ES2381641T3 - Métodos y dispositivos para la administración mínimamente invasiva de composiciones fluidas que contienen células - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo (50) para almacenar y aclarar, o administrar, una composición fluida que comprende células, el dispositivo comprendiendo: una primera cámara (72); una segunda cámara (102) en comunicación fluida con la primera cámara; un émbolo (106) que comprende una pantalla (96) posicionada entre la primera cámara y l asegunda cámara, en donde la pantalla permite el paso de fluido y deniega el paso de la composición fluida desde la primera cámara a la segunda cámara.
Description
Métodos y dispositivos para la administración minimamente invasiva de composiciones fluidas que contienen células.
[0001] Hay muchas estructuras anatómicas dentro del cuerpo que son sometidas a lesiones, daños o enfermedades. Estas incluyen, por ejemplo, estructuras tubulares como las arterias o las venas, el esófago, el estomago, el intestino delgado y grueso, el tracto biliar, el uréter, la vejiga, la uretra, los conductos nasales, la tráquea y otras vías aéreas y el tracto reproductivo masculino y femenino. Estas también incluyen la superficie interior y/o exterior de los tejidos sólidos y órganos como el riñón, el hígado, pulmones, huesos, nervios, los sitios de tumores con resección, el estroma, el corazón y músculos. Las lesiones, varios procesos quirúrgicos o enfermedades pueden resultar en el estrechamiento, debilitamiento, y/o obstrucción de dichas estructuras anatómicas, resultando en complicaciones serias y/o incluso la muerte.
[0002] Las intervenciones endoluminales, los dispositivos de administración y los métodos asociados existentes implican la manipulación forzosa dentro del lumen de una estructura tubular como un vaso sanguíneo. Estas intervenciones pueden dañar o despojar el revestimiento celular del lumen, lo que puede acelerar la estenosis y causar la ruptura de la pared del lumen, y/o la formación de placa. Por lo tanto, las opciones de tratamiento para enfermedades de estructuras tubulares como los vasos sanguíneos y para enfermedades de órganos sólidos o tejidos, como el tejido cardiaco, y para las secuelas clínicas como la estenosis, fibrosis e inflamación que siguen a las intervenciones terapéuticas de los tejidos tubulares y sólidos continúan siendo problemas principales con respecto a los resultados a largo plazo para estas condiciones.
[0003] Una intervención terapéutica implica el uso de células y/o materiales implantables que contienen células. Las células de implantación y/o una composición fluida que contiene células en un paciente, sin embargo, plantea numerosos retos. Por ejemplo, las células y/o la composición fluida que contiene células deben soportar las tensiones causadas por la administración, manipulación en el lugar de la administración, y/o la presión ejercida por el tejido circundante, por ejemplo, mientras al mismo tiempo mantienen la viabilidad celular, la funcionalidad celular y la integridad de la matriz. La administración por, por ejemplo, paso de aguja, puede exponer una célula o una composición fluida que contiene células a ciertas fuerzas friccionales y/o de cizallamiento así como a las presiones de la inyección y/o del tejido. Además, las células o la composición fluida que contiene células pueden necesitar ser formadas en el lugar de la administración o asiladas en el lugar de la administración en ciertas aplicaciones clínicas. Además, las presiones de la inyección o presiones del tejido en el lugar de la administración pueden dañar las células o la composición fluida que contiene células o puede causar que las células o la composición fluida que contiene células se desvíe a una localización que no sea el lugar óptimo de la administración.
[0004] Adicionalmente, las células y/o los materiales implantables que contienen células deben soportar las tensiones causadas por el transporte a la localización de la terapia, periodos extendidos de vida útil antes del uso, procesos preparatorios, y la transición a un dispositivo de administración, por ejemplo, mientras al mismo tiempo mantienen la viabilidad celular, la funcionalidad celular y la integridad de la matriz. Similar a las tensiones causadas por la administración del material a una localización anatómica, la distribución del material a un contenedor de transporte o dispositivo de administración, por ejemplo, puede exponer una célula o una composición fluida que contiene células a ciertas fuerzas friccionales o de cizallamiento así como a las presiones de la inyección.
[0005] Es un objetivo de la presente invención el proporcionar métodos y dispositivos para el transporte, preparación para la implantación y la administración localizada mínimamente invasiva de células, por ejemplo como un material implantable que contiene células, para el tratamiento de partes del cuerpo tubulares así como otros tejidos, órganos lugares de resección y estroma sólidos.
Resumen de la invención
[0006] La presente invención proporciona un dispositivo como se define en las reivindicaciones.
[0007] La Figura 1 es una ilustración gráfica del caudal de un material biocompatible particulado pasado a través de agujas de diámetros internos variables.
[0008] La Figura 2 es una ilustración gráfica de una material biocompatible microportador pasado a través de una variedad de agujas que tienen diámetros internos variable.
[0009] La Figura 3 es una ilustración gráfica del caudal de un material biocompatible a una variedad de concentraciones de partículas pasado a través de una aguja de calibre 30 a 80 psig.
[0010] La Figura 4 es una vista en perspectiva de un dispositivo de administración ilustrativo de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0011] La Figura 5 es una vista en perspectiva de un dispositivo marcador ilustrativo de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0012] La Figura 6 es una vista en perspectiva de un dispositivo de guía ilustrativo de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0013] Las Figura 7A, 7B, 7C y 7D ilustran una serie de pasos de acuerdo a un método ilustrativo de administración usando una administración ilustrativa, marcador y dispositivos de guía de las Figuras 4, 5 y 6 de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0014] La Figura 8 es una vista en perspectiva de un contenedor de dispensación ilustrativo de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0015] La Figura 9 es una vista de corte transversal del contenedor de dispensación ilustrativo de la Figura 8 de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0016] Las Figuras 10A y 10B don vistas de corte transversal del contenedor de dispensación ilustrativo de la Figura 8 de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0017] La Figura 11 es una vista de corte transversal del contenedor de dispensación ilustrativo de la Figura 8 de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0018] Las Figuras 12A y 12B son vistas de corte transversal del contenedor de dispensación ilustrativo de la Figura 8 de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0019] Las Figuras 13A y 13 C son vistas de corte transversal del contenedor de dispensación ilustrativo de la Figura 8 de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0020] Las Figuras 14A y 14B son vistas de corte transversal del contenedor de dispensación ilustrativo de la Figura 8 de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0021] Las Figuras 15A y 15B son vistas de corte transversal del contenedor de dispensación ilustrativo de la Figura 8 de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0022] Las Figuras 16A y 16b son vistas de corte transversal del contenedor de dispensación ilustrativo de la Figura 8 de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0023] La Figura 17A es una vista en perspectiva de una jeringuilla de administración ilustrativa de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0024] La Figura 17B es una vista en perspectiva de una jeringuilla y aguja de administración ilustrativa de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0025] La Figura 18A es una vista de corte transversal y la Figura 18B es una vista en perspectiva de la jeringuilla de administración ilustrativa de la Figura 17A de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0026] La Figura 19A es una vista de corte transversal y la Figura 19B es una vista en perspectiva de la jeringuilla de administración ilustrativa de la Figura 17A de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0027] La Figura 20A es una vista de corte transversal y la Figura 20B es una vista en perspectiva de la jeringuilla de administración ilustrativa de la Figura 17A de acuerdo a una realización de la presente invención.
[0028] La Figura 21A es una vista de corte transversal de la jeringuilla de administración ilustrativa de la Figura 17A y la Figura 21B es una vista en perspectiva de la jeringuilla de administración ilustrativa con la aguja de la Figura 17B de acuerdo a una realización de al presente invención.
[0029] La Figura 22A es una vista de corte transversal de la jeringuilla de administración ilustrativa de la Figura 17A y la Figura 22B es una vista en perspectiva de la jeringuilla de administración ilustrativa con la aguja de la Figura 17B de acuerdo a una realización de al presente invención.
[0030] La presente invención aprovecha el descubrimiento de que las células y ciertas composiciones fluidas que contienen células pueden ser dispuestas de una manera mínimamente invasiva en una superficie exterior o no luminal de una parte del cuerpo tubular o en una superficie interior o exterior o volumen del mencionado órgano o tejido y pueden efectuar la curación del lumen interior u otra superficie objetivo y restaurar la homeostasis de la estructura anatómica. La invención encuentra aplicación en métodos para administrar células y/o composiciones fluidas que contienen células para tratar, mejorar, gestionar y/o reducir la progresión de varias enfermedades y traumas sin disminuir la efectividad o la viabilidad de las células. Las enseñanzas proporcionadas más adelante proporcionan la orientación suficiente para hacer y usar los dispositivos y métodos de la presente invención, y además proporcionan orientación suficiente para identificar criterios y parámetros adecuados para probar, medir, y monitorizar el rendimiento de los materiales y métodos de la presente invención.
[0031] Usando los dispositivos y métodos mínimamente invasivos revelados en la presente, se pueden aplicar células y composiciones fluidas que contienen células a cualquier estructura anatómica que requiere terapia intervencionista para mantener la homeostasis. Como se contempla en la presente, las estructuras anatómicas son aquellas que tienen una superficie interior, por ejemplo una superficie luminal interior, una superficie exterior o extraluminal o componentes no luminales, por ejemplo, tejido sólido o estructuras de órganos. En ciertas estructuras tubulares, la superficie luminal interior es una capa celular endotelial. En otras ciertas estructuras tubulares, la superficie luminal interior es una capa celular no endotelial. La presente invención es efectiva para tratar una estructura tubular revestida endotelial o no revestida endotelial. En ciertas otras estructuras de órganos o tejidos sólidos, la superficie interior y/o exterior o volumen es una capa celular endotelial. En ciertas otras estructuras de órganos o tejidos sólidos, la superficie interior y/o exterior o volumen es una capa celular no endotelial. Para los propósitos de la presente invención, una superficie exterior o extraluminal puede ser, pero no está limitada a, una superficie exterior de una estructura de órganos o tejidos tubular o no tubular. Además, los componentes no luminales pueden ser, pero no están limitados a, componentes adventiciales, mediales, e intersticiales de una estructura de órganos o tejidos tubular o no tubular. Se entiende que los componentes no luminales pueden también incluir el espacio entre la estructura tubular o no tubular y la vaina circundante o el tejido conectivo, la superficie exterior de la vaina circundante o tejido conectivo, o en la superficie o dentro de un volumen del tejido muscular adyacente. Por ejemplo, en el caso de un vaso sanguíneo, los componentes no luminales pueden incluir, por ejemplo, el espacio entre la superficie exterior del vaso sanguíneo y la superficie interior de la vaina vascular, la superficie exterior de la vaina vascular, el espacio entre la vaina muscular y el musculo adyacente, o dentro del tejido del musculo adyacente. Se contempla además que la administración del material implantable en o a la superficie interior o volumen de un órgano o tejido solido incluya la administración en el tejido u órgano, por ejemplo, por inyección directa. El tejido u órgano no necesita tener una superficie interior definida para la administración.
[0032] Las estructuras anatómicas tubulares incluyen estructuras del sistema vascular, del sistema reproductivo, del sistema genitourinario, del sistema gastrointestinal, del sistema pulmonar, del sistema respiratorio y del sistema ventricular del cerebro y de la médula espinal. Ejemplos representativos de estructuras anatómicas tubulares incluyen arterias y venas, conductos lacrimales, la tráquea, los bronquios, los bronquiolos, los conductos nasales (incluyendo los senos) y otras vías respiratorias, las trompas de Eustaquio, el canal auditivo externo, las cavidades orales, el esófago, el estomago, el duodeno, el intestino delgado, el intestino grueso, los tractos biliares, el uréter, la vejiga, la uretra, las trompas de Falopio, el útero, la vagina y otros conductos del tracto reproductivo femenino, los conductos deferentes y otros conductos del tracto reproductivo masculino, una vaina vascular y el sistema ventricular (fluido cerebroespinal) del cerebro y la médula espinal. Para propósitos de la presente invención, las estructuras anatómicas tubulares pueden ser de origen natural o de origen no natural.
[0033] Las intervenciones de estructuras tubulares vasculares resultan en lesiones vasculares susceptibles de tratamiento con la presente invención. Intervenciones ejemplares incluyen, pero no están limitadas a, angioplastia, aterectomía, colocación de stents vasculares, incluyendo stents no recubiertos y stents liberadores de fármacos, cirugías de bypass vascular incluyendo injertos de bypass arteriales e injertos de bypass periféricos, trasplante de órganos, fístulas arteriovenosas y otras formaciones de anastomosis vasculares, arteriovenosas, periféricas y otras formaciones de injertos, y posteriores lesiones asociadas al acceso vascular, incluyendo pinchazos de agujas sufridos durante el acceso a una vaso para diálisis u otra terapia intervencionista. Cada intervención vascular resulta en un grado de lesión al recubrimiento celular endotelial del lumen vascular. A su vez, el lumen vascular lesionado experimenta una cascada de sucesos bioquímicos que resultan en una variedad de secuelas clínicamente identificables, incluyendo pero no limitado a trombosis oclusiva, estenosis, hiperplasia intimal, inflamación aguda y crónica, proliferación y emigración de fibroblastos y células del musculo liso, remodelación vascular, fibrosis adventicial y neovascularización, vasodilatación y la formación de lesiones de placas vulnerables.
[0034] Las intervenciones de estructuras tubulares no vasculares resultan en lesiones susceptibles de tratamiento con la presente invención. Las intervenciones ejemplares incluyen pero no están limitadas a enfermedades y desordenes de la estructura tubular o la intervención quirúrgica de la estructura tubular resultando en una o más de una variedad de secuelas clínicamente identificables, incluyendo pero no estando limitadas a inflamación aguda y crónica, remodelación del tejido, proliferación de células oclusiva, dilatación y la formación de lesiones, sobre, en o dentro de la estructura tubular.
[0035] Las células o la composición fluida que contiene células pueden ser aplicadas a la superficie exterior de la estructura de las estructuras u órganos de tejido blando que requieren terapia intervencionista para mantener la homeostasis. Las estructuras de tejido blando incluyen, por ejemplo, el músculo, el tejido conectivo, la grasa, la vasculatura, y los nervios periféricos. Los órganos incluyen, por ejemplo, el corazón, los pulmones, los riñones, el útero, el páncreas, el hígado, o el bazo. Como se contempla en la presente, las estructuras de órganos y tejidos que tienen un volumen y/o superficie exterior y /o interior.
[0036] Las células o la composición fluida que contiene células pueden ser aplicadas en el momento del tratamiento primario de la lesión, daño o enfermedad o en el momento de la intervención quirúrgica u otra intervención. Las células o la composición fluida que contiene células pueden ser aplicadas en un momento después del tratamiento o intervención primaria, por ejemplo, como un tratamiento secundario o tratamiento de atención continuada. Los tratamientos secundarios pueden ser administrados mensualmente, bimensualmente, o en otro periodo de tiempo determinado por un médico en base a la lesión, daño o enfermedad siendo tratado.
Células y Composiciones Fluidas que Contienen Células
[0037] Los dispositivos de la presente invención pueden ser adaptados para su uso con células fluidas implantables y/o composiciones fluidas que contienen células, también referidas en la presente como composición fluida, que están más completamente planteadas en la Publicación Internacional Nº WO 2006/062871.
[0038] Brevemente, la Publicación Internacional Nº WO 2006/062871 divulga una composición que contiene células fluida para tratar un lugar dañado o enfermo en un sujeto en donde la composición fluida comprende una matriz y células biocompatibles, en donde la composición fluida está en una cantidad efectiva para tratar el lugar dañado o enfermo. La matriz biocompatible puede ser una partícula, un gel, una espuma, o una suspensión. La matriz biocompatible puede comprender partículas y/o microportadores. Las partículas y/o microportadores pueden además comprender gelatina, colágeno, fibronectina, laminina, dextrano, celulosa, ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), poli(ácido etileno-co-metacrílico) (PEMA), o un péptido de adhesión. Un péptido de adhesión ejemplar es un péptido de secuencia arginina-glicina-aspartato (RGD). De acuerdo a una realización preferida, la partícula o microportador tiene un diámetro de alrededor de alrededor de 20 micrones a alrededor de 500 micrones, preferiblemente de alrededor de 200 micrones.
[0039] La composición fluida puede además comprender un fluido portador, La composición fluida puede comprender células, células y un péptido de adhesión o células y un fluido portador sin una matriz biocompatible. LA composición fluida puede ser retenedora de la forma, permitiendo de este modo al médico controlar la cantidad de una ubicación de depósito en una extensión necesaria dado un lugar particular de administración.
[0040] Una única dosis de una composición fluida puede comprender aproximadamente de 0,5 x 106 a 3 x 106 células en un volumen total de aproximadamente 2 centímetros cúbicos de composición fluida. Si el material biocompatible es un material de partículas de gelatina, una única dosis comprende aproximadamente 75 mg de partículas y una concentración final de alrededor de 10-50 mg/ml de composición fluida. Si el material biocompatible es un material microportador de gelatina, una única dosis comprende aproximadamente 10- 20 mg de cuentas de microportador y una concentración final de alrededor de 10-50 mg/ml de composición fluida. Una única dosis puede comprender aproximadamente 5-500 mg de composición fluida, más preferiblemente 10-200 mg, y más preferiblemente 20-60 mg, administrada en una única dosis o en múltiples dosis secuenciales.
[0041] Las cuentas de microportadores a menudo se establecen en un grupo, y así la composición fluida basada en microportadores puede resultar en un sitio relativo más pequeño de depósito. Consecuentemente, dependiendo del sitio deseado de administración, se pueden requerir múltiples dosis de la composición fluida basada en microportadores para cubrir el sitio deseado de administración con la composición fluida. Sin embargo, debido a que las cuentas de microportadores contienen una concentración más alta de células, en relación a la composición fluida basada en partículas, una única dosis de la composición fluida basada en microportadores es capaz de administrar una dosificación terapéutica de células en un volumen relativamente más pequeño.
[0042] La composición fluida implantable puede comprender células, como, por ejemplo, células endoteliales, células similares a las endoteliales, células epiteliales, células similares a las epiteliales, o células no endoteliales. En una realización preferida, las células endoteliales son obtenidas de tejido vascular, preferiblemente pero no limitado a tejido arterial. Las fuentes de células endoteliales adecuadas para el uso incluyen las células endoteliales aorticas, células endoteliales de la vena del cordón umbilical, células endoteliales de la vena safena, células endoteliales de la arteria coronaria, células endoteliales de la arteria pulmonar y células endoteliales de la arteria ilíaca. La composición puede comprender un tipo de célula, o dos o más tipos de célula diferentes. Las células pueden ser alogénicas, xenogénicas o autólogas. Las células pueden ser seleccionadas en base a su fuente de tejido y/o su inmunogenicidad. Una fuente de células vivas puede estar derivada de un donante o múltiples donantes adecuados, o derivada de un cadáver o de un banco de células.
[0043] La composición fluida que contiene células descrita en la presente comprende células injertadas cobre, en y/o dentro de una matriz biocompatible. Injertado significa unidos de forma segura por interacciones célula a célula y/o célula a matriz de tal forma que la célula resiste los rigores de las manipulaciones preparatorias y de administración reveladas en la presente. La composición fluida que contiene células puede comprender poblaciones de células casi confluentes, confluentes o post-confluentes que tienen un fenotipo preferido. Se entenderá que las células o la composición fluida que contiene células es probable que pierda células durante las manipulaciones preparatorias y/o que ciertas células no están unidas de forma segura como están otras células.
[0044] Las células de la composición fluida están probadas para la presencia de uno o más fenotipos o propiedades funcionales preferidas. Se ha descubierto que una célula que tiene un fenotipo fácilmente identificable cuando se asocia con una matriz biocompatible preferida o de otra manera en una condición casi-confluente, confluente o post-confluente puede facilitar, restaurar, y o modular de otra manera la fisiología celular endotelial, no endotelial y/o no-luminal y/o la homeostasis luminal y/o adventicial asociada con el tratamiento de una estructura de tejido tubular o sólido lesionado o enfermo o una estructura de tejido tubular o sólido sujeta a una intervención quirúrgica o de otro tipo resultante en el daño o enfermedad de la estructura de tejido tubular o sólido. Los fenotipos fácilmente identificables preferidos incluyen, por ejemplo, la capacidad de inhibir o de interferir de otra manera con la proliferación celular excesiva y la migración, el modelado del tejido, y/o la inflamación aguda y crónica o la fibrosis.
[0045] Se entiende que los dispositivos de administración revelados ahora y los métodos de uso de los mismos son efectivos para administras células con o sin un sustrato fluido, implantable mezclado con las células, o sobre el que las células han crecido. Las enseñanzas proporcionadas en la presente no están limitadas a composiciones fluidas que contienen células. El experto en la técnica apreciará fácilmente que las preparaciones de las células de por sí son administrables usando los dispositivos y métodos revelados en la presente y el uso de las células por sí sólo requiere la optimización de la rutina de las condiciones y manipulaciones enseñadas en la presente.
Dispositivos de Administración
[0046] Como se revela en la presente, los dispositivos de administración mínimamente invasivos pueden ser usados para administras células viables clínicamente efectivas o la composición fluida que contiene células a un sitio dentro de un sujeto con necesidad de las mismas. Un dispositivo de administración ejemplar comprende un dispositivo de penetración acoplado a un contenedor de dispensación para la administrar las células o la composición fluida que contiene células en donde el dispositivo de penetración está adaptado para el uso en los paradigmas de tratamiento extraluminales y endoluminales, a campo abierto descritos en la presente.
[0047] El dispositivo de penetración del dispositivo de administración mínimamente invasivo puede comprender una aguja o estructura con forma de aguja que tiene un diámetro interno adaptado para permitir el paso y la administración de las células viables clínicamente efectivas o la composición fluida que contiene células a un sitio objetivo anatómico, y un diámetro externo adaptado para permitir el paso del dispositivo de penetración a través de la ruta de administración al sitio de administración sin afectar adversamente de forma no razonable a los tejidos adyacentes. Por lo tanto, un dispositivo de penetración preferido incluye una pared relativamente delgada, acomodando un diámetro interno relativamente grande y un diámetro externo relativamente pequeño.
[0048] El dispositivo de penetración del dispositivo de administración mínimamente invasivo puede comprender un catéter o una estructura similar a un catéter que tiene un diámetro interno adaptado para permitir el paso de las células viables clínicamente efectivas o la composición fluida que contiene células a un sitio objetivo anatómico. El dispositivo de penetración puede comprender una estructura en forma de aguja acoplada a una estructura en forma de catéter.
[0049] El dispositivo de penetración seleccionado para administrar la composición fluida puede tener un calibre de aguja y un diámetro interno adecuado para administrar las células viables clínicamente efectivas o la composición fluida que contiene células de esa realización de la invención al sitio deseado de administración. Por ejemplo, dependiendo de las características del material biocompatible seleccionado y/o las características de la formulación seleccionada de la composición fluida y/o las características de la ruta de administración seleccionada, la composición fluida puede tener, por ejemplo, una fluidez variable, una concentración variable de células y/o una concentración variable de material biocompatible en la composición fluida y/o una presión necesaria mínima variable para la administración del material durante la administración. Por lo tanto, un dispositivo de penetración puede ser seleccionado para optimizar la administración de una composición fluida dada.
[0050] La Figura 1 es una ilustración gráfica del caudal de un material biocompatible particularmente preferido, en donde, partículas Gelfoam® hidratadas (Pfizer, Nueva York, NY), pasaron a través de una variedad de agujas que tienen diámetros internos variables. Con referencia a la Figura 1, una formulación de composición fluida que comprende 50 mg/mL de matriz de partículas de Gelfoam hidratadas con agua se puede pasar a través de agujas que tienen un diámetro interno de calibre 25 a calibre 22.
[0051] La Figura 2 es una ilustración gráfica del caudal de un material biocompatible microportador preferido, en donde, las cuentas de microportador CultiSpher-GTM hidratadas (Percell Biolytica AB, Astorp, Suecia), pasaron a través de una variedad de agujas que tenían unos diámetros internos variables. Con referencia a la Figura 2, una formulación de composición fluida que comprende 40 mg/mL de matriz de cuentas de microportador CultiSphere hidratada con agua se puede pasar a través de agujas que tienen un diámetro interno de calibre 23 a calibre 18.
[0052] La Figura 3 es una ilustración gráfica del caudal de un material biocompatible particularmente preferido, en donde, las partículas de Gelfoam® hidratadas (Pfizer, Nueva York, NY), a una variedad de concentraciones de partículas pasaron a través de una aguja de calibre 30 a 80 psig. Con referencia a la Figura 3, una formulación de composición fluida que comprende una concentración de 45 mg/mL a 10 mg/mL de material particulado hidratado con agua puede ser pasada a través de una guja de calibre 30. Adicionalmente, estos datos sugieren que una composición particulada de 50 mg/mL es lo suficientemente densa para que no sea capaz de ser pasada a través de una aguja de calibre 30 a 80 psig. Además, a pesar de que la composición particulada de 10 mg/mL o 15 mg/mL es capaz de ser pasada a través de una aguja de calibre 30 a 80 psig, cada una de estas concentraciones requiere un volumen relativo mayor de material para conseguir el conteo de células o número de células deseado de tal forma que estas concentraciones son menos preferidas para ciertas aplicaciones.
[0053] La composición fluida puede comprender un material compatible particulado de gelatina adecuado para la administración no-luminal y/o endoluminal. En este caso, un dispositivo de penetración preferido es una aguja o catéter de un diámetro interno de calibre 18 o calibre más pequeño, más preferiblemente una aguja o catéter de un diámetro interno de calibre 24 a calibre 21, más preferiblemente una aguja o catéter de un diámetro interno de calibre 24 a calibre 23. Aquí, un dispositivo de penetración preferido es una aguja o catéter de un diámetro externo de calibre 25 a calibre 18, más preferiblemente una aguja o catéter de un diámetro externo de calibre 25 a calibre 21, más preferiblemente una aguja o catéter de un diámetro externo de calibre 25 a calibre 23. Por lo tanto, los dispositivos de penetración incluyen agujas o catéteres con (1) un diámetro interno de calibre 24 y un diámetro externo de calibre 25-23; (2) un diámetro interno de calibre 25 y un diámetro externo de calibre 25-23; y (3) un diámetro interno de calibre 23 y un diámetro externo de calibre 25-23.
[0054] La composición fluida puede comprender un material biocompatible microportador de gelatina adecuado para la administración percutánea. Aquí, un dispositivo de administración preferido tienen una aguja de diámetro interno de calibre 23 a calibre 18 o calibre más pequeño, preferiblemente una aguja de diámetro interno de un calibre 22 a un calibre 18.
[0055] El dispositivo de penetración puede ser capaz de administrar la composición fluida a una presión insuficiente para disminuir la eficacia terapéutica del material.
[0056] El material biocompatible particulado de gelatina, en relación al material biocompatible microportador de gelatina, tiene lo que parece ser una naturaleza neutralmente flotante y por lo tanto una fluidez relativa más alta. Por lo tanto, el material particulado puede ser administrado usando agujas y/o catéteres de un calibre relativamente mayor (menor diámetro interno). Por el contrario, el material biocompatible portador de gelatina tienen lo que parece ser una gravedad específica relativamente más alta y una capacidad relativamente más alta para unirse a otras partículas similares, resultando en el establecimiento y aglutinación de microportadores o la separación de microportadores de una solución de material biocompatible y por lo tanto una fluidez relativa más baja. Por lo tanto, el material microportador requiere una aguja o catéter de administración de calibre relativamente más pequeño (mayor diámetro interno). Adicionalmente, debido a que los microportadores requieren una aguja o catéter de calibre relativamente más pequeño (mayor diámetro interno) y debido a que el diámetro externo del catéter preferido se acerca al diámetro interno de la mayoría de los vasos sanguíneos accesibles por catéter, el dispositivo de penetración preferido para la composición fluida que comprende microportadores de gelatina es una aguja. Por lo tanto, cuando se desea la administración por catéter endoluminal, el material biocompatible preferido para la composición fluida es el material particulado de gelatina.
[0057] El dispositivo de penetración puede permitir, por ejemplo, un único punto de administración o una pluralidad de puntos de administración dispuestos en una configuración geométrica deseada para lograr la administración de las células o la composición fluida que contiene células sin desestabilizar un sitio objetivo lesionado o enfermo. Se pueden disponer una pluralidad de puntos de administración, por ejemplo, en un único círculo, círculos concéntricos,
o una disposición de forma linear por nombrar unos pocos. En otra realización, el dispositivo de penetración comprende un único miembro de perforación, como, por ejemplo, una única aguja o un catéter, con una pluralidad de dispositivos de penetración dispuestos de forma retráctil dentro del miembro de perforación, en donde las células o la composición fluida que contiene células pasa a través de uno o más de la pluralidad de dispositivos de penetración durante la administración. El dispositivo de penetración puede también estar en la forma de un stent de balón incluyendo una pluralidad de puntos de administración. Se entiende que los dispositivos de penetración contemplados en la presente pueden ser configurados para administrar las células o la composición fluida que contiene células por métodos de acceso percutáneos y/o endoluminales.
[0058] El dispositivo de penetración (por ejemplo, una aguja) puede estar en conexión fluida con un contenedor de dispensación que acomoda una cantidad de células o composición fluida que contiene células para la administración a través del dispositivo de penetración a un sitio no luminal de administración en un sujeto. El contenedor de dispensación puede ser un miembro integral del dispositivo de administración y está conectado al dispositivo de penetración, o a un dispositivo separado adaptado para estar en comunicación fluida con el dispositivo de penetración u otra parte del dispositivo de administración. Un contenedor de dispensación ejemplar se describe en mayor detalle más adelante.
[0059] El contenedor de dispensación almacena un volumen suficiente de células o composición fluida que contiene células para un único deposito en un sitio de administración dentro de un sujeto con necesidad del mismo,
o un volumen suficiente de células o composición fluida que contiene células para múltiples depósitos en múltiples sitios de administración dentro de un sujeto con necesidad del mismo.
[0060] El contenedor de dispensación puede ser adecuado para el uso durante uno, más de uno, o todos los pasos de preparación y administración de la composición fluida siguientes: crecimiento celular, expansión celular, sembrado celular en un material de matriz biocompatible, incubación en un material de matriz biocompatible, y crecimiento celular a confluencia. El contenedor de dispensación puede soportar adicionalmente cambios de medio simples durante la incubación mientras mantiene las células y el material de la matriz dentro del contenedor de dispensación. El contenedor de dispensación puede además ser adaptado para servir como un contenedor de transporte durante la fabricación y/o un contenedor de transporte, o ser además adecuado para el uso durante los procesos de aclarado por los usuarios finales antes de la administración de la composición fluida. Adicionalmente, el contenedor de dispensación puede servir como un depósito par la composición fluida durante la administración de la composición fluida. Aquí, el contenedor de dispensación puede ser una parte o estar integrado en el dispositivo de administración.
[0061] El dispositivo de administración y/o el contenedor de dispensación puede ser precargado con una cantidad suficiente de células o composición fluida que contiene células antes o coincidente con el depósito en el sitio de administración. Un dispositivo de administración, como, por ejemplo, un contenedor de dispensación integral o adaptado para estar en comunicación fluida con un dispositivo de administración, o un dispositivo de penetración adaptado para contener un volumen suficiente de células o composición fluida que contiene células, puede ser entregado a un sitio clínico precargado con una cantidad suficiente de células o composición fluida que contiene células listo para la implantación. De igual manera, un dispositivo de administración puede ser entregado a un operario, como un médico, precargado con una cantidad suficiente de células o composición fluida que contiene células listo para la implantación.
[0062] El dispositivo de administración puede ser usado en combinación con una vaina de administración, cuando la vaina de administración comprende un tubo que tiene un lumen hueco que se extiende lateralmente a lo largo de una parte de su longitud. El dispositivo de administración puede estar dispuesto deslizablemente dentro del lumen de la vaina de administración, cuando la vaina puede ser retraída, o el dispositivo de administración extendido, para exponer el extremo distal del dispositivo de administración desde el extremo distal de la vaina para la administración de acuerdo a un método de la invención. De igual manera la vaina puede ser extendida, o el dispositivo de administración retraído, para encerrar el extremo distal del dispositivo de administración para la retirada del dispositivo del sujeto.
[0063] El dispositivo de administración puede estar en comunicación con un módulo de control que permite a un operario del dispositivo de administración modular la tasa y localización de administración de las células o composición fluida que contiene células dentro del sujeto. El módulo de control puede ser un dispositivo mecánico, por ejemplo una jeringuilla o perilla. El módulo de control puede ser un dispositivo eléctrico, o una línea presurizada, como una manguera, en comunicación con el dispositivo de penetración directamente o indirectamente, por ejemplo, a través de una membrana, diafragma o émbolo. La presión de la línea presurizada y la tasa resultante de administración puede ser modulada por el operario del dispositivo de administración durante la administración.
[0064] El dispositivo de administración puede ser usado en conjunción con uno o más dispositivos de guía para localizar el sitio objetivo deseado de administración dentro del paciente. El dispositivo de guía puede ser un dispositivo de guía intraluminal, por ejemplo, un cable de guía, catéter, ultrasonido intravascular (IVUS), fluoroscopia u otro sistema de guía endoscópica conocido en el área, que es insertado intraluminalmente al sitio de la administración antes de la introducción del dispositivo de administración y que dirige el dispositivo de administración al sitio de la administración. El dispositivo de guía puede ser un dispositivo de guía externo, por ejemplo, ultrasonido Doppler color, ultrasonido dúplex, ultrasonido de dos dimensiones, ultrasonido de modo B, angiografía de resonancia magnética (MRA), imágenes de resonancia magnética (MRI), escaneo CT, fluoroscopia para identificar la localización del sitio objetivo o de un stent, cable de guía o catéter, y/u otros sistemas de guía conocidos en el área. El dispositivo de guía puede sr usado para identificar el sitio objetivo de administración dentro del sujeto. El dispositivo de guía puede ser usado para identificar un dispositivo marcador, descrito en mayor detalle más adelante, localizado o cercano al sitio objetivo para identificar el sitio objetivo de administración dentro del sujeto. Adicionalmente, el dispositivo de administración puede ser usado en conjunción con la palpación táctil o la mejora del contraste para localizar el sitio objetivo de la administración.
[0065] El dispositivo de guía puede comprender imágenes por ultrasonidos. Las imágenes por ultrasonidos no afectan adversamente a las células contenidas dentro de la composición fluida y permite una serie de ángulos de vista durante la administración. Por ejemplo, en el caso de administración a una estructura luminal, las imágenes por ultrasonidos permiten tanto la vista longitudinal como la transversal del sitio de administración con ligeras modificaciones en la alineación del dispositivo de ultrasonidos. Aquí el dispositivo de penetración preferiblemente comprende un material ecogénico y/o un recubrimiento ecogénico, resultando en que el dispositivo de penetración es visible durante las imágenes por ultrasonidos durante la administración del material en el sitio deseado. Además la composición fluida preferiblemente comprende un material ecogénico, resultando en que la composición fluida es visible por las imágenes por ultrasonidos durante o después de la administración del material en el sitio deseado. Las composiciones fluidas ecogénicas ejemplares incluyen, pero no están limitadas a, colágeno y gelatina. Adicionalmente, un material ecogénico puede ser añadido a un material biocompatible no ecogénico, resultando en una composición fluida ecogénica. El material ecogénico añadido no puede afectar adversamente la viabilidad y/o la eficacia de las células de la composición fluida.
[0066] El dispositivo de guía puede comprender imágenes por fluoroscopia. Aquí el dispositivo de penetración preferiblemente comprende un material visible fluoroscopicamente y/o un recubrimiento visible fluoroscopicamente, resultando en que el dispositivo de penetración es visible por imágenes fluoroscópicas durante la administración del material en el sitio deseado. Además, la composición fluida preferiblemente comprende un material fluoroscópico, resultando en que la composición fluida es visible por imágenes por fluoroscopia durante y/o después de la administración en el sitio deseado. Composiciones fluidas fluoroscópicas ejemplares incluyen, pero no están limitadas a, un material fluoroscópico que puede ser añadido a un material biocompatible no fluoroscópico, resultando en una composición fluida fluoroscópica. Los materiales fluoroscópicos ejemplares incluyen agente de contraste, medio de contraste, colorante de contraste, líquido de contraste y otro material visible fluoroscopicamente. El material añadido fluoroscopicamente no puede afectar adversamente la viabilidad y/o la eficacia de las células o de la composición fluida.
[0067] La Figura 4 es una vista en perspectiva de un dispositivo de administración ejemplar de acuerdo a una realización de la invención. De acuerdo a la realización ilustrativa, el dispositivo de administración 10 incluye un dispositivo de penetración 11 (por ejemplo una aguja o un catéter) en comunicación fluida con un contenedor de dispensación 13, cargado con las células o la composición que contiene células 31. De acuerdo a una realización, el dispositivo de administración además incluye un módulo de control 12, por ejemplo, una jeringuilla.
[0068] La Figura 5 es una vista en perspectiva de un dispositivo marcador ilustrativo de acuerdo a una realización de la invención. De acuerdo a la realización ilustrativa, el dispositivo de administración (no mostrado) es usado en conjunción con un dispositivo marcador 20 que es insertado, por ejemplo, endoluminalmente o percutáneamente, para marcar el sitio de la administración. De acuerdo a una realización, el dispositivo marcador 20 es un catéter de balón 21 que tiene una parte de balón inflable 23 que incluye una etiqueta detectable, por ejemplo una etiqueta detectable fluoroscopicamente, para identificar el sitio objetivo de la administración. De acuerdo a otra realización (no mostrada), el dispositivo marcador 20 es un stent, por ejemplo, un stent vascular parcialmente radio-opaco. De acuerdo a otra realización (no mostrada), el dispositivo marcador 20 es un sistema de imágenes intraluminal, por ejemplo una endoscopia. De acuerdo a una realización adicional (no mostrada), el dispositivo marcador 20 es una gente de contraste u otro agente visible por ultrasonidos, fluoroscopia, u otro sistema de imagen añadido a las células de la composición fluida cargada dentro del dispositivo de penetración para permitir las imágenes y la determinación de la posición del dispositivo de penetración para la colocación de las células o composición fluida que contiene células dentro del cuerpo de un paciente usando, por ejemplo, angiografía por contraste, fluoroscopia o ultrasonidos. De acuerdo a otra realización, se pueden usar como marcadores marcas anatómicas de origen natural.
[0069] La Figura 6 es una vista en perspectiva de un dispositivo de administración de un sistema de guía ilustrativo de acuerdo a una realización ilustrativa de la invención. De acuerdo a la realización ilustrativa, el dispositivo de administración (no mostrado) es usado en conjunción con un sistema de guía 40, como un cable de guía 41, que es insertado percutáneamente para posteriormente guiar el dispositivo de administración al sitio de la administración. El sistema de guía 40 puede tener un diámetro más pequeño que el del dispositivo de administración 10 para minimizar el daño a los tejidos causado por la exploración del sitio deseado de administración. Opcionalmente el cable de guía 41 es insertado usando un catéter de administración del cable de guía 40 incluyendo, por ejemplo, un dispositivo de penetración 43, como una aguja o un catéter, y un asa 45 para la manipulación del dispositivo de administración del sistema de guía por el operario.
Contenedor de Dispensación
[0070] La Figura 8 es una vista en perspectiva de un contenedor de dispensación 50 ejemplar, de acuerdo a una realización ilustrativa de la invención. De acuerdo a una realización, el contenedor de dispensación 50 incluye una sección de la cámara de material central 52, una sección de columna de filtro 54 dispuesta sobre la sección de la cámara del material central 52, una tapa 56 asociada con la sección de columna de filtro 54, una sección de cámara de aclarado 58 asociada con la sección de la cámara de material central 52, y una sección de acoplamiento con jeringuilla 60. La sección de acoplamiento con jeringuilla 60 puede asociarse reversiblemente con una jeringuilla 62, por ejemplo.
[0071] La Figura 9 es una vista de corte transversal del contenedor de dispensación ilustrativo 50 de la Figura 8 de acuerdo a una realización de al presente invención. De acuerdo a una realización, el contenedor de dispensación 50 incluye una sección de la cámara de material central 52. La sección de la cámara de material central 52 incluye una cámara de material 70 definiendo un depósito de material 72. La cámara de material 70 además incluye una base 74 incluyendo los agujeros 76 asociados, en serie, con el puerto 110, el puerto de aclarado 104 y el puerto de la jeringuilla 64.
[0072] En referencia a la Figura 9, el contenedor de dispensación 50 además incluye una sección de columna de filtro 54. La sección de columna de filtro 54 incluye un miembro cilíndrico exterior 82. De acuerdo a una realización, la sección de columna de filtro 54 incluye dos miembros cilíndricos, uno dispuesto dentro del lumen del otro, orientado sustancialmente sobre el mismo eje longitudinal. De acuerdo a una realización, el miembro cilíndrico 82 está dispuesto dentro del depósito de material 72 de la cámara de material 70, mientras que el miembro cilíndrico interior 93 está dispuesto dentro del lumen del miembro cilíndrico exterior 82. De acuerdo a una realización, el miembro cilíndrico 93 incluye un miembro de sellado 81 dispuesto, por ejemplo, en al menos uno de los miembros cilíndricos exteriores 82 y/o el depósito de material 72 para crear un sellado sustancialmente estanco a los líquidos entre el depósito de material 72 y el miembro cilíndrico exterior 82.
[0073] Todavía en referencia a la Figura 9, la sección de columna de filtro 54, de acuerdo a una realización, es sustancialmente cilíndrica e incluye al menos una rosca inclinada graduada 55 dentro de la pared interior de la sección de columna de filtro 54. La rosca 55 está adaptada para acoplar una extensión 83 asociada con el miembro cilíndrico interno 93. De acuerdo a una realización, la extensión 83 está dispuesta dentro de la rosca 55 y, cuando la tapa 56 gira, abriendo una válvula creada por una junta tórica orientada oblicuamente 84 y una reducción diametral oblicua en el miembro cilíndrico exterior 82, y liberando el miembro cilíndrico exterior 82 de una posición cerrada, la extensión 83 entonces se mueve dentro de la rosca 55 y desciende a lo largo de la rosca 55 para bajar el miembro cilíndrico exterior 82 y el miembro cilíndrico interior 93 dentro de la sección de columna de filtro 54 y hacia la sección de la cámara de material central 52.
[0074] Continuando con la referencia a la Figura 9, la sección de la columna de filtro 54 además incluye una pantalla de filtrado 96 montada en un miembro cilíndrico exterior 82. La pantalla de filtrado 96 se mueve con el miembro cilíndrico exterior 82 mientras desciende en la sección de la cámara de material central 52.
[0075] El miembro cilíndrico interior 93 está asociado y alineado con una columna de la tapa 90. La columna de la tapa 90 está unida a la tapa 56 y orienta el miembro cilíndrico interior 93 y el miembro cilíndrico exterior 82 a lo largo del eje vertical del contenedor de dispensación 50. El miembro cilíndrico interior 93 y la columna de la tapa 90 definen un depósito medio 92. El miembro cilíndrico 93 además incluye un sello acopado 94 y un sello anillado oblicuo 84, cada uno dispuesto entre el miembro cilíndrico interior 93 y el miembro cilíndrico exterior 82 para crear un sellado sustancialmente estanco a los líquidos entre el depósito de material 72 y la columna de filtrado 54. El sello anillado 84, de acuerdo a una realización, está orientado en una configuración inclinada de tal forma, que en la rotación de la tapa 56 y la liberación del miembro cilíndrico exterior 82, el sello anillado 84 es desplazado desde su posición de sellado y permite al fluido, por ejemplo, el transporte del medio o la solución de aclarado, fluir desde el depósito de material 72, pasar el sello anillado 84, al depósito del medio 92.
[0076] La junta tórica orientada oblicuamente 84 está dispuesta, de acuerdo a una realización, en un ángulo, por ejemplo, un ángulo de 45º en relación al plano horizontal del contenedor de dispensación. Con referencia a la Figura 10A, cuando está en la posición cerrada, la junta tórica 84 está posicionada dentro de un escalón 80 posicionado en la cámara cilíndrica exterior 82. De acuerdo a una realización, el escalón 80 está dispuesto en un ángulo en relación al plano horizontal del contenedor de dispensación, por ejemplo, en un ángulo de 45º o un ángulo equivalente al ángulo de la junta tórica 84. Cuando la junta tórica 84 está posicionada en un plano sustancialmente paralelo al plano del escalón 80, la válvula de la junta tórica 84 está en una posición sellada. La válvula de la junta tórica 84 puede abrirse por rotación de la tapa 56. En referencia a la Figura 11, cuando la tapa 56 se rota, la junta tórica gira a lo largo del eje vertical del miembro cilíndrico interior 93. Como se representa en la Figura 11, girar la junta tórica 84 fuera de alineamiento con el escalón 80 resulta en la introducción de una apertura parcial entre el depósito de material 72 y el depósito de medio 92. En referencia a la Figura 12A, el giro adicional de la junta tórica 84 fuera de alineamiento con el escalón 80 resulta en la introducción de una apertura completa entre el depósito de material 72 y el depósito de medio 92. Sin embargo, cuando la válvula de la junta tórica 84 se abre, no hay cambio de volumen en el depósito de material 72. Por lo tanto, abrir, la válvula de la junta tórica 84 no comprime el fluido o crea vacio dentro del depósito de material 72.
[0077] En referencia adicional a la Figura 9, el contenedor de dispensación 50 además incluye una sección de la cámara de solución de aclarado 58. DE acuerdo a una realización, la sección de la cámara de solución de aclarado 58 incluye una cámara de aclarado 100 que define un depósito de aclarado 102. La cámara de aclarado 100 incluye un émbolo de aclarado 106 dispuesto dentro de la cámara de aclarado 100 y que forma un sellado estanco a los líquidos entre la cámara de aclarado 100 y el émbolo de aclarado 106 para evitar la liberación de solución de aclarado desde el depósito de aclarado 102. El depósito de aclarado 102 está, opcionalmente, cuando el puerto de aclarado 104 está en la posición abierta, en comunicación fluida con el depósito de material 72 a través del puerto de aclarado 104. Además, el depósito de material 72 está, opcionalmente, cuando el puerto de la jeringuilla 64 está en la posición abierta, en comunicación fluida con el puerto de la jeringuilla 64. El puerto de la jeringuilla 64 puede estar asociado con una jeringuilla 62, por ejemplo. Finalmente, el depósito de material 72 está, opcionalmente, cuando el puerto 110 está en la posición abierta, en comunicación fluida con el puerto 110. De acuerdo a una realización, el puerto 110 incluye un diafragma perforable con aguja (no mostrado) adaptado para permitir la introducción de la composición fluida en el depósito de material 72, por ejemplo, antes del almacenamiento y/o transporte. Siguiendo la introducción de la composición fluida en el depósito de material 72, el diafragma se cierra para mantener la esterilidad del depósito de material 72.
[0078] Las Figuras 10A y 10B con vistas de corte transversal del contenedor de dispensación ilustrativo 50 de la Figura 8 de acuerdo a una realización de la presente invención. De acuerdo a una realización, como se representa en las Figuras 10A y 10b, el contenedor de dispensación está configurado para el transporte y almacenamiento de material. En esta configuración, el depósito de material 72 está llenado con material, por ejemplo, la composición fluida. De acuerdo a una realización, el material está en el depósito de material 72 con una cantidad suficiente de medio, por ejemplo, medio de transporte, para mantener el material en un estado funcional y viable, como se ha descrito anteriormente. En esta configuración el depósito de aclarado 102 está llenado con una solución de aclarado, por ejemplo, una solución salina. Además en esta configuración, el puerto 110, el puerto de aclarado 104 y el puerto de la jeringuilla 64 están todos en una posición cerrada para mantener el material en un sistema cerrado y para evitar que el material se libere durante el transporte y/o almacenamiento.
[0079] La Figura 11 es una vista de corte transversal del contenedor de dispensación ilustrativo 50 de la Figura 8 de acuerdo a una realización de la presente invención. De acuerdo a una realización, para extraer el medio u otra solución sustancialmente líquida del material, se rota la tapa 56, por ejemplo, en el sentido de las agujas del reloj, para desplazar el sello anillado 84 de su posición sellada a su posición abierta, para liberar el miembro cilíndrico exterior 82, y para acoplar la extensión 83 con la rosca 55. Una vez que la extensión 83 está acoplada con la rosca 55 y la extensión empieza a moverse hacia abajo a lo largo de la rosca inclinada 55, el miembro cilíndrico exterior 82 y el miembro cilíndrico interior 93 empiezan a moverse hacia abajo en la dirección indicada por la flecha 98. Cuando el miembro cilíndrico exterior 82 y el miembro cilíndrico interior 93 van hacia abajo, el fluido es capaz de pasar a través de la pantalla de filtrado 96 desde el depósito de material 72 al depósito del medio 92. El sello de la tapa 94 actúa como una válvula de control para evitar el movimiento hacia arriba de la pantalla de filtrado 96 y, en conjunción, para evitar la posibilidad de que el fluido extraído circule de vuelta al depósito de material 72 en algún punto después de que el fluido es retirado del depósito de material 72. Durante el proceso de extracción del fluido, el material, que consiste sustancialmente de células y /o partículas que tienen un diámetro mayor que el diámetro de las perforaciones de la pantalla de la pantalla de filtrado 96, permanece dentro del depósito de material 72.
[0080] Las Figuras 12A y 12B con vistas de corte transversal del contenedor de dispensación ilustrativo 50 de la Figura 8 de acuerdo a una realización de la presente invención. De acuerdo a una realización, el miembro cilíndrico exterior 82 y el miembro cilíndrico interior 93 continúan moviéndose en una dirección hacia abajo, como se indica por la flecha 98a, mientras la extensión 83 se mueve a lo largo de la rosca 55. En conjunción, el fluido en el depósito de material 72 continua moviéndose en el depósito del medio 92 y el material que permanece dentro del depósito de material 72 se vuelve más concentrado. Con referencia a la Figura 12B, de acuerdo a una realización, la pantalla de filtrado 96 está dispuesta dentro del miembro cilíndrico interior 93 en un ángulo, de tal forma que la pantalla 96 se extiende desde el borde del miembro cilíndrico interior 93 al centro del lumen del miembro cilíndrico interior 93 en un ángulo de, por ejemplo, alrededor de 15 grados hacia abajo en relación al plano horizontal del contenedor de dispensación 50. De manera similar, de acuerdo a una realización, la base 74 de la cámara de material 70 está dispuesta en un ángulo, de tal forma que la base 74 se extiende desde el borde de la cámara de material 70 al centro de la cámara del material 70 en un ángulo de, por ejemplo, alrededor de 15 grados hacia abajo en relación al plano horizontal del contenedor de dispensación 50.
[0081] Continuando con referencia a la Figura 12B, la base 74 además incluye al menos un agujero 76 que se extiende desde el depósito de material 72 al puerto 110, al puerto de aclarado 104 y/o al puerto de la jeringuilla 64. De acuerdo a una realización (no mostrada), la base 74 incluye un agujero 76 dispuesto en el centro de la base 74. De acuerdo a otra realización, la base 74 incluye una serie de agujeros 76 dispuestos en un patrón sustancialmente lineal que se extiende sustancialmente a través de la base 74 y a través del centro de la base 74. De acuerdo a una realización adicional (no mostrada), la base 74 incluye una serie de agujeros 76 dispuestos en un patrón sustancialmente circular a través de la base 74. De acuerdo a una realización, los agujeros 76 dispuestos en un patrón sustancialmente circular a través de la base 74 están posicionados cerca del borde de la cámara de material 70 para facilitar la turbulencia y el mezclado del material durante el proceso de aclarado, descrito en mayor detalle más adelante.
[0082] Las Figuras 13A y 13B son vistas de corte transversal del contenedor de dispensación ilustrativo 50 de la Figura 8 de acuerdo a una realización de al presente invención. De acuerdo a esta realización, el miembro cilíndrico exterior 82 y el miembro cilíndrico interior 93 continúan moviéndose en la dirección hacia abajo indicada por la flecha 98b hasta que el miembro cilíndrico exterior 82 se acopla con un fijador (no mostrado) en la cámara de aclarado 100 y ya no puede moverse hacia abajo. En esta realización, una parte significativa del fluido originalmente asociada con el material en el depósito de material 72 ha sido separada del material y ahora reside en e deposito del medio 92. De acuerdo a una realización, el miembro cilíndrico exterior 82 se acopla con el fijador (no mostrado) en la cámara de aclarado 100 para rotar la cámara de aclarado 100, abriendo de esta manera el puerto de aclarado 104 de tal forma que el depósito de aclarado 102 está en comunicación fluida con el depósito de material 72.
[0083] Continuando con referencia a las Figuras 13A y 13B, una vez que el puerto de aclarado 104 está abierto, el émbolo de aclarado 106 puede ser activado para avanzar la solución de aclarado contenida dentro del depósito de aclarado 102 a través del puerto de aclarado 104 y en la cámara de material 72. Una vez que el miembro cilíndrico interior 93 está en la posición bajada, el acoplamiento 83 y la rosca 55 evitan que el miembro cilíndrico interior 93 se mueva hacia arriba para expandir el volumen del depósito de material 72. De acuerdo a una realización, la pantalla de filtrado 96 está posicionada aproximadamente 5mm encima de la base 74, creando un volumen del depósito de material 72 de aproximadamente 9,5 cc. Por lo tanto, mientras la solución de aclarado avanza en la cámara del material 72, puede o desplazar el medio restante dentro del material y empujar el medio restante en el depósito del medio 92 o aclarar el material y pasar a través de la pantalla de filtrado 96 en el depósito del medio 92. Por lo tanto, durante el proceso de aclarado, la solución de aclarado pasa a través del material contenido dentro del depósito de material 72 y después avanza pasando la pantalla de filtrado 96 en el depósito de medio 92, llevando el medio restante y otros contaminantes del material fuera del material. Durante el proceso de aclarado, el volumen del depósito de material 72 permanece constante.
[0084] Las Figuras 14A y 14B son vistas de corte transversal del contenedor de dispensación ilustrativo 50 de la Figura 8 de acuerdo a una realización de la presente invención. De acuerdo a una realización, el émbolo de aclarado 106 avanza por la fuerza del muelle 108 hacia el puerto de aclarado 104 hasta que sustancialmente toda la solución de aclarado pasa del depósito de aclarado 102 a través del depósito de material 72 y en el depósito de medio 92.
[0085] Las Figuras 15A y 15B son vistas de corte transversal del contenedor de dispensación ilustrativo 50 de la Figura 8 de acuerdo a una realización de la presente invención. De acuerdo a una realización, después de la conclusión del proceso de aclarado y antes de iniciar la transferencia de material a la jeringuilla 62, la cámara de aclarado 100 rota para retirar el fijador (no mostrado) y para permitir que el miembro cilíndrico exterior 82 continúe su descenso. La tapa 56 gira para re-acoplar el sello anillado 84 en su posición cerrada, evitando de esta manera que el fluido fluya desde el depósito de material 72 en el depósito de medio 92. El puerto de la jeringuilla 64 rota o se acopla de otra manera para abrir el puerto de la jeringuilla 64 de tal forma que la jeringuilla 62 está en comunicación fluida con el depósito de material 72. El miembro cilíndrico exterior 82 continua el movimiento en dirección hacia abajo indicado por la flecha 98c, empujando el material fuera de la cámara de material 72, a través de los agujeros 76 en la base 74 y a través del puerto de la jeringuilla 64, en la jeringuilla 62.
[0086] Las Figuras 16A y 16B son vistas de corte transversal del contenedor de dispensación ilustrativo 50 de la Figura 8 de acuerdo a una realización de la presente invención. De acuerdo a una realización, el miembro cilíndrico exterior 82 continua moviéndose en la dirección hacia abajo indicada por la flecha 98d hasta que la pantalla de filtrado 96 del miembro cilíndrico interior está en contacto con la base 74 de la cámara de material 70. La finalización de este primer empuje de transferencia de material resulta en la transferencia de aproximadamente 5 cc de material del depósito de material 72 a la jeringuilla 62. Tras la finalización del primer empuje de transferencia de material, la tapa 45 se rota para avanzar aproximadamente 6-7 cc adicionales de solución de aclarado de entre el miembro cilíndrico interior 93 y la pantalla de filtrado 96, a través de la pantalla de filtrado 96, y en la jeringuilla 62. Este segundo empuje de transferencia de material resulta en la transferencia de aproximadamente 4,5 cc de material adicionales a la jeringuilla 62, limpiando cualquier material residual del depósito de material 72. Tras la finalización del segundo empuje de transferencia de material, la jeringuilla contiene aproximadamente 9,5 cc de material, de los cuales aproximadamente 3,5 cc comprende composición fluida y los restantes 6 comprende solución de aclarado. La solución de aclarado restante es extraída de la composición fluida en la jeringuilla 62 antes de la administración, como se describirá en mayor detalle más adelante.
Jeringuilla de administración
[0087] La Figura 17A es una vista en perspectiva de una jeringuilla de administración ilustrativa 62 de acuerdo a una realización de la presente invención. De acuerdo a una realización, la jeringuilla de administración 62 incluye un alojamiento de la jeringuilla 120 incluyendo una o más, por ejemplo, dos, asas 122 y 122’ y una palanca 124. El alojamiento de la jeringuilla 120, de acuerdo a una realización, puede ser sustancialmente cilíndrico y definir un lumen 141. De acuerdo a una realización, el alojamiento de la jeringuilla 120 además incluye dos émbolos, un émbolo exterior 150 y un émbolo interior 125, cada uno dispuesto dentro del alojamiento de la jeringuilla 120 y movible deslizablemente dentro del lumen de la jeringuilla 141. De acuerdo a una realización, el émbolo interior 125 está al menos parcialmente dispuesto dentro del lumen 151 del émbolo exterior 150. De acuerdo a una realización, el émbolo exterior 150 contiene un sello anillado exterior 142, por ejemplo, dispuesto en el extremo distal del émbolo exterior 150, por ejemplo, en el extremo del émbolo exterior más cercano al alojamiento de la aguja 126. De acuerdo a una realización, el émbolo exterior 150 además contiene una pantalla del émbolo 144 dispuesta en el extremo distal del émbolo exterior 150, por ejemplo, en el extremo más cercano al alojamiento de la aguja 126. De acuerdo a una realización, el émbolo interior 125 contiene un sello anillado interior 152, por ejemplo, dispuesto en el extremo distal del émbolo interior 125, por ejemplo, en el extremo del émbolo interior 125 más cercano al alojamiento de la aguja 126. De acuerdo a una realización, el sello anillado interior y/o el sello anillado exterior proporcionan un sellado estando a los líquidos entre el lumen de la jeringuilla 141 y el lumen del émbolo 151 para evitar el flujo de material entre los dos lúmenes. Sin embargo, la pantalla del émbolo 144 del émbolo exterior 150 permite el paso de fluido desde el lumen de la jeringuilla 141 en el lumen del émbolo 151 durante el proceso de carga del material, descrito en mayor detalle más adelante. El alojamiento de la jeringuilla 120 además incluye un alojamiento de la aguja 126 que contiene un orificio roscado 130, cerradura de Luer, u otro mecanismo de acoplamiento para acoplar un dispositivo de punción, por ejemplo, una aguja (mostrada en la Figura 17B), catéter o tubo. El alojamiento de la aguja 126 además contiene un puerto de la aguja 128 para la introducción y expulsión de material de la jeringuilla 62.
[0088] La Figura 17B es una vista en perspectiva de una jeringuilla de administración ilustrativa 62 y la aguja 134 de acuerdo a una realización de la presente invención. De acuerdo a una realización, la jeringuilla de administración 62 incluye un alojamiento de la jeringuilla 120 y además incluye una aguja 134 asociada con el alojamiento de la aguja 126. De acuerdo a una realización, la aguja 134 incluye un mecanismo de unión de la aguja 132, por ejemplo, un orificio roscado, cerradura de Luer, u otro mecanismo de acoplamiento para acoplar al alojamiento de la aguja 126 y preferiblemente, concordante con el mecanismo de acoplamiento de la jeringuilla 62.
[0089] La Figura 18A es una vista de corte transversal y la Figura 18B es una vista en perspectiva de la jeringuilla de administración ilustrativa 62 de la Figura 17A de acuerdo a una realización de la presente invención. De acuerdo a una realización, antes de la introducción del material en la jeringuilla 62, la palanca 124 está en su posición más distal, el extremo distal del émbolo interior 125 está comprimido contra el extremo distal de la superficie luminal del émbolo exterior 150 y el extremo distal del émbolo exterior 150 está comprimido contra el extremo distal de la superficie luminal del lumen de la jeringuilla 141. De acuerdo a esta realización, el lumen de la jeringuilla 141 contiene un volumen mínimo.
[0090] La Figura 19A es una vista de corte transversal y la Figura 19B es una vista en perspectiva de la jeringuilla de administración ilustrativa 62 de la Figura 17A de acuerdo a una realización de la presente invención. De acuerdo a una realización, durante la primera etapa de la introducción del material en la jeringuilla de administración 62, la palanca 124 es retraída proximalmente, lejos del alojamiento de la aguja 126. Durante esta primera etapa de retracción, el émbolo exterior 150 y el émbolo interior 125 se retraen juntos, con el extremo distal del émbolo interior 125 permaneciendo adyacente al extremo distal de la superficie luminal del émbolo exterior 150. La retracción del émbolo exterior 150crea una cámara de material en el lumen de la jeringuilla 141, definido por el espacio luminal de la jeringuilla entre el alojamiento de la aguja 126 y el extremo distal del émbolo exterior 150, que de acuerdo a una realización incluye el sello anillado exterior 142. Durante la primera etapa de la introducción de material, el material es introducido en la cámara de material 141 mientras los émbolos 150 y 125 son retraídos.
[0091] La Figura 20A es una vista de corte transversal y la Figura 20B es una vista en perspectiva de la jeringuilla de administración ilustrativa 62 de la Figura 17A de acuerdo a una realización de la presente invención. De acuerdo a una realización, durante la segunda etapa de la introducción de material en la jeringuilla de administración 62, la palanca 124 está además retraída proximalmente, lejos del alojamiento de la aguja 126. Durante esta segunda etapa de retracción, de acuerdo a una realización, el émbolo exterior 150 permanece sustancialmente estacionario y el émbolo interior 125 está además retraído proximalmente. La retracción del émbolo interior 125 crea una cámara de recolección de fluido sobrante en el lumen del émbolo 151, definida por el espacio luminal del émbolo exterior entre el extremo distal del émbolo exterior 150 y el extremo distal del émbolo interior 125, lo que de acuerdo a una realización incluye el sello anillado interior 152. Durante la segunda etapa de la introducción del material, se introduce material adicional en la cámara de material 141 y se introduce fluido, por ejemplo solución de aclarado, en la cámara de recolección de fluido sobrante 151. Como la pantalla del émbolo 144 evita la transferencia de material, por ejemplo, la composición fluida, desde la cámara de material 141 en la cámara de recolección de fluido sobrante 151, la segunda etapa de la introducción del material incluye la extracción de solución de aclarado adicional a través del material contenido en la cámara de material 141 y en la cámara de recolección de fluido sobrante 151. Además como la segunda etapa de la introducción de material también incluye extraer material adicional en la cámara de material 141, el material en la cámara de material 141 se vuelve más concentrado durante la segunda etapa de la introducción de material.
[0092] Durante la segunda etapa de retracción, de acuerdo a una realización alternativa (no mostrada), el émbolo exterior y el émbolo interior son retraídos adicionalmente proximalmente juntos. De acuerdo a esta realización, la retracción proximal adicional del émbolo exterior y del émbolo interior aumenta el volumen de la cámara de material. Siguiendo a la retracción adicional de tanto el émbolo exterior como el émbolo interior, el émbolo exterior, incluyendo la pantalla del émbolo, se avanza en una dirección distal, hacia el alojamiento de la aguja. El avance del émbolo exterior y de la pantalla del émbolo resulta en la reducción del volumen de la cámara de material, el movimiento del fluido desde la cámara de material, a través de la pantalla del émbolo a la cámara de recolección del fluido sobrante, y, por lo tanto, a la concentración de la composición fluida que permanece dentro de la cámara de material.
[0093] La Figura 21A es una vista de corte transversal de la jeringuilla de administración ilustrativa 62 de la Figura 17A y la Figura 21B es una vista en perspectiva de la jeringuilla de administración ilustrativa 62 con la aguja 134 de la Figura 17B de acuerdo a una realización de al presente invención. De acuerdo a una realización, durante la etapa de administración, el émbolo exterior 150 y el émbolo interior 125 están bloqueados en posición en relación uno del otro, de tal forma que el movimiento distal de la palanca 124 resulta en el movimiento coordinado del émbolo interior 125 y el émbolo exterior 150 hacia el alojamiento de la aguja 126 sin reducir el volumen de la cámara de recolección del fluido sobrante 151 o, como resultado, expulsar más que una cantidad insustancial de solución de aclarado desde la cámara de recolección de fluido sobrante 151 en la cámara de material 141. Durante la etapa de administración, el material es comprimido en la cámara de material 141 por la fuerza de la pantalla del émbolo 144 en el émbolo exterior 150, y expulsado desde la cámara de material 141, a través del puerto de la aguja 128 y a través del lumen de la aguja 134 al sitio deseado de administración. Una ventaja de la presente invención es que el diseño de doble lumen permite la transferencia de un material más fluido, delgado durante la carga del material en la jeringuilla de administración 62, mientras sólo expulsa un material más concentrado y retira la solución de aclarado del material en la cámara de recolección de fluido sobrante 151 para evitar la administración de más que una cantidad insustancial de la solución de aclarado en el paciente durante la administración.
[0094] La Figura 22A es una vista de corte transversal de la jeringuilla de administración ilustrativa 62 de la Figura 17A y la Figura 22B es una vista en perspectiva de la jeringuilla de administración ilustrativa 62 con la aguja 134 de la Figura 17B de acuerdo a una realización de al presente invención. De acuerdo a una realización, al finalizar la etapa de administración, la pantalla del émbolo 144 del émbolo exterior 150 es avanzada distalmente hacia el alojamiento de la aguja 126 y, de acuerdo a una realización, adyacente al extremo distal del espacio luminal de la cámara de material 141.
Métodos de Administración Mínimamente Invasivos
[0095] La presente invención encuentra aplicación en un método para la administración o la entrega de células o una composición fluida que contiene células a un sitio no luminal de administración dentro de un sujeto. Para propósitos de la presente invención de forma general, un sitio de administración incluye localizaciones en, dentro adyacentes, hacia arriba, hacia abajo o en la vecindad del sitio del daño, enfermedad o tratamiento intervencional coincidente de la estructura. Además, se contempla que un sitio no luminal, también denominado sitio extraluminal, pueda incluir una superficie exterior o un componente no luminal de una estructura tubular, o una superficie interior o una superficie exterior o volumen de la estructura del tejido blando o un órgano. En el caso de estructuras vasculares tubulares, las superficies no luminales incluyen, por ejemplo, sitios en o dentro de la adventicia, media, o intima de la estructura vascular tubular, sitios en la superficie interior y/o exterior o volumen de la vaina vascular y/o la vaina muscular, o en la superficie exterior y/o dentro del tejido muscular adyacente. Para propósitos de esta invención, no luminal o extraluminal es cualquier componente de una estructura de tejido u órgano tubular o sólida excepto la superficie interior del lumen de la estructura tubular.
[0096] En dichas aplicaciones, las células o composición fluida que contiene células puede ser administrada en una variedad de configuraciones en el sitio de administración. Por ejemplo las células o composición fluida que contiene células pueden ser administrada en una aplicación lineal, por ejemplo, paralela al eje longitudinal de la estructura tubular; en una aplicación circunferencial, por ejemplo, perpendicular al eje longitudinal de la estructura tubular; o en una masa en el sitio de administración. Un sitio adyacente puede estar dentro de alrededor de 0 mm a 40 mm del sitio de un sitio objetivo lesionado o enfermo, o dentro de alrededor de 2 mm a 20 mm del sitio de un sitio objetivo lesionado o enfermo. Alternativamente, un sitio adyacente es cualquier otra localización adyacente determinada clínicamente donde las células depositadas o la composición fluida que contiene células es capaz de mostrar un efecto deseado. En algunos sujetos clínicos, la inserción del dispositivo de penetración en el sitio objetivo lesionado o enfermo podría alterar el sitio objetivo lesionado o enfermo resultando en secuelas clínicas adversas adicionales. Por lo tanto, en dichos sujetos, se debe tener cuidado para insertar el dispositivo de penetración en una localización a una distancia del sitio objetivo lesionado o dañado, preferiblemente una distancia determinada por el médico guiado por las circunstancias específicas al alcance.
[0097] De acuerdo a una aplicación de la invención, las células o composición fluida que contiene células es administrada localmente a un sitio quirúrgicamente expuesto en, adyacente, y/o en la vecindad de un sitio objetivo con necesidad de tratamiento. En este caso, la administración está guiada y dirigida al sitio objetivo deseado de administración por observación directa. La administración puede además estar ayudada por el uso coincidente, opcional de un paso de identificación como se describe más adelante.
[0098] En otras aplicaciones, las células o la composición fluida que contiene células es administrada percutáneamente o extraluminalmente usando un dispositivo de administración adecuado, opcionalmente en conjunción con un dispositivo marcador adecuado y/o dispositivo de guía, las características de los cuales están descritas en mayor detalle anteriormente. Las Figuras 7A-7D representan una serie de pasos de acuerdo a un método ilustrativo de administración percutánea o extraluminal. La Figura 7A recoge una capa de piel 1 u otro tejido que se superpone a una estructura tubular 3, como un vaso sanguíneo. De acuerdo a este método, la estructura tubular 3 representada en la Figura 7A contiene un sitio con necesidad de tratamiento. Un dispositivo de administración con sistema marcador 20, por ejemplo, un catéter de balón 21, es insertado endoluminalmente para localizar y marcar un sitio deseado de administración. La parte del balón 23 del catéter de balón 21 puede además incluir una etiqueta o marcador detectable (no mostrada) que permite a un operario determinar la localización de la parte del balón 23 del dispositivo marcador dentro del sujeto y por lo tanto identificar el sitio objetivo deseado de administración. Sistemas marcadores ejemplares adicionales (no mostrados) incluyen un stent detectable, un balón u otro marcador mecánico. Adicionalmente, ciertas estructurar anatómicas, incluyendo órganos y tumores sólidos, son visibles y distinguibles desde el tejido circundante y pueden servir de marcadores durante la localización del sitio de administración.
[0099] Con referencia a la Figura 7B, un dispositivo de administración con sistema de guía 40, por ejemplo, un cable de guía 41 insertado usando un catéter con cable de guía 43, es insertado percutáneamente a través de la capa de tejido 1 al sitio deseado de administración. El sistema de guía puede ser usado con o sin el sistema marcador, por ejemplo la parte del balón 23 del catéter de balón 21. El dispositivo de administración con sistema de guía 40 puede incluir una aguja 43 para penetrar la capa de tejido 1 y un asa 45 para facilitar la manipulación del dispositivo de administración con sistema de guía 40 por el operario. El cable de guía 41 está dispuesto dentro del lumen de la aguja 43 antes y durante la inserción del dispositivo de administración con sistema de guía 40 al sitio de administración. Una vez que el cable de guía 41 está en posición, por ejemplo, con el extremo distal del cable de guía en el sitio pretendido de administración, el dispositivo de administración con sistema de guía 40 es retirado del sujeto, dejando el cable de guía 41 en posición. Dispositivos de guía adicionales incluyen, pero no están limitados a, stents, grapas, otros dispositivos s radioopacos o visibles de otra forma o partes de dispositivos previamente o contemporáneamente implantados en el paciente y visibles usando el sistema de guía.
[0100] Con referencia a la Figura 7C, el dispositivo de administración 10 es insertado a lo largo del cable de guía 41 al sitio deseado de administración. El módulo de control 12 es manipulado por el operario para administrar un volumen deseado de las células o de la composición fluida que contienen células 31 en el sitio objetivo de administración, y opcionalmente dentro de la cavidad del tejido 51.
[0101] Con referencia a la Figura 7D, tras la administración de las células o de la composición fluida que contiene células 31 al sitio deseado de administración, el dispositivo de administración 10 (no mostrado) y un cable de guía 41 (no mostrado) son retirados del sujeto.
[0102] La composición fluida puede ser administrada percutáneamente coincidente con la guía por imágenes de ultrasonidos. De acuerdo a este método, el sistema de imágenes por ultrasonidos, por ejemplo, un medio a alta frecuencia (aproximadamente 5-12 MHz) transductor lineal, es colocado en o cerca del sitio pretendido de administración y el sitio pretendido de administración es localizado usando, por ejemplo, ultrasonidos 2-D y/o color-Doppler. En el caso de administración a una estructura luminal, la imagen por ultrasonidos puede incluir una vista longitudinal de la longitud de la estructura luminal a ser tratada o un vista de sección transversal de la circunferencia de la estructura luminal a ser tratada.
[0103] Una vez que el sitio de administración es localizado, el dispositivo de penetración del dispositivo de administración, precargado con una dosis de una composición fluida apropiada, es insertado a través de las capas superpuestas de piel y otro tejido hacia el sitio de administración. El dispositivo de penetración puede ser insertado en la capa muscular superpuesta adyacente al sitio deseado de administración, entre la capa muscular adyacente y la vaina muscular, entre la vaina muscular y la vaina vascular, entre la vaina vascular y el vaso, o en la adventicia, media o íntima del vaso. La colocación del dispositivo de penetración en el sitio deseado de administración puede ser confirmada usando un dispositivo de guía, por ejemplo, un sistema de imágenes por ultrasonidos en combinación con una aguja ecogénica.
[0104] El dispositivo de penetración puede incluir una punta biselada. El ángulo de la punta biselada puede estar seleccionado para crear un bisel en o cerca del ángulo de aproximación, medido en paralelo a la superficie de la estructura a ser tratada, de la aguja durante la inserción. El dispositivo de penetración puede ser insertado en un ángulo y con una orientación rotacional elegida para optimizar el control y la función punzante de la punta biselada del dispositivo de penetración.
[0105] La punta biselada del dispositivo de penetración puede ser insertada con una orientación rotacional seleccionada para posicionar la superficie del suelo del extremo del bisel de la punta biselada sustancialmente paralela al eje longitudinal de la estructura a ser tratada. La orientación de la punta biselada puede ser ajustada de acuerdo a la localización de la estructura a ser tratada y a la ruta de aproximación seleccionada por el médico a la estructura a ser tratada para optimizar el control y la función punzante de la punta biselada del dispositivo de penetración.
[0106] El dispositivo de penetración puede ser insertado en la piel adyacente al extremo del contacto del transductor de ultrasonidos y en un plano del patrón de imágenes por ultrasonidos. Con el dispositivo de penetración dirigido hacia el objetivo, y usando la imagen del dispositivo de penetración bajo ultrasonidos, la punta del dispositivo de penetración es guiada al sitio deseado de administración, por ejemplo, adyacente a una pared exterior del vaso sanguíneo, pero sin perforar el vaso.
[0107] La punta biselada del dispositivo de penetración puede ser insertada a través de la vaina femoral en el espacio adyacente al vaso sanguíneo. De acuerdo a esta y a realizaciones similares de administración a estructuras recubiertas, el extremo operador del dispositivo de administración puede ser inclinado hacia abajo y la punta biselada desviada hacia arriba, resultando en un abultamiento o expansión de la vaina femoral y, en algunas situaciones, la posible desviación coordinada del vaso sanguíneo adyacente, por lo tanto confirmando la localización de la punta biselada dentro de la vaina femoral. Si la vaina y/o el vaso no se abultan o se expanden cuando la punta del dispositivo de penetración es desviada, se puede avanzar más el dispositivo de penetración. De acuerdo a algunas estructuras recubiertas ejemplares, se puede sentir una liberación táctil o sonido por el operario cuando la punta del dispositivo de penetración ha penetrado la vaina. La colocación de la punta biselada del dispositivo de penetración en el sitio deseado de administración puede ser confirmada antes de la administración del material implantable usando un dispositivo de guía o de imágenes, por ejemplo, ultrasonidos, fluoroscopia o angiografía.
[0108] Una vez que la punta del dispositivo de penetración está localizada en el sitio deseado de administración, la composición fluida es administrada al sitio. La composición fluida puede ser administrada en una única dosis, o en dos o más dosis secuencialmente administradas, cuando las dosis secuenciales pueden ser administradas en el mismo sitio o en sitios adyacentes. La composición fluida puede ser administrada a lo largo de una longitud de la estructura adyacente al sitio a ser tratado, alrededor de una parte o alrededor de la circunferencia completa de la estructura que rodea el sitio a ser tratado, o en un único sitio de depósito adyacente al sitio a ser tratado. Un sitio de depósito puede ser alrededor de 2 mm a 40 mm de largo y adyacente al sitio de un sitio objetivo lesionado o enfermo, o alrededor de 2 mm a 20 mm de largo y adyacente al sitio de un sitio objetivo lesionado o enfermo.
[0109] Tras el depósito de la composición fluida en el sitio de administración, y antes de y/o después de la retirada del dispositivo de administración del paciente, la localización de la composición fluida puede ser confirmada usando un dispositivo de guía, por ejemplo, un sistema de imágenes por ultrasonidos en combinación con un material ecogénico. El dispositivo de administración es entonces retirado del tejido y del paciente. El método de administración puede ser repetido en el mismo sitio de administración, en un sitio adyacente de administración, o en múltiples sitios adyacentes de administración, en base al sitio a ser tratado y al juicio del médico administrante.
[0110] Las células o la composición fluida que contiene células puede ser administrada endoluminalemnte o endovascularmente usando un catéter adecuado, un dispositivo de administración catéter-aguja o similar a un catéter, opcionalmente en conjunción con un dispositivo marcador adecuado, dispositivo de guía y/o dispositivo de disección, las características de los cuales están descritas en mayor detalle anteriormente.
[0111] El dispositivo de administración puede incluir un estabilizador de balón expandible para estabilizar el movimiento y la inserción de la aguja en el sitio de administración, donde el dispositivo de administración es preparado antes de la introducción en el paciente precargando el estabilizador de balón expandible con solución salina. Una jeringuilla que contiene solución salina heparinizada es unida al puerto de administración del catéter y el catéter es enjuagado con solución salina heparinizada, confirmando el paso a través de la longitud completa del catéter y/o de la aguja. Después de la confirmación, la jeringuilla de solución salina es retirada del puerto de administración. Una segunda jeringuilla es precargada con una dosis de la composición fluida. La jeringuilla que contiene la composición fluida es unida al puerto de administración del catéter y una pequeña cantidad de la composición fluida es enjuagada en el lumen de administración.
[0112] Después de la preparación del dispositivo de administración basado en catéter, se accede a la arteria femoral y la punta del catéter es insertada en la arteria femoral. El dispositivo de administración puede ser insertado y pasado a través de catéter o vaina de guía previamente colocado. La punta distal del catéter se pasa a través de los pasos vasculares necesarios y apropiados bajo la guía, por ejemplo, de imágenes fluoroscópicas y o imágenes por ultrasonidos, hasta que la punta del catéter es colocada adyacente al sitio deseado de administración. Una vez colocado en el sitio de administración, el transductor de guía, por ejemplo, un transductor de ultrasonidos, es alineado con el vaso objetivo para obtener la imagen longitudinal del vaso. De acuerdo a una realización, el operario del dispositivo de administración comienza entonces el inflado del balón para estabilizar la punta del catéter dentro del vaso y para reducir el riesgo de pinchazos de aguja inexactos o múltiples en el sitio de administración. Tras el inflado del balón con solución salina, el puerto de inflado del balón se cierra.
[0113] El inflado del balón de estabilización puede tener lugar con la extensión coordinada de la aguja en la pared vascular, o una vez que el catéter está estabilizado, la aguja puede ser independientemente extendida desde dentro de la punta del catéter y hacia la pared vascular. En cualquier caso, la aguja es entonces insertada en la superficie luminal de la pared vascular y en el tejido vascular. La aguja puede ser extendida en el tejido vascular hasta que la punta de la aguja es colocada dentro de la íntima, la media, la adventicia, el espacio exterior al vaso pero dentro de la vaina vascular, exterior a la vaina vascular dentro del espacio adyacente al musculo o a la vaina muscular adyacente, o dentro del tejido muscular adyacente. Adicionalmente la vaina puede ser configurada para incluir una longitud que se extiende desde el catéter adaptado para la inserción en la localización de tejido deseada. Por ejemplo, si el sitio deseado de administración está dentro de la íntima del vaso, la aguja puede tener una longitud exterior del cuerpo del catéter de, por ejemplo, 4mm. Alternativamente, si el sitio deseado de administración está dentro del tejido muscular adyacente, la aguja puede tener la longitud exterior del cuerpo del catéter de, por ejemplo, 10 mm. Configuraciones de aguja alternativas son posibles dependiendo del sitio deseado de administración y la ruta de administración.
[0114] Una vez que la punta de la aguja está en la localización deseada para la administración de la composición fluida, la jeringuilla u otro actuador en el asa u otro interfaz operador del dispositivo de administración se activa para administrar la composición fluida. Una vez que la dosis de composición fluida es administrada al sitio de administración, la válvula de inflado del balón se abre, el balón se desinfla y después se cierra la válvula de inflado. El dispositivo de administración es entonces retirado del paciente. La localización de la composición fluida puede ser confirmada usando un sistema de imágenes, por ejemplo, ultrasonidos o fluoroscopia, cuando la localización puede ser confirmada tanto longitudinal como transversalmente.
[0115] Las células o composición fluida que contienen células implantadas pueden ser visualizadas dentro del espacio extraluminal durante o tras la administración usando, por ejemplo, angiografía, imágenes por ultrasonidos y/o evaluación del flujo Doppler espectral. Puede llevarse a cabo una visualización post-administración para asegurarse de que las células o la composición fluida que contiene células ha sido administrada al espacio extraluminal en lugar de al espacio luminal y/o para asegurarse de que la pared del vaso no se ha perforado inadvertidamente.
[0116] Se contempla también que la disección precedente y los pasos de administración puedan tener lugar concurrentemente o secuencialmente. Por ejemplo, las células o composición fluida que contiene células pueden ser usadas para lograr la disección del fluido si se administra bajo presión. Alternativamente, un dispositivo de administración puede ser insertado en el sitio de administración para lograr la disección contundente y las células o la composición fluida que contiene células administrada mientras el dispositivo de administración es retraído del área de administración planar recientemente creada.
[0117] De acuerdo a un método de administración ejemplar alternativo, las células o la composición fluida que contiene células puede ser administrada por inyección manual usando un dispositivo de penetración, por ejemplo, una aguja, guiada por imágenes por ultrasonidos en donde el dispositivo de penetración es visible bajo ultrasonidos. Los dispositivos de penetración ejemplares incluyen a las agujas ecogénicas. De acuerdo a otro método de administración ejemplar, se incorpora un material ecogénico u otro material visible bajo ultrasonidos, en el material fluido y el material ecogénico es visible bajo ultrasonidos durante y después de la administración de la composición fluida en el sitio pretendido. El material de partículas de gelatina o el material microportador de gelatina puede ser ecogénico.
[0118] El sitio de administración puede ser visualizado usando imágenes por ultrasonidos durante la administración de la composición fluida e inmediatamente después de la administración de la composición fluida para evaluar la ecogenicidad del dispositivo de penetración, la ecogenicidad de la composición fluida, y la eficacia de la aguja ecogénica y el dispositivo de guía por ultrasonidos para administrar las células o la composición fluida que contiene células en el sitio pretendido de administración. El sitio de administración puede ser visualizado usando imágenes por fluoroscopia durante e inmediatamente después de la administración de la composición fluida.
[0119] Después de la administración de la composición fluida de acuerdo a uno de los métodos de administración ejemplares anteriores, el sitio de administración puede ser además analizado usando la disección del sitio de administración en combinación con observaciones macroscópicas. Las observaciones ejemplares incluyen la medición de la distancia entre la composición fluida administrada y el sitio de administración pretendido, la explantación de cualquier segmento vascular y/o tejido circundante con o sin composición fluida administrada adyacente, fotografía del sitio de administración de la sustancia in vivo y/o tejidos explantados ex vivo, y/o observación de cualquier daño notable a la vasculatura o los tejidos circundantes.
[0120] Tras la administración de la composición fluida, el sitio de administración puede ser analizado adicionalmente usando la histología del sitio de administración. Se pueden analizar la parte del vaso y el tejido circundante, incluyendo la composición fluida administrada. La sección de vaso tratado es recortada, fijada en un 10% de formalina o equivalente, e integrada en parafina o equivalente. Usando secciones de aproximadamente 3-6 !m de grosor, se harán cinco secciones a través del área de administración de la composición fluida en intervalos de 1 mm. Las secciones se montarán en portaobjetos de vidrio cubiertos con gelatina y se teñirán con un colorante apropiado, por ejemplo, hematoxilina y eosina o elastina de Verhoeff.
Ejemplo 1: Aplicaciones de la Administración Percutánea
[0121] Visión General: De acuerdo a un método de análisis ejemplar in vivo, las células o la composición fluida que contiene células es administrada percutáneamente a un sitio deseado de administración en un modelo porcino Yorkshire usando un dispositivo de administración basado en agujas. De acuerdo a este método, veinte cerdos Yorkshire machos o hembras recibieron dos stents femorales, uno en cada una de las arterias femoral derecha e izquierda, después de lesión con inflado de balón en el sitio de tratamiento. Nueve de los sujetos recibieron la posterior inyección percutánea de la composición fluida que contiene células perivascularmente a los sitios femorales después de la implantación del stent; nueve de los sujetos recibieron una composición fluida libre de células perivascularmente en los sitios femorales después de la implantación del stent; dos sujetos recibieron stents, pero no recibieron composición fluida. Durante la administración percutánea de la composición fluida que contiene células o libre de células, la aguja o el catéter es dirigido al sitio deseado de administración y un se administra un volumen suficiente de células o de la composición fluida que contiene células en el sitio perivascular deseado de administración en o adyacente a la localización del stent femoral. Se permite que el animal se recobre. El sitio de administración es posteriormente visualizado y/o diseccionado para determinar la eficacia del dispositivo de administración y/o el método de administración para administrar las células o la composición fluida que contiene células al sitio pretendido de administración y/o para determinar la eficacia de la composición administrada para tratar el sitio con necesidad de tratamiento.
[0122] Protocolo: De acuerdo a un protocolo de estudio in vivo, antes y después del tratamiento, los sujetos recibieron diariamente aspirina y clopidogrel para evitar o reducir la aparición de eventos trombóticos. Tras la introducción de la anestesia, se hizo una incisión en el cuello para exponer la arteria carótida. Una vaina arterial fue introducida y se la hizo avanzar en la arteria. Se administró heparina tras la colocación de la vaina introductora para prolongar el tiempo de coagulación activado a un intervalo objetivo de aproximadamente 275 segundos durante la implementación del dispositivo.
[0123]´ Bajo guía fluoroscópica, se hizo avanzar un catéter guía a través de la vaina sobre un cable de guía a las arterias femorales derecha e izquierda. Se obtuvieron imágenes angiográficas con medio de contraste para identificar la localización apropiada para el sitio de implementación. Las arterias derecha e izquierda fueron lesionadas por inflados de balón de aproximadamente 30 segundos a una presión de aproximadamente 10 atmósferas. Cada sujeto recibió aproximadamente tres inflados por lado en segmentos superpuestos.
[0124] Un cable de guía fue insertado en la arteria femoral objetivo. Se implantaron stents de Herculink (5,5 mm). El stent fue introducido en la arteria haciendo avanzar el sistema de administración del stent a través del catéter de guía y sobre el cable de guía al sitio de implementación. El balón fue después inflado a una tasa estable a una presión suficiente para apuntar una tasa de balón a arteria visualmente valorada y mantenida durante aproximadamente 30 segundos para el inicio del inflado. Después de que se acabó el periodo de inflado, se aplicó vacio al dispositivo de inflado para desinflar el balón. Se verificó el inflado completo del balón con fluoroscopia. El sistema de administración fue entonces retirado lentamente. Se usaron inyecciones de contraste para determinar la permeabilidad del dispositivo y las características de implementación agudas adicionales. El proceso fue después repetido para el vaso contralateral.
[0125] Después de la finalización de la angiografía, las arterias femorales fueron tratadas como sigue. Se aclararon dosificaciones de composición fluida que contiene células y composición fluida libre de células suspendidas en medio (Medio Basal Celular Endotelial, EBM-2, suplementado con un 5% de FBS y 50 !g/ml de gentamicina) en una jeringuilla dos veces con aproximadamente 19 mL de solución salina estéril (USP) por aclarado a temperatura ambiente. La composición fluida fue después concentrada en solución salina a 2-3 mL (aproximadamente 30 mg/mL) antes de la inyección en los sitios de tratamiento. Cada dosificación de la composición fluida que contiene células contenía aproximadamente 3,0 x 104 células Endoteliales Aorticas Porcinas (PAE) por mg a una densidad de aproximadamente 30 mg/mL. Cada dosificación de la composición fluida libre de células contenía aproximadamente 70 mg de partículas de sustrato biocompatible a una densidad de aproximadamente 30 mg/mL.
[0126] Las dosificaciones de la composición que contiene células o libre de células fueron administradas al sitio perivascular de las arterias femorales con stent percutáneamente usando una jeringuilla y aguja hipodérmica (aproximadamente calibre 18). La administración de la composición fue visualizada por técnicas de colocación de agujas guiadas por ultrasonidos usando agujas ecogénicas.
[0127] Las localizaciones objetivo para la inyección en o en la parte superior de la vaina femoral. La administración a los sitios de tratamiento sin punción del vaso fue confirmada por la visualización del flujo de sangre después de la inyección por ultrasonidos color-Doppler o escaneo por ultrasonidos espectral-Doppler. Las arterias femorales derecha e izquierda fueron tratadas con una inyección percutánea de o 70 mg de composición fluida libre de células en aproximadamente 2-3 mL de solución salina o por inyección de composición fluida que contiene ce lulas conteniendo aproximadamente 2 x 106 células por sitio de tratamiento para una administración total de células de aproximadamente 4 x 106 células por sujeto. La carga celular total en base al peso corporal fue de aproximadamente 1,4 x 105 células por kilogramo. Dos animales en el grupo simulado no recibieron tratamiento. Cuando se completó, la herida de acceso de la carótida fue cerrada en capas y se permitió que el animal se recuperase de la anestesia.
[0128] Para confirmar la expansión de la entrega consistente de cada stent, se realizó una angiografía vascular cuantitativa por cada vaso con stent en al menos cuatro puntos temporales: en el Día 0 antes de la implantación del dispositivo; en el Día 0 durante la implementación del balón/dispositivo; en el Día 0después de la implementación del dispositivo; y antes de la eutanasia/necropsia. Las observaciones clínicas fueron realizadas al menos una vez al día y los sitios de acceso del catéter observados diariamente durante 10-14 días tras la intervención para asegurar la curación apropiada. La sangre fue recogida de una vena periférica par el análisis patológico clínico, incluyendo hematología, química clínica, coagulación y ACT, en la línea de partida, 5-10 minutos después de la administración de heparina, y en las semanas 4, 8 y 12 tras el tratamiento. El análisis de la hematología incluía al menos los siguientes parámetros: conteo de leucocitos totales (WBC), conteo de eritrocitos (RBC); concentración de hemoglobina (HGB); valor de hematocritos (HCT); volumen corpuscular medio (MCV); hemoglobina corpuscular media (MCH); concentración de hemoglobina corpuscular media (MCHC); conteo de plaquetas (PLT); y evaluación del frotis de sangre (incluyendo el diferencial). El análisis de la química clínica del suero incluía al menos los siguientes parámetros: glucosa (GLU), nitrógeno de urea (BUN); creatinina (CRE), proteína total (TPR); albúmina (ALB); globulina (GLOB); tasa de albúmina/globulina (A/G); calcio (CAL); fósforo (PHOS); electrolitos (NA, K, CL); colesterol total (CHOL); bilirrubina total (TBIL); triglicéridos (TRG); alanina aminotransferasa (ALT); aspartato aminotransferasa (AST); fosfatasa alcalina (ALK); y gamma glutamiltransferasa (GCT). El análisis de coagulación incluía al menos los siguientes parámetros: tiempo de protrombina (PT); tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT); y fibrinógeno (FIB).
[0129] Antes del sacrificio, cada sitio de tratamiento fue visualizado usando angiografía del sitio de tratamiento y de los sitios proximal y distal al sitio de tratamiento. La permeabilidad y el grado de estenosis de las arterias femorales fueron determinados por análisis ciegos de los angiogramas en comparación pareada con angiogramas de la línea de partida. También se realizaron imágenes por ultrasonidos, cuando fue necesario.
[0130] Después del sacrificio, las arterias femorales fueron fijadas por perfusión a aproximadamente 100 mmHg con solución de Ringer lactada, hasta que se aclararon de sangre, seguido por un 10% de formalina regulada neutra (NBF). Los vasos fijados y asociados incluyendo el tejido circundante, al menos, el tejido de la vaina adventicia/femoral, fueron diseccionados cuidadosamente, asegurando la recogida de los sitios de inyección de la composición fluida, así como el vaso sin stent tanto proximal como distal a la parte con stent. Además, se recogieron los ganglios linfáticos asociados, incluyendo los ganglios linfáticos iliacos.
[0131] Todas las secciones con stent y sin stent de los vasos, tejidos perivasculares circundantes incluyendo hasta segmentos de 2 cm más allá del stent, fueron procesados para la histología de acuerdo a proceso de histología estándares. Para cada vaso, se analizaron secciones a lo largo de la longitud del stent de la manera siguiente: 1 sección de cada vaso sin stent, localizada dentro de 1-3 mm de tanto el extremo proximal como el distal del stent en tejido sin stent; y 3 secciones de cada vaso con stent tomado del extremo proximal, parte media y extremo distal. Se cortaron dos cortes en cada nivel y se tiñeron con hematoxilina y eosina y tinciones de elastina para tejido, por ejemplo, de Vorhoeff. Todos los cortes teñidos fueron examinados y puntuados de forma ciega por un Veterinario Patólogo certificado. Además, todo el tejido linfoide asociado fue procesado y evaluado microscópicamente.
[0132] Se realizó un análisis histomorfométrico cuantitativo en las secciones histológicas de cada arteria con stent. Para cada sección histológica, el área del lumen, el área enlazada a la capa elástica interna (IEL), el área con stent, y el área enlazada con la capa elástica externa (EEL) fueron medidos directamente usando sistemas de medición por imágenes asistidos por ordenador y microscopía de luz estándar. Se usó la puntuación histopatológica por microscopía de luz para calificar varios parámetros que reflejan el grado y la extensión del proceso de respuesta/reparación del huésped al tratamiento. Estos parámetros fueron divididos entre los asociados con el stent y el vaso (es decir, observaciones de la íntima, media y adventicia) y los asociados con la reactividad del tejido al material inyectado (es decir, observaciones del tejido perivascular). Cualquier composición fluida inyectada restante presente en el momento del sacrifico fue localizada macroscópicamente en el momento de la necropsia y microscópicamente en los cortes teñidos y evaluada para la distribución a lo largo del vaso y en el tejido circundante.
[0133] Para evaluar el efecto de la composición fluida en el lumen del vaso, la puntuación del proceso de respuesta/reparación del vaso a los stents incluía, pero no estaba limitada a, lesión, inflamación, endotelización, y depósito de fibrina. La puntuación de la lesión para los segmentos arteriales con stent dependió en parte de la pared arterial perturbada por el stent. La lesión fue puntuada en una base por puntal y la media calculada por plano y stent. La inflamación fue puntuada en base al grado y extensión de la inflamación en una base por puntal y la media calculada por plano y stent. La puntuación de la fibrina intimal dependió del grado de depósito de fibrina intimal y la extensión relativa de las circunstancias de la arteria implicada. La puntuación de endotelización dependió de la extensión de la circunferencia del lumen de la arteria que mostraba recubrimiento con células endoteliales.Las secciones histológicas de las arterias con stent así como las secciones del tejido de la adventicia y perivascular fueron también examinado para otros parámetros histológicos incluyendo, pero no limitado a: hemorragias, necrosis, fibrosis medial, tipo y cantidades relativas de infiltrados de células inflamatorias (por ejemplo, neutrófilos, histiocitos, linfocitos, y células gigantes multinucleadas), celularidad de la neoíntima, u otros parámetros considerados apropiados por el patólogo.
[0134] Resultados: Todas las arterias femorales fueron patentes en un punto temporal de un mes. Los análisis angiográficos realizados en los cerdos cuatro semanas después de la lesión mostraron estenosis en los segmentos con stent de los animales de control. Los animales que recibieron la composición fluida que contiene células mostraron un porcentaje reducido de estenosis de las arterias con stent del 55% (P<0,05) en comparación con la composición fluida libre de células. La composición fluida que contiene células también redujo significativamente el porcentaje medio y peor de estenosis en comparación con la composición fluida libre de células.
[0135] El análisis angiográfico detallado a las cuatro semanas después de la lesión revelo un aumento en la estenosis en los segmentos con sten de los vasos en los animales que recibieron inyecciones en la cápsula del musculo adyacente en comparación con los que recibieron inyecciones en o en la parte superior de la vaina femoral. Las arterias tratadas con la composición fluida que contiene células inyectada en o en la parte superior de la vaina femoral tuvieron un porcentaje de estenosis de 17,2 ± 4,1 y de 13,9 ± 2,5, respectivamente. En comparación, las arterias tratadas con la composición fluida que contiene células inyectada en el musculo adyacente tuvieron un porcentaje de estenosis de 26,7 ± 3,5 (P<0,05). El área de máxima estenosis identificada angiográficamente coincidió con la observada bajo la evaluación histológica y correspondió con el segmento proximal de los vasos con stent. EL análisis de los planos proximales, donde parecía que la respuesta más grande estaba presente, también reveló un área intimal significativamente más grande (P<0,05) y el grosor en los animales inyectados con la composición fluida que contiene células en el músculo adyacente en comparación con los inyectados con la composición fluida que contiene células en o en la parte superior de la vaina femoral.
[0136] Se puntuaron los niveles de inflamación y depósito de fibrina asociados con el lumen y se descubrió que eran bajos en todos los grupos de tratamiento evaluados. Las puntuaciones de inflamación fueron medidas semicuantitativas de la extensión de la inflamación de la pared arterial local y cada puntal del stent fue puntuado de acuerdo al grado de inflamación. El depósito de fibrina en la íntima es una respuesta característica vista en stents liberadores de fármacos y no se espera con stents no recubiertos. Todos los grupos de tratamiento mostraron niveles similares de depósito de fibrina y fueron representativos de los stents no recubiertos en cuatro semanas. También se evaluaron la respuesta inflamatoria y fibrótica asociada con la adventicia, la vaina femoral y la vaina muscular. En general hubo muy poca respuesta inflamatoria asociada con la adventicia, la vaina femoral o la fascia muscular adyacente. La mayoría de los tipos de células inflamatorias asociadas con la adventicia y la vaina femoral consistía de histiocitos y linfocitos. Las arterias tratadas con composición fluida que contiene células inyectadas en la parte superior de la vaina femoral tenían la menor cantidad de linfocitos en la adventicia y la vaina femoral en comparación con los otros grupos. También estuvo presente en todos los grupos de tratamiento la fibrosis adventicial y generalmente fue mínima, sin embargo, la fibrosis adventicial tendió a ser menos severa en arterias tratadas con composición fluida que contiene células inyectada en la parte superior de la vaina femoral.
- Características
- Composición Inyectada en la Vaina Femoral Composición Inyectada en la Parte Superior de la Vaina Femoral Composición Inyectada en el Musculo Adyacente
- Número de arterias, n
- 6 6 6
- Área Intima (mm2) • Proximal
- 3,50 ± 0,40 4,05 ± 0,56 3,85 ± 0,22 4,75 ± 0,53 4,68 ± 0,45 6,35 ± 0,95*
- Grosor Intimal (mm) • Proximal
- 0,27 ± 0,08 0,31 ± 0,12 0,27 ± 0,03 0,33 ± 0,08 0,35 ± 0,10 0,46 ± 0,20
- Área de la Media (mm2) • Proximal
- 2,21 ± 0,14 2,49 ± 0,33 2,20 ± 0,12 2,35 ± 0,18 2,38 ± 0,16 2,56 ± 0,13
- Área del Lumen (mm2) • Proximal
- 12,51 ± 0,67 12,38 ± 0,91 14,5 ± 0,63 13,90 ± 0,34 12,58 ± 1,11 12,57 ± 1,17
- A% de Estenosis Medio • Proximal
- 22,0 ± 2,5 25 ± 3,70 21,0 ± 0,41 25 ± 2,05 28,0 ± 3,3 34 ± 5,33
[0137] Los resultados del estudio anteriormente descrito sugieren que las células endoteliales perivasculares promueven una reparación vascular después de la lesión inducida por stent y las células administradas en la parte superior de la vaina femoral proporcionaron un beneficio similar al de las células administradas en la vaina femoral. Además, las células administradas fuera de la vaina femoral parece que tienen una menor incidencia de los linfocitos adventiciales y de la fibrosis en comparación con las células administradas dentro de la vaina femoral, a pesar de que fueron igualmente efectivas en la supresión de la formación intimal y la estenosis.
[0138] Consideraciones adicionales: Se prepararon secciones de histología ejemplares de una arteria femoral y una arteria femoral superficial después de la administración perivascular de la composición fluida que contiene células. En cada una de estas secciones ejemplares, la composición fluida fue administrada percutáneamente con la asistencia de guía por ultrasonidos de acuerdo al método descrito anteriormente. Las secciones de histología indican que la composición fluida fue administrada y reside dentro de la vaina femoral per externa a la pared del vaso sanguíneo tratado. Además, la composición fluida reside en cada uno de los sitios de administración en una concentración aceptable y no se esparce o desembolsa en un grado inaceptable.
Ejemplo 2: Aplicaciones de Localización Anatómicas
[0139] Visión General: Para evaluar la seguridad y eficacia de las inyecciones perivasculares de la composición fluida en diferentes localizaciones periféricas a las arterias femorales con stent, la composición fluida fue administrada a una variedad de localizaciones anatómicas no luminales adyacentes al sitio de tratamiento en un modelo porcino de Yorkshire. La composición fluida que contiene células fue administrada en tres localizaciones anatómicas: la superficie interior de la vaina femoral adyacente al vaso sanguíneo (Grupo 1), la superficie exterior de la vaina femoral adyacente a la vaina muscular (Grupo 2), y la superficie interior de la vaina muscular adyacente al músculo (Grupo 3). Un grupo de control recibió una inyección de una composición fluida libre de células administrada en la superficie exterior de la vaina femoral (Grupo 4). La composición fluida puede ser administrada a localizaciones anatómicas adicionales adyacentes al vaso sanguíneo incluyendo pero no limitado a la media del vaso sanguíneo, la adventicia del vaso sanguíneo, y el tejido muscular adyacente al vaso sanguíneo. La composición fluida puede ser administrada a localizaciones anatómicas adyacentes a otros sitios de administración, incluyendo pero no limitado a estructuras o espacios adyacentes a órganos sólidos, tejidos u otras localizaciones anatómicas adecuadas para el tratamiento con la composición fluida.
[0140] Protocolo: De acuerdo a este protocolo experimental, la composición fluida que contiene células fue administrada a varias localizaciones anatómicas y se evaluó la seguridad y eficacia de la administración varios días
o meses después de la administración. Se sometió a Doce cerdos domésticos Yorkshire hembras a angioplastia por balón seguida por la introducción de un stent biliar en dos localizaciones en cada animal. El acceso arterial a la carótida derecha fue obtenido usando una vaina Francesa 7. Se hizo avanzar un balón de angioplastia de 5,0 mm de diámetro a las arterias femorales izquierda y derecha bajo guía fluoroscópica. Las arterias derecha e izquierda fueron lesionadas por inflados de balón de 30 segundos a una presión de 10 atmosferas: 3 inflados por lado en segmentos superpuestos. Los stents biliares (6,0-8,0 x 18 mm) fueron introducidos en las regiones lesionadas de las arterias femorales izquierda y derecha. Se realizó una angiografía e imágenes por ultrasonidos y los stents se expandieron con el balón de angioplastia de 5,0 mm de diámetro a una presión de 10-12 atmosferas. Todos los animales recibieron un bolo de heparina (200 unidades/kg) en el momento de la implementación del stent.
[0141] Después de la angiografía final y las imágenes por ultrasonidos para evaluar la permeabilidad del vaso, las arterias femorales fueron tratadas de la manera siguiente. Los animales fueron divididos en cuatro grupos de tres, cada animal sometido a tratamiento en dos sitios arteriales. Bajo la guía fluoroscópica, se hizo avanzar un catéter de guía a través de la vaina sobre un cable de guía a las arterias femorales derecha e izquierda. Se obtuvieron imágenes angiográficas de los vasos con medio de contraste para identificar la localización adecuada para el sitio de implementación. Las arterias derecha e izquierda fueron lesionadas por inflados de balón de 30 segundos a una presión de 10 atmosferas (aproximadamente 3 inflados por lado en segmentos superpuestos). Se insertó un cable de guía en la arteria femoral objetivo. Se implantaron stents de Herculink (5,0 x 18 mm). Se usaron inyecciones de contraste para determinar la permeabilidad del dispositivo y las características de implementación agudas adicionales. Este proceso fue después repetido para el vaso contralateral.
[0142] Las partículas de control y prueba suspendidas en medio (Medio Basal Celular Endotelial, EBM-2, suplementado con un 5% de FBS y 50 !lg/mL de gentamicina) fueron aclaradas en una jeringuilla con aproximadamente 5 mL de solución salina estéril a temperatura ambiente y concentradas a aproximadamente 30 mg/mL antes de la inyección en el sitio de tratamiento. Los sitios no fueron tratados con artículo de prueba hasta que todo el sangrado fue controlado y el área se secó todo lo posible.
[0143] Las arterias femorales fueron expuestas en los animales de los Grupos 1 y 4 antes de la inyección. El músculo adyacente fue expuesto (pero no la arteria) antes de la inyección en los animales de los Grupos 2 y 3. Cada arteria femoral de los animales en el Grupo 4 fue tratada por inyección con una aguja de calibre 20 en la vaina femoral con aproximadamente 70 mg de composición fluida libre de células en 2-3 mL de solución salina estéril. Cada arteria femoral de los animales en los Grupos 1, 2 y 3 fue tratada con aproximadamente 70 mg de composición fluida que contiene células en 2-3 mL de solución salina. Todos los animales en el Grupo 1 tuvieron la composición fluida que contiene células inyectada en la vaina femoral. Los animales del Grupo 2 tuvieron inyectada la composición fluida que contiene células inyectada fuera de la vaina femoral. Los animales del Grupo 3 tuvieron la composición fluida que contiene células inyectada en la vaina muscular adyacente.
[0144] El grupo 1 recibió 2-4 mL de composición fluida que contenía aproximadamente 2 x 106 células endoteliales inyectadas en la vaina femoral, adyacente al vaso sanguíneo. El grupo 2 recibió 2-4 mL de composición fluida que contenía aproximadamente 2 x 106 células endoteliales inyectadas fuera de la vaina femoral, adyacente a la vaina muscular. El grupo 3 recibió 2-4 mL de composición fluida que contenía aproximadamente 2 x 106 células endoteliales inyectadas en la vaina muscular, adyacente al músculo. El Grupo 4 recibió el material de la matriz biocompatible particulada libre de células inyectada en la vaina femoral, adyacente al vaso sanguíneo.
[0145] Tras la administración de la composición fluida o de la composición de control, los sitios de administración fueron fotografiados digitalmente. La herida de acceso fue cerrada en capas y se permitió que el animal se recuperase de la anestesia. En el día 28, se realizaron angiografías e imágenes por ultrasonidos antes del sacrificio, tanto longitudinales como transversales para la comparación con la línea de base y se realizó el análisis cuantitativo. El acceso al sitio objetivo fue vía venostomía carótida. Se introdujo una vaina arterial y se la hizo avanzar en la arteria. Se administró heparina (200 U/kg). Usando guía fluoroscópica, se insertó un catéter angiográfico de tamaño adecuado a través de la vaina y se le hizo avanzar al sitio de implementación del dispositivo. Se obtuvieron angiogramas que incluían los vasos tanto proximal como distal al aparato en las mismas vistas que en el momento de los implantes. Las mediciones cuantitativas fueron registradas manualmente para cada dispositivo individual.
[0146] Se realizó en todos los animales una necropsia limitada, definida como un examen macroscópico de la superficie externa del cuerpo y un examen microscópico de los sitios femorales al de 28 días. Todas las secciones con stent y sin stent de los vasos y los tejidos y tejidos musculares perivasculares circundantes (incluyendo segmentos de 2 mm a 2 cm más allá del stent) fueron procesados de acuerdo a procesos histológicos estándar.
Para cada vaso, se analizaron secciones a lo largo de la longitud del stent de la manera siguiente: 1 sección de cada vaso sin stent, localizada dentro de 1-3 mm de tanto el extremo proximal como el distal del stent en tejido sin stent, y 3 secciones de cada vaso con stent tomado del extremo proximal, parte media y extremo distal. Se cortaron dos cortes en cada nivel y se tiñeron con hematoxilina y eosina y colorantes de elastina de tejido de Verhoeff.
[0147] El análisis morfométrico cuantitativo fue realizado en las secciones histológicas de cada arteria con stent. Para cada sección histológica, se midieron directamente el área del lumen, el área enlazada a la capa elástica interna (IEL), el área del stent, y el área enlazada a la capa elástica externa (EEL) usando microscopía de luz estándar y sistemas de medición de imágenes asistidos por ordenador.
[0148] La puntuación histopatológica también se usó para calificar varios parámetros que reflejan el grado y extensión de la lesión, y la inflamación, así como la respuesta del huésped al tratamiento y proceso de reparación. Estos parámetros incluyen la lesión, inflamación, endotelización, y el depósito de fibrina. Las puntuaciones generalmente reflejaron el grado y extensión de la lesión. La puntuación fue realizada usando microscopio de luz. La puntuación de la lesión para los segmentos arteriales con stent dependió en parte de la pared arterial perturbada por el stent. La lesión fue puntuada en una base por pilar y la media calculada por plano y stent. La inflamación fue puntuada en base al grado y extensión de la inflamación en una base por pilar y la media calculada por plano y stent. La puntuación de fibrina intimal dependió del grado de depósito de fibrina intimal y la extensión relativa de las circunstancias de la arteria implicada. La puntuación de endotelización dependió de la extensión de la circunferencia del lumen de la arteria que mostraba cobertura con células endoteliales. Las secciones histológicas de las arterias con stent así como las secciones del tejido de la adventicia y perivascular fueron también examinadas para otros parámetros histológicos incluyendo, pero no limitado a: hemorragia, necrosis, fibrosis medial, tipo y cantidades relativas de infiltrados de células inflamatorias (por ejemplo, neutrófilos, histiocitos, linfocitos, y células gigantes multinucleadas), celularidad de la neoíntima, u otros parámetros considerados apropiados por el patólogo.
[0149] Resultados: Todos los sujetos sobrevivieron al punto final designado de un mes y no hubo mortalidad. La angiografía, las observaciones clínicas y la necropsia fueron realizadas en los puntos temporales especificados por el protocolo. Todos los animales inscritos en el estudio completaron satisfactoriamente el estudio como se indica en el protocolo. Todas las observaciones clínicas, descubrimientos patológicos macroscópicos y microscópicos fueron similares entre los grupos. Todas las arterias femorales con stent fueron patentes en el punto temporal de un mes. Hubo una ligera disminución en el porcentaje de estenosis en las arterias inyectadas con composición fluida que contiene células en la vaina femoral (Grupo 1: 16,6%) o fuera de la vaina femoral (Grupo 2: 13,9%) en comparación con las arterias inyectadas con el artículo de prueba en el músculo adyacente (Grupo 3: 22%) o con el artículo de control en la vaina femoral (Grupo 4: 22), como se determina por la angiografía vascular cuantitativa.
[0150] Microscópicamente, no hubo diferencias estadísticamente significativas en el grosor neointimal o el área intimal como promedia el vaso completo o por los planos proximales, medio y distal. En conjunto, la respuesta hiperplástica celular del musculo liso reactiva fue considerada leve para todos los grupos de tratamiento. Sin embargo, se notaron unas pocas tendencias en el plano proximal donde la respuesta mayor parecía estar presente en todos los grupos. El grosor neointimal pareció ser mayor en los Grupos 3 y 4 (0,463 y 0,377 mm, respectivamente) en comparación con los Grupos 1 y 2) (0,306 y 0,333 mm respectivamente). De manera similar, el área neointimal pareció ser mayor en los grupos 3 y 4 (6,347 y 5,43 mm2, respectivamente) en comparación con los Grupos 1 y 2 (4,04 y 4,75 mm2, respectivamente). Tanto la lesión mecánica como la inflamación fueron bajas en este estudio. Una diferencia estadística se encontró en el área de la arteria, que puede ser atribuida a diferencias estadísticamente significativas en los diámetros del stent implementado en el momento de la implantación medido histomorfométricamente y por angiografía vascular cuantitativa. No pareció haber remodelación negativa asociada con la respuesta vascular en este estudio.
[0151] Se realizó el análisis histomorfométrico semi-cuantitativo para valorar la inflamación, la lesión, el depósito de fibrina y la re-endotelización, sin diferencias estadísticas observadas entre los grupos de tratamiento. La inflamación y la fibrosis adventicial fue también mínima, con la menor incidencia de linfocitos y fibrosis en los animales del Grupo 2.
[0152] La inyección de composición fluida, sin tener en cuenta el sitio de inyección, no causa curación retardada ya que todos los grupos de tratamiento mostraron una re-endotelización casi completa en un mes. En conjunto, las inyecciones de composición fluida ya sean en o adyacentes a la vaina femoral con stent parecieron tener el mayor beneficio potencial en comparación con las inyecciones en el músculo adyacente.
Ejemplo 3: Dosificación Celular
[0153] Para evaluar la seguridad y eficacia de diferentes dosificaciones de la composición fluida administrada a un sitio deseado de administración, la composición fluida será administrada en una variedad de dosificaciones de números de células. La composición fluida será administrada en tres concentraciones diferentes de conteos celulares en la misma localización anatómica, por ejemplo, dentro de la vaina femoral adyacente al vaso sanguíneo: 0,5x106 células en 0,5 mL de material biocompatible; 1x106 células en 1 mL de material biocompatible; y 2x106 células en 2 mL de material biocompatible.
[0154] La composición fluida será administrada en varias dosificaciones y la seguridad y eficacia de la administración evaluadas varios días o meses después de la administración. En un proceso doce cerdos domésticos Yorkshire machos o hembras se someterán a angioplastia por balón seguido por la introducción de un stent biliar en dos localizaciones en cada animal. El acceso arterial a la carótida derecha será obtenido usando una vaina Francesa
7. Se hará avanzar un balón de angioplastia de 5,0 mm de diámetro a las arterias femorales derecha e izquierda bajo guía fluoroscópica. Las arterias derecha e izquierda serán lesionadas por inflados de balón de 30 segundos a 10 atmósferas de presión; 3 inflados por lado en segmentos superpuestos. El stent biliar (6,0-8,0 mm x 18 mm) será introducido en las regiones lesionadas de las arterias femorales derecha e izquierda. Se realizará angiografía e imágenes por ultrasonido y los stents se extenderán con balón de angioplastia de 5,0 mm de diámetro a 10-12 atmósferas de presión. Todos los animales recibirán un bolo de heparina (200 unidades/kg) en el momento de la implementación del stent.
[0155] Después de la angiografía final y de las imágenes por ultrasonidos para evaluar la permeabilidad del vaso, las arterias femorales serán tratadas de la manera siguiente. Los animales serán divididos en cuatro grupos de tres. El primer grupo recibirá 0,5 mL de composición fluida que contiene aproximadamente 0,5 x 106 células endoteliales inyectadas en la vaina femoral, adyacente al vaso sanguíneo. El segundo grupo recibirá 1 mL de composición fluida que contiene aproximadamente 1 x 106 células endoteliales inyectadas en la vaina femoral, adyacente al vaso sanguíneo. El tercer grupo recibirá 2 mL de composición fluida que contiene aproximadamente 2 x 106 células endoteliales inyectadas en la vaina femoral, adyacente al vaso sanguíneo. El cuarto grupo recibirá el material de la matriz biocompatible particulada de control inyectada en la vaina femoral, adyacente al vaso sanguíneo.
[0156] Tras la administración de la composición fluida o de la composición de control, se permitirá que el animal se recupere de la anestesia. En el día 28, se realizarán angiografías e imágenes por ultrasonidos antes del sacrificio, tanto longitudinales como transversales para la comparación con la línea de base y se realizará el análisis cuantitativo. Se realizará en todos los animales una necropsia limitada, definida como un examen macroscópico de la superficie externa del cuerpo y un examen microscópico de los sitios femorales al de 28 días. Los sitios femorales y los tejidos circundantes serán extirpados y teñidos con elastina de Verhoeff para la evaluación histopatológica y morfométrica.
Ejemplo 4: Administración Endoluminal
[0157] Para evaluar la seguridad y eficacia de la administración perivesicular de la composición fluida administrada a un sitio deseado de administración usando una vía endoluminal de administración, la composición fluida será administrada usando un catéter mínimamente invasivo y un sistema de agujas. En un proceso, tres grupos de animales, por ejemplo, recibirán una administración de la composición fluida inyectada desde el lumen en el espacio perivascular de una arteria femoral con stent; una administración de material biocompatible de control sin células desde el lumen en el espacio perivascular de una arteria femoral con stent; y una tratada simulada o noadministración de material, pero después de la colocación de stents de la arteria femoral.
[0158] De acuerdo a estos procesos, la composición fluida será administrada usando un sistema de catéter-aguja mínimamente invasivo y la seguridad y eficacia de la administración evaluada varios días o meses después de la administración. Se someterá a doce cerdos domésticos Yorkshire machos o hembras a angioplastia por balón seguido por la introducción de un stent biliar en dos localizaciones en cada animal. El acceso arterial a la carótida derecha se obtendrá usando una vaina Francesa 7. Se hará avanzar un balón de angioplastia de 5,0 mm de diámetro a las arterias femorales izquierda y derecha bajo guía fluoroscópica. Las arterias derecha e izquierda serán lesionadas por inflados de balón de 30 segundos a 10 atmósferas de presión; 3 inflados por lado en segmentos superpuestos. Los stents biliares /6,0-8,0 mm x 18 mm) serán introducidos en las regiones lesionadas de las arterias femorales izquierda y derecha. Se realizará angiografía e imágenes por ultrasonidos y los stents se expandirán con el balón de angioplastia de 5,0 mm de diámetro a 10-12 atmósferas de presión. Todos los animales recibirán un bolo de heparina (200 unidades/kg) en el momento de la implementación del stent.
[0159] Después de la angiografía final y las imágenes por ultrasonidos para evaluar la permeabilidad del vaso, las arterias femorales serán tratadas de la manera siguiente. Los animales serán divididos en tres grupos de tres. El primer grupo recibirá 2 mL de composición fluida conteniendo aproximadamente 2 x 106 células endoteliales inyectadas desde el lumen en el espacio perivascular del vaso sanguíneo. El segundo grupo recibirá 2 mL de material biocompatible de control inyectado desde el lumen en el espacio perivascular del vaso sanguíneo. El tercer grupo se someterá a stent y angioplastia simulada, pero no recibirá ni la composición fluida ni el material biocompatible de control.
[0160] Después de la administración de la composición fluida o de la composición de control, se permitirá que el animal se recupere de la anestesia. En el día 28, se realizarán la angiografía e imágenes por ultrasonidos antes del sacrificio, ambos longitudinales y transversales para la comparación con la línea de base y se realizará el análisis cuantitativo. Se realizará una necropsia limitada, definida como un examen macroscópico de la superficie externa del cuerpo y un examen microscópico de los sitios femorales en todos los animales al de 28 días. Lo sitios femorales y los tejidos circundantes serán extirpados y teñidos con elastina de Verhoeff para la evaluación histopatológica y morfométrica.
Ejemplo 5: Evaluación del Contenedor de Dispensación
[0161] Para evaluar la efectividad del contenedor de dispensación 50 descrito anteriormente, se llevó a cabo una experimentación para determinar el efecto en la composición fluida del proceso de aclarado y el proceso de transferencia. En particular, la experimentación del proceso de aclarado se diseñó para evaluar la eficiencia de la retirada del medio del material durante el proceso de aclarado y el efecto en la viabilidad y funcionalidad celular, del proceso de aclarado y de varias soluciones de aclarado. La experimentación de la transferencia de material fue diseñada para evaluar la eficiencia de la transferencia del material fuera del contenedor de dispensación y los efectos en las células del material, incluyendo la viabilidad y funcionalidad, del proceso de transferencia.
[0162] Para evaluar el proceso de aclarado, se llevaron a cabo conteos celulares después del proceso de aclarado, indicados anteriormente en la descripción del contenedor de dispensación, usando tres soluciones de aclarado: solución salina, Solución de Ringer Lactada y Albumina de Suero Humana en solución salina. Se encontró que la Solución de Ringer Lactada resultó en menos perdida celular durante el aclarado, en comparación con la solución salina. Se descubrió que el suplementar el fluido salino con Albumina de Suero Humana de manera similar resultó en menos perdida celular durante el aclarado, en comparación con la solución salina. El combinar Solución de Ringer Lactada y Albumina de Suero Humana mejoró la supervivencia celular durante el aclarado más que por sí solas. Los conteos celulares inmediatos y de recuperación usando cada solución de aclarado se proporcionan a continuación:
- Conteo Inmediato
- Conteo de Recuperación
- Células Viables Medias
- Viabilidad Media Células Viables Medias Viabilidad Media
- Control
- 2,71E+06 85,5% 2,36E+06 83,8%
- Solución Salina
- 9,14E+05 84,2% 8,02E+05 84,2%
- HSA en Solución Salina
- 1,92E+06 87,3% 1,38E+06 86,2%
- De Ringer
- 1,38E+06 82,2% 1,35E+06 85,3%
[0163] Para evaluar adicionalmente el proceso de aclarado, la viabilidad celular fue evaluada usando ensayos para el sulfato de heparina (HS), TGF-� y bFGF, después del proceso de aclarado indicado anteriormente en la descripción del contenedor de dispensación, usando tres soluciones de aclarado: solución salina, Solución de Ringer Lactada y Albumina de Suero Humana en Solución de Ringer Lactada. Se encontró que la Solución de Ringer Lactada resultó en una funcionalidad celular aceptable después del aclarado, en comparación con la solución salina sola (resultados no mostrados). Los resultados se proporcionan a continuación:
- HS (!g/mL)
- TGF-� (pg/mL) bFGF (pg/mL)
- 0.25% HSA en Ringer, Muestra1
- 0,36 564 226
- 0.25% HSA en Ringer, Muestra 2
- 0,37 480 181
- 0.25% HSA en Ringer, Muestra 3
- 0,65 561 235
- 0.25% HSA en Ringer, Media
- 0,46 535 214
- Sin Control de Tratamiento
- 1,08 703 205
- Criterio de Administración para la Composición
- >0,23 >300 FIO
Claims (15)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Un dispositivo (50) para almacenar y aclarar, o administrar, una composición fluida que comprende células, el dispositivo comprendiendo: una primera cámara (72); una segunda cámara (102) en comunicación fluida con la primera cámara; un émbolo (106) que comprende una pantalla (96) posicionada entre la primera cámara y l asegunda cámara, en donde la pantalla permite el paso de fluido y deniega el paso de la composición fluida desde la primera cámara a la segunda cámara.
-
- 2.
- El dispositivo de la reivindicación 1 para administrar una composición fluida, el dispositivo además comprendiendo un dispositivo de penetración (62), en donde el dispositivo de penetración (62) está en comunicación fluida con la primera cámara (72).
-
- 3.
- El dispositivo de la reivindicación 2 en donde el dispositivo de penetración (62) comprende un diámetro interno de calibre 18 a calibre 24.
-
- 4.
- El dispositivo de la reivindicación 1 para almacenar y aclarar una composición fluida, el dispositivo comprendiendo además una tercera cámara en comunicación fluida con la primera cámara, en donde la tercera cámara comprende un fluido.
-
- 5.
- El dispositivo de la reivindicación 4 en donde el fluido comprende una solución salina y, opcionalmente, además comprende al menos uno de Albumina de Suero Humana y Solución de Ringer Lactada.
-
- 6.
- El dispositivo de la reivindicación 4 o la reivindicación 5 en donde el dispositivo está adaptado para pasar el fluido desde la tercera cámara, a través de la primera cámara (72), a través de la pantalla (96) a la segunda cámara.
-
- 7.
- El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la primera cámara (72) está adaptada para recoger composición fluida que comprende células y permite al fluido sobrante fluir a la segunda cámara (102).
-
- 8.
- El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el émbolo (106) está adaptado para moverse desde la segunda cámara (102) a la primera cámara (72).
-
- 9.
- El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la primera cámara además comprende células y en donde el dispositivo está adaptado para aclarar las células contenidas dentro de la primera cámara (72) con un fluido, para mantener las células dentro de la primera cámara (72), y para recoger el fluido en la segunda cámara (102).
-
- 10.
- El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores comprendiendo además la composición fluida, en donde la composición fluida comprende una matriz biocompatible y células y en donde las células están asociadas por interacciones célula a matriz con la matriz biocompatible.
-
- 11.
- El dispositivo de la reivindicación 10 en donde la matriz biocompatible comprende microportadores que tienen un diámetro de alrededor de 20 micrones a alrededor de 500 micrones.
-
- 12.
- El dispositivo de la reivindicación 11 en donde los microportadores tienen un diámetro de alrededor de 200 micrones.
-
- 13.
- El dispositivo de la reivindicación 11 o la reivindicación 12 en donde los microportadores comprenden gelatina.
-
- 14.
- El dispositivo de la reivindicación 13 en donde los microportadores comprendes cuentas de microportador CultiSpher-GTM hidratadas.
-
- 15.
- El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14 en donde las células son células endoteliales, similares a las endoteliales o no endoteliales.
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