ES2390458T3 - Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarínicos M3 - Google Patents
Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarínicos M3 Download PDFInfo
- Publication number
- ES2390458T3 ES2390458T3 ES04810294T ES04810294T ES2390458T3 ES 2390458 T3 ES2390458 T3 ES 2390458T3 ES 04810294 T ES04810294 T ES 04810294T ES 04810294 T ES04810294 T ES 04810294T ES 2390458 T3 ES2390458 T3 ES 2390458T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- endo
- methyl
- diphenylethyl
- cyano
- azoniabicyclo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 title claims description 34
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 title claims description 34
- 229940121683 Acetylcholine receptor antagonist Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- -1 2-cyano-2,2-diphenylethyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims description 9
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N methyl bromide Substances BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 7
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 3
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 claims 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 36
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 4
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000005037 parasympathetic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000004878 submucosal gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- DPVHBXFSKLKYIQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylpropanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)(C)C1=CC=CC=C1 DPVHBXFSKLKYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMJRSUWJSRKGNO-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-2-[2-[2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]-5-(2,7-dichloro-3-hydroxy-6-oxoxanthen-9-yl)phenoxy]ethoxy]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O AMJRSUWJSRKGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000000192 parasympathetic ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OEQJOYQHIGIVTN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(C)(C)C OEQJOYQHIGIVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NNUVOEBIDCULPG-UHFFFAOYSA-N (8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methanol Chemical compound C1C(CO)CC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 NNUVOEBIDCULPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phospho-1D-myo-inositol 4,5-biphosphate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 0.000 description 1
- NEBPTMCRLHKPOB-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)C1=CC=CC=C1 NEBPTMCRLHKPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxybenzene Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1 NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIMXEJYJXDBLIE-UHFFFAOYSA-N 6-bromohex-1-ene Chemical compound BrCCCCC=C RIMXEJYJXDBLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002585 Contractile Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010068426 Contractile Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- LZCOQTDXKCNBEE-XJMZPCNVSA-N N-methylscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-XJMZPCNVSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M Tiotropium bromide Chemical compound [Br-].C1C(C2C3O2)[N+](C)(C)C3CC1OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229940098165 atrovent Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M chembl2134724 Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940097478 combivent Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHLMOSXCXGLMMN-VVQPYUEFSA-M ipratropium bromide Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 LHLMOSXCXGLMMN-VVQPYUEFSA-M 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDIUTHMWNWMRJ-UHFFFAOYSA-N octane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCC BDDIUTHMWNWMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940046810 spiriva Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical group CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 230000007384 vagal nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) : en la que: R1- representa un anión asociado a la carga positiva del átomo de N; y R2 es arilo; R3 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C2-C12), alquenilo (C2-C6), alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C6) fenilo, alquil (C1-C6) -OH, alquil (C1-C6) -CN, alquil (C1-C6) -halógeno, alquil (C1-C6) -CF3, alquil (C1-C6) -OCH3, alquil (C1-C6) -O- alquil (C1-C6) -OCH3 y alquil (C1-C6) -O-fenilo, en la que los sustituyentes R3 preferidos están en la posición endo.
Description
Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarínicos M3
Esta invención se refiere a nuevos derivados de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos, a composiciones farmacéuticas, a procedimientos para su preparación y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores de acetilcolina muscarínicos M3.
Antecedentes de la invención
La acetilcolina liberada de neuronas colinérgicas en los sistemas nerviosos periférico y central afecta a muchos procesos biológicos diferentes a través de la interacción con dos clases principales de receptores de acetilcolina: los receptores de acetilcolina nicotínicos y los muscarínicos. Los receptores de acetilcolina muscarínicos (mAChR) pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G que tienen siete dominios de transmembrana. Hay cinco subtipos de mAChR, denominados M1-M5, y cada uno de ellos es el producto de un gen distinto. Cada uno de los cinco subtipos exhibe propiedades farmacológicas únicas. Los receptores de acetilcolina muscarínicos están ampliamente distribuidos en los órganos de los vertebrados, y estos receptores pueden mediar en acciones tanto inhibidoras como excitadoras. Por ejemplo, en los músculos lisos que se encuentran en las vías respiratorias, la vejiga y el tracto gastrointestinal, los mAChR M3 median las respuestas contráctiles. Para una recapitulación, por favor, véase Caulfield (1993 Pharmac. Ther. 58: 319-79).
En los pulmones, los mAChR se han localizado en el músculo liso en la tráquea y los bronquios, las gládulas submucosales, y los ganglios parasimpáticos. La densidad de los receptores muscarínicos es mayor en los ganglios parasimpáticos y después disminuye en densidad desde las glándulas submucosales a la tráquea y después el músculo liso bronquial. Los receptores muscarínicos están casi ausentes en los alvéolos. Para la recapitulación de la expresión y función de mAChR en los pulmones, por favor, véase Fryer and Jacoby (1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5, pt 3) S 154 - 60).
Se han identificado tres subtipos de mAChR como importantes en los pulmones, los mAChR M1, M2 y M3. Los mAChR M3, localizados en los músculos lisos de las vías respiratorias, median la contracción muscular. La estimulación de los mAChR M3 activa la enzima fosfolipasa C mediante la unión de la proteína G estimuladora Gq/11 (Gs), que conduce a la liberación de fosfatidil inositol-4,5-bisfosfato, dando como resultado la fosforilación de las proteínas contráctiles. Los mAChR M3 se encuentran también en las glándulas submucosales pulmonares. La estimulación de esta población de los mAChR M3 da como resultado la secreción de moco.
Los mAChR M2 constituyen aproximadamente el 50-80% de la población de receptores colinérgicos en los músculos lisos de las vías respiratorias. Aunque la función precisa es todavía desconocida, inhiben la relajación catecolaminérgica del músculo liso de las vías respiratorias mediante la inhibición de la generación de cAMP. Los mAChR M2 neuronales se localizan en los nervios parasimpáticos postganglionares. En condiciones fisiológicas normales, los mAChR M2 neuronales proporcionan un control estrecho de la liberación de acetilcolina de los nervios parasimpáticos. Los mAChR M2 inhibidores también se han demostrado sobre los nervios simpáticos en los pulmones de algunas especies. Estos receptores inhiben la liberación de noradrenalina, disminuyendo de este modo la entrada simpática a los pulmones.
Los mAChR M1 se encuentran en los ganglios parasimpáticos pulmonares donde funcionan para potenciar la neurotransmisión. Estos receptores también se han localizado en el parénquima pulmonar periférico, sin embargo su función en el parénquima es desconocida.
La disfunción de receptores de acetilcolina muscarínicos ha sido apreciada en una diversidad de diferentes estados patofisiológicos. Por ejemplo, en el asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), afecciones inflamatorios que conducen a pérdida de función inhibidora de auto-receptores de acetilcolina muscarínicos M2 sobre los nervios parasimpáticos que suministra el músculo liso pulmonar, provocando una liberación aumentada de acetilcolina a continuación de una estimulación nerviosa vagal. (Fryer et al. 1999 Life Sci 64 (6-7) 449-55). Esta disfunción de mAChR da como resultado una hiper-reactividad e hipersensibilidad de las vías respiratorias mediada por una estimulación aumentada de los mAChR M3. De este modo, la identificación de antagonistas de mAChR potentes sería útil como agentes terapéuticos en estos estados patológicos mediados por mAChR.
EPOC es un término impreciso que abarca una diversidad de problemas de salud progresivos incluyendo bronquitis crónica, bronquiolitis crónica y enfisema, y es una causa principal de mortalidad y morbilidad en el mundo. Fumar es un factor de riesgo principal para el desarrollo de EPOC; aproximadamente 50 millones de personas solamente en los Estados Unidos, fuman cigarrillos, y una estimación de 3.000 personas toman el hábito diariamente. Como resultado, se espera que la EPOC figure entre los cinco máximos como un problema de salud en todo el mundo en el año 2020. La terapia anticolinérgica inhalada actualmente se considera el "estándar de oro" como terapia de primera línea para EPOC (Pauwels et al. 2001 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163:1256 - 1276).
A pesar del amplio conjunto de evidencias que apoyan el uso de una terapia para el tratamiento de enfermedades hiper-reactivas de las vías respiratorias, relativamente están disponibles pocos compuestos anticolinérgicos para uso
en la clínica para indicaciones pulmonares. Más específicamente en los Estados Unidos, bromuro de Ipratropio (Atrovent©; y Combivent©, en combinación con albuterol) es actualmente el único anticolinérgico inhalado comercializado para el tratamiento de enfermedades hiper-reactivas de las vías respiratorias. Aunque este compuesto es un potente agente anti-muscarínico, es de corta duración, y de este modo se debe administrar tanto como cuatro veces al día con el fin de proporcionar alivio para el paciente de EPOC. En Europa y Asia, el agente anticolinérgico de larga duración Bromuro de Tiotropio (Spiriva©) se aprobó recientemente, sin embargo este producto no está actualmente disponible en los Estados Unidos. De este modo, existe una necesidad de compuestos novedosos que sean capaces de provocar un bloqueo en los mAChR que sea de larga duración y que se pueda administrar una vez al día para el tratamiento de enfermedades hiper-reactivos de las vías respiratorias tales como asma y EPOC.
Ya que los mAChR están ampliamente distribuidos por todo el cuerpo, la capacidad para aplicar agentes anticolinérgicos por vía local y / o tópica al tracto respiratorio es particularmente ventajosa, ya que permitiría que se utilicen menores dosis del fármaco. Además, la capacidad de diseñar fármacos tópicamente activos que tengan larga duración de acción, y en particular, estén retenidos o bien en el receptor o por el pulmón, permitiría la anulación de efectos secundarios no deseados que se pueden observar con el uso anticolinérgico sistémico.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I).
en la que R1- representa un anión asociado a la carga positiva del átomo de N; y
R2 es arilo;
R3 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C2-C12), alquenilo (C2-C6), alquil (C1-C6)cicloalquilo (C3-C6),
alquil (C1-C6) fenilo, alquil (C1-C6)-OH, alquil (C1-C6)-CN, alquil (C1-C6)-halógeno, alquil (C1-C6)-CF3, alquil (C1-C6)-
OCH3, alquil (C1-C6)-O-alquil (C1-C6)-OCH3 y alquil (C1-C6)-O-fenilo, en la que los sustituyentes R3 preferidos están
en la posición endo.
Esta invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por receptor de acetilcolina muscarínico (mAChR), en la que la acetilcolina se une a un mAChR M3.
Esta invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para inhibir la unión de acetilcolina a sus receptores en un mamífero con necesidad.
Descripción detallada de la invención
Esta invención se refiere a nuevos derivados de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos, a composiciones farmacéuticas, a procedimientos para su preparación y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores de acetilcolina muscarínicos M3, representados por la fórmula (I)
en la que:
el átomo de H indicado está en la posición exo;
R1- representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N. R1-puede ser, pero sin limitación, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, benceno sulfonato y tolueno sulfonato;
R2 es arilo;
R3 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C2-C12), alquenilo (C2-C6), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C6)-fenilo, alquil (C1-C6)-OH, alquil (C1-C6)-CN, alquil (C1-C6)-halógeno, alquil (C1-C6)-CF3, alquil (C1-C6)-OCH3, alquil (C1-C6)-O-alquil (C1-C6)-OCH3 y alquil (C1-C6)-O- fenilo, en la que los sustituyentes R3 preferidos están en la posición endo
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, como las de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser formadas también con un catión farmacéuticamente aceptable. Los cationes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y de amonio cuaternario.
Los siguientes términos, usados en la presente memoria descriptiva, se refieren a:
• "halo" - todos los halógenos, es decir, cloro, flúor, bromo y yodo;
- •
- "alquilo C1-10" o "alquilo" - restos tanto de cadena lineal como ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, salvo que la longitud de la cadena esté limitada por algún otro motivo, incluidos, pero sin limitación, metilo, etilo, npropilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo y similares;
- •
- "cicloalquilo" es usado en la presente memoria descriptiva para indicar un resto cíclico, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, incluidos, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares;
- •
- "alquenilo" es usado en la presente memoria descriptiva en todas sus apariciones para indicar un resto de cadena lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, salvo que la longitud de la cadena esté limitada para el mismo, que incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares;
- •
- "arilo" - fenilo y naftilo; Los compuestos preferidos útiles en la presente invención incluyen: bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(ciclohexilmetil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(ciclopropilmetil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-8-butil-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-8-(4-clorobutil)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-dodecil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
yoduro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(2-propen-1-il)-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(fenilmetil)-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(2-hidroxietil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-propil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(5-hexen-1-il)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(4,4,4-trifluorobutil)-8-azoniabiciclo-[3.2.1]octano;
bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(3-fenilpropil)-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(2-ciclohexiletil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(3-cianopropil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-[2-(metiloxi)etil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)-8-azoniabiciclo- [3.2.1]octano.
bromuro de N-(endo)-(3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-(8-endo)-8-(5-hexen-1-il)-8-metil-8
azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de N-(endo)-(3-endo)-(2-ciano-2,2-difeniletil)-(8-endo)-metil-8-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-8-azoniabiciclo
[3.2.1]octano;
bromuro de N-(endo)-(3-endo)-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(3-fenilpropil)-8-azoniabiciclo[3.2.1] octano;
y
bromuro de N-(endo)-(3-endo)-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-[3-(feniloxi)propil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.
Procedimientos de preparación Preparación
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser obtenidos aplicando procedimientos sintéticos, algunos de los cuales son ilustrados en los Esquemas siguientes. Las síntesis proporcionadas por estos Esquemas son aplicables para producir compuestos de fórmula (I) que tienen una diversidad de diferentes R1, R2 y R3 que se hacen reaccionar, empleando sustituyentes que estén adecuadamente protegidos, para conseguir una compatibilidad con las reacciones indicadas en la presente memoria descriptiva. Con posterioridad a la desprotección, en esos casos, se proporcionan seguidamente compuestos de la naturaleza generalmente descrita. Aunque se muestran algunos esquemas con compuestos específicos, esto es meramente para fines de ilustración.
Un procedimiento de preparación general se muestra en el Esquema I. La síntesis comenzó con el compuesto 1. La reacción de acoplamiento con el anión derivado de HC(CN)(R2)(R2) proporcionó 2. El tratamiento con R3-R1 suministró seguidamente la sal de amonio cuaternario de la fórmula (I).
Esquema I
Un procedimiento de preparación más específico que conduce a compuestos de fórmula (I) está indicado en el Esquema II. La alquilación de difenilacetonitrilo con 1 proporcionó el compuesto 3. Un tratamiento con CF3(CH2)3Br proporcionó seguidamente una sal de amonio cuaternario 4.
Esquema II
Una ruta específica para el compuesto N-endo de la Fórmula (I) se ejemplifica en el Esquema III. El tratamiento del
10 alcohol 5 con yodo y trifenilfosfina soportada por polímero proporciona el yoduro 6 que a su vez se puede convertir en el compuesto 7 mediante reacción con un derivado de acetonitrilo disustituido 13 en condiciones básicas. La retirada del grupo bencilo de 7 conduce a la amina secundaria 8. La N-alquilación secuencial de 8 con R3-R1 y bromuro de metilo produce la sal de amonio cuaternario 10 de la Fórmula (I) como una mezcla de diastereosisómeros. La recristalización en una mezcla de disolventes orgánicos constituida por disolvente tal como
15 DCM, AcOET o hexano produce el isómero N-endo puro 11 de la fórmula (I).
Esquema III
Reactivos y condiciones: a) Yodo, trifenilfosfina soportada por polímero, DCM; b) NaH, DMF; c) ClCO2CHClCH3, 5 mw, 140 °C o H 2, 10% Pd(OH)2; d) R3-R1, K2CO3, acetonitrilo; e) MeBr, acetona; f) recristalización.
De manera alternativa la amina secundaria 8 se puede preparar a partir de derivado de alcohol protegido por N-Boc 14 mediante la generación de un derivado de tosilato que se puede desplazar por el acetonirilo disustituido 13 con la retirada simultánea del grupo BOC como se muestra en el Esquema IV.
10 Reactivos y condiciones: a) Cloruro de tosilo, TEA; b) NaH, DMF
EJEMPLOS SINTÉTICOS
La invención se describirá ahora por referencia a los siguientes Ejemplos que son meramente ilustrativos y no se consideran como limitación del alcance de la presente invención. La mayoría de los reactivos e intermedios están 5 comercialmente disponibles o se preparan de acuerdo a procedimientos con los procedimientos en la bibliografía. La preparación de intermedios no descrita en la bibliografía también se ilustra a continuación.
La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo usando sílice Merck 9385 salvo que se indique de otra manera. 10 Los análisis de CL/EM se llevaron a cabo en las siguientes condiciones:
- •
- Columna: 3,3cm x 4,6mm ID, 3 um ABZ+PLUS
- •
- Caudal: 3 ml/min
• Volumen de inyección: 5 1l 15 • Temp: temperatura ambiente
• Disolventes:
A: 0,1 % de ácido fórmico + acetato de amonio 10 mMolar.
B: 95% de Acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico
20 • Gradiente: Tiempo A% B% 0,00 100 0 0,70 100 0
4,20 0 10025 5,30 0 100 5,50 100 0
La HPLC preparatoria de Gilson se llevó a cabo en las siguientes condiciones:
- •
- Columna: 75 x 33mm I. D. , S-5um, 12 nm 30 • Caudal: 30mUmin
- •
- Volumen de inyección: 0,800 ml
- •
- Temperatura ambiente
- •
- Disolvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético en agua
- •
- Disolvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo 35
Intermedio 1: Preparación de 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-proprionitrilo
40 a) Preparación de ((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanol
Se calentó una mezcla de (endo)-3-(hidroximetil)-8-azabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,50 g, 2,05 mmol) y LiAlH4 (6,16 ml, 1,0 M en THF, 6,16 mmol) a 80 °C en un re actor de microondas durante 60 min. Después la solución se mezcló con solución saturada de Na2SO4, se filtró a través de celita y se concentró
45 proporcionando el compuesto del título (0,31 g, 97 %): CLEM (ES) m/z 156 (M+H)+; 1 H-RMN (CDCl3) 51,28 (s, 1H), 1,59 (m, 4H), 1,90 (m, 1 H), 2,13 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,59 (d, 2H). b) Preparación de (endo)-3-yodometil-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano
Se mezcló una solución de yodo (6,67 g, 25,8 mmol) y ((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanol (2,0 g,
50 12,9 mmol) en CH2Cl2 (120 ml) con PPh3 (sobre resina, 8,6 g, 3 mmol/g, 25,8 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 17 horas, se filtró y se concentró proporcionando el compuesto del título (2,63 g, 77 %): CLEM (ES) m/z 266 (M+H)+; 1H RMN (CDCl3) 5 2,05 (m, 4H), 2,39 (m, 3H), 2,79 (d, 3H), 2,98 (m, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,81 (s, 2H), c) Preparación de 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo
55 Se mezcló una solución de (endo)-3-yodometil-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (1,06 g, 4,0 mmol) y Ph2CHCN (2,32 g, 12,0 mmol) en DMF (20 ml) con NaH (0,288 g, 12,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperature ambiente durante 60 minutos. La filtración y purificación mediante una HPLC de fase inversa (Gilson) produjo después el compuesto del título (1,16 g, 93 %): CLEM (ES) m/z 331 (M+H)+; 1H-RMN (CDCl3) 5 1,64 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,75 (m, 5H), 3,83 (s, 2H), 7,39 (d, 10H).
Procedimientos generales de preparación
5 Una solución de 3-((3-endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo (33,0 mg, 0,10 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) y MeCN (0,5 ml) se mezcló con RBr (1,0 mmol) y K2CO3 (27,6 mg, 0,20 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante cierto tiempo de reacción (especificado en los ejemplos que siguen). Seguidamente se diluyó con DMSO (0,3 ml) y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (Gilson) proporcionó el compuesto buscado.
Ejemplo 1
Bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(ciclohexilmetil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 15% siguiendo el procedimiento experimental general
15 (tiempo de reacción = 7 días): CLEM (ES) m/z 427 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 1,29 (m, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,83 (m, 8H), 2,19 (m, 1H), 2,42 (m, 6H), 3,00 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 3,84 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,49 (m, 4H).
Ejemplo 2
20 Bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(ciclopropilmetil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 51% siguiendo el procedimiento experimental general (tiempo de reacción = 70 horas): CLEM (ES) m/z 385 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 0,48 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 1,13 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,42 (m, 6H), 3-01 (m, 2H), 3,12 (m, 3H), 3,19 (d, 2H), 3,90 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,50 (m, 4H).
25 Ejemplo 3
Bromuro de (3-endo)-8-butil-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 26% siguiendo el procedimiento experimental general (tiempo de reacción = 70 horas). CLEM (ES) m/z 387 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 1,04 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,45 (m, 6H), 3,00 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,49 (m, 4H).
Ejemplo 4
Bromuro de (3-endo)-8-(4-clorobutil)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
10 El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 37% siguiendo el procedimiento experimental general (tiempo de reacción = 70 horas): CLEM (ES) m/z 421 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 1,88 (m, 6H), 2,18 (m, 1H), 2,45 (m, 6H), 3,01 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,49 (m, 4H).
Ejemplo 5
15 Bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-dodecil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 10% siguiendo el procedimiento experimental general (tiempo de reacción = 70 horas): CLEM (ES) m/z 499 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 1,36(m, 18H), 1,73(m, 2H), 1,82 (d, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,46 (m, 6H), 3,00 (d, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,49 (m, 4H).
20 Ejemplo 6
Bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 37% siguiendo el procedimiento experimental general (tiempo de reacción = 3 horas): CLEM (ES) m/z 371 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 1,83 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,47 (m, 4H), 3,02 (m, 5H), 3,85 (s, 2H), 3,92 (d, 2H), 5,71 (m, 2H), 6,09 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,51 (m, 4H).
Ejemplo 7
Bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(fenilmetil)-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
10 El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 39% siguiendo el procedimiento experimental general (tiempo de reacción = 3 horas): CLEM (ES) m/z 421 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 1,85 (d, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 3,04 (d, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,48 (m, 4H), 7,56 (m, 5H).
Ejemplo 8
Bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(2-hidroxietil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 40% siguiendo el procedimiento experimental general (tiempo de reacción = 10 días): CLEM (ES) m/z 375 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 1,84 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,74 (s, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,01 (d, 1H), 3,14 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,81
20 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,48 (m, 4H).
Ejemplo 9
Bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-etil-8-metil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 60% siguiendo el procedimiento experimental general (tiempo de reacción = 70 horas): CLEM (ES) m/z 359 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 1,32 (t, 3H), 1,83 (d, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,36 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 3,02 (m, 5H), 3,35 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,49 (m, 4H).
Ejemplo 10
Bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-propil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 20% siguiendo el procedimiento experimental general
10 (tiempo de reacción = 70 horas): CLEM (ES) m/z 373 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 1,02 (t, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,81 (d, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,49 (m, 4H).
Ejemplo 11
15 Bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(5-hexen-1-il)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 29% siguiendo el procedimiento experimental general (tiempo de reacción = 70 horas): CLEM (ES) m/z 413 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 1,48 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 2,18 (m, 3H), 2,42 (m, 6H), 3,00 (m, 5H), 3,22 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 5,05 (m, 2H), 5,86 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,49 (m, 4H).
20 Ejemplo 12
Bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(4,4,4-trifluorobutil)-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 23% siguiendo el procedimiento experimental general (tiempo de reacción = 70 horas): CLEM (ES) m/z 441 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 1,80 (d, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,41 (m, 8H), 3,01 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,49 (m, 4H).
Ejemplo 13
Bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(3-fenilpropil)-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
10 El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 43% siguiendo el procedimiento experimental general (tiempo de reacción = 7 días): CLEM (ES) m/z 449 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 1,78 (d, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,46 (m, 3H), 2,71 (t, 2H), 2,97 (d, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,41 (m, 5H), 7,47 (m, 4H).
Ejemplo 14
Bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(2-ciclohexiletil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 21% siguiendo el procedimiento experimental general (tiempo de reacción = 7 días): CLEM (ES) m/z 441 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 1,04 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,75 (m, 7H), 2,18 (m, 1H), 2,34 (m, 4H), 2,49 (m, 2H), 3,00 (m, 5H), 3,24 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,42
20 (m, 4H), 7,49 (m, 4H).
Ejemplo 15
Bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(3-cianopropil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 48% siguiendo el procedimiento experimental general (tiempo de reacción = 7 días): CLEM (ES) m/z 398 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 1,83 (d, 2H), 2,17 (m, 3H), 2,42 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,49 (m, 4H).
Ejemplo 16
Bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-[2-(metiloxi)etil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 24% siguiendo el procedimiento experimental general
10 (tiempo de reacción = 7 días): CLEM (ES) m/z 389 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 1,80 (d, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,49 (m, 4H).
Ejemplo 17
Bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)-8-azoniabiciclo-[3.2.1]octano
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 28% siguiendo el procedimiento experimental general (tiempo de reacción = 7 días): CLEM (ES) m/z 433 (M)+; 1H RMN (CDCl3) δ 1,80 (d, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,96 (s,
20 2H), 7,35 (m, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,49 (m, 4H).
Intermedio 2: (3-Endo)-3-(hidroximetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
Se hidrogenó una solución de (3-endo)-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)metanol (2,31 g, 10 mmol) en etanol (45 ml) y 6N HCl (2 ml) que contenía hidróxido de paladio sobre carbón (catalizador de Pearlman, 2,6 g, 20% (p/p)) (55 5 psi (379,50 kPa) de H2) a temperatura ambiente durante 18 h. Después de la filtración del catalizador, se concentró el filtrado a vacío. El residuo se volvió a disolver en EtOH (45 ml) y 6N HCl (2 ml), al que se añadió hidróxido de paladio sobre carbón (2,6 g). La mezcla de reacción se hidrogenó (55 psi (379,50 kPa) de H2) a temperatura ambiente durante 2 días. El catalizador se retiró por filtración sobre Celita y se evaporó el filtrado. El residuo y dicarbonato de di-terc-butilo (3,2 g, 15 mmol) se disolvieron en 60 ml de dioxano: 1 N NaOH (2:1) y se agitó durante 10 toda una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo (3 X 50 ml) y agua (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El aceite residual se purificó mediante carga en un cartucho de aminopropilo SPE (30 g) eluyendo con DCM (4 X 30 ml), AcOET (4 X 30 ml) y MeOH (2 X 30 ml). Las fracciones de DCM se combinaron y se evaporaron proporcionando un aceite incoloro (1,95 g, 81 %). CL/EM: 1,65 min (100 %), MH+: 242. RMN (CDCl3): 4,15 ppm (ancho, 2H), 3,64 ppm (d, 2H),
15 2,20 ppm (ancho, 2H),1,97 ppm (ancho, 2H), 1,85 ppm (m, 1H), 1,60 ppm (m, 2H), 1,40 - 1.50 ppm (s+ancho, 11 H)
Intermedio 3: (3-Endo)-3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tercbutilo
20 A una solución de (3-endo)-3-(hidroximetil)-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de terc-butilo (840 mg, 3,48 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió cloruro de tosilo (1,33 g, 6,97 mmol) y trietilamina (91 ml, 7,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 10 ml de DCM y 2 ml de NaHCO3 saturado La fase orgánica se aisló con una frita hidrófoba y se concentró a vacío. El residuo se purificó
25 mediante CombiFlash (110 g de sílice, eluyendo con AcOET/hexano de 20% a 60% en 65 min.) proporcionando el compuesto del título (1,24 g, 90 %). CL/EM: m/z, 396 (M+H)+, 2,43 min.
Intermedio 4: (3-Endo)-3-(yodometil)-8-(fenilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
A una solución de yodo (5,08 g, 20 mmol) en DCM (100 ml) se añadió [8-(fenilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3il]metanol (2,31 g, 10 mmol) y una PPh3 soportada por polímero (9,0 g, 2,21 mmol/g, 20 mmol). Después de agitar durante 17 horas, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título (3,07
35 g, 90 %); CL/EM: m/z, 342 (M+H)+, 1,42 min.
Intermedio 5: (3-Endo)-2,2-difenil-3-[8-(fenilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]propanonitrilo
Una mezcla de (3-endo)-3-(yodometil)-8-(fenilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (2,1 g, 6,16 mmol), Ph2CHCN (3,56 g, 18,5 mmol) y NaH (0,44 g, 18,5 mmol) en un matraz de fondo Redondo de 100 ml se purgó con Argón durante 30 min antes de añadir ligeramente DMF (20 ml) bajo agitación. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos después se diluyó con AcOET (200 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con AcOET (2 X 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron, y el residuo se purificó mediante CombiFlash (110 g de Sílice, eluyendo con AcOET/hexano desde 20% a 60% en 65 min.) proporcionando el compuesto del título (1,50 g, 60 %); CL/EM: m/z, 407 (M+H) +, 1,90 min; 1H RMN (CDCl3) 1,29 (d, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,04-2,15 (m, 5H), 2,66 (s, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,24 - 7,41 (m, 15H).
a) a partir de (3-endo)-2,2-difenil-3-[8-(fenilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]propanonitrilo A una solución de (3-endo)-2,2-difenil-3-[8-(fenilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]propanonitrilo (82 mg, 0,2 mmol) en 1,5 ml de DCE a 0 °C, se añadió lentamente cloroform iato de 1-cloroetilo (115 mg, 0,8 mmol). La mezcla se calentó en un microondas a 140 °C durante 80 min. CL/EM most ró -70% del producto deseado y 13% del material de partida. La extension adicional del tiempo de reacción no mejoró el rendimiento como se determinó por CL/EM. La mezcla de reacción se inactivó con 1 ml de MeOH y se dejó calentar a reflujo durante 1 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa de Gilson, eluyendo con acetonitrilo/agua/0,1% de TFA (10/90 a 70/30, v/v, durante 12 min), proporcionando el compuesto del título (56 mg, 88%). CL/EM: m/z, 317 (M+H), 1,54 min.
b) A partir de (3-endo)-3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc- butilo
A una mezcla de (3-endo)-3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (0,46 g, 1,16 mmol), Ph2CHCN (0,67 g, 3,31 mmol) y NaH (84 mg, 3,5 mmol) se añadieron lentamente 6 ml de DMF seca en Argón durante 10 min. La mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas a 220 °C dura nte 60 minutos. La solución se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa de Gilson eluyendo con acetonitrilo/agua/0,1% de TFA (10/90 a 70/30, v/v, durante 12 min), proporcionando el compuesto del título en forma de una sal de TFA (400 mg, 80%). CL/EM: m/z, 317 (M+H), 1,64 min.
Intermedio 7:
(3-Endo)-3-[8-(5-hexen-1-il)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il]-2,2-difenilpropanonitrilo
A una solución de (3-endo)-3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropanonitrilo (sal de TFA, 256 mg, 0,59 mmol) en 10 ml de acetonitrilo seco, se añadió 6-bromo-1-hexeno (108 mg, 0,65 mmol) y K2CO3 (447 mg, 3,24 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó mediante carga en un cartucho de 10 g de aminopropilo SPE, eluyendo secuencialmente con tolueno (3x 5 ml) y AcOET (3 x 5ml). Las fracciones de tolueno 2 y 3 y las fracciones de AcOET 1 y 2 se combinaron y se evaporaron proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (150 mg, 64 %). CL/EM: m/z, 399 (M+H), 1,93 min.
Ejemplo 18: bromuro de N-(endo)-(3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-(8-endo)-8-(5-hexen-1-il)-8- metil-8azoniabiciclo[3.2.1]octano
A una solución de (3-endo)-3-[8-(5-hexen-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2,2-difenilpropanonitrilo (300 mg, 0,75 mmol) en 1 ml de acetona, se añadió bromometano en t-butil éter (2 M, 7,5 ml, 15 mmol) y K2CO3 (104 mg, 0,75 mmol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la adición de DCM (20 ml) y
10 filtración, el filtrado se concentró a vacío proporcionando un producto bruto, que se recristalizó con DCM/ AcOET /hexano proporcionando <250 mg de un sólido de color blanco, que contiene < 5% de isómero exo como se determinó por RMN. Otra recristalización en las mismas condiciones proporcionó el isómero endo puro (148 mg, 40%). CL/EM: m/z, 413 (M+H), 1,93 min.
15 Intermedio 8: (3-Endo)-2,2-difenil-3-(8-{2-[(fenilmetil)oxiletil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il)propanonitrilo
20 Siguiendo el procedimiento estándar indicado para el Intermedio 7, (3-endo)-3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il)-2,2difenilpropanonitrilo (sal de TFA, 160 mg, 0,37 mmol) se hizo reaccionar con 2-bromoetil fenilmetil éter (80 mg, 0,37 mmol) proporcionando el compuesto del título (150 mg, 90%). CL/EM: m/z, 451 (M+H), 1,93 min.
Intermedio 9 25 (3-Endo)-2,2-difenil-3-[8-(3-fenilpropil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]propanonitrilo
Siguiendo el procedimiento estándar indicado para el Intermedio 7, (3-endo)-3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il)-2,230 difenilpropanonitrilo (sal de TFA, 160 mg, 0,37 mmol) se hizo reaccionar con 3-bromopropilbeceno (74 mg, 0,37 mmol) proporcionando el compuesto del título (140 mg, 87%). CL/EM: m/z, 435 (M+H), 1,85 min.
Intermedio 10
(3-Endo)-2,2-difenil-3-{8-[3-(feniloxi)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-yl}propanonitrilo
35 Siguiendo el procedimiento estándar indicado para el Intermedio 7, (3-endo)-3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il)-2,2difenilpropanonitrilo (sal de TFA, 160 mg, 0,37 mmol) se hizo reaccionar con 3-bromopropil fenil éter (80 mg, 0,37 mmol) proporcionando el compuesto del título (150 mg, 90%). CL/EM: m/z, 451 (M+H), 2,00 min.
Ejemplo 19: bromuro de N-(endo)-(3-endo)-(2-ciano-2,2-difeniletil)-(8-endo)-metil-8-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-8azoniabiciclo[3.2.1]octano
Siguiendo el procedimiento estándar indicado en el Ejemplo 18, (3-endo)-2,2-difenil-3-(8-{2-[(fenilmetil)oxi] etil}-8azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)propanonitrilo (150 mg, 0,33 mmol) se hizo reaccionar con bromometano (2M, 3,3 ml, 6,6 mmol) proporcionando el compuesto del título (115 mg, 63%). CL/EM: m/z, 465 (M+H), 2,01 min.
Ejemplo 20: bromuro de N-(endo)-(3-endo)-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(3-fenilpropil)-8- azoniabiciclo [3.2.1]octano
20 Siguiendo el procedimiento estándar indicado en el Ejemplo 18, (3-endo)-2,2-difenil-3-[8-(3-fenilpropil)-8azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]propanonitrilo (140 mg, 0,3 mmol) se hizo reaccionar con bromometano (2M, 3,2 ml, 6,4 mmol) proporcionando el compuesto del título (100 mg, 59%). CL/EM: m/z, 449 (M+H), 2,02 min.
25 Ejemplo 21: bromuro de N-(endo)-(3-endo)-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-[3-(feniloxi)propil]-8azoniabiciclo [3.2.1]octano
Siguiendo el procedimiento estándar indicado en el Ejemplo 18, (3-endo)-3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- 2,2difenilpropanonitrilo (150 mg, 0,33 mmol) se hizo reaccionar con bromometano (2M, 3,3 ml, 6,6 mmol) proporcionando el compuesto del título (115 mg, 63%). CL/EM: m/z, 465 (M+H), 2,04 min.
Abreviaturas
BOC terc-butiloxicarbonilo DCM Diclorometano DMF Dimetilformamida DMSO Dimetisulfóxido ES Ionización por electropulverización HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento CLEM Cromatografía líquida espectrometría de masas RMN Resonancia magnética nuclear SPE extracción en fase sólida TEA Trietilamina TFA Ácido Trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía en capa fina
EJEMPLOS BIOLÓGICOS
Los efectos inhibidores de los compuestos en el mAChR M3 de la presente invención se determinan mediante el siguientes ensayo in vitro e in vivo.
Análisis de la inhibición de la activación de receptores mediante la movilización de calcio:
La estimulación de los mAChR expresada sobre células de CHO se analizó verificando la movilización de calcio activada por receptores como se describió previamente. Se dispusieron células de CHO que expresan establemente M3 mAChR en placas en un conjunto de placas de paredes negras/fondo transparente de 96 pocillos. Después de 18 a 24 horas, el medio fue aspirado y repuesto con 100 µl de medios (EMEM con sales de Earl, BSA de calidad RIA al 0,1% (Sigma, St. Louis MO) y colorante indicador fluorescente de éster Fluo-3-acetoximetílico 4 µM (Fluo-3 AM, Molecular Probes, Eugene, OR) y se incubaron a 37ºC. El medio que contenía colorante se aspiró seguidamente, reemplazado por medio de nueva aportación (sin Fluo-3 AM) y las células se incubaron durante 10 minutos a 37ºC. Las células seguidamente se lavaron 3 veces e incubaron durante 10 minutos a 37ºC en 100 µl de tampón del ensayo (0,1% de gelatina (Sigma), NaCl 120 mM, KCl 4,6 mM, KH2PO4 1 mM, NaHCO3 25 mM, CaCl2 1,0 mM, MgCl2 1,1 mM de glucosa 11 mM, HEPES 20 mM (pH 7,4)). Se añadieron 50 µl de compuesto (1x10-11 - 1x10-5 M final en el ensayo) y las placas se incubaron durante 10 minutos a 37ºC. Las placas seguidamente se colocaron en un lector de placas de intensidad luminosa fluorescente (FLIPR, Molecular Probes) en el que las células con contenido de colorante se expusieron a una luz de excitación (488 nm) desde un láser de argón de 2 watios. Las células se activaron añadiendo 50 µl de acetilcolina (0,1-10 mM final), preparada en tampón que contenía 0,1% de BSA, a una velocidad de 50 µl/s. La movilización de calcio, verificada como el cambio en la concentración de calcio citosólico, se midió como el cambio en la intensidad de emisión a 566 nm. El cambio en la intensidad de emisión está directamente relacionado con los niveles de calcio citosólico. La fluorescencia emitida desde la totalidad de los 96 pocillos se mide simultáneamente usando una cámara CCD enfriada. Los puntos de datos se recogen cada segundo. Estos datos seguidamente se representaron gráficamente y se analizaron usando el programa de ordenador GrafPad PRISM.
Brococonstricción inducida por metacolina
La sensibilidad de las vías respiratorias a la metacolina se determinó en ratones BalbC no enjaulados y despiertos (n=6 en cada grupo). Se usó una pletismografía barométrica para medir la pausa aumentada (Penh), una medida sin unidades que se ha mostrado que está correlacionada con los cambios en la resistencia de las vías respiratorias que se produce durante la estimulación bronquial con metacolina. Los ratones se trataron previamente con 50 µl de compuesto (0,003-10 µg/ratón) en 50 µl de vehículo (DMSO al 10% por vía intranasal, y seguidamente se colocaron en la cámara de pletismografía. Una vez en la cámara, se permitió que los ratones se equilibraran durante 10 minutos antes de tomar una medición de la Penh de línea de base durante 5 minutos. Los ratones seguidamente se estimularon con un aerosol de metacolina (10 mg/ml) durante 2 minutos. Se registró la Penh continuamente durante 7 minutos a partir de la toma del aerosol de metacolilna, y continuando durante 5 minutos con posterioridad. Los datos para cada ratón se analizaron y representaron gráficamente usando un programa de ordenador GrafPad PRISM.
Ensayos de unión a radioligandos de receptores muscarínicos
Para determinar la unión de antagonistas muscarínicos a receptores de acetilcolina muscarínicos M1, M2, M3, M4 y M5 se usan estudios de unión a radioligandos que usan 0,5 nM de [3H]-N-metil escopolamina (NMS) en un formato SPA se usan. En una placa de 96 pocillos, se incuban previamente perlas de SPA con membrana que contiene receptor
durante 30 min a 4°C. Después se añaden HEPES 50 mM y e l compuesto de ensayo y se incuban a temperatura ambiente (agitación) durante 2 horas. Después las perlas se centrifugan y se cuentan usando un contador de centelleo.
Evaluación de potencia y duración de acción en tráquea de cobaya aislada
Se retiraron tráqueas de machos de cobayas adultos Hartely (Charles River, Raleigh, NC; 400 - 600 gramos) y se colocaron en solución de Krebs-Henseleit modificada. La composición de la solución era (mM): NaCl 113,0, KCl 4,8, CaCl2 2,5, KH2PO4 1,2, MgSO4 1,2, NaHCO3 25,0 y dextrosa 11,0. que se gaseó con 95% de O2: 5% de CO2 y se mantuvo a 37°C. Cada tráquea se limpió de tejido ad herente y se abrió longitudinalmente. Se retiró el epitelio mediante fricción suave de la superficie luminal con un aplicador con punta de algodón. Se cortaron tiras individuales, de aproximadamente 2 anillos de cartílago de anchura, y se suspendieron mediante sutura con hilo de seda en baños de órganos con camisa de 10 ml que contenían solución de Krebs-Henseleit y se conectaron a transductores de desplazamiento de fuerza de Grass FT03C. Se registraron las respuestas mecánicas de manera isométrica mediante un sistema de adquisición de datos de MP100WS/ Acknowledge (BIOPAC Systems, Goleta, CA, www.biopac.com) se procesaron sobre ordenadores Apple G4. Los tejidos se equilibraron bajo una tension de reposo de 1,5 g, que se determinó que era óptima mediante evaluación de tensión de longitud y se lavaron con solución de Krebs-Henseleit cada 15 minutos durante una hora. Después de un período de equilibrio los tejidos pulmonares se contrajeron con carbacol 10 1M hasta que alcanzó una meseta, que sirvió como una contracción de referencia para análisis de datos. Después los tejidos se enjuagaron cada 15 minutos durante 1 hora hasta que alcanzó el tono inicial. Después las preparaciones se dejaron durante al menos 30 minutos antes del comienzo del experimento.
Se obtuvieron las curvas de concentración-respuesta mediante la adición acumulativa de carbacol en en incrementos semilogarítmicos (Van Rossum, 1963, Arch. Int. Pharmacodyn., 143:299), iniciados en 1 nM. Cada concentración se dejó en contacto con la preparación hasta que la respuesta se estabilizó antes de la adición de la concentración de carbacol posterior. Los tejidos apareados se expusieron a compuestos antagonistas de mAChR o vehículo durante 30 min antes de que se generaran las curvas concentración – respuesta acumulativas. Todos los datos se proporcionan como media ± error estándar de la media (s.e.m.) siendo n el número de animales diferentes.
Para estudios de superfusión (duración de acción), los tejidos se superfundieron de manera continua con solución de Krebs-Henseleit a 2 ml/min durante la duración del experimento. Soluciones madre de agonista y antagonista se infundieron (0,02 ml/min) mediante una aguja de calibre 22 insertada en el tubo de superfusión. Se registraron las respuestas mecánicas de manera isométrica usando un sistema de adquisición de datos comercialmente disponible (MP100WS/Acknowledge; BIOPAC Systems, Goleta, CA, www.biopac.com) con interfase a un ordenador Macintosh G4 (Apple, Cupertino, CA www.apple.com). Los tejidos se suspendieron bajo una tensión de descanso optima de 1,5
g. Después de un período de equilibrio de 60 min, los tejidos se contrajeron con carbacol (1 1M) durante la duración del experimento. Después de alcanzar una contracción sostenida se administró isoproterenol (10 1M) para relajar de manera máxima el tejido, y este cambio sirvió como referencia. Se detuvo la exposición a isoproterenol y se dejó recuperar la tensión inducida por carbacol. Se infundieron antagonistas de receptores muscarínicos a una única concentración individual por tejido hasta que se obtuvo un nivel de inhibición sostenido. Después el compuesto se retiró y, una vez más, se dejó recuperar la tensión inducida por carbacol.
Se determinaron los siguientes parámetros para cada concentración de antagonista, y se expresó como la media ±
S.E.M. para n animales individuales. La inhibición de la contracción inducida por carbacol se expresó como un porcentaje de la respuesta de referencia (isoproterenol) y se midió el tiempo requerido para alcanzar la mitad de esta relajación (aparición de la respuesta). Se determine la recuperación de la tensión después de la retirada del compuesto como el tiempo requerido para alcanzar la mitad de la recuperación de la tensión máxima (final de la respuesta). A 60 y 180 minutos después de la retirada del antagonista se determinó el nivel remanente de inhibición y se expresó como un porcentaje de la referencia de isoproterenol.
Se obtuvieron las curvas de concentración de antagonista-respuesta mediante representación gráfica de los datos de relajación máxima a 0, 60 y 180 min después de la supresión del antagonista. Se calculó la recuperación, denominado desplazamiento, a partir de la relación de la CI50 de la curva de inhibición a 0 min y la concentración de compuesto que produce una recuperación de la tensión similar a 60 y 180 minutos.
Los tiempos medios para la aparición y finalización de la respuesta se representaron gráficamente frente a la concentración correspondiente y se ajustaron los datos con regresión no lineal. Estos valores se extrapolaron en la CI50 (determinada para la curva concentración - respuesta de inhibición) y se designó Ot50 (tiempo requerido, a la concentración CI50, para alcanzar la mitad de la respuesta de inicio) y Rt50 (tiempo requerido, a la concentración CI50, para alcanzar la mitad de la respuesta de recuperación).
ADMINISTRACIÓN DE LA FORMULACIÓN
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos.
De aquí en adelante, el término " ingrediente activo" significa un compuesto de la fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula (I) se administrarán mediante inhalación por la boca o nariz.
Las composiciones de polvo seco para la administración tópica al pulmón mediante inhalación se puede, por ejemplo, presentar en cápsulas y cartuchos de por ejemplo gelatina, o envases de por ejemplo hoja de aluminio laminada, para uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones de mezcla en polvo en general contienen una mezcla de polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia vehículo/diluyente/excipiente) tales como mono-, di- o polisacáridos (por ejemplo, lactosa o almidón), sales orgánicas o inorgánicas salts (por ejemplo, cloruro de calcio, fosfato de calcio o cloruro de sodio), polialcoholes (por ejemplo, manitol), o sus mezclas, de manera alternativa con uno o más materiales adicionales, tales aditivos se incluyen en la formulación de mezcla para mejorar la estabilidad química y / o física o comportamiento de la formulación, como se describe más adelante, o sus mezclas. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho en general puede contener entre 20 1g – 10 mg del compuesto de la fórmula (I) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo. De manera alternativa, el compuesto de la invención se puede presentar sin excipientes, o puede estar formado en partículas que comprenden el compuesto, de manera opcional otros materiales terapéuticamente activos, y materiales excipientes, tales como mediante co-precipitación o revestimiento.
De manera adecuada, el dispensador de medicamento es de un tipo seleccionado entre el grupo constituido por un inhalador de polvo seco de depósito (RDPI), un inhalador de polvo seco de dosis múltiple (MDPI), y un inhalador de dosis medida (MDI).
Por inhalador de polvo seco de depósito (RDPI) se quiere decir un inhalador que tiene un envase en forma de depósito adecuado para comprender dosis múltiples (no medidas) de medicamento en forma de polvo seco y que incluye medios para medir la dosis del medicamento del depósito a una posición de administración. Los medios de medición pueden por ejemplo comprender una copa de medición o placa perforada, que se puede mover desde una primera posición donde la copa se puede cargar con medicamento del depósito a una segunda posición donde la dosis del medicamento medido está disponible para el paciente para inhalación.
Por inhalador de polvo seco de dosis múltiple (MDPI) se quiere decir un inhalador adecuado para dispensar medicamento en forma de polvo seco, en el que el medicamento está comprendido dentro de un envase de dosis múltiple que contiene (o lleva de otra manera) dosis múltiples, definidas (o sus partes) de medicamento. En un aspecto preferido, el vehículo tiene una forma de envase blíster, pero también puede, por ejemplo, comprender una forma de envase a base de cápsula o un vehículo en el que se ha aplicado el medicamento mediante cualquier procedimiento adecuado incluyendo impresión, pintura y oclusión al vacío.
La formulación se puede medir previamente (por ejemplo, como en Diskus, véase el documento GB 2242134 o Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265) o medirse en uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, véase el documento EP 69715). un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véase el documento GB 2064336). El dispositivo de inhalación de Diskus comprende una tira alargada formada de una hoja base que tiene una pluralidad de huecos espaciados a lo largo de su longitud y una hoja de tapa sellada herméticamente pero removible sellada a ello para definir una pluralidad de recipientes, teniendo cada recipiente en él una formulación que se puede inhalar que contiene un compuesto de la fórmula (I) preferiblemente combinado con lactosa. Preferiblemente, la tira es suficientemente flexible para enrollarse en un rollo. La hoja de tapa y hoja de base tendrá preferiblemente partes extremas principales que no se sellan entre sí y al menos una de dichas partes extremas principales se construye para que se una a un medio de enrollamiento. También, preferiblemente el sello hermético entre las hojas de base y de tapa se extiende sobre su anchura total. La hoja de tapa puede preferiblemente separarse de la hoja de base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha hoja de base.
En un aspecto, el envase de dosis múltiple es un envase blíster que comprende múltiples blísters para la contención de medicamento en forma de polvo seco. Los envases blíster típicamente están dispuestos de manera regular para facilitar la la liberación del medicamento del mismo.
En un aspecto, el envase blíster de dosis múltiple comprende una pluralidad de blísters dispuestos en general de manera circular sobre un envase blíster en forma de disco. En otro aspecto, el envase blíster de dosis múltiple es de forma alargada, comprendiendo por ejemplo una tira o una cinta.
Preferiblemente, el envase blíster de dosis múltiple está definido entre dos miembros removibles asegurados entre sí. Las Patentes de Estados Unidos números 5.860.419, 5.873.360 y 5.590.645 describen envases de medicamento de este tipo general. En este aspecto, usualmente el dispositivo se proporciona con un sitio abierto que comprende medios removibles para separar los miembros y acceder a cada dosis de medicamento. De manera adecuada, el dispositivo está adaptado para uso en el que los miembros removibles son hojas alargadas que definen una pluralidad de recipientes de medicamento espaciados a lo largo de su longitud, estando el dispositivo provisto de medios de índice para indexar cada recipiente a su vez. Más preferiblemente, el dispositivo está adaptado para uso
donde una de las hojas es una hoja de base que tiene una pluralidad de cavidades dentro de él, y la otra hoja es una hoja de tapa, definiendo cada cavidad y la parte adyacente de la hoja de tapa uno de los recipientes respectivos, comprendiendo el dispositivo medios de actuación para separar la hoja de la tapa y hoja de la base en el sitio de apertura.
Por inhalador de dosis medida (MDI) se quiere decir un dispensador de medicamento adecuado para dispensar medicamento en forma de aerosol, en el que el medicamento está comprendido en un recipiente de aerosol adecuado para contener una formulación de medicamento de aerosol a base de propulsor. El recipiente de aerosol típicamente está provisto de una válvula de medición, por ejemplo una válvula de desplazamiento, para liberar de la forma de aerosol la formulación del medicamento al paciente. El recipiente de aerosol en general se diseña para administrar una dosis predeterminada de medicamento tras cada actuación de la válvula, que se puede abrir o bien presionando la válvula mientras que el recipiente se mantiene estacionario o presionando el recipiente mientras la válvula se mantiene estacionaria.
Las composiciones de pulverización para la administración tópica al pulmón por inhalación por ejemplo se pueden formular en forma de soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles administrados desde envases presurizados, tal como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden ser o bien suspensión o una solución y en general contienen el compuesto de la fórmula (I) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo y un propulsor adecuado tal como un fluorocarburo o clorofluorocarburo que contiene hidrógeno o sus mezclas, particularmente hidrofluoroalcanos, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. También se puede usar dióxido de carbono u otro gas adecuado como propulsor. La composición de aerosol puede estar sin excipiente o puede opcionalmente contener excipientes de formulación adicionales conocidos en la técnica tales como tensoactivos por ejemplo, ácido oleico o lecitina codisolventes por ejemplo, etanol. Las formulaciones presurizadas en general estarán retenidas en un bote (por ejemplo, un bote de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo, una válvula de medición) y equipada con un actuador provisto de una boquilla.
Los medicamentos para administración por inhalación tienen deseablemente un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula aerodinámico óptimo para inhalación en el sistema bronquial para la administración localizada al pulmón es usualmente 1 - 10 1m, preferiblemente 2 - 5 1m. El tamaño de partícula aerodinámico óptimo para inhalación en la región alveolar para lograr la administración sistémica al pulmón es aproximadamente .5 - 3 1m, preferiblemente 1 - 3 1m. Las partículas que tienen tamaño aerodinámico superior a 20 1m son en general demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías respiratorias inferiores. El tamaño de partícula aerodinámico de una formulación se puede medir mediante, por ejemplo impacto en cascada. El tamaño de particular geométrico promedio se puede medir, por ejemplo mediante difracción por láser, medios ópticos.
Para lograr un tamaño de particular deseado, las partículas del ingrediente activo según se producen se pueden reducir en tamaño mediante medios convencionales, por ejemplo, mediante cristalización controlada, micronización
o nanomolienda. La fracción deseada se puede separar mediante clasificación por aire. De manera alternativa, las partículas del tamaño deseado se pueden producir directamente, por ejemplo por secado por pulverización, controlando los parámetros de secado por pulverización para generar partículas del intervalo de tamaño deseado. Preferiblemente, las partículas serán cristalinas, aunque también se puede emplear material amorfo cuando se desee. Cuando se emplea un excipiente tal como lactosa, en general, el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el medicamento inhalado dentro de la presente invención, de manera que el vehículo "grueso" no se puede respirar. Cuando el excipiente es lactosa típicamente estará presente en forma de lactosa molida, en el que no más de 85% de partículas de lactosa tendrán un MMD de 60 - 90 1m y no menos de 15% tendrán un MMD de menos de 15 1m. Los materiales aditivos en una mezcla de polvo seco además del vehículo puede ser o bien respirable, es decir, aerodinámicamente menor de 10 micras, o no respirable, es decir, aerodinámicamente mayor de 10 micras.
Los materiales aditivos adecuados que se pueden emplear incluyen aminoácidos, tales como leucina; tensoactivos solubles en agua o insolubles en agua, naturales o sintéticos, tales como lecitina (por ejemplo, lecitina de soja) y ácidos grasos en estado sólido (por ejemplo, ácidos láurico, palmítico, y esteárico) y sus derivados (tales como sales y ésteres); fosfatidilcolinas; ésteres de azúcar. Los materiales aditivos también pueden incluir colorantes, agentes encubridores del sabor (por ejemplo, sacarina), agentes antiestáticos, lubricantes (véase, por ejemplo, Solicitud de patente Publicada PCT Nº WO 87/905213, cuyas enseñanzas se incorporan por referencia en el presente documento), estabilizantes químicos, tampones, conservantes, potenciadores de absorción, y otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.
Los materiales de revestimiento de liberación sostenida (por ejemplo, ácido esteárico o polímeros, por ejemplo, polivinilpirrolidona, poli (ácido láctico) también se pueden emplear sobre material activo o partículas que contienen material activo (véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos números 3.634.582. GB 1.230.087. GB 1.381.872, cuyas enseñanzas se incorporan por referencia en el presente documento).
Las formulaciones intranasales se pueden formular con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes tales como agentes espesantes, sales tampón o ácido o álcali para ajustar el pH, agentes de ajuste de isotonicidad o antioxidantes.
5 Las soluciones para inhalación por nebulación se pueden formular con un vehículo acuoso con la adición de agentes tales como ácido o álcali, sales tampón, agentes de ajuste de isotonicidad o antimicrobianos. Se pueden esterilizar mediante filtración o calentamiento en un autoclave, o presentarse como un producto no estéril.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis eficaz, como se indica en el 10 presente documento anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Claims (10)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de la fórmula (I):en la que:5 R1- representa un anión asociado a la carga positiva del átomo de N; y R2 es arilo; R3 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C2-C12), alquenilo (C2-C6), alquil (C1-C6)cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C6) fenilo, alquil (C1-C6)-OH, alquil (C1-C6)-CN, alquil (C1-C6) -halógeno, alquil (C1-C6)-CF3, alquil (C1-C6)-OCH3, alquil (C1-C6)-O- alquil (C1-C6)-OCH3 y alquil (C1-C6)-O-fenilo, en la que los sustituyentes R3 preferidos están10 en la posición endo.
-
- 2.
- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el átomo de H indicado está en la posición exo.
-
- 3.
- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1- se selecciona entre el grupo constituido por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bencenosulfonato y toluenosulfonato.
-
- 4.
- Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por:
15 bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(ciclohexilmetil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(ciclopropilmetil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-8-butil-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-8-(4-clorobutil)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-dodecil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;20 yoduro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(2-propen-1-il)-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(fenilmetil)-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(2-hidroxietil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-propil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;25 bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(5-hexen-1-il)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(4,4,4-trifluorobutil)-8-azoniabiciclo-[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(3-fenilpropil)-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(2-ciclohexiletil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-(3-cianopropil)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;30 bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-[2-(metiloxi)etil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)-8-azoniabiciclo- [3.2.1]octano.bromuro de N-(endo)-(3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-(8-endo)-8-(5-hexen-1-il)-8-metil-8azoniabiciclo[3.2.1]octano bromuro de N-(endo)-(3-endo)-(2-ciano-2,2-difeniletil)-(8-endo)-metil-8-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-8- azoniabiciclo [3.2.1]octano; bromuro de N-(endo)-(3-endo)-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-(3-fenilpropil)-8-azoniabiciclo[3.2.1] octano; y bromuro de N-(endo)-(3-endo)-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-[3-(feniloxi)propil]-8- azoniabiciclo[3.2.1]octano -
- 5.
- Un compuesto según la reivindicación 1, que es bromuro de N-(endo)-(3-endo)-(2-ciano-2,2- difeniletil)- (8-endo)metil-8-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano de la fórmula:
-
- 6.
- (3-Endo)-2,2-difenil-3-(8-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)propanonitrilo de la fórmula:
-
- 7.
- Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores de
15 acetilcolina muscarínicos que comprenden un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. - 8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende además uno o más ingredientesterapéuticos diferentes. 20
- 9. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por receptores de acetilcolina muscarínicos, en el que la acetilcolina se une a dicho receptor.25 10. Uso según la reivindicación 9, en el que la enfermedad se selecciona entre el grupo constituido por enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, asma, obstrucción respiratoria crónica, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar y rinitis alérgica.
- 11. Uso según la reivindicación 10 en el que la administración es mediante inhalación por la boca o nariz.30 12. Uso según la reivindicación 11 en el que la administración es mediante un dispensador de medicamento seleccionado entre inhalador de polvo seco de depósito, un inhalador de polvo seco de dosis múltiple o un inhalador de dosis medida.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51724303P | 2003-11-04 | 2003-11-04 | |
| US517243P | 2003-11-04 | ||
| PCT/US2004/036663 WO2005046586A2 (en) | 2003-11-04 | 2004-11-04 | M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2390458T3 true ES2390458T3 (es) | 2012-11-13 |
Family
ID=34590145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04810294T Expired - Lifetime ES2390458T3 (es) | 2003-11-04 | 2004-11-04 | Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarínicos M3 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7439255B2 (es) |
| EP (1) | EP1682142B1 (es) |
| JP (1) | JP4846592B2 (es) |
| AR (1) | AR046225A1 (es) |
| CY (1) | CY1113295T1 (es) |
| DK (1) | DK1682142T3 (es) |
| ES (1) | ES2390458T3 (es) |
| HR (1) | HRP20120775T1 (es) |
| PE (1) | PE20050489A1 (es) |
| PL (1) | PL1682142T3 (es) |
| PT (1) | PT1682142E (es) |
| SI (1) | SI1682142T1 (es) |
| TW (1) | TW200524577A (es) |
| UY (1) | UY28598A1 (es) |
| WO (1) | WO2005046586A2 (es) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR045914A1 (es) * | 2003-07-17 | 2005-11-16 | Glaxo Group Ltd | Compuesto alcoholico terciario del 8-azoniabiciclo [3.2.1] octano, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima |
| SI1677795T1 (sl) * | 2003-10-14 | 2011-04-29 | Glaxo Group Ltd | Antagonisti muskarinskega acetilholinskega receptorja |
| EP1677796A4 (en) * | 2003-10-17 | 2006-12-27 | Glaxo Group Ltd | MUSCARIN ACETYLCHOLIN RECEPTOR ANTAGONISTS |
| PE20050489A1 (es) * | 2003-11-04 | 2005-09-02 | Glaxo Group Ltd | Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarinicos |
| WO2005087236A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Glaxo Group Limited | Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
| US7384946B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-06-10 | Glaxo Group Limited | M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
| UY28871A1 (es) | 2004-04-27 | 2005-11-30 | Glaxo Group Ltd | Antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico |
| EP1747219A4 (en) * | 2004-05-13 | 2010-05-26 | Glaxo Group Ltd | Antagonists of muscarinic acetylcholine receptor |
| JP2008520579A (ja) * | 2004-11-15 | 2008-06-19 | グラクソ グループ リミテッド | 新規ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| US20080275079A1 (en) * | 2005-08-02 | 2008-11-06 | Glaxo Group Limited | M3 Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists |
| WO2007022351A2 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Glaxo Group Limited | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
| KR20090003349A (ko) | 2006-04-20 | 2009-01-09 | 글락소 그룹 리미티드 | 화합물 |
| GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| PT2046787E (pt) | 2006-08-01 | 2011-06-15 | Glaxo Group Ltd | Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4 |
| PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
| AR070563A1 (es) | 2008-02-06 | 2010-04-21 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de un biciclo condensado pirazol-piridin-amina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de enfermedades respiratorias. |
| PE20091553A1 (es) | 2008-02-06 | 2009-10-30 | Glaxo Group Ltd | Farmacoforos duales - antagonistas muscarinicos de pde4 |
| PE20091552A1 (es) | 2008-02-06 | 2009-10-25 | Glaxo Group Ltd | Farmacoforos duales - antagonistas muscarinicos de pde4 |
| JP5502077B2 (ja) | 2008-06-05 | 2014-05-28 | グラクソ グループ リミテッド | 新規な化合物 |
| JP5502858B2 (ja) | 2008-06-05 | 2014-05-28 | グラクソ グループ リミテッド | Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体 |
| WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
| EP2406255B1 (en) | 2009-03-09 | 2015-04-29 | Glaxo Group Limited | 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases |
| WO2010102968A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as ikk2 inhibitors |
| WO2010106016A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
| AR076435A1 (es) | 2009-04-30 | 2011-06-08 | Glaxo Group Ltd | Compuestos de indazoles sustituidos, composiciones farmaceuticas que los contienen y procesos de obtencion de los mismos |
| WO2010151609A1 (en) * | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Photoswitch Biosciences Inc. | Photoswitch-enabled ion channel assay system |
| JP2013512880A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体 |
| JP2013512878A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | 新規化合物 |
| WO2011067365A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases |
| WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
| RS54286B1 (sr) | 2010-09-08 | 2016-02-29 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Polimorfi i soli n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1h-indazol-6-il]-2(metiloksi)-3-piridinil]-metansulfonamida |
| WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
| RU2016112266A (ru) | 2013-10-17 | 2017-11-20 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Ингибитор PI3K для лечения респираторного заболевания |
| JP2016537327A (ja) | 2013-10-17 | 2016-12-01 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤 |
| WO2015173701A2 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases |
| GB201602527D0 (en) | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| JP2019524792A (ja) | 2016-08-08 | 2019-09-05 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 化合物 |
| GB201706102D0 (en) | 2017-04-18 | 2017-05-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| GB201712081D0 (en) | 2017-07-27 | 2017-09-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| BR112022019245A2 (pt) | 2020-03-26 | 2022-11-16 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Inibidores de catepsina para prevenir ou tratar infecções virais |
Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2800481A (en) * | 1955-07-01 | 1957-07-23 | Smith Kline French Lab | Tertiary alcohol derivatives of 8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof |
| US2800478A (en) * | 1955-07-01 | 1957-07-23 | Smith Kline French Lab | 3-substituted-8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof |
| AT298118B (de) * | 1967-06-08 | 1972-04-25 | Siemens Ag | Verfahren zur Umsetzung von Spannungen in digitale Werte und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens |
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| GB1230087A (es) | 1967-08-17 | 1971-04-28 | ||
| GB1381872A (en) | 1971-06-22 | 1975-01-29 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions for inhalation |
| CY1308A (en) | 1979-12-06 | 1985-12-06 | Glaxo Group Ltd | Device for dispensing medicaments |
| ATE23272T1 (de) | 1981-07-08 | 1986-11-15 | Draco Ab | Pulverinhalator. |
| NL192564C (nl) | 1982-10-08 | 1997-10-03 | Glaxo Group Ltd | Inrichting voor het toedienen van medicamenten aan patiënten. |
| GB2169265B (en) | 1982-10-08 | 1987-08-12 | Glaxo Group Ltd | Pack for medicament |
| EP0211595B1 (en) | 1985-07-30 | 1991-11-13 | Glaxo Group Limited | Devices for administering medicaments to patients |
| IT1204826B (it) | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
| IE60645B1 (en) * | 1986-03-17 | 1994-08-10 | Univ Florida | Anticholinergic compounds, pharmaceutical compositions and method of treatment |
| GB9000304D0 (en) * | 1990-01-06 | 1990-03-07 | Pfizer Ltd | Muscarinic receptor antagonists |
| GB9004781D0 (en) * | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
| JP3294961B2 (ja) * | 1993-12-10 | 2002-06-24 | 杏林製薬株式会社 | 新規イミダゾール誘導体及びその製造法 |
| US5780466A (en) * | 1995-01-30 | 1998-07-14 | Sanofi | Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present |
| JPH0920758A (ja) * | 1995-07-06 | 1997-01-21 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規環状ジアミン誘導体及びその製造法 |
| AU5790598A (en) * | 1996-12-02 | 1998-06-29 | Georgetown University | Tropane derivatives and method for their synthesis |
| US6248752B1 (en) * | 1998-02-27 | 2001-06-19 | Charles Duane Smith | Azabicyclooctane compositions and methods for enhancing chemotherapy |
| US6262066B1 (en) * | 1998-07-27 | 2001-07-17 | Schering Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
| ES2165768B1 (es) * | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| DE10050995A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| RU2004110717A (ru) | 2001-10-17 | 2005-10-20 | Юсиби, С.А. (Be) | Производные хинуклидина, способы их получения и их применение в качестве и нгибиторов м2- и/или м3- мускариновых рецепторов |
| US6696462B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| AR040779A1 (es) * | 2002-08-06 | 2005-04-20 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de tiazol anilina su uso para preparar una formulacion farmaceutica dicha formulacion recipiente que la contiene y dispositivo adaptado para la administracion intranasal de la formulacion |
| EP1613307A4 (en) * | 2003-04-07 | 2008-03-12 | Glaxo Group Ltd | M SB 3 / SB MUSCARIN ACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS |
| AR048573A1 (es) * | 2003-07-17 | 2006-05-10 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano sustituido en la posicion 3, composicion farmceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima |
| UY28417A1 (es) * | 2003-07-17 | 2005-02-28 | Glaxo Group Ltd | Antagonistas de los receptores muscarinicos de la acetilcolina |
| AR045914A1 (es) * | 2003-07-17 | 2005-11-16 | Glaxo Group Ltd | Compuesto alcoholico terciario del 8-azoniabiciclo [3.2.1] octano, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima |
| SI1677795T1 (sl) * | 2003-10-14 | 2011-04-29 | Glaxo Group Ltd | Antagonisti muskarinskega acetilholinskega receptorja |
| EP1677796A4 (en) * | 2003-10-17 | 2006-12-27 | Glaxo Group Ltd | MUSCARIN ACETYLCHOLIN RECEPTOR ANTAGONISTS |
| PE20050489A1 (es) | 2003-11-04 | 2005-09-02 | Glaxo Group Ltd | Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarinicos |
| ES2329586T3 (es) | 2003-11-21 | 2009-11-27 | Theravance, Inc. | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino. |
| TW200530226A (en) * | 2003-12-03 | 2005-09-16 | Glaxo Group Ltd | Novel M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
| PE20050897A1 (es) * | 2003-12-03 | 2005-11-06 | Glaxo Group Ltd | Nuevos antagonistas del receptor muscarinico m3 de acetilcolina |
| US7384946B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-06-10 | Glaxo Group Limited | M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
| WO2005094835A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-10-13 | Glaxo Group Limited | M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
| JP2007529512A (ja) * | 2004-03-17 | 2007-10-25 | グラクソ グループ リミテッド | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| EP1725238A4 (en) * | 2004-03-17 | 2009-04-01 | Glaxo Group Ltd | M 3 MUSCARINACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS |
| UY28871A1 (es) * | 2004-04-27 | 2005-11-30 | Glaxo Group Ltd | Antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico |
| EP1747219A4 (en) * | 2004-05-13 | 2010-05-26 | Glaxo Group Ltd | Antagonists of muscarinic acetylcholine receptor |
| WO2005118594A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Glaxo Group Limited | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
| WO2006050239A2 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Glaxo Group Limited | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
| EP1827439A4 (en) | 2004-11-15 | 2009-11-18 | Glaxo Group Ltd | NEW M3 MUSCARIN ACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS |
| JP2008520579A (ja) | 2004-11-15 | 2008-06-19 | グラクソ グループ リミテッド | 新規ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| PE20060826A1 (es) | 2004-12-06 | 2006-10-08 | Smithkline Beecham Corp | Derivado oleofinico de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y combinacion farmaceutica que lo comprende |
| PE20061162A1 (es) | 2004-12-06 | 2006-10-14 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos derivados olefinicos de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos |
| WO2006065755A2 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Glaxo Group Limited | Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
| WO2006065788A2 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Glaxo Group Limited | Novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
| WO2007018508A1 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-15 | Glaxo Group Limited | Novel m3 muscarinic acetycholine receptor antagonists |
| WO2007018514A1 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-15 | Glaxo Group Limited | Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
| US20080275079A1 (en) | 2005-08-02 | 2008-11-06 | Glaxo Group Limited | M3 Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists |
| US20080234315A1 (en) | 2005-08-02 | 2008-09-25 | Jakob Busch-Petersen | M3 Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists |
| WO2007022351A2 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Glaxo Group Limited | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
| US8617648B2 (en) * | 2006-02-01 | 2013-12-31 | Xerox Corporation | Imaging members and method of treating an imaging member |
-
2004
- 2004-11-02 PE PE2004001063A patent/PE20050489A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-11-02 TW TW093133275A patent/TW200524577A/zh unknown
- 2004-11-02 AR ARP040104030A patent/AR046225A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-11-03 UY UY28598A patent/UY28598A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-11-04 US US10/577,834 patent/US7439255B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-04 PT PT04810294T patent/PT1682142E/pt unknown
- 2004-11-04 EP EP04810294A patent/EP1682142B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-04 SI SI200431928T patent/SI1682142T1/sl unknown
- 2004-11-04 WO PCT/US2004/036663 patent/WO2005046586A2/en not_active Ceased
- 2004-11-04 ES ES04810294T patent/ES2390458T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-04 DK DK04810294.1T patent/DK1682142T3/da active
- 2004-11-04 HR HRP20120775TT patent/HRP20120775T1/hr unknown
- 2004-11-04 PL PL04810294T patent/PL1682142T3/pl unknown
- 2004-11-04 JP JP2006539633A patent/JP4846592B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-09 US US11/774,885 patent/US7563803B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-16 US US12/504,194 patent/US7906531B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-09-28 CY CY20121100887T patent/CY1113295T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1682142A4 (en) | 2009-11-25 |
| JP2007510731A (ja) | 2007-04-26 |
| HRP20120775T1 (hr) | 2012-10-31 |
| US7439255B2 (en) | 2008-10-21 |
| PE20050489A1 (es) | 2005-09-02 |
| SI1682142T1 (sl) | 2012-10-30 |
| US7563803B2 (en) | 2009-07-21 |
| WO2005046586A8 (en) | 2005-09-01 |
| PL1682142T3 (pl) | 2012-11-30 |
| UY28598A1 (es) | 2005-05-31 |
| US20070129396A1 (en) | 2007-06-07 |
| PT1682142E (pt) | 2012-10-11 |
| US20070270456A1 (en) | 2007-11-22 |
| DK1682142T3 (da) | 2012-10-15 |
| US7906531B2 (en) | 2011-03-15 |
| TW200524577A (en) | 2005-08-01 |
| US20090275604A1 (en) | 2009-11-05 |
| EP1682142B1 (en) | 2012-07-11 |
| AR046225A1 (es) | 2005-11-30 |
| EP1682142A2 (en) | 2006-07-26 |
| JP4846592B2 (ja) | 2011-12-28 |
| WO2005046586A3 (en) | 2005-07-28 |
| CY1113295T1 (el) | 2016-04-13 |
| WO2005046586A2 (en) | 2005-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7906531B2 (en) | M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists | |
| ES2392848T3 (es) | Antagonistas de los receptores muscarínicos de la acetilcolina | |
| US7767691B2 (en) | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists containing an azoniabiocyclo[2.2.1] heptane ring system | |
| US7495010B2 (en) | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists | |
| US20080249127A1 (en) | Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists | |
| RU2366656C2 (ru) | Бифенильные соединения, полезные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов | |
| US20060178395A1 (en) | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists | |
| US20060160844A1 (en) | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists | |
| US7579345B2 (en) | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists | |
| US7598267B2 (en) | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists | |
| JP2008520579A (ja) | 新規ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト | |
| US20090142279A1 (en) | Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists | |
| US20080287487A1 (en) | Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists | |
| US20070293531A1 (en) | Muscarinic Acetycholine Receptor Antagonists | |
| US20070238751A1 (en) | Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists | |
| US20090076061A1 (en) | Muscarinic acetycholine receptor antagonists | |
| US20070179131A1 (en) | Novel M3 Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists | |
| HK1102423B (en) | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists |