada para la dosificación oral que comprende anfetamina unida covalentemente a un resto químico en el que dichos niveles sanguíneos de anfetamina mantienen un nivel terapéuticamente efectivo pero no da como resultado un efecto eufórico.
En otra realización, la unión covalente de un resto químico sustancialmente reduce el potencial de sobredosis reduciendo la toxicidad de la anfetamina en dosis por encima de las consideradas terapéuticas, manteniendo al mismo tiempo su actividad farmacéutica dentro de un intervalo de dosis normal. La unión covalente del resto químico puede reducir o eliminar la actividad farmacológica de la anfetamina. Por ello, restaurar la actividad requiere la liberación de la anfetamina del resto químico. En dosis superiores puede alcanzarse la saturación completa o parcial de los procesos responsables de la liberación de anfetamina reduciendo o eliminando de ese modo la liberación de niveles perjudiciales de la anfetamina activa. Por ejemplo, los aspectos de la actividad farmacológica, liberación, saturación se describen adicionalmente en las figuras.
En otra realización de la invención, la unión covalente de un resto químico sustancialmente reduce el potencial de sobredosis mediante la reducción de la tasa o cantidad global de absorción de la anfetamina cuando se administra en dosis por encima de las consideradas terapéuticas.
En otra realización de la invención, la unión covalente de un resto químico sustancialmente reduce el potencial de sobredosis mediante el incremento de la tasa o cantidad global de depuración de la anfetamina cuando se administra en dosis por encima de las consideradas terapéuticas..
Otra realización proporciona el compuesto reivindicado para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre del trastorno de hiperactividad por déficit de atención, narcolepsia u obesidad que comprende proporcionar, administrar, prescribir, etc. las composiciones de la invención.
También se divulga un método para administrar anfetamina, que comprende proporcionar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de anfetamina unida covalentemente a un resto químico que proporciona un AUC terapéuticamente bioequivalente en comparación con la anfetamina sola pero no proporciona una Cmax que dé como resultado euforia cuando se toma por vía oral.
Otros objetos, ventajas y realizaciones de la invención se describen más abajo y serán evidentes a partir de la descripción y práctica de la invención.
Breve descripción de los dibujos
Fig. 1. Síntesis de conjugados aminoácido-anfetamina.
Fig. 2. Síntesis del conjugado lisina-anfetamina.
Fig. 3. Síntesis del conjugado serina-anfetamina. (Referencia)
Fig. 4. Síntesis del conjugado fenilalanina-anfetamina. (Referencia)
Fig. 5. Síntesis del conjugado triglicina-anfetamina. (Referencia)
Fig. 6. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina de animales individuales a los que se administró d-anfetamina
o L-lisina-d-anfetamina por vía oral.
Fig. 7. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina después de la administración oral de sulfato de d-anfetamina o L-lisina-d-anfetamina (1,5 mg/kg de d-anfetamina base) a ratas (análisis ELISA).
Fig. 8. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina después de la administración oral de sulfato de d-anfetamina o L-lisina-d-anfetamina (3 mg/kg de d-anfetamina base) a ratas (análisis ELISA).
Fig. 9. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina después de la administración oral de sulfato de d-anfetamina o L-lisina-d-anfetamina (6 mg/kg de d-anfetamina base) a ratas (análisis ELISA).
Fig. 10. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina 30 minutos después de la dosis para el escalamiento de dosis de L-lisina-d-anfetamina o sulfato de d-anfetamina (análisis ELISA).
Fig. 11. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina o sulfato de d-anfetamina (60 mg/kg de d-anfetamina base) a ratas (análisis ELISA).
Fig. 12. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina después de la administración intranasal de L-lisina-danfetamina o sulfato de d-anfetamina (3 mg/kg de d-anfetamina base) a ratas (análisis ELISA).
Fig. 13. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina después de la administración intravenosa en bolo de L-lisinad-anfetamina o sulfato de d-anfetamina (1,5 mg/kg de d-anfetamina base) a ratas (análisis ELISA).
Fig. 14. Concentraciones plasmáticas de niveles de d-anfetamina después de la administración oral de cápsulas de Dexadrine Spansule, cápsulas trituradas de Dexadrine Spansule, o L-lisina-d-anfetamina (3 mg/kg de d-anfetamina base) a ratas (análisis ELISA).
Figs. 15A-B. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina en ng/ml (Fig. 15A), y en !M (Fig. 15B), después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina o sulfato de d-anfetamina (1,5 mg/kg de d-anfetamina base) a ratas (análisis LC/MS/MS).
Figs. 16A-B. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina en ng/ml (Fig. 16A), y en !M (Fig. 16B), después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina o sulfato de d-anfetamina (3 mg/kg de d-anfetamina base) a ratas (análisis LC/MS/MS).
Figs. 17A-B. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina en ng/ml (Fig. 17A), y en !M (Fig. 17B), después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina o sulfato de d-anfetamina (6 mg/kg de d-anfetamina base) a ratas (análisis LC/MS/MS).
Figs. 18A-B. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina in ng/ml (Fig. 18A), y en !M (Fig. 18B), después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina o sulfato de d-anfetamina (12 mg/kg de d-anfetamina base) a ratas (análisis LC/MS/MS).
Figs. 19A-B. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina en ng/ml (Fig. 19A), y en !M (Fig. 19B), después de la administración oral de sulfato de d-anfetamina (60 mg/kg de d-anfetamina base) a ratas (análisis LC/MS/MS). (referencia)
Fig. 20. Biodisponibilidad comparativa (Cmax) de L-lisina-d-anfetamina y d-anfetamina en proporción a las dosis de escalamiento humanas equivalentes en ratas (mg/kg de d-anfetamina base).
Fig. 21. Biodisponibilidad comparativa (AUCinf) de L-lisina-d-anfetamina y d-anfetamina en proporción a las dosis de escalamiento humanas en ratas (mg/kg de d-anfetamina base).
Fig. 22. Biodisponibilidad comparativa (AUCinf) de L-lisina-d-anfetamina y d-anfetamina en proporción a las dosis de escalamiento humanas equivalentes en ratas (mg/kg de d-anfetamina base).
Fig. 23. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina después de la administración intranasal de L-lisina-danfetamina o sulfato de d-anfetamina (3 mg/kg de d-anfetamina base) a ratas (análisis LC/MS/MS).
Fig. 24. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina y L-lisina-d-anfetamina en ng/ml (Fig. 24A), y en !M (Fig. 24B), después de la administración intranasal de L-lisina-d- anfetamina y sulfato de d-anfetamina (3 mg/kg de d
anfetamina base) a ratas (análisis LC/MS/MS).
FIG. 25. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina después de la administración intravenosa en bolo de L-lisinad-anfetamina o sulfato de d-anfetamina (1,5 mg/kg de d-anfetamina base) a ratas (análisis LC/MS/MS).
Fig. 26A-B. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina en ng/ml (Fig. 26A), y en !M (Fig. 26B), después de la administración intranasal de L-lisina-d-anfetamina o sulfato de d-anfetamina (3 mg/kg de d-anfetamina base) a ratas (análisis LC/MS/MS).
Figs. 27. Perfil de tiempo de concentración plasmática media de L-lisina-d-anfetamina después de la infusión intravenosa de 30 minutos (2 mg/kg) o la administración oral de L-lisina-d-anfetamina (2 mg/kg) en perros beagle macho conscientes (n=3).
FIG. 28 Perfil de tiempo de concentración plasmática de d-anfetamina después de la infusión intravenosa de 30 minutos o la administración oral de L-lisina-d-anfetamina (2 mg/kg) en perros beagle macho conscientes (n=3).
Figs. 29A-B. Perfil de tiempo de concentración plasmática media de los niveles de L-lisina-d-anfetamina y danfetamina en ng/ml (Fig. 29A), y en !M (Fig. 29B), después de la infusión intravenosa de 30 minutos (2 mg/kg) en perros beagle macho conscientes (n=3).
Figs. 30A-B. Perfil de tiempo de concentración plasmática media de los niveles de L-lisina-d-anfetamina y danfetamina en ng/ml (Fig. 30A), y en !M (Fig. 30B), después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina (2 mg/kg) en perros beagle macho conscientes (n=3).
Figs. 31A-B. Perfil de tiempo de concentración plasmática individual de L-lisina-d-anfetamina después de la administración intravenosa (Fig. 31A) o la administración oral (Fig. 31B) de L-lisina-d-anfetamina en perros beagle macho conscientes. La formulación oral utilizada comprende la solución y 0,2 mg/ml en agua.
Figs. 32A-B. Perfil de tiempo de concentración plasmática individual de d-anfetamina después de la administración intravenosa (Fig. 32A) o la administración oral (Fig. 32B) de L-lisina-d-anfetamina en perros beagle macho conscientes.
Fig. 33. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina o sulfato de d-anfetamina (1,8 mg/kg de d-anfetamina base) a perros hembras.
Fig. 34. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina o sulfato de d-anfetamina (1,8 mg/kg d-anfetamina base) a perros hembra.
Fig. 35. Presión sanguínea media después de la inyección en bolo intravenosa de cantidades crecientes de L-lisinad-anfetamina o d-anfetamina en perros macho y hembra.
Fig. 36. Presión sanguínea del ventrículo izquierdo después de la inyección en bolo intravenosa de cantidades crecientes de L- lisina-d-anfetamina o d-anfetamina en perros macho y hembra.
Fig. 37. Actividad locomotora de ratas después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina o d-anfetamina (en el transcurso de 5 horas).
Fig. 38. Actividad locomotora de ratas después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina o d-anfetamina (en el transcurso de 12 horas).
Fig. 39. Actividad locomotriz de ratas después de la administración intranasal de L-lisina-d-anfetamina o danfetamina (en el transcurso de 1 hora).
Fig. 40. Actividad locomotora de ratas después de la administración intranasal (con carboximetilcelulosa) de L-lisinad-anfetamina o d-anfetamina (en el transcurso de 2 horas).
Fig. 41. Actividad locomotora de ratas después de la administración intravenosa de L-lisina-d-anfetamina o danfetamina (en el transcurso de 3 horas).
Fig. 42. Biodisponibilidad intranasal de conjugados de anfetamina, aminoácido, di- y tripéptido resistentes al abuso (análisis ELISA).
Fig. 43. Biodisponibilidad oral de conjugados de anfetamina con aminoácido, di- y tripéptido resistentes al abuso (análisis ELISA).
Fig. 44. Biodisponibilidad intravenosa de un conjugado de anfetamina y tri-péptido resistente al abuso (análisis ELISA).
Fig. 45. Biodisponibilidad intranasal de un conjugado de anfetamina y aminoácido resistente al abuso (análisis ELISA).
Fig. 46. Biodisponibilidad oral de un conjugado de anfetamina y aminoácido resistente al abuso (análisis ELISA).
Fig. 47. Biodisponibilidad intravenosa de conjugados de anfetamina con aminoácido, di- y tri-péptido resistentes al abuso (análisis ELISA).
Fig. 48. Biodisponibilidad intranasal de un conjugado de anfetamina con amino tri-péptido resistente al abuso (análisis ELISA).
Fig. 49. Biodisponibilidad intranasal de conjugados de anfetamina con aminoácido, di- y tri-péptido resistentes al abuso (análisis ELISA).
Fig. 50. Biodisponibilidad intranasal de un conjugado de anfetamina y di-péptido que contiene isómeros de aminoácidos D y L resistente al abuso (análisis ELISA).
Figs. 51A-B. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina y L-lisina-d-anfetamina en ng/ml para los niveles séricos (Fig. 51A), y en ng/g para el tejido cerebral (Fig. 51B), después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina o sulfato de d-anfetamina (5 mg/kg de d-anfetamina base) a ratas. Se midieron las concentraciones de d-anfetamina y L-lisina-d-anfetamina en suero y tejido cerebral mediante LC/MS/MS (compuesto indicado entre paréntesis).
Figs. 52A-B. Niveles plasmáticos de d-anfetamina y L-lisina-d-anfetamina (52A, ng/ml; 52B, !M) durante un período de 72 horas después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina (25 mg de mesilato de L-lisina-d-anfetamina que contenía 7,37 mg de d-anfetamina base) a seres humanos (análisis LC/MS/MS).
Figs. 53A-B. Niveles plasmáticos de d-anfetamina y L-lisina-d-anfetamina (53A, ng/ml; 53B, !M) durante un período de 72 horas después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina (25 mg de mesilato de L-lisina-d-anfetamina que contenía 22,1 mg de d-anfetamina base) a seres humanos (análisis LC/MS/MS).
Figs. 54A-B. Niveles plasmáticos de d-anfetamina (54A, 0-12 horas; 54B, 0-72 horas) después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina (75 mg de mesilato de L-lisina-d-anfetamina que contenía 22,1 mg de d-anfetamina base) o Adderall XR® (35 mg que contenían 21,9 mg de anfetamina base) a seres humanos (análisis LC/MS/MS).
Figs. 54A-B. Niveles plasmáticos de d-anfetamina (55A, 0-12 horas; 55B, 0-72 horas) después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina (75 mg de mesilato de L-lisina-d-anfetamina que contenía 22,1 mg de d-anfetamina base) o Dexadrine Spansule® (30 mg que contenían 22,1 mg de anfetamina base) a seres humanos (análisis LC/MS/MS).
Descripción detallada de la invención
De conformidad con la presente invención y según se utiliza en la presente memoria, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, a menos que se establezca explícitamente lo contrario. Para métodos adicionales de unión de anfetamina a vehículos, véase la solicitud número U.S. 10/156.527 y/o PCT/US03/05524 y/o PCT/US03/05525.
La invención utiliza una modificación covalente de anfetamina para reducir su potencial de provocar sobredosis o abuso. La anfetamina se modifica covalentemente de una manera que reduce su actividad farmacológica, en comparación con la anfetamina no modificada, en dosis por encima de las consideradas terapéuticas. Cuando se administra en dosis inferiores, tales como las previstas para la terapia, la anfetamina modificada covalentemente retiene la actividad farmacológica similar a la de la anfetamina no modificada. La modificación covalente de la anfetamina puede comprender la unión de un resto químico a través de procedimientos químicos convencionales.
Los compuestos y composiciones de la invención proporcionan un reducido potencial de sobredosis, reducido potencial de abuso o adicción, y/o características mejoradas de la anfetamina con respecto a altas toxicidades o perfiles de liberación subóptimos. Sin querer limitarnos a la teoría de más abajo, creemos que la protección de sobredosis proviene de un mecanismo de regulación natural en el sitio de hidrólisis que limita la liberación de la anfetamina activa del profármaco en cantidades mayores que las terapéuticamente prescritas. Por ello, la resistencia al abuso se proporciona limitando la disponibilidad "rush" o "elevada" de la anfetamina activa liberada por el profármaco y limitando la efectividad de vías de administración alternativas. Además, se cree que el propio profármaco no cruza la barrera hematoencefálica y de ese modo está sustancialmente ausente del sistema nervioso central.
Una "composición" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere ampliamente a cualquier composición que contiene el(los) conjugado(s) de molécula descritos. La composición puede comprender una formulación seca, una solución acuosa, o una composición estéril. Las composiciones que comprenden las moléculas descritas en la presente memoria pueden conservarse en forma liofilizada y pueden asociarse a un agente estabilizante tal como un carbohidrato. En uso, la composición puede desplegarse en una solución acuosa que contiene sales, por ejemplo NaCl, detergentes, por ejemplo dodecil sulfato de sodio (SDS), y otros componentes.
"Anfetamina" significará el derivado de fenetilamina simpatomimética que tiene una actividad estimulante sobre el sistema nervioso central, que tiene la estructura que se muestra a continuación:
Anfetamina
Se describen otras realizaciones en conformidad con las siguientes abreviaturas.
Lys-Anf = L-lisina-d-anfetamina, Lys-Amph, Lisina-Anfetamina, KAMP, K-anfetamina, o (1-metil-2-feniletil)-amida del ácido 2,6-diaminohexanoico
Además, pueden utilizarse las siguientes abreviaturas en toda la patente.
BOC = t-butiloxicarbonilo
CMC = carboximetilcelulosa
DIPEA = di-isopropil etil amina
pf = punto de fusión
RMN = resonancia magnética nuclear
OSu = éster de hidroxisuccinimido
"En forma inconsistente con las instrucciones del fabricante" incluye cantidades de consumo mayores que las cantidades descritas en la etiqueta o instruidas por un médico autorizado, y/o alterar por cualquier medio (por ejemplo trituración, rotura, fusión, separación, etc.) la formulación de dosificación de manera tal que la composición pueda ser inyectada, inhalada o fumada.
El uso de las frases tales como “disminución” ,”reducción”, “disminuido” o “reducido” incluye al menos un cambio del 10% en la actividad farmacológica, siendo preferentes los cambios de mayor porcentaje para la reducción en el potencial de abuso y potencial de sobredosis. Por ejemplo, el cambio también puede ser mayor que el 25%, 35%, 45%, 55%, 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, o incrementos de los mismos.
En particular, la anfetamina es dextroanfetamina.
La anfetamina se une a sitios específicos para producir diversos efectos (Hoebel, et al., 1989). Por ello, la unión de ciertos restos químicos puede disminuir o prevenir la unión a estos sitios biológicos diana. Además, la modificación covalente puede prevenir la actividad estimulante evitando que el fármaco cruce la barrera hematoencefálica. Preferentemente, la absorción de la composición en el cerebro se previene o se reduce sustancialmente y/o se retarda cuando se administra por vías distintas de la administración oral.
Podaría esperarse que el resto químico afecte la liberación retardada en el tracto gastrointestinal y prevenir la rápida aparición de la actividad deseada, particularmente cuando se administra por vías parenterales. (Hoebel, B. G., L. Hernandez, et al., "Microdialysis studies of brain norepinephrine, serotonin, and dopamine release during ingestive behavior. Theoretical and clinical implications." Ann N Y Acad Sci 575: 171-91) (1989).
Para cada una de las realizaciones citadas, el aminoácido es el aminoácido lisina natural de la serie (L-).
Otra realización de la invención es una composición para usar en la prevención de sobredosis que comprende anfetamina que ha sido unida covalentemente a un resto químico.
Otra realización de la invención es una composición para administrar en forma segura la anfetamina que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de dicha anfetamina que se ha unido covalentemente a un resto químico en el que dicho resto químico reduce el índice de absorción de la anfetamina en comparación con la administración de anfetamina no unida.
Otra realización de la invención es una composición para usar en la reducción de la toxicidad de la anfetamina que comprende anfetamina que se ha unido covalentemente a un resto químico en el que dicho resto químico aumenta el índice de depuración cuando se administra en dosis que exceden las que se encuentran dentro del intervalo terapéutico de dicha anfetamina.
Otra realización de la invención es una composición para usar en la reducción de la toxicidad de la anfetamina que comprende anfetamina que se ha unido covalentemente a un resto químico en el que dicho resto químico proporciona una curva de liberación sérica que no aumenta el nivel de toxicidad anterior de la anfetamina cuando se administra en dosis que exceden las que se encuentran dentro del intervalo terapéutico de la anfetamina.
Otra realización de la invención es una composición para reducir la biodisponibilidad de la anfetamina que comprende anfetamina unida covalentemente a un resto químico en el que dicha anfetamina unida mantiene una curva de liberación sérica en estado estable que proporciona una biodisponibilidad terapéuticamente efectiva pero previene el refuerzo o el incremento en las concentraciones sérica sanguíneas en comparación con la anfetamina no unida cuando se administra en dosis que exceden las que se encuentran dentro del intervalo terapéutico de la anfetamina.
Otra realización de la invención es una composición para prevenir un refuerzo de Cmax para la anfetamina cuando se toma por un medio distinto de la vía oral proporcionando no obstante al mismo tiempo una curva de biodisponibilidad terapéuticamente efectiva si se toma por vía oral que comprende una anfetamina que se ha unido covalentemente a un resto químico.
Otra realización de la invención es una composición para usar en la prevención de un perfil de liberación tóxico en un paciente que comprende anfetamina unida covalentemente a un resto químico en el que dicha anfetamina unida mantiene una curva de liberación sérica en estado estable que proporciona una biodisponibilidad terapéuticamente efectiva pero previene el refuerzo o aumento en las concentraciones séricas sanguíneas en comparación con la anfetamina no unida.
Otra realización de la invención es un compuesto de la Fórmula I:
A-Xn-Zm
en el que A es dextroanfetamina según se define en la presente memoria; X es L-lisina según se define en la presente memoria y n es entre 1 y 50; y Z es otro resto químico diferente de X que actúa como adyuvante y m es 0.
Las realizaciones de la invención proporcionan composiciones de anfetamina que permiten que la anfetamina sea terapéuticamente efectiva cuando se administra en la dosificación apropiada pero reduce el índice de absorción o grado de biodisponibilidad de la anfetamina cuando se administra en dosis que exceden las que se encuentran dentro del intervalo terapéutico de la anfetamina. Las realizaciones de la invención también proporcionan composiciones de anfetamina en las que el resto químico unido covalentemente aumenta el índice de depuración de la anfetamina cuando se administra en dosis que exceden las que se encuentran dentro del intervalo terapéutico de la anfetamina.
En otra realización, las composiciones de anfetamina tienen sustancialmente menor toxicidad en comparación con la anfetamina no unida. En otra realización, las composiciones de anfetamina reducen o eliminan la posibilidad de sobredosis mediante la administración oral. En otra realización, las composiciones de anfetamina reducen o eliminan la posibilidad de sobredosis mediante la administración intranasal. En otra realización, las composiciones de anfetamina reducen o eliminan la posibilidad de sobredosis por inyección. En otra realización, las composiciones de anfetamina reducen o eliminan la posibilidad de sobredosis por inhalación.
En otra realización, los conjugados de anfetamina de la invención también pueden comprender una mezcla polimérica que comprende un polímero hidrofílico y/o un polímero soluble en agua. Los polímeros pueden utilizarse de conformidad con los estándares de la industria para potenciar adicionalmente las propiedades de liberación sostenida/resistencia al abuso del conjugado de anfetamina sin reducir la resistencia al abuso. Por ejemplo, una composición puede incluir: aproximadamente 70% a aproximadamente 100% de conjugado de anfetamina en peso, de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10% de un polímero hidrofílico (por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa), de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 2,5% de un polímero insoluble en agua (por ejemplo resina acrílica), de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1,5% de aditivo (por ejemplo estearato de magnesio), y de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1% de colorante en peso.
Los polímeros hidrofílicos apropiados para usar en las formulaciones de liberación sostenida incluyen una o más gomas hidrofílicas, parcialmente o totalmente sintéticas, naturales tales como acacia, goma tragacanto, goma de algarrobo, goma guar o goma caraya, sustancias celulósicas modificadas tales como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa; sustancias proteináceas tales como agar, pectina, carragenano y alginatos; y otros polímeros hidrofílicos tales como carboxipolimetileno, gelatina, caseína, zeína, bentonita, silicato de aluminio y magnesio, polisacáridos, derivados de almidón modificado, y otros polímeros hidrofílicos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, o una combinación de tales polímeros. Estos polímeros hidrofílicos se gelifican y se disuelven lentamente en medios ácidos acuosos permitiendo de ese modo que el conjugado de anfetamina difunda desde el gel en el estómago. Cuando el gel llega a los intestinos se disuelve en cantidades controladas en el medio de pH más alto para permitir la liberación sostenida adicional. Los polímeros hidrofílicos preferentes son hidroxipropilmetilcelulosas tales como las fraccionadas por The Dow Chemical Company y conocidas como éteres Methocel, tales como Methocel E10M.
Otras formulaciones también pueden comprender aditivos farmacéuticos, incluyendo, sin limitación, lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico en polvo, aceites vegetales hidrogenados, talco, polietilenglicol y aceite mineral; colorantes tales como Emerald Green Lake, FD&C Rojo No. 40, FD&C Amarillo No. 6, D&C Amarillo No. 10, o FD&C Azul No. 1 y otros diversos aditivos colorantes certificados (Véase 21 CFR, Parte 74); aglutinantes tales como sacarosa, lactosa, gelatina, pasta de almidón, acacia, tragacanto,
povidona, polietilenglicol, Pululano y jarabe de maíz; deslizantes tales como dióxido de sílice coloidal y talco; agentes tensioactivos tales como lauril sulfato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, trietanolamina, polioxietileno sorbitano, poloxalkol y sales de amonio cuaternario; conservantes y estabilizantes; excipientes tales como lactosa, manitol, glucosa, fructosa, xilosa, galactosa, sacarosa, maltosa, xilitol, sorbitol, las sales cloruro, sulfato y fosfato de potasio, sodio y magnesio; y/o cualquier otro aditivo farmacéutico conocido por aquellos con experiencia en la técnica. En una realización preferente, una formulación de liberación sostenida también comprende estearato de magnesio y Emerald Green Lake.
Un conjugado de anfetamina, que además se formula con excipientes, puede fabricarse de conformidad con cualquier método apropiado conocido por aquellos con experiencia en la técnica de la fabricación farmacéutica. Por ejemplo, el conjugado de anfetamina y un polímero hidrofílico puede mezclarse en una mezcladora con una alícuota de agua para formar una granulación húmeda. La granulación puede secarse para obtener gránulos encapsulados de polímero hidrofílico del conjugado de anfetamina. La granulación resultante puede molerse, tamizarse, después mezclarse con diversos aditivos farmacéuticos tales como polímeros insolubles en agua y/o polímeros hidrofílicos adicionales. La formulación después puede comprimirse y además puede recubrirse con una cubierta pelicular con un recubrimiento protector que se disuelva o disperse rápidamente en los jugos gástricos.
Sin embargo, debe observarse que el conjugado de anfetamina controla la liberación de anfetamina en el tracto digestivo durante un período de tiempo extendido dando como resultado un perfil mejorado en comparación con combinaciones de liberación inmediata y la prevención del abuso sin la adición de los aditivos anteriores. En una realización preferente, no se requiere ningún otro aditivo de liberación sostenida para lograr una curva farmacocinética roma o reducida (por ejemplo, efecto eufórico reducido) logrando al mismo tiempo cantidades terapéuticamente efectivas de liberación de anfetamina cuando se ingiere por vía oral.
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante una variedad de formas de dosificación. Está contemplada cualquier forma de dosificación biológicamente aceptable conocida por las personas con experiencia común en la técnica, y combinaciones de las mismas. Los ejemplos de formas de dosificación preferentes incluyen, sin límite, comprimidos masticables, comprimidos de rápida disolución, comprimidos efervescentes, polvos de reconstitución, elixires, líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, comprimidos de múltiples capas, comprimidos de dos capas, cápsulas, cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, comprimidos ovalados, pastillas, pastillas masticables, perlas, polvos, gránulos, partículas, micropartículas, gránulos dispersables, cachets y combinaciones de los mismos.
El medio más efectivo para la administración de los compuestos de la invención resistentes al abuso es por vía oral, para permitir la máxima liberación de la anfetamina, y proporcionar efectividad terapéutica y/o liberación sostenida manteniendo al mismo tiempo la resistencia al abuso. Cuando se administra por vía oral, la anfetamina es liberada a la circulación, preferentemente durante un período de tiempo extendido en comparación con la anfetamina sola.
Las formulaciones de la invención apropiadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas, comprimidos ovalados o comprimidos. Estas formulaciones orales también pueden comprender una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso. La formulación puede ser una emulsión, tal como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. Los aceites pueden administrarse mediante la adición de líquidos esterilizados y purificados a una fórmula entérica preparada, que después se coloca en el tubo de alimentación de un paciente que es incapaz de deglutir.
Las cápsulas de gelatina blanda o gel blando pueden prepararse, por ejemplo, mediante la dispersión de la formulación en un vehículo apropiado (comúnmente se utilizan aceites vegetales) para formar una mezcla de elevada viscosidad. Esta mezcla después se encapsula con una película a base de gelatina utilizando tecnología y maquinaria conocida por aquellos vinculados a la industria de gel blando. Las unidades industriales así formadas después se secan hasta peso constante.
Los comprimidos masticables, por ejemplo, pueden prepararse mediante el mezclado de formulaciones con excipientes diseñados para formar una forma de dosificación de comprimido, saborizado, relativamente blando destinada para ser masticada en vez de deglutida. Puede utilizarse maquinaria y procedimientos de comprimidos convencionales, es decir tanto de compresión directa como de granulación, es decir, o golpe, antes de la compresión. Aquellos individuos involucrados en la producción de formas de dosificación farmacéuticas sólidas están familiarizados con los procesos y la maquinaria utilizados ya que la forma de dosificación masticable es una forma de dosificación muy común en la industria farmacéutica.
Los comprimidos con cubierta pelicular, por ejemplo, pueden prepararse mediante el recubrimiento de comprimidos utilizando técnicas tales como métodos de recubrimiento en crisol rotatorio o métodos de suspensión en aire para depositar una capa de película contigua en un comprimido.
Los comprimidos compactos, por ejemplo, pueden prepararse mediante le mezclado de la formulación con excipientes previstos para añadir cualidades de unión a las cualidades de desintegración. La mezcla se comprime directamente o se granula y después se comprime utilizando métodos y maquinaria conocidos por aquellos vinculados a la industria. Las unidades de dosificación de comprimido compacto resultantes después se envasan de
conformidad con la demanda del mercado, es decir, dosis unitaria, rollos, frascos a granel, envases de tipo blister, etc.
La invención también contempla el uso de vehículos biológicamente aceptables que pueden prepararse a partir de una amplia gama de materiales. Sin estar limitados a los mismos, dichos materiales incluyen diluyentes, aglutinantes y adhesivos, lubricantes, plastificantes, disgregantes, colorantes, sustancias de relleno, saborizantes, edulcorantes y materiales varios tales como tampones y agentes adsorbentes para preparar una composición medicamentosa particular.
Los aglutinantes pueden seleccionarse de una amplia gama de materiales tales como hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa u otros derivados de celulosa apropiados, povidona, copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, capa transparente farmacéutica, gomas, derivados lácteos, tales como suero, almidones y derivados, así como otros aglutinantes convencionales conocidos por las personas expertas en la técnica. Son disolventes no restrictivos ilustrativos agua, etanol, alcohol isopropílico, cloruro de metileno o mezclas y combinaciones de los mismos. Las sustancias de relleno no restrictivas ilustrativas incluyen azúcar, lactosa, gelatina, almidón y dióxido de silicio.
Los plastificantes preferentes pueden seleccionarse del grupo que consiste en ftalato de dietilo, sebacato de dietilo, citrato de trietilo, ácido crotónico, propilenglicol, ftalato de butilo, sebacato de dibutilo, aceite de castor y mezcla de los mismos, sin límites. Tal como es evidente, los plastificantes puede ser hidrofóbicos así como hidrofílicos por naturaleza. Las sustancias hidrofóbicas insolubles en agua, tales como ftalato de dietilo, sebacato de dietilo y aceite de castor, son utilizadas para retardar la liberación de vitaminas solubles en agua, tales como vitamina B6 y vitamina
C. En oposición, los plastificantes hidrofílicos son utilizados cuando se emplean vitaminas insolubles en agua que ayudan en la disolución de la película encapsulada, haciendo canales en la superficie, que ayudan en la liberación de la composición nutricional.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados más arriba, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes apropiados tales como agentes saborizantes, conservantes y antioxidantes. Dichos antioxidantes serían aceptables para alimentos y podrían incluir vitamina E, caroteno, BHT u otros antioxidantes conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.
Otros compuestos que pueden incluirse por la mezcla son, por ejemplo, ingredientes médicamente inertes, por ejemplo un diluyente sólido o líquido, tal como lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón o fosfato de calcio para comprimidos o cápsulas, aceite de oliva u oleato de etilo para cápsulas blandas y agua o aceite vegetal para suspensiones o emulsiones; agentes lubricantes tales como sílice, talco, ácido esteárico, estearato de calcio o magnesio y/o polietilenglicoles; agentes gelificantes tales como arcillas coloidales; agentes espesantes tales como goma tragacanto o alginato de sodio, agentes ligantes tales como almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes tales como almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón sódico; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos o laurilsulfatos; y otros ingredientes accesorios terapéuticamente aceptables, tales como humectantes, conservantes, tampones y antioxidantes, que son aditivos conocidos para dichas formulaciones.
Para la administración oral, pueden estar presentes polvos finos o gránulos que contienen agentes diluyentes, dispersantes y/o tensioactivos, en una poción, en agua o un jarabe, en cápsulas o sachés en estado seco, en una suspensión no acuosa en la que pueden incluirse agentes de suspensión, en una suspensión en agua o un jarabe. Cuando se desee o sea necesario, pueden incluirse agentes saborizantes, conservantes, de suspensión, espesantes o emulsionantes.
Las dispersiones líquidas para la administración oral pueden ser jarabes, emulsiones o suspensiones. Los jarabes pueden contener como vehículo, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerol y/o manitol y/o sorbitol. Las suspensiones y las emulsiones pueden contener un vehículo, por ejemplo una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico.
El intervalo de dosis para seres humanos adultos dependerá de un número de factores incluyendo la edad, peso y afección del paciente. Los comprimidos y otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas contienen convenientemente una dosis diaria, o una fracción apropiada de la misma, de uno o más de los compuestos de la invención. Por ejemplo, las unidades pueden contener de 5 mg a 500 mg, pero más habitualmente de 10 mg a 250 mg, de uno o más de los compuestos de la invención.
También es posible que la forma de dosificación combine cualquiera de las formas de liberación conocidas por las personas con experiencia común en la técnica. Estas incluyen liberación inmediata, liberación prolongada, liberación por pulsos, liberación variable, liberación controlada, liberación temporal, liberación sostenida, liberación retardada y de larga acción, y combinaciones de las mismas. La capacidad de obtener características de liberación inmediata, liberación prolongada, liberación por pulsos, liberación variable, liberación controlada, liberación temporal, liberación sostenida, liberación retardada y de larga acción y combinaciones de las mismas es conocida en la técnica.
Las composiciones de la invención pueden administrarse en una dosis parcial, es decir, dosis fraccionarias, una o más veces durante un período de tiempo de 24 horas, una dosis única durante un período de tiempo de 24 horas, una dosis doble durante un período de tiempo de 24 horas, o más de una dosis doble durante un período de tiempo
de 24 horas. Las dosis fraccionarias, dobles u otras dosis múltiples pueden ingerirse simultáneamente o en diferentes horarios durante un período de tiempo de 24 horas. Las dosis pueden ser dosis desiguales una respecto de otra o con respecto a los componentes individuales en diferentes horarios de administración.
De la misma manera, las composiciones de la invención pueden proporcionarse en un envase de tipo blister u otro envase farmacéutico. Además, las composiciones del presente objeto inventivo también pueden incluir o estar acompañadas de indicios que permitan que los individuos identifiquen las composiciones como productos para un tratamiento prescrito. Los indicios pueden incluir adicionalmente una indicación de los períodos de tiempo especificados más arriba para la administración de las composiciones. Por ejemplo, los indicios pueden ser indicios de horarios que indican una hora específica o general del día para la administración de la composición, o los indicios pueden ser un indicio de día que indica un día de la semana para la administración de la composición. El envase de tipo blister u otro envase de combinación también pueden incluir un segundo producto farmacéutico.
Se apreciará que puede demostrarse la actividad farmacológica de las composiciones de la invención utilizando modelos farmacológicos estándar que son conocidos en la técnica. Además, se apreciará que las composiciones inventivas pueden incorporarse o encapsularse en una matriz polimérica apropiada o membrana para la administración específica al sitio, o puede funcionalizarse con agentes de direccionamiento específico capaces de efectuar la administración específica al sitio. Estas técnicas, así como otras técnicas de administración de fármacos, son bien conocidas en la técnica.
En otra realización de la invención, la solubilidad y el índice de disolución de la composición se modifican sustancialmente en las condiciones fisiológicas halladas en el intestino, en superficies de mucosas, o en el torrente sanguíneo. En otra realización la solubilidad y el índice de disolución sustancialmente reducen la biodisponibilidad de la anfetamina, particularmente en dosis por encima de las previstas para la terapia. En otra realización la reducción en la biodisponibilidad se produce con la administración intranasal. En otra realización, la reducción en la biodisponibilidad se produce con la administración intravenosa.
Para cada una de las realizaciones descritas, puede realizarse una o más de las siguientes características: La toxicidad del conjugado de anfetamina es sustancialmente inferior a la de la anfetamina no unida. El resto químico unido covalentemente reduce elimina la posibilidad de sobredosis por administración oral. El resto químico unido covalentemente reduce o elimina la posibilidad de sobredosis o abuso por administración intranasal. El resto químico unido covalentemente reduce o elimina la posibilidad de sobredosis o abuso por inyección.
La invención además proporciona métodos para alterar las anfetaminas en una forma que reduce su potencial de abuso. La invención proporciona diversos modos de regular la dosificación farmacéutica a través de la unión covalente de la anfetamina a diferentes restos químicos. Una realización proporciona un método para prevenir sobredosis que comprende administrar a un individuo anfetamina que se ha unido covalentemente a un resto químico.
La invención puede utilizarse en un método para administrar en forma segura anfetamina, que comprende proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de una anfetamina que se ha unido covalentemente a un resto químico, en la que el resto químico reduce el índice de absorción de la anfetamina en comparación con la administración de la anfetamina no unida.
La invención puede utilizarse en un método para reducir la toxicidad de la anfetamina, que comprende proporcionar a un paciente anfetamina que se ha unido covalentemente a un resto químico, en la que el resto químico aumenta el índice de depuración de la anfetamina farmacológicamente activa (es decir, anfetamina liberada) cuando se administra en dosis que exceden las que se encuentran dentro del intervalo terapéutico de la anfetamina.
La invención puede utilizarse en un método para reducir la toxicidad de la anfetamina, que comprende proporcionar a un paciente anfetamina que se ha unido covalentemente a un resto químico, en la que el resto químico proporciona una curva de liberación sérica que no se incrementa por encima del nivel de toxicidad de la anfetamina cuando se administra en dosis que exceden las que se encuentran dentro del intervalo terapéutico para la anfetamina no unida.
La invención puede utilizarse en un método para reducir la biodisponibilidad de la anfetamina, que comprende proporcionar anfetamina unida covalentemente a un resto químico, en el que la anfetamina unida mantiene una curva de liberación sérica en estado estable que proporciona una biodisponibilidad terapéuticamente efectiva pero previene el refuerzo o incremento en las concentraciones séricas sanguíneas en comparación con la anfetamina no unida cuando se administra en dosis que exceden las que se encuentran dentro del intervalo terapéutico para la anfetamina no unida.
La invención puede utilizarse en un método para prevenir un refuerzo de Cmax para anfetamina proporcionando no obstante al mismo tiempo una curva de biodisponibilidad terapéuticamente efectiva que comprende proporcionar anfetamina que se ha unido covalentemente a un resto químico.
En otra realización, la invención proporciona curvas de biodisponibilidad similares a las de las Figuras 6-55.
La invención puede utilizarse en un método para prevenir un perfil de liberación tóxico en un paciente, que comprende administrar a un paciente anfetamina unida covalentemente a un resto químico, en el que dicha anfetamina unida mantiene una curva de liberación sérica en estado estable que proporciona una biodisponibilidad terapéuticamente efectiva pero previene el refuerzo o incremento en las concentraciones séricas sanguíneas en comparación con la anfetamina no unida, particularmente cuando se ingiere en dosis por encima de las cantidades prescritas.
La invención puede utilizarse en un método para reducir o prevenir el abuso de anfetamina, que comprende proporcionar, administrar o prescribir dicha composición a un ser humano que necesita la misma, en la que dicha composición comprende un resto químico unido covalentemente a la anfetamina, de manera tal que la actividad farmacológica de la anfetamina se reduce cuando la composición es utilizada en forma inconsistente con las instrucciones del fabricante.
La invención puede utilizarse en un método para reducir o prevenir el abuso de la anfetamina, que comprende consumir un conjugado de anfetamina de la invención, en el que dicho conjugado comprende un resto químico unido covalentemente a la anfetamina de manera tal que la actividad farmacológica de la anfetamina se reduce sustancialmente cuando la composición es utilizada en forma inconsistente con las instrucciones del fabricante.
La invención puede utilizarse en un método para prevenir la sobredosis de anfetamina, que comprende proporcionar, administrar o prescribir una composición de anfetamina de la invención a un ser humano que necesita la misma, en la que dicha composición comprende un resto químico unido covalentemente a la anfetamina en una forma que reduce el potencial de sobredosis de la anfetamina.
La invención puede utilizarse en un método para prevenir la sobredosis de anfetamina, que comprende consumir una composición de anfetamina de la invención, en la que dicha composición comprende un resto químico unido covalentemente a la anfetamina en una forma que reduce el potencial de sobredosis de la anfetamina.
La invención puede utilizarse en un método para reducir o prevenir el efecto eufórico de la anfetamina, que comprende proporcionar, administrar o prescribir a un ser humano que lo necesita una composición que comprende un resto químico unido covalentemente a la anfetamina, de manera tal que la actividad farmacológica de la anfetamina se reduce cuando la composición es utilizada en forma inconsistente con las instrucciones del fabricante.
La invención puede utilizarse en un método para reducir o prevenir el efecto eufórico de la anfetamina, que comprende consumir dicha composición que comprende un resto químico unido covalentemente a la anfetamina, de manera tal que la actividad farmacológica de la anfetamina se reduce cuando la composición es utilizada en forma inconsistente con las instrucciones del fabricante.
Otra realización de la invención es aquella en la que dicha composición de anfetamina se adapta para la administración oral, y en la que dicha anfetamina es resistente a la liberación de dicho resto químico cuando la composición se administra por vía paenteral, tal como por vía intranasal o intravenosa. Preferentemente, dicha anfetamina puede ser liberada de dicho resto químico en presencia de ácido y/o enzimas presentes en el estómago, tracto intestinal, suero sanguíneo. Opcionalmente, dicha composición puede estar en forma de comprimido, cápsula, solución oral, suspensión oral u otra forma de dosificación oral tratada en la presente memoria.
También se divulga que la unión covalente puede comprender un enlace éster o carbonato.
La composición puede producir un efecto terapéutico sin euforia sustancial. Preferentemente, dicha composición de anfetamina proporciona una AUC terapéuticamente bioequivalente en comparación con la anfetamina sola pero proporciona una Cmax que da como resultado euforia.
La invención puede utilizarse en un método para reducir o prevenir el abuso de la anfetamina, que comprende administrar por vía oral una composición de anfetamina de la invención a un ser humano que la necesita, en la que dicha composición comprende un aminoácido o péptido (por ejemplo, lisina) unido covalentemente a la anfetamina de manera tal que la actividad farmacológica de la anfetamina se reduce cuando la composición es utilizada en forma inconsistente con las instrucciones del fabricante.
La invención también puede utilizarse en un método para prevenir la sobredosis de una anfetamina que comprende administrar por vía oral una composición de anfetamina a un ser humano que la necesita, en la que dicha composición comprende un aminoácido o péptido (por ejemplo, lisina) unido covalentemente a la anfetamina en una forma que reduce el potencial de la anfetamina de generar sobredosis.
La invención puede utilizarse en un método para reducir o prevenir el efecto eufórico de la anfetamina, que comprende administrar por vía oral una composición de anfetamina a un ser humano que la necesita, en la que dicha composición comprende un aminoácido o péptido (por ejemplo, lisina) unido covalentemente a la anfetamina de manera tal que la actividad farmacológica de la anfetamina se reduce cuando la composición es utilizada en forma inconsistente con las instrucciones del fabricante.
Las siguientes propiedades pueden lograrse a través de la unión de la anfetamina al resto químico. En una
realización, la toxicidad del compuesto puede ser inferior a la de la anfetamina cuando la anfetamina es administrada en su estado no unido o como una sal de la misma. En otra realización, la posibilidad de sobredosis por administración oral se reduce o elimina. En otra realización, la posibilidad de sobredosis por administración intranasal se reduce o elimina. En otra realización, la posibilidad de sobredosis por administración con inyección se
5 reduce o elimina.
La invención puede utilizarse para tratar diversas enfermedades o afecciones mediante la administración de compuestos o composiciones de la invención que además comprenden agentes activos comúnmente prescritos para la respectiva enfermedad o afección en los que una anfetamina está unida covalentemente a un resto químico. Por ejemplo, la invención puede utilizarse en un método para tratar el trastorno de hiperactividad por déficit de atención
10 (ADHD) mediante la administración a un paciente de anfetamina unida covalentemente a un resto químico. La invención también puede utilizarse en un método para tratar el trastorno por déficit de atención (ADD) que comprende administrar a un paciente los compuestos o composiciones de la invención: anfetamina unida covalentemente a un resto químico.
La invención también puede utilizarse en un método para tratar la narcolepsia que comprende administrar a un 15 paciente compuestos o composiciones de la invención.
A fin de facilitar un entendimiento más completo de la invención, a continuación se proporcionan Ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1. Síntesis general de conjugados de aminoácido-anfetamina.
Los conjugados de aminoácidos se sintetizaron mediante el método general descrito en las Figs. 1-5.
20 Ejemplo 2. Síntesis de L-lisina-d-anfetamina.
La L-lisina-d-anfetamina se sintetizó (véase la Fig. 2) mediante el siguiente método:
a. Acoplamiento
Reactivos
PM Peso mmoles Equivalentes molares
d-anfetamina base libre
135,2 4,75 g 35,13 1
Boc-Lys(Boc)-OSu
443,5 15,58 g 35,13 1
Di-iPr-Et-Amina
129 906 mg 7,03 0,2, d=0,74, 1,22 ml
1,4-Dioxano
- 100 ml - -
A una solución de Boc-Lys(Boc)-OSu (15,58 g, 35,13 mmol) en dioxano (100 ml) bajo atmósfera inerte se añadió danfetamina base libre (4,75 g, 35,13 mmol) y DIPEA (0,9 g, 1,22 ml, 7,03 mmol). Se dejó agitar la mezcla resultante 25 a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente y la base en exceso después se eliminaron utilizando evaporación a presión reducida. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo y se cargó en una columna flash (7 cm de ancho, rellena hasta 24 cm con sílice) y se eluyó con acetato de etilo. El producto se aisló; el disolvente se redujo por evaporación rotativa y la amida protegida purificada se secó con alto vacío para obtener un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) 5 1,02-1,1 (m, 2H, y-CH2 de Lys), 5 1,04 (d, 3H, a-CH3 de Anf), 5 1,22-1,43 (m, 4H, Lys-� y 5
30 CH2), 5 1,37 (18H, Boc, 6x CH3), 5 2,60-2,72 (2H, CH2 de Anf), 5 3,75-3,83, (m, 1H, a-H de Lys) 5 3,9-4,1 (m, 1H, a-H de Anf), 5 6,54-6,61 (d, 1H, NH de amida), 5 6,7-6,77 (m, 1H, NH de amida), 5 7,12-7,29 (m, 5H, ArH), 5 7,65-7,71 (m, 1, NH de amida); pf = 86-88°C.
b. Desprotección
Reactivos
PM Peso mmoles Equivalentes molares
4M HCl en dioxano
4 mmol/ml 50 ml 200 6,25
Boc-Lys(Boc)-Anf
463,6 14,84 g 32 1
1,4-Dioxano
- 50 ml - -
La amida protegida se disolvió en 50 ml de dioxano anhidro y se agitó mientras se añadían 50 ml (200 mmol) de HCl
35 4M/Dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Los disolventes después se redujeron por evaporación rotativa para producir un aceite viscoso. La adición de 100 ml de MeOH seguido por evaporación rotativa dio como resultado un material sólido de color dorado que posteriormente se secó conservándolo a temperatura ambiente con alto vacío. 1H RMN (DMSO-d6) 5 0,86-1,16 (m, 2H, y-CH2 de Lys), 5 1,1 (d, 3H, a-CH3 de Anf), 5 1,40-1,56 (m, 4H, Lys-� y �-CH2), 5 2,54-2,78 (m, 2H, CH2 de Anf, 2H, £-CH2 de Lys), 3,63-3,74 (m, 1H, a-H
de Lys), 5 4,00-4,08 (m, 1H, a-H de Anf), 5 7,12-7,31 (m, 5H, ArH de Anf), 5 8,13-8,33 (d, 3H, amino de Lys) 5 8,708,78 (d, 1H, NH de amida); pf = 120-122°C.
Ejemplo 3. Síntesis de Ser-Anf. (Referencia)
Ser-Anf se sintetizó mediante un método similar (véase la Fig. 3) con excepción de que el aminoácido utilizado como 5 material inicial fue Boc-Ser(O-tBu)-OSu y la desprotección se realizó utilizando una solución de ácido trifluoroacético en vez de HCl.
Ejemplo 4. Síntesis de Phe-Anf. (Referencia)
Phe-Anf se sintetizó mediante un método similar (véase la Fig. 4) con excepción de que el aminoácido utilizado como material inicial fue Boc-Phe-OSu.
10 Ejemplo 5. Síntesis de Gly3-Anf. (Referencia)
Gly3-Anf se sintetizó mediante un método similar (véase la Fig. 5) con excepción de que el aminoácido utilizado como material inicial fue Boc-GGG-OSu.
Ejemplo 6. Farmacocinética de L-lisina-d-anfetamina en comparación con sulfato de d-anfetamina (Análisis ELISA)
Se proporcionó agua según demanda a ratas macho Sprague-Dawley, se sometieron a ayuno durante toda la noche
15 y se les dosificó L-lisina-d-anfetamina o sulfato de d-anfetamina mediante cebadura oral. En todos los estudios, las dosis contenían una cantidad equivalente de d-anfetamina base. Las concentraciones plasmáticas de d-anfetamina se midieron mediante ELISA (Anfetamina Ultra, 109319, Neogen, Corporation, Lexington, KY). El ensayo es específico para d-anfetamina produciéndose sólo reactividad mínima (0,6%) del metabolito principal de d-anfetamina (para-hidroxi-d-anfetamina). También se determinó que la L-lisina-d-anfetamina era esencialmente no reactiva en
20 ELISA (<1%).
Las curvas de concentración plasmática media (n=4) de d-anfetamina o L-lisina-d-anfetamina se muestran en la Fig.
6. Se observó liberación prolongada en los cuatro animales dosificados con L-lisina-d-anfetamina y Cmax se redujo sustancialmente en comparación con los animales dosificados con sulfato de d-anfetamina. Las concentraciones plasmáticas de d-anfetamina de animales individuales para d-anfetamina o L-lisina-d-anfetamina se muestran en la
25 Tabla 1. Las concentraciones plasmáticas medias de d-anfetamina se muestran en la Tabla 2. La concentración máxima para L-lisina-d-anfetamina fue similar a la de d-anfetamina. Los parámetros farmacocinéticas para la administración oral de d-anfetamina o L-lisina-d-anfetamina se resumen en la Tabla 3.
Tabla 1. Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina de animales individuales a los que se administró por vía oral d-anfetamina o L-lisina-d-anfetamina (3 mg/kg de d-anfetamina base)
Tiempo (horas)
d-anfetamina (ng/ml) L-lisina-d-anfetamina (ng/ml)
Rata #1
Rata #2 Rata #3 Rata #4 Rata #1 Rata #2 Rata #3 Rata #4
0,5
144 157 101 115 52 62 74 44
1
152 78 115 78 48 72 79 57
1,5
85 97 117 95 42 62 76 53
3
34 45 72 38 61 60 71 43
5
20 14 12 15 49 33 44 22
8
3 3 2 2 15 14 12
8
Tabla 2. Concentraciones plasmáticas medias de d-anfetamina después de la administración oral de d-anfetamina o L-lisina-d-anfetamina
Horas
Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina (ng/ml)
d-anfetamina
L-lisina-d-anfetamina
Media
+/- SD CV Media +/- SD CV
0,5
129 25 20 58 13 22
1
106 35 33 64 14 22
Horas
Concentraciones plasmáticas de d-anfetamina (ng/ml)
d-anfetamina
L-lisina-d-anfetamina
Media
+/- SD CV Media +/- SD CV
1,5
99 13 14 58 14 25
3
47 17 36 59 11 19
5
15 4 24 37 12 32
8
2 1 35 12 3 24
Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos de d-anfetamina después de la administración oral de d-anfetamina o L- lisina-d-anfetamina.
Fármaco
AUC (0-8 h) ng/ml h Anfetamina porcentual Cmax (ng/ml) Anfetamina porcentual Máximo promedio (ng/ml) Anfetamina porcentual
Anfetamina
341 +/- 35 100 111+/-27 100 129 100
Lys-Anf
333 +/- 66 98 61 +/- 13 55 64 50
El Ejemplo 6 ilustra que cuando la lisina se conjuga con el agente activo anfetamina, los niveles máximos de anfetamina se reducen mientras que se mantiene la biodisponibilidad aproximadamente igual a la anfetamina. La
5 biodisponibilidad de la anfetamina liberada de L-lisina-d-anfetamina es similar a la del sulfato de anfetamina en la dosis equivalente; de ese modo la L-lisina-d-anfetamina mantiene su valor terapéutico. La liberación gradual de la anfetamina de la L-lisina-d-anfetamina y la reducción en los niveles máximos reducen la posibilidad de sobredosis.
Ejemplo 7: Biodisponibilidad oral de L- lisina-d-anfetamina en diversas dosis que se aproximan a un intervalo de dosis humanas terapéuticas
10 Las curvas de concentración plasmática media (n=4) de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina se muestran para ratas a las que se les administró por vía oral 1,5, 3 y 6 mg/kg en las Figs. 7, 8 y 9, respectivamente. Se observó liberación prolongada en las tres dosis para los animales dosificados con L-lisina-d-anfetamina. Las concentraciones plasmáticas medias para 1,5, 3 y 6 mg/kg se muestran en las Tablas 4, 5 y 6, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos para la administración oral de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina en las diversas dosis se
15 resumen en la Tabla 7.
Tabla 4. Concentraciones plasmáticas medias de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina después de la administración oral (1,5 mg/kg)
Horas
Concentraciones plasmáticas de anfetamina (ng/ml)
d-anfetamina
L-lisina-d-anfetamina
Media
+/- SD CV Media +/- SD CV
0
0
0
0
0
0
0
0,25
103 22 21 31 11 37
0,5
126 20 16 51 23 45
1
101 27 27 68 23 34
1,5
116 28 24 72 10 14
3
66 13 20 91 5 5
5
40 7 18 75 16 22
8
17 2 15 39 13 34
Tabla 5. Concentraciones plasmáticas medias de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina después de la administración oral (3 mg/kg)
Horas
Concentraciones plasmáticas de anfetamina (ng/ml)
d-anfetamina
L-lisina-d-anfetamina
Media
+/- SD CV Media +/- SD CV
0
0
0
0,25
96 41 43 51 49 97
0,5
107 49 46 36 35 96
1
121 17 14 81 44 54
1,5
120 33 27 97 32 33
3
91 30 33 88 13 15
5
62 22 36 91 21 23
8
19 6 33 46 16 34
Tabla 6. Concentraciones plasmáticas medias de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina después de la administración oral (6 mg/kg).
Horas
Concentraciones plasmáticas de anfetamina (ng/ml)
d-anfetamina
L-lisina-d-anfetamina
Media
+/- SD CV Media +/- SD CV
0
0
0
0,25
204 14 7 74 38 51
0,5
186 9 5 106 39 37
1
167 12 7 133 33 24
1,5
161 24 15 152 22 15
3
111 29 26 157 15 10
5
78 9 11 134 18 13
8
35 5 15 79 12 15
Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos de d-anfetamina después de la administración oral de d-anfetamina o L-lisinad-anfetamina
Parámetro
1,5 mg/kg 3 mg/kg 6 mg/kg
d-anfetamina
L-lisina-danfetamina d-anfetamina L-lisina-danfetamina d-anfetamina L-lisina-danfetamina
AUC (ng/ml h)
481 538 587 614 807 1005
Porcentaje
100 112 100 105 100 125
Cmax (ng/ml)
133 93 587 614 807 1005
Porcentaje
100 70 100 105 100 125
Tmax (horas)
0.938 3.5 1 1.56 0.563 2.625
Porcentaje
100 373 100 156 100 466
Ejemplo 8: Biodisponibilidad oral de L- lisina-d-anfetamina en diversas dosis que se aproximan a un intervalo de dosis humanas terapéuticas en comparación con una dosis suprafarmacológica
Se proporcionó agua según demanda a ratas Sprague-Dawley, se sometieron a ayuno durante toda la noche y se 10 les dosificó por cebadura oral 1,5, 3, 6, 12 y 60 mg/kg de sulfato de anfetamina o L-lisina-d-anfetamina que contenía
las cantidades equivalentes de d-anfetamina. Las concentraciones de d-anfetamina se midieron por ELISA.
Se ha demostrado que cuando la lisina se conjuga con el agente activo d-anfetamina los niveles de d-anfetamina 30 minutos después de la administración se reducen en aproximadamente 50% en un intervalo de dosis de 1,5 a 12 mg/kg. Sin embargo, cuando se proporcionó una dosis suprafarmacológica (60 mg/kg), los niveles de d-anfetamina de L-lisina-d-anfetamina solamente alcanzaron 8% de los observados para el sulfato de d-anfetamina (Tablas 8 y 9, Fig. 10). La reducción sustancial en la biodisponibilidad oral en una dosis elevada reduce enormemente el potencial de abuso de L-lisina-d-anfetamina.
Tabla 8. Niveles de d-anfetamina vs. dosificación 0,5 h después de la dosificación con sulfato de d-anfetamina.
Dosis mg/kg
1,5 3 6 12 60
ng/ml 0,5 h
109 +/ 59 196 +/72 294 +/202 344 +/ 126 3239 +/73
Porcentaje
100 100 100 100 100
Tabla 9. Niveles de d-anfetamina vs. dosificación 0,5 h después de la dosificación con L-lisina-d-anfetamina.
Dosis mg/kg
1,5 3 6 12 60
ng/ml 0,5 h
45 +/10 86 +/26 129 +/ 46 172 +/113 266 +/18
Porcentaje
41 44 44 50 8
10 Ejemplo 9: Biodisponibilidad oral reducida de L-lisina-d-anfetamina con una dosis alta
Un estudio de PK oral adicional ilustrado en la Fig. 11 muestra los niveles sanguíneos de d-anfetamina de una dosis de 60 mg/kg en un período de tiempo de 8 horas. En el caso de la d-anfetamina, los niveles sanguíneos alcanzaron rápidamente un nivel muy alto y 8 de 12 animales murieron o fueron sacrificados debido a los síntomas agudos de toxicidad. Los niveles sanguíneos (Tablas 10-11) de los animales a los que se les administró L-lisina-d-anfetamina,
15 por otra parte, no alcanzaron el máximo hasta 5 horas después y alcanzaron solamente una fracción de los niveles de los animales que recibieron anfetamina (nota: no pudieron determinarse datos válidos pasadas 3 horas para danfetamina debido a la muerte y sacrificio de los animales).
Tabla 10. Concentraciones plasmáticas medias de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina después de la administración oral de una Dosis Alta (60 mg/kg).
Concentraciones plasmáticas de anfetamina (ng/ml)
Horas
d-anfetamina L-lisina-d-anfetamina
Media
+/- SD CV Media +/- SD CV
0
NA NA NA NA NA NA
0,25
2174 907 42 35 17 48
0,5
2643 578 22 81 33 41
1
2828 1319 47 212 30 14
1,5
2973 863 29 200 79 40
3
2944 95 3 440 133 30
5
NA NA NA 565 100 18
8
NA NA NA 410 206 50

Tabla 11. Parámetros farmacocinéticos de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina
Fármaco
AUC en ng/ml h Porcentaje de d-anfetamina Cmax (ng/ml) Porcentaje de d-anfetamina Máximo promedio (ng/ml) Porcentaje de d-anfetamina
d-anfetamina
8,130 100 3623 100 2973 100
L-lisina-danfetamina
3,143 39 582 16 565 19
Ejemplo 10. Biodisponibilidad oral de d-anfetamina después de la administración de una formulación de liberación prolongada (intacta o triturada) o L-lisina-d-anfetamina
Se administraron dosis de una formulación de liberación prolongada de sulfato de d-anfetamina (cápsulas de
5 Dexadrine Spansule) por vía oral a ratas como cápsulas intactas o como cápsulas trituradas y se compararon con una dosis de L-lisina-d-anfetamina que contenía una cantidad equivalente de d-anfetamina base (Fig. 14). Las cápsulas trituradas mostraron un incremento en la Cmax y AUCinf de 84 y 13 por ciento, respectivamente, en comparación con las cápsulas intactas (Tablas 12-13). Por el contrario, la Cmax y AUCinf de d-anfetamina después de la administración de L-lisina-d-anfetamina fueron similares a las de la cápsula intacta, lo que ilustra que esa
10 liberación prolongada es inherente al compuesto mismo y no puede ser circunvenida por simple manipulación.

Tabla 12. Concentraciones en el tiempo de d-anfetamina después de la administración oral de Cápsulas de Dexadrine Spansule de liberación prolongada o Cápsulas de Dexadrine Spansule de liberación prolongada trituradas o L-lisina-d-anfetamina en dosis que contenían 3 mg/kg de d-anfetamina Base.
Horas
Concentración Plasmática (ng/ml)
Cápsula de Spansule intacta
Cápsula de Spansule triturada L-lisina-d-anfetamina
0
0
0
0
0,25
32 46 3
0,5
33 85 5
1
80 147 34
1,5
61 101 60
3
64 66 76
5
46 39 66
8
34 12 38
Tabla 13. Concentraciones en el tiempo de d-anfetamina después de la administración oral de Cápsulas de 15 Dexadrine Spansule de liberación prolongada o Cápsulas de Dexadrine Spansule de liberación prolongada trituradas
o L-lisina-d-anfetamina en dosis que contenían 3 mg/kg de d-anfetamina Base.
Parámetro
Cápsula Spansule intacta Cápsula Spansule triturada L-lisina-d-anfetamina
AUC0-8h (ng.h/ml)
399 449 434
Porcentaje
100 113 109
Cmax (ng/ml)
80 147 76
Porcentaje
100 184 95
Tmax (horas)
1 1 3
Porcentaje
100 100 300
El Ejemplo 10 ilustra la ventaja de la invención respecto de formulaciones de liberación controlada convencionales de d-anfetamina. Ejemplo 11: Disminución de la biodisponibilidad intranasal de L-lisina-d-anfetamina vs. anfetamina 20 Se dosificaron ratas macho Sprague-Dawley por administración intranasal con 3 mg/kg de sulfato de anfetamina o
hidrocloruro de L-lisina-d-anfetamina que contenían cantidades equivalentes de d-anfetamina. La L-lisina-danfetamina no liberó ninguna cantidad significativa de d-anfetamina a la circulación por administración IN. Las curvas de concentración plasmática media (n=4) de anfetamina de vs. L-lisina-d-anfetamina se muestran en la Fig. 12. Los parámetros farmacocinéticos para la administración IN de L-lisina-d-anfetamina se resumen en la Tabla 14.

Tabla 14. Parámetros farmacocinéticos de Anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina por administración IN.
Fármaco
AUC (0-1,5 h) ng/ml h Porcentaje de danfetamina Cmax (ng/ml) Porcentaje de danfetamina
Anfetamina
727 100 1,377 100
L-lisina-d-anfetamina
4 0,5 7 0,5
El Ejemplo 11 ilustra que cuando la lisina se conjuga con el agente activo d-anfetamina, la biodisponibilidad por la vía intranasal se reduce sustancialmente disminuyendo de ese modo la capacidad de abuso del fármaco por esta vía.
Ejemplo 12: Biodisponibilidad intravenosa de anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina
10 Se dosificaron ratas macho Sprague-Dawley por inyección intravenosa en la vena de la cola con 1,5 mg/kg de danfetamina o L-lisina-d-anfetamina que contenía la cantidad equivalente de anfetamina. Como se observara con la dosificación IN, el conjugado no liberó una cantidad significativa de d-anfetamina. Las curvas de concentración plasmática media (n=4) de anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina se muestran en la Fig. 13. Los parámetros farmacocinéticos para la administración IV de L-lisina-d-anfetamina se resumen en la Tabla 15.
15 Tabla 15. Parámetros farmacocinéticos de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina por administración IV.
Fármaco
AUC (0-1,5 h) en ng/ml % de anfetamina Cmax (ng/ml) % de anfetamina
Anfetamina
190 100 169 100
K-anfetamina
6 3 5 3
El Ejemplo 12 ilustra que cuando la lisina se conjuga con el agente activo anfetamina, la biodisponibilidad de anfetamina por la vía intravenosa se reduce sustancialmente, disminuyendo de ese modo la capacidad de abuso del fármaco por esta vía.
Ejemplo 13. Biodisponibilidad oral de L-lisina-d-anfetamina en comparación con d-anfetamina en dosis de 20 escalamiento.
Tal como se muestra en las Figs. 15-19, la fracción de L-lisina-d-anfetamina intacta absorbida después de la administración oral en ratas aumentó en forma no lineal en proporción a las dosis de escalamiento de 1,5 a 12 mg/kg (d-anfetamina base). La fracción absorbida en 1,5 mg/kg fue solamente 2,6 por ciento mientras que aumentó hasta 24,6 por ciento en 12 mg/kg. La fracción absorbida cayó a 9,3 por ciento en la dosis alta de 60 mg/kg. El Tmax varió
25 de 0,25 a 3 horas y las concentraciones máximas se produjeron más temprano que para d-anfetamina en ratas dosificadas con L-lisina-d-anfetamina. La L-lisina-d-anfetamina se depuró más rápidamente que la d-anfetamina con concentraciones casi indetectables a las 8 horas con la dosis más baja.
El Tmax para la d-anfetamina proveniente de L-lisina-d-anfetamina varió de 1,5 a 5 horas en comparación con 0,5 a 1,5 después de la administración de sulfato de d-anfetamina. La diferencia en tiempo para alcanzar la concentración 30 máxima fue mayor en las dosis más altas. La Cmax de la d-anfetamina después de la administración oral de L-lisina-danfetamina se redujo en aproximadamente la mitad en comparación con la Cmax después de la administración de sulfato de d-anfetamina a las dosis de 1,5 a 6 mg/kg, aproximándose a las dosis equivalentes humanas (HEDs) en el intervalo terapéutico (HED de sulfato de d-anfetamina; 19,9 a 39,9 mg). Las HEDs se definen como la dosis equivalente para una persona de 60 kg de acuerdo con la superficie corporal del modelo animal. El factor de ajuste
35 para ratas es 6,2. La HED para una dosis de rata de 1,5 mg/kg de d-anfetamina, por ejemplo, es equivalente a 1,5/6,2 x 60 = 14,52 de d-anfetamina base, que es equivalente a 14,52/,7284 = 19,9 mg de sulfato de d-anfetamina, cuando se ajusta para el contenido de sal.
Para dosis por encima de las HEDs en el intervalo terapéutico diana (12 y 60 mg/kg; HED de sulfato de d-anfetamina 79,8 y 399 mg), la Cmax se redujo en 73 y 84 por ciento, respectivamente, en comparación con el sulfato de d
40 anfetamina. Las AUCs de la d-anfetamina después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina fueron similares a las del sulfato de d-anfetamina en dosis inferiores. Como se observó con la Cmax, sin embargo, las AUCs para la d-anfetamina proveniente de L-lisina-d-anfetamina se redujeron sustancialmente en comparación con las del sulfato de d-anfetamina en las dosis superiores con una reducción del 76% en AUCinf para la dosis más alta (60 mg/kg; HED de 399 mg de sulfato de d-anfetamina).
En síntesis, la biodisponibilidad oral de la d-anfetamina proveniente de L-lisina-d-anfetamina disminuyó en algún grado en las dosis superiores en ratas. Sin embargo, las farmacocinéticas con respecto a las dosis fueron casi lineales para la L-lisina-d-anfetamina para las dosis de 1,5 a 60 mg/kg (HED de sulfato de d-anfetamina; 19,9 a 797,2 mg) variando la fracción absorbida de 52 a 81 por ciento (extrapolada a partir de la dosis de 1,5 mg/kg). La 5 farmacocinética del sulfato de d-anfetamina también fue casi lineal en las dosis inferiores de 1,5 a 6 mg/kg (HED; 19,9 a 79,7) variando la fracción absorbida de 62 a 84. En oposición a la L-lisina-d-anfetamina, sin embargo, los parámetros se incrementaron en forma desproporcionada en las dosis superiores para el sulfato de d-anfetamina calculándose la fracción absorbida en 101 y 223 por ciento (extrapolada a partir de la dosis de 1,5 mg/kg), respectivamente, para las dosis suprafarmacológicas de 12 y 60 mg/kg (HED de sulfato de d-anfetamina; 159,4 y
10 797,2 mg).
Los resultados sugieren que la capacidad de depuración de la d-anfetamina cuando se administra como sal sulfato se satura en las dosis más altas mientras que la hidrólisis gradual de la L-lisina-d-anfetamina impide la saturación de eliminación de d-anfetamina en las dosis más altas. La diferencia en la proporcionalidad de la dosis respecto de la biodisponibilidad (Cmax y AUC) para la d-anfetamina y la L-lisina-d-anfetamina se ilustra en las Figs. 20-22. Las
15 propiedades farmacocinéticas de la L-lisina-d-anfetamina en comparación con d-anfetamina en las dosis más altas reduce la capacidad de escalamiento de dosis. Esto mejora la seguridad y reduce la propensión de abuso de Llisina-d-anfetamina como un método de administración de d-anfetamina para el tratamiento de ADHD u otras afecciones indicadas.
Ejemplo 14. Biodisponibilidad intranasal de L-lisina-d-anfetamina en comparación con d-anfetamina.
20 Tal como se muestra en las Figs. 23-24, la biodisponibilidad de d-anfetamina después de la administración intranasal en bolo de L-lisina-d-anfetamina fue aproximadamente 5 por ciento de la de las dosis equivalentes de sulfato de danfetamina con valores de AUCinf de 56 y 1032, respectivamente. La Cmax de d-anfetamina después de la administración de L-lisina-d-anfetamina por la vía intranasal también fue aproximadamente 5 por ciento de la de la cantidad equivalente de sulfato de d-anfetamina con valores de 78,6 ng/ml y 1962,9 ng/ml, respectivamente. Como
25 ocurre con la administración intravenosa, el Tmax de la concentración de la d-anfetamina se retardó sustancialmente para la L-lisina-d-anfetamina (60 minutos) en comparación con el Tmax del sulfato de d-anfetamina (5 minutos), reflejando nuevamente la hidrólisis gradual de la L-lisina-d-anfetamina. Una alta concentración de L-lisina-danfetamina intacta se detectó después de la dosificación intranasal, sugiriendo que la gran reducción en la biodisponibilidad de d-anfetamina se debió a la hidrólisis mínima de la L-lisina-d-anfetamina cuando se administra
30 por esta vía. Parece que solamente pueden administrarse cantidades mínimas de d-anfetamina por administración intranasal de L-lisina-d-anfetamina.
Ejemplo 15. Biodisponibilidad intravenosa de L-lisina-d-anfetamina en comparación con d-anfetamina.
Tal como se muestra en las Figs. 25-26, la biodisponibilidad de la d-anfetamina después de la administración intravenosa en bolo de L-lisina-d-anfetamina fue aproximadamente la mitad de la de la dosis equivalente de sulfato 35 de d-anfetamina con valores de AUCinf de 237,8 y 420,2, respectivamente. La Cmax de la d-anfetamina después de la administración de L-lisina-d-anfetamina fue sólo aproximadamente un cuarto de la de la cantidad equivalente de danfetamina con valores de 99,5 y 420,2, respectivamente. El Tmax de la concentración de d-anfetamina se retrasó sustancialmente para la L-lisina- d-anfetamina (30 minutos) en comparación con el Tmax del sulfato de d-anfetamina (5 minutos), reflejando la hidrólisis gradual de la L-lisina-d-anfetamina. En conclusión, la biodisponibilidad de d
40 anfetamina por la vía intravenosa se reduce sustancialmente y se retrasa cuando se administra como L-lisina-danfetamina. Además, la biodisponibilidad es menor que la obtenida por administración oral de la dosis equivalente de L-lisina-d-anfetamina.
Resumen de los datos de biodisponibilidad en ratas por LC/MS/MS
Las siguientes tablas resumen los datos de biodisponibilidad recolectados en los experimentos tratados en los
45 ejemplos 13-15. Las Tablas 15-17 resumen los parámetros farmacocinéticos de d-anfetamina después de la administración oral, intranasal o intravenosa en bolo de d-anfetamina o L-lisina-d-anfetamina.

Tabla 15. Parámetros farmacocinéticos de d-anfetamina después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina o d-anfetamina en dosis de escalamiento
Vía
Fármaco Dosis (mg/kg) Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC(0-8) (ng•ml/h) AUC(inf) (ng•ml/ h) F (%) AUC/Dosis (ng.h.kg/ml/mg) Cmax/dosis ng.kg/ml/mg
Oral
L-lisina-d-anfetamina 1,5 59,6 3 308 331 61 220,7 39,7
Oral
d-anfetamina 1,5 142,2 0,5 446 461 84 307,3 94,8
Oral
L-lisina-d-anfetamina 3 126,9 1,5 721 784 72 261,3 42,3
Oral
d-anfetamina 3 217,2 1,5 885 921 84 307,0 72,4
Oral
L-lisina-d-anfetamina 6 310,8 3 1.680 1.797 82 299,5 51,8
Oral
d-anfetamina 6 815,3 0,25 1.319 1.362 62 227,0 135,9
Oral
L-lisina-d-anfetamina 12 412,6 5 2.426 2.701 62 225,1 34,4
Oral
d-anfetamina 12 1.533,1 0,25 4.252 4.428 101 369,0 127,8
Oral
L-lisina-d-anfetamina 60 2.164,3 5 9995,1 11.478 52 191,3 36,1
Oral
d-anfetamina 60 13.735 1 32.323 48.707 223 811,8 228,9

Tabla 16. Parámetros farmacocinéticos de d-anfetamina después de la administración intravenosa en bolo de Llisina-d-anfetamina
Vía
Fármaco Dosis (mg/kg) Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC(0-24) (ng•ml/h) AUC(inf) (ng•ml/h)
IV
L-lisina-d-anfetamina 1,5 99,5 0,5 237,8 237,9
IV
d-anfetamina 1,5 420,2 0,083 546,7 546,9

Tabla 17. Parámetros farmacocinéticos de d-anfetamina después de la administración intranasal de L-lisina-danfetamina.
Vía
Fármaco Dosis (mg/kg) Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC(0-1) (ng•ml/h) AUC(inf) (ng•ml/h)
IN
L-lisina- d-anfetamina 10,16 78,6 1 56 91
IN
d-anfetamina 4,12 1962,9 0,083 1032 7291
Las Tablas 18-20 resumen los parámetros farmacocinéticos de L-lisina-d-anfetamina después de la administración oral, intravenosa en bolo, o intranasal de L-lisina-d-anfetamina.

Tabla 18. Parámetros farmacocinéticos de L-lisina-d-anfetamina después de la administración oral de L-lisina-danfetamina en dosis de escalamiento.
Dosis
Fármaco Dosis (mg/kg) Cmax (ng/ml) Tmax (ng/ml) AUC(0-8) (ng•ml/h) AUC(inf) (ng•ml/h) F (%)
Oral
L-lisina-d-anfetamina 1,5 36,5 0,25 59,4 60 2,6
Oral
L-lisina-d-anfetamina 3 135,4 1,5 329,7 332,1 7,2
Oral
L-lisina-d-anfetamina 6 676,8 0,25 1156,8 1170,8 12,8
Oral
L-lisina-d-anfetamina 12 855,9 1 4238,6 4510,4 24,6
Oral
L-lisina-d-anfetamina 60 1870,3 3 8234,3 8499,9 9,3
Tabla 19. Parámetros farmacocinéticos de L-lisina-d-anfetamina después de la administración intravenosa en bolo de L-lisina-d-anfetamina.
Vía
Fármaco Dosis (mg/kg) Cmax (ng/ml) Tmax (ng/ml) AUC(0-24) (ng•ml/h) AUC(inf) (ng•ml/h)
IV
L-lisina-d-anfetamina 1,5 4513,1 0,083 2.282 2,293
Tabla 20. Parámetros farmacocinéticos de L-lisina-d-anfetamina después de la administración intranasal de L- lisinad-anfetamina
Vía
Fármaco Dosis Cmax Tmax AUC(0-24) AUC(inf)
(mg/kg)
(ng/ml) (ng/ml) (ng•ml/h) (ng•ml/h)
IN
L-lisina-d-anfetamina 3 3345,1 0,25 2.580 9.139
Las Tablas 21 y 22 resumen la biodisponibilidad porcentual de la d-anfetamina después de la administración oral, intranasal o intravenosa de L-lisina-d-anfetamina en comparación con sulfato de d-anfetamina.

Tabla 21. Biodisponibilidad porcentual (AUC inf) de d-anfetamina después de la administración de L-lisina-d-anfetamina por diversas vías en comparación con la biodisponibilidad después de la administración de sulfato de d-anfetamina
Dosis (mg/kg) d-anfetamina base
1,5 3 6 12 60
HED
19,9 39,9 79,7 159,4 797,2
Oral
72 85 132 61 24
IV
43 NA NA NA NA
IN
NA 1 NA NA NA
Tabla 22. Biodisponibilidad porcentual (Cmax) de d-anfetamina después de la administración de L-lisina-d-anfetamina por diversas vías en comparación con la biodisponibilidad después de la administración de sulfato de d-anfetamina.
Dosis (mg/kg) d-anfetamina base
1,5 3 6 12 60
HED
19,9 39,9 79,7 159,4 797,2
Oral
42 58 38 27 16
IV
24 NA NA NA NA
IN
NA 4 NA NA NA
Las Tablas 23-28 resumen las concentraciones en el transcurso del tiempo de d-anfetamina y L-lisina-d-anfetamina 10 después de la administración oral, intranasal o intravenosa de d-anfetamina o L-lisina-d-anfetamina.

Tabla 23. Concentraciones en el transcurso del tiempo de d-anfetamina después de la administración intravenosa en bolo de L-lisina-d-anfetamina o sulfato de d-anfetamina en dosis que contenían 1,5 mg/kg de d-anfetamina base.
Tiempo (horas)
Concentración (ng/ml)
L-lisina-d-anfetamina
sulfato de d-anfetamina
0
0
0
0,083
52,8 420,2
0,5
99,5 249,5
1,5
47,1 97,9
3
21,0 38,3
5
9,0 13,2
8
3,7 4,3
24
0,1 0,2

Tabla 24. Concentraciones en el transcurso del tiempo de L-lisina-d-anfetamina después de la administración intravenosa en bolo de lisina-d-anfetamina en una dosis que contenía 1,5 mg/kg de d-anfetamina base.
Tiempo (horas)
Concentración (ng/ml)
L-lisina-d-anfetamina
0
0
0,083
4513,1
0,5
1038,7
1,5
131,4
3
19,3
5
17,9
8
8,7
24
11,5
Tabla 25. Concentraciones en el transcurso del tiempo de d-anfetamina después de la administración oral de Llisina-d-anfetamina en diversas dosis (mg/kg de d-anfetamina base).
Tiempo (horas)
Concentración (ng/ml)
1,5 mg/kg
3 mg/kg 6 mg/kg 12 mg/kg 60 mg/kg
0
0
0
0
0
0
0,25
20,5 25,3 96 54,3 90,9
0,5
34 40,9 140,2 96 175,1
1
46,7 95,1 225,9 233,3 418,8
1.5
40,7 126,9 268,4 266 440,7
3
59,6 105 310,8 356,8 1145,5
5
38,6 107,6 219,5 412,6 2164,3
8
17,1 48 86 225,1 1227,5

Tabla 26. Concentraciones en el transcurso del tiempo de d-anfetamina después de la administración oral de sulfato de d-anfetamina en diversas dosis (mg/kg de d-anfetamina base).
Tiempo (horas)
Concentración (ng/ml)
1,5 mg/kg
3 mg/kg 6 mg/kg 12 mg/kg 60 mg/kg
0
0
0
0
0
0
0,25
107,1 152,6 815,3 1533,1 6243,6
0,5
142,2 198,4 462,7 1216 7931,6
1
105,7 191,3 301,3 828,8 13735,2
1,5
129,5 217,2 314 904,8 11514,9
3
52,6 135,3 134,6 519,9 NA
5
29,5 73,5 77,4 404,3 NA
8
11,5 25,7 31,8 115,4 NA

Tabla 27. Concentraciones en el transcurso del tiempo de d-anfetamina después de la administración intranasal de L-lisina-d-anfetamina o sulfato de d-anfetamina en dosis que contenían 3 mg/kg de d-anfetamina base.
Tiempo (horas)
Concentración (ng/ml)
L-lisina-d-anfetamina
sulfato de d-anfetamina
0
0
0
0,083
31,2 1962,9
0,25
45,3 1497,3
0,5
61,3 996,2
1
78,6 404,6
AUC
56 1032,3
Tabla 28. Concentraciones en el transcurso del tiempo de L-lisina-d-anfetamina después de la administración intranasal de L-lisina-d-anfetamina en una dosis que contenía 3 mg/kg de d-anfetamina base.
Tiempo (h)
Concentración (ng/ml) L-lisina-d-anfetamina
0
0
0,083
3345,1
0,25
3369,7
0,5
2985,8
1
1359,3
5 Ejemplo 19. Análisis LC/MS/MS de la biodisponibilidad en perros
Diseño Experimental del Ejemplo:
Este fue un estudio cruzado de dos tratamientos, no aleatorizados. Todos los animales se mantuvieron en su dieta normal y se sometieron a ayuno durante toda la noche previo a la administración de cada dosis. La dosis de L-lisinad-anfetamina se basó en el peso corporal medido en la mañana de cada día de dosificación. La dosis real
10 administrada se basó en el peso de la jeringa antes y después de la dosificación. Se obtuvieron muestras sanguíneas seriadas de cada animal por venipunción directa de una vena yugular utilizando tubos de vacutainer que contenían heparina sódica como anticoagulante. Las muestras plasmáticas obtenidas se conservaron congeladas hasta el envío a Quest Pharmaceutical Services, Inc. (Newark, DE). El análisis farmacocinético de los resultados del ensayo plasmático fue realizado por Calvert. Los animales fueron tratados de la siguiente manera:
# de perro/Sexo
Vía de administración Tratamiento Concentración de Dosis (mg/ml) Volumen de Dosis (ml/kg) Nivel de Dosis (mg/kg)
3M
PO 1 0,2 10 2
3M
IV 2 1 2 2
15 Las unidades mg en la concentración de dosis y nivel de dosis se refieren a la forma de base libre del artículo de ensayo.
Administración del Artículo de ensayo:
Oral: El artículo de ensayo se administró a cada animal a través de una cebadura oral única. El Día 1, los animales recibieron la dosis oral por cebadura utilizando un tubo esofágico unido a una jeringa. Los tubos de dosificación se 20 enjuagaron con aproximadamente 20 ml de agua corriente para asegurar que se administrara la solución de dosificación requerida.
Intravenosa: El día 8, los animales recibieron L-lisina-d-anfetamina como infusión intravenosa única de 30 minutos en una vena cefálica.
Recolección de muestras:
25 Formulaciones de dosificación: Tras la administración, la formulación de dosificación restante se guardó y se conservó congelada.
Sangre: Se recolectaron muestras sanguíneas seriadas (2 ml) utilizando tubos de venipunción que contenían heparina sódica. Se tomaron muestras sanguíneas a las 0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, y 72 horas posteriores a la dosificación oral. Se recolectaron muestras sanguíneas a las 0, 0,167, 0,33, 0,49 (previo a la finalización de la infusión), 0,583, 0,667, 0,75, 1, 2, 3, 4, 8, 12, y 23 horas posteriores al comienzo de la infusión intravenosa. Las muestras sanguíneas recolectadas se enfriaron inmediatamente.
Plasma: Se obtuvieron muestras de plasma mediante centrifugación de las muestras sanguíneas. Se transfirieron muestras plasmáticas por duplicado (aproximadamente 0,2 ml cada una) a viales de plástico preetiquetados y se conservaron congelados a aproximadamente -70°C.
Análisis de muestras:
Se analizaron las muestras de plasma para determinar L-lisina-d-anfetamina y d-anfetamina utilizando un método validado de LC-MS/MS con un LLOQ de 1 ng/ml para ambos analitos.
Se utilizó Microsoft Excel (Versión 6, Microsoft Corp., Redmond, WA) para el cálculo de la concentración plasmática media y graficar los datos de concentración plasmática-tiempo. El análisis farmacocinético (no compartimental) se realizó utilizando el programa de software WinNonlin® (Versión 4.1, Pharsight, Inc. Mountain View, CA). La concentración máxima, Cmax, y el tiempo hasta la Cmax, Tmax, fueron valores observados. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) se determinó utilizando reglas del trapecio lineales-logarítmicas. La constante de velocidad terminal aparente (Az) se obtuvo utilizando regresión lineal de cuadrados mínimos con inspección visual de los datos para determinar el número apropiado de puntos (mínimo de 3 puntos de datos) para calcular Az. AUC(0-inf) se calculó como la suma de AUC(0-t) y Cpred/Az, donde Cpred era la concentración prevista al momento de la última concentración cuantificable. La depuración plasmática (CL/F) se determinó como la relación Dosis/AUC(0-inf). El tiempo de residencia medio (MRT) se calculó como la relación AUMC(0-inf)/AUC (0-inf), en la que AUMC(0-inf) era el área bajo la curva de primer momento desde tiempo cero a infinito. El volumen de distribución en estado estable (Vss) se estimó como CL*MRT. La vida media se calculó como ln2/Az. La biodisponibilidad oral (F) se calculó como la relación entre AUC(0-inf) después de la dosificación oral y AUC(0-inf) después de la dosificación intravenosa. Los estadísticos descriptivos (media y desviación estándar) de los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando Microsoft Excel.
Los objetivos de este estudio fueron caracterizar la farmacocinética de L-lisina-d-anfetamina y d-anfetamina después de la administración de L-lisina-d-anfetamina en perros beagle machos. Tal como se muestra en la Fig. 27, en un diseño cruzado, se administró L-lisina-d-anfetamina a 3 perros beagle machos por vía oral (2 mg/kg) y por vía intravenosa (2 mg/kg, infusión de 30 minutos). Se recolectaron muestras sanguíneas hasta 24 y 72 horas después de la aplicación de las dosis intravenosa y oral, respectivamente. Se analizaron las muestras plasmáticas utilizando un análisis de LC-MS/MS que proporcionó un LLOQ de 1 ng/ml para ambos analitos.
Los perfiles medios de concentración plasmática-tiempo de L-lisina-d-anfetamina y d-anfetamina después de la dosis intravenosa u oral de L-lisina-d-anfetamina se presentan en las Figs. 29 y 30, respectivamente. Los perfiles comparativos de L-lisina-d-anfetamina respecto de d-anfetamina después de ambas vías se describen en las Figs. 27-28. Los gráficos individuales se describen en las Figs. 31-32. Los parámetros farmacodinámicos se resumen en las Tablas 29-37.
Después de la infusión intravenosa de 30 minutos de L-lisina-d-anfetamina, la concentración plasmática alcanzó un máximo al final de la infusión. La concentración de L-lisina-d-anfetamina posterior a la infusión se redujo muy rápidamente de una manera biexponencial, y cayó debajo del límite cuantificable (1 ng/ml) aproximadamente 8 horas después de la dosis. Los resultados del análisis farmacocinético no compartimental indican que la L-lisina-danfetamina es un compuesto de alta depuración con un volumen moderado de distribución (Vss) que se aproxima al agua corporal total (0,7 L/kg). El valor de depuración media fue 2087 ml/h•kg (34,8 ml/min•kg) y fue similar al flujo sanguíneo hepático en el perro (40ml/min•kg). En consecuencia, la L-lisina-d-anfetamina es un compuesto de extracción hepática moderada a elevada con primeros efectos de pasaje significativos (incluyendo la conversión en d-anfetamina) después de la administración oral.
La L-lisina-d-anfetamina se absorbió rápidamente después de la administración oral con Tmax a las 0,5 horas en los tres perros. La biodisponibilidad oral absoluta media fue 33%. Debido a que se esperan primeros efectos de pasaje significativos para la L-lisina-d-anfetamina, un 33% de biodisponibilidad sugiere que la L-lisina-d-anfetamina es muy bien absorbida en el perro. La vida media terminal aparente fue 0,39 horas, indicando la rápida eliminación, según se observó tras la administración intravenosa.
Los perfiles de concentración plasmática-tiempo de la d-anfetamina después de la administración oral o intravenosa de L-lisina-d-anfetamina fueron muy similares, con los valores de Cmax, Tmax y AUC para ambas vías esencialmente iguales. En una dosis oral de 2 mg/kg de L-lisina-d-anfetamina, la Cmax media de d-anfetamina fue 104,3 ng/ml. La vida media de la d-anfetamina fue 3,1 a 3,5 horas, mucho más larga en comparación con la L-lisina-d-anfetamina.
En este estudio, la L-lisina-d-anfetamina fue infundida durante un período de tiempo de 30 minutos. Debido a la rápida depuración de la L-lisina-d-anfetamina, es posible que la biodisponibilidad de la d-anfetamina proveniente de la L-lisina-d-anfetamina se redujera si se administrara una dosis similar por inyección de bolo intravenoso. Aun
cuando se administró como infusión, la biodisponibilidad de la d-anfetamina proveniente de la L-lisina-d-anfetamina no excedió la de una dosis similar administrada por vía oral y el tiempo hasta la concentración máxima se retrasó sustancialmente. Estos datos también respaldan la idea de que la L-lisina-d-anfetamina produce una reducción en la propensión al abuso de la d-anfetamina por inyección intravenosa.

Tabla 29. Parámetros farmacocinéticos de L-lisina-d-anfetamina en perros Beagle macho después de la administración oral o intravenosa de L-lisina-d-anfetamina (1 mg/kg de d-anfetamina base).
Vía
Dosis (mg/kg) Cmax (ng/ml) Tmax a (h) AUC(inf) (ng•h/ml) t1/2 (h) MRT (h) CL/F (ml/ Vss (ml/kg) F (%)
IV
1 1650 0,49 964 0,88 0,33 2087 689 NA
(0,00)
(178) (0,49-0,49) (97,1) (0,2) (0,03) (199) (105,9)
Oral
1 328,2 0,5 319 0,39 0,81 6351 NA 33
(0,00)
(91,9) (0,5-0,5) (46,3) (0,1) (0,19) (898,3) (1,9)
a : mediana (intervalo)
Tabla 30. Parámetros farmacocinéticos de la d-anfetamina en perros Beagle macho después de la administración oral o intravenosa de L-lisina-d-anfetamina (1 mg/kg de d-anfetamina base).
Vía
Dosis (mg/kg) Cmax (ng/ml) Tmax a (h) AUC(inf) (ng•h/ml) t1/2 (h)
IV
2 113,2 1,0 672,5 3,14
(0,00)
(3,2) (0,67-2,0) (85,7) (0,4)
Oral
2 104,3 2,0 728,0 3,48
(0,00)
(21,8) (2-2) (204,9) (0,4)
a: mediana (intervalo)

Tabla 31. Farmacocinética de la L-lisina-d-anfetamina en perros Beagle macho después de la administración intravenosa de L-lisina-d-anfetamina (1 mg/kg de d-anfetamina base).
Vía de dosificación: infusión iv de 30 minutos Dosis: 2 mg/kg/h (forma libre)
ID del Perro
Cmax (ng/ml) Tmax a (h) AUC(0-t) (ng•h/ml) AUC(inf) (ng•hlml) t1/2 (h) CL (ml/h/kg) Vss (ml/kg) MRT (h)
1
1470,3 0,49 898,2 900,2 0,72 2222 807,4 0,36
2
1826,4 0,49 1072,3 1076,1 NDb 1859 603,4 0,32
3
1654,2 0,49 914,1 916,9 1,05 2181 656,0 0,30
Media
1650 0,49 961,5 964,4 0,88 2087 689,0 0,33
SD
178 0,49-0,49 96,0 97,1 0,2 199 105,9 0,03
a: mediana (intervalo); b: no determinado Las abreviaturas de los parámetros farmacocinéticos son las siguientes: Cmax, concentración plasmática máxima observada; AUC(0-t), área total bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde 0 hasta el último punto de medición; AUC (0-inf), área total bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo; T1/2: vida media terminal aparente; CL, depuración después de la administración iv; MRT, tiempo de residencia medio; Vss, volumen de distribución en estado estable.

Tabla 32. Parámetros farmacocinéticos de la L-lisina-d-anfetamina en perros Beagle macho después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina (1 mg/kg de d-anfetamina base).
Vía de dosificación: Oral Dosis: 2 mg/kg (forma libre)
ID del Perro
Cmax (ng/ml) Tmaxa (h) AUC(0-t) (ng•h/ml) AUC(inf) (ng•h/ml) t1/2 (h) CL/F (ml/h/kg) MRT (h) F (%)
1
350,2 0,5 275,3 277,1 0,24 7218 0,68 30,8
2
407,2 0,5 367,8 368,7 0,48 5424 0,74 34,3
3
227,4 0,5 310,8 312,0 0,45 6410 1,03 34,0
Media
328,2 0,5 318,0 319,3 0,39 6351 0,81 33,0
SD
91,9 0,0 46,7 46,3 0,1 898,3 0,19 1,9
a: mediana (intervalo) Las abreviaturas de los parámetros farmacocinéticos son las siguientes: Cmax, concentración plasmática máxima observada; Tmax: tiempo cuando se observa la Cmax; AUC(0-t), área total bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde 0 hasta el último punto de medición; AUC (0-inf), área total bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo; T1/2: vida media terminal aparente; CL/F, depuración oral; MRT, tiempo de residencia medio; F, biodisponibilidad.
Tabla 33. Farmacocinética de la L-lisina-d-anfetamina en perros Beagle macho después de la administración intravenosa de L-lisina-d-anfetamina (1 mg/kg de d-anfetamina base).
Vía de dosificación: infusión iv de 30 minutos (forma libre) Dosis: 2 mg/kg de L-lisina-d-anfetamina
ID del Perro
Cmax (ng/ml) Tmax a (h) AUC(0-t) (ng·h/ml) AUC(inf) (ng·h/ml) t1/2 (h)
1
111,2 2,0 751,9 757,6 3,35
2
116,8 0,67 668,5 673,7 3,43
3
111,4 1,0 557,8 586,1 2,65
Media
113,2 1,00 659,4 672,5 3,14
SD
3,2 0,67-2,0 97 85,7 0,4
a: mediana (intervalo); Las abreviaturas de los parámetros farmacocinéticos son las siguientes: Cmax, concentración plasmática máxima observada; Tmax: tiempo cuando se observa la Cmax; AUC(0-t), área total bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde 0 hasta el último punto de medición; AUC (0-inf), área total bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo; t1/2: vida media terminal aparente; CL/F, depuración oral; MRT, tiempo de residencia medio; F, biodisponibilidad.

Tabla 34. Farmacocinética de la L-lisina-d-anfetamina en perros Beagle macho después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina (1 mg/kg de d-anfetamina base).
Vía de Dosificación: Oral
Dosis: 2 mg/kg de L-lisina-d-anfetamina (forma libre)
ID del Perro
Cmax (ng/ml) Tmaxa (h) AUC(0-t) (ng·h/ml) AUC(inf) (ng·h/ml) t1/2 (h)
1
102,1 2,0 686,34 696,89 3,93
2
127,2 2,0 937,57 946,62 3,44
3
83,7 2,0 494,61 540,38 3,06
Vía de Dosificación: Oral Dosis: 2 mg/kg de L-lisina-d-anfetamina (forma libre)
ID del Perro
Cmax (ng/ml) Tmaxa (h) AUC(0-t) (ng·h/ml) AUC(inf) (ng·h/ml) t1/2 (h)
Media
104,3 2,0 706,2 728,0 3,48
SD
21,8 2,0-2,0 222,1 204,9 0,4
a: mediana (intervalo); Las abreviaturas de los parámetros farmacocinéticos son las siguientes: Cmax, concentración plasmática máxima observada; Tmax: tiempo cuando se observa la Cmax; AUC(0-t), área total bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde 0 hasta el último punto de medición; AUC (0-inf), área total bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo; t1/2: vida media terminal aparente; CL/F, depuración oral; MRT, tiempo de residencia medio; F, biodisponibilidad.

Tabla 35. Farmacocinética de la d-anfetamina en perros Beagle macho después de la administración oral de L-lisinad-anfetamina o sulfato de d-anfetamina (1,8 mg/kg de d-anfetamina base).
Tiempo (horas)
Concentración plasmática media Desviación estándar (SD) Coeficiente de variación (CV)
d-anfetamina
L-lisina-d-anfetamina d-anfetamina L-lisina-d-anfetamina d-anfetamina L-lisina-danfetamina
0
0
0
0
0
0
0
1
431,4 223,7 140,7 95,9 32,6 42,9
2
360 291,8 87,6 93,6 24,3 32,1
4
277,7 247,5 68,1 66 24,5 26,7
6
224,1 214,7 59,3 62,1 26,5 28,9
8
175,4 150 66,7 40,1 38,0 26,7
12
81,4 47,6 58,7 19 72,1 39,9
16
33 19,6 28,1 9 85,2 45,9
24
7,2 4,5 4,5 1,7 62,5 37,8

Tabla 36. Farmacocinética de la d-anfetamina en perros Beagle hembra después de la administración oral de Llisina-d-anfetamina o sulfato de d-anfetamina (1,8 mg/kg de d-anfetamina base)
Tiempo (horas)
Concentración plasmática media Desviación estándar (SD) Coeficiente de variación (CV)
danfetamina
L-lisina-d-anfetamina d-anfetamina L-lisina-d-anfetamina d-anfetamina L-lisina-d-anfetamina
0
0
0
0
0
0
0
1
217,8 308,8 141,7 40,7 65,1 13,2
2
273,5 308 113,7 29,6 41,6 9,6
4
266 260,9 132,7 37,3 49,9 14,3
6
204,7 212,1 84,5 38,7 41,3 18,2
8
160,1 164,3 72,7 43,5 45,4 26,5
12
79,4 68,7 41,3 31 52,0 45,1
16
25,5 22,3 13,4 4,7 52,5 21,1
24
5,6 5,4 4,1 1,9 73,2 35,2

Tabla 37. Parámetros farmacocinéticos de la d-anfetamina en perros Beagle macho y hembra después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina o sulfato de d-anfetamina (1,8 mg/kg de d-anfetamina base).
Parámetro
Machos Hembras
Compuesto
Compuesto
d-anfetamina
L-lisina-d-anfetamina d-anfetamina L-lisina-d-anfetamina
AUCinf
3088,9 2382,2 2664,5 2569,9
Porcentaje
100 77 100 96
Cmax
431,4 291,8 308,8 273,5
Porcentaje
100 67 100 89
Tmax(horas)
1 2 1 2
Porcentaje
100 200 100 200
Ejemplo 20. Efectos cardiovasculares retrasados de la L-lisina-d-anfetamina en comparación con d-anfetamina después de la infusión intravenosa.
5 La presión sanguínea (BP) sistólica y diastólica son incrementadas por la d-anfetamina aun en dosis terapéuticas. Debido a que se espera que la L-lisina-d-anfetamina libere d-anfetamina (aunque lentamente) como resultado del metabolismo sistémico, se realizó un estudio preliminar utilizando dosis equimolares de d-anfetamina o L-lisina-danfetamina en 4 perros (2 machos y 2 hembras). Los resultados sugieren que el profármaco amida está inactivo y que la liberación lenta de algo de d-anfetamina se produce, comenzando 20 minutos después de la primera dosis.
10 Con respecto a la d-anfetamina, sin embargo, los efectos son menos fuertes. Por ejemplo, la presión sanguínea media se grafica en la Fig. 35. En forma coherente con datos previamente publicados (Kohli y Goldberg, 1982), se observó que pequeñas dosis de d-anfetamina tenían efectos rápidos sobre la presión sanguínea. La dosis más pequeña (0,202 mg/kg, equimolar a 0,5 mg/kg de L-lisina-d-anfetamina) produjo una duplicación aguda de la BP media seguido por una lenta recuperación durante 30 minutos.
15 En cambio, la L-lisina-d-anfetamina produjo muy poco cambio en la BP media hasta aproximadamente 30 minutos después de la inyección. En ese momento, la presión aumentó en aproximadamente 20-50%. La liberación continua de d-anfetamina es probablemente responsable del incremento lento y estable en la presión sanguínea durante el curso restante del experimento. Con inyecciones posteriores, se observa que la d-anfetamina repite su efecto en una forma no dependiente de la dosis. Es decir, el incremento de 10 veces en la dosis desde la primera inyección
20 produjo un incremento hasta la misma presión máxima. Esto puede reflejar el estado de los niveles de catecolamina en las terminales nerviosas con la estimulación sucesiva de inyecciones en bolo de d-anfetamina. Obsérvese que el incremento en la presión sanguínea media observado después de las dosis sucesivas de L-lisina-d-anfetamina (Fig. 35) produce un efecto más gradual y menos intenso. Se observaron resultados similares para la presión del ventrículo izquierdo (Fig. 36). Estos resultados también justifican la reducción significativa en la biodisponibilidad de
25 d-anfetamina por vía intravenosa cuando se administra como L-lisina-d-anfetamina. Como resultado, se elimina la aparición rápida del efecto farmacológico de d-anfetamina que es buscado por las personas que se inyectan el fármaco.

Tabla 38. Efectos de la L-lisina-d-anfetamina sobre los Parámetros cardiovasculares en los valores medios de perro anestesiado (n=2)
TRATAMIENTO
Tiempo SAP % de cambio DAP % de cambio MAP % de cambio LVP % de cambio
Solución salina al 0,9%
0 81 0 48 0 61 0 87 0
1 ml/kg
30 87 7 54 11 67 10 87 0
L-lisina-d-anfetamina
0 84 0 51 0 64 0 86 0
0,5 mg/kg
5 87 4 52 3 66 3 87 2
15
93 11 51 1 67 5 95 11
25
104 25 55 8 73 15 105 22
30
107 28 58 14 77 21 108 26
TRATAMIENTO
Tiempo SAP % de cambio DAP % de cambio MAP % de cambio LVP % de cambio
L-lisina-d-anfetamina
0 105 0 55 0 74 0 108 0
1,0 mg/kg
5 121 15 63 15 85 15 120 11
15
142 35 73 33 100 35 140 29
25
163 55 97 75 124 68 162 50
30
134 28 73 32 98 32 144 33
L-lisina-d-anfetamina
0 132 0 71 0 95 0 144 0
5,0 mg/kg
5 142 7 71 0 99 4 151 5
15
176 33 98 39 130 37 184 28
25
126 -5 69 -3 96 1 160 11
30
132 0 70 -1 99 4 163 13
SAP - presión arterial sistólica (mmHg) MAP - presión arterial media (mmHg) DAP - presión arterial diastólica (mmHg) LVP - presión del ventrículo izquierdo (mmHg) % de cambio- cambio porcentual desde el Tiempo 0 respectivo.

Tabla 39. Efectos de la d-anfetamina sobre los parámetros cardiovasculares en los valores medios de perro anestesiado (n=2)
TRATAMIENTO
Tiempo SAP % de cambio DAP % de cambio MAP % de cambio LVP % de cambio
solución salina al 0,9%
0 110 0 67 0 84 0 105 0
1 ml/kg
30 108 -2 65 -3 82 -2 101 -3
d-anfetamina
0 111 0 67 0 84 0 104 0
0,202 mg/kg
5 218 97 145 117 176 109 214 107
15
168 52 97 45 125 49 157 52
25
148 34 87 30 110 31 142 37
30
140 26 80 20 103 23 135 30
d-anfetamina
0 139 0 78 0 101 0 133 0
0,404 mg/kg
5 240 73 147 88 187 85 238 79
15
193 39 112 44 145 43 191 43
25
166 19 92 17 122 20 168 26
30
160 16 87 11 117 16 163 22
d-anfetamina
0 158 0 87 0 115 0 162 0
2,02 mg/kg
5 228 44 128 48 169 47 227 40
15
196 24 107 23 142 23 200 24
25
189 20 102 17 135 17 192 19
30
183 16 98 13 129 12 187 16
SAP - presión arterial sistólica (mmHg) MAP - presión arterial media (mmHg) DAP - presión arterial diastólica (mmHg) LVP - presión del ventrículo izquierdo (mmHg) % de cambio- cambio porcentual desde el Tiempo 0 respectivo.
Ejemplo 21. Respuesta farmacodinámica (Locomotora) a la anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina por administración oral
Se proporcionó agua según demanda a ratas macho Sprague-Dawley, se sometieron a ayuno durante toda la noche y se dosificaron por cebadura oral con 6 mg/kg de anfetamina o L-lisina-d-anfetamina que contenía la cantidad 5 equivalente de d-anfetamina. Se registró la actividad locomotora horizontal (HLA) durante el ciclo de luz utilizando cámaras de actividad de fotocelda (San Diego Instruments). Se registraron los recuentos totales cada 12 minutos durante la duración del ensayo. Se monitorearon las ratas en tres experimentos separados durante 5, 8 y 12 horas, respectivamente. Los recuentos de tiempo vs. HLA para d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina se muestran en las Figs. 37-38. En cada experimento el tiempo hasta la actividad máxima se retrasó y el efecto farmacodinámico fue
10 evidente durante un período de tiempo prolongado para la L-lisina-d-anfetamina en comparación con d-anfetamina. Los recuentos de actividad total para HLA de ratas dosificadas con Lys-Amp se incrementaron (11-41%) por encima de los inducidos por d-anfetamina en los tres experimentos (Tablas 40 y 41).

Tabla 40. Actividad locomotora de ratas a las que se administró por vía oral d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina (5 Horas)
Material de ensayo
Recuentos de actividad total Recuentos de actividad total por encima de la evaluación basal Máximo de actividad (Recuentos por 0,2 h) Tiempo de máximo (Recuentos por 0,2 h) Tiempo del último recuento por encima de 200 por 0,2 h
Vehículo
4689 4174 80 1,4 -
L-lisina-d-anfetamina
6417 5902 318 1,8 5h
d-anfetamina
515 0 291 0,6 2,6h
15 Tabla 41. Actividad locomotora de ratas a las que se administró por vía oral anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina (12 Horas)
Material de ensayo
Recuentos de actividad total Recuentos de actividad total por encima de la evaluación basal Máximo de actividad (Recuentos por 0,2 h) Tiempo de máximo (recuentos por 0,2 h) Tiempo del último recuento por encima de 100 por 0,2 h
Vehículo
936 0 81 7,2 -
L-lisina-d-anfetamina
8423 7487 256 1,8 8,6 h
d-anfetamina
6622 5686 223 0,6 6,4 h
Ejemplo 22. Respuesta farmacodinámica a la anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina por administración intranasal
Se dosificaron ratas machos Sprague-Dawley por administración intranasal con 1,0 mg/kg de anfetamina o L-lisinad-anfetamina que contenía la cantidad equivalente de d-anfetamina. En un segundo conjunto de animales 20 dosificados en forma similar, se añadió carboximetilcelulosa (CMC) a las soluciones farmacológicas a una concentración de 62,6 mg/ml (aproximadamente 2 veces mayor que la concentración de L-lisina-d-anfetamina y 5 veces mayor que el contenido de d-anfetamina). Las mezclas farmacológicas de CMC se suspendieron completamente antes de que se administrara cada dosis. La actividad locomotora se monitoreó utilizando el procedimiento descrito en la sección titulada ejemplo 7. Tal como se muestra en las Figs. 39-40, la actividad vs. 25 tiempo (1 hora o 2 horas) se muestra para anfetamina/CMC vs. L-lisina-d-anfetamina y se comparó con la de la anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina/CMC. Según se observa en la Fig. 39, la adición de CMC a la L-lisina-danfetamina redujo la respuesta a la actividad de las ratas dosificadas IN a niveles similares al control de agua/CMC, mientras que no se observó efecto alguno sobre la actividad de la anfetamina por adición de CMC. El incremento en la actividad respecto de la evaluación basal de L-lisina-d-anfetamina con CMC fue solo del 9% en comparación con
30 el 34% para Lys-Amp sin CMC cuando se comparó con la actividad observada para los animales dosificados con danfetamina (Tabla 42). La CMC no tuvo efecto observable sobre la actividad de la d-anfetamina inducida por la administración IN.

Tabla 42. Actividad locomotora de la d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina Intranasal con y sin CMC
Fármaco
n Recuentos de actividad total (1h) Recuentos de actividad total por encima de la evaluación basal Porcentaje de danfetamina
d-anfetamina
3 858 686 100
Fármaco
n Recuentos de actividad total (1h) Recuentos de actividad total por encima de la evaluación basal Porcentaje de danfetamina
d-anfetamina CMC
3 829 657 100
L-lisina-d-anfetamina
4 408 237 35
L-lisina-d-anfetamina CMC
4 232 60 9
Agua
1 172 0 0
Agua-CMC
1 172 0 0
Ejemplo 23. Respuesta farmacodinámica a la anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina por administración intravenosa
(IV)
Se dosificaron ratas machos Sprague-Dawley por administración intravenosa con 1,0 mg/kg de d-anfetamina o Llisina-d-anfetamina que contenía la cantidad equivalente de anfetamina. La actividad vs. tiempo (3 horas) se muestra
5 para d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina (Fig. 41). La actividad inducida por la L-lisina-d-anfetamina se redujo sustancialmente y el tiempo hasta la actividad máxima se retrasó. La actividad expresada como recuentos de actividad total durante un período de tiempo de tres horas se muestra en la Fig. 41. En incremento en la actividad respecto de la evaluación basal de L-lisina-d-anfetamina fue del 34% para la L-lisina-d-anfetamina en comparación con la actividad observada para los animales dosificados con d-anfetamina (Tabla 43).
10 Tabla 43. Recuentos de actividad total de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina después de la administración intravenosa (IV)
Fármaco
n Recuentos de actividad total 3h Por encima de la evaluación basal Porcentaje de danfetamina
d-anfetamina
3 1659 1355 100
L-lisina-d-anfetamina
4 767 463 34
agua
1 304 0 0
Ejemplo 24: Reducción en la toxicidad de la L-lisina-d-anfetamina administrada por vía oral
Se administró a tres ratas macho y tres ratas hembra Sprague Dawley una única administración oral de L-lisina-danfetamina a razón de 0,1, 1,0, 10, 60, 100 o 1000 mg/kg (Tabla 44). Cada animal se observó para determinar 15 signos de toxicidad y muerte los Días 1-7 (siendo el Día 1 el día de la dosis) y una rata/sexo/grupo fue sometida a necropsia tras la muerte (programada o no programada).

Tabla 44. Diagrama de dosificación por administración oral de L-lisina-d-anfetamina. Pruebas de Toxicidad.
Grupos
Número de animales Artículo de ensayo Dosis (mg/kg) Concentraciones (mg/ml)
M
F
1
3 3 L-lisina-d-anfetamina 0,1 0,01
2
3 3 L-lisina-d-anfetamina 1,0 0,1
3
3
3
L-lisina-d-anfetamina 10 1,0
4
3 3 L-lisina-d-anfetamina 60 6,0
5
3 3 L-lisina-d-anfetamina 100 10
6
3 3 L-lisina-d-anfetamina 1000 100
Las observaciones claves de este estudio incluyen:
• Ninguno de los animales de los Grupos 1-3 mostraron signo observable alguno a lo largo del estudio.
20 • Todos los animales de los Grupos 4-6 exhibieron un incremento en la actividad motora dentro de las dos horas posteriores a la dosis y que duró hasta el Día 2.
• Se encontró muerta una rata hembra dosificada con 1000 mg/kg el Día 2. La necropsia reveló cromodacriorrea, cromorrinorrea, estómago distendido (gas), glándulas suprarrenales agrandadas e intestinos edematosos y
distendidos.
•
Un total de 4 ratas tuvieron lesiones de piel de grados variables de severidad el Día 3.
•
Se practicó eutanasia a una rata macho dosificada con 1000 mg/kg el Día 3 debido a lesiones abiertas de piel en el cuello ventral.
5 • Todos los animales restantes parecieron normales desde el Día 4 hasta el Día 7.
Se observaron los animales para determinar signos de toxicidad 1, 2 y 4 horas después de la dosis, y se registraron las observaciones una vez por día durante 7 días después de la dosificación y junto a la jaula. Los animales que se encontraron muertos o los moribundos sacrificados fueron sometidos a necropsia y desechados. Un total de un animal/sexo/grupo fue sometido a necropsia con la muerte programada o no programada.
10 Las observaciones junto a la jaula y los hallazgos de la necropsia en bruto se resumen en la Tabla 5. Los datos no son suficientes para establecer una dosis letal, sin embargo el estudio indica que la dosis oral letal de L-lisina-danfetamina está por encima de los 1000 mg/kg, debido a que solamente se produjo una muerte en el grupo de seis animales. Aunque se practicó la eutanasia de un segundo animal en este grupo de dosis el Día 3, la misma se realizó por razones humanitarias y se tuvo la sensación de que este animal se hubiera recuperado completamente.
15 Las observaciones sugirieron estrés inducido por el fármaco en los Grupos 4-6 que es característico de la toxicidad de la anfetamina (NTP, 1990; NIOSH REGISTRY NUMBER: SI1750000; Goodman et. al., 1985). Ningún animal mostró ningún signo anormal en los Días 4-7, lo que sugirió la completa recuperación en cada nivel de tratamiento.
Se cree que la falta de datos para respaldar una dosis letal establecida se debe al efecto protector putativo de conjugar la anfetamina con lisina. La L-lisina-d-anfetamina intacta ha demostrado ser inactiva, pero se vuelve activa 20 con el metabolismo en la forma no conjugada (d-anfetamina). Así, a dosis elevadas, la saturación del metabolismo de la L-lisina-d-anfetamina a la forma no conjugada puede explicar la falta de toxicidad observada, que se esperaba para dosis mayores que 100 mg/kg, lo que es consistente con el sulfato de d-anfetamina (NTP, 1990). La tasa de formación de d-anfetamina y el grado de formación de la anfetamina pueden atribuirse a la toxicidad reducida. Alternativamente, la absorción oral de L-lisina-d-anfetamina también puede saturarse en dichas concentraciones
25 altas, lo que puede sugerir baja toxicidad debido a la biodisponibilidad limitada de la L-lisina-d-anfetamina.
Ejemplo 25: Evaluación in vitro de la actividad farmacodinámica de la L-lisina-d-anfetamina.
Se anticipó que la acilación de la anfetamina, como en los conjugados de aminoácidos tratados aquí, reduciría significativamente la actividad estimulante del fármaco progenitor. Por ejemplo, Marvola (1976) mostró que la Nacetilación de la anfetamina eliminó completamente los efectos crecientes de la actividad locomotora en ratones. 30 Para confirmar que el conjugado no estaba actuando directamente como un estimulante, ensayamos (Novascreen, Hanover, MD) la unión específica de Lys-Amp (10-9 a 10-5 M) a la dopamina recombinante humana y los sitios de unión de trasporte de norepinefrina utilizando ensayos de unión de radioligandos estándar. Los resultados (véase la Tabla 45) indican que Lys-Amp no se unió a estos sitios. No parece posible que el conjugado retenga la actividad estimulante en vistas de estos resultados. (Marvola, M. (1976). "Effect of acetylated derivatives of some
35 sympathomimetic amines on the acute toxicity, locomotor activity and barbiturate anesthesia time in mice." Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 38(5): 474-89).

Tabla 45. Resultados de los experimentos de unión del radioligando con L-lisina-d-anfetamina
Ensayo
Radioligando Compuesto de Referencia Ki (M) para el Compuesto de Referencia. Actividad*
Transportador de NE
[3H]-Nisoxetina Desipramina 4,1x10-9 No
Transportador de DA
[3H]-WIN35428 GBR-12909 7,7 x 10-9 No
*No se define ninguna actividad que produzca la inhibición de entre -20% y 20% de la unión al radioligando (Novascreen).
Ejemplo 26: Evaluación in vitro de "Ensayos de cocina" para liberar anfetamina.
Se anticipó que los químicos ilegales realizarían intentos por tratar el compuesto con diversos métodos químicos y
40 físicos fácilmente accesibles por medio de los cuales liberar anfetamina libre del conjugado. Una preparación resistente al abuso tendría la característica adicional de no liberar d-anfetamina cuando se expone a agua, ácido (vinagre), base (polvo de hornear y bicarbonato de sodio), y calor. En varios ensayos con L-lisina-d-anfetamina y GGG-Amp, no se detectó anfetamina después de los siguientes tratamientos:
Vinagre
Agua corriente Polvo de hornear Bicarbonato de sodio
L-lisina-d-anfetamina
0% 0% 0% 0%
Gly3-Amp
0% 0% 0% 0%
Las muestras se calentaron hasta ebullición durante 20-60 minutos en cada ensayo.
Ejemplo 27. Biodisponibilidad de diversos compuestos aminoácido-anfetamina administrados por las vías oral, intranasal e intravenosa.
Administración oral. Se proporcionó agua según demanda a ratas macho Sprague-Dawley, se sometieron a ayuno 5 durante toda la noche, y se dosificaron por cebadura oral con anfetamina o conjugados aminoácido-anfetamina que contenían la cantidad equivalente de anfetamina.
Administración intranasal. Se dosificaron ratas macho Sprague-Dawley por administración intranasal con 1,8 mg/kg de anfetamina o lisina-anfetamina que contenía la cantidad equivalente de anfetamina.
El desempeño relativo in vivo de diversos compuestos aminoácido-anfetamina se muestra en las Figs. 42-50 y se
10 resume en la Tabla 46. La biodisponibilidad intranasal de anfetamina de Ser-Amp se redujo en alguna medida respecto de la anfetamina libre. Sin embargo, este compuesto no era bioequivalente con la anfetamina por la vía de administración oral. La Fenilalanina era bioequivalente con la anfetamina por la vía de administración oral, sin embargo se observó poca o ninguna reducción en la biodisponibilidad por las vías de administración parenterales. Gly3-Amp tuvo una biodisponibilidad casi igual (90%) por la vía oral acompañada por una reducción en la Cmax
15 (74%). Además, Gly3-Amp mostró una reducción en la biodisponibilidad con respecto a la anfetamina por las vías intranasal e intravenosa.

Tabla 46. Biodisponibilidad porcentual de los compuestos aminoácido-anfetamina administrados por las vías oral, intranasal o intravenosa (todas las referencias excepto L-lisina-d-anfetamina).
Fármaco
Oral Intranasal Intravenosa
Porcentaje de AUC
Porcentaje de Cmax Porcentaje de AUC Porcentaje de Cmax Porcentaje de AUC Porcentaje de Cmax
Anfetamina
100 100 100 100 100 100
E-Amp
73 95 NA NA NA NA
EE-Amp
26 74 NA NA NA NA
L-Amp
65 81 NA NA NA NA
S-Amp
79/55 62/75 76 65 NA NA
GG-Amp
79 88 88 85 NA NA
GGG-Amp
111/68 74/73 32 38 45 46
F-Amp
95 91 97 95 87 89
EEF-Amp
42 73 39 29 NA NA
FF-Amp
27 64 NA NA NA NA
Gulonato-Amp
1 1 0,4 0,5 3 5
K-Amp
98 55 0,5 0,5 3 3
KG-Amp
69 71 13 12 NA NA
dK lK-Amp
16 7 2 2 NA NA
LE-Amp
40 28 6 6 NA NA
H-Amp
16 21 22 42 NA NA
Ejemplo 28. Reducción en la Cmax oral de conjugados de d-anfetamina. 20 Se proporcionó agua según demanda a ratas macho Sprague-Dawley, se sometieron a ayuno durante toda la noche
y se dosificaron por cebadura oral con conjugado de anfetamina o sulfato de d-anfetamina. Todas las dosis contenían cantidades equivalentes de d-anfetamina base. Las concentraciones plasmática de d-anfetamina se midieron mediante ELISA (Amphetamine Ultra, 109319, Neogen, Corporation, Lexington, KY). El ensayo es específico para d-anfetamina produciéndose solo mínima reactividad (0,6%) del metabolito principal de la danfetamina (para-hidroxi-d-anfetamina). Las concentraciones plasmáticas de d-anfetamina y L-lisina-d-anfetamina se midieron por LC/MS/MS cuando se indica en los ejemplos.
Ejemplo 29. Reducción en la biodisponibilidad intranasal (AUC y Cmax) de conjugados de d-anfetamina.
Se proporcionó agua según demanda a ratas macho Sprague-Dawley y se administraron dosis colocando 0,02 ml de agua que contenía el conjugado de anfetamina o sulfato de d-anfetamina en las fosas nasales. Todas las dosis contenían cantidades equivalentes de d-anfetamina base. Las concentraciones plasmáticas de d-anfetamina se midieron mediante ELISA (Amphetamine Ultra, 109319, Neogen, Corporation, Lexington, KY). El ensayo es específico para d-anfetamina produciéndose solo mínima reactividad (0,6%) del metabolito principal de la danfetamina (para-hidroxi-d-anfetamina). Las concentraciones plasmáticas de d-anfetamina y L-lisina-d-anfetamina se midieron por LC/MS/MS cuando se indica en los ejemplos.
Ejemplo 30. Reducción en la biodisponibilidad intravenosa (AUC y Cmax) de conjugados de d-anfetamina.
Se proporcionó agua según demanda a ratas macho Sprague-Dawley y se administraron dosis por inyección intravenosa en la vena de la cola de 0,1 ml de agua que contenía el conjugado de anfetamina o sulfato de danfetamina. Todas las dosis contenían cantidades equivalentes de d-anfetamina base. Las concentraciones plasmática de d-anfetamina se midieron mediante ELISA (Amphetamine Ultra, 109319, Neogen, Corporation, Lexington, KY). El ensayo es específico para d-anfetamina produciéndose solo mínima reactividad (0,6%) del metabolito principal de la d-anfetamina (para-hidroxi-d-anfetamina). Las concentraciones plasmáticas de danfetamina y L-lisina-d-anfetamina se midieron por LC/MS/MS cuando se indica en los ejemplos.
Ejemplo 31. Unión de anfetamina a una variedad de restos químicos
Los ejemplos anteriores demuestran el uso de un conjugado de anfetamina a un resto químico, tal como un aminoácido, que es útil en la reducción del potencial de sobredosis manteniendo al mismo tiempo su valor terapéutico. La efectividad de la unión de la anfetamina a un resto químico se demostró a través de la unión de la anfetamina a lisina (K); sin embargo, los ejemplos anteriores solo pretenden ser ilustrativos. La unión de la anfetamina a cualquier variedad de restos químicos (es decir péptidos, glicopéptidos, carbohidratos, nucleósidos o vitaminas) se describe a continuación a través de procedimientos similares utilizando los siguientes materiales de partida ilustrativos.
Ejemplos de Anfetamina sintética (referencia)
Síntesis de Gly2-Amp
Gly2-Amp se sintetizó mediante un método similar con excepción de que el aminoácido utilizado como material de partida fue Boc-Gly-Gly-OSu.
Síntesis de Glu2-Phe-Amp
Glu2-Phe-Amp se sintetizó mediante un método similar con excepción de que el aminoácido utilizado como material de partida fue Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu y el conjugado farmacológico inicial fue Phe-Amp (véase la síntesis de Phe-Amp).
Síntesis de His-Amp
His-Amp se sintetizó mediante un método similar con excepción de que el aminoácido utilizado como material de partida fue Boc-His(Trt)-OSu.
Síntesis de Lys-Gly-Amp
Lys-Gly-Amp se sintetizó mediante un método similar con excepción de que el aminoácido utilizado como material de partida fue Boc-Lys(Boc)-OSu y el conjugado farmacológico inicial fue Gly-Amp (véase la síntesis de Gly-Amp).
Síntesis de Lys-Glu-Amp
Lys-Glu-Amp se sintetizó mediante un método similar con excepción de que el aminoácido utilizado como material de partida fue Boc-Lys (Boc)-OSu y el conjugado farmacológico inicial fue Glu-Amp.
Síntesis de Glu-Amp
Glu-Amp se sintetizó mediante un método similar con excepción de que el aminoácido utilizado como material de partida fue Boc-Glu(OtBu)-OSu.
Síntesis de (d)-Lys-(l)-Lys-Amp
(d)-Lys-(l)-Lys-Amp se sintetizó mediante un método similar con excepción de que el aminoácido utilizado como material de partida fue Boc-(d)-Lys(Boc)-(l)-Lys(Boc)-OSu.
Síntesis de �?cido gulónico-Amp
5 Gul-Amp se sintetizó mediante un método similar con excepción de que el carbohidrato utilizado como material de partida fue ácido gulónico-OSu.
Ejemplo 32. Falta de detección de L-lisina-d-anfetamina en el tejido cerebral después de la administración oral.
Se proporcionó agua según demanda a ratas macho Sprague-Dawley, se sometieron a ayuno durante toda la noche y se dosificaron por cebadura oral con L-lisina-d-anfetamina o sulfato de d-anfetamina. Todas las dosis contenían
10 cantidades equivalentes de d-anfetamina base. Tal como se muestra en las Figs. 51A-B, se detectaron niveles similares de d-anfetamina en suero así como en el tejido cerebral después de la administración de sulfato de danfetamina o L-lisina-d-anfetamina. El conjugado L- lisina-d-anfetamina, sin embargo, estaba presente en cantidades apreciables en suero pero no se detectó en el tejido cerebral, lo que indica que el conjugado no cruza la barrera hematoencefálica para acceder al sitio de acción del sistema nervioso central.
15 Ejemplo 33. Evaluación farmacocinética clínica y biodisponibilidad oral de L-lisina-d-anfetamina en comparación con los productos de liberación prolongada de anfetamina Adderall XR® y Dexadrine Spansule® utilizados en el tratamiento de ADHD

Tabla 47. Grupos de tratamiento y dosificación para la evaluación farmacocinética clínica de L-lisina-d-anfetamina en comparación con Adderall XR® o Dexadrine Spansule®
Fármaco
Grupo de Tratamiento Número de sujetos Dosis Dosis (mg) Dosis (anfetamina base)
L-lisina-d-anfetamina
A 10 1 cápsula x 25 mg 25 7,37
L-lisina-d-anfetamina
B 10 3 cápsulas x 25 mg 75 22,1
Dexadrine Spansule®
c 10 3 cápsulas x 10 mg 30 22,1
Adderall XR®
D 10 1 cápsula x 30 mg más 1 cápsula x 5 mg 35 21,9
20 Se realizó una evaluación clínica de la farmacocinética y biodisponibilidad oral de L-lisina-d-anfetamina en seres humanos. Se administró L-lisina-d-anfetamina por vía oral en dosis que se aproximan al extremo inferior (25 mg) y superior (75 mg) del intervalo terapéutico en base al contenido de d-anfetamina base de las dosis. Además, las dosis más altas se compararon con las dosis de Adderall XR® (Shire) o Dexadrine Spansule® (GlaxoSmithKline) que contenían anfetamina base equivalente a la de las dosis superiores de L-lisina-d-anfetamina. Los grupos de
25 tratamiento y las dosis se resumen en la Tabla 47. Todos los niveles por debajo del límite cuantificable (blq < 0,5 ng/ml) fueron tratados como cero a los fines del análisis farmacocinético.
Las concentraciones de d-anfetamina y del conjugado intacto de L-lisina-d-anfetamina después de la administración de L-lisina-d-anfetamina en la dosis baja y alta para cada sujeto individual así como los parámetros farmacocinéticos se presentan en las Tablas 48-51. Las concentraciones de d-anfetamina después de la administración de Adderall 30 XR® o Dexadrine Spansule® para cada sujeto individual así como los parámetros farmacocinéticos se presentan en las Tablas 52 and 53, respectivamente. Las curvas de concentración-tiempo que muestran el conjugado intacto de Llisina-d-anfetamina y d-anfetamina (ng/ml, Figuras 52A y 53A y !M, Figuras 52B y 53B) se presentan en las Figuras 52 y 53. Se observó la liberación prolongada de d-anfetamina de la L-lisina-d-anfetamina para ambas dosis y los parámetros farmacocinéticos (Cmax y AUC) fueron proporcionales a la dosis cuando se compararon los resultados de 35 dosis inferior y superior (Tabla 43, 50 y 54; Figuras 52 y 53). No se observaron niveles significativos de d-anfetamina hasta una hora después de la administración. Solo se detectaron pequeñas cantidades (1,6 y 2,0 por ciento de la absorción de fármaco total, respectivamente, para las dosis de 25 y 75 mg; AUCinf – base molar) del conjugado intacto de L-lisina-d-anfetamina, alcanzándose niveles máximos en aproximadamente una hora, Tabla 49 y 51). La pequeña cantidad del conjugado intacto absorbida fue rápida y completamente eliminada, no hallándose ninguna
40 concentración detectable presente a las cinco horas aun para la dosis más alta.
En un diseño cruzado (sujetos idénticos recibieron dosis de Adderall XR® después de un período de lavaje de 7
días), la dosis más alta de L-lisina-d-anfetamina se comparó con una dosis equivalente de Adderall XR®. Adderall XR® es un tratamiento de liberación prolongada una vez por día para ADHD que contiene una mezcla de sales de danfetamina y l-anfetamina (cantidades iguales de sulfato de d-anfetamina, sulfato de d-/l-anfetamina, sacarato de danfetamina, y aspartato de d-/l-anfetamina). Una dosis equivalente de Dexadrine Spansule® de liberación prolongada 5 (contiene formulación de liberación prolongada de sulfato de d-anfetamina) también se incluyó en el estudio. Según lo observado en los estudios farmacocinéticos en ratas, la administración oral de L-lisina-d-anfetamina dio como resultado curvas de concentración-tiempo de d-anfetamina similares a las de Adderall XR® y Dexadrine Spansule® (Figuras 54 y 55). La biodisponibilidad (AUCinf) de la d-anfetamina después de la administración de L-lisina-danfetamina fue aproximadamente equivalente a ambos productos de anfetamina de liberación prolongada (Tabla 10 54). En el transcurso de doce horas, típicamente el tiempo necesario para el tratamiento de ADHD efectivo una vez por día, la biodisponibilidad para L-lisina-d-anfetamina fue aproximadamente equivalente a la de Adderall XR® (niveles de d-anfetamina más l-anfetamina) y veinte por ciento más alta que la de Dexadrine Spansule®. En base a los resultados de este estudio clínico, la L-lisina-d-anfetamina sería un tratamiento efectivo de una vez por día para ADHD. Además, la L-lisina-d-anfetamina produjo farmacocinética similar en seres humanos y modelos animales, a
15 saber, retraso en la liberación de d-anfetamina que da como resultado una cinética de liberación prolongada. En base a estas observaciones, la L-lisina-d-anfetamina también tendría propiedades de resistencia al abuso en seres humanos.

Tabla 48. Concentraciones y parámetros farmacocinéticos de d-anfetamina de sujetos individuales después de la administración oral de una dosis de 25 mg de L-lisina-danfetamina a seres humanos.
Tiempo en Horas
Sujeto102 Sujeto103 Sujeto105 Sujeto107 Sujeto110 Sujeto112 Sujeto113 Sujeto116 Sujeto117 Sujeto120 Media SD CV%
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0,5
0 0 0,625 0 0 0 0 0,78 0,769 0 0,2 0,4 162,1
1
4,29 2,95 8,67 3,36 8,33 1,1 10 10,5 14 3,15 6,6 4,2 63,6
1,5
10 12,7 16 13,8 21,4 3,94 24,7 19,5 24 15,1 16,1 6,5 40,3
2
16,3 18,4 17 21 25,9 9,29 30,9 23,6 30 21,7 21,4 6,6 30,8
3
16,5 19,6 16,7 26,1 27 17,7 30,2 23,5 27,6 28,9 23,4 5,3 22,7
4
23,9 18,8 14,1 24,5 30,1 17,9 33,2 21,2 24,7 25,3 23,4 5,7 24,3
5
21,2 18,9 14,6 21,6 22,6 17,2 27 20 20,2 24,2 20,8 3,5 16,9
6
21,8 18 12,5 21,6 23,7 15,7 25,8 18,2 20,3 20,5 19,8 3,9 19,6
7
18,9 15,8 12,1 17,8 20,6 14,5 26,6 21 18,3 21,8 18,7 4,1 21,9
8
19,3 16,6 10,4 17,9 20 14,2 25,7 13,6 18,8 20,1 17,7 4,2 24,1
10
18,8 13,6 9,8 15,3 19,3 13,7 22,4 15,1 15,3 15,9 15,9 3,5 22,1
12
15,8 12,6 6,92 11,5 15,8 11,2 17,9 12 13,7 15,2 13,3 3,1 23,6
16
13,4 10,5 6,56 9,53 14,3 10,7 12,5 10,3 10 13 11,1 2,3 20,5
24
8,03 5,81 2,65 4,9 5,8 5,9 6,57 6,13 4,52 5,45 5,6 1,4 25,1
48
1,57 1,36 0 1,26 0,795 1,44 1,24 1,23 0,864 0,586 1,0 0,5 46,1
72
io 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Parámetro
Sujeto102 Sujeto103 Sujeto105 Sujeto107 Sujeto110 Sujeto112 Sujeto113 Sujeto116 Sujeto117 Sujeto120 Media SD CV%
AUC0-12h(ng.h/ml)
204,0 177,4 140,4 204,9 242,7 152,4 284,6 199,2 225,5 223,3 205,4 42,5 20,7
AUClast(ng.h/ml)
463,3 375,1 201,4 378,5 462,7 350,7 515,2 397,9 395,7 426,1 396,7 84,8 21,4
Tiempo en Horas
Sujeto102 Sujeto103 Sujeto105 Sujeto107 Sujeto110 Sujeto112 Sujeto113 Sujeto116 Sujeto117 Sujeto120 Media SD CV%
AUCinf(ng.h/ml)
486,7 397,1 233,5 398,8 472 374 532,5 416,4 407 432,2 415,0 80,1 19,3
Cmax(ng/ml)
23,9 19,6 17 26,1 30,1 17,9 33,2 23,6 30 28,9 25,0 5,6 22,3
Tmax(horas)
4 3 2 3 4 4 4 2 2 3 3,1 0,876 28,2
T1/2 (horas)
10,32 11,18 8,36 11,18 8,16 11,22 9,68 10,43 9,06 7,22 9,68 1,43 14,7

Tabla 49. Concentraciones y parámetros farmacocinéticos del conjugado intacto de L-lisina-d-anfetamina de sujetos individuales después de la administración oral de una dosis de 25 mg de L-lisina-d-anfetamina a seres humanos.
Tiempo en Horas
Sujeto102 Sujeto103 Sujeto105 Sujeto107 Sujeto110 Sujeto112 Sujeto113 Sujeto116 Sujeto117 Sujeto120 Media SD CV%
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0,5
4,1 5,5 10,0 0,0 3,6 0,0 9,2 9,6 8,9 0,0 5,1 4,2 82,0
1
9,2 11,2 15,2 12,5 9,1 2,7 20,1 10,5 10,8 10,9 11,2 4,5 39,7
1,5
4,0 4,4 6,1 7,5 3,6 6,2 6,6 2,8 4,2 8,4 5,4 1,8 34,1
2
2,1 1,4 2,5 2,9 1,9 4,0 2,3 0 1,7 3,1 2,2 1,1 48,8
3
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
4
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
5
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
6
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
7
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
8
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
10
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
12
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
16
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
24
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
48
o 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
72
o 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Parámetro
Sujeto102 Sujeto103 Sujeto105 Sujeto107 Sujeto110 Sujeto112 Sujeto113 Sujeto116 Sujeto117 Sujeto120 Media SD CV%
AUClast(ng.h/ml)
9,18 10,95 16,31 10,68 8,583 5,439 18,51 10,77 12,35 10,41 11,32 3,74 33,1
AUCinf(ng.h/ml)
10,62 11,64 17,66 12,65 9,759 - 19,56 - 13,3 12,83 13,50 3,40 25,2
Tiempo en Horas
Sujeto102 Sujeto103 Sujeto105 Sujeto107 Sujeto110 Sujeto112 Sujeto113 Sujeto116 Sujeto117 Sujeto120 Media SD CV%
Cmax(ng/ml)
9,18 11,2 15,2 12,5 9,05 6,18 20,1 10,5 10,8 10,9 11,56 3,80 32,9
Tmax(horas)
1 1 1 1 1 1,5 1 1 1 1 1,05 0,16 15,1
T1/2(horas)
0,47 0,34 0,38 0,47 0,44 - 0,32 - 0,38 0,55 0,419 0,077 18,5

Tabla 50. Concentraciones y parámetros farmacocinéticos de d-anfetamina de sujetos individuales después de la administración oral de una dosis de 75 mg de L-lisina-danfetamina a seres humanos.
Tiempo en Horas
Sujeto101 Sujeto104 Sujeto106 Sujeto108 Sujeto109 Sujeto111 Sujeto114 Sujeto115 Sujeto118 Sujeto119 Media SD CV%
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0,5
0 0,748 0,506 0 o 0,779 0,525 0 3 1,85 0,7 1,0 132,2
1
11,9 14,4 12,6 7,26 5,9 10,3 7,2 23,1 23 27,9 14,4 7,7 53,6
1,5
40,3 34,6 30,4 22,8 19,3 38,4 19 52,8 51,5 55,8 36,5 13,8 37,8
2
84,6 48,9 68,2 34,8 32,7 57,2 33,1 91,3 61,7 70,4 58,3 21,0 36,0
3
72,9 64,3 55,7 60,3 62,3 61,1 44,8 95,8 62,1 83,6 66,3 14,5 21,9
4
84,6 65,3 58,8 51,1 77,9 63,3 47,6 89,2 54,2 86 67,8 15,5 22,8
5
65 55,6 60,2 74 83,9 59,1 56,9 77,7 54,9 82,8 67,0 11,5 17,2
6
71 53,5 49,4 51,5 78,3 50,8 55,1 68,8 52,9 64 59,5 10,2 17,1
7
53,8 55,7 52,9 69,5 73,1 52,9 55,9 71,2 45,1 74,6 60,5 10,5 17,4
8
63,7 40,3 47,3 45,7 72,2 46,5 54,2 61,1 44,3 66,2 54,2 10,9 20,2
10
43,7 41,7 37 58,4 67 44,3 48,4 68 34,1 55,9 49,9 11,9 24,0
12
46,4 26,1 36,7 37,4 49,9 32,4 37,1 54,1 34,5 45,1 40,0 8,6 21,6
16
35,4 22,2 25,7 48 44,9 24,3 28,9 44,7 31,7 34,5 34,0 9,2 27,1
24
16,4 11,4 14,9 13,2 18,4 16,8 20,5 21,7 15,7 18,1 16,7 3,1 18,8
48
2,74 2,14 4,17 2,73 3,75 4,81 2,81 4,26 3,36 3,4 0,9 25,9
72
0 0 0 1,07 0,661 0,687 1,49 0 0 0,553 0,4 0,5 120,2
Parámetro
Sujeto101 Sujeto104 Sujeto106 Sujeto108 Sujeto109 Sujeto111 Sujeto114 Sujeto115 Sujeto118 Sujeto119 Media SD CV%
AUC0-12h(ng.h/ml)
666,2 525,9 531,6 570,3 704,8 545,6 513,7 790,9 523,4 742,8 611,5 104,5 17,1
AUClast(ng.h/ml)
1266 918,7 1031 1257 1442 1123 1223 1549 1143 1417 1237,0 194,0 15,7
Tiempo en Horas
Sujeto101 Sujeto104 Sujeto106 Sujeto108 Sujeto109 Sujeto111 Sujeto114 Sujeto115 Sujeto118 Sujeto119 Media SD CV%
AUCinf(ng.h/ml)
1301 948,3 1072 1278 1451 1133 1251 1582 1154 1425 1259,5 191,3 15,2
Cmax(ng/ml)
84,6 65,3 68,2 74 83,9 63,3 56,9 95,8 62,1 86 74,0 12,9 17,4
Tmax(horas)
4 4 2 5 5 4 5 3 3 4 3,9 1,0 25,5
T1/2 (horas)
8,78 9,59 10,02 13,26 9,24 10,41 12,8 8,05 10,92 9,47 10,3 1,7 16,3

Tabla 51. Concentraciones y parámetros farmacocinéticos del conjugado intacto de L-lisina-d-anfetamina de sujetos individuales después de la administración oral de una dosis de 75 mg de L-lisina-d-anfetamina a seres humanos.
Tiempo en Horas
Sujeto101 Sujeto104 Sujeto106 Sujeto108 Sujeto109 Sujeto111 Sujeto114 Sujeto115 Sujeto118 Sujeto119 Media SD CV%
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0,5
10,4 22,6 6,92 10,3 0 9,21 7,88 14,5 87,8 35,5 20,5 25,6 124,7
1
48 40,5 29 41,5 21,2 30,8 23,4 127 88,9 80,1 53,0 34,6 65,2
1,5
28,4 15,7 16,1 20,3 26,5 19 12,7 38,7 28,6 38 24,4 9,2 37,5
2
8,87 5,53 4,91 9 18,1 5,62 6,29 12,1 9,75 11,3 9,1 4,0 44,0
3
2,15 1,29 1,76 1,82 10,6 0 2,31 2,57 1,73 1,73 2,6 2,9 111,6
4
0 0 1,09 0 4,65 0 1,53 1,01 0 0 0,8 1,5 176,9
5
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
6
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
7
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
8
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
10
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
12
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
16
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
24
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
48
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
72
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Parámetro
Sujeto101 Sujeto104 Sujeto106 Sujeto108 Sujeto109 Sujeto111 Sujeto114 Sujeto115 Sujeto118 Sujeto119 Media SD CV%
AUClast(ng.h/ml)
51,2 44,2 32,0 43,7 50,4 30,9 29,8 102,1 110,8 86,1 58,1 30,2 52,0
AUCinf(ng.h/ml)
52,5 45,0 33,0 44,9 52,3 34,2 31,4 102,9 111,7 87,0 59,5 29,9 50,2
Tiempo en Horas
Sujeto101 Sujeto104 Sujeto106 Sujeto108 Sujeto109 Sujeto111 Sujeto114 Sujeto115 Sujeto118 Sujeto119 Media SD CV%
Cmax(ng/ml)
48,0 40,5 29,0 41,5 26,5 30,8 23,4 127,0 88,9 80,1 53,6 34,1 63,6
Tmax(horas)
1 1 1 1 1,5 1 1 1 1 1 1,05 0,16 15,1
T1/2(horas)
0,43 0,4 0,61 0,43 1,02 0,41 0,75 0,56 0,38 0,35 0,534 0,211 39,6

Tabla 52. Concentraciones y parámetros farmacocinéticos de d-anfetamina de sujetos individuales después de la administración oral de una dosis de 35 mg de Adderall XR ® (equivalente a una dosis de 75 mg de L-lisina-d-anfetamina en base al contenido de anfetamina base) a seres humanos.
Tiempo en Horas
Sujeto101 Sujeto104 Sujeto106 Sujeto108 Sujeto109 Sujeto111 Sujeto114 Sujeto115 Sujeto118 Sujeto119 Media SD CV%
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0,5
7,9 2,3 2,8 0,6 2,2 5,7 0 16 2,3 5,3 4,5 4,7 104,3
1
37,6 28,9 23,3 13,7 29,8 38,2 17,9 46,2 28,8 48,8 31,3 11,5 36,6
1,5
49,9 42,3 31,1 23,7 39,1 34,4 30,8 65,4 34,1 53 40,4 12,5 31,0
2
65,9 45,8 29,2 37,4 46,2 65,4 40 64,4 37 67,8 49,9 14,6 29,2
3
95,3 51,7 36,7 23,6 64,7 62,9 44,7 56,5 31,1 64,8 53,2 20,7 38,9
4
83,7 73,3 56,7 40 67 76,6 56,3 53,1 33,5 73,3 61,4 16,3 26,6
5
77,4 75,2 71,6 62,1 75,9 76,4 51,5 61,4 56,8 82,4 69,1 10,3 14,9
6
71,5 72,1 64 59,8 66,9 63,5 56,8 59,8 58,7 85,7 65,9 8,7 13,2
7
72,3 63,6 71 57,9 70,6 69,7 51,9 48,1 53,7 79,7 63,9 10,5 16,4
8
60,4 57,1 53,8 53 72 66,9 56,2 56,4 51,7 66,7 59,4 6,9 11,6
10
50,4 45,5 53 50,7 67,6 57,4 49,1 66,6 48 71,3 56,0 9,3 16,6
12
42,5 41,3 45,4 32,9 53,1 46 37,3 74,7 42,2 60,2 47,6 12,2 25,7
16
31,1 29,6 35,7 39 45,2 33,9 34,3 64,9 29 40,5 38,3 10,6 27,7
24
14,9 15,1 22,1 19,5 21,7 21,2 20,7 35,7 17,9 20,5 20,9 5,8 27,7
48
2,5 4,2 3,8 5,9 5,4 3,8 7,3 5,1 3,9 3 4,5 1,4 32,1
72
0 0,3 1 1 0,3 1,1 2,7 0,3 0 0 0,7 0,8 124,7
Parámetro
Sujeto101 Sujeto104 Sujeto106 Sujeto108 Sujeto109 Sujeto111 Sujeto114 Sujeto115 Sujeto118 Sujeto119 Media SD CV%
AUC0-12h(ng.h/ml)
731,2 625,0 582,6 504,3 711,6 698,5 535,4 683,5 509,8 793,2 637,5 101,1 15,9
AUClast(ng.h/ml)
1270 1230 1343 1269 1568 1436 1354 1920 1101 1520 1401,1 229,0 16,3
Tiempo en Horas
Sujeto101 Sujeto104 Sujeto106 Sujeto108 Sujeto109 Sujeto111 Sujeto114 Sujeto115 Sujeto118 Sujeto119 Media SD CV%
AUCinf(ng.h/ml)
1301 1234 1358 1286 1571 1454 1418 1923 1164 1557 1426,6 218,9 15,3
Cmax(ng/ml)
95,3 75,2 71,5 62 75,9 76,5 56,8 74,7 58,8 85,8 73,3 11,9 16,3
Tmax(horas)
3 5 5 5 5 4 6 12 6 6 5,70 2,41 42,2
T1/2(horas)
8,65 9,01 10,57 11,58 8,37 10,78 16,4 7,25 11,05 8,54 10,22 2,59 25,3

Tabla 53. Concentraciones y parámetros farmacocinéticos de d-anfetamina de sujetos individuales después de la administración oral de una dosis de 30 mg de Dexadrine Spansule® (equivalente a una dosis de 75 mg de L-lisina-d-anfetamina en base al contenido de anfetamina base) a seres humanos.
Tiempo en Horas
Sujeto102 Sujeto103 Sujeto105 Sujeto107 Sujeto110 Sujeto112 Sujeto113 Sujeto116 Sujeto117 Sujeto120 Media SD CV%
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0,5
1,2 2,68 1,37 1,4 1,16 2,36 6,75 2,63 4,95 3,43 2,8 1,8 65,5
1
14,8 26,5 16,7 21,4 25,2 12,7 33,1 22,3 26 21,5 22,0 6,1 27,8
1,5
24,2 36,9 23,2 28,5 37,2 21,3 42,4 29,2 33,7 39,2 31,6 7,3 23,2
2
28,6 43,4 27,3 34,6 38,5 27,6 46,2 31,3 38,5 42 35,8 6,9 19,4
3
27,4 37,3 30,6 40,1 41,7 30,9 52 36,5 42,9 60,1 40,0 10,0 25,2
4
27,1 44,1 33,5 48,7 45,2 34,7 49,1 40,7 42,4 53,2 41,9 8,1 19,2
5
35,1 53 40,2 43,4 46,5 42,4 58,1 47 52,1 68,7 48,7 9,7 20,0
6
33,8 58,5 40,2 46,5 43,5 37,5 56,2 40 51 63 47,0 9,8 20,8
7
37,2 50,7 31,2 41,4 44,9 42 57,8 43,6 51,6 65,7 46,6 10,1 21,7
8
35,9 54,3 34,9 45 45 36 58,7 41,8 53,9 59,2 46,5 9,5 20,4
10
33,1 49,1 34,3 35,5 45 37 51,4 38,9 46,3 60,1 43,1 8,8 20,4
12
34 51 28,6 34,1 40,8 32,6 51,6 37,7 38,1 50,9 39,9 8,4 21,1
16
30,2 40,8 25,2 28 33 25,8 41 26,8 29,6 44,9 32,5 7,1 22,0
24
20,5 27,8 18,2 19,5 17,1 17,8 22,5 19,1 15,5 27,3 20,5 4,2 20,3
48
3,83 6,89 3,7 5,11 2,56 4,31 6,51 4,43 2,77 5,47 4,6 1,4 31,8
72
0,715 1,63 1 1,7 0 0,622 1,29 1,22 0 1,31 0,9 0,6 64,0
Parámetro
Sujeto102 Sujeto103 Sujeto105 Sujeto107 Sujeto110 Sujeto112 Sujeto113 Sujeto116 Sujeto117 Sujeto120 Media SD CV%
AUC0,12h(ng.h/ml)
356,2 539,8 366,4 444,3 480,8 387,0 591,4 436,5 512,8 634,2 474,9 94,7 19,9
AUClast(ng.h/ml)
1033 1517 966 1135 1065 1003 1473 1100 1048 1589 1193 236 19,8
Tiempo en Horas
Sujeto102 Sujeto103 Sujeto105 Sujeto107 Sujeto110 Sujeto112 Sujeto113 Sujeto116 Sujeto117 Sujeto120 Media SD CV%
AUCinf(ng.h/ml)
1043 1544 983,5 1168 1097 1013 1495 1121 1085 1610 1216 238 19,5
Cmax(ng/ml)
37,2 58,5 40,2 48,7 46,5 42,4 58,7 47 53,9 68,7 50,18 9,74 19,4
Tmax(horas)
7 6 5 4 5 5 8 5 8 5 5,80 1,40 24,1
T1/2 (horas)
9,92 11,74 12,07 13,8 8,7 10,76 11,47 12,23 9,36 10,92 11,10 1,50 13,6

Tabla 54. Parámetros farmacocinéticos de anfetamina después de la administración oral de L-lisina-d-anfetamina, Adderall XR® o Dexadrine Spansule®.
Parámetro
Fármaco
L-lisina-d-anfetamina 25 mg
Porcentaje1 L-lisina-danfetamina 75 mg Porcentaje1 Adderall XR® Porcentaje1 DexadrineSpansule® Porcentaje1
AUC0-12h (ng.h/ml)
205,4 33,6 611,5 100 637,5 104 474,9 78
AUClast (ng.h/ml)
396,7 31,5 1237 100 1401,1 113 1193 96
AUCinf (ng.h/ml)
415,0 32,9 1260 100 1427 113 1216 97
Cmax (ng/ml)
25,0 33,8 74 100 73,3 99 50,2 68
Tmax (horas)
3,1 79,5 3,9 100 5,7 146 5,8 149
T1/2 (horas)
9,68 94 10,3 100 10,22 99 11,1 108
1 Porcentaje relativo a la dosis de 75 mg de L-lisina-d-anfetamina

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en L-lisina-d-anfetamina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es L-lisina-d-anfetamina.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es mesilato de L-lisina-d-anfetamina.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es hidrocloruro de L-lisina-d-anfetamina.
  5. 5.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la L-lisina-d-anfetamina está definida por:
    10 6. una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.
  6. 7.
    Una composición farmacéutica según lo que se reivindica en la reivindicación 6, que comprende mesilato de Llisina-d-anfetamina y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.
  7. 8.
    La composición farmacéutica de las reivindicaciones 6 o 7, en la que la L-lisina-d-anfetamina o sal de la misma
    15 está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una cantidad farmacológicamente efectiva para tratar a un paciente que necesita anfetamina cuando se administra en dosis inferiores.
  8. 9. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 6 a 8, en la que la composición proporciona la liberación de anfetamina como principio activo a partir del compuesto después de la administración oral.
    20 10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 6 a 8, en la que la L-lisina-danfetamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva de anfetamina sin proporcionar euforia sustancial.
  9. 11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que la L-lisina-d-anfetamina o una sal
    farmacéuticamente aceptable de la misma proporciona una Cmax reducida de anfetamina en comparación con la 25 anfetamina sola.
  10. 12.
    La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en la que la composición farmacéutica es un comprimido, una cápsula, un comprimido ovalado, una solución oral o una suspensión oral.
  11. 13.
    La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, en la que la L-lisina-d-anfetamina
    o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en una cantidad suficiente para proporcionar un
    30 área bajo la curva (AUC) terapéuticamente bioequivalente de anfetamina en comparación con la anfetamina sola, pero en una cantidad insuficiente para proporcionar una Cmax que produzca euforia.
  12. 14. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, en la que la L-lisina-d-anfetamina
    o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en una cantidad suficiente para mantener una curva de liberación sérica de anfetamina en estado estable que proporciona una biodisponibilidad terapéuticamente
    35 efectiva de anfetamina pero previene el refuerzo o incremento en las concentraciones séricas sanguíneas como ocurre con la anfetamina sola.
  13. 15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de 25 a 75 mg de L-lisina-d-anfetamina o una sal de la misma que tiene una cantidad de anfetamina base de 7,37 a 22,1 mg de la anfetamina, proporcionando la Llisina-d-anfetamina o una sal de la misma un AUC0-12h media (ng.h/ml) de 205,4 ± 42,5 a 611,5 ± 104,5, AUClast
    40 media (ng.h/ml) de 396,7 ± 84,8 a 1237,0 ± 194,0, un AUCinf media (ng.h/ml) de 415,0 ± 80,1 a 1259,5 ± 191,3, una Cmax media (ng/ml) de 25,0 ± 5,6 a 74,0 ± 12,9, un Tmax medio (horas) de 3,1 ± 0,876 a 3,9 ± 1,0, y un T1/2 medio (horas) de 9,68 ± 1,43 a 10,3 ± 1,7 de anfetamina cuando se administra por vía oral a un sujeto humano.
  14. 16. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, en la que dicho compuesto está presente en una cantidad de 5 a 500 mg.
    45 17. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, en la que dicho compuesto está presente en una cantidad de 10 a 250 mg.
  15. 18.
    La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, en la que dicho compuesto está presente en una cantidad de 25 o 75 mg para la administración oral.
  16. 19.
    La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 18, en la que uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables comprenden celulosa, carboximetilcelulosa, estearato de magnesio o una combinación de los mismos.
  17. 20.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en la que la composición comprende celulosa, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio
  18. 21.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para utilizar en el tratamiento del ADHD en un sujeto.
  19. 22.
    El compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el sujeto es un adulto.
  20. 23.
    El compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el sujeto es un niño.
  21. 24.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para utilizar en el tratamiento de la narcolepsia.
  22. 25.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para utilizar en el tratamiento de la obesidad.
  23. 26.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para utilizar en el tratamiento del ADD.
  24. 27.
    El compuesto para utilizar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, en el que el compuesto es para la administración de una vez por día.
  25. 28.
    El compuesto para utilizar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, en el que el compuesto es para la administración de más de una vez durante un período de 24 horas.
  26. 29.
    La anfetamina en forma de L-lisina-d-anfetamina o una sal de la misma para utilizar en la reducción del abuso de anfetaminas o sales de las mismas, en un sujeto que la necesita.
  27. 30.
    La L-lisina-d-anfetamina o una sal de la misma para proporcionar una anfetamina en una curva de liberación sérica en estado estable sin reforzar las concentraciones séricas sanguíneas, en la que dicha anfetamina es L-lisinad-anfetamina o una sal de la misma y en la que dicha anfetamina mantiene una curva de liberación sérica en estado estable que proporciona biodisponibilidad terapéuticamente efectiva de la anfetamina, pero previene el refuerzo de las concentraciones séricas sanguíneas de la anfetamina en comparación con la administración al sujeto de la misma cantidad de anfetamina en forma de D-anfetamina.
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