ES2382522T3 - Inhibidor de fibrosis hepática - Google Patents
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Abstract
Un inhibidor de fibrosis hepática para su uso en el tratamiento de fibrosis hepática mediante la inhibición de la expresión de naofen, que comprende como ingrediente efectivo un derivado del compuesto hidroquinona representado por la Fórmula (1): en la que, R1 representa un grupo alquilo con un número de carbonos de 4 a 8, y R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo con un número de carbonos de 2 a 6, o un grupo alcoxicarbonilo con un número de carbonos de 2 a 6.
Description
Inhibidor de fibrosis hepatica
Campo de la invención
La presente invencion se refiere a un inhibidor de fibrosis hepatica de Formula (1) para su uso en el tratamiento de 5 fibrosis hepatica mediante la inhibicion de la expresion de naofen.
Antecedentes de la invención
La fibrosis hepatica es una afeccion en la que se acelera la produccion de tejidos fibrosos referida como matriz extracelular formada por colageno y carbohidrato complejo, a ser, en consecuencia, gradualmente acumulada con el avance de la inflamacion en el transcurso de la reparacion de los hepatocitos necroticos necrotizados por la hepatitis
10 viral, enfermedades hepaticas por alcohol, trastornos hepaticos autoinmunes, trastornos hepaticos metabolicos o similares.
En las etapas tempranas de inflamacion, la matriz extracelular hiperplasica eventualmente se absorbe y es curada sin ser acumulada, pero la produccion de la matriz en un caso de hepatitis cronica que mantiene sus afecciones inflamatorias excede la descomposicion y la absorcion de la matriz para continuar con la acumulacion de los tejidos
15 fibrosos, para repetir, en consecuencia, un circulo vicioso en el que las celulas parenquimales hepaticas presionadas por los tejidos fibrosos acumulados son danadas, dando como resultado la produccion acelerada de los tejidos fibrosos, y eventualmente llevando a cirrosis hepatica en la que el higado se endurece y funciona mal debido a los tejidos fibrosos.
La cirrosis hepatica es dificil de curar, y, en muchos casos, la cirrosis hepatica avanza hasta cancer de higado.
20 Particularmente, la hepatitis C que posiblemente es diseminada a otros por los productos sanguineos infectados con el virus y se ha vuelto un tema social grave avanza de hepatitis cronica a cancer de higado a traves de la cirrosis hepatica a altas proporciones. En consecuencia, el tratamiento para suprimir la inflamacion y fibrosis hepatica es importante, pero en la actualidad, existe una insuficiencia de farmacos terapeuticos que tengan pocos efectos secundarios y alto efecto curativo.
25 Recientemente, se ha creido que las de celulas hepaticas estrelladas y TGF-� tienen un papel importante en el avance de la fibrosis hepatica. Las celulas hepaticas estrelladas son activadas por la citocina liberada por celulas inflamatorias tales como macrofagos para producir activamente la matriz extracelular incluyendo colageno del tipo I. Mientras tanto, e identifico TGF-� como una citocina para estimular la transformacion genetica y la proliferacion de los fibroblastos normales y tiene efectos para estimular la proliferacion de las celulas estrelladas activadas y la
30 produccion de la matriz extracelular y actividad antiproliferativa de las celulas parenquimales hepaticas. De ese modo, se ha avanzado en el desarrollo de farmacos para suprimir el efecto de TGF-� o produccion en exceso de TGF-� has a fin de controlar la fibrosis hepatica.
En base a este punto de vista, como ejemplos de un inhibidor para inhibir la fibrosis hepatica debido a una accion anti-TGF-� o accion inhibidora de la produccion de TGF-�, se ha estudiado un inactivador de integrina en la
35 Literatura Patente 1, un inhibidor de ALK5 en la Literatura Patente 2, y un peptido receptor anti-TGF-� en la Literatura Patente 3. Ademas, como un ejemplo, la Literatura Patente 4 divulga que un inhibidor de la actividad iNOS de una configuracion especifica que tiene una accion de inhibicion de la produccion de NO muestra acciones supresoras en la produccion de TGF-� y la fibrosis hepatica.
Un derivado de hidroquinona representado por la siguiente formula quimica (1) tiene potente accion antioxidante y
40 accion inhibidora de la produccion de NO. Los inventores de la presente invencion han previsto un agente antioxidante que contiene dicho compuesto como constituyente activo (Literatura Patente 5), un farmaco curativo para la afeccion inflamatoria refractaria tal como artritis reumatoidea y trastornos inflamatorios no especificos del intestino (Literatura Patente 6), un inhibidor carcinogenico (Literatura Patente 7), y un agente terapeutico para la esclerosis arterial (Literatura Patente 8).
La Literatura Patente 9 proporcionada por los inventores de la presente invencion divulga una composicion terapeutica para el tratamiento del trastorno hepatico que contiene el presente compuesto como un constituyente activo. Esta literatura concretamente describe con respecto a la efectividad de la composicion contra el dano hepatico
agudo inducido por isotiocianato de alfa-naftilo (ANIT) en ratones en base a los ejemplos farmacologicos y clarifica la alta seguridad de la composicion a traves de ensayo de seguridad.
Literatura Patente 1: Publicacion no Examinada Publicada Japonesa Num. 2002-530431
Literatura Patente 2: Solicitud no Examinada Publicada Japonesa Num. 2005-343889
Literatura Patente 3: Solicitud no Examinada Publicada Japonesa Num. 2007-186519
Literatura Patente 4: Solicitud no Examinada Publicada Japonesa Num. 2005-41837
Literatura Patente 5: Solicitud no Examinada Publicada Japonesa HEI 5-301836
Literatura Patente 6: Solicitud no Examinada Publicada Japonesa Num. 2004-352661
Literatura Patente 7: Solicitud no Examinada Publicada Japonesa HEI 6-100441
Literatura Patente 8: Solicitud no Examinada Publicada Japonesa Num. 2002-241366
Literatura Patente 9: Solicitud no Examinada Publicada Japonesa HEI 8-67627
Sin embargo, cada uno de los compuestos mencionados en las Literaturas Patentes 1-4 aun esta siendo estudiado como inhibidor de fibrosis hepatica. Aun no se ha descubierto un farmaco efectivo para refrenar el avance de la fibrosis hepatica y cirrosis hepatica. Tambien, las Literaturas Patentes 5-9 no mencionan que el compuesto representado por la formula quimica antes mencionada (1) ejerce una accion supresora para suprimir la fibrosis hepatica.
Ademas, Wu J et al: "Hepatic stellate cells: a target for the treatment of liver fibrosis.", 2000, Journal of Gastroenterology 2000, volumen 35, numero 9, paginas 665 -672 divulga que cualquier agente, tal como vitamina E, adenosil Lmetionina y polienilfospatidilcolina, que muestra efectos antioxidativos protege el higado de la lesion inducida por hepatotoxinas, asi como bloquea el avance de la fibrogenesis hepatica inhibiendo TGF-.
Mientras tanto, los inventores de la presente invencion han descubierto que la valencia del anticuerpo o Naofen (Numero de Acceso a GenBank EF613262) que es la proteina in vivo nuevamente descubierta como sustancia reactiva de anticuerpo and-verotoxina 2 (VT2) aumenta en un modelo de induccion de cirrosis hepatica y fibrosis hepatica provocadas por tetracloruro de carbono en ratas. En vistas del hecho de que el incremento de la valencia del anticuerpo se produce previo a la produccion de TGF-1 y la produccion de colageno, se ha descubierto que el Naofen afecta la cirrosis hepatica y fibrosis hepatica antes que la produccion de TGF-1.
En consecuencia, los inventores de la presente invencion han llevado adelante su investigacion seriamente para encontrar una sustancia para suprimir el incremento de la valencia del anticuerpo de Naofen intrahepatico en el modelo antes mencionado como una sustancia que tiene una accion supresora en la fibrosis hepatica. Ademas, los inventores han continuado la investigacion previendo la accion supresora de Naofen en base a que el derivado de la hidroquinona representado por la formula general anterior (1) tiene la accion supresora sobre el dano hepatico.
Mientras tanto, la relacion a causal entre la fibrosis hepatica, la produccion de TGF-1 y NO obtenido de la enzima NO sintasa inducible aun no se ha manifestado completamente, y tambien, no esta claro tambien si la accion inhibidora de la produccion de NO funciona como la accion supresora sobre la fibrosis hepatica. Los inventores de la presente invencion ademas han continuado con la investigacion para demostrar la prediccion acerca de que el derivado de hidroquinona representado por la Formula quimica (1) antes mencionada tiene accion inhibidora de la produccion de TGF-asicomo la accioninhibidoradelaactividad de iNOSy laaccion supresora sobre lafibrosishepatica.
Como resultado, la presente invencion se ha logrado mediante el descubrimiento de que el compuesto antes mencionado que tiene efectos para inhibir la expresion de Naofen y ademas la expresion del ARNm de TGF-1, para inhibir de ese modo la fibrosis hepatica, es util como inhibidor para suprimir la fibrosis hepatica.
Sumario de la invención
En vistas de las ventajas anteriores inherentes en los tipos conocidos de inhibidor de fibrosis hepatica ahora presentes en este campo, la presente invencion proporciona un inhibidor de fibrosis hepatica para su uso en el tratamiento de fibrosis hepatica mediante la inhibicion de la expresion de naofen, que comprende como ingrediente efectivo un compuesto derivado de hidroquinona representado por la Formula (1):
en la que, R1representa u grupo alquilo con un numero de carbonos de 4 a 8, yR 2 representa un atomo de hidrogeno, grupo alquilcarbonilo con un numero de carbonos de 2 a 6, o grupo alcoxicarbonilo con un numero de carbonos de 2 a
6.
Dichos compuestos segun lo que se describe mas arriba sirven para inhibir la expresion de una sustancia que participa en la fibrosis hepatica previo a TGF-�1, es decir, la expresion del Naofen. El mecanismo de los compuestos ara inhibir la expresion de Naofen no ha estado claro aun, pero los inventores de la presente invencion predicen que la supresion de Naofen se lleva a cabo mediante un mecanismo que media la accion supresora de IKB cinasa, que se asemeja a la accion inhibidora de la produccion de NO efectuada a traves de un mecanismo de supresion de la fosforilacion de IKB del derivado de hidroquinona. Los compuestos ademas exhiben accion inhibidora de la produccion de NO para suprimir la produccion de TGF-�para estimular la fibrosis hepatica en forma similar al inhibidor de la actividad de iNOS. Estas acciones sirven para controlar la produccion de colageno en el higado fibrotico, para restringir de ese modo la acumulacion de tejido fibroso y suprimir la fibrosis.
La presente invencion ademas proporciona un inhibidor de fibrosis hepatica en el que el compuesto representado pro la formula quimica (1) antes mencionada es hidroquinona-1-hexileter de 2,3,5-trimetilo o hidroquinona-1-hexileter 4-acetato de 2,3,5-trimetilo.
El derivado de hidroquinona que comprende el compuesto identificado por la formula quimica (1) en conformidad con la presente invencion tiene una funcion de inhibir la expresion de Naofen que participa en la fibrosis hepatica y suprimir la produccion de TGF-�1, de manera que la fibrosis pueda suprimirse en forma dominante. Ademas, el derivado de hidroquinona de la invencion es superior en seguridad en el higado. De ese modo, el compuesto que contiene el derivado de hidroquinona como constituyente activo puede utilizarse efectivamente como inhibidor de fibrosis hepatica.
Ademas, el hidroquinona-1-hexileter de 2,3,5-trimetilo y hidroquinona-1-hexileter4-acetato de 2,3,5-trimetilo son superiores en terminos de actividad farmacologica y biocompatibilidad, y particularmente, pueden utilizarse efectivamente.
Breve descripción de los dibujos
La FIG 1 es un diagrama que muestra la accion del compuesto 1 con respecto de un nivel de expresion de ARNm de Naofen en el higado.
La FIG 2 es un diagrama que muestra la accion del compuesto 1 con respecto de un nivel de expresion del ARNm de TGF-1 en el higado.
La FIG 3 es un diagrama que muestra la accion del compuesto 1 con respecto a un nivel de expresion de ARNm de colageno tipo I en el higado.
La FIG. 4 es un diagrama que muestra el estado de disminucion de la acumulacion de tejidos fibrosos en virtud de la administracion del compuesto 1.
La FIG. 5 es un diagrama que muestra el estado de supresion de la expresion de TGF-�1 en virtud de la administracion del compuesto 1.
La FIG 6 es un diagrama que muestra la expresion de ARNm de Naofen en el higado de un modelo de rata con cirrosis hepatica inducida por tetracloruro de carbono.
La FIG 7 es un diagrama que muestra la expresion de ARNm de TGF-�1 en el higado de un modelo de rata con cirrosis hepatica inducida por tetracloruro de carbono.
La FIG 8 es un diagrama que muestra la expresion de ARNm de colageno en el higado de un modelo de rata con cirrosis hepatica inducida por tetracloruro de carbono.
Descripción detallada de la invención
De aqui en adelante, se describira en detalle un inhibidor de fibrosis hepatica para su uso en conformidad con la presente invencion.
En los compuestos contenidos en el inhibidor de fibrosis hepatica de la invencion, que se identifica por la formula quimica (1), el grupo alquilo que tiene el numero de carbonos de 4 a 8, que esta expresado por R1 en la formula, puede ser de una estructura circular o bifurcada, de cadena lineal. Como ejemplo, pueden enumerarse diversos grupos butilo, grupos pentilo, grupos hexilo, grupos heptilo, grupos octilo, grupos ciclobutilo, grupos ciclopentilo, grupos ciclohexilo, grupos cicloheptilo, y grupos ciclooctilo. El compuesto esta formado por una cadena lineal que tiene el numero de carbonos de 4-7 es preferentemente aplicativo desde el aspecto de la actividad farmacologica y biocompatibilidad. Especificamente, es apropiado un grupo n-hexilo.
El grupo alquilcarbonilo en R2, que tiene el numero de carbonos de 2 a 6, puede estar formado por una estructura bifurcada o de cadena lineal. Como un ejemplo, pueden enumerarse grupos acetilo, grupos propionilo, grupos butirilo y grupos isobutirilo. El grupo alcoxicarbonilo que tiene el numero de carbonos de 2 a 6 en R 2 puede estar formado por una estructura bifurcada de cadena lineal. Como ejemplo, pueden enumerarse los grupos metoxicarbonilo, grupos etoxicarbonilo,grupos propoxicarbonilo, y grupos isopropoxicarbonilo.
En particular, como ejemplos de los compuestos identificados por la formula quimica (1) antes mencionada, que son deseables desde la perspectiva de la actividad farmacologica, pueden enumerarse hidroquinona-1-butileter de 2,3,5trimetilo, hidroquinona-1-hexileter de 2,3,5-trimetilo, y hidroquinona-1-hexileter 4-acetato de 2,3,5 trimetilo.
Los compuestos identificados por la formula quimica (1) antes mencionada pueden producirse mediante, por ejemplo, un procedimiento descrito en la Literatura Patente 5 segun lo que se menciona mas arriba.
El inhibidor de fibrosis hepatica en conformidad con la presente invencion contiene el derivado de hidroquinona identificado por la formula quimica (1) antes mencionada como constituyente activo y puede prepararse generando productos farmacologicos con la adicion de agentes aditivos farmaceuticamente aprobados tales como vehiculos farmaceuticos y agentes diluyentes. La preparacion del inhibidor de fibrosis hepatica de la invencion puede llevarse a cabo solventando las preparaciones biodisponibles por via oral, apropiadas para ser absorbidas a traves del tracto gastrointestinal en forma de productos farmaceuticos en comprimidos, polvo granular, capsulas, o medicina interna, agentes administrados por via parenteral o agentes transdermicos tales como solucion inyectable, supositorio, parche de piel adhesivo y cinta, preparaciones solidas, y preparacion fluida, o un disolvente solido con un disolvente apropiado en uso, teniendo en cuenta la estabilidad en almacenamiento y circulacion, en conformidad con una practica comunmente establecida. Ademas, para elevar la biodisponibilidad y estabilidad de los compuestos de la invencion, el inhibidor de fibrosis hepatica en conformidad con la invencion puede prepararse mediante un sistema de administracion de farmacos con una tecnica farmaceutica de microencapsulacion, pulverizacion, clatracion o similar.
La dosificacion aplicada del inhibidor de fibrosis hepatica de la invencion no puede determinarse categoricamente debido a que varia con el efecto curativo deseado, procedimiento de administracion, edad, peso corporal y otros factores, pero la dosificacion parenteral diaria del inhibidor de fibrosis hepatica en base al peso es aproximadamente 0,01 a 100 mg de constituyente activo, preferentemente, aproximadamente 0,05 a 10 mg. La dosificacion peroral diaria es aproximadamente 0,1 a 300 mg de constituyente activo, preferentemente, aproximadamente 0,5 a 100mg. La administracion se realiza 1 a 5 dosis divididas por dia.
Realizaciones
A continuacion, la presente invencion se describira en detalle con referencia a los ejemplos experimentales.
[Accion en un modelo de rata con cirrosis hepatica inducida por tetracloruro de carbono]
(Ejemplo Experimental 1)
A ratas macho Wister de seis semanas, se administraron por via subcutanea 3 ml/kg de aceite de oliva que contenia 40% de tetracloruro de carbono o aceite de oliva solamente dos veces por semana durante ocho semanas. En paralelo con la administracion de tetracloruro de carbono, se administro agua potable en la que se disolvio hidroquinona-1-hexileter de 2,3,5-trimetilo (compuesto 1) del derivado de hidroquinona identificado por la formula quimica general (1) antes mencionada en una concentracion de 0,3 mg/ml a un grupo de ratas diariamente. Simultaneamente, a otros grupos de ratas se administro solo agua.
En el Ejemplo Experimental se adoptaron cuatro grupos de animales, es decir, grupo de administracion de aceite de oliva, grupo de administracion de aceite de oliva mas el compuesto 1, grupo de administracion de tetracloruro de carbono, y grupo de administracion de tetracloruro de carbono mas el compuesto 1. Cada grupo consistia de diez animales. Los animales se sacrificaron ocho semanas despues del inicio de la administracion de tetracloruro de carbono para llevar a cabo un examen. Los items de examen incluyen la medicion por ELISA de la valencia de anticuerpo serico de Naofen y medicion por RT-PCR del nivel de expresion de ARNm del Naofen en el higado.
Los inventores de la presente invencion han descubierto que, segun lo observado para el nivel de expresion de ARNm que se muestra en la FIG 6, la expresion de Naofen e el grupo al que se le administro tetracloruro de carbono aumento notablemente en la etapa temprana del avance de cirrosis. Los inventores de la invencion ademas ha descubierto que la expresion de Naofen se produce en una etapa anterior a la expresion de TGF-1 en el avance de la fibrosis hepatica en base a que la expresion de Naofen se produce en una etapa anterior a la expresion de TGF-�1 que se muestra en la FIG 7 y la expresion de colageno intrahepatico que se muestra en la FIG 8.
El nivel de expresion de ARNm es este experimento se muestra en la FIG 1. Se observo que el incremento en el nivel de expresion de Naofen es inhibido en las (semanas 6(+), semanas 8(+)) en el cado de la administracion del compuesto 1.
La probabilidad directa de Fischer obtenido como resultado de la medicion de la valencia de anticuerpo serico de Naofen se muestra en la Tabla 1. El grupo de administracion del compuesto 1 (+) fue significativamente mero que el grupo de administracion de aceite de oliva (-) en el incremento de la valencia de anticuerpo mas que 16 veces.
TABLA 1
- HX
- V>=16 4<V<16 V<=4 Total
- -
- 7 0 1 8
- +
- 2 1 4 7
- Total
- 9 1 5 15
Los resultados experimentales muestran que el compuesto 1 exhibe el efecto de suprimir el nivel de expresion de Naofen, que es incrementado en los modelos de fibrosis hepatica y cirrotica. Es decir, el compuesto 1 tiene una funcion delimitar una sustancia involucrada en la cirrosis hepatica y fibrosis hepatica en una forma diferente de la inhibicion de TGF-�1 provocada por la inhibicion de la produccion de NO.
(Ejemplo Experimental 2)
Se llevo a cabo un examen experimental con un modelo de rata con cirrosis hepatica inducida por tetracloruro de carbono de la misma manera que el Ejemplo Experimental 1 antes mencionado excepto por el uso del compuesto 1 con una concentracion de 0,1 mg/ml. El examen incluye mediciones de algunos indices de dano hepatico tales como AST sanguineo, ALT, albumina (ALB) y bilirrubina total (T-Bil), medicion de la concentracion de hialuronano (HA) que sirve como marcador de la fibrosis hepatica, hallazgo de autopsia, mediciones de peso corporal y peso de organos, mediciones de los niveles de expresion del ARNm de TGF-1 y ARNm del colageno del tipo I en celulas biologicas por RT-PCP, y una inspeccion histopatologica.
Los resultados del examen de las mediciones de concentracion en sangre de AST, ALT, HA se muestran en la Tabla. 2. Los resultados del examen de las mediciones del peso de higado, peso de bazo, y el numero de animales con retencion de ascitis se muestran en la Tabla 3. Los resultados de medicion de los niveles de expresion del ARNm de TGF-�1 y el ARNm de colageno del tipo I e muestran en la FIG 2 y FIG 3. Las FIGS. 4 y 5 son fotografias de tejidos hepaticos tomados utilizando procedimiento de manchado de Masson y un procedimiento de manchado inmunohistoquimico (A: caso de administracion de aceite de oliva, B: caso de administracion de tetracloruro de carbono, C: caso de administracion de de aceite de oliva mas el compuesto 1, y D: caso de administracion de tetracloruro de carbono mas el compuesto 1; y linea horizontal en la parte inferior derecha: 100 !m).
TABLA 2
- Efectos en los valores de examen quimico de sangre de los modelos de rata con cirrosis hepatica inducida por tetracloruro de carbono
- item de examen
- Aceite de oliva Aceite de oliva + Compuesto 1 CCI4 CCI4 + Compuesto 1
- AST (IU/L)
- 195,7±90,4 192,7±93,4 2215,5± 110,2*** 603,6± 126,3**++
- ALT(IU/L)
- 94,7±35,1 93,7±34,1 1418,3±181,2*** 422,4±60,5**++
- ALB (g/dl)
- 4,3±0,1 4,3±0,1 3,1±0,1** 3,8±0,2*+
- T-Bil (mg/dl)
- 0 0 0,34±0,05* 0,03 ±0,02+
- HA (ng/ml)
- 131,0± 19,5 136,7± 16,6 453,0± 19,7** 237,7±36,6*+
Compuesto 1 : hidroquinona-1-hexileter de 2,3,5-trimetilo
Valor: Valor promedio ± desviacion estandar (n=10)
**: p<0,01 ***: P<0,001 (en comparacion con l grupo de administracion de aceite de oliva o el grupo de administracion de
aceite de oliva-mas-compuesto 1)
+: P<0,05 ++: <0,01 (En comparacion con el grupo de administracion de CCI4)
TABLA 3
- Efectos en el peso corporal, peso hepatico, peso pancreatico, y cantidad ascitica de los modelos de rata con cirrosis hepatica inducida por tetracloruro de carbono
- item de examen
- Aceite de oliva Aceite de oliva+Compuesto CCI4 CCI4 + Compuesto 1
- Peso corporal (g)
- 358,3+6,1 361,5±1,5 226,5±7,9** 240,8±8,7*
- Peso relativo hepatico
- 14,4+1,6 14,8±1,5 10,9±2,1 * 16,1±1,8+
- Peso relativo pancreatico
- 0,20±0,01 0,20±0,01 0,38±0,06* 0,28±0,01+
- Numero de animales con retencion de ascitis
- 0 0 8 1
- Compuesto 1 : hidroquinona-1-hexileter de 2,3,5-trimetilo Valor : Valor promedio ± desviacion estandar (n=10) Peso relativo hepatico y pancreatico: g (por 100 gramos de peso corporal) *: p<0,05 ***: P<0,001 (En comparacion con el grupo de administracion de aceite de oliva o grupo de administracion de aceite de oliva-mas-compuesto 1) +: P<0,05 (En comparacion con el grupo de administracion de CCI4)
5 Los resultados experimentales que se muestran en las Tablas 2 y 3 y las FIGS. 2 y 3 muestran que el compuesto 1 de la invencion tiene la funcion de suprimir el incremento en la concentracion de AST, ALT e hialuronano debido a la administracion de tetracloruro de carbono y el incremento en el nivel de expresion de ARNm de TGF-1 y el nivel de expresion de ARNm de colageno del tipo I. Los resultados experimentales de la inspeccion histopatologica que se muestran en las FIGS. 4 y 5 sugirieron que la acumulacion de tejido fibroso y la expresion de TGF-1 pueden
10 suprimirse por la administracion del compuesto 1.
A partir del hecho de que la administracion al grupo de administracion de aceite de oliva mas el compuesto 1 mostro ninguna anormalidad apreciable en cada uno de los Ejemplos Experimentales 1 y 2, es evidente que el compuesto 1 de la invencion tiene un alto nivel de seguridad y es extremadamente util como Inhibidor de fibrosis hepatica.
Claims (2)
- REIVINDICACIONES1. Un inhibidor de fibrosis hepatica para su uso en el tratamiento de fibrosis hepatica mediante la inhibicion de la expresion de naofen, que comprende como ingrediente efectivo un derivado del compuesto hidroquinona representado por la Formula (1):en la que, R1 representa un grupo alquilo con un numero de carbonos de 4 a 8, y R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilcarbonilo con un numero de carbonos de 2 a 6, o un grupo alcoxicarbonilo con un numero de carbonos de 2 a 6.
- 2. El inhibidor de fibrosis hepatica para su uso en conformidad con la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto10 representado por la Formula (1) es hidroquinona-1-hexileter de 2,3,5-trimetilo o hidroquinona-1-hexileter-4-acetato de 2,3,5 �trimetilo.
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