ES2392106T3 - Moléculas peptídicas quiméricas con propiedades antivíricas contra los virus de la familia Flaviviridae - Google Patents

Moléculas peptídicas quiméricas con propiedades antivíricas contra los virus de la familia Flaviviridae Download PDF

Info

Publication number
ES2392106T3
ES2392106T3 ES07817384T ES07817384T ES2392106T3 ES 2392106 T3 ES2392106 T3 ES 2392106T3 ES 07817384 T ES07817384 T ES 07817384T ES 07817384 T ES07817384 T ES 07817384T ES 2392106 T3 ES2392106 T3 ES 2392106T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
segment
domain
gly
ns3pro
peptide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07817384T
Other languages
English (en)
Inventor
Glay Chinea Santiago
Vivian Huerta Galindo
Alejandro Miguel MARTÍN DUNN
Noralvis Fleitas Salazar
Osmany Guirola Cruz
Patricia Gabriela Toledo Mayora
Mónica SARRÍA NÚÑEZ
Alexis Musacchio Lasa
Osvaldo Reyes Acosta
Hilda Elisa GARAY PÉREZ
Ania Cabrales Rico
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Center for Genetic Engineering and Biotechnology
Original Assignee
Center for Genetic Engineering and Biotechnology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Center for Genetic Engineering and Biotechnology filed Critical Center for Genetic Engineering and Biotechnology
Application granted granted Critical
Publication of ES2392106T3 publication Critical patent/ES2392106T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • C07K14/08—RNA viruses
    • C07K14/18—Togaviridae; Flaviviridae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/04—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing an ER retention signal such as a C-terminal HDEL motif
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/10—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a tag for extracellular membrane crossing, e.g. TAT or VP22
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
    • C12N2770/24122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24211—Hepacivirus, e.g. hepatitis C virus, hepatitis G virus
    • C12N2770/24222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

La presente invención está relacionada con péptidos quiméricos, cuya estructura primaria posea al menos un segmento inhibidor de la activación de la proteasa NS3 de un virus de la familia Flaviviridae, y un segmento penetrador de células, capaz de inhibir o atenuar la infección por el virus, y con compuestos farmacéuticos que contienen los péptidos quiméricos para la prevención y/o tratamiento de las infecciones causadas por virus de la familia Flaviviridae.

Description

Moléculas peptídicas quiméricas con propiedades antivíricas contra los virus de la familia Flaviviridae
Campo de Ia invención
La presente invención se refiere a Ia industria farmacéutica, más específicamente a péptidos quiméricos cuya estructura primaria porta al menos un segmento que inhibe Ia proteasa NS3 de un virus de Ia familia Flaviviridae, también incluyen un segmento penetrador de células y son capaces de inhibir o atenuar Ia infección vírica. La invención también se refiere a compuestos farmacéuticos que contienen los péptidos quiméricos para Ia prevención y/o el tratamiento de las infecciones provocadas por virus de Ia familia Flaviviridae.
Técnica anterior
La familia Flaviviridae esta constituida por virus encapsulados de cadena de ARN sencilla positiva que pertenecen a tres géneros: Flavivirus, Hepacivirus y Pestivirus. El género Flavivirus incluye más de 70 virus, muchos de los cuales causan enfermedades de importancia en seres humanos y en otras especies. Los miembros de este género son el virus de Ia fiebre amarilla (VFA), virus del dengue (VD), virus de Ia encefalitis japonesa (VEJ), virus de la encefalitis trasmitido por garrapatas (VETG), virus del oeste del NiIo (VON), virus de encefalitis de St Louis (VESL) y otros. El virus de Ia hepatitis C (VHC) es el prototipo de los Hepacivirus. Como miembros del género de los Pestivirus se encuentran el virus de Ia diarrea viral bovina (VDVB), el virus de Ia fiebre clásica porcina (VFCP), el virus de Ia enfermedad de frontera (VEF) y otros.
Los virus pertenecientes a diferentes géneros de la familia Flaviviridae no muestran reactividad cruzada antigénica y presentan propiedades biológicas diversas, pero muestran similitudes evidentes en aspectos tales como Ia morfología de los viriones, Ia organización del genoma y Ia estrategia de replicación (Leyssen, P., De Clercq, E., Neyts, J. 2000 Perspectives for the treatment of infections with Flaviviridae. Clin Microbiol Rev., 3: 67-82; Rice, C. M. 1996. Flaviviridae: the viruses and their replication, p. 931-960. In B. N. Fields, D. M. Knipe y P. M. Howley (ed.), Fields virology, 3ª ed., vol. 1. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa.; Westaway, E. G. 1987. Flavivirus replication strategy. Adv. Virus Res.33:45-90.)
El VHC constituye un problema de salud importante en todo el mundo. Según Ia OMS un 3 % de Ia población mundial ha sido infectada por el virus, indicando que más de 170 millones de portadores crónicos están en riesgo de desarrollar cirrosis y/o cáncer de hígado (Consensus Panel. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C, París, 26-28 de febrero de 1999, Consensus Statement. J. Hepatol, 1999, 30, 956). Cada año se producen entre 3-4 millones de nuevas infecciones por HCV (Tan, S. L, Pause, A., Shi, Y. & Sonenberg, N. (2002) Nat. Rev. Drug Discov. 1,867-881). Al menos el 85 % de los pacientes infectados evolucionan hacia una infección crónica (Alter, M. J., E. E. Mast, L A. Moyer y H. S. Margolis. 1998. Hepatitis C. Infect Dis. Clin. North Am. 12:13-26). La Hepatitis C crónica termina frecuentemente en cirrosis y/o cáncer, tanto si es sintomática o asintomática. Estudios de seguimiento llevados a cabo durante 10-20 años, muestran desarrollo de cirrosis en un 20-30 % de los pacientes, y el 1-5 % de estos pacientes puede desarrollar cáncer en los próximos 10 años (Dutta, U., J. Kench, K. Byth, M. H. Khan, R. Lin, C. Liddle y G. C.Farreli. 1998. Hepatocellular proliferation and development of hepatocellular carcinoma: a case-control study ín chronic hepatitis C. Hum. Pathol. 29:1279-1284; Pontisso, P., C. Belluco, R. Bertorelle, L. De Moliner, L. Chieco Bianchi, D. Nitti, M. Lise y A. Alberti. 1998. Hepatitis C virus infection associated with human hepatocellular carcinoma: lack of correlation with p53 abnormalities in Caucasian patients. Cáncer 83:1489-1494.). Se estima que el número de muertes por año provocadas por el VHC en Estados Unidos puede alcanzar 35.00 en el año 2008 (Dutta, U., J. Kench, K. Byth, M. H. Khan, R. Lin, C. Liddle y G. C.Farrell. 1998. Hepatocellular proliferation and development of hepatocellular carcinoma: a case-control study in chronic hepatitis C. Hum. Pathol. 29: 1279-1284; Pontisso, P., C. Belluco, R. Bertorelle, L. De Moliner, L. Chieco Bianchi, D. Nitti, M. Lise y A. Alberti. 1998. Hepatitis C virus infection associated with human hepatocellular carcinoma: lack of correlation with p53 abnormalities in Caucasian patients. Cancer 83:1489-1494.).
Actualmente los tratamientos contra VHC aprobados por Ia FDA son Ia monoterapia con interferón y Ia terapia combinada interferón-ribavirina (Dymock, B. W. Emerging Drugs 2001, 6 (1), 13 y las referencias citadas en el mismo). Recientemente se ha aprobado el uso de interferón pegilado que aumentan Ia eficacia terapéutica de estos tratamientos, pero aún están lejos de ser ideales. Debido a Ia gravedad de esta enfermedad, se necesitan tratamientos nuevos y más eficaces.
Los flavivirus que infectan a los seres humanos son transmitidos por artrópodos tales como garrapatas y mosquitos, Io que hace que estas enfermedades sean muy difíciles de erradicar {Monath, T. P. y F. X. Heinz. 1996. Flaviviruses,
p. 961-1034. In B. N. Fields, D. M. Knipe y P. M. Howley (ed.), Fields virology, 3ª ed., vol. 1. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa.). La fiebre amarilla es aún una causa importante de fiebre hemorrágica, con tasas de mortalidad de hasta el 50 %, a pesar de haber una vacuna disponible.
El virus de dengue es pandémico en áreas tropicales y su reemergencia es un problema de salud pública creciente a nivel mundial. Se estima que anualmente tienen lugar aproximadamente 100 millones infecciones por el virus del dengue y 2,5 miles de millones viven en regiones endémicas (Gubler, DJ. 1998. Clin. Microbiol. Rev. 11, 480-496.; Monath, TP. (1994) Proc. Nati. Acad. Sci USA 91, 2395-2400.). Durante el período 1990-1998, el número promedio de casos de fiebre hemorrágica del dengue (FHD) comunicado a Ia OMS fue de 514.139 por año, incluyendo 15.000 muertes, aunque se considera que Ia incidencia real de la FHD es varias veces superior. Sin embargo, no existen vacunas disponibles comercialmente, ni tratamientos antivíricos específicos. El complejo de virus del dengue esta conformado por cuatro virus o serotipos (VD1-VD4) distintos que están relacionados genética y antigénicamente. El VD se trasmite al hombre por mosquitos, principalmente el Aedes aegypti. La infección provoca diversas manifestaciones clínicas que varían desde asintomáticas y benignas hasta una enfermedad febril no diferenciada o manifestaciones más graves como Ia FHD y el síndrome del choque por dengue (SCD), potencialmente letal. Las manifestaciones clínicas más graves están asociadas frecuentemente a infecciones secuenciales con dos serotipos diferentes (Halstead, S. B. Neutralization and antibody-dependent enhancement of dengue viruses. Adv. Virus Res. 60:421-67., 421-467, 2003. Hammon WMc. New haemorragic fever in children in the Philippines and Thailand. Trans Assoc Physicians 1960; 73: 140-155). Se han realizado varios estudios epidemiológicos que muestran evidencias de infección secuencial con serotipos diferentes como factor de riesgo de enfermedades graves (Halstead, S.B. Neutralization and antibody-dependent enhancement of dengue viruses. Adv. Virus Res. 60:421-67., 421-467, 2003. Hammon WMc. New haemorragic fever in children in the Philippines and Thailand. Trans Assoc Physicians 1960; 73: 140-155). Este fenómeno se ha explicado mediante Ia teoría de “otenciación mediada por anticuerpos (ADE)”, que postula que un aumento de Ia infectividad está asociado con una entrada del virus a Ia célula mediada por el receptor FC de Ia célula infectada (Halstead SB. Pathogenesis of dengue: challenges to molecular biology. Science 1988; 239: 476-481).
Otro flavivirus es el VEJ, que es Ia causa principal de encefalitis de origen vírico en el mundo. Anualmente tienen lugar 50.000 casos en Asia, con una alta tasa de mortalidad de un 30 % y que causan trastornos neurológicas de larga duración en el 30 % de los casos (Kalita, J. y U. K. Misra. 1998. EEG in Japanese encephalitis: a clinicoradiological correlation. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 106:238-243.; Kaluzova, M., E. Eleckova, E. Zuffova, J. Pastorek, S. Kaluz, O. Kozuch y M. Labuda. 1994. Reverted virulence of attenuated tick-borne encephalitis virus mutant is not accompanied with the changes in deduced viral enveiope protein amino acid sequence. Acta Virol. 38:133-140.).
También causan encefalitis graves otros flavivirus tales como el VETG, que posee dos subtipos: el oriental con una mortalidad asociada del 20 % y el occidental con el 1-2 % (Heinz, F. X. y C. W. Mandl. 1993. The molecular biology of tick-borne encephalitis virus. APMIS 101:735-745.); el virus de encefalitis de Murray Valley (VEMV) en Australia (Mackenzie, J. S. y A. K. Broom. 1995. Australian X disease, Murray Valley encephalitis and the French connection.Vet. Microbiol. 46:79-90.); el VESL en el oeste de Estados Unidos y el VON, que es endémico de África, medio oriente y el mediterráneo, que también ha causado brotes recientes en Estados Unidos. Desde que en 1999 el VON apareció en Estados Unidos, se ha expandido rápidamente, infectando a cerca de 15.000 personas y provocando más de 600 muertes. Sin embargo actualmente no se encuentran disponibles ni vacunas ni fármacos que protejan contra el VON (van der Meulen, K. M., Pensaert, M. B. y Nauwynck, H. J. (2005) West NiIe virus in the vertébrate world. Arch. Virol. 150, 637-657)
Otros flavivirus causan manifestaciones hemorrágicas, tal como el virus de Ia fiebre hemorrágica de Omsk ' (VFHO) en Rusia, con una tasa de letalidad entre el 0,5-3 % y el virus de Ia enfermedad del bosque Kyasanur (VEBK) en Ia India (Monath, T. P. y F. X. Heinz. 1996. Flaviviruses, p. 961-1034. In B. N. Fields, D. M. Knipe y P. M. Howley (ed.), Fields virology, 3ª ed., vol. 1. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa). Otro flavivirus, el virus de la enfermedad Louping (VEL), infecta principalmente a ovejas, aunque también se ha informado de infecciones ocasionales en humanos (Davidson, M. M., H. Williams y J. A. Macleod. 1991. Louping ill in man: a forgotten disease. J. Infecí 23:241-249).
Los pestivirus VDVB, VFCP y VEF causan enfermedades importantes en animales. En sus huéspedes respectivos causan afecciones graves que generalmente provocan Ia muerte, aunque todos estos virus pueden cruzar especies, causando enfermedades leves en otros huéspedes. Frecuentemente, Ias infecciones tienen lugar por vía oronasal o transplacental. La segunda es responsable de infecciones persistentes que ponen en riesgo al resto del ganado (Edwards, S., P. M. Roehe y G. Ibata. 1995. Comparative studies of border disease and closely related virus infections in experimental pigs and sheep. Br. Vet. J. 151:181-187.).
Se presume que los miembros de la familia Flavivirídae comparten una estrategia de replicación vírica similar. El ciclo de replicación vírica comienza con Ia adhesión del virus a Ia superficie de Ia célula huésped. En el caso del virus del dengue, se ha demostrado que el virus se une a glucosaminoglícanos, que podrían ser el sitio de interacción inicial con las células. También se ha demostrado que el virus se une a DC-SIGN, aunque es probable que el papel de estas moléculas esté relacionado con la concentración vírica en Ia superficie de las células o en Ia diseminación in vivo del virus a sitios secundarios de infección. Después de Ia unión inicial, el virus interactúa con
3 5
receptores y/o correceptores de alta afinidad que median la entrada del virus en la célula por endocitosis. En el caso del VNO, se ha postulado que Ia integrina av
A3 puede servir para este fin (Chu, J. J-H. y Ng, M.-L, 2004. Interaction of West NiIe Virus with avA3 Integrin Mediates Virus Entry into CeIIs. J. Biol. Chem 279, 54533-54541). También se ha demostrado que el VHC se une al receptor celular CD81 {Pileri, P., Y. Uematsu, S. Campagnoli, G. GaIIi, F. Falugi, R. Petracca, A. J. Weiner, M. Houghton, D. Rosa, G. Grande y S. Abrignani. 1998. Binding of hepatitis C virus to CD81. Science 282:938-941). Una vez el virus está ubicado en los compartimentos endocíticos, Ia caída del pH del compartimento induce el proceso de fusión entre el virus y Ia membrana celular y este proceso está mediado por cambios estructurales de la proteína de fusión de la cubierta del virus. Este proceso conduce a Ia descarga de las cápsides de los virus en el citoplasma, donde el ARN viral, posteriormente, es liberado.
En el citoplasma, el ARN genómico del virus interactúa a través de su región 5' no codificante (5'UTR) con el ribosoma, conduciendo a Ia traducción del marco de lectura abierto único del virus. De esta manera se sintetiza Ia poliproteína vírica precursora, que en el caso de los flavivirus incluye tres proteínas estructurales (C, preM y E) y cinco proteínas no estructurales (NS1-5). Esta poliproteína se modifica después co- y post-traduccionalmente dando origen a las proteínas funcionales maduras individuales del virus. La ARN polimerasa dependiente de ARN del virus con cofactores asociados produce copias de ARN monocatenario negativo, que se usan después como plantillas para Ia síntesis del ARN viral genómico monocatenario positivo. Las proteínas víricas que participan en Ia replicación se encuentran asociadas a estructuras membranosas, aparentemente relacionadas con el retículo endoplasmático (RE).
Después de completar Ia replicación, el ARN genómico se asocia con Ia nucleocápsida, se produce el brote hacia el lumen del RE de los viriones inmaduros (el brote se produce en la membrana del RE o estructuras membranosos inducidas por el virus), cubiertos por una cubierta lipídica que contiene proteínas víricas. Pasando a través de Ia ruta exocítica, las proteínas de Ia envoltura se glicosilan y se vuelven maduras, provocando la liberación final al espacio extracelular de los viriones maduros.
La replicación de los Flaviviridae requiere Ia proteasa NS3pro (localizada aproximadamente en los primeros 180 residuos de Ia proteína no estructural NS3) para el procesamiento correcto de Ia poliproteína precursora, constituyendo esta ruta una diana potencial atractiva para el diseño de fármacos antivirales (Chappell, K. J., NaII, T. A., Stoermer, M. J., Fang, N. X., Tyndall, J. D., Fairlie, D. P. y Young, P. R. (2005) Site-directed mutagenesis and kinetic studies of the West NiIe Virus NS3 protease identify key enzyme-substrate interactions. J. Biol. Chem. 280,2896-2903. SHIRYAEV, S.A., RATNIKOV, B.I., CHEKANOV, A. V., SIKORA, S., ROZANOV, D. V., GODZIK, A., WANG, J., SMITH, J.W., HUANG, Z., LINDBERG, L SAMUEL, M.A., DIAMOND, M. S. y Alex Y. STRONGIN, A. Y., 2006. Cleavage targets and the D-arginine-based inhibitors of the West NiIe virus NS3 processing proteinase. Biochem. J. 393, 503-511. Kolykhalov, A. A.; Mihalik, K.; Feinstone, S. M.; Rice, C. M. J. Virol. 2000, 74, 2046; Bartenschlager, R.; Lohmann, V. J. Gen. Virol. 2000, 81, 1631. Matusan, A. E., Kelley, P. G., Pryor, M. J., Whisstock,
J. C, Davidson, A. D. y Wright, P. J. (2001) J. Gen. Virol. 82, 1647-1656).
En flavivirus esta proteasa es responsable de la escisión proteolítica en las uniones NS2A/NS2B, NS2B/NS3, NS3/NS4A y NS4B/NS5, así como en la escisión interna en C, NS3 y NS4A (Chambers, T. J., Nestorowicz, A., Amberg, S. M. y Rice, C. M. (1993) Mutagenesis of the yellow fever virus NS2B protein: effects on proteolytic processing, NS2B-NS3 complex formation, and viral replication. J. Virol. 67, 6797-6807. Jan, L R., Yang, C. S., Trent,
D. W., Falgout, B. and Lai, C. J. (1995) Processing of J apáñese encephalitis virus non-structural proteins: NS2B-NS3 complex and heterologous proteases. J. Gen. Virol. 76, 573-580. Lobigs, M. (1993) Flavivirus premembrane protein cleavage and spike heterodimer secretion require the function of the viral proteinase NS3. Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 90, 6218-6222. Yamshchikov, V. F. and Compans, R. W. (1994) Processing of the intracellular form of the west NiIe virus capsid protein by the viral NS2B-NS3 protease: an in vitro study. J. Virol. 68, 5765-5771).
En el VHC, la NS3pro media el procesamiento proteolítico de la poliproteína vírica en el segmento comprendido entre las proteínas NS2-NS5B (R. Bartenschlager, 1999, The NS3/4A proteinase of the hepatitis C virus: unravelling structure and function of an unusual enzyme and a prime target for antiviral therapy. J. Viral Hepat. 6, 165- ).
Además del papel central que juega Ia proteinasa NS3pro en el ciclo de replicación vírica al procesar proteínas víricas, esta proteína también puede procesar sustratos celulares y, por tanto, podría estar implicada en varios mecanismos de daño celular y patogénesis (Shiryaev, S. A., Ratnikov, B. L, Chekanov, A. V., Sikora, S., Rozanov, D. V., Godzik, A., Wang, J., Smith, J. W., Huang, Z., Lindberg, L, Samuel, M. A., Diamond, M. S. y Strongin, A. Y. (2005) The cleavage targets and the (D)-arginine-based inhibitors of the West NiIe virus NS3 processing proteinase. Biochem. J. 393, 503-511).
De este modo, se ha demostrado que Ia proteasa NS3 del VON, produce la escisión proteolítica en Ia proteína básica mielina (MBP) neuronal. Con especto al VD y al VON, se ha sugerido que la NS3 esta involucrada en Ia inducción de apoptosis mediada por virus (Ramanathan, M. P., Chambers, J. A., Pankhong, P., Chattergoon, M.,
4 5
Attatippaholkun, W., Dang, K., Shah, N. y Weiner, D. B. (2005) Virology doi: 10/1016/j. virol.2005.08.043)
Para su funcionamiento óptimo, Ia proteasa NS3 necesita de Ia interacción con otra proteína o cofactor vírico, Ia proteína NS2B en flavivirus y NS4A en hepacivirus y pestivirus. En el VD, Ia presencia de NS2B induce un incremento en Ia actividad de NS3 de entre 3300 y 6600 veces (Yusof, R., Clum, S., -Wetzel, M., Murthy, H. M. y Padmanabhan, R., 2000. J. Biol. Chem. 275, 9963-9969).
En el VHC, Ia unión de NS3 a NS4A es requerida para la escisión proteolítica en NS3/4A, NS4A/B y NS4B/5A y aumenta Ia eficiencia del procesamiento en Ia unión NS5A/B (Bartenschlager R, Ahlborn LL, Mous J, Jacobsen H. Kinetic and structural analyses of hepatitis C virus polyprotein processing. J Virol 1994; 6: 5045-5055. Failla C, Tomei L, De Francesco R. Both NS3 and NS4A are required for proteolytic processing of hepatitis c virus nonstructural proteins. J Virol 1994; 6: 3753-3760. Lin C, Pragai BM, Grakoui A, Xu J, Rice CM. Hepatitis C virus NS3 serine proteinase: trans-cleavage requirements and processing kinetics. J Virol 1994; 6: 8147-8157. Tanji Y, Hijikata M, Satoh S, Kaneko T, Shimotohno K. Hepatitis C virus-encoded nonstructural protein NS4A has versatile functions In viral protein processing. J Virol 1995; 6: 1575-1581). La adición de un fragmento de NS4A a NS3pro en un exceso molar de 10 veces incrementa el coeficiente de eficiencia catalítica Kcat/Km en aproximadamente 40 veces (SHIMIZU, Y., YAMAJI, K., MASUHO, Y., YOKOTA, T, INOUE, H., SUDO, K., SATOH, S. y SHIMOTOHNO, K. 1996. Identification of the Sequence on NS4A Required for Enhanced Cleavage of the NS5A/5B Site by Hepatitis C Virus NS3 Protease. J. Virol 70, 127-132.).
La estructuras cristalinas de NS3pro del VD y del complejo NS3pro-NS2B del VD y del complejo formado por NS3pro-NS2B de VON con un inhibidor peptídico se han determinado experimentalmente (Murthy, H. M., Clum, S. y Padmanabhan, R., 1999. J. Biol. Chem. 274, 5573-5580. Murthy, HM., Judge, K., DeLucas, L & Padmanabhan, R., 2000. J. Mol. Biol. 301, 759-767. Erbel P, Schiering N, D'Arcy A, Renatus M, Kroemer M, Lim SP, Yin Z, Keller TH, Vasudevan SG, Hommel U., 2006. Structural basis for the activation offlaviviral NS3 proteases from dengue and West NiIe virus. Nat. Struct Mol. Biol.). Similarmente, se ha determinado Ia estructura cristalina de NS3pro y del complejo NS3pro/NS4A del VHC (Love, RA., Parge, H.E., Wickersham, J.A., Hostomsky, Z, Habuka, N., Moomaw, E.W., Adachi, T, Hostomska, Z., 1996. The crystal structure of hepatitis C virus NS3 proteinase reveals a trypsin-like fold and a structural zinc binding site. CeII. 87, 331-342. Kim, J. L, Morgenstern, KA. , Lin, C, Fox, T, Dwyer, M.D., Landro, JA., Chambers, S. P., Markland, W, Lepre, C.A., O'Malley, E. T., Harbeson, S. L, Rice, CM. , Murcko, M.A., Caron, P.R., Thomson, JA., 1996. Crystal structure of the hepatitis C virus NS3 protease domain complexed with a synthetic NS4A cofactor peptide. CeII. 87, 343-535. Erratum in: CeII, 89:159, 1997).
La proteasa NS3pro adopta un plegamiento tipo quimotripsina que comprende dos barriles beta y Ia triada catalítica His51-Asp75-Ser135 ubicada en una hendidura entre los dos dominios. La unión de Ia proteína NS2B induce grandes cambios en Ia estructura tridimensional de NS3pro, que afecta a los dominios N- y C-terminal y que incluye cambios en Ia localización y en la extensión de los segmentos de estructura secundaria.
La estructura del complejo formado por la proteasa activa NS3pro-NS2B con un. Las cadenas 4 y 5 forman una horquilla beta, que interactúa con el sitio de unión del sustrato y está en contacto con el bucle E1 b-F1 del barril beta N-terminal. El plegamiento de NS2B por debajo de Ia horquilla beta E2b-F2 del barril C-terminal induce un cambio conformacional en esta región de NS3 que provoca el alineamiento de residuos importantes en el reconocimiento del sustrato (GIy151, Gly153 y Tyr161). El residuo Tyr 161 realiza interacciones pi-catión con Ia arginina en posición P1. El potencial electrostático negativo asociado a los grupos carbonilos de Ia cadena principal de los residuos Asp82-Gly83 y el átomo Od1 de Asn84 de NS2B hacen favorable Ia interacción con Ia carga positiva del grupo guanidinio de Ia arginina en posición P2. De esta manera, contribuyen a la conformación del sitio S2. Así, Ia unión de NS2B a NS3 completa elementos esenciales del sitio activo de Ia enzima y también contribuye a Ia estabilidad termodinámica del plegamiento de la proteína. Estos hechos ofrecen una base estructural para Ia comprensión del proceso de activación de esta proteinasa.
En el caso del VCH, la activación de NS3 está mediada por Ia unión de Ia cadena beta Thr20-Leu31 de NS4A, que es equivalente estructuralmente a Ia cadena 1 de NS2B de flavivirus, (SHIMIZU, Y., YAMAJI, K., MASUHO, Y., YOKOTA, T, INOUE, H., SUDO, K., SATOH, S. y SHIMOTOHNO, K. 1996. Identification of the Sequence on NS4A Required for Enhanced Cleavage of the NS5A/5B Site by Hepatitis C Virus NS3 Protease. J. Virol 70, 127-132.).
Entre las estrategias actuales que se están realizando para Ia obtención de moléculas antivirales contra Flaviviridae, las basadas en Ia inhibición de NS3 están enfocadas principalmente en el desarrollo de inhibidores dirigidos al sitio activo. Estas estrategias parecen muy prometedoras, lo que está apoyado por los resultados recientes logrados en el desarrollo de fármacos contra el VHC. Sin embargo, estas experiencias también han mostrado claramente las dificultades inherentes a estas estrategias. Una de las más importantes es la generación de mutantes de escape. Las polimerasas de los virus de ARN tienen una fidelidad relativamente baja y, en el caso del VHC introducen una mutación por copia del genoma del genoma vírico. Como resultado se obtiene el hecho de que las moléculas antivirales desarrolladas por estos medio, a pesar de ser muy potentes, tienen un tiempo de vida útil limitado. Esto
5 5
ha conducido a Ia introducción de intervenciones terapéuticas basadas en cócteles de fármacos como una necesidad en los tratamientos antivirales. También se ha observado que mutantes de escape obtenidos contra un fármaco pueden eludir frecuentemente Ia actividad antiviral de otros fármacos dirigidas contra el mismo sitio activo.
El documento WO9743310 divulga un inhibidor de la proteasa del VHC NS3. El inhibidor es una subsecuencia de un sustrato de la proteasa NS3 o una subsecuencia del cofactor NS4A. Otro inhibidro de la presente invención contiene una subsecuencia de un sustrato unido a una subsecuencia del cofactor NS4A. En otra realización, el inhibidor es un inhibidor bivalente compuesto por una subsecuencia, una subsecuencia mutada o una subsecuencia de longitud completa mutada de un sustrato de la proteasa NS3 unido a una subsecuencia, una subsecuencia mutada o una subsecuencia de longitud completa mutada del cofactor NS4A del VHC.
Portal nunez y col, (antiviral chemistry and chemotherapy vol 14 (5) 225-233 (2003)) divulga inhibidores peptídicos de NS3 que se han desarrollado mediante reemplazamiento de aminoácidos selectivo de seis secuencias líderes, correspondientes a regiones de poliproteína del VHC que se escindieron mediante NS3.
La presente invención describe procedimientos novedosos para diseñar agentes antivirales contra Flaviviridae que están basados en el concepto de inhibición del proceso de activación de la proteasa NS3. El enfoque clave de este concepto es el diseño de moléculas peptídicas que introduce un mutante por copia de este genoma del virus. Esto da como resultado el hecho de que las moléculas desarrolladas por estos medios, aunque son muy potentes, podrían tener una vida útil limitada. Esto ha conducido a Ia introducción de intervenciones terapéuticas basadas en cócteles de fármacos como una necesidad en los tratamientos antivirales También se ha observado que mutantes de escape obtenidos contra un fármaco pueden eludir frecuentemente Ia actividad antiviral de otros fármacos dirigida contra el mismo sitio activo.
La presente invención describe procedimientos novedosos para el desarrollo de antivirales contra Flaviviridae que están basados en el concepto de inhibición del proceso de activación de Ia proteasa NS3. El concepto presenta como estrategia clave el diseño de moléculas peptídicas y/o fármacos capaces de bloquear Ia interacción entre NS3 y su cofactor (NS2B o NS4A), y por ello son capaces de interferir con el plegamiento correcto de Ia proteasa NS3 activa. Dichas moléculas son capaces de unirse a regiones de Ia proteinasa NS3 que están involucradas en Ia interacción con el cofactor, y compiten con el mismo y/o estabilizan Ia estructura de Ia proteasa no activada.
Una ventaja de Ia presente invención es que Ia probabilidad de generación de mutantes de escape contra estas moléculas es previsiblemente inferior en comparación con los inhibidores de Ia proteasa activa que compiten con el sustrato por el sitio activo. Las moléculas de Ia presente invención se unen a sitios de unión en NS3 que están involucrados en interacciones proteína-proteína esenciales para el ciclo de replicación viral; por lo tanto, las mutaciones de escape generadas en estas regiones de NS3 deberían tener mutaciones compensatorias adicionales en el cofactor.
Otra ventaja es Ia alta especificidad de Ia actividad inhibidora de estas moléculas. Esto se debe al hecho de que sus sitios de unión en NS3 son esencialmente específicos de Ia proteasa vírica y no están presentes en Ia proteasas serinas del huésped. Además, las proteasas serinas del huésped tienen sitios activos que muestran especificidades muy similares a NS3 y por lo tanto podrían ser fuentes potenciales de toxicidad de fármacos bloqueadores del sitio activo.
Describimos moléculas peptídicas quiméricas que inhiben Ia infección por Flaviviridae y cuya estructura primaria puede describirse según Ia fórmula siguiente:
[P]-[L1]-[I]-[L2]-[T] o [I]-[L3]-[P]-[L4]-[T],
en la que [P] es Ia secuencia de aminoácidos de un péptido "penetrador de células", típicamente de 10-30 aminoácidos que posee Ia capacidad de permitir la internalización de Ia totalidad de la molécula peptídica en el citoplasma celular y lograr acceso a las inmediaciones del retículo endoplasmático rugoso (RER); [L1, L2, L3, L4] son secuencias enlazadoras de 0-6 residuos; [I] es una secuencia inhibidora de Ia activación de Ia proteasa NS3pro que contiene residuos que están en contacto con al menos un aminoácido de las cadenas beta B2a y B2b del barril C-terminal o de Ia cadena beta A1 del barril N-terminal de Ia proteína NS3pro de flavivirus (o Ia región estructuralmente correspondiente de hepacivirus o pestivirus) en su conformación activa o inactiva; [T], secuencia aminoácidos de 0 a 10 residuos, que típicamente es una o dos señales de retención en el RE (como las secuencias KDEL, KKXX y LRRRRL) o Ia secuencia XRR con capacidad de unión a los sitios de unión de sustrato P1 y P2 de Ia proteasa NS3pro de flavivirus.
Más específicamente, la invención proporciona péptidos quiméricos, caracterizados por tener una estructura primaria que comprende al menos un segmento inhibidor de la activación de la protease NS3pro de un virus de la familia Flaviviridae y un segmento penetrador de células, con el que estos péptidos quiméricos capaces de inhibir o atenuar la infección por un virus de la familia Flaviviridae, teniendo dichos péptidos quiméricos una secuencia peptídico
6 5
seleccionada entre una cualquiera de las SEC. ID Nº. 1-62 y 65-364.
Más específicamente, hemos demostrado que los péptidos diseñados según la presente invención son capaces de inhibir Ia infección vírica por el VD.
Péptidos penetradores de células catiónicos.
Describimos el diseño de péptidos quiméricos capaces de inhibir Ia infección vírica por virus de Ia familia Flaviviridae. Los péptidos diseñados contienen un segmento [I] que inhibe Ia activación de Ia proteasa NS3pro vírica. Sin embargo, en la presente invención mostramos que péptidos sintéticos de secuencia de aminoácidos correspondiente a los segmentos [I] no son capaces de penetrar las células dianas y por tanto no inhiben Ia infección en líneas celulares e in vivo. La inhibición de la infección vírica se logra combinando el segmento [I] con un segmento penetrador de células [P].
Un número de péptidos derivados de ciertas proteínas tienen Ia capacidad de penetrar en las células y lograr acceso al citoplasma y al núcleo. Estos péptidos son conocidos como péptidos penetradores de células o dominios transductores de proteínas, PTD (Joliot, A. y Prochiantz, A. (2004) Transduction peptides: from technology to physiology. Nat. CeII Biol. 6, 189-96. Snyder, E. L. y Dowdy, S. F. (2004) CeII penetrating peptides in drug delivery. Pharm. Res. 21, 389-93. Deshayes, S., Morris, M. C, Divita, G., and Heitz, F. (2005) Cell penetrating peptides: tools for intracellular delivery of therapeutics. CeII. Mol. Life Sci. 62, 1839-49). Los PTD más estudiados son los péptidos catiónicos derivados de proteínas tales como el factor de transcripción TAT del VIH, Ia proteína "homeobox" Antennapedía (penetratin) de Drosophila melanogaster y Ia proteína VP22 del virus del herpes simple. Estos péptidos han suscitado un gran interés como vehículos potenciales para Ia introducción a las células de moléculas cargo con el fin de potenciar su actividad biológica, siendo estos cargos muy diversos en naturaleza como moléculas pequeñas similares a fármacos o genes y proteínas. El potencial de los PTD como vectores para moléculas de interés terapéutico se ha demostrado tanto en sistemas de células como en modelos animales {Beerens, A. M., Al Hadithy, A. F., Rots, M. G. y Haisma, H. J. (2003) Protein transduction domains and their utility in gene therapy. Curr. Gene Ther. 3, 486-94. Wadia, J. S. y Dowdy, S. F. (2003) Modulation of cellular function by TAT mediated transduction of full length proteins. Curr. Protein Pept. Sci. 4, 97-104.) Wadia, J. S. y Dowdy, S. F. (2005) Transmemhrane delivery of protein and peptide drugs by TAT-mediated transduction in the treatment of cáncer. AdV. Drug DeliVery ReV. 57, 579-96. Rudolph, C, Schillinger, U., Ortiz, A., Tabatt, K., Plank, C, Muller, R. H. y Rosenecker, J. (2004) Application of novel solid lipid nanoparíicle (SLN)-gene vector formulations based on a dimeric HIV-1 TAT-peptide in vitro and in vivo. Pharm. Res. 21, 1662-9)
Se han realizado una cantidad significativa de investigaciones con el fin de dilucidar los mecanismos por los que estos péptidos pueden lograr acceso al citoplasma y el núcleo traspasando las barreras biológicas formadas por los sistemas de membrana celulares tales como Ia membrana plasmática, las membranas de los compartimentos endocíticos y del núcleo. Recientemente se ha demostrado que un número de observaciones documentadas previamente en células de cultivo con respecto a Ia localización celular y Ia entrada a las células de los PTD a temperaturas bajas y fisiológicas se debían a artefactos provocados por procedimientos de fijación y Ia unión no específica de péptidos a Ia membrana plasmática (Richard, J. P., Melikov, K., Vives, E., Ramos, C, Verbeure, B., Gait, M. J., Chernomordik, L. V. y Lebleu, B. (2003) Cell penetrating peptides. A reevaluation of the mechanism of cellular uptake. J. Biol. Chem. 278, 585-90. Vives, E., Richard, J. P.; Rispal. C y Lebleu, B. (2003) TAT peptide internalization: seeking the mechanism of entry. Curr. Protein Pept. Sci. 4, 125-32).
Los resultados más recientes sugieren que la endocitosis tiene un papel esencial en Ia entrada de los PTD a las células. Sin embargo, no se ha realizado todavía una descripción detallada y aceptada generalmente del tráfico intracelular de estos péptidos.
Primeramente se ha informado que proteínas de fusión con el péptido TAT entran a las células pasando a caveosomas neutros a través de caveolas de Ia membrana plasmática, pero estudios más recientes han demostrado que las caveolas no son necesarias y que Ia entrada del péptido TAT ocurre por macropinocitosis (Ferrari, A., Pellegrini, V., Arcángel!, C, Fittipaldi, A., Giacca, M. y Beltram, F. (2003) Caveolae-mediated internalization of extracellular HIV-I tat fusión proteins visualized in real time. Mol. Ther. 8, 284-94. Wadia, J. S., Stan, R. V, and Dowdy, S. F. (2004) Transducible TAT-HA fusogenic peptide enhances escape of TAT-fusion proteins after lipid raft macropinocytosis. Nat. Med. 10, 310-5). Consistente con Ia entrada a la célula mediada por endocitosis postulada, se han observado PTD en endosomas tempranos o de reciclado. Sin embargo, Ia actividad biológica mostrada por las moléculas asociadas a los PTD indica que estos péptidos deberían escapar, al menos parcialmente, de los compartimentos endocíticos mediante algún mecanismo aún desconocido y lograr el acceso al citosol. Se ha informado de la colocalización del péptido TAT internalizado con el marcador de Golgi BODIPY-ceramida, consecuente con su falta de visualización en endosomas tardíos y lisosomas marcados con Lysotracker {Fischer, R-, Kohler, K., Fotin-Mleczek, M. y Brock, R. 2004. A stepwise dissection of the intracellular fate of cationic cell
7 5
penetrating peptides. J. Biol. Chem. 279, 12625-35).
Estos datos sugieren que los péptidos son capaces de dirigirse al Golgi directamente desde los endosomas tempranos, Io que es consecuente con un péptido potencial de entrada al citosol potencial desde el RE precedido por el transporte retrógrado de los péptidos desde el Golgi. Sin embargo, otros estudios han informado de colocalización de péptidos en estructuras endocíticas tardías ácidas y en liposomas. Se ha informado de dichos resultados para el péptido TAT, octaarginina, Ia proteína TAT y conjugados de liposomas con el péptido TAT (Al-Taei, S., Penning, N. A., Simpson, J. C, Futaki, S., Takeuchi, T, Nakase, I. y Jones, A. T. 2006. Intracellular Traffic and Fate of Protein Transduction Domains HIV-1 TAT Peptide and Octaarginine. Implications for Their Utilization as Drug Delivery Vectors. Bioconjugate Chem. 17, 90-100. Fretz, M. M., Koning, G. A., Mastrobattista, E., Jiskoot, W. y Storm, G. (2004) OVCAR-3 cells internalize TAT-peptide modified liposomes by endocytosis. Biochim. Biophys. Acta 1665, 48-56. Vendeville, A., Rayne, F., Bonhoure, A., Bettache, N., Montcourríer, P., and Beaumelle, B. (2004) HIV-1 Tat enters T cells using coated pits before translocating from acidified endosomes and eliciting biological responses. Mol. Biol. CeI1 15, 2347-60).
Sin embargo, es posible que los PTD puedan explotar varios mecanismos diferentes de entrada y transporte intracelular, dependiendo de varios factores como el tipo de célula, Ia naturaleza del PTD, la temperatura, la cargo, etc.
Descripción detallada de Ia invención.
La presente invención proporciona péptidos quiméricos caracterizados por tener una estructura primaria que comprende al menos un segmento inhibidor de la activación de la proteasa NS3pro de un virus de la familia Flaviviridae y un segmento penetrador de células, con el que estos péptidos quiméricos son capaces de inhibir o atenuar la infección por un virus de la familia Flaviviridae, teniendo dichos péptidos quiméricos una secuencia peptídica seleccionada de una de las SEC ID Nº 1-62 y 65-364
Se describen dos variantes topológicas de péptidos quiméricos que inhiben Ia infección por Flaviviridae:
[P]-[L1]-[I]-[L2]-[T] o [I]-[L3]-[P]-[L4]-[T]
Como péptido penetrador [P] se selecciona preferentemente, aunque no se restringe solo a los mismos, péptidos catiónicos con capacidad para transportar moléculas cargo al interior de las células. Como posibles péptidos catiónicos podrían usarse secuencias de penetratina, poliargininas de 7-10 residuos tales como el nonapéptido R9 o el decapéptido R10 y el péptido TAT, aunque podría seleccionarse cualquier secuencia peptídico de entre 10-30 aminoácidos que muestre capacidad penetradora similar a los anteriores. Estos péptidos penetradores catiónicos poseen Ia capacidad de penetrar al citoplasma de Ia célula mediante endocitosis, lo que puede involucrar el tránsito a través del RE. Esta propiedad es favorable para la actividad biológica de estos péptidos porque garantiza Ia localización del péptido en las inmediaciones del RER, el sitio donde se produce Ia síntesis de Ia poliproteína precursora y se realiza el procesamiento y constituye la diana de Ia actividad antivírica de los péptidos.
Alternativamente, también podrían usarse otros péptidos penetradores de células como segmentos [P] tales como péptidos dendriméricos catiónicos o péptidos catiónicos que comprenden aminoácidos D, que son muy resistentes a Ia degradación proteolítica. Los péptidos catiónicos garantizan además una buena biodistribución in vivo de los péptidos de la presente invención, permitiendo una concentración eficaz favorable en órganos y tejidos infectados por Flaviviridae a niveles superiores en comparación con moléculas más grandes tales como anticuerpos monoclonales. Un ejemplo podría ser el uso de péptidos permeables a Ia barrera hematoencefálica (BHE) para tratar inffecciones que causan encefalitis tales como ETG, VON, VEJ, SLEV y KV. El transporte molecular a través de Ia barrera hematoencefálica es un problema formidable incluso para fármacos pequeños dirigidos al tratamiento de enfermedades intra-encefálicas (Temsamani, J. y Vidal, P. 2004. The use of Cell-penetrating peptides for drug delivery. Drug Discov. Today 9, 1012-1019).
La secuencia inhibidora de Ia proteasa NS3pro [I] tiene Ia capacidad de inhibir o modificar Ia interacción entre las proteínas NS3 y NS2B de flavivirus (o entre NS3 y NS4A en hepacivirus y pestivirus) y, de esta forma afecta al plegamiento correcto de NS3pro necesario para el proceso de activación de la proteasa. En una realización de la presente invención, [I] consta de Ia secuencia Asp50-Glu62 de Ia proteína NS2B del VD2, o sus secuencias homologas en otros flavivirus. Esta secuencia contiene Ia cadena beta 1 de Ia proteína NS2B, que está en contacto con residuos localizados en el barril beta N-terminal de Ia proteína NS3pro activa. De esta forma, los péptidos según las topologías descritas en la presente invención compiten con Ia secuencia nativa de Ia proteína cofactor NS2B durante el plegamiento de Ia proteína NS3pro a su conformación activa. Esto conduce a Ia formación de complejos NS3pro-péptido inactivos, ya que Ia activación total requiere no sólo un reordenamiento estructural del barril Nterminal, sino también en el barril beta C-terminal dos. La activación de la proteas necesitaría una unión adicional de Ia región Glu66-lle86 de Ia proteína NS2B al dominio C-terminal de la NS3pro. Adicionalmente, Ia unión del
8 5
segmento [I] sirve de anclaje de los péptidos de la presente invención a Ia proteína NS3, de tal manera que las extensiones N- o C-terminales de estos péptidos podrían alterar Ia topografía de Ia superficie de NS3 e interferir en sus interacciones con otras proteínas víricas y/o del huésped. Dichas interacciones incluyen el reconocimiento de los sustratos y/o otras interacciones relacionadas con Ia conformación y/o el funcionamiento del complejo de replicación vírico. Un segmento [P] correspondiente a Ia primera variante topológica es poli-D-arginina, que además de poseer las propiedades de péptidos penetradores de células, es también un inhibidor de la proteasa NS3pro del flavivirus (SHIRYAEV, S.A., RATNIKOV, B.l., CHEKANOV, A. V., SIKORA, S., ROZANOV, D. V., GODZIK, A., WANG, J., SMITH, J.W., HUANG, Z., LINDBERG, I., SAMUEL, M. A., DIAMOND, M. S. y Alex Y. STRONGIN, A. Y., 2006. Cleavage targets and the D-arginine-based inhibitors of the West NiIe virus NS3 processing proteinase. Biochem. J. 393, 503-511). De esta forma, la unión del segmento/anclaje [I] a NS3pro facilita el acomodo de péptidos poliARG en el sitio de unión de sustrato de Ia proteasa, bien correspondiente a Ia misma cadena anclada al péptido (inhibición cis) o bien a una cadena distinta (inhibición trans). De forma análoga, péptidos inhibidores de hepacivirus y pestivirus incorporan como secuencia [I] el segmento correspondiente a Ia región Thr20-Leu31 de Ia proteína NS4A (numeración del VHC), que es estructuralmente equivalente a Ia hebra beta 1 de la proteína NS2B de flavivirus.
Además, para flavivirus, el segmento [I] no se relaciona con ningún segmento específico de Ia secuencia de NS2B, sino que consiste en una secuencia peptídica con Ia capacidad de unirse a Ia proteína NS3pro y estabilizar el barril beta N-terminal en su conformación inactiva. En este caso, Ia secuencia peptídica está en contacto con el segmento correspondiente a Tyr23-Tyr33 de Ia proteína NS3pro de VD2, o con Ia región homologa correspondiente de otro flavivirus. Adicionalmente, el segmento [I] también hace contactos estructuralmente estabilizantes con residuos de los segmentos Ala1-Gly14 y Ala56-Met59 de Ia proteína NS3pro. Por lo tanto, estos péptidos promueven su efecto inhibidor interfiriendo con el plegamiento nativo de Ia proteína NS3, induciendo la ruta de plegamiento que conduce a una conformación inactiva de Ia proteasa.
Tales secuencias [I] pueden obtenerse mediante procedimientos teóricos y/o procedimientos experimentales que hacen uso de bibliotecas combinatorias. En caso de diseño mediante procedimientos teóricos, puede usarse el uso de uno o varios procedimientos de modelo por ordenador y el uso de modelos de estructura tridimensional de Ia proteína NS3pro en su conformación inactiva. Haciendo uso del (o los) procedimiento(s) de modelo por ordenador y usando las coordenadas espaciales del modelo estructural tridimensional de Ia proteína NS3pro inactiva, es posible el modelo de una cadena principal polipeptídica en una conformación extendida, que forma una hebra beta antiparalela con el segmento correspondiente a Ia hebra beta A1 del barril beta N-terminal. Adicionalmente también es posible el modelo de las cadenas laterales de Ia cadena polipeptídica, de tal manera que Ia identidad química de estas cadenas laterales y su confórmeros impliquen contactos atómicos favorables energéticamente. Esto implica Ia exploración por ordenador combinada de la secuencia y del espacio conformacional del péptido, del espacio de los rotámeros de cadenas laterales del péptido y también Ia selección de las variantes peptídicas más favorables según un registro energético de los modelos obtenidos, lo que indica una mayor afinidad potencial de Ia interacción péptido-proteína.
Las coordenadas correspondientes a los modelos estructurales de NS3pro inactivos podrían provenir de datos experimentales obtenidos por procedimientos de difracción de rayos-x y/o RMN o mediante el uso de modelos obtenidos por procedimientos de modelo por ordenador. En el caso del VD2, las coordenadas podrían ser las contenidas en el archivo 1 BEF de Ia base de datos Protein Data Bank (PDB). Para otros flavivirus, es posible Ia obtención de modelos tridimensionales por procedimientos de modelo por homología.
En Ia presente invención describimos Ia secuencia [I]: QWPALPKIEAQDG, que se diseñó según la segunda topología descrita en Ia presente invención. La figura 1 D muestra un modelo por ordenador de Ia estructura tridimensional de complejo NS3pro-[l] de esta realización. Según este modelo, el segmento [I] adopta una estructura de hebra beta extendida asociada al segmento Gly29-Y33 de NS3pro (numeración de VD2).
Adicionalmente, bibliotecas combinatorias de péptidos sintéticos o representados en fagos podrían usarse con el fin de obtener secuencias [I] con propiedades similares a los péptidos de la segunda topología descrita en el presente documento. En este caso, Ia proteína NS3pro recombinante se usa como diana para Ia selección de ligandos.
Además, se describe un segmento [I] que consiste en Ia secuencia Ser70-Gly82 de Ia proteína NS2B del VD2, o sus secuencias homologas en otros flavivirus. Esta secuencia contiene las hebras beta 3 y 4 de Ia proteína NS2B, que está en contacto y forma parte de Ia proteasa NS3pro activa. De esta forma, péptídos de acuerdo a las topologías descritas en el presente documento compiten con el segmento correspondiente de la proteína cofactor NS2B durante el plegamiento de Ia proteína NS3 a su conformación activa e impide el procesamiento proteolítico en Ia unión NS2B-NS3. Esto conduce a Ia formación de complejos NS3pro-péptido inactivos, ya que estos péptidos interfieren con Ia configuración correcta del sitio de unión del sustrato, en particular e! sitio P2, que es esencial en Ia actividad catalítica de Ia enzima.
Adicionalmente, Ia unión del segmento [I] que corresponde a péptidos de la presente invención sirve como anclaje a
9 5
la proteína NS3, de tal manera que la extensión N- o C-terminal de los péptidos podría modificar Ia topografía de Ia superficie de NS3 e interferir con las interacciones de esta proteína con otras proteínas víricas y/o del huésped.
Además, el segmento [I] de 10 péptidos de la tabla 1 consta de la secuencia Ser70-Ile86 de la proteína NS2B del VD2, o sus secuencias homólogas de otros flavivirus. Esta región incluye, además de las hebras beta 3 y 4, también la hebra beta 5 de NS2B. En este caso, los péptidos correspondientes a la primera variante topológica incluyen una extensión C-terminal que comprende un segmento [L2] de 3 ó 4 residuos y un segmento [T] que consta de un tripéptido XRR, con un grupo carboxílico C-terminal. Las secuencias de estos péptidos son consecuentes con su unión a la proteína NS3 adoptando su conformación activa, la hebra beta 5 y el bucle entre las hebras 4 y 5 garantiza la formación correcta del sitio P2.
Además, la unión del segmento [I] facilita los cambios estructurales en el barril beta C-terminal que son necesarios para la activación, tales como el cambio de orientación de la horquilla beta E2b-F2, que permite la alineación de residuos importantes implicados en el reconocimiento del sustrato tales como Gly151, Gly153 y Tyr161. Sin embargo, el complejo formado es inactivo, debido a que el segmento [L2] sirve como enlazante estabilizante permitiendo la unión del segmento [T] al sitio de unión del sustrato, con el dipéptido RR ocupando las posiciones S1 y s2. De este modo, el sitio activo de la proteasa se bloquea con el péptido.
Los segmentos [L1], [L2], [L3] y [L4] de Ia presente invención son secuencias enlazadoras de 0-6 residuos, que conectan los segmentos [P], [I] y [T], dependiendo de Ia variante topológica. Estos segmentos enlazadores contienen principalmente aminoácidos pequeños y/o polares (GIy, Ser, beta-Ala), que Ie proporcionan flexibilidad. Estos segmentos enlazadores también pueden constar de secuencias capaces de interactuar favorablemente con residuos de Ia proteína NS3pro, aportando un efecto estabilizador adicional a los péptidos de la presente invención.
Los segmentos [T] son secuencias entre 0 y 10 aminoácidos ubicados en el extremo C-terminal. En una realización, el segmento [T] es una señal de retención en el RE, tal como Ia secuencia KDEL. La adición de esta señal, facilita el tráfico de los péptidos hacia el RE mediante transporte retrógrado. El aumento de Ia concentración de los péptidos en el RE contribuye al aumento del transporte de de los péptidos al citosol. Esto da como resultado un aumento de Ia concentración eficaz de péptidos en las inmediaciones del RE, donde tiene lugar Ia síntesis de Ia poliproteína vírica y en particular la síntesis de la proteína NS3pro.
La incorporación de Ia señal KDEL a al secuencia peptídico es compatible con Ia presencia de péptidos penetradores de células catiónicos como segmentos [P], ya que el transporte retrógrado a través del RE es una vía putativa de penetración en el citosol. Esta vía de penetración involucra el tráfico de péptidos desde endosomas tempranos al RE a través de la red trans-Golgi (TGN). La secuencia KDEL interactúa con el receptor de KDEL presente en la TGN que transporta al péptido hasta el RE donde es descargado.
El transporte de péptidos desde el lumen del RE al citosol es un proceso eficaz que tiene lugar a través de los canales presentes en Ia membrana del RE formados por Ia proteína Sec61 del complejo del translocon. Este modo de penetración al citosol es explotado por toxinas bacterianas tales como Ia toxina del cólera, Ricina y Ia exotoxina A de Pseudomona, etc.
Uso de un segmento basado en Ia horquilla FG como péptido penetrador de células. Efecto de inhibición de este segmento sobre la entrada del VD en la célula.
Un aspecto novedoso de Ia presente invención es que los péptidos quiméricos descritos poseen una estructura modular que combina segmentos o módulos con diferentes funciones: un segmento de actividad antivírica, un segmento penetrador de células, señales de tráfico y señales de localización intracelular, señales de lipidación, y otras. De esta manera explotamos Ia capacidad de los péptidos de 20-30 aminoácidos para incorporar en Ia secuencia gran variedad de información que permita maximizar Ia actividad funcional de los péptidos en células e in vivo. Con este objetivo hemos incorporado también al diseño el uso de módulos bi- o poli-funcionales.
La actividad antiviral de los péptidos de la presente invención está basada principalmente en Ia inhibición del proceso de activación de Ia proteasa NS3. Los segmentos o módulos [I] descritos como inhibidores del proceso de activación de Ia proteasa vírica tienen Ia capacidad de unirse a Ia proteína NS3pro y de bloquear Ia interacción entre esta proteína y Ia proteína vírica NS2B de flavivirus (NS4A en hepacivirus), que es necesaria para Ia activación de Ia proteasa. Sin embargo, Ia presencia de este segmento no garantiza que los péptidos sean capaces de bloquear Ia infección vírica in vitro e in vivo. De este modo, en el ejemplo 3 mostramos que el segmento Ser70-Gly82 correspondiente al virus VD2 es capaz de inhibir Ia infección vírica in vitro sólo si está presente en la misma cadena polipeptídica junto con un péptido penetrador de células. Para inhibir Ia infección vírica, los péptidos de la presente invención necesitan penetrar en las células, acceder al citosol y unirse a Ia proteína NS3pro, cuyo plegamiento tiene lugar en Ia cara citosólica de Ia membrana del RE.
En una realización de Ia presente invención, se usa como segmento penetrador Ia secuencia correspondiente a Ia
10 5
horquilla beta FG del dominio III del virus dengue 1-4. Mostramos que segmentos basados en estas secuencias son capaces de facilitar Ia penetración a las células de diferentes cargos peptídicos. Previamente hemos demostrado que los péptidos cíclicos basados en Ia secuencia de Ia horquilla beta FG de los virus dengue 1 y 2 interactúan con el receptor celular LRP 1 (solicitud de patente: Methods and molecules for the prevention and treatment of infection with flaviviruses. CU 2006-0091. Huerta V, Chinea G, Fleitas N, Martín AM, Sarria M., Guirola O, Toledo PG, Sánchez A, Besada VA, Reyes O, Garay HE, Cabrales A, Musacchio A, Padrón GR, González LJ).
Se sabe que el receptor LRP1 interactúa con, e internaliza en las células, aproximadamente 30 ligandos naturales; entre ellos Ia exotoxina de pertusis (Herz J., Strickland DK. (2001) LRP: a multifunctional scavenger and signaling receptor. J Clin Invest. 108:779-84. Kounnas MZ Morris RE, Thompson MR., FitzGerald DJ., Strickland DK., Saelinger CB, 1992. The alpha 2-macroglobulin receptor/low density lipoprotein receptor-related protein binds and internalizes Pseudomonas exotoxin A. J Biol Chem 267:12420-12423). Este receptor se expresa en casi Ia totalidad de tipos celulares, tejidos y órganos. El VD también tiene Ia capacidad de infectar muchas líneas celulares y órganos, por Io que el uso de péptidos que contienen un segmento penetrador de células basado en Ia secuencia de Ia horquilla beta FG es muy favorable para lograr una intemalización eficaz en las células susceptibles de infección. La expresión de LRP1 es alta en el hígado y en el cerebro, que son órganos dianas principales de enfermedades causadas por Flaviviridae. Por ejemplo, los virus de los complejos del VETG y VEJ causan encefalitis, mientras el VFA es principalmente vicerotrópico y causa hepatitis. Por la misma razón, el segmento sería también eficaz contra HCV, presente en los péptidos anti-VHC descritos en Ia presente invención.
En el caso particular de los péptidos quiméricos descritos en Ia presente como inhibidores de la infección por dengue, los módulos basados en Ia horquilla beta FG poseen un carácter bifuncional. Además del papel como segmento penetrador de células ya descrito, este segmento presenta también actividad antivírica por si mismo contra el VD. Previamente se ha demostrado que los péptidos basados en Ia horquilla beta FG inhiben Ia entrada productora de infección del virus de dengue a Ia célula por un mecanismo que implica una etapa que tiene lugar después de Ia adsorción del virus a Ia membrana plasmática (solicitud de patente: Methods and molecules for the prevention and treatment of infection with flaviviruses. CU 2006-0091. Huerta V, Chinea G, Fleitas N, Martín AM, Sarria M., Guirola O, Toledo PG, Sánchez A, Besada VA, Reyes O, Garay HE, Cabrales A, Musacchio A, Padrón GR, González LJ). Estos péptidos son muy eficaces inhibiendo Ia infección vírica cuando están presentes en solución en el momento de entrada del virus a las células. Además, tal como se muestra en el ejemplo 2, los péptidos de la presente invención, que no poseen un segmento penetrador de células basado en Ia horquilla FG y cuyo efecto antivírico se basa únicamente en sus módulos de inhibición de Ia proteasa NS3, son menos eficaces si se administran al medio al mismo tiempo que el virus. Estos péptidos (que carecen de segmento horquilla FG) muestran su máximo de actividad antivírica si se preincuban con las células antes de Ia adición del virus, Io que es consecuente con un mecanismo de inhibición de infección que requiere penetración a Ia células y una localización intracelular eficaz para inhibir Ia activación de Ia proteasa NS3.
Por lo tanto, un elemento novedoso de Ia presente invención consiste en Ia combinación de un inhibidor de Ia entrada en la célula (que también es un péptido penetrador de células) y un segmento de inhibición de Ia activación de Ia proteasa vírica.
Por lo tanto, estos péptidos quiméricos poseen un perfil de actividad biológica que es más favorable en comparación con los péptidos que se basan en sólo uno de estos segmentos, considerando Ia relación entre los momentos de adición del péptido con respecto al inicio de Ia infección vírica.
Penetración de células y destino intracelular. Lipidación N-terminal y retención en el RE.
La presente invención se refiere también a Ia lipidación de los péptidos quiméricos antivirales previamente descritos. La lipidación mencionada en el presente documento consiste típicamente en Ia miristoilación o palmitoilación en los extremos N-terminales de péptidos. En el presente documento de patente, como miristoilación entendemos Ia modificación química de los péptidos mediante Ia unión covalente del ácido mirístico CH3(CH2)12CO2H al grupo Nterminal de los péptidos mediante un enlace amídico, dando como resultado Ia estructura química CH3(CH2)I2CO2NH-P, en la que P es Ia secuencia de aminoácidos del péptido miristoilado. De forma similar, la palmitoilación da como resultado Ia adición del ácido palmítico CH3(CH2)I4CO2H. Como lipidación también entendemos en el presente documento Ia unión covalente de Ia cadena lipídica a Ia cadena lateral de residuos de aminoácidos SER y/o TYR añadidos como extensiones N-terminales de los péptidos. Para ejercer su actividad antivírica, que está basada principalmente en Ia inhibición de Ia activación de Ia proteasa NS3, los péptidos de Ia presente invención necesitan traspasar varias barreras biológicas que consisten en diversos sistemas de membranas de Ia célula.
Estos péptidos necesitan transitar desde el espacio extracelular hasta su destino final óptimo para el efecto antivírico, Ia cara citosólica del RE. En general, Ia lipidación aumenta Ia lipofilicidad de los péptidos, lo que es una propiedad favorable con respecto a Ia interacción con las membranas biológicas. En la presente invención hemos combinado de manera original Ia lipidación con la adición de algunas señales de tráfico y localización celular
11 5
(secuencias) que potencian Ia actividad biológica de los péptidos. Por lo tanto, este diseño está dirigido a aumentar la eficacia de varias etapas necesarias para Ia manifestación de Ia actividad antivírica en las células: adsorción en Ia membrana plasmática, penetración a las células, tráfico intracelular/transporte retrógrado, localización intracelular en Ia membrana del RE y Ia interacción con Ia proteína NS3pro.
La elección de Ia naturaleza química de(los) lípido(s) adecuado(s) para Ia lipidación de los péptidos no es trivial. Una premisa del diseño de los péptidos quiméricos consiste en seleccionar lípido(s) específico(s) para su conjución química a los péptidos, de tal modo que esta modificación química afecte favorablemente las propiedades físicoquímicas y funcionales de los mismos, con relación a las diferentes procesos involucrados en su acción antiviral: unión a Ia membrana plasmática, penetración a Ia célula/endocitosis, tráfico intracelular/transporte retrógrado, transporte al citosol, unión a Ia proteína NS3pro. Durante este proceso los péptidos deberían interactuar con membranas de diferentes propiedades biofísicas y participar en el transporte entre diferentes compartimientos intracelulares. Un lípido óptimo con respecto a una de las etapas individuales podría ser perjudicial con respecto a otras etapas y, por lo tanto, no sería indicado para Ia lipidación de los péptidos antivirales de la presente invención. Por ejemplo, considerando Ia interacción con Ia membrana del RE, los glicerolípidos monosaturados son potencialmente favorables. Estos lípidos son comunes en esta membrana (Keenan T.W. y Morrea, DJ. Phospholipid class and fatty acid composition of Golgi apparatus isolated from rat liver and comparíson with other cell fractions. Biochemistry 9: 19-25, 1970), que se caracteriza por su mayor fluidez y menor espesor que Ia membrana plasmática rica en esfingolípidos, esteroles y fosfolípidos disaturados. Por tanto un lípido insaturado de cadena relativamente corta que sería adecuado para su inserción en Ia membrana del RE, no sería favorable en Ia membrana plasmática. Esta clase de lípidos se localizaría preferentemente en los dominios de Ia membrana plasmática más fluidos, segregados de los dominios ricos en esfingolípidos y colesterol como las balsas lipídicas, que están involucrados en la endocitosis. Varios análisis previos del enrutamiento endocítico de análogos lipídicos que difieren en Ia naturaleza de Ia cola hidrófoba han mostrado que lípidos insaturados de cola corta, después de ser endocitados, son reciclados eficicazmente a Ia membrana plasmática a través del compartimiento endocítico de reciclado (ERC) y que lípidos saturados largos son enrutados a través de la ruta endocítica hacia endosomas tardíos y lisosomas (Mukherjee, S., Soe, T. T y Maxfield, F. R. 1999. J. CeII BioL, 144, 1271-1284; Koval, M. y R.E. Pagano, 1989. J. CeII Biol. 108:2169-2181; Mayor, S., J. F. Presley y F.R. Maxfield, 1993. J. CeII Biol. 121:1257-1269; Sandhoff, K. y A. Klein., 1994. FEBS Lett. 346:103-107).
Estudios previos han informado de ejemplos de miristoilación de péptidos que facilita Ia penetración a las células y la actividad biológica de péptidos sobre sus dianas intracelulares correspondientes (P. J. Bergman, K.R. Gravitt, CA. O'Brían, An N-myristoylated protein kinase C-alpha pseudosubstrate peptide that functions as a multidrug resistance reversal agent in human breast cáncer cells is not a P-glycoprotein substrate, Cáncer Chemother. Pharmacol. 40 (1997) 453-456. B. R. Kelemen, K. Hsiao, S. A. Goueli, Selective in vivo inhibition of mitogen-activated protein kinase activation using cell-permeable peptides, J. Biol. Chem. 277 (2002) 8741-8748. T. Eichholtz, D. B. de Bont, J. de Widt, R. M. Liskamp, H. L. Ploegh, A myristoylated pseudosubstrate peptide, a novel protein kinase C inhibitor, J. Biol. Chem. 268 (1993) 1982-1986).
Sin embargo, Ia miristoilación no garantiza por si misma Ia penetración de péptidos a las células. De hecho, existen ejemplos de péptidos miristoilados que no penetran a las células y se ha postulado que la penetración depende también de Ia naturaleza del péptido, siendo favorables propiedades que tengan una carga total positiva y una distribución homogénea de residuos básicos entre residuos ácidos e hidrófobos (Carrigan, CN. , Imperiali, B. 2005, Anal. Biochem. 341 290-298).
Las primeras etapas en Ia interacción de péptidos de Ia presente invención con células son Ia adhesión a Ia membrana plasmática y/o Ia unión a moléculas presentes en la membrana. La adición de grupos miristoílo o palmitoílo incrementa Ia lipofilicidad de péptidos de la presente invención, facilitando Ia unión de los péptidos a Ia membrana plasmática. Además de Ia presencia del lípido, los péptidos de Ia presente invención contienen secuencias de péptidos penetradores en las células que interactúan con moléculas presenten en Ia membrana. Un ejemplo es el caso de péptidos penetradores de células catiónicos que interactúan con glucosaminoglicanos, en particular con heparan sulfatos similares a heparina.
Se ha demostrado que Ia unión a heparan sulfatos es esencial para la penetración a células. Los péptidos catiónicos pueden también interactuar con otras moléculas cargadas negativamente de la membrana plasmática tales como lípidos aniónicos y proteínas. De forma similar, otros péptidos que interactúan con receptores celulares endocíticos pueden servir de vehículos o péptidos penetradores de células que facilitan Ia entrada a las células del cargo. La lipidación de péptidos de Ia presente invención, por lo tanto, aumenta Ia afinidad de unión a la membrana plasmática proporcionando un sitio de anclaje adicional.
En general, las proteínas miristoiladas que contienen una agrupación de residuos básicos yuxtapuesta a una señal de miristoilación interactúan favorablemente con membranas ricas en colesterol y esfingolípidos (McCabe, J. B. y Berthiaume, L.G. (1999). Functional roles for fatty acylated amino-terminal domains in subcellular localization. Mol.
12 5
Biol. CeII 10, 3771-3786. McCabe, J. B. y Berthiaume, L.G. (2001). N-Terminal Protein Acylation Confers Localization to Cholesterol, Sphingolipid-enriched Membranes But Not to Lipid Rafts/Caveolae. Mol. Biol. CeII 12, 3601-3617) que son componentes de las balsas lipídicas de las membranas celulares involucradas en los procesos de endocitosis y en el enrutamiento de proteínas hacia los diferentes organelos y membranas específicas de las células (JOOST C. M. HOLTHUIS, THOMAS POMORSKI, RENE J. RAGGERS, Sprong HEIN AND GERRIT VAN MEER. 2001. The Organizing Potential of Sphingolipids in Intracellular Membrane Transpon. Physiol. Rev. 81, 16891723. Simons, K. e Ikonen, E. 1997. Functional rafts in cell membranes. Nature, 387: 569-572). Por lo tanto, Ia miristoilación es favorable para Ia capacidad de penetración a las células de los péptidos de Ia presente invención y en particular de los péptidos que contienen péptidos penetradores de células catiónicos y/o poliargininas como señales de retención en Ia cara citosólica de Ia membrana del RE. De hecho, se ha demostrado que péptidos lipidados que contienen determinada carga positiva pueden penetrar en las células (Carrigan, C. N., Imperíali, B. 2005, Anal. Biochem. 341 290-298).
Microdominios especializados de Ia membrana resistentes a detergentes (DRM) ricos en glicoesfingolipidos y colesterol parecen ser esenciales para Ia intemalización a las células de varias toxinas bacterianas (toxina del cólera, Ricin, toxina Shiga, etc.) y moléculas asociadas a estos DRM como el gangliósido GM1 y el esfingolípido Gb3 son receptores de algunas de estas toxinas que penetran en las células mediante endocitosis (Spangler, B. D. (1992) Microbiol. Rev. 56, 622-647. Fujinaga Y, WoIf AA, Rodighiero C, Wheeler TE, Tsai B, Alien L., Jobling MG., Rapoport TA, Holmes RK, Lencer Wl. 2003. Gangliosides that associate with lipid rafts mediate transport of cholera and related toxins from the plasma membrane to endoplasmic reticulum. Mol Biol CeIl 14: 4783-4793. Falguieres T, Mallard F, Barón C., Hanau D, Lingwood C., Goud B, Salamero J., Johannes L 2001. Targeting of Shiga toxin B-subunit to retrograde transport route in association with detergent-resistant membranes. Mol Biol CeII
12: 2453-2468). Estas toxinas ejercen su actividad en el citosol después de pasar un proceso de transporte retrógrado que involucra el tráfico desde los endosomas hasta el RE, bien directamente o bien pasando por el TGN (Sandvig K, van Deurs B. 2002. Membrane traffic exploited by protein toxins. Annu Rev CeII Dev Biol 18: 1-24). También mediante transporte retrógrado, estas toxinas pasan después del RE al citosol y aparentemente haciendo uso del mecanismo de degradación asociada al RE, ERAD (Lord, J. M. y Roberts, L. M. (1998) J. CeII Biol. 140, 733
736. Lord, J. M., Deeks, E., Marsden, C. J., Moore, K., Pateman, C, Smith, D. C., Spooner, R. A., Watson, P. y Roberts, L M. (2003) Biochem. Soc. Trans.31, 1260-1262. AbuJarour, RJ. , DaIaI, S., Hanson, P.l. y Draper, R. K. 2005. J. Biol. Chem. 280, 15865-15871). Por lo tanto, Ia colocalización de los péptidos lipidados de Ia presente invención en dominios de Ia membrana ricos en esfingolípidos sería consecuente con Ia su capacidad potencial para explotar un mecanismo de penetración en las células basado en el transporte retrogrado dependiente de lípidos mencionado anteriormente usado por toxinas bacterianas.
En otra realización de Ia presente invención, los péptidos diseñados usan como péptido penetrador de células Ia horquilla FG del dominio III de la proteína de Ia envoltura del VD3, o los péptidos homólogos de los serotipos 1, 2 y
4. Previamente, se ha demostrado que estos péptidos se unen al receptor celular LRP1 (solicitud de patente: Methods and molecules for the prevention and treatment of infection with flaviviruses. CU 2006-0091. Huerta V., Chinea G, Fleitas N, Martín AM, Sarria M, Guirola O, Toledo PG, Sánchez A., Besada VA, Reyes O, Garay HE., Cabrales A, Musacchio A., Padrón GR, González LJ). El receptor LRP1 es capaz de interactuar e internalizar en células aproximadamente 30 ligandos naturales, incluidos exotoxina de pertusis, PTx {Herz J, Stríckland DK. (2001) LRP: a multifunctional scavenger and signaling receptor. J Clin Invest. 108:779-84. Kounnas MZ, Morris RE, Thompson MR, FitzGerald DJ, Stríckland DK.,Saelinger CB. The alpha 2-macroglobulin receptor/low density lipoprotein receptor-related protein binds and internalizes Pseudomonas exotoxin A. J Biol Chem 1992;267:1242012423).
En Ia presente invención hemos demostrado que péptidos correspondientes a Ia horquilla beta FG son capaces de mediar la entrada a las células de cargos peptídicos. La lipidación (miristoilación o palmitoilación) de estos péptidos que contienen la horquilla FG aumentaría Ia afinidad eficaz por su receptor celular, potenciando Ia partición de los péptidos en Ia membrana lipídica. Esta lipidación de péptidos también es consecuente con un aumento del potencial de penetración a las células de los péptidos mediante endocitosis mediada por el receptor LRP1.
Otra posibilidad es que estos péptidos penetren en las células de manera similar a Ia PTx. Esta toxina es capaz de acceder al citosol mediante el transporte retrógrado desde los endosomas, pasando sucesivamente a través del TGN, el RE y después al citosol. La PTx tiene Ia capacidad de explotar al menos dos rutas de transporte retrógrado mediadas por Ia interacción con el LRP1 (Smith, D. C, Spooner, R. A., Watson, P. D., Murray, J. L, Hodge, T. W., Amessou, M., Johannes, L, Lord, J. M. y Roberts, L. M., 2006. Internalized Pseudomonas Exotoxin A can Exploit Múltiple Pathways to Reach the Endoplasmic Reticulum. Traffic, 7: 379-393). La ruta dependiente de lípidos parece estar relacionada con Ia localización de un 20 % de moléculas de LRP1 en balsas lipídicas de Ia membrana plasmática. Los péptidos de Ia presente invención, que están lipidados y tienen la capacidad de interactuar con LRP1 pueden explotar potencialmente más eficazmente Ia ruta dependiente de lípidos, en particular los que incluyen un agrupamiento básico de poliargininas (añadido como señal de retención en el RE) tienen una composición
13 5
favorable para localizarse en dominios ricos en colesterol y esfingolípidos de membrana adyacentes a las balsas.
Otra realización de Ia presente invención consiste en péptidos que tienen Ia señal KDEL en el extremo C-terminal. Estos péptidos se sintetizan con un extremo carboxílico C-terminal con el fin de funcionarizar la señal KDEL de retención en el lumen del RE (Teasdale, R. D. y Jackson, M. R., 1996. Annu. Rev. CeII Dev. Biol. 12, 27-54). La adición de esta señal a las secuencias peptídicas contribuye favorablemente a su transporte retrógrado desde el Golgi hasta el RE y a Ia retención posterior en el lumen del RE. De esta manera, esta señal contribuye a la penetración al citosol de los péptidos que usen, al menos parcialmente, Ia ruta de transporte retrógrado. Una mayor eficacia en el proceso de penetración provoca una mayor concentración citosólica de los péptidos y, por lo tanto, una mayor actividad de bloqueo de Ia activación de Ia proteasa NS3. En el ejemplo 3 hemos demostrado que Ia adición de la señal KDEL a péptidos de Ia presente invención puede provocar un aumento en Ia actividad antivírica de los péptidos. La adición de Ia señal KDEL es válida para péptidos de Ia presente invención que tengan o no lípidos en sus extremos N-terminales. Esto es consecuente con el hecho de que esta señal se encuentra en proteínas del RE tanto solubles como de membrana tipo II. Los péptidos lipidados de la presente invención adoptarían en el lumen del RE una topología similar a las proteínas de membrana de tipo II.
En el caso de péptidos de la presente invención que tengan un segmento penetrador de células relacionado con Ia horquilla FG, Ia adición de Ia señal KDEL proporciona a estos péptidos Ia capacidad adicional de interferir con el transporte anterógrado del receptor LRP1 y, por lo tanto, provocar una disminución de sus niveles de expresión del receptor en Ia membrana plasmática. Por lo tanto, Ia combinación de estas secuencias/señales tiene un efecto indirecto negativo sobre Ia entrada del virus a las células que reduce la expresión del receptor en la membrana plasmática, y esta efecto es adicional al efecto directo previamente descrito de péptidos basados en Ia horquilla beta FG que bloquean la entrada a las células del virus. Evidencias previas indican que péptidos basados en Ia horquilla FG favorecen Ia interacción de LRP1 con su proteína asociada al receptor de chaperona RAP (solicitud de patente). Estos significa que estos péptidos son capaces de interactuar con el LRP1 intracelular, presente en Ia ruta exocítica durante su tránsito a Ia membrana plasmática. Como estos péptidos contienen también Ia señal KDEL, los complejos intracelulares péptido-LRP1 y/o péptido-LRP1-(RAP) pueden interactuar con el receptor KDEL y, de esta manera, son enrutados desde el Golgi hasta el RE, afectando al transporte del LRP1 a Ia membrana plasmática y, por lo tanto, afectando indirectamente al proceso de entrada a las células mediada por LRP1 del virus del dengue.
Una propiedad común de los péptidos de Ia presente invención es que muestran actividad antiviral basada en Ia inhibición de Ia activación de Ia proteasa NS3. La inhibición de Ia activación se logra bloqueando específicamente Ia interacción de Ia proteína NS2B (NS4A en hepacivirus) con el dominio NS3pro, siendo esta interacción necesaria para el plegamiento correcto y la actividad total de Ia proteasa.
El plegamiento proteico y la activación de Ia proteasa NS3, y también el plegamiento y procesamiento de Ia proteína del núcleo y el resto de las proteínas no estructurales, tiene lugar en Ia cara citosólica de Ia membrana del RE. Por lo tanto, una manera de potenciar Ia actividad antiviral de los péptidos de la presente invención consiste en aumentar su localización intracelular en Ia membrana del RE. Con este objetivo, los péptidos podrían ser lipidados químicamente (ejemplo: miristoilados o palmitolidados) en el extremo N-terminal. Los péptidos lipidados tienen Ia capacidad de interactuar favorablemente con las membranas lipídicas. La mejor asociación de los péptidos lipidados con la membrana del RE (favorecida por el resto lipídico) incrementa Ia afinidad aparente eficaz de Ia interacción entre los péptidos y Ia proteína NS3pro, un efecto relacionado con los factores siguientes: 1) aumento de Ia concentración local de los péptidos, 2) Ia interacción bimolecular tiene lugar en dos dimensiones (el plano de Ia membrana) y 3) Ia rápida difusión lateral de los péptidos lipidados en Ia membrana. Además, los péptidos lipidados en su extremo N-terminal cuando se asocian a la cara sitosólica de la membrana del RE simulan topológicamente proteínas de membrana de tipo I, adquiriendo de este modo no sólo una localización correcta sino también una orientación con respecto a Ia membrana que es similar a Ia proteína vírica NS2B (NS4A en hepacivirus).
En general, en ausencia de señales adicionales como Ia palmitoilación y/o agrupamientos básicos, Ia miristoilación de las proteínas citosólicas induce una localización de estas proteínas principalmente en Ia membrana del RE (McCabe, J. B. y Berthiaume, L. G. (1999). Functional roles for fatty acylated amino-terminal domains in subcellular localization. Mol. Biol. CeII 10, 3771-3786). La asociación del miristato de por sí con Ia membrana no es suficiente fuerte y no garantiza Ia retención total de los péptidos en Ia membrana del RE. Sin embargo, la membrana del RE constituye el 60 % de las membranas intracelulares, Io que garantiza una concentración eficaz de los péptidos con respecto al resto de las membranas. Cuando además de las miristoilación también hay presencia de un agrupamiento básico, las proteínas citosólicas se localizan principalmente en Ia cara interna de la membrana plasmática y en los endosomas.
Varios péptidos de Ia presente invención contienen segmentos catiónicos como péptidos penetradores de células que garantizan además una interacción favorable con moléculas cargadas negativamente de Ia cara externa de Ia membrana plasmática. Algunos péptidos catiónicos de la presente invención contienen agrupaciones de argininas como segmentos catiónicos que también constituyen señales de retención/redirección del RE (Teasdale, R. D. y
14 5
Jackson, M. R. (1996) Annu. Rev. CeII Dev. Biol. 12, 27-54. Zerangue, N., Schwappach, B., Jan, Y. N. & Jan, L. Y. (1999) Neuron 22, 537-548. Schutze, M. P., Peterson, P. A. & Jackson, M. R. (1994) EMBO J. 13, 1696-1705). Estos péptidos se han diseñado con el objetivo de lograr ambas propiedades simultáneamente: una penetración eficaz y una localización intracelular principalmente en Ia cara citosólica de Ia membrana del RE. Las señales de tráfico al RE basadas en argininas son altamente eficaces y tienen un papel importante en el mecanismo de control de calidad de las proteínas de membrana (Chang, X. B., Cui, L., Hou, Y. X., Jensen, T. J., Aleksandrov, A. A., Mengos, A. y Riordan, J. R. (1999) Mol. CeII 4, 137-142. Margeta-Mitrovic, M., Jan, Y. N. y Jan, L. Y. (2000) Neuron 27, 97-106).
A diferencia de las señales de dilisina, que están restringidas al extremo C-terminal de las proteínas de membrana tipo I, las señales basadas en argininas se encuentran en muchas posiciones de Ia secuencia de proteínas de membranas, incluidos los extremos N-terminal y C-terminal y también bucles intracelulares localizados en la cara citosólica. Esta versatilidad de las señales de retención basadas en argininas se ha explotado en Ia presente invención con el fin de diseñar péptidos que combinen las mismas con Ia señal KDEL en el extremo C-terminal. De este modo, algunos péptidos lipidados de la presente invención que contienen estas señales entran en las células y transitan hacia el citosol mediante transporte retrógrado, estando favorecidos por Ia señal KDEL durante su tránsito al RE y posteriormente son retenidos en la cara citosólica de la membrana del RE favorecidos por la señal basada en argininas.
En una realización de Ia presente invención hemos incluido el diseño de secuencias de péptidos lipidados cuya secuencia contiene dos señales putativas consecutivas de retención en la cara citosólica de Ia membrana del RE. La secuencia resultante es LRRRRLRRRRL, que corresponde a dos secuencias consecutivas LRRRRL solapadas en un residuo Leu central. La secuencia de cuatro argininas consecutivas precedidas por un residuo hidrófobo es típica de secuencias de retención en el RE (Zerangue, N., Malan, MJ. , Fried, S. R., Dazin, P.F., Jan, YM. , Jan, L Y. y Schwappach, B. 2001. PNAS, 98: 2431-2436). A este respecto, uno de los aspectos novedosos de la presente invención es que Ias secuencias resultantes poseen Ia dualidad de ser una señal eficaz de retención en el RE y también un péptido penetrador de células. La propiedad de penetrar a las células de la secuencia resultante está proporcionada por los ocho residuos de arginina, que es similar a las secuencias de poliargininas, PTD catiónicos muy eficaces.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS.
Figura.1: Diseño de péptidos inhibidores de Ia activación de Ia proteasa NS3pro. A: Alineamiento múltiple de secuencias de Ia proteína NS2B de fiavivirus. Los segmentos inhibidores de Ia activación descritos en el presente documento se resaltan con flechas dobles, las flecha gris clara (oscura) corresponde al segmento inhibidor que se une al dominio barril beta N-terminal (C-terminal) de Ia proteasa NS3pro. B: Modelo de Ia estructura tridimensional del complejo NS2B-NS3pro de flavivirus. Se resaltan el segmento D50-E62 de NS2B del VD2 unido al dominio barril beta N-terminal y el segmento S70-G82 de NS2B del VD2 unido al dominio C-terminal. C: Segmentos inhibidores de Ia activación de NS3pro D50-E62 y S70-I86-GGGGRR. La extensión C-terminal de este último péptido se une al sitio activo de Ia proteasa, bloqueando Ia interacción de Ia proteasa con sus sustratos. D: Modelo del complejo formado por NS3pro en su conformación inactiva (estructura de Ia proteína en ausencia de NS2B) y un péptido diseñado por ordenador de Ia presente invención.
Figura. 2: Ensayo de inhibición de Ia infección por el virus dengue 2 en células Vero. A: Porcentaje de reducción del número de placas debido a Ia presencia del péptido NS2Bden2+TAT con y sin preincubación antes de Ia adición del virus a las células; B: Ensayo de actividad antivírica de los péptidos TAT y NS2Bden2+TAT, a diferentes concentraciones, con (pre) o sin preincubación (no pre).
Figura 3: Efecto del tiempo de incubación sobre la actividad antivírica del péptido NS2Bden2+TAT. PX1: péptido control negativo no relacionado (péptido TAT fusionado a una secuencia no relacionada); P10: péptido NS2Bden2+TAT (TAT fusionado a un péptido de NS2B del VD, péptido Nº 1 de Ia tabla 1). Los tiempos de preincubación ensayados fueron de 0, 30, 60 y 180 minutos.
Figura 4: Papel de Ia internalización en Ia actividad antivírica del péptido NS2Bden2+TAT. A: Después de Ia preincubación con los péptidos, éstos permanecen en el medio al añadirse el virus a las células. B: Los péptidos se retiran del medio mediante varios lavados antes de añadirse el virus a las células. pNR+TAT: péptido Nº 18 de Ia tabla 1. El péptido pNR+TAT es un control negativo del experimento. Su estructura primaria es análoga al péptido NS2Bden2+TAT, el segmento [I] posee una composición aminoacídica idéntica al péptido NS2Bden2+TAT, pero Ia secuencia fue permutada (péptido 18 de Ia tabla 1).
Figura 5: Efecto de Ia identidad del péptido penetrador y la señal de retención en RE en Ia actividad antivírica de los péptidos. NS2Bden2+TAT: péptido 1 de Ia tabla 1; NS2Bden2+pP2: péptido 2 de Ia tabla 1, el segmento penetrador de células es Ia secuencia de penetratina; NS2Bden2+pRR: péptido 3 de Ia tabla 1, con decaarginina como péptido penetrador de células; NS2Bden2+TAT+KDEL: péptido 4 de Ia tabla 1; pNR+TAT: péptido 18 de Ia tabla 1 , control
negativo; NS2Bden2: segmento [I] del péptido NS2Bden2+TAT.
Figura 6: Efecto antivírico de péptidos contra serotipos homólogos y heterólogos. La actividad antivírica de los péptidos se analizó mediante Ia reducción del número de placas víricas, en presencia de virus VD1 (A), VD3 (B) y VD2 (C). Rosseta: péptido de unión al dominio N-terminal de NS3pro de VD2 diseñado por ordenador (péptido 5 de
5 Ia tabla 1); NS2Bden2+poliR: péptido 3 de Ia tabla 1, con decaarginina como péptido penetrador de células; NS2Bden2+TAT: péptido 1 de Ia tabla 1; NS2Bden1+TAT: péptido 6 de Ia tabla 1; NS2Bpermutado+TAT: péptido 18 de Ia tabla 1, control negativo del experimento. La estructura primaria de NS2Bpermutado+TAT es análoga al péptido NS2Bden2+TAT, el segmento [I] posee una composición aminoacídica idéntica a NS2Bden2+TAT, pero Ia secuencia fue permutada.
10 EJEMPLOS
Ejemplo 1. Diseño y síntesis de péptidos quiméricos inhibidores de Ia infección por Flaviviridae
Los péptidos quiméricos inhibidores de Ia infección por Flaviviridae descritos en la presente invención poseen una estructura primaria según una de las siguientes topologías:
[P]-[L1]-[I]-[L2]-[T] o [I]-[L3]-[P]-[L4]-[T],
15 en la que [P] es Ia secuencia de aminoácidos de un péptido penetrador de células, típicamente de 10-30 residuos, que posee Ia capacidad de facilitar Ia intemalización de Ia totalidad de Ia molécula peptídica al citoplasma celular y acceder a las inmediaciones del RER; [L1, L2, L3, L4] son secuencias enlazadoras de 0-6 residuos; [I] es una secuencia de aminoácidos que bloquea Ia activación de Ia proteasa NS3pro, residuos de este segmento están en contacto con al menos un aminoácido de las hebras beta B2a y B2b del dominio del barril beta C-terminal, o de Ia
20 hebra beta A1 del dominio del barril beta N terminal de Ia proteína NS3pro de flavivirus (o Ia región estructuralmente correspondiente en hepacivirus o pestivirus) estando la proteína NS3pro en su conformación activa o inactiva (figura 1); [T], secuencia de 0 a 10 residuos, típicamente es una o dos señales de retención en el RE como las secuencias KDEL y LRRRRL, o Ia secuencia XRR que muestra una capacidad de unión al sitio activo de Ia proteasa.
Las tablas 1 y 2 muestran ejemplificaciones de secuencias de péptidos quiméricos según las topologías 1 y 2
25 respectivamente. El diseño básico de los péptidos está basado en Ia presencia de un segmento [I] inhibidor de Ia activación de Ia proteasa y un segmento penetrador de células (P). Como segmentos [I] se incluyen las secuencias D50-E62, S7o-G82 y S70-l86 de Ia proteína NS2B de VD1-4. Se incluyen también las secuencias correspondientes a los virus VON y VHC. El segmento D50-E62 se une al dominio N-terminal de NS3pro y los segmentos S70-G82 y S70-l86 al dominio C-terminal (figura 1A-C).
16 17
Tabla 1. Diseño de péptidos quiméricos según Ia topología [P]-[L1]-[I]-[L2]-[T]
Dominio de
Nº [P] [L1] [I] [L2] [T] Virus péptido Diana penetrador
1 YGRKKRRQRRRPPQ GGG SSPILSITISEDG dengue 2 TAT C-terminal
2 RQIKIWFQNRRMKWKK GGG SSPILSITISEDG dengue 2 penetratina C-terminal
3 RRRRRRRRRR GGG SSPILSITISEDG dengue 2 R10 C-terminal
4 YGRKKRRQRRRPPQ GGG SSPILSITISEDG GG KDEL* dengue 2 TAT C-terminal
5 YGRKKRRQRRRPPQ GGG QWPALPKIEAQDG diseñado TAT N-terminal
6 YGRKKRRQRRRPPQ GGG ASHNILVEVQDDG dengue 1 TAT C-terminal
7 YGRKKRRQRRRPPQ GGG VSHNLMITVDDDG dengue 3 TAT C-terminal
8 YGRKKRRQRRRPPQ GGG SSPIIEVKQDEDG dengue 4 TAT C-terminal
(continuación)
Dominio de
Nº [P] [L1] [I] [L2] [T] Virus péptido Diana penetrador
9 YGRKKRRQRRRPPQ GGG SSERVDVRLDDDG WNV TAT C-terminal
10 YGRKKRRQRRRPPQ bA SSPILSITISEDGSMSI GGG GRR* dengue 2 TAT C-terminal
11 YGRKKRRQRRRPPQ GGG DLELERAADVKWE dengue 2 TAT N-terminal
12 RRRRRRRRRR GGG DLELERAADVKWE dengue 2 R10 N-terminal
13 YGRKKRRQRRRPPQ GGG DLELERAADVKWE GG KDEL* dengue 2 TAT N-terminal
14 YGRKKRRQRRRPPQ GGG DLSLEKAAEVSWE dengue 1 TAT N-terminal
15 YGRKKRRQRRRPPQ GGG DLTVEKAADVTWE dengue 3 TAT N-terminal
16 YGRKKRRQRRRPPQ GGG DLSLEKAANVQWD dengue 4 TAT N-terminal
(continuación)
Dominio de
Nº [P] [L1] [I] [L2] [T] Virus péptido Diana penetrador
17 YGRKKRRQRRRPPQ GGG DMWIERTADITWE WNV TAT N-terminal
18 YGRKKRRQRRRPPQ GGG LEGSDISPSTISI controlTAT negativo
19 YGRKKRRQRRRPPQ control TAT negativo
20 YGRKKRRQRRRPPQ bA TGSWIVGRIIL VHC TAT N-terminal
21 YGRKKRRQRRRPPQ GGG TGSWIVGQIIL VHC TAT N-terminal
22 CSNIVIGIGDKALKINWC GGG SSPILSITISEDG dengue 2 FG-den3 C-terminal
23 CSNIVIGIGDKALKINWC bA DLELERAADVKWE dengue 2 FG-den3 N-terminal
24 CSNIVIGIGDKALKINWC bA SSPILSITISEDGSMSI GGG GRR* dengue 2 FG-den3 C-terminal
(continuación)
Dominio de
Nº [P] [L1] [I] [L2] [T] Virus péptido Diana penetrador
25 CSNIVIGIGDKALKINWC bA SSPILSITISEDG GG KDEL* dengue 2 FG-den3 C-terminal
26 CSNIVIGIGDKALWNWC bA DLELERAADVKWE GG KDEL* dengue 2 FG-den3 N-terminal
27 myr-bA- bA SSPILSITISEDG bA LRRRRL dengue 2 FG-den3 C-terminal CSNIVIGIGDKALKINWC
28 myr-bA- bA DLELERAADVKWE bA LRRRRL dengue 2 FG-den3 N-terminal CSNIVIGIGDKALKINWC
29 pal-bA-CSNIVIGIGDKALKINWC bA SSPILSITISEDG bA LRRRRL dengue 2 FG-den3 C-terminal
30 pal-bA-CSNIVIGIGDKALKINWC bA DLELERAADVKWE bA LRRRRL dengue 2 FG-den3 N-terminal
31 myr-bA-CSNIVIGIGDKALKINWC bA SSPILSITISEDG dengue 2 FG-den3 C-terminal
32 myr-bA-CSNIVIGIGDKALKINWC bA DLELERAADVKWE dengue 2 FG-den3 N-terminal
(continuación)
Dominio de
Nº [P] [L1] [I] [L2] [T] Virus péptido Diana penetrador
33 pal-bA-CSNIVIGIGDKALKINWC bA SSPILSITISEDG dengue 2 FG-den3 C-terminal
34 pal-bA-CSNIVIGIGDKALKINWC bA DLELERAADVKWE dengue 2 FG-den3 N-terminal
35 myr-bA-CSNIVIGIGDKALKINWC bA SSPILSITISEDG bA LRRRRLKDEL* dengue 2 FG-den3 C-terminal
36 myr-bA-CSNIVIGIGDKALKINWC bA DLELERAADVKWE bA LRRRRLKDEL* dengue 2 FG-den3 N-terminal
37 pal-bA-CSNIVIGIGDKALKINWC bA SSPILSITISEDG bA LRRRRLKDEL* dengue 2 FG-den3 C-terminal
38 pal-bA-CSNIVIGIGDKALKINWC bA DLELERAADVKWE bA LRRRRLKDEL* dengue 2 FG-den3 N-terminal
39 RRRRRRRRRR GGG SSPILSITISEDG GG KDEL* dengue 2 R10 C-terminal
*: extremo carboxílico C-terminal. Myr-: unión covalente del grupo misristoílo al extremo N-terminal del péptido. PaI-: unión covalente del grupo palmitoílo al extremo Nterminal del péplido. bA: beta-alanina. FG-den3: secuencia correspondiente a la horquilla beta FG del dominio III de la proteína de cápsula del VD3, dos cisteínas queforman un puente disulfuro se añaden a !a secuencia en los extremos N y C-terminal del segmento,
Tabla 2. Diseño de péptidos quiméricos según Ia topología [I]-[L3]-[P]-[L4]-[T]
Péptido Dominio
Nº [I] [L3] [P] [L4] [T] Virus
penetrador diana
1 SSPILSITISEDG GGG YGRKKRRQRRRPPQ dengue 2 TAT C-terminal 2 SSPILSITISEDG GGG RRRRRRRRRR dengue 2 R10 C-terminal 3 SSPILSITISEDG CGG RRRRRRRRRR GG KDEL* dengue 2 R10 C-terminal 4 SSPILSITISEDG GGG YGRKKRRQRRRPPQ GG KDEL* dengue 2 TAT C-terminal 5 ASHNILVEVQDDG GGG YGRKKRRQRRRPPQ dengue l TAT C-terminal 6 VSHNLMITVDDDG GGG YGRKKRRQRRRPPQ dengue 3 TAT C-terminal 7 SSPIIEVKQDEDG GGG YGRKKRRQRRRPPQ dengue 4 TAT C-terminal 8 SSERVDVRLDDDG GGG YGRKKRRQRRRPPQ VON TAT C-terminal 9 DLELERAADVKWE GGG YGRKKRRQRRRPPQ dengue 2 TAT N-terminal 10 DLELERAADVKWE GGG YGRKKRRQRRRPPQ GG KDEL* dengue 2 TAT N-terminal 11 DLELERAADVKWE GGG RRRRRRRRRR dengue 2 R10 N-terminal 12 DLELERAADVKWE GGG RRRRRRRRRR GG KDEL* dengue 2 R10 N-terminal 13 DLSLEKAAEVSWE GGG RRRRRRRRRR dengue l R10 N-terminal 14 DLTVEKAADVTWE GGG RRRRRRRRRR dengue 3 R10 N-terminal
(continuación)
Péptido Dominio
Nº [I] [L3] [P] [L4] [T] Virus
penetrador diana
15 DLSLEKAANVQWD GGG RRRRRRRRRR dengue 4 R10 N-terminal 16 DMWIERTADITWE GGG RRRRRRRRRR VON R10 N-terminal 17 SSPILSITISEDG GGG LRRRRLbALRRRRL bA KDEL* dengue 2 2(LR4L) C-terminal 18 SSPILSITISEDG GGG LRRRRLbALRRRRL dengue 2 2(LR4L) C-terminal 19 SSPILSITISEDG bA LRRRRLRRRRL dengue 2 2(LR4L) C-terminal 20 myr-SSPILSITISEDG bA LRRRRLRRRRL dengue 2 2(LR4L) C-terminal 21 pal-SSPILSITISEDG bA LRRRRLRRRRL dengue 2 2(LR4L) C-terminal 22 myr-SSPILSITISEDG bA LRRRRLbALRRRRL bA KDEL* dengue 2 2(LR4L) C-terminal 23 myr-SSPILSITISEDG bA LRRRRLbALRRRRL dengue 2 2(LR4L) C-terminal 24 pal-SSPILSITISEDG bA LRRRRLbALRRRRL bA KDEL* dengue 2 2(LR4L) C-terminal 25 pal-SSPILSITISEDG bA LRRRRLbALRRRRL dengue 2 2(LR4L) C-terminal 26 DLELERAADVKWE bA LRRRRLbALRRRRL bA KDEL* dengue 2 2(LR4L) N-terminal 27 myr-DLELERAADVKWE bA LRRRRLbALRRRRL bA KDEL* dengue 2 2(LR4L) N-terminal 28 pal-DLELERAADVKWE bA LRRRRLbALRRRRL bA KDEL* dengue 2 2(LR4L) N-terminal 29 DLELERAADVKWE bA LRRRRLRRRRL dengue 2 2(LR4L) N-terminal 30 myr-DLELERAADVKWE bA LRRRRLRRRRL dengue 2 2(LR4L) N-terminal
(continuación)
Péptido
Nº [I] [L3] [P] [L4] [T] Virus Dominio diana
penetrador
31 pal-DLELERAADVKWE bA LRRRRLRRRRL dengue 2 2(LR4L) N-terminal 32 DLSLEKAAEVSWE bA LRRRRLRRRRL dengue l 2(LR4L) N-terminal 33 DLTVEKAADVTWE bA LRRRRLRRRRL dengue 3 2(LR4L) N-terminal 34 DLSLEKAANVQWD bA LRRRRLRRRRL dengue 4 2(LR4L) N-terminal 35 DLELERAADVKWE bA CSNIVIGIGDKALKINWC dengue 2 FG-den3 N-terminal 36 myr-DLELERAADVKWE bA CSNIVIGIGDKALICINWC bA LRRRRL dengue 2 FG-den3 N-terminal 37 pal-DLELERAADVKWE bA CSNFVIGIGDKALKINWC bA LRRRRL dengue 2 FG-den3 N-terminal 38 myr-DLELERAADVKWE bA CSNIVIGIGDKALKINWC bA LRRRRLKDEL* dengue 2 FG-den3 N-terminal 39 pal-DLELERAADVKWE bA CSNIVIGIGDKALKINWC bA LRRRRLKDEL* dengue 2 FG-den3 N-terminal 40 SSPILSITISEDG bA CSNIVIGIGDKALKINWC dengue 2 FG-den3 C-terminal 41 myr- SSPILSITISEDG bA CSNIVIGIGDKALKINWC bA LRRRRL dengue 2 FG-den3 C-terminal 42 pal-SSPILSITISEDG bA CSNIVIGIGDICALKINWC bA LRRRRL dengue 2 FG-den3 C-terminal 43 myr- SSPILSITISEDG bA CSNIVIGIGDKALKINWC bA LRRRRLKDEL* dengue 2 FG-den3 C-terminal 44 pal-SSPILSITISEDG bA CSNIVIGICDKALKINWC bA LRRRRLKDEL* dengue 2 FG-den3 C-terminal
*: extremo carboxílico C-terminal. Myr-: unión covalente del grupo misristoílo al extremo N-terminal del péptido. PaI-: unión covalente del grupo palmitoílo al extremo Nterminal del péplido. bA: beta-alanina. FG-den3: secuencia correspondiente a la horquilla beta FG del dominio III de la proteína de cápsula del VD3, dos cisteínas queforman un puente disulfuro se añaden a !a secuencia en los extremos N y C-terminal del segmento,
La presente invención se refiere además al diseño de péptidos quiméricos antivirales contra los otros miembros de Ia familia Flaviviridae. Los péptidos inhibidores contra otros Flaviviridae incluyen como segmentos [I] los segmentos análogos de Ia secuencia de proteína NS2B (en flavivirus) o NS4A (en hepacivirus) correspondiente. En el listado de secuencias de Ia presente invención incluimos péptidos quiméricos análogos a los mostrados en las tablas 1 y 2 cuyos segmentos [I] corresponden a otros flavivirus (VFA, VEJ, VETG, VON) y del hepacivirus VHC.
Como segmentos [P] se consideran el péptido TAT, R10, penetratina, las secuencias catiónicas LRRRRLRRRRL y LRRRRL-bAla-RRRRL y el segmento S376-W391 de Ia proteína de la cubierta del virus VD3 (bucle FG de dominio III). El último segmento incluye cisteínas en sus extremos N- y C-terminal que forman un puente disulfuro y estabilizan Ia conformación de horquilla beta observada en la estructura tridimensional de Ia proteína de la cubierta.
Como segmentos terminales [T] incluimos las señales de retención en el retículo endoplasmático LRRRRL, KDEL y su combinación (LRRRRLKDEL). La presencia de estas señales incrementa Ia localización eficaz de los péptidos en el RE, lo que afecta favorablemente a su actividad antivírica. También incluimos como segmento [T] Ia secuencia GRR, unida por el tripéptido GGG al segmento [I] de secuencia S70-l86. Como muestra Ia figura 1C, péptidos con esta estructura se unen al dominio C-terminal de Ia proteína NS3pro y el segmento GRR se localiza en el sitio activo de Ia proteasa, bloqueando Ia interacción de esta con sus sustratos. Como segmentos enlazadores incluimos en Ias tablas 1 y 2 el tripéptido GGG, el dipéptido GG y el aminoácido beta-alanina.
Incluimos también péptidos miristoilados y palmitoilados en el extremo N-terminal. La lipidación de estos lípidos incrementa Ia eficiencia de Ia adhesión a Ia membrana plasmática, la entrada a las células y Ia localización final en Ia membrana del RE. La lipidación se realiza por procedimientos químicos. En las tablas 1 y 2, los lípidos están unidos directamente a los extremos N-terminales de los péptidos o a un residuo beta-alanina N-terminal.
Varios segmentos de los péptidos de Ia tabla 1 y 2 presentan más de una función única. Los segmentos LRRRRLRRRRL y LRRRRL-bAla-RRRRL además de ser péptidos penetradores de células comprenden dos señales consecutivas de retención en el RE.
El segmento [P] correspondiente a la secuencia de la región S376-W391 de la proteína de la cubierta del virus VD3, además de servir de péptido penetrador de células, es también un inhibidor de Ia entrada del virus a las células. Por Io tanto, el uso de este segmento en péptidos de la presente invención aumenta el efecto inhibidor de estos péptidos.
Los péptidos de la presente invención pueden obtenerse mediante síntesis química o mediante tecnología de ADN recombinante, solos o como parte de proteínas de fusión. La expresión como proteínas de fusión puede aumentar los niveles de expresión y Ia estabilidad de los péptidos frente a Ia degradación por proteasas del huésped. Estos péptidos podrían estar unidos a Ia proteína de fusión mediante enlazadores correspondientes a secuencias de sustratos de proteasas específicas y, por lo tanto, los péptidos pueden aislarse mediante proteólisis sucesiva y purificación.
Síntesis de péptidos
Se realizó Ia síntesis en fase sólida sobre una resina Fmoc-AM-MBHA usando Ia estrategia Fmoc/tBu (Barany, G. y Merrifield, R. B. J Am Chem Soc. 99 (1977) 7363-7365). La síntesis se realizó manualmente en jeringuillas de 10 ml con frita porosa y todos los reactivos y disolventes se eliminaron mediante filtración al vacío. Los aminoácidos se acoplaron mediante la activación con DIC/HOBt y el seguimiento de la completación de Ia reacción de acoplamiento se verificó usando el ensayo de ninhidrina (Kaiser, E., Colescott, R. L, Bossinger, C. D., Cook, P. I. Anal Biochem. 34 (1970) 595-598).
Los péptidos se separaron de Ia resina mediante tratamiento con una disolución de ácido trifluoroacético/EDT/H2O/TIS (94 %/2,5 %/2,5 %/1 %), se precipitaron con éter y se liofilizaron durante 72 h. La ciclación de los péptidos formando un puente disulfuro se logró mediante Ia oxidación con DMSO (Andreu, D,, Albericio, F., Solé, N. A., Munson, M. C., Ferrer, M. y Barany, G., Pennington, M. W. y Dunn, B. M. (Eds), Peptide Synthesis Protocols, Methods in Molecular Biology, Totowa, NJ, 1994, páginas. 91-169). En todos los casos, los péptidos se purificaron mediante HPLC de RP y las fracciones recogidas se analizaron independientemente por HPLC de RP analítica. La preparación final de cada péptido se obtuvo por Ia unión de las fracciones con una pureza cromatográfica igual o superior al 99 %. La masa molecular del péptido en cada preparación final se verificó por espectrometría de masas ESI-EM.
Los espectros de masas se obtuvieron con un espectrómetro de masas híbrido con geometría octogonal QTOF-2TM (Micromass, RU) equipado con fuente de ionización por electronebulización Z-spray.
El programa informático usado para la adquisición y el procesamiento de los espectros de masas fue el MassLinx,
versión 3.5 (Waters, Estados Unidos).
Ejemplo 2. Inhibición de Ia infección vírica en células Vero.
Con el objetivo de analizar Ia actividad antiviral in vitro de péptidos quiméricos descritos en Ia presente invención, los péptidos se analizaron en ensayos de neutralización de reducción de placas en células Vero (PRNT). Las células Vero se cultivaron en placas de 24 pocillos hasta aproximadamente el 90 % de confluencia y se lavaron dos veces con medio MEM sin SFB. Se añadieron las diluciones de los péptidos según el ensayo particular y se incubó típicamente durante 1 hora a 37° C. Después de la incubación, se añadió el virus a una multiplicidad de infección de 0,1, seguido por la incubación subsiguiente durante 1 hora a 37° C. En ciertos experimentos, los pépti dos se añadieron al mismo tiempo que el virus (sin preincubación) o se modificó el tiempo de incubación de los péptidos. Al concluir Ia segunda incubación, el virus no unido se eliminó por lavado y las células se incubaron durante 5 días a 37° C en medio de alta densidad (MEM suplementado c on aminoácidos no esenciales, SFB al 1 %,carboximetilcelulosa al 1 %), para propiciar Ia aparición de placas de lisis. Las placas se visualizaron mediante la tinción con Naphtol Blue Black al 0,1 % en acetato de sodio a 0,15 mol/l. Se analizaron dos réplicas por cada punto experimental y se realizaron tres determinaciones independientes. El porcentaje de inhibición se calculó según la expresión:
La figura 2 muestra que el péptido NS2Bden2+TAT (péptido 1 de Ia tabla 1) inhibe Ia infección por el VD2, de manera dependiente de la dosis, con una CI50 de aproximadamente 50-60 µM. Los péptidos no mostraron signos de toxicidad sobre las células en las condiciones de ensayo. La secuencia del péptido NS2Bden2+TAT contiene dos módulos esenciales: el segmento penetrador de células TAT y el segmento de inhibición de Ia activación de Ia proteasa NS3pro, que está dirigido al dominio C-terminal de Ia proteasa. El péptido TAT no mostró actividad antivírica e incluso provocó un aumento en Ia formación del número de placas (figura 2B). Este resultado es consecuente con el diseño del péptido: Ia actividad antiviral reside en el segmento relacionado específicamente con el virus VD2 (cepa S16803). El aumento de Ia infección por el virus observada en presencia del péptido TAT podría estar relacionado con un aumento en Ia entrada del virus en Ias células facilitado por las propiedades de PTD de este péptido. La penetración aumentada de virus en las células mediada por PTD ha sido observada previamente en otros sistemas (Gratton JP, Yu J, Griffith JW, y col. Cell-permeable peptides improve cellular uptake and therapeutic gene delivery of replication-deficient viruses In cells and in vivo. Nat Med 2003; 9: 357-63).
La presencia del segmento penetrador TAT en la secuencia del péptido NS2Bden2+TAT es necesaria para Ia actividad antiviral, ya que el segmento, inhibidor de Ia activación de Ia proteasa NS3pro [I], por sí sólo no posee efecto antiviral in vitro (figura 5).
La figura 2 muestra que Ia actividad antiviral del péptido quimérico NS2Bden2+TAT aumenta si se preincuba con las células 1 hora antes de Ia adición del virus. Este resultado es consecuente con el hecho de que el efecto antivírico está relacionado con Ia inhibición de un evento intracelular y Ia preincubación permite que una mayor cantidad de péptido penetre en Ia célula y se localice en Ia membrana del RE, previamente al inicio de Ia replicación vírica.
Con el fin de caracterizar el efecto de Ia preincubación sobre Ia actividad antivírica del péptido NS2Bden2+TAT, estudiamos la relación entre Ia neutralización de la reducción de placas, el tiempo de preincubación y Ia dosis del péptido. Como control negativo se usó un péptido quimérico no relacionado que presentaba una estructura similar al péptido NS2Bden2+TAT. Este péptido contiene Ia secuencia del péptido TAT en el extremo N-terminal y en su extremo C-terminal una secuencia de unión a Ia proteína E7 del virus de papiloma humano. La figura 3 muestra que para concentraciones de péptidos inferiores a 100 µM, Ia preincubación es necesaria para Ia actividad antiviral, y ésta aumenta con el aumento del tiempo de preincubación entre 0 y 1 hora. Este resultado es consecuente con Ia localización intracelular de Ia diana del efecto antiviral y Ia necesidad del transporte del péptido desde el espacio extracelular al citosol.
Sin embargo, entre 1 y 3 horas de preincubación, no observamos más diferencias. Una posible explicación podría ser que en estos periodos se alcanza un equilibrio entre Ia cinética de acumulación del péptido en el citosol y Ia cinética de degradación intracelular del péptido.
El péptido de control negativo no muestra efecto antiviral en ninguna de las condiciones de ensayo, Io que indica que el efecto antiviral del péptido NS2Bden2+TAT se debe específicamente a Ia secuencia del segmento
Péptido
NS2Bden2+TAT NS2Bden2+TAT+KDEL NS2Bden2-pRR NS2Bden2-pP2 NS2Bden2correspondiente a la proteína NS2B.
La figura 4 muestra una evidencia adicional que indica que Ia actividad antiviral del péptido NS2Bden2+TAT está relacionada con un efecto intracelular. En este caso, además de las condiciones de ensayo habituales descritas previamente (figura 4A), se determinó también Ia actividad antiviral del péptido cuando el péptido se retiró del medio mediante lavados sucesivos de las células antes de Ia adición del virus (figura 4B). En ambas condiciones del ensayo, la actividad antivírica del péptido fue muy similar, lo que indica que Ia actividad antiviral depende del péptido internalizado previamente. En estos ensayos se usó como control negativo el péptido Nº 18 de Ia tabla 1. Este péptido tiene un diseño similar al péptido NS2Bden2+TAT, pero el segmento C-terminal consiste en una secuencia de Ia misma longitud y composición de aminoácidos que el segmento inhibidor [I] de Ia activación de al proteasa NS3 de NS2Bden2+TAT, pero la secuencia original se aleatorizó. Este péptido no mostró actividad antiviral en ninguno de los casos, lo que indica que la actividad antivírica de NS2Bden2+TAT depende de Ia secuencia del fragmento de NS2B seleccionada.
Ejemplo 3. Efecto de Ia naturaleza del péptido penetrador de células y la señal de retención en el RE en Ia actividad antivírica de los péptidos.
Con el fin de determinar el papel del péptido penetrador de células y la señal de retención en el RE sobrre Ia actividad antivírica de los péptidos de Ia presente invención, analizamos los péptidos Nº 1, 2, 3 y 4 de Ia tabla 1 para determinar la inhibición de Ia infección por virus VD2 en células Vero usando el ensayo descrito en el ejemplo 2.
Los péptidos 2 y 3 tienen una estructura primaria similar al péptido NS2Bden2+TAT (péptido 1), pero presentan los péptidos penetratina y decaarginina respectivamente, como segmentos penetradores. El péptido 4 consiste en Ia adición de Ia señal KDEL en el extremo C-terminal del péptido NS2Bden2+TAT. El grupo C-terminal del péptido es carboxílico con el fin de funcionarizar Ia señal de retención en el RE.
La figura 5 y Ia tabla 3 muestran que el péptido NS2Bden2-pRR (péptido 3 en Ia tabla 1) presenta una mayor actividad antivírica, casi un orden más potente que el péptido NS2Bden2+TAT. Una posible explicación es que el péptido decaarginina es mas resistente a proteólisis en el ambiente intracelular de Ia célula (Fischer, R., Kohler, K., Fotin-Mleczek, M. yrock, R. 2004. A stepwise dissection of the intracellular fate of cationic cell-penetrating peptídes.
J. Biol. Chem. 279, 12625-35). El péptido NS2Bden2-pP2 (péptido 2) muestra un efecto antiviral similar al NS2Bden2+TAT, pero posee una toxicidad significativa. La adición de Ia señal KDEL aumenta ligeramente Ia actividad antiviral del péptido, sugiriendo que el péptido NS2Bden2+TAT usa al menos parcialmente el transporte retrógado para acceder al citosol.
El péptido NS2Bden2 que carece de segmento penetrador de células no inhibe Ia infección antivírica, Io que demuestra que se requiere Ia inclusión de este tipo de segmento en los péptidos de Ia presente invención.
Tabla 3. RNP50 y efecto citotóxico (ECT) de los péptidos en las células Vero.
RNP50 ECT
60 !M 150 !M 40 !M >150 !M <10 !M >50 !M 75 !M 50 !M --
ECT: efecto citotóxico, los valores indican concentraciones de péptido que causan daño al 50 % de la monocapa
Ejemplo 4. Actividad antiviral de los péptidos contra virus homólogos y heterólogos.
Una propiedad esperada de los agentes antivirales es que posean un amplio espectro de actividad antiviral, al menos contra los virus más similares relacionados. Esto es también el caso en el desarrollo de moléculas antivíricas contra el virus del dengue: 1) el dengue es realimente un complejo de cuatro virus diferentes, 2) existen dificultades de un diagnóstico temprano específico, y 3) en los países afectados, el dengue es frecuentemente endémico con más de un serotipo circulando simultáneamente.
Los cuatro serotipos del dengue son virus relacionados con secuencias similares (70-80 % de identidad) de sus proteínas estructurales y no estructurales. Por lo tanto, es razonable que las diferencias en Ias secuencias de aminoácidos de NS2B y/o NS3pro podrían afectar a Ia capacidad de inhibición de Ia infección de los péptidos de Ia presente invención contra virus heterólogos.
5 Con el objetivo de evaluar Ia reactividad cruzada o la especificad de serotipo de Ia actividad antiviral de los péptidos de Ia presente invención, analizamos los péptidos 1 ,3, y 6 de Ia tabla 1 para determinar la inhibición de Ia infección por VD1-3 en células Vero usando el ensayo descrito en el ejemplo 2. Las cepas víricas usadas en los ensayos fueron West Pac 74 del VD1, S16803 del VD2 y CH53489 del VD3. El péptido 6 (NS2Bden1+TAT) tiene una estructura primaria similar al péptido NS2Bden2+TAT, pero tiene un segmento inhibidor de Ia activación de la NS3
10 correspondiente a Ia proteína NS2B del VD1. También incluimos en el análisis el péptido 5, diseñado mediante procedimientos por ordenador.
La figura 6 muestra que el péptido NS2Bden2+pRR (péptido3 en Ia tabla 1) es igualmente potente contra los tres serotipos. El péptido NS2Bden2+TAT, también inhibe los serotipos 1-3 aunque con menor actividad antiviral. El péptido NS2Bden1 +TAT (péptido 6), en cambio muestra sólo una inhibición parcial contra los serotipos 1 y 3. Esto
15 es consecuente con el hecho que los serotipos 1-3 son filogenéticamente más cercanos y sus proteínas son más similares.
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> Centro de Ingenieria Genética y Biotecnología
<120> MOLECULAS PEPTIDICAS QUIMERICAS CON PROPIEDADES ANTIVIRALES CONTRA LOS VIRUS DE LA FAMILIA FLAVIVIRIDAE.
<130>
<140>
<141>
<160> 364
<170> Patentln Ver. 2.1
<210> 1
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220> <221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus VD2
<400> 1 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly
2025 30
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<400> 2 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15
Gly Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly 20 25 30
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18) . (30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VEJ <400> 3 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly
20 25 30
<210> 4
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<400> 4 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
1 5 10 15 Gly Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly 20 25 30
<210> 5
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(16)
<223> péptido penetrador penetratina
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(19)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus VD2
<400> 5 Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly
20 2530
<210> 6
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220> <22i> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus VD2
<400> 6 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Pro 1 5 10 15 Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly
20 25
<210> 7
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<400> 7 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Ala 1 5 10 15 Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly
20 25
<210> 8
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VEJ
<400> 8 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Arg 1 5 10 15
Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly 20 25
<210> 9
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de encefalitis transmitida por garrapatas
<400> 9 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Gly Glu Val 1 5 10 15 Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly
20 25
<210> 10
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, + segmento de NS2B del VON
<400> 10 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Glu 1 5 10 15 Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly
20 25
<210> 11
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220> <221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(25)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS4A del VHC
<400> 11 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Thr Gly Ser 1 5 10 15 Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu
20 25
<210> 12
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador <220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(25)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutado en R22 por Q
<400> 12 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Thr Gly Ser 1 5 10 15 Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu
20 25
<210> 13
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO <222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<400> 13 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ala Ser His 1 5 10 15 Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly
20 25
<210> 14
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11).. (13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<400> 14 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Val Ser His 1 5 10 15 Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly
20 25
<210> 15
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activaciófl de NS3prO, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<400> 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Pro 1 5 10 15 Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly
20 25
<210> 16
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus VD2
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador <220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 16 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 17
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15).. (17)
<223> segmento enlazador <220>
<221> DOMINIO
<222> (18).. (30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 17 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 18
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220> <223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18).. (30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33) . (36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 18 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15
Gly Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly 20 25 30
Lys Asp Glu Leu
<210> 19
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificiai: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(33)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<400> 19 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 20
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220> <221> DOMINIO
<222> (15).. (17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 20 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly
20 25 Lys Asp Glu Leu
<210> 21
<211> 35
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15).. (17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(29)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC
<220>
<221> DOMINIO
<222> (30)..(31)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (32)..(35)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220> <223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 21 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Gly Gly Lys
20 25 30 Asp Glu Leu 35
<210> 22
<211> 35
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14>
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(29)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutación en R28 por Q <220>
<221> DOMINIO
<222> (30)..(31)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (32)..(35)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 22 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Gly Gly Lys
20 25 30 Asp Glu Leu 35
<210> 23
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT <220>
<221> DOMINIO
<222> (15).. (17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18) .. (30)
<223> segmento irihibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 23 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Gly Gly
20 25Lys Asp Glu Leu
<210> 24
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE <220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 24 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 25
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 25 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 26
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT <220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, secuencia diseñada por ordenador
<400> 26 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gln Trp Pro Ala Leu Pro Lys Ile Glu Ala Gln Asp Gly
20 25 30
<210> 27
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<400> 27 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly
20 25 30
<210> 28
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificiai: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220> <221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<400> 28 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly
20 25 30
<210> 29
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<400> 29 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly
20 25 30
<210> 30
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18).. (30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<400> 30 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly
20 25
<210> 31
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (16)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(35)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (36)..(38)
<223> segmento de unión a sitio activo de la proteasa NS3pro
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 31 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Ala Ser 1 5 10 15 Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ser Met Ser Ile
20 25 30 Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35
<210> 32
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> DOMINIO
<222> (16)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activaciOn de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(35)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (36)..(38)
<223> segmento de unión a sitio activo de la proteasa NS3pro
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 32 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Ala Ser 1 5 10 15 Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Glu Phe Lys Leu
20 25 30 Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35
<210> 33
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (16)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(35)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (36)..(38)
<223> segmento de unión a sitio activo de la proteasa NS3pro
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 33 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Ala Ser 1 5 10 15
Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Asp Phe His Leu 20 25 30 Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35
<210> 34
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (16)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(35)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (36)..(38)
<223> segmento de unión a sitio activo de la proteasa NS3pro
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 34 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Ala Gly 1 5 10 15 Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Asn Leu His Leu
20 25 30 Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35
<210> 35
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> DOMINIO
<222> (16)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(35)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (36)..(38)
<223> segmento de unión a sitio activo de la proteasa NS3pro
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 35 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Ala Ser 1 5 10 15 Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Asn Phe Gln Leu
20 25 30 Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35
<210> 36
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (16)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(35)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (36)..(38)
<223> segmento de unión a sitio activo de la proteasa NS3pro
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 36 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Ala Ala
1 5 10 15 Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Thr Met Lys Ile 20 25Gly Gly Gly Gly Arg Arg
<210> 37
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (16)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(35)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (36)..(38)
<223> segmento de unión a sitio activo de la proteasa NS3pro
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 37 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Ala Val 1 5 10 15 Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Thr Met Arg Ile
20 25 30 Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35
<210> 38
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (16)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(35)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (36)..(38)
<223> segmento de unión a sitio activo de la proteasa NS3pro
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 38 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Ala Ser 1 5 10 15 Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ser Phe Ser Ile
20 2530 Gly Gly Gly Gly Arg Arg
<210> 39
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-ierminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<400> 39 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu
2025 30
<210> 40
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 40 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Acg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly 20 25
30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 41
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15).. (17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18).. (30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31) .. (32)
<223> segmento enlazador <220>
<221> SEÑAL
<222> (33) .. (36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 41 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 42
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador <220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 42 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 43
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220> <223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15).. (17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 43 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
1 5 10 15 Gly Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Gly Gly 20 25Lys Asp Glu Leu
<210> 44
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 44 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 45
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 45 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu
<210> 46
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripcion de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2E del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<22 0>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 46
Tyr Gly Arg Lys .Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Gly Gly
20 25 Lys Asp Glu Leu
<210> 47
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14).. (26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<400> 47 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Asp Leu Glu
1 5 10 15 Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu 20 25
<210> 48
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activaciOn de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<400> 48 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Asp Leu Ser 1 5 10 15 Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu
20 25
<210> 49
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<400> 49 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Asp Leu Thr 1 5 10 15 Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu
20 25
<210> 50
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activacidn de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<400> 50 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Asp Leu Ser 1 5 10 15 Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp
20 25
<210> 51
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220> <223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<400> 51 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Asp Met Trp 1 5 10 15 Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu
20 25
<210> 52
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220> <221> DOMINIO
<222> (1).. (10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<400> 52 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Gly Leu Glu 1 5 10 15 Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu
20 25
<210> 53
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10 <220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<400> 53 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Asp Met Trp 1 5 10 15 Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu
20 25
<210> 54
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapata
<400> 54 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Gln Leu Val 1 5 10 15 Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His
20 25
<210> 55
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador <220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 55 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 56
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220> <223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18).. (30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<400> 56 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu
20 25 30
<210> 57
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220> <221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15).. (17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activacián de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<400> 57 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu
20 25 30
<210> 58
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT <220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<400> 58 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp
20 25 30
<210> 59
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1) . (14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15).. (17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<400> 59 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu
20 25 30
<210> 60
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1) .. (14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador <220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<400> 60 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu
20 25 30
<210> 61
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1) .. (14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15).. (17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<400> 61 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu
20 25 30
<210> 62
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<400> 62 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His
20 25 30
<210> 63
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(30)
<223> segmento de composición de aminoácidos identica al péptido NS2B implicado en la unión a la proteasa NS3pro del virus dengue 2, pero con secuencia permutada; control negativo
<400> 63 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15
Gly Leu Glu Gly Ser Asp Ile Ser Pro Ser Thr Ile Ser Ile 20 25
<210> 64
<211> 14
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<223> péptido penetrador de células TAT; control negativo
<400> 64 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 1 5 10
<210> 65
<211> 29
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<22 0>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador <220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(29)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC
<400> 65 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu
20 25
<210> 66
<211> 29
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(14)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (18)..(29)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutación de R28 por Q
<400> 66 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu
20 25
<210> 67
<211> 32
<212> PRT <2i3> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminai de NS3pro, segmento de NS2B del virus VD2
<400> 67 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly
20 25 30
<210> 68
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA <400> 68 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly
20 25
<210> 69
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificiai: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<400> 69 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
1 5 10 15
Trp Cys Ala Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly 20 25 30
<210> 70
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<400> 70 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15
Trp Cys Ala Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly 20 25 30
<210> 71
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<400> 71 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly
20 25 <210> 72
<211> 31
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: pdptido quimériCO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(31)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC
<400> 72 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu
20 25
<210> 73
<211> 31
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(31)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutación de R28 por Q
<400> 73 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15
Trp Cys Ala Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu 20 25
<210> 74
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<400> 74 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly
20 25
<210> 75
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<400> 75 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly
20 25 30
<210> 76
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<400> 76 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly
20 25 30
<210> 77
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20) .. (32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus VD2
<400> 77 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu
20 25 30
<210> 78
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220> <221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<400> 78 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu
20 25 30
<210> 79
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<400> 79 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu
20 25 30
<210> 80
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3 <220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<400> 80 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp
20 25 30
<210> 81
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220> <221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<400> 81 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu
20 25 30
<210> 82
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<400> 82 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Gly Leu Glu Ieu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu
20 25 30
<210> 83
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<400> 83 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu
20 25 30
<210> 84
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<400> 84 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His
20 25 30
<210> 85
<211> 42
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(36)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus VD2
<220>
<221> DOMINIO
<222> (37)..(39)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (40)..(42)
<223> segmento de unión a sitio activo de la proteasa NS3pro
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 85 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly
20 25 30 Ser Met Ser Ile Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35 40
<210> 86
<211> 42
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO <222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(36)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> DOMINIO
<222> (37)..(39)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (40)..(42)
<223> segmento de unión a sitio activo de la proteasa NS3pro
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 86 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly
20 25
Glu Phe Lys Leu Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35 40
<210> 87
<211> 42
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(36)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> DOMINIO
<222> (37)..(39)
<223> segmento enlazador <220>
<221> DOMINIO
<222> (40)..(42)
<223> segmento de unión a sitio activo de la proteasa NS3pro
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 87 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly
20 25 30 Asp Phe His Leu Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35 40
<210> 88
<211> 42
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(36)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> DOMINIO
<222> (37)..(39)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (40)..(42)
<223> segmento de unión a sitio activo de la proteasa NS3pro
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 88 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly
20 25 30 Asn Leu His Leu Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35 40
<210> 89
<211> 42
<212> PRT
<213> Secuencia Arlificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificiai: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(36)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> DOMINIO
<222> (37)..(39)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (40)..(42)
<223> segmento de unión a sitio activo de la proteasa NS3pro
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 89 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
1 5 10 15
Trp Cys Ala Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly 20 25 Asn Phe Gln Leu Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35 40
<210> 90
<211> 42
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(36)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220> <221> DOMINIO
<222> (37)..(39)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (40)..(42)
<223> segmento de unión a sitio activo de la proteasa NS3pro
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 90 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly
20 25 30 Thr Met Lys Ile Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35 40
<210> 91
<211> 42
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220> <221> MOD_RES <222> (19>
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(36)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> DOMINIO
<222> (37)..(39)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (40)..(42)
<223> segmento de unión a sitio aclivo de la proteasa NS3pro
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 91 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly
20 25 30 Thr Met Arg Ile Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35 40
<210> 92
<211> 42
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(36)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DOMINIO
<222> (37)..(39)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (40)..(42)
<223> segmento de unión a sitio activo de la proteasa NS3pro
<220> <223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 92 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly
20 25 30 Ser Phe Ser Ile Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35 40
<210> 93
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia Artificiai
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificiai: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(34)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 93 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly
20 25 30 Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 94
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(34)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 94 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly
20 25Gly Gly Lys Asp Glu Leu
<210> 95
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(34)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 95 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly
20 25 30 Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 96
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beca-alanina; bAla
<220> <221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33).. (34)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 96 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly
20 25 30 Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 97
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1) . (18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20).. (32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(34)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 97 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
13�
1 5 10 15
Trp Cys Ala Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly 20 25
Gly Gly Lys Asp Glu Leu
<210> 98
<211> 37
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(31)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC
<220>
<221> DOMINIO
<222> (32)..(33)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(37)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 98 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15
Trp Cys Ala Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Gly 20 25 30 Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 99
<211> 37
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3 <220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(31)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC C, mutación de R28 por Q
<220>
<221> DOMINIO
<222> (32)..(33)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34).. (37)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 99 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Gly
20 25Gly Lys Asp Glu Leu
<210> 100
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(34)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 100 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly
20 25 30 Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 101
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO <222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(34)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 101 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly
20 25 30 Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 102
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(34)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (1)..(18)
<400> 102 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly
20 25Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 103
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2 <220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(34)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (1)..(18)
<400> 103 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu
20 25 30 Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 104
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(34)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (1) . (18) <400> 104 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu
20 25
Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 105
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES <222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3 <220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(34)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35).. (38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (1)..(18)
<400> 105 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu
20 25 30 Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 106
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor d la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(34)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (1)..(18)
<400> 106 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp
20 25 Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 107
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON <220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(34)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (1)..(18)
<400> 107 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu
20 25 30 Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 108
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia Artificiai
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20).. (32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(34)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (1)..(18)
<400> 108 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu
20 25 Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 109
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa <220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(34)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (1)..(18)
<400> 109 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu
20 25 30 Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 110
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia Artificiai
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(18)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (20)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> DOMINIO
<222> (33)..(34)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (1)..(18)
<400> 110 Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 1 5 10 15 Trp Cys Ala Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His
20 25Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 111
<211> 40
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta- alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3 <220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE ER es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 111 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp
20 25Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40
<210> 112
<211> 40
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 112 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln
20 25 30 Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40
<210> 113
<211> 40
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia aArtificial: péptido quimérico <220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 113 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp
20 25 30 Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40
<210> 114
<211> 40
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220> <221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 114 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met
20 25 30 Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40
<210> 115
<211> 40
<212> PRT
<213> Secuencia Artificiai
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 115 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp
20 25 Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40
<210> 116
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo espaciador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO <222> (21)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 116 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu
20 25 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 117
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activaciófl de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutación de de R28 por Q
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 117 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu
20 25 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 118
<211> 40
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220> <221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento. de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220> <221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 118 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp
20 25 30 Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40
<210> 119
<211> 40
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2> (19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 119 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp
20 25
Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40
<210> 120
<211> 40
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220> <221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 120 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp
20 25 30 Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40
<210> 121
<211> 40
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220> <223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N—terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35) . (40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 121 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp
20 25 30 Glu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40
<210> 122
<211> 40
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220> <221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220> <221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 122 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp
20 25 30 Glu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40
<210> 123
<211> 40
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 123 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp
20 25
Glu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40
<210> 124
<211> 40
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220> <221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 124 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp
20 25 30 Asp Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40
<210> 125
<211> 40
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220> <223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 125 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp
20 25 30 Glu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40
<210> 126
<211> 40
<212> PRT
<213> Secuencia Artificiai
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220> <221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220> <221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 126 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp
20 25 30 Glu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40
<210> 127
<211> 40
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 127 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp
20 25 GliI Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40
<210> 128
<211> 40
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2) . (19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 128 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp
20 25 30 His Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40
<210> 129
<211> 33
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220> <223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAia
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión a dominlo C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 129 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp
20 25 30 Gly
<210> 130
<211> 33
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220> <221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> DISULFURO <222> (2)..(19)
<400> 130 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln
20 25 30 Gly
<210> 131
<211> 33
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificiai: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO 222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 131 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp
20 25 Gly
<210> 132
<211> 33
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro,
segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 132 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met
20 25 30 Gly
<210> 133
<211> 33
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1) <223MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220> <221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento NS2E del VON
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 133 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp
20 25 30 Gly
<210> 134
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220> <223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES <222> (20T
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 134 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu
20 25 30
<210> 135
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(32)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutación de R28 por Q
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 135 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu
20 25 30
<210> 136
<211> 33
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activacián de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 136 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp
20 25 Gly
<210> 137
<211> 33
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 137 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp
20 25 30 Gly
<210> 138
<211> 33
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220> <221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 138 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp
20 25 30 Gly
<210> 139
<211> 33
<212> PRT
<213> Secuencia Artificiai
<220> <223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 139 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp
20 25 Glu
<210> 140
<211> 33
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descrlpción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220> <221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 140 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp
20 25 30 Glu
<210> 141
<211> 33
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 141 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp
20 25 Glu
<210> 142
<211> 33
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO <222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 142 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp
20 25 30 Asp
<210> 143
<211> 33
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 143 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp
20 25 30 Glu
<210> 144
<211> 33
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21).. (33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220> <221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 144 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp
20 25 30 Glu
<210> 145
<211> 33
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripcion de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3 <220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 145 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp
20 25 30 Glu
<210> 146
<211> 33
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DONAIN
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> DISULFURO
<222> (2)..(19)
<400> 146 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp
20 25 30
His
<210> 147
<211> 44
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO <222> (21)..(33)
<223> segmento jnhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> SEÑAL
<222> (41)..(44)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (1)..(19)
<400> 147 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp
20 25Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Lys Asp Glu Leu 35 40
<210> 148
<211> 44
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (2)..(19)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO <222> (21)..(33)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(40)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> SEÑAL
<222> (41)..(44)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (1) . (19)
<400> 148 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5 10 15 Asn Trp Cys Ala Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp
20 25 Glu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Lys Asp Glu Leu 35 40
<210> 149
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 149 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Ala 1 5 10 15 Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 150
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 150 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Arg 1 5 10 15 Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 151
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10 <220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27) . (28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 151 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Gly Glu Val 1 5 10 15 Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 152
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27) . (28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220> <223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 152 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Glu 1 5 10 15 Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 153
<211> 31
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(25)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC
<220> <221> DOMINIO
<222> (26)..(27)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (28)..(31)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 153 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Thr Gly Ser 1 5 10 15 Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Gly Gly Lys Asp Glu Leu
2025 30
<210> 154
<211> 31
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11) - (13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(25)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutación de R28 por Q
<220>
<221> DOMINIO
<222> (26)..(27)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (28)..(31)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 154 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Thr Gly Ser 1 5 10 15 Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Gly Gly Lys Asp Glu Leu
2025 30
<210> 155
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11).. (13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 155 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ala Ser His 1 5 10 15 Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25
<210> 156
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11).. (13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14) . (26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador <220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 156 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Val Ser His 1 5 10 15 Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 157
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220> <221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 157 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Pro 1 5 10 15 Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 158
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220> <221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(17)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> 158 Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25 30
<210> 159
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14).. (16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<400> 159 Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25
<210> 160
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1 <220>
<221> DOMINIO
<222> (14).. (16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<400> 160 Ala Ser His Asn Ile leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25
<210> 161
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<400> 161 Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25
<210> 162
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220> <221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<400> 162 Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25
<210> 163
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10 <400> 163 Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25
<210> 164
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> pépido penetrador R10
<400> 164 Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 20 25
<210> 165
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<400> 165 Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25
<210> 166
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<400> 166 Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25
<210> 167
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220> <223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 167 Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 168
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1) . (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17).. (26)
<223> péptido penetrador de células R10
<220> <221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 168 Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 169
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220> <221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 169 Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 170
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220> <223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14) . (16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 170 Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 20 25
<210> 171
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<22 0>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220> <221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 171 Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 172
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220> <221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 172 Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 173
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unián a dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 173 Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 174
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activacián de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14).. (16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE <220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 174 Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 175
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT <220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 175 Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 176
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220> <22i> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14).. (16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 176 Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
20 25 Lye Asp Glu Leu
<210> 177
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31).. (32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE <220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 177 Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 178
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 178 Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 179
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO <222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 179 Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Ely Gly
20 25 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 180
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 180 Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 181
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefaiitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 181 Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 182
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17) . (30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 182 Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lye Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
20 25 Lye Asp Glu Leu
<210> 183
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> 183 Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25 <210> 184
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> 184 Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25
<210> 185
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segrnento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> 185 Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25 30
<210> 186
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1) . (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> 186 Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25 30
<210> 187
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3prO, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> 187 Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25 30
<210> 188
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14).. (16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> 188 Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25 30
<210> 189
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14).. (16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(3D)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> 189 Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25 30
<210> 190
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> 190 Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25 30
<210> 191
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador <220>
<221> DOMINIO
<222> (17).. (30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> (19) Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25 30
<210> 192
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT <400> 192 Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25
<210> 193
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> 193 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Gly Gly Gly
1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 20 25 30
<210> 194
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> 194 Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25 30 <210> 195
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> 195 Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25
<210> 196
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> 196 Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25 30
<210> 197
<211> 30
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> 197 Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25 30
<210> 198
<211> 29
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio Nterminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC
<220>
<221> DOMINIO
<222> (13)..(15)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (16)..(29)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> 198 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Gly Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25
<210> 199
<211> 29
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutación de R28 por Q
<220>
<221> DOMINIO
<222> (13)..(15)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (16)..(29)
<223> péptido penetrador de células TAT
<400> 199 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Gly Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20 25
<210> 200
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 2
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 200 Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Gln Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
20 25 Lys Asp Glu Leu
<210> 201
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activaciónl de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE <220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 201 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 202
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segrnento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 202 Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 203
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 203 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
20 25 Lys Asp Glu Leu
<210> 204
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31)..(32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE <220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 204 Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 205
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la acivación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31).. (32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 205 Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 206
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO <222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14).. (16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31) . (32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33) . (36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 206 Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
20 25 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 207
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmilida por garrapatas
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(30)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (31). . (32)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(36)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 207 Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Gly Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
20 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 208
<211> 35
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC
<220>
<221> DOMINIO
<222> (13)..(15)
<223> segmento enlazador <220>
<221> DOMINIO
<222> (16)..(29)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (30)..(31)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (32)..(35)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 208 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Gly Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly Lys
20 25 30 Asp Glu Leu 35
<210> 209
<211> 35
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutación de R28 por Q
<220>
<221> DOMINIO
<222> (13).. (15)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (16)..(29)
<223> péptido penetrador de células TAT
<220>
<221> DOMINIO
<222> (30)..(31)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (32)..(35)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 209 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Gly Gly Gly Tyr 1 5 10 15
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly Lys 20 25
Asp Glu Leu
<210> 210
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<400> 210 Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 20 25
<210> 211
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 211 Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 212
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 212 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 213
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 213 Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25
<210> 214
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220> <223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 214 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 215
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<220> <221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 215 Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 216
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220> <221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 216 Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 217
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220> <223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 217 Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 20 25 30
<210> 218
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segrnento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16>
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 218 Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 219
<211> 31
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC
<220>
<221> DOMINIO
<222> (13).. (15)
<223> segmento enlazador <220>
<221> DOMINIO
<222> (16)..(25)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (26)..(27)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (28)..(31)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 219 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Gly Gly Gly Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 220
<211> 31
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutación de R28 por Q
<220>
<221> DOMINIO
<222> (13)..(15)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (16)..(25)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (26)..(27)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> SEÑAL
<222> (28)..(31)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 220 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Gly Gly Gly Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu
20 25 <210> 221
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<400> 221 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25
<210> 222
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<400> 222 Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arq Arg Arg Arg Arg
20 25
<210> 223
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14).. (16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17) .. (26)
<223> péptido penetrador de células R10
<400> 223 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25
<210> 224
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14).. (16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17) . (26)
<223> péptido penetrador de células R10
<400> 224 Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25
<210> 225
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17).. (26)
<223> péptido penetrador de células R10
<400> 225 Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25
<210> 226
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (13)
<223> segrnento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa <220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<400> 226 Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25
<210> 227
<211> 26
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(16)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (17)..(26)
<223> péptido penetrador de células R10
<400> 227 Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Gly Gly Gly 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25
<210> 228
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC
<220>
<221> DOMINIO
<222> (13)..(15)
<223> segmento enlazador <220>
<221> DOMINIO
<222> (16)..(25)
<223> péptido penetrador de células R10
<400> 228 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Gly Gly Gly Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25
<210> 229
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutación de R28 por Q
<220>
<221> DOMINIO
<222> (13)..(15)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (16)..(25)
<223> péptido penetrador de células R10
<400> 229 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Gly Gly Gly Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25
<210> 230
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificiai: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático <220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 230 Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25
<210> 231
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático <220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 231 Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Ileu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 232
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3 <220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador bela-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal <400> 232 Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25
<210> 233
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220> <221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador bela-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 233 Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 234
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAia
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 234 Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 235
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 235 Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 236
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 236 Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 237
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 237 Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 238
<211> 27
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<400> 238 Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 239
<211> 27
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripcion de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO <222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15).. (20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22) . (27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<400> 239 Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 240
<211> 27
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<400> 240 Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 241
<211> 27
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático <220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador bela-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<400> 241 Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 242
<211> 27
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<400> 242 Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 243
<211> 27
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial; péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefaljtis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el retículo endoplasmático
<400> 243 Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25 <210> 244
<211> 27
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22).. (27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<400> 244 Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 245
<211> 27
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1) .. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático <220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22) . (27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<400> 245 Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 246
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1) .. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2P del VD2
<220> <221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador bela-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15).. (25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 246 Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 247
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 247 Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 248
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 248 Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 249
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activacidn de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO <222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 249 Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 250
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 250 Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 251
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimerico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador <400> 251 Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 252
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmiida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 252 Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Ala Leu Arg
1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 253
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento del NS2B del VON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 253 Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 20 25
<210> 254
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador <400> 254 Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 255
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO <222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 255 Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 256
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 256 Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 257
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4 <220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 257 Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 258
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2E del VFA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15) . (25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 258 Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 259
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 259 Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 260
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220> <221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 260 Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 261
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 261 Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 262
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 262 Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 263
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 263 Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 264
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13>
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15) - (20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 264 Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 265
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE <220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 265 Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 266
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 266 Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 20 25
<210> 267
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático <220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 267 Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25
<210> 268
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1) .. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15).. (20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES <222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22).. (27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 268 Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 269
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO <222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220> <221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29) . (32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 269 Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 270
<211> 27
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO <222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<400> 270 Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 271
<211> 27
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<400> 271 Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Ala Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 272
<211> 27
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3 <220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<400> 272 Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 273
<211> 27
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL <222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<400> 273 Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 274
<211> 27
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<400> 274 Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 275
<211> 27
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220> <221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1) . (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático <400> 275 Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 276
<211> 27
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<400> 276 Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 277
<211> 27
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<400> 277 Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp •Gly Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 20 25
<210> 278
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15).. (20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220> <221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 278 Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 279
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO <222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 279 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 280
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL <222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 280 Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 <210> 281
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1) . (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 281 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 282
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NSSpro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE <220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 282 Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Clu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 283
<211> 32
<212> RT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 283 Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25
<210> 284
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático <220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 284 Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 285
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DO14AIN
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220> <223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 285 Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 286
<211> 31
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (14)..(19)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático <220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (21)..(26)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (28)..(31)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 286 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Ala Leu Arg Arg 1 5 10 15 Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25
<210> 287
<211> 31
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutación de R28 por Q
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (14).. (19)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (21)..(26)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (28)..(31)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 287 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Ala Leu Arg Arg 1 5 10 15 Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 288
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220> <221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220> <221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 288 Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 289
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1 <220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal <400> 289 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25
<210> 290
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220> <221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAia
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 290 Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 <210> 291
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220> <221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 291 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 292
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL <222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29).. (32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 292 Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 293
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1) <223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22) . (27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 293 Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 294
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO <222> (1).. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 294 Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 295
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2E del virus de la encefalitis transmilida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (15)..(20)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (22)..(27)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención de Reticulo endoplasmático
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal <400> 295 Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25
<210> 296
<211> 31
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL <222> (14)..(19)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (21)..(26)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (28)..(31)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 296 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Ala Leu Arg Arg 1 5 10 15 Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 <210> 297
<211> 31
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutación de R28 por Q
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (14)..(19)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (21)..(26)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (28)..(31)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 297 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Ala Leu Arg Arg 1 5 10 15 Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu
20 25 30
<210> 298
<211> 25
<212> PRT <2i3> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segrnento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 298 Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 299
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión a dominlo N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 299 Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 300
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 300 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 20 25
<210> 301
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador <400> 301 Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 302
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO <222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 302 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 303
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 303 Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 304
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA <220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 304 Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 305
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO <222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 305 Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 306
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 306 Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 307
<211> 24
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(24)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 307 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Ala Leu Arg Arg 1 5 10 15 Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
<210> 308
<211> 24
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutación de R28 por Q
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(24)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 308 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Ala Leu Arg Arg 1 5 10 15 Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 <210> 309
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia Artificiai
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminai de NS3pro, segmento de NS2E del virus dengue 1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 309 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 310
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 310 Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 311
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15) . (25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 311 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 312
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 312 Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 313
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 313 Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 314
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220> <221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15) . (25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 314 Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 315
<211> 25
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(25)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 315 Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Ala Leu Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
20 25
<210> 316
<211> 24
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificiai: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(24)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 316 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Ala Leu Arg Arg 1 5 10 15 Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
<210> 317
<211> 24
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutación de R28 por Q <220>
<221> MOD_RES
<222> (13)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(24)
<223> señal citosólica de retención en el RE péptido penetrador
<400> 317 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Ala Leu Arg Arg 1 5 10 15 Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu
<210> 318
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15).. (32)
<400> 318 Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
20 25 30
<210> 319
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1 <220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15).. (32)
<400> 319 Asp Leu Ser Leu Glu Lye Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lye Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
20 25 30
<210> 320
<211> 32
<212> PRT <2].3> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3 <220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 320 Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30
<210> 321
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15).. (32)
<400> 321 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asri Trp Cys
2025 30
<210> 322
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO <222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAba
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 322 Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asri Trp Cys
2025 30
<210> 323
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15).. (32)
<400> 323 Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30
<210> 324
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220> <223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador bela-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15).. (32)
<400> 324 Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
20 25 30
<210> 325
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activacidn de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15).. (32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 325 Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30
<210> 326
<211> 31
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14).. (31)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (14)..(31)
<400> 326 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Ala Cys Ser Asn 1 5 10 15 Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
20 25<210> 327
<211> 31
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutación de R28 por Q
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14).. (31)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (14)..(31)
<400> 327 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Ala Cys Ser Asn 1 5 10 15
Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 2025 30
<210> 328
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15).. (32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3 <220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 328 Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 329
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220> <221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático <220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 329 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 330
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3 <220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 330 Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
<210> 331
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 331 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 332
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 332 Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 333
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 333 Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asri Trp Cys
2025 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 334
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL <222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 334 Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 335
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro,
segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmicida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34).. (39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 335 Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30
�51
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 336
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NSpro, segmento NS4A del VHC
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(31)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3 <220>
<221> MOD_RES
<222> (32)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(38)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (14)..(31)
<400> 336 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Ala Cys Ser Asn 1 5 10 15 Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys Ala
2025 30 Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 337
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(12)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A del VHC, mutación de R28 por Q
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(31)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (33)..(38)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (14)..(31)
<400> 337 Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Ala Cys Ser Asn 1 5 10 15 Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys Ala
2025 30 Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 338
<211> 43
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220> <221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> SEÑAL
<222> (40)..(43)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15).. (32)
<400> 338 Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Ala Cys Ser
1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 2025 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Lys Asp Glu Leu 35 40
<210> 339
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO <222> (15)..(32)
<400> 339 Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30
<210> 340
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3 <220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 340 Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30
<210> 341
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15) .. (32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15).. (32)
<400> 341 Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30
<210> 342
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1) .. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO <222> (15).. (32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 342 Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30
<210> 343
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1).. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 343 Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30
<210> 344
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 344 Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30
<210> 345
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 345 Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30
<210> 346
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1) .. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON <220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15).. (32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> DISULFURO <222> (15)..(32)
<400> 346 Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30
<210> 347
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO <220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15) . (32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34) . (39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15).. (32) <400> 347 Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 348
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1) . (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminai de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 348 Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Ala Cys Her 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 349
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en ci Reticulo Endoplasrnático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 349 Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 350
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15) . (32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 350 Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 351
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15).. (32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3 <220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34).. (39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 351 Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 352
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1) <223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1) . (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220> <221> DISULFURO
<222> (15).. (32)
<400> 352 Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 353
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 353 Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
<210> 354
<211> 39
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 354 Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 355
<211> 43
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> LÍPIDO
<222> (1)
<223> MIRISTATO; MIRISTATO unido químicamente al extremo N-terminal del péptido; también puede ser PALMITATO
<220> <221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (34)..(39)
<223> señal citosólica de retención en el RE RE es el retículo endoplasmático
<220>
<221> SEÑAL
<222> (40)..(43)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220> <223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15).. (32)
<400> 355 Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Lys Asp Glu Leu 35 40
<210> 356
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1) .. (13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33).. (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 356 Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Ala Lys Asp Glu Leu
<210> 357
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33).. (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220> <223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 357 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Ala Lys Asp Glu Leu 35
<210> 358
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> DOMINIO
<222> (15).. (32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33).. (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 358 Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Ala Lys Asp Glu Leu
<210> 359
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus dengue 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35) . (38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220> <223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 359 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Ala Lys Asp Glu Leu 35
<210> 360
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 360 Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Ala Lys Asp Glu Leu
<210> 361
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminai de NS3pro, segmento de NS2B del VFA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220> <223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 361 Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Ala Lys Asp Glu Leu 35
<210> 362
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis japonesa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla <220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33).. (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 362 Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Ala Lys Asp Glu Leu
<210> 363
<211> 38
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(13)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio N-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> DOMINIO
<222> (15)..(32)
<223> péptido penetrador basado en la horquilla FG del dominio III de la proteína de cubierta del VD3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33).. (34)
<223> Residuo enlazador beta-alanina; bAla
<220>
<221> SEÑAL
<222> (35)..(38)
<223> señal KDEL de retención en el RE
<220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<220>
<221> DISULFURO
<222> (15)..(32)
<400> 363 Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Ala Cys Ser 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
2025 30 Ala Ala Lys Asp Glu Leu 35
<210> 364
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido quimérico
<220>
<221> DOMINIO
<222> (1)..(10)
<223> péptido penetrador de células R10
<220>
<221> DOMINIO
<222> (11)..(13)
<223> segmento enlazador
<220>
<221> DOMINIO
<222> (14)..(26)
<223> segmento inhibidor de la activación de NS3pro, segmento de unión al dominio C-terminal de NS3pro, segmento de NS2B del VD2
5 <220>
<221> DOMINIO
<222> (27)..(28)
<223> segmento enlazador
10 <220>
<221> SEÑAL
<222> (29)..(32)
<223> señal KDEL de retención en el RE
15 <220>
<223> Extremo carboxílico C-terminal
<400> 364 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Pro 1 5 10 15
20 Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Gly Gly Lys Asp Glu Leu 2025 30

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Péptidos quiméricos, caracterizados por tener una estructura primaria que comprende al menos un segmento inhibidor de la activación de la proteasa NS3pro de un virus de la familia Flaviviridae y un segmento penetrador de células, en los que estos péptidos quiméricos son capaces de inhibir o atenuar la infección por un virus de la familia
    5 Flaviviridae, teniendo dichos péptidos quiméricos una secuencia peptídico seleccionada entre una cualquiera de las SEC. ID Nº. 1-62 y 65-364.
  2. 2. Péptidos quiméricos según la reivindicación 1, en los que el mencionado virus de la familia Flaviviridae es uno de los flavivirus siguientes: virus del oeste del Nilo, VD1, VD2, VD3, VD4, virus de la encephalitis japonesa, virus de la fiebre amarilla y virus de la encefalitis trasmitida por garrapatas.
    10 3. Péptidos quiméricos según la reivindicación 1, en los que el mencionado virus de la familia Flaviviridae es un hepacivirus y específicamente el VHC
  3. 4.
    Péptidos quiméricos según la reivindicación 1, caracterizados porque se lipidan y la lipidación aumenta la actividad antivírica del péptido.
  4. 5.
    Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene uno o varios péptidos según la reivindicación 1, y
    15 esta composición farmacéutica es eficaz para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico contra la infección por uno o varios virus de la familia Flaviviridae.
ES07817384T 2006-10-30 2007-10-30 Moléculas peptídicas quiméricas con propiedades antivíricas contra los virus de la familia Flaviviridae Active ES2392106T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CU20060207 2006-10-30
CU20060207A CU23630A1 (es) 2006-10-30 2006-10-30 Moléculas peptídicas quiméricas con propiedades antivirales contra los virus de la familia flaviviridae
PCT/CU2007/000020 WO2008052490A2 (es) 2006-10-30 2007-10-30 Moléculas peptídicas quiméricas con propiedades antivirales contra los virus de la familia flaviviridae.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2392106T3 true ES2392106T3 (es) 2012-12-04

Family

ID=39344620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07817384T Active ES2392106T3 (es) 2006-10-30 2007-10-30 Moléculas peptídicas quiméricas con propiedades antivíricas contra los virus de la familia Flaviviridae

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8674063B2 (es)
EP (1) EP2085098B1 (es)
JP (1) JP5253405B2 (es)
KR (1) KR101449494B1 (es)
CN (1) CN101588818B (es)
AR (1) AR063725A1 (es)
AU (1) AU2007315485A1 (es)
BR (1) BRPI0718097A2 (es)
CA (1) CA2668045C (es)
CU (1) CU23630A1 (es)
ES (1) ES2392106T3 (es)
MX (1) MX2009004761A (es)
RU (1) RU2451026C2 (es)
WO (1) WO2008052490A2 (es)
ZA (1) ZA200903318B (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011133112A1 (en) * 2010-04-20 2011-10-27 National University Of Singapore Cell penetrating peptide derived from the premembrane protein of flavivirus
US9321847B2 (en) 2010-09-20 2016-04-26 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Activatable toxin complexes comprising a cleavable inhibitory peptide
WO2012101235A1 (en) * 2011-01-26 2012-08-02 Cenix Bioscience Gmbh Delivery system and conjugates for compound delivery via naturally occurring intracellular transport routes
HRP20220519T1 (hr) 2011-06-24 2022-05-27 Nono Inc. Kombinacijska terapija ishemije
US9241970B2 (en) * 2011-12-13 2016-01-26 Nono Inc. Therapy for subarachnoid hemorrhage and ischemia
CU20140026A7 (es) * 2014-03-03 2015-11-27 Ct De Ingeniería Genética Y Biotecnología Biocubafarma Péptidos horquilla beta con propiedades antivirales contra el virus dengue
US9901618B2 (en) 2014-04-04 2018-02-27 Marco FELIGIONI Cell-permeable peptide system for treating diseases caused by glutamate excitotoxicity
CN111000981B (zh) * 2019-12-12 2021-08-13 中山大学 抗病毒蛋白C19orf66在靶向寨卡病毒非结构蛋白NS3抗病毒药物中的应用
CN113876755A (zh) * 2021-09-23 2022-01-04 天津国际生物医药联合研究院 阿伐麦布在抗圣路易斯脑炎病毒感染中的潜在应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22302A1 (es) 1990-09-07 1995-01-31 Cigb Secuencia nucleotidica codificante para una proteina de la membrana externa de neisseria meningitidis y uso de dicha proteina en preparados vacunales
EP0872553B1 (en) 1991-09-19 2000-11-15 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the Secretary of the Department of HEALTH AND HUMAN SERVICES Chimeric and/or growth-restricted flaviviruses
DE69624815T2 (de) 1995-05-24 2003-07-10 Hawaii Biotech Group Untereinheitsimpfstoff gegen flavivirus infektion
CU22559A1 (es) 1996-01-17 1999-05-03 Ct Ingenieria Genetica Biotech Sistema de expresión de antígenos heterologos en e. coli como proteínas de fusión
AU2933797A (en) * 1996-05-10 1997-12-05 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
CU22666A1 (es) 1996-11-25 2001-04-27 Inst De Medicina Tropical Pedro Kouri Procedimiento para la expresión de genes de los virus del dengue en la levadura pichia pastoris, adns recombinantes y microorganismos transformados
CU22683A1 (es) 1997-01-15 2001-07-20 Inst De Medicina Tropical Pedro Kouri Epítopes de la proteína pre-m/m del virus del dengue, péptidos sintéticos, proteínas quiméricas y sus usos
IL134232A0 (en) 1997-08-11 2001-04-30 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptides
EP1021544B1 (en) 1997-10-08 2005-12-28 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Chimeric vaccine against tick-borne encephalitis virus
ES2323845T3 (es) 1999-04-30 2009-07-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Secuencias genomicas de neisseria y procedimientos de uso.
CA2425610A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-18 University Of Lausanne Intracellular delivery of biological effectors by novel transporter peptide sequences
CU23245A1 (es) 2001-07-16 2007-10-17 Inst De Medicina Tropical Pedr CADENAS QUIMéRICAS CODIFICANTES PARA PROTEINAS INDUCTORAS DE EFECTOS CONTRA VIRUS. PREPARADOS UTILIZANDO PROTEINAS QUIMéRICAS
AU2003239932A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Acambis, Inc. Tetravalent dengue vaccines
AU2003300831A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Hawaii Biotech, Inc. Recombinant vaccine against flavivirus infection
EP1454988A1 (en) 2003-03-03 2004-09-08 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Infectious flavivirus pseudo-particles containing functional prM-E envelope proteins
WO2005002501A2 (en) 2003-04-22 2005-01-13 Children's Medical Center Corporation Novel druggable regions in the dengue virus envelope glycoprotein and methods of using the same
AR052195A1 (es) * 2005-01-19 2007-03-07 Vaxinnate Corp Composiciones de patrones moleculares asociados a patogenos en metodos de uso
CA2508266A1 (fr) * 2005-06-20 2006-12-20 Institut Pasteur Polypeptides chimeriques et leurs applications therapeutiques contre une infection a flaviviridae
CU23632A1 (es) * 2006-04-28 2011-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Métodos para la identificación de candidatos terapéuticos contra enfermedades causadas por flavivirus y moléculas antivirales.

Also Published As

Publication number Publication date
KR101449494B1 (ko) 2014-10-13
WO2008052490A3 (es) 2008-11-06
EP2085098B1 (en) 2012-07-25
US20100273702A1 (en) 2010-10-28
CU23630A1 (es) 2011-02-24
RU2451026C2 (ru) 2012-05-20
US8674063B2 (en) 2014-03-18
KR20090077077A (ko) 2009-07-14
ZA200903318B (en) 2010-07-28
RU2009120596A (ru) 2010-12-10
JP2010526022A (ja) 2010-07-29
WO2008052490A2 (es) 2008-05-08
BRPI0718097A2 (pt) 2013-11-05
CN101588818A (zh) 2009-11-25
EP2085098A2 (en) 2009-08-05
JP5253405B2 (ja) 2013-07-31
MX2009004761A (es) 2009-06-05
CA2668045C (en) 2014-03-25
AR063725A1 (es) 2009-02-11
CN101588818B (zh) 2013-05-08
AU2007315485A1 (en) 2008-05-08
CA2668045A1 (en) 2008-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101449494B1 (ko) 플라비바이러스 과의 바이러스에 대해 항바이러스 특성을 갖는 키메르 펩티드 분자
Chew et al. Peptides as therapeutic agents for dengue virus
Jackson et al. Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into cells
Zhang et al. Molecular mechanism of interaction between SARS-CoV-2 and host cells and interventional therapy
Penin et al. Structural biology of hepatitis C virus
Lobigs Flavivirus premembrane protein cleavage and spike heterodimer secretion require the function of the viral proteinase NS3.
EP2022506B1 (en) Method for the treatment of flavivirus infection, molecules and uses thereof
CA2254122A1 (en) Synthetic inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
Huber et al. Structure-based optimization and characterization of macrocyclic Zika virus NS2B-NS3 protease inhibitors
Rawlinson et al. Dengue virus RNA polymerase NS5: a potential therapeutic target?
Acharya et al. An overview of current approaches toward the treatment and prevention of West Nile virus infection
CN101304760B (zh) 诱导保护性应答的登革病毒衣壳蛋白以及药物组合物
ES2390874T3 (es) Inhibidores de fusión de flavivirus
Watterson et al. Plugging the leak in dengue shock
Tomar et al. Flavivirus protease: An antiviral target
Huerta et al. The low-density lipoprotein receptor-related protein-1 is essential for Dengue virus infection
ES2733648T3 (es) Péptidos de horquilla beta que tienen propiedades antivirales contra el virus del Dengue
Lescar et al. The structural biology of dengue virus.
Marcotrigiano PROGRESS ON NEW HEPATITIS C VIRUS TARGETS
Baker Methods for the Genetic Stabilization of Reporter Flaviviruses and their Applications
Murthy Structural biology of flaviviral replication and opportunities for drug design
JP2020534867A (ja) 哺乳類特異的増殖欠損性アルボウイルス
Emara Analysis of the cellular proteins, TIA-1 and TIAR, and their interaction with the West Nile virus (WNV) 3'SL minus-strand RNA
WO2011100055A2 (en) Methods for preventing or treating viral infection
Deveau et al. LIPID RAFT FORMATION WITH DENGUE VIRUS PROTEIN NS1 INDUCES IL-8 IN INFECTED CELLS