TW200524577A - Muscarinic acetylcholine receptor antagonists - Google Patents
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Description
200524577 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於8 -氮陽離子雙環[3 · 2 · 1 ]辛烷的 新穎衍生物、醫藥組成物、製備方法，以及其用 5 於治療Mg簟毒素（M3 muscarinic)乙醢膽素受體 媒介之疾病的方法。 【先前技術】 從末稍及中樞神經系統之膽驗性神經元釋出 的乙醯膽素經由和兩類主要乙醯膽素受體一即 10 菸鹼和簟毒素乙醯膽素受體的作用可影響許多 不同的生物過程。簟毒素乙醯膽素受體（mAChRs) 屬於總科内具有七個穿膜部位（TMD)的G蛋白質 摩禺合受體。簟毒素乙醯膽素受體具有五種稱為 Μι〜的亞型，其分別由不同的基因所產生。此 15五種亞型分別具有醫藥上的特性。簟毒素乙醯膽 素受體遍佈於脊髓動物中司掌許多生命功能的 裔官。蕈毒素乙醯膽素受體廣泛分佈於脊椎動物的 s ’簟毒素受體兼具有抑制和興奮的作用。例 2〇 $’M3mAChRs可導致氣管、膀胱和胃腸道内平 肌的收細反應。洋細内容請看（B r 〇 w η 1 9 8 9 2 4 7 / 同）。 醯膽在各種不同病理生理性疾病中可發現蕈毒素乙 吞素文體的功能異常。例如，氣喘和慢性阻塞性肺 200524577 k(c〇PD)產生的炎症可導致抑制性％蕈毒素乙酿膽 素自體受體對副交感神經傳導至肺平滑肌之功能的 喪失，而在迷走神經的刺激後增加乙醯膽素的釋出 量。MAChR的功能異常會昇高對A誕以以的刺激 5而導致氣管的過度反應（c〇steU〇, Evans等人Η” 72/id ; Minette，Lammers 等人 1989 248/id)。同樣地， 發炎性腸道疾病（IBD)的胃腸道炎症亦會導致吣 mAChR性的過度蠕動（〇prins，Meijer等人2〇〇〇 245/id)。由於膀胱過度收縮而導致的尿失禁亦因昇高 1〇對M3 mAChRs的刺激所致（Hegde和邮⑽1999 251/ id)。因此，鑑別mAChR亞型的選擇性拮抗劑可有效 治療上述的mAChR媒介之疾病。 儘官證據顯示抗簟毒素受體療法可治療許多疾 病，但是在臨床上卻極少抗簟毒素化合物可供使用 15因此，目前仍亟需能阻斷M3 mAChRs之作用的新穎 化5物此抑制mAChR之結合的化合物必然可有效 用於治療導因於昇冑m3 mAChRs刺激所造成的疾 病，例如，氣喘、慢性阻塞性肺炎和尿失禁。 【發明内容】 2〇 本發明提供一種治療簟毒素乙醯膽素受體 (mAChRs)媒介之疾病的方法，其中乙醯膽素可結合 至mAChRs，以及此方法包括投與有效劑量的式 化合物或其醫藥上可接受的鹽類。 本發明亦係關於一種在哺乳動物體内抑制乙醯 6 200524577 動物 膽素結合至其受體的方法，其包括投與該哺乳 一有效劑量的式（I)化合物。 R3
〇 發明之詳細說明 本發明係關於8-氮陽離子雙環[3.2.1]辛烷 穎衍生物、醫藥組成物、製備方法，以及其用 5 療M3蕈毒素（M3 muscarinic)乙醯膽素受體媒介 病的方法。 π 的新 於治 之疾
(I) 下列為較佳之式（I)化合物的構造，其中： 所示之氫原子為在外的位置； 200524577 R1代表結合n原子之正電荷的陰離子。Rr可為 但不侷限於氯、溴、碘、硫酸鹽、苯磺酸鹽及 磺酸鹽； 5 10 R2為選自具有直鏈或支鏈之低烷基（較佳為具有 L至6個碳原子）、環烷基（具有5至6個碳原子）、 環烷基-烷基（具有6至10個碳原子）、雜環烷基（具 有5至6個碳原子）及N或Ο的雜原子、雜環炫基、_ 烷基（具有6至10個碳原子）及N或〇的雜原子、^ 基、選擇性取代芳基、雜芳基，以及選 芳基的基團； 代雜 為選自具有（C2〜C12)烷基、（Cl〜C6)烯基、 (α〜0：6)烷基（c3〜c6)環烷基、（Ci~c6)烷基-苯基、 (CrCd 烷基 _OH、（Cl〜c6)烷基 _CN、 " _ 15 鹵素、（α〜(：6)烷基-CF3、（CrQ)烷基_0CH3及6 烷基-CKCrCJ烷基_och3的基團。 1 6 全部含芳基、雜芳基和雜環的部分 選擇性取代。 了如下所遂被 此處所述之雜芳基和雜環的部分，，指兼 基歸基環。全文中之，，部分，，和，環基可互方f烧基和芳 1互為使用。 除…說明否處，，選擇性取代，，之基意指 土 ΐ’：Ί、Λ，；經基；、經％烧基取於 之羥基；Cuo坑軋基，如曱氢 · S^m'Cwo烷基，其中m,為〇、i ^ S乙氧基^ 1或2，如曱基病 8 200524577
(thio)、甲基亞石备酼I ⑴胺基Γ單或基雙或甲基續酿基 内；NHC(0)R4 ; c(〇)NR 土 如在 nr4rs 基 nhs(o)2R4 ; Cl i =4R:=)0H; s(_n 5 丙基或順丁基;〜:辛取代rv其乙基、丙基、異 性取代芳基，如苯：=1…烧基’如CF3;選擇 x7 ^ 本基，或選擇性取代芳烷基，如午 7:摆：抱選擇性取代雜環、選擇性取代雜環烷 10 經炫基取…基、C1=;;刀、=、= :Λ一：次；胺基、單或雙取代 如CF3。 〜70基、或齒素取代c^o烷基， 15 仕所適習合知的醫其藥包t可4 2類已…本技藝之人 頻果酸、苯甲酸、柳酸、苯文W %酉文、醋酸、 亦可利用醫藥上可接受 本乙醇酸。此外’ 接受鹽類。適合的二離子形成式⑴的醫藥上可 20 技藝之人仕所習知，其勺z接叉陽離子已為熟習本 和季胺陽離子0 鹼金屬、鹼土金屬、氨 下列為此處使用之名詞，盆 麄‘‘ A，， 八思孑日 · • “C=部齒素，即氯、氟、演和碘。 1〜1〇兀土或’境基，，—除非限制鏈長度，否則 9 200524577 指1至1 0個碳原子的直鏈和支鍵部分，其包括但不 限制於甲基、乙基、正丙基、異芮基、正丁基、第 二丁基、異丁基、第四丁基、正戊基等。 籲此處“環烷基，，意指環狀部分，較佳為3至8個 5 碳原子，其包括但不侷限於環丙基、環戊基、環己 基等。 修此處全部之“烯基”除非限制键長度，否則指 2〜10個碳原子的直鏈或支鏈部分，其包括乙烯基、φ 1-丙稀基、2 -丙烯基、2 -甲基_1_丙棘基、1-丁烯基、 1〇 2-丁烯基等。 ® 方基”—苯基和秦基。 * “雜芳基”（單獨或以任何組合，如”雜芳氧基” 或”雜芳烷基”）——種5〜10員芳族環狀系統，其一或 多個環内含有一或多個選自含Ν、〇或S之基團的 15 雜原子’例如，但不偈限於吼略、σ比峻、咬喃、口塞 吩、σ奎琳、異喳琳、喳嗤琳基、。比咬、哼。坐、四嗤、 噻唑、噻二唑、三唑、咪唑，或苯并咪唑。 _ 雜壞（早獨或以任何組合，如”雜環狀烧基 或”雜環烷基”）--種飽和或部分不飽和4〜10員環 20 狀系統，其一或多個環内含有一或多個選自含Ν、0 或S之基團的雜原子，例如，但不偈限於吼洛唆、 六虱σ比唆、六氫吼π井、嗎琳（morph〇iine)、四氫咬喃、 硫碼琳 （thiomorpholine), 或四氫口米口坐 (imidazolidine)。此外，硫可選擇性地被氧化成石風 10 200524577 (sulfone)或亞石風（sulfoxide)。 此處“芳烷基，，或，，雜芳烷基，，或，，雜環狀烷基，，除 非另有說明其意指連接至此處述之芳基、雜芳基或 雜環部分之如上所述的Cl〜1()烷基。 其，，:亞/Λ: —相當於硫化物的S(〇)氧化物，”硫 巷思夺日石瓦化物，以R，，成祕苴，，4匕入—
及石只醯基指全部氧化的s(0)2 部分。 y I 適用於本發明之較佳化合物包括： (3 -内）-3 _ ( 2 -氰基 _2 2__ 贫 7 苴、。 美、8甲其嗒祕，2 一本乙基）-8-(環己基曱 基）-8-曱基·8_氣&離子雙環[3 2 ]] (3-内）-3-(2-氰基 _2 2·— 宁沉， 美、8甲其s氣晤祕，一本乙基）_8-(環丙基曱 基）-8·曱基_8_氮&離子雙環[3 2 (3-内）-8-丁基-3-(2_ 着其 7 , 、〇 亂基_2,2 -二笨乙其、q田 -8_氮陽離子雙環[3.2 a]溴化辛烷；*乙基)_8_曱基 苯乙 (3-内）-8-(4-氯丁基）_3-(2_ 氰基- 基）-8 -曱基_8 -氮陽離子替_· * 丁雙％ [3·2·1]溴化妄& · (3-内）-3-(2-氰基 _2,2-二 辛烷， 基-8-氮陽離子雙環[3 21]溴化二）·-8-月桂基-8-甲 (3-内）_3-(2-氰基_2,2-二笨乙其 -1-基）-8_氮陽離子雙環土 8甲基- 8- (2 -丙 叉味L3.2.1]碘化辛 (3·内）-3-(2-氰基_2,2_二笨 辛烷， 基）-8-氮陽離子雙環[3 土）_8-甲基-8-(苯曱 (3-内）-3_(2-氰基 _2,2_ 二 ， 基）-8-曱基-8-氮陽離子 +匕基）_M2-羥乙 子雙叩义川臭化辛烷； 200524577 (3-内）-3-(2 -氰基-2,2-二苯乙基）_8_乙基-8-曱基 -8-氮陽離子雙環[3.2.1]溴化辛烷； (3 -内）-3-(2•氰基-2,2-二苯乙基）-8 -甲基-8-丙基 -8-氮陽離子雙環[3·2·1]溴化辛烷； 5 (3_内）-3-(2_氮基-2，2 -二苯乙基）-8-(5 -己稀 1 _ 基）-8-曱基-8-氮陽離子雙環[3.2.1]溴化辛烷； (3-内）-3-(2-氰基-2,2-二苯乙基）-8_曱基 -8_(4,4,4-三氟丁基）-8-氮陽離子雙環[3·2·1]溴化辛籲 烷； ίο (3-内）-3_(2-亂基-2，2 -二苯乙基）-8 •曱基-8 - (3 -苯 丙基）-8-氮陽離子雙環[3·2·1]溴化辛烷； (3-内）-3-(2-氰基-2,2-二苯乙基）-8-(2-環己基乙 基）-8-曱基-8-氮陽離子雙環[3·2·1]溴化辛烷； (3-内）-3-(2•氰基-2,2-二苯乙基）_8-(3-氰丙 15 基）-8-甲基-8-氮陽離子雙環[3·2·1]溴化辛烷； (3 -内）-3 - ( 2 _氮基-2，2 -二苯乙基）-8 •曱基 _ -8-[2-(曱基氧基）乙基]-8-氮陽離子雙環[3·2·1]溴化 辛烷；以及 (3-内）-3-(2-氰基-2,2-二苯乙基）-8-曱基 2 ο -8-(2-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}乙基）-8-氛陽離子 雙環[3.2.1]溴化辛烷。 製備方法 【實施方式】 製備 12 200524577 可應用合成方法製備式(i)化合物，下列為某些化合物的合 成方法。可應用這些合成方法製備具有各種不同反應活性之 RrR2和R3的式(I)化合物，其利用具有適當保護作用的取代基， 而產生和所述相同的反應。接著進行去保護作用而產生一般所 5 揭示的化合物。某些方法中雖然利用特定的化合物，但其僅做 為說明的用途。 其一般的製備方法示於方法I。以化合物1開始進行合 成。和源自HC(CN)(R2)(R2)之陰離子進行耦合反應而產生化籲 合物2。以R3-R1處理然後添加季胺鹽而獲得式（I)。
一種製備式（I)化合物之更具特異性的製備方法說明於方 法II。化合物1進行聯苯乙腈(diphenylacetonitrile)的烧基化反 應而產生化合物3。以CF3(CH2)3Br處理而產生季胺鹽的化合 2 0 物 4 〇
方法II 13 200524577
合成實施例 在任何情況下，本發明並非僅侷限於下列的實施例，_ 其僅做為說明的用途： 一般的製備方法 10 將 CH2C12(0.5 毫升)和 MeCN(0.5 毫升）内的 3-(( 3 -内）-8 - 曱基-8-氮·雙環[3·2·1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙腈溶 液（3 3.0毫克，〇·10毫莫耳）和RBr(1 〇毫莫耳）和 K：2C〇3(27.6毫克，〇·2〇毫莫耳）混合。其結果混合物 在室溫下攪拌一定的反應時間（說明於下述的實施 15例中）。然後以dms〇(〇j毫升）稀釋後濃縮。經由逆_ 相高性能液相層析法（Gilson)進行純化而產生標 化合物。 / 實施例1
14 20 200524577 (3-内）-3-(2-氛基-2，2-二笨乙基）-8•(率己幕甲 基）-8-甲基-8-氮陽離子蝥瓖丨3.2.1〗溴化辛烷 經過一般的實驗程序（反應時間=7天)之後可製備15%產量 的標題化合物： 5 LCMS(ES) m/z427(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)6 1.29(m93H) ^ 1.43(m，2H)，1.83(m，8H)，2.19(m，lH)，2.42(m，6H)，3e〇〇(m，2H)， 3.04(s，3H)，3.10(d，2H)，3.84(s，2H)，7.35(m，2H)，7.43(m，4H)， 7.49(m，4H)。 實施例2
15 (3 -内）-3-(2 -氪某-2,2-二笨乙基）-8-(環i基甲 基）-8•甲基-8_氮陽錐手蝥環丨3.2.1〗溴化辛__燒 · 經過一般的實驗程序(反應時間=70小時)之後可製備51% 產量的標題化合物： ~ "^MS(ES)m/z3S5^(^ 20 〇·83(ιη，2Η)，1.13(m，lH)，1.82(m，2H)，2.22(m，lH)，2.42(m，6H)， 3.01(m，2H)，3.12(m，3H)，3.19(d，2H)，3.90(m，2H)，7.35(m，2H)， 7.43(m，4H)，7.50(m，4H)。 15 200524577 實施例3
)画8-了;^麵3-(2- 1 2，2 5 )麵8睡 ψ & -8-氮陽離子雙環丨3.2.1〗溴化辛烷 經過一般的實驗程序（反應時間=70小時)之後可製備26% ίο 產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 387(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)6 1.04(m53H) ^ 1.45(m，2H)，1.74(m，2H)，1.84(d，2H)，2.21(m，lH)，2.45(m，6H)， 3.00(m，2H)，3.02(s，3H)，3.20(m，2H)，3.83(s，2H)，7.35(m，2H)， 7.42(m，4H)，7.49(m，4H)。 15 實施例4
2 0 (3- 1^9 )晒8麵(4· 1 了 & )-3-(2- ^ ^ 二 Zj 基）-8 -曱基-8-氣陽離子雙環丨3.2.11漠化辛烧 200524577 經過一般的實驗程序（反應時間=70小時)之後可製備37〇/0 產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 421(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)6 1.88(m56H) ^ 2.18(m，lH)，2.45(m，6H)，3.01(m，2H)，3.04(s，3H)，3.28(m，2H)， 5 3.67(m，2H)，3.84(s，2H)，7.35(m，2H)，7.42(m，4H)，7·49(ιη，4Η)。 實施例5
15 (3 -内）-3-(2-氮基-2,2-二笨乙基）-8_月桂甚-8_甲 基-8-氮陽離子雙環丨3.2.1〗溴化辛烷 · 經過一般的實驗程序（反應時間=70小時)之後可製備 產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 499(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)6 0.95(t53H) ^ 20 1.36(m，18H)，1.73(m，2H)，1.82(d，2H)，2.18(m，lH)，2.46(m，6H)， 3.00(d，2H)，3.02(s，3H)，3.19(m，2H)，3.82(s，2H)，7.35(m，2H)， 7.42(m，4H)，7.49(m，4H)。 17 200524577 實施例6
)-3-(2 - ^ -2^2"Zj ) 8 ψ ^8-(2- ^ -1-基）-8-氮陽離子雙環丨3.2.1〗碘化辛烷 10 經過一般的實驗程序(反應時間=3小時)之後可製備37%產 量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 371(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)5 1.83(t92H) ^ 2.20(m，lH)，2.36(m，2H)，2.47(m，4H)，3.02(m，5H)，3.85(s，2H)， 3.92(d，2H)，5.71(m，2H)，6.09(m，lH)，7.35(m，2H)，7.42(m，4H)， 15 7.51(m，4H) 〇 實施例7 ·
(3-内）-3-(2-氱基-2,2_二茉乙基）-8-甲基-8-(茉甲 18 200524577 基）-8-氮陽離子雙環丨3.2.1】溴化辛烷 經過一般的實驗程序（反應時間=3小時)之後可製備39%產 量的標題化合物： LCMS(ES) w/z421(M)+ ； ^-NMRCCDC^ 1.85(d?2H) ^ 5 2.17(m，lH)，2.45(m，4H)，2.73(m，2H)，2.92(s，3H)，3.04(d，2H)， 3.86(s，2H)，4.45(s，2H)，7.34(m，2H)，7.42(m，4H)，7.48(m，4H)， 7.56(m95H) 〇 實施例8
15 (3-内)-3-(2-氛基·2,2·二笨乙基Ζλ 基）-8-甲基-8-氮陽離子雙環丨3.2.1〗溴化辛t 經過一般的實驗程序（反應時間=10天)之後可製備40%產 量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 375(M)+ ； ^-NMRiCDClsia 1.84(m52H) ^ 2〇 2.04(m，lH)，2.22(m，2H)，2.34(m，2H)，2.50(m，2H)，2.74(s，1H)， 2.95(d，lH)，3.01(d，lH)，3.14(s，lH)，3.33(s，3H)，3.40(m，lH)， 3.81(m，lH)，3·99(ιη，2Η)，7.35(m，2H)，7.42(m，4H)，7.48(m，4H)。 200524577 實施例9
(3" 1^9 )一3晒(2一 t 2，2 )一8麵 8 ψ & -8-氮陽離子雙環丨3.2.1〗溴化辛烷 經過一般的實驗程序（反應時間=70小時)之後可製備60% 產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 359(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)5 1.32(t53H) ^ 1.83(d，2H)，2.21(m，lH)，2.36(m，4H)，2.52(m，2H)，3.02(m，5H)， 3.35(m，2H)，3.81(s，2H)，7.35(m，2H)，7.42(m，4H)，7.49(m，4H)。 實施例10
(3 -内）-3-（2 -氛基> "2,2-二笨乙基> )-8-甲基> -8丙基> -8-氮陽離子雙環丨3.2.11溴化辛烷 經過一般的實驗程序（反應時間=70小時)之後可製備20% 200524577 產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 373(M)+ ； lR^UR(COCh)b 1.02(t53H) ^ 1.74(m，lH)，1.81(d，2H)，2·18(ιη，1Η)，2.34(m，2H)，2·45(πι，4Η)， 3.00(m，2H)，3.02(s，3H)，3·17(ηι，2Η)，3.82(s，2H)，7.35(m，2H)， 5 7.42(m，4H)，7.49(m，4H)。 實施例11
(3·内）-3-(2-氰基-2,2_ 二茉乙基:己烯-1-15 基）-8-甲基-8-氮陽離子蝥環『3.2.1〗漠 經過一般的實驗程序（反應時間=70小時)之後可製備29% 產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z413(M)+ ； ^-NMRCCDC^a 1.48(m92H) ^ 1.79(m，4H)，2.18(m，3H)，2·42(ιη，6Η)，3·00(πι，5Η) ’ 3.22(m，2H)， 2〇 3.82(s，2H)，5.05(m，2H)，5.86(m,lH)，7·35(ιη，2Η)，7.42(m，4H) ’ 7.49(m，4H) 〇 21 200524577 實施例12
(3- )一3-(2- ^ -2,2-二笨乙 )·8一 ψ ^ -8-(4,4,4-三氟丁基）-8-氮陽離手雙環丨3.2.11溴化辛 10 良 經過一般的實驗程序（反應時間=70小時)之後可製備23% 產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z441(M)+ ; iH-NMRCCDCh% 1.80(d，2H)， 2.03(m，2H)，2.19(m，lH)，2.41(m，8H)，3.01(m，2H)，3.06(s，3H)， 1 5 3.30(m，2H)，3.87(s，2H)，7.35(m，2H)，7.42(m，4H)，7.49(m，4H)。 實施例13
22 200524577 丙基）-8-氮陽離子雙環H2.ll溴化辛烷 經過一般的實驗程序（反應時間=7天)之後可製備43%產量 的標題化合物： LCMS(ES) m/z 449(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)6 1.78(d52H) ^ 5 2.07(m，2H)，2.26(m，4H)，2.46(m，3H)，2.71(t，2H)，2.97(d，2H)， 2.99(s，3H)，3.21(m，2H)，3.80(m，2H)，7.25(m，2H)，7.31(m，4H)， 7.41(m，5H)，7.47(m，4H)。
實施例14
15 (3-内）_3“2•氣某_2,2-二茉乙基）環己基乙 基甲基_8-氮陽離手雙環丨3.2.1〗溴1匕辛1 · 經過一般的實驗程序（反應時間=7天)之後可製備21%產量 的標題化合物： LCMS(ES) m/z 441(Μγ ； lH-NMR(CDCl3)6 l.〇4(m52H) ^ 2〇 1.29(m，4H)，1.62(m，2H)，1.75(m，7H)，2.18(m，lH)，2·34(πι，4Η)， 2.49(m，2H)，3.00(m，5H)，3.24(m，2H)，3.82(s，2H)，7.35(m，2H)， 7·42(ιη，4Η)，7.49(m，4H)。 23 200524577 實施例15
(3-内）-3-(2-氛基：-2,2-二笨乙基^ )-8-(3-氛丙 基）-8-甲基-8-氮陽離子雙環丨3.2.1〗溴化辛烷 1〇 經過一般的實驗程序（反應時間=7天)之後可製備48%產量 的標題化合物： LCMS(ES) m/z 398(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)6 1.83(d52H) ^ 2.17(m，3H)，2·42(πι，6Η)，2.60(t，2H)，3.01(m，2H)，3.06(s，3H)， 3.32(m，2H)，3.87(s，2H)，7.35(m，2H)，7.42(m，4H)，7.49(m，4H)。
15 2 0 (3-内氮基-2,2-二茉乙基）-8•甲基 -8-丨2-(甲基氣基）乙基卜8-氮陽離子雙環丨3.2.1〗溴化 24 200524577 辛烷 經過一般的實驗程序（反應時間=7天)之後可製備24%產量 的標題化合物： LCMS(ES)m/z 389(M)+ ; h-NMI^CDCWS 1.80(d，2H)， 5 2·18(ιη，1Η)，2.34(m，2H)，2·48(ιη，4Η)，3.00(m，2H)，3.i〇(s，3H)， 3.38(s，3H)，3.50(m，2H)，3.81(m，2H)，3.93(s，2H)，7 35(m 2H)， 7.42(m，4H)，7.49(m，4H) 〇 實施例17
15 (3_ 内 )-3-(2- 氱基 -2,2-二笨乙基只麵甲 基 -8_(2_{『2·(甲基氧基）乙基1氧基}乙基)-8二氧_離子 · 雙環丨3.2.η溴化辛烷 經過一般的實驗程序（反應時間=7天)之後可製備28%產量 的標題化合物： 2〇 LCMS(ES) w/z 433(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)6 1.80(d52H), 2.18(m，lH)，2.34(m，2H)，2.48(m，4H)，3·01(ιη，2Η)，3 U(S，3H)， 3.36(s，3H)，3.50(m，2H)，3.56(m，2H)，3.64(m，2H)，3 9l(m 2H)， 3.96(s，2H)，7·35(πι，2Η)，7.43(m，4H)，7.49(m，4H)。 25 200524577 生物學會施例 利用下列活體内和體外的試驗測定本發明化合物對Μ 3 mAChR的抑制效果： 藉由鈣流動分析受體激化的抑制作用 5 如先前所述藉由監控經激化受體之鈣流動分析表現於中國 倉鼠卵巢(CHO)細胞之mAChR的刺激作用1G。將穩定表現 M3 mAChR的CHO細胞培養於96孔黑壁/暗底平板内。培 養18至24小時之後，吸出培養液然後重新置於1〇〇微升的基 礎培養基内（含Earl氏鹽的EMEM、0.1% RIA級牛血清白蛋白 10 (Sigma，St· Louis，密蘇里州），以及4微莫耳氟·3-乙醯氧基甲酯 螢光指示劑染料(Fluo-3 AM，Molecular Probes公司，Eugene，奥勒 岡州）)然後在37°C下培養1小時。吸出含染料的培養液，並將 其置於新鮮培養液内（不含Fluo-3 AM)然後在37°C下培養10分 鐘。將細胞沖洗三次然後在37°C下的100微升測定緩衝液内 15 (〇·1%凝膠(Sigma)、120毫莫耳Nad、4·6毫莫耳KQ、1毫莫 耳ΚΗ2Ρ〇4、25毫莫耳NaHC03、1.0毫莫耳CaCl2、1.1毫莫耳 MgCl2、11毫莫耳葡萄糖、20毫莫耳HEPES(pH7.4))培養1〇分 鐘。然後將平板置於螢光強度判讀器内（FLIPR，Molecular Probes 公司），然後以6瓦氬氣雷射激光(488奈米）照射含染料的細胞。 2〇 以50微升/秒的速度加入50微升含0.1% BSA之緩衝液内製備 的乙醯膽素(終濃度0·1〜1〇奈莫耳)激化細胞。監測細胞液鈣濃 度在566奈米下的發射強度變化以測量鈣的流動。發射強度和 細胞液的鈣濃度有直接的關係11。以冷光CCD照相機測量從96 26 10 20 200524577 孔平板發射出的螢光。收集每秒所測得的資料。根據所得資料 繪圖然後利用GraphPadPRISM軟體進行分析。 乙醯甲基膽素所引起的支氣管收縮 以未限制行動之清醒小白鼠(BalbC mice)測定乙醯曱基膽 素(methacholine)對氣管產生的反應(每組各6隻）。利用氣壓體箱 計測量其增強阻力（Penh值），其在投與乙醢曱基膽素後觀察氣 管產生之阻力的無單位測量值12。以5〇微升賦形劑（1〇% DMSO) 内之50微升化合物(〇·〇〇3〜10微克/小白鼠）鼻腔投與方式預處理 小白鼠，然後將其置於體箱計容器内。在進行5分鐘Penh基線 值測量之前，先將置於容器内的小白鼠靜置1〇分鐘而使其保持 在穩定狀態。然後小白鼠以喷霧之乙醯甲基膽素（1〇毫克/毫升） 刺激2分鐘。從吸入喷霧之乙醯甲基膽素開始連續記錄7分鐘 =Penh值’並在停止投藥後繼續記錄$分鐘。分析從各別小白 氣所獲得的資料，並利用GraphPadpRISM軟體繪圖。 括作nr人專利說明書内所引述的全部公告以供參考，其包 被;專利及專利申請案，並將各別獨立的公告視為 内入做為參考之明確及個別的完整說明。 熟習本技蓺之人仏艮馮屬於下述申請專利範圍内。已知 發揮至最:極限。：此用二明在不費力氣之下將本發明 本發明的限制。士八 斤牛的實施例僅做為說明的用途而非 申請專利範圍内。χ明具體例的專利權或專屬權界定於下述的 27
Claims (1)
- % 200524577 十、申請專利範圍： L 一種具有下式(I)構造的化合物：(I)其中： Rl_代表結合N原子之正電荷的陰離子；以及 ίο R2為選自具有直鏈或支鏈之低烷基(較佳為具有1至6 個碳原子）、環烷基（具有5至6個碳原子）、環烷基-烷基（具 有6至10個碳原子）、雜環烷基（具有5至6個碳原子）及N 或Ο的雜原子、雜環烷基-烷基（具有6至10個碳原子）及N 或Ο的雜原子、芳基、選擇性取代芳基、雜芳基，以及選擇 15 性取代雜芳基的基團； R3為選自具有（C2〜C12)烷基、（CrQ)烯基、（CrCe)烷基 (C3〜C6)環烷基、（(:丨〜匕)烷基-苯基、（CrCe)烷基-OH、（C广C6) 烷基-CN、（CVC6)烷基·鹵素、（Ci〜C6)烷基-CF3、（CVQ)烷 基-OCH3及（CfCJ烷基-CKCrCe)烷基_OCH3的基團。 2〇 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中所示之氫原子 為在外的位置。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中ΚΓ為選自具有 28 200524577 氯、溴、破、硫酸鹽、笨續酸鹽及甲苯確酸鹽的基團。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之基團·· (3-内）各(2_氰基二苯乙基）各(環己基曱基）_8_甲基 -8-氮陽離子雙環D·2·1]溴化辛烧； 5 (3-内）_3-(2_氰基二苯乙基）-8-(環丙基甲基）-8-甲基 -8-氮陽離子雙環[3·2·1]演化辛烷； (3_内）_8•丁基_3_(2-氰基_2,2_二苯乙基)_8_曱基_8_氮陽離鲁 子雙環[3.2.1]溴化辛烷； (3-内）-8-(4-氯丁基）-3_(2-氰基-2,2_二苯乙基）_8_ 曱基-8-1〇氮陽離子雙環[3·2·1]溴化辛烷； (3-内）-3-(2-氰基_2,2-二苯乙基)-8·月桂基-8-曱基-8-氮陽 離子雙環[3·2·1]演化辛烧； (3-内）-3_(2_氣基-2,2_二苯乙基）-8_甲基-8-(2-丙-1-基）-8_ 氮陽離子雙環[3·2·1]蛾化辛烧； 15 (3_内）-3_(2_氰基-2,二苯乙基）-8-甲基-8-(苯甲基）-8-氮籲 陽離子雙環[3·2·1]溴化辛烷； (3-内）_3-(2-氰基_2,2-二苯乙基）-8-(2-羥乙基）-8-甲基-8_ 氮陽離子雙環[3·2·1]漠化辛烷； (3_内）-3-(2-氰基_2,2-二苯乙基)-8-乙基-8-曱基-8-氮陽離 20子雙環[3.2」]演化辛烷； (3内）-3-(2•氰基_2,2-二苯乙基)-8-曱基-8-丙基-8-氮陽離 子雙環㈣攜化辛烷； (3_内>3_(2-氰基_2,二苯乙基）-8_(5_己烯小基）-8-甲基 29 200524577 -8-氮陽離子雙環[3.2溴化辛烷； (3-内）-3-(2-氰基 _2,2-二苯乙基）_8_ 甲基 _8_(4,4,4_三氟丁 基)-8-氮陽離子雙環[3 21]溴化辛烷； (3-内）-3-(2-氰基 _2,2-二苯乙基▼基-8-(3-苯丙基）-8- 氮陽離子雙環[3.2.1]溴化辛烷； (3-内）-3-(2-氰基_2,2-二苯乙基）_8-(2-環己基乙基）_8_甲 基-8-氮陽離子雙環[3 21]溴化辛烷； (3_内）-3-(2_氰基-2,2-二苯乙基)_8_(3_氰丙基)_8_甲基_8_ 氮陽離子雙環[3.2.1]溴化辛烷； (3-内）-3-(2-氰基_2,2_二苯乙基）·8•甲基_8_[2_(甲基氧基 乙基氮陽離子雙環[3 2丨]溴化辛烷；以及 Α)己(Π_(2-氰基·2,2·二苯乙基)_8·甲基冬(2_{[2_(曱基氧 土）基]虱基}乙基)-8-氮陽離子雙環[3.2.1]溴化辛烷。 物，Gin簟毒素乙醯膽素受體媒介之疾病的醫藥組成 受的载体 料利範_ 1項的化合物料醫藥上可接 其包乳類結合至其受體的方法， 乙隨膦毒素乙鋪素受體媒介之疾病的方法，其中 _ &素為、、，合至該受體，其包括投 其中 申請專利範圍第i項的化合物。、❿有政劑量之根擄 8·根據申請專利範圍第7項之方法， ，、肀該疾病為選自慢 200524577 性阻塞性肺炎、肺纖維樣變性、肺氣腫和過敏性鼻炎。 9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中投藥的方式為經 由口或鼻腔内吸入。 10. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中投藥器的種類 5 為選自儲存式乾粉吸入器、多劑量乾粉吸入器和定量吸入器。 11. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該化合物為投 與人類，並且1毫克的劑量具有12小時或以上的作用時間。 12. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中該化合物具有 24小時或以上的作用時間。 ίο 13.根據申請專利範圍第12項之方法，其中該化合物具有 36小時或以上的作用時間。31 200524577(υ 4
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