BRPI0718097A2 - Peptídeos quiméricos e composição farmacêutica. - Google Patents

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Description

"PEPTÍDEOS QUIMÉRICOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
Campo da invenção
A presente invenção se refere a indústria farmacêutica, mais especificamente com peptídeos quiméricos, cuja estrutura primária possua ■ 5 pelo menos um segmento inibidor da ativação da protease NS3 de um vírus da família Flaviviridae, e um segmento penetrador de células, capaz de inibir ou atenuar a infecção pelo vírus, e com compostos farmacêuticos que contêm os peptídeos quiméricos para a prevenção e/ou tratamento das infecções causadas por vírus da família Flaviviridae. Arte prévia
A família Flaviviridae é composta por vírus envoltos, de cadeia simples de RNA positivo, os quais pertencem a três gêneros: flavivirus, hepacivirus e pestivirus. Os flavivirus incluem mais de 70 vírus reportados, muitos dos quais causam doenças graves em humanos e outras espécies. Entre estes se encontram o vírus da Febre Amarela (VFA), vírus de Dengue (VD), vírus da Encefalitis Japonesa (VEJ), vírus de Encefalitis Transmitida por Carrapato (VETG), vírus do Oeste do Nilo (VON), vírus de encefalitis de St Louis (VESL) e outros. O vírus da Hepatite C (VHC) é o protótipo dos hepacivirus. Dentro dos pestivirus se encontram o vírus da Diarréia Viral Bovina (VDVB), o vírus da Febre Clássica Suína (VFCP), vírus da Doença de Fronteira (VEF) e outros.
Embora os vírus Flaviviridae pertencentes a gêneros diferentes não possuem reatividade antigênica cruzada e possuem propriedades biológicas diversas, estes mostram similitudes evidentes em vários aspectos como a morfologia dos virions, a organização do genoma e a estratégia de replicação (Leyssen, P., De Clercq, E., Neyts, J. 2000 Perspectives for the treatment of infections with Flaviviridae. Clin Microbiol Rev., 3: 67-82; Rice, C. M. 1996. Flaviviridae: the viruses and their replication, p. 931-960. In B. Ν. Fields, D. Μ. Knipe, and Ρ. Μ. Howley (ed.), Fields virology, 3rd ed., vol. 1. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa.; Westaway, E. G. 1987. flavivirus replication strategy. Adv. Vírus Res.33:45-90.)
O VHC constitui um problema de saúde em todo mundo. De • 5 acordo a OMS 3% da população mundial foi infectada pelo vírus, indicando que mais de 170 milhões de portadores crônicos estão em risco de desenvolver cirrose e/ou câncer de fígado (Consensus Painel. EASL International Consensus Conference on Hepatite C, Paris, 26-28 February 1999, Consensus Statement. J. Hepatoi, 1999, 30, 956). Cada ano se produz entre 3-4 milhões de novas infecções por HCV (Tan, S. L, Pause, A., Shi, E. & Sonenberg, N. (2002) Nat. Rev. Drug Discov. 1,867-881). Pelo menos 85% dos pacientes infectados evoluem para uma infecção crônica (Alter, M. J., E. E. Mast, L A. Moyer, and H. S. Margolis. 1998. Hepatite C. Infect. Dis. Clin. North Am. 12:13-26). A Hepatite C crônica, independentemente de se manifestar com ou sem sintomas, desencadeia freqüentemente em cirroses e/ou câncer. Estudos de seguimento por 10-20 anos, mostram desenvolvimento de cirrose em um 20-30% dos pacientes dos quais entre 1 e 5% podem desenvolver câncer nos próximos 10 anos (Dutta, Ou., J. Kench, K. Byth, Μ. H. Khan, R. Lin, C. Liddle, and G. C.Farreli. 1998. Hepatocellular proliferation and development of hepatocellular carcinoma: a case-control study in chronic hepatite C. Hum. Pathol. 29:1279-1284; Pontisso, P., C. Belluco, R. Bertorelle, L. De Moliner, L. Chieco Bianchi, D. Nitti, M. Use, and A. Alberti. 1998. Hepatitis C vírus infection associated with human hepatocellular carcinoma: Iack of correlation with p53 abnormalities in Caucasian patients. Câncer 83:1489-1494.). O número de mortes causadas pelo VHC nos Estados Unidos se estima possa atingir as 35000 mortes por ano 2008 (Davis, G. L. 1998. Anticipated mortality of hepatite C and impact of treatment. Hepatology 28:390A). Atualmente os tratamentos contra HCV aprovados pela FDA consistem na monoterapia com interferón e a terapia combinada interferón-ribavirina (Dymock, B. W. Emerging Drugs 2001, 6(1), 13 e as referências citadas neste articulo). Recentemente aprovou-se o uso de variantes de interferón pegilados que incrementam a eficácia terapêutica destes tratamentos, mas ainda estão longe de ser ideais. Devido à seriedade desta doença, precisa-se urgentemente de tratamentos novos e mais efetivos.
Os flavivirus que infectam os seres humanos são transmitidos por vectores artrópodes tais como carrapatos e mosquitos, o que torna estas doenças muito difíceis de erradicar (Monath, T. P., and F. X. Heinz. 1996.
flaviviruses, p. 961-1034. In Β. N. Fields, D. M. Knipe, and Ρ. M. Howley (ed.), Fields virology, 3rd ed., vol. 1. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa.). A Febre Amarela é ainda uma causa importante de febre hemorrágica, com taxas de mortalidade de até um 50%, apesar de existir uma vacina eficiente.
O vírus de dengue é pandêmico em áreas tropicais e sua re-
emergência recente tem uma relevância crescente na saúde pública a nível mundial. Estima-se que anualmente ocorrem aproximadamente 100 milhões de infecções pelo vírus e 2,5 milhares de milhões vivem em regiões onde o dengue é endêmico (Gubler, DJ. 1998. Clin. Microbiol. Rev. 11 , 480-496.;
Monath, TP. (1994) Proc. Nati. Acad. Sci USA 91 , 2395-2400.). No período 1990-1998, a média de casos de Febre Hemorrágica de Dengue (DHF) reportado à OMS foi de 514139 por ano, incluindo 15000 mortes, embora se considere que a incidência real de DHF é várias vezes superior. No entanto, na atualidade não existem vacinas disponíveis comercialmente, nem
tratamentos antivirais específicos contra o vírus de dengue.
O complexo de vírus do Dengue é composto por quatro vírus ou serótipos (VD1- VD4) relacionados genética e antigênicamente. O VD é transmitido ao homem por mosquito, fundamentalmente o Aedes aegypti. A infecção provoca manifestações clínicas que variam desde assintomáticas e benignas como uma doença febril indiferenciada até manifestações mais severas como a DHF e o potencialmente fatal Síndrome do Choque por Dengue (DSS). As manifestações clínicas mais severas estão usualmente associadas a infecções seqüenciais com dois serótipos diferentes do vírus (Halstead, S. B. Neutralization and antibody-dependent enhancement of dengue viruses. Adv. Vírus Res. 60:421-67., 421-467, 2003. Hammon WMc. New haemorragic fever in children in the Philippines and Thailand. Trans Assoc Physicians 1960; 73: 140-155).
Realizaram-se vários estudos epidemiológicos evidenciando-se como fator de risco a infecção seqüencial por dois serótipos virais diferentes (Kouri GP, Guzmán MG, Bravo JR. Why dengue hemorrhagic fever in Cuba? 2. An integral analysis. Trans Roy Soc Trop Med Hyg 1987; 72: 821-823). Explicou-se este fenômeno mediante a teoria de potenciação mediada por anticorpos (ADE), a qual se baseia em um aumento da infectividade viral por incremento na entrada do complexo vírus-anticorpo à célula, assistida pelos receptores Fc da célula alvo (Halstead SB. Pathogenesis of dengue: challenges to molecular biology. Science 1988; 239: 476- 481).
Outro flavivirus o VEJ, é a causa principal de encefalitis de origem viral no mundo. Anualmente ocorrem 50 000 casos na Ásia, com uma alta taxa de mortalidade de 30% ou causando seqüelas neurológicas duradouras (30%) (Kalita, J., and Ou. K. Misra. 1998. EEG in Japanese encephalitis: a clinicoradiological correlation. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 106:238-243.; Kaluzova, M., E. Eleckova, E. Zuffova, J. Pastorek, S. Kaluz, Ou. Kozuch, and M. Labuda. 1994. Reverted virulence of attenuated tick-borne encephalitis vírus mutant is not accompanied with the changes in deduced viral enveiope protein amino acid sequence. Aata Virol. 38:133- 140.). Também causam encefalitis severas o VETG, de dois subtipos: o oriental com mortalidade associada de um 20% e o ocidental com 1-2% (Heinz, F. X., and C. W. Mandl. 1993. The molecular biology of tick-borne encephalitis vírus. APMIS 101:735-745.); o vírus de encefalitis de Murray Valley (VEMV) na Austrália (Mackenzie, J. S., and A. K. Broom. 1995. Australian X disease, Murray Valley encephalitis and the French connection. Vet. Microbiol. 46:79-90.); o VESL endêmico no oeste dos Estados Unidos e o VON, endêmico na África, oriente médio e o mediterrâneo, o qual também causou surtos recentes nos Estados Unidos. Desde que em 1999 o VON apareceu nos Estados Unidos, este se espalhou rapidamente, infectando cerca de 15000 pessoas e provocando mais de 600 mortes. No entanto atualmente não estão disponíveis nem vacinas nem drogas que protejam contra o VON (van der Meulen, K. M., Pensaert, Μ. B. and Nauwynck, H. J. (2005) West Nile virus in the vertebrate world. Arch. Virol. 150, 637-657)
Manifestações hemorrágicas mostram o vírus da Febre Hemorrágica de Omsk (VFHO) na Rússia, com taxas de fatalidade entre 0.5- 3% e o vírus da Doença do Bosque Kyasanur (VEBK) na índia (Monath, T. P., and F. X. Heinz. 1996. flaviviruses, p. 961-1034. In Β. N. Fields, D. M. Knipe, and Ρ. M. Howley (ed.), Fields virology, 3rd ed., vol. 1. Lippincott- Raven Publishers, Philadelphia, Pa).
Outro flavivirus, o vírus da Doença Louping (VEL), infecta principalmente ovelhas, embora reportou-se infecções ocasionais em humanos (Davidson, Μ. M., H. Williams, and J. A. Macleod. 1991. Louping Hl in man: a forgotten disease. J. Infecit 23:241-249).
Os pestívirus VDVB, VFCP e VEF causam doenças importantes em animais. Em seus hospedeiros respectivos causam afecções severas que usualmente conduzem à morte, embora todos estes vírus possam cruzar espécies, causando afecções leves. Usualmente a infecção ocorre por via oro-nasal ou transplacental. A segunda provoca infecções persistentes que põem em risco o resto do gado (Edwards, S., Ρ. M. Roehe, and G. Ibata. 1995. Comparative studies of border disease and closely related virus infections in experimental pigs and sheep. Br. Vet. J. 151:181- 187.). Presume-se que os Flaviviridae compartilham uma estratégia de replicação viral similar. O ciclo de replicação viral começa com a absorção do vírus na superfície da célula hospedeira. Para o vírus de dengue se demonstrou união a glucosaminoglicanos que pudessem constituir o lugar de interação inicial às células. Também demonstrou-se união do vírus a DC- SIGN, embora seja provável que o papel destas moléculas esteja relacionado com acumulação viral na superfície das células ou na disseminação in vivo do vírus em lugares secundários de infecção. Depois da união inicial, o vírus interage com receptores e/ou co-receptores de alta afinidade, envolvidos no processo de internalização por endocitose mediada por receptores. No caso do VNO se postulou que a integrina ανβ3 possa servir a estes objetivos (Chu, J. J- H., and Ng, M.-L, 2004. Interaction of West Nile virus with ανβ3 Integrin Mediates Virus Entry into Cells. J. Biol. Chem 279, 54533-54541). Também demonstrou-se que o VHC se une ao receptor celular CD81 (Pileri, P., E. Uematsu, S. Campagnoli, G. Galli, F. Falugi, R. Petracca, A. J. Weiner, M. Houghton, D. Rosa, G. Grandi, and S. Abrignani. 1998. Binding of hepatitis C Virus to CD81. Science 282:938-941). Uma vez localizado nos compartimentos endocíticos, a diminuição do pH induz o processo de fusão da membrana endosomal e a membrana da envoltura viral, mediada por mudanças estruturais na proteína de fusão viral. Este processo conduz à descarga das cápsidas para o citoplasma, onde o RNA é posteriormente liberado. Uma vez no citoplasma, o RNA interage por sua região 5' não codificante (5'UTR) com os ribosomas, onde ocorre a tradução do marco de leitura único do genoma viral que codifica. Desta maneira é sintetizada a poliproteína viral precursora, que em flavivirus compreende três proteínas estruturais (C, preM e E) e cinco proteínas não estruturais (NS1-5). Esta poliproteína é modificada co- e pós-traducionalmente por proteases de origem viral e da célula hospedeira, dando origem às proteínas virais individuais funcionais. A RNA polimerasa viral RNA-dependente associada a cofatores produz cópias de RNA de simples cadeia negativo, os que por sua vez servem de molde para a síntese do RNA genômico de simples cadeia positivo. As proteínas virais que participam na replicação se encontram associadas a estruturas membranosas, aparentemente relacionadas com o RE.
Depois da replicação, o RNA genômico se associa com a
proteína da nucleocápsida e na membrana do RER ou em estruturas membranosas induzidas pelo vírus se produz o surto para o lumen dos vírions imaturos, cobertos com a envoltura viral lipídica que contém proteínas virais. Passando pela via exocítica, as proteínas da envoltura são glicosidadas e maturadas, produzindo-se finalmente a libertação ao espaço extracelular dos vírions maduros.
A replicação dos Flaviviridae requer da protease viral NS3pro, localizada aproximadamente nos primeiros 180 resíduos da proteína não estrutural NS3, para o processamento correto da poliproteína precursora, para que esta constitua um branco potencial atrativo para o desenho de antivirais (Chappell, K. J., Nall, Τ. A., Stoermer, M. J., Fang, Ν. X., Tyndall, J. D., Fairlie, D. P. and Young, P. R. (2005) Site-directed mutagenesis and kinetic studies of the West Nile virus NS3 protease identify key enzyme-substrate interactions. J. Biol. Chem. 280,2896-2903. SHIRYAEV, S.A., RATNIKOV, B.I., CHEKANOV, Α. V., SIKORA, S., ROZANOV, D. V., GODZIK,A., WANG5I J., SMITH, J.W., HUANG, Z., LINDBERG. I., SAMUEL, M.A., DIAMOND, M. S. and Alex Y. STRONGIN, A. Y., 2006. Cleavage targets and the D-arginine-based inhibitors of the West Nile virus NS3 processing proteinase. Biochem. J. 393, 503-511. Kolykhalov, Α. A.; Mihalik, K.; Feinstone, S. M.; Rice, C. M. J. Virol. 2000, 74, 2046; Bartenschlager,R.; Lohmann, V. J. Gen. Virol. 2000, 81, 1631. Matusan, A. E., Kelley, P. G., Pryor, M. J., Whisstock, J. C, Davidson, A. D. and Wright, P. J. (2001) J. Gen. Virol. 82, 1647-1656).
Em flavivirus esta protease é responsável por cortes proteolíticos nas conexões NS2A NS/2B, NS2B/NS3, NS3/NS4A e NS4B/NS5, bem como em cortes internos em C, NS3 e NS4A (Chambers, T. J., Nestorowicz, A., Amberg, S. M. and Rice, C. M. (1993) Mutagenesis of the yellow fever vírus NS2B protein: effects on proteolytic processing, NS2B- NS3 complex formation, and viral replication. J. Virol. 67, 6797-6807. Jan, L R., Yang, C. S., Trent, D. W., Falgout, B. and Lai, C. J. (1995) Processing of Japanese encephalitis vírus non-structural proteins: NS2B-NS3 complex and heterologous proteases. J. Gen. Virol. 76, 573-580. Lobigs, M. (1993) flavivirus premembrane protein cleavage and spike heterodimer secretion require the function of the viral proteinase NS3. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 90, 6218-6222. Yamshchikov, V. F. and Compans, R. W. (1994) Processing of the intracellular form of the west Nile virus capsid protein by the viral NS2B-NS3 protease: an in vitro study. J. Virol. 68, 5765- 5771).
Em HCV, NS3pro média o processamento da região do genoma viral compreendido entre as proteínas NS2-NS5B (R. Bartenschlager, 1999, The NS3/4A proteinase of the hepatite C virus: unravelling strueture and function of an unusual enzyme and a prime target for antiviral therapy. J. Viral Hepat. 6, 165-).
Além do papel central que joga a proteinasa NS3pro no ciclo de replicação viral ao processar proteínas virais, esta também pode processar substratos celulares, e por isso pudesse estar implicada em vários mecanismos de dano celular e patogêneses destes vírus (Shiryaev, S. A., Ratnikov, Β. I., Chekanov, Α. V., Sikora, S., Rozanov, D. V., Godzik, A., Wang, J., Smith, J. W., Huang, Z., Lindberg, I., Samuel, Μ. A., Diamond, M. S. and Strongin, A.Y. (2005) The cleavage targets and the (D)-arginine-based inhibitors of the West Nile virus NS3 processing proteinase. Biochem. J. 393, 503-511). Assim se demonstrou que a protease NS3 do VON, produz cortes proteolíticos na proteína básica mielina (MBP) neuronal. Em dengue e VON sugeriu-se que NS3 estivesse envolvida na indução de apoptose provocada por estes vírus (Ramanathan, M. P., Chambers, J. A., Pankhong, P., Chattergoon, M., Attatippaholkun, W., Dang, K., Shah, N. and Weiner, D. B. (2005) Virology doi: 10/1016/j. virol. 2005.08.043)
Para seu funcionamento ótimo, a protease NS3 precisa da • 5 interação com outra proteína viral ou cofator, a proteína NS2B em flavivirus e NS4A em hepacivirus e pestivirus. No caso do vírus de Dengue a presença de NS2B provoca um incremento na atividade de NS3 entre 3300 e 6600 vezes (Yusof, R., Clum, S., - Wetzel, M., Murthy, Η. M. & Padmanabhan, R., 2000. J. Biol. Chem. 275, 9963-9969). Em HCV, a união de NS4A é requerida para os cortes nos
lugares NS3/4A, NS4A/B e NS4B/5A e incrementa a eficiência do corte na conexão NS5A/B (Bartenschlager R, Ahlborn LL, Mous J, Jacobsen H. Kinetic and structural analyses of hepatite C virus polyprotein processing. J Virol 1994; 6: 5045-5055. Failla C, Tomei L, De Francesco R. Both NS3 and NS4A are required for proteolytic processing of hepatite c virus nonstructural proteins. J Virol 1994; 6: 3753-3760. Lin C, Pragai BM, Grakoui A, Xu J, Rice CM. Hepatitis C virus NS3 serine proteinase: trans-cleavage requirements and processing kinetics. J Virol 1994; 6: 8147-8157. Tanji E, Hijikata M, Satoh S, Kaneko T, Shimotohno K. Hepatite C virus-encoded nonstructural protein NS4A tens versatile functions in viral protein processing. J Virol 1995; 6: 1575-1581).
A adição de um fragmento de NS4A a NS3pro em um excesso molar de 10 vezes incrementa o coeficiente de eficiência catalítica KcatZKm em aproximadamente 40 vezes (SHIMIZU, Y., YAMAJI, K., MASUHO, Y., YOKOTA, T, INOUE, H., SUDO, K., SATOH, S. e SHIMOTOHNO, K. 1996. Identification of the Sequence on NS4A Required for Enhanced Cleavage of the NS5A/5B Site by Hepatitis C Virus NS3 Protease. J. Virol 70, 127-132.).
As estruturas cristalográficas de NS3pro do VD, do complexo NS3-NS2B de dengue e NS3-NS2B-peptídeo inibidor de VON (fragmento de NS2B) foram determinadas experimentalmente (Murthy, H. M., Clum, S. & Padmanabhan, R., 1999. J. Biol. Chem. 274, 5573-5580. Murthy, HM., Judge, K., DeLucas, L & Padmanabhan, R., 2000. J. Mol. Biol. 301, 759-767. Erbel • 5 P, Schiering N, D1Arcy A, Renatus M, Kroemer M, Lim SP, Yin Z, Keller TH, Vasudevan SG, Hommel U., 2006. Structural basis for the activation of flaviviral NS3 proteases from dengue and West Nile virus. Nat. Struct Mol. Biol.). Também determinou-se a estrutura eristalográfica de NS3pro e o complexo NS3-peptídeos de NS4A de HCV (Love, RA., Parge, H.E., Wickersham, J.A., Hostomsky, Z, Habuka, N., Moomaw, E.W., Adachi, T, Hostomska, Z., 1996. The crystal structure of hepatitis C Virus NS3 proteinase reveals a trypsin-like fold and a structural zinc binding site. Cell. 87, 331-342. Kim, J. L, Morgenstern, KA. , Lin, C, Fox, T, Dwyer, M.D., Landro, JA., Chambers, S. P., Markland, W., Lepre, C.A., O1Malley, E. T., Harbeson, S. L, Rice, C.M., Murcko, M.A., Caron, P.R., Thomson, J.A., 1996. Crystal structure of the hepatitis C Virus NS3 protease domain complexed with a synthetic NS4A cofator peptide. Cell. 87, 343-535. Erratum in: Cell, 89:159, 1997).
A protease NS3pro adota uma ondulação tipo quimotripsina, compostos por dois barris beta com a tríada catalítica His51-Asp75-Serl35 localizada em uma fenda entre os dois domínios. A união da proteína NS2B provoca mudanças profundas na estrutura de NS3pro, afetando os domínios N- e C-terminal e incluindo mudanças na extensão e localização dos elementos de estrutura secundária. A estrutura do complexo NS3-NS2B- peptídeo inibidor mostra que NS2B forma um cinturão em torno de NS3, adotando uma estrutura em sua maioria estendida que inclui 5 segmentos de estrutura de fibras beta. As três primeiras fibras estão associadas às fibras beta de NS3, a fibra Trp53-Ala58 (numeração de VON) corre antiparalela à fibra Gly21 -Met26 do barril N-terminal e as fibras Glu67-lle68 e Arg74-Asp76 é paralela às fibras B2a e B2b do barril C-terminal. As fibras 4 e 5 formam uma forquilha beta, a qual interage com o lugar de união do substrato e faz contato com a união Elb-Fl do barril N-terminal. A ondulação de NS 2B por baixo da forquilha beta E2b-F2 do barril C-terminal, induz uma mudança conformacional desta região que provoca o alinhamento de resíduos importantes no reconhecimento do substrato (Glyl51 , Glyl53 e Tyrlól). A Tyr 161 realiza interações pi-cátion com a arginina em posição P1. Os grupos carbonilos da cadeia principal dos resíduos Asp82, Gly83 e o grupo Od 1 de Asn84 de NS2B trazem um potencial eletrostático negativo favorável para a interação com a carga positiva do guanidino da arginina em posição P2 e contribuem de maneira essencial na conformação do lugar S2. Desta maneira a união de NS2 a NS3 completa elementos essenciais do lugar ativo da enzima, além de contribuir para a estabilidade termodinâmica da ondulação desta, tudo o que oferece uma base estrutural ao entendimento do processo de ativação.
No caso da protease NS3 de HCV, a união da fibra beta Thr20- Leu31 de NS4A, equivalente estruturalmente à fibra beta 1 de NS2B de flavivirus, é suficiente para conseguir a ativação da enzima (SHIMIZU, E., YAMAJI, K., MASUHO, Υ, YOKOTA, T, INOUE, H., SUD, K., SATOH, S. e SHIMOTOHNO, K. 1996. Identification of the Sequence on NS4A Required for Enhanced Cleavage of the NS5A 5B/Site by Hepatitis C Virus NS3 Protease. J. Virol 70, 127-132.).
As estratégias atuais dirigidas à obtenção de moléculas antivirais contra Flaviviridae baseadas na inibição da protease NS3, estão focadas no desenvolvimento de inibidores da protease ativa, fundamentalmente inibidores do lugar ativo.
Estas aproximações parecem muito promissoras, sobretudo se levamos em conta os resultados recentes atingidos no desenvolvimento de drogas contra o HCV. No entanto estas experiências, também mostraram claramente as dificuldades inerentes a estas estratégias. Destaca-se em particular a facilidade de geração de mutantes de escape. As polimerasas dos vírus de RNA são de baixa fidelidade chegando em HCV a uma mutação por cópia do genoma. Como resultado, as moléculas antivirais desenvolvidas por estas vias apesar de ser muito potentes têm um tempo de vida útil limitado. Isto conduziu à introdução das terapias com coquetéis de droga, como uma necessidade nos tratamentos antivirais. Também observou-se que mutações de escape contra uma droga freqüentemente evadem a atividade antiviral de outras drogas dirigidas contra o mesmo lugar.
A presente invenção descreve métodos inovadores para o desenvolvimento de antivirais contra os Flaviviridae, os quais estão baseados no conceito de inibição do processo de ativação da protease NS3. O conceito apresenta como estratégia central o desenho de moléculas peptídicas e/ou drogas bloqueadoras da interação de NS3 e seu cofator (NS3B ou NS4A), os quais interferem com a ondulação correto da conformação ativa da protease NS3. Tais moléculas são capazes de se unir as regiões da proteína NS3 envolvidas na interação com o cofator, competindo com este e/ou estabilizando a estrutura não ativada da protease.
Uma vantagem da invenção consiste em que a geração de mutantes de escapes virais contra ditas moléculas é previsivelmente inferior comparada com inibidores da protease ativa baseados em competidores do lugar ativo. Já que os lugares de união das moléculas descritas pela presente invenção, encontram-se envolvidos em interações proteína-proteína, que são vitais no ciclo de replicação viral, mutações de escape de resíduos nestas regiões devem ocorrer simultaneamente com mutações compensatórias no cofator.
Outra vantagem é a alta especificidade da inibição destas moléculas. Isto se deve a que seus lugares de união são essencialmente específicos da protease viral, e não estão presentes nas proteases serínicas dos hospedeiros, que pelo contrário possuem proteases com lugares ativos com especificidade muito similar a NS3 e, portanto constituem fontes potenciais de toxicidade de drogas bloqueadoras do lugar ativo.
Na presente invenção descreve-se moléculas peptídicas quiméricas inibidoras da infecção por Flaviviridae, as quais possuem uma estrutura primária segundo a fórmula:
[P]-[L,]-[I]-[L2]-[T] ou [I]-[L3]-[P]-[L4]-[T], onde, [P] é a seqüência de aminoácidos de um peptídeo "penetrador de células", tipicamente de 10-30 aminoácidos, o qual possui a capacidade de permitir a internalização da totalidade da molécula peptídica ao citoplasma e ganhar acesso às imediações do RER; [LI, L2, L3, L4], são seqüências espaçadoras de 0-6 resíduos; [I], é uma seqüência bloqueadora da ativação da protease NS3pro, resíduos da qual fazem contato com pelo menos um aminoácido das fibras beta B2a e B2b do barril C-terminal, ou da fibra beta Al do barril N-terminal da proteína NS3pro de flavivirus (ou a região estruturalmente correspondente de NS3pro de hepacivirus ou pestivirus) em suas conformações ativa ou inativa; [T], seqüência de 0 a 10 resíduos, tipicamente é um ou dois sinais de retenção no retículo endoplasmático como as seqüências KDEL, KKXX e LRRRRL, ou a seqüência XRR com capacidade de união aos lugares de união de substrato Pl e P2 da protease NS3pro de flavivirus.
Mais especificamente, demonstramos que peptídeos desenhados de acordo esta invenção, são capazes de inibir a infecção viral pelo vírus de dengue. Peptídeos Penetradores Catiônicos.
A presente invenção descreve o desenho de peptídeos quiméricos capazes de inibir a infecção viral por vírus da família Flaviviridae. Os peptídeos desenhados contêm um segmento [I], capaz de inibir a ativação da protease NS3pro destes vírus. No entanto, nesta invenção mostramos que peptídeos sintéticos de seqüência aminoacídica correspondente aos segmentos [I] não são capazes de penetrar as células alvos e, portanto não iniben a infecção em linhas celulares e in vivo. Isto se consegue ao combinar os segmentos [I] com segmentos [P] capazes de se internalizar nas células.
Um número de peptídeos derivados de certas proteínas tem a
capacidade de penetrar nas células e ganhar acesso ao citosol e ao núcleo. Estes peptídeos são conhecidos como peptídeos penetradores de células ou domínios transductores de proteínas, PTD (Joliot, A., and Prochiantz, A. (2004) Transduction peptides: from technology to physiology. Nat. Cell Biol. 6, 189-96. Snyder, E. L., and Dowdy, S. F. (2004) Cell penetrating peptides in drug delivery. Pharm. Res. 21, 389-93. Deshayes, S., Morris, M. C, Divita, G., and Heitz, F. (2005) Cellpenetrating peptides: tools for intracellular delivery of therapeutics. Cell. Mol. Life Sei. 62, 1839-49). Os mais estudados são os peptídeos catiônicos derivados de proteínas como o fator de transcrição TAT do HIV, a proteína "homeobox" Antennapedia (penetratin) de Drosophila melanogaster e a proteína VP22 do vírus Herpes simplex. Estes peptídeos suscitaram um grande interesse como vectores potenciais para a introdução nas células de moléculas cargos e assim incrementar sua atividade biológica, sendo os cargos desde moléculas pequenas como drogas citostáticas ou macromoléculas como genes e proteínas. O potencial dos PTD como vectores para a internalização de moléculas de interesse terapêutico se demonstrou tanto em sistemas de células como em modelos animais (Beerens, A. M., Al Hadithy, A. F., Rots, M. G., and Haisma, H. J. (2003) Protein transduction domains and their utility in gene therapy. Curr. Gene Ther. 3, 486-94. Wadia, J. S., and Dowdy, S. F. (2003) Modulation of cellular funetion by TAT mediated transduction of full length proteins. Curr. Protein Pept. Sei. 4, 97- 104.) Wadia, J. S., and Dowdy, S. F. (2005) Transmemhrane delivery of protein and peptide drugs by TAT-mediated transduction in the treatment of câncer. AdV. DrugDeliVery ReV. 57, 579-96. Rudolph, C, Schillinger, U., Ortiz, Α., Tabatt, K., Plank, C, Muller, R. H., and Rosenecker, J. (2004) Application of novel solid lipid nanoparticle (SLN)-gene vector formulations based on a dimeric HIV-I TAT-peptide in vitro and in vivo. Pharm. Res. 21, 1662-9)
Uma quantidade significativa de investigações foram
realizadas com o objetivo de elucidar os mecanismos pelos quais estes peptídeos conseguem ganhar acesso ao citoplasma e ao núcleo transpassando as barreiras biológicas consistentes nos sistemas de membrana celulares tais como a membrana plasmática, as membranas dos orgânulos endocíticos e do núcleo. Recentemente se demonstrou que um número de observações documentadas em células de cultivo sobre a localização celular e a entrada às células dos PTD a temperaturas fisiológicas e baixas se deviam a artefatos provocados pela fixação e união inespecífica da membrana plasmática (Richard, J. P., Melikov, K., Vives, E., Ramos, C, Verbeure, B., Gait, M. J., Chernomordik, L. V., and Lebleu, B. (2003) Cellpenetrating peptides. A reevaluation of the mechanism of cellular uptake. J. Biol. Chem. 278, 585-90. Vives, E., Richard, J. P.,; Rispal, C, and Lebleu, B. (2003) TAT peptide internalization: seeking the mechanism of entry. Curr. Protein Pept. Sei. 4, 125-32). Os resultados mais recentes sugerem um papel essencial da endocitose na entrada dos PTD às células, no entanto uma descrição detalhada e aceita do tráfico intracelular destes peptídeos não emergiu ainda.
Primeiramente reportou-se que proteínas de fusão com o peptídeo TAT entram nas células passando a caveosomas neutros via caveolas da membrana plasmática, no entanto estudos mais recentes mostraram que as caveolas não são requeridas e que a entrada do peptídeo TAT ocorre por macropinocitosis (Ferrari, A., Pellegrini, V., Arcangell, C, Fittipaldi, A., Giacca, M., and Beltram, F. (2003) Caveolae-mediated internalization of extracellular HIV-I tat fusion proteins visualized in real time. Mol. Ther. 8, 284-94. Wadia, J. S., Stan, R. V, and Dowdy, S. F. (2004) Transducible TAT- TEM fusogenic peptide enhances escape of TAT-fusion proteins afler lipid raft macropinocytosis. Nat. Med. 10, 310-5). Consistente com a entrada por via endocítica dos PTD nas células observou-se colocalização dos peptídeos em endosomas recentes ou de reciclagem, no entanto a atividade biológica mostrada pelas moléculas associadas aos PTD indica que estas devem escapar, pelo menos parcialmente, os orgânulos endocíticos por algum mecanismo ainda desconhecido e ganhar acesso ao citosol. Demonstrou-se colocalização do peptídeo TAT internalizado com o marcador de Golgi BODIPY-ceramida, condizente com sua não visualização em endosomas tardios e lisosomas marcados com Lysotracker (Fischer, R., Kohler, K., Fotin- Mleczek, M., and Brock, R. 2004. A stepwise dissection of the intracellular fate of cationic cellpenetrating peptides. J. Biol. Chem. 279, 12625-35). Estes dados sugerem que os peptídeos são capazes de traficar para o Golgi diretamente desde os endossomas recentes, o que é consistente com um possível mecanismo de entrada ao citosol desde o retículo endoplasmático precedido pelo transporte retrógrado dos peptídeos desde o Golgi. Em mudança outros estudos reportam colocalização do peptídeo TAT, octaarginina, a proteína TAT e conjugados de peptídeo TAT com liposomas em estruturas endocíticas ácidas tardias e lisosomas (Al-Taei, S., Penning, N. A., Simpson, J. C, Futaki, S., Takeuchi, T, Nakase, I., and Jones, A. T. 2006. Intracellular Trafile and Fate of Protein Transduction Domains HIV-1 TAT Peptide and Octaarginine. Implications for Their Utilization as Drug Delivery Vectors. Bioconjugate Chem. 17, 90-100. Fretz, M. M., Koning, G. A., Mastrobattista, E., Jiskoot, W., and Storm, G. (2004) OVCAR-3 cells internalize TAT-peptide modified liposomes by endocytosis. Biochim. Biophys. Acta 1665, 48-56. Vendeville, A., Rayne, F., Bonhoure, A., Bettache, N., Montcourrier, P., and Beaumelle, B. (2004) HIV-I Tat enters T cells using coated pits before translocating from acidified endosomes and eliciting biological responses. Mol. Biol. Cell 15, 2347-60). No entanto, não é descartável que os PTD possam explodir vários mecanismos diferentes de penetração e tráfico intracelular, dependendo de vários fatores como o tipo de célula, a natureza do PTD, temperatura, a natureza do cargo, etc. Descrição detalhada da invenção A presente invenção descreve duas variantes topológicas de
peptídeos quiméricos inibidores da infecção por Flaviviridae: [P]-[L,]-[I]-[L2]-[T] ou [I]-[L3]-[P]-[L4]-[T], Como peptídeo penetrador [P], seleciona-se preferencialmente, ainda que não se restrinja somente a estes peptídeos catiônicos com capacidade de transportar moléculas cargos para o interior das células. Como possíveis peptídeos catiônicos pode-se utilizar seqüências de penetratin, poliargininas (7-11 resíduos) tais como o nonapeptídeo R9 ou o decapeptídeo RlO e o peptídeo TAT, ainda que também qualquer seqüência de 10-30 aminoácidos que possua capacidade penetradora similar aos anteriores. Estes peptídeos penetradores catiônicos possuem a propriedade de penetrar no citoplasma da célula, por via endocítica, que pode envolver o trânsito através do retículo endoplasmático. Esta propriedade é favorável já que garante a localização do peptídeo nas imediações do RER onde se produz a síntese da poliproteína viral, alvo da ação dos peptídeos. Alternativamente, também é possível o uso de peptídeos dendriméricos catiônicos ou peptídeos catiônicos compostos por aminoácido D, penetradores de células muito resistentes à degradação proteolítica. Os peptídeos catiônicos garantem além disso, uma boa biodistribução in vivo dos peptídeos desta invenção, permitindo uma concentração efetiva favorável dos peptídeos em órgãos e tecidos infectados por Flaviviridae, superior em comparação com terapias com anticorpos monoclonais. Tal é o caso da aplicação dos peptídeos permeáveis à barreira hematoencefálica para afecções de vírus Flaviviridae causadores de encefalitis, como os flavivirus ETG, VON, VEJ, SLEV e KV. O passo através da barreira hematoencefálica é um problema formidável ainda para drogas pequenas nos tratamentos de doenças intra-encefálicas (Temsamani, J. and Vidal, P. 2004. The use of Cell-penetrating peptides for drug delivery. Drug Discov. Today 9, 1012-1019).
A seqüência inibidora da ativação da protease NS3pro [I], tem a capacidade de inibir ou alterar a interação entre as proteínas NS3 e NS2B em flavivirus ou NS3 e NS4A em hepacivirus e pestivirus, e desta forma afeta a ondulação correto de NS3pro necessário para o processo de ativação. Em uma exempliflcação desta invenção, [I] consiste na seqüência Asp50-Glu62 da proteína NS2B do vírus dengue 2, ou suas seqüências homólogas em outros flavivirus. Esta seqüência contém a fibra beta 1 da proteína NS2B, que faz parte do barril beta N-terminal da proteína NS3pro ativa. Desta forma, peptídeos de acordo com as topologias descritas nesta invenção, competem com a seqüência nativa da proteína cofatora NS2B durante a ondulação da proteína NS3pro para sua conformação ativa. Isto conduz à formação de complexos NS3pro-peptídeo inativos, já que a ativação requer não só um reordenamiento estrutural do barril N-terminal senão também mudanças no barril beta C-terminal provocados pela união da região Glu66-lle86 da proteína NS2B. Adicionalmente, a união do segmento [I], serve de ancoragem dos peptídeos desta invenção à proteína NS3, de tal maneira que as extensões N- ou C-terminais destes peptídeos pudessem alterar a topografia da superfície de NS3, interferindo as interações desta com outras proteínas virais e/ou do hospedeiro. Tais interações incluem o reconhecimento dos substratos e/ou interações relativas à conformação e/ou funcionamento do complexo de replicação viral. Assim, em uma exempliflcação da presente invenção o segmento [P] correspondente à primeira variante topológica, são poli-L- ou D-argininas, que além de possuir as propriedades de peptídeos penetradores, são inibidores da protease NS3pro de flavivirus (SHIRYAEV, S. A., RATNIKOV, B.I., CHEKANOV, A.V., SIKORA, S., ROZANOV, D. V., GODZIK,A„ WANG, J., SMITH, J.W., HUANG, Z., LINDBERG, I., SAMUEL, M.A., DIAMOND, M.S. and Alex Y. STRONGIN, A.Y., 2006. Cleavage targets and the D-arginine-based inhibitors of the West Nile vírus NS3 processing proteinase. Biochem. J. 393, 503-511). Desta forma a ancoragem mediada pelo segmento [I] favorece a acomodação de peptídeos poliARG no lugar de união de substrato da protease, apesar da molécula na qual se encontra unido o peptídeo (inibição eis) ou de outra cadeia (inibição trans). De forma análoga, peptídeos inibidores de hepacivirus e pestivirus incorporam como seqüência [I] o segmento correspondente à região Thr20- Leu31 da proteína NS4A (numeração de HCV), estruturalmente equivalente à fibra betai de NS2B de flavivirus.
Em uma segunda exemplificação aplicável aos flavivirus, o segmento [I] não se relaciona com nenhum segmento específico da seqüência da proteína NS2B, senão que consiste de uma seqüência peptídica com a capacidade de unir-se à proteína NS3pro e estabilizar o barril beta N-terminal na conformação característica da ondulação inativa da enzima. Neste caso a seqüência peptídica faz contato com o segmento correspondente a Tyr23- Tyr33 da proteína NS3pro de dengue 2, ou com a região homologa correspondente de outro flavivirus. Adicionalmente, o segmento [I] também realiza contatos estruturalmente estabilizantes da conformação inativa da enzima, com resíduos dos segmentos Asal-Glyl4 e Asa56-Met59 da proteína NS3pro. Portanto estes peptídeos exercem seu efeito inibidor, interferindo com a ondulação nativa da proteína, induzindo o caminho de ondulação para uma conformação inativa da protease.
Tais seqüências [I] podem ser obtidas por métodos teóricos e/ou por métodos experimentais que fazem uso de bibliotecas combinatórias. Na variante de obtenção por métodos teóricos, a invenção implica o uso de um ou vários métodos de modelagem computacional e de modelos da estrutura tridimensional da proteína NS3pro em sua conformação Inativa. Fazendo uso do (ou dos) método(s) de modelagem computacional e utilizando as coordenadas espaciais do modelo da estrutura da proteína NS3pro inativa, é possível a modelagem de uma cadeia principal polipeptídica, em conformação estendida, formando uma fibra beta antiparalela com o segmento correspondente à fibra beta Al do barril beta N- terminal. Adicionalmente também é possível a modelagem das cadeias laterais da cadeia polipeptídica, de tal maneira que a identidade química destas cadeias e sua conformação impliquem contatos atômicos favoráveis energeticamente. A invenção precisa a exploração computacional combinada do espaço de seqüência e do espaço conformacional do peptídeo, dos rotâmeros de cadeias laterais da protease, e a seleção das variantes peptídicas mais favoráveis de acordo com uma avaliação energética dos modelos, indicativo de uma maior afinidade da interação peptídeo-proteína.
As coordenadas do modelo de NS3pro inativa podem provir de dados experimentais obtidos por métodos de difração de raios-x e/ou RMN ou de modelos obtidos por métodos de modelagem computacional. No caso do vírus dengue2, as coordenadas podem ser as contidas no arquivo 1 BEF da base de dados Protein Data Bank (PDB). Para outros flavivirus, é possível a obtenção de modelos tridimensionais por métodos de modelagem por homologia.
Na presente invenção se descreve a seqüência [I]: QWPALPKIEAQDG, desenhada atendendo a esta segunda exemplificação da presente invenção. A figura 1 D mostra um modelo computacional da estrutura tridimensional de complexo NS3pro-[l] desta exemplificação. De acordo com o modelo, o segmento [I] adota uma estrutura estendida, com estrutura secundária de fibra beta associada ao segmento Gly29-Y33 de NS3pro (numeração de dengue 2). Adicionalmente, bibliotecas combinatórias de peptídeos sintéticos ou expostos em fagos filamentosos podem ser usadas para obter seqüências [I] com propriedades similares as desta segunda exemplificação. Neste caso, a proteína NS3pro recombinante é usada como alvo para a seleção de ligandos.
Em outra exemplificação desta invenção, o segmento [I] consiste na seqüência Ser70-Gly82 da proteína NS2B do vírus dengue 2, ou suas seqüências homologas em outros flavivirus. Esta seqüência contém as fibras beta 3 e beta 4 da proteína NS2B, que faz parte do barril beta C- terminal da proteína NS3 ativa. Desta forma, peptídos de acordo com as topologias descritas nesta invenção, competem com a seqüência nativa da proteína cofator NS2B durante a ondulação da proteína NS3 para sua conformação ativa e impede o processamento autoproteolítico na conexão NS2B-NS3. Isto conduz à formação de complexos NS3pro-peptídeo não ativos, já que estes peptídeos interferem com a configuração correta do lugar de união do substrato, em particular o sítio P2, essencial na atividade catalítica da enzima. Adicionalmente, a união do segmento [I], serve de ancoragem dos peptídeos desta invenção na proteína NS3, de tal maneira que as extensões N- ou C-terminais com respeito à região [I] alteram a topografia da superfície de NS3, interferindo as interações desta com outras proteínas virais e/ou do hospedeiro.
Em uma exemplificação relacionada com a anterior (peptídeo da tabela 1), o segmento [I] consiste na seqüência Ser70-lle86 da proteína NS2B do vírus dengue 2, ou suas seqüências homólogas em outros flavivirus. Esta região inclui, além das fibras 3 e 4, a fibra beta 5 de NS2B. Neste caso, os peptídeos correspondentes à primeira variante topológica, incluem uma extensão C-terminal composta de um segmento [L2] de 3 ou 4 resíduos e um segmento [T] consistente no tripeptídeo XRR, com o grupo c-terminal carboxílico. A seqüência destes peptídeos são consistentes com a união dos mesmos à proteína NS3 em sua conformação ativa, a fibra beta 5 e a união entre as fibras 4 e 5, garantem a formação correta do sítio P2. Além disso a união do segmento [I] favorece as mudanças estruturais no barril beta C- terminal necessários para a ativação, entre estes a mudança de orientação da forquilha beta E2b-F2, a qual permita o alinhamento de resíduos importantes no reconhecimento do substrato como Gly 151 , Glyl 53 e Tyrl 61. No entanto, o complexo resultante é inativo, já que o segmento [L2] serve de espaçador- estabilizador que permite que a região [T] se una ao lugar de união do substrato, com o dipeptídeo RR ocupando as posiciones Sl e S2. Desta forma, o lugar ativo da protease fica bloqueado pelo peptídeo.
Os segmentos [LI], [L2], [L3] e [L4] da presente invenção são seqüências espaçadoras de 0-6 resíduos, que servem de conexão entre os segmentos [Ρ], [I] e [T], em dependência da variante topológica. Estes segmentos conectores estão compostos tipicamente por aminoácidos pequenos e/ou polares (Gly, Ser, beta-Ala), que lhe proporcionam flexibilidade. Estes segmentos também podem consistir em seqüências que interagem favoravelmente com resíduos da proteína NS3pro, trazendo um efeito estabilizador adicional com respeito à união dos peptídeos desta invenção.
Os segmentos [T] são seqüências entre O e 10 aminoácidos localizados no extremo C-terminal dos peptídeos da presente invenção. Em uma variante, o segmento [T] é um sinal de retenção no RE, tal como a seqüência KDEL. A incorporação deste sinal facilita o tráfico dos peptídeos para o RE mediante transporte retrógrado. O aumento da concentração dos peptídeos no RE, por sua vez incrementa o trânsito destes para o citosol, aumentando a concentração efetiva destes nas imediações do RE, onde ocorre a síntese da poliproteína viral, e em particular da proteína NS3pro. A incorporação do sinal KDEL é compatível com a presença de peptídeos penetradores catiônicos como segmento [P], já que o transporte retrógrado é uma via reputada de penetração ao citosol destes. Esta via de penetração envolve o tráfico desde endosomas recentes até o RE através do TGN. A seqüência KDEL interage com o receptor de KDEL presente no TGN, o qual transporta o peptídeo até o RE onde é descarregado. O transporte de peptídeos desde o lúmen do RE para o citosol é um processo eficiente, que ocorre através dos canais na membrana do RE formados pela proteína Secól do complexo do translocon. Esta estratégia de penetração no citosol é explodida por toxinas bacterianas como a toxina do cólera, Ricina, a exotoxina A de Pseudomona, etc.
Uso de um segmento baseado na forquilha beta FG como peptídeo penetrador nas células. Efeito de inibição primeiramente do vírus dengue:
Um aspecto inovador da presente invenção é que os peptídeos quiméricos descritos possuem uma estrutura modular, combinando segmentos ou módulos com diferentes funções: segmento de atividade antiviral, segmento penetrador nas células, sinais de tráfico e localização intracelular, lipidação, etc. Desta maneira explodimos a capacidade dos peptídeos de 20-30 aminoácidos de incorporar na seqüência grande variedade de informação, que permita maximizar a atividade funcional dos peptídeos em células e in vivo. Com este objetivo incorporamos também ao desenho o uso de módulos bi- ou poli-funcionais.
A atividade antiviral dos peptídeos desta invenção está baseada primeiramente na inibição da ativação da protease viral NS3. Os segmentos ou módulos inibidores da ativação da protease viral dos peptídeos descritos na presente invenção, possuem a capacidade de se unir à proteína NS3pro e bloqueiam a interação desta com a proteína viral NS2B de flavivirus (NS4A em hepacivirus), necessária para a formação da protease ativa. No entanto, a presença deste segmento não garante que os peptídeos sejam capazes de bloquear a infecção in vitro e in vivo. Uma exempliflcação do anterior encontramos no exemplo 3, onde mostramos que o segmento Ser70-Gly82 do vírus dengue 2 é capaz de inibir a infecção pelo vírus dengue in vitro só se este se encontre unido na mesma cadeia polipeptídica a um peptídeo com capacidade de penetrar nas células. Para conseguir inibir a infecção viral, é necessário que os peptídeos possam penetrar nas células, atingir o citosol e ter acesso à proteína NS3pro, cuja ondulação e ativação ocorrem na face citosólica da membrana do RE.
Em uma exemplificação da presente invenção, utilizamos como segmento penetrador a seqüência correspondente à forquilha beta FG do domínio III do vírus dengue 1-4. Nesta invenção mostramos que segmentos baseados nestas seqüências são capazes de facilitar a penetração nas células de diferentes cargos peptídicos. Previamente se demonstrou que peptídeos cíclicos baseados na seqüência da forquilha beta FG dos vírus dengue 1 e 2, interagem com o receptor celular LRP 1 (aplicação de patente: Métodos y moléculas para Ia prevenção y el tratamiento de Ia infecção con flavivirus. CU 2006-0091. Horta V, hinea G, Fleitas N, Martin AM, Sarria M, Guirola O, Toledo PG, Sánchez A, Besada VA, Reyes O, Garay HE, Cabrales A, Musacchio A, Padrón GR, González LJ). O receptor LRPl é capaz de interagir e internalizar nas células cerca de 30 ligandos naturais; entre eles a exotoxina de pertusis (Herz Jl Strickland DK. (2001) LRP: a multifunctional scavenger and signaling receptor. J Clin Invest. 108:779-84. Kounnas MZ, Morris RE, Thompson MR, FitzGerald DJ, Strickland DK, Saelinger CB, 1992. The alpha 2-macroglobulin receptor/low density lipoprotein receptor- related protein binds and internalizes Pseudomonas exotoxin A. J Biol Chem 267:12420-12423). Este receptor se expressa em quase a totalidade de tipos celulares, tecidos e órgãos. O vírus de dengue também tem a capacidade de infectar muitas linhas celulares e órgãos, por isso a utilização de peptídeos que contenham um segmento penetrador baseado na seqüência da forquilha beta FG é muito favorável para conseguir uma internalização efetiva nas células susceptíveis de serem infectadas pelo vírus. Especialmente alta é a expressão de LRPl no fígado e o cérebro, que coincidem com os órgãos alvos fundamentais das doenças causadas por vários vírus da família Flaviviridae. Por exemplo, os flavivirus pertencentes aos complexos do VETG e do VEJ causam encefalitis, enquanto o VFA é vicerotrópico causador de hepatite. Igualmente efetivo é este segmento nos peptídeos antivirais contra HCV, descritos na presente invenção.
No caso particular dos peptídeos quiméricos da presente invenção dirigidos à inibição da infecção pelo vírus de dengue, os módulos baseados na forquilha beta FG possuem uma caráter bifuncional. Além do papel como segmento penetrador descrito acima, este segmento apresenta também atividade antiviral por si mesmo contra o vírus de dengue. Previamente se demonstrou que os peptídeos baseados na forquilha beta FG, inibem a entrada produtiva do vírus de dengue na célula por um mecanismo posterior à adsorção do vírus na membrana plasmática (aplicação de patente: Métodos y moléculas para Ia prevenção y el tratamiento de Ia infecção con flavivirus. CU 2006-0091. Horta V, hinea G, Fleitas N, Martin AM, Sarria M, Guirola O, Toledo PG, Sánchez A, Besada VA, Reyes O, Garay HE, Cabrales A, Musacchio A, Padrón GR, González LJ). Estes peptídeos são altamente eficientes inibindo a infecção quando estão presentes no meio no momento de entrada do vírus nas células. Em troca, como se mostra no exemplo 2, os peptídeos desta invenção, que não possuem um segmento penetrador baseado na forquilha FG e cujo efeito antiviral se baseia unicamente em um módulo de inibição da ativação da protease NS3, são menos eficientes si forem administrados ao meio no mesmo momento do que o vírus. Estes peptídeos mostram seu máximo de atividade antiviral se forem pré-incubados com as células antes da adição do vírus, o que é consistente com um mecanismo de inibição de infecção que requer penetração nas células e uma concentração e localização intracelular efetiva para a inibição da ativação da protease NS3. Portanto, um elemento inovador da presente invenção, consiste na combinação do segmento de inibição da penetração do vírus (que também é um peptídeo penetrador) e o segmento de inibição da ativação da protease viral. Estes peptídeos quiméricos por tanto possuem um perfil de atividade biológica mais favorável do que os peptídeos do que se baseiam em somente um destes segmentos, atendendo à relação entre o momento de aplicação do peptídeo e o início da infecção viral.
Penetração e destino intracelular (Lipidação N-terminal, retenção em RE)
A presente invenção inclui a lipidação dos peptídeos quiméricos antivirais previamente descritos. Esta lipidação consiste tipicamente na miristoilação ou palmitoilação no extremo N-terminal dos peptídeos. Por miristoilação entendemos nesta patente, a modificação dos peptídeos mediante a união covalente (por meio de uma ligação amida) do ácido mirístico CH3(CH2)IiCO2H, ao grupo amino terminal dos peptídeos, resultando na estrutura química CH3(CH2)12CO2-NH-P, onde P é a seqüência do peptídeo miristoilado. A palmitoilação em troca, resulta na adição do ácido palmítico CH3(CH2)UCO2H. A lipidação dos peptídeos desta invenção pode também consistir na união covalente da cadeia lipídica à cadeia lateral de resíduos SER e/ou TYR adicionados como extensões N-terminais dos peptídeos. Para exercer seu efeito antiviral, baseado primeiramente na inibição da ativação da protease NS3pro, os peptídeos da presente invenção precisam transpassar várias barreiras, constituídas por sistemas de membranas diversos da célula. Os peptídeos precisam ser capazes de transitar desde o meio extracelular até seu destino final ótimo para o efeito antiviral, a face citosólica do RE. Em general, a lipidação dos peptídeos provoca um incremento na lipofilicidade destes, propriedade favorável para a interação com as membranas biológicas. Nesta invenção combinamos de maneira original, a lipidação dos peptídeos com um conjunto de seqüências/sinais peptídicas de tráfico e/ou localização celular que incrementam a atividade biológica dos mesmos, ao favorecer ao mesmo tempo a eficiência de várias das etapas necessárias para a manifestação da atividade antiviral nas células: adsorção à membrana plasmática, penetração nas células, tráfico intracelular/transporte retrógrado, localização intracelular na membrana do retículo endoplasmático e a interação com a proteína NS3pro.
A eleição da natureza química do(s) lipídeo(s) adequado(s) para a lipidação dos peptídeos da presente invenção não é trivial. Uma das premissas do desenho dos peptídeos quiméricos desta invenção consiste em selecionar lipídeos específicos que ao serem conjugados quimicamente com os peptídeos afetem favoravelmente as propriedades físico-químicas e funcionais dos mesmos, atendendo aos diferentes processos envolvidos na manifestação de sua atividade antiviral: união na membrana plasmática, penetração na célula/endocitose, tráfico intracelular/transporte-retrógrado, acesso ao citosol, união à proteína NS3pro. Durante este processo os peptídeos devem interagir com membranas de diferentes características biofísicas, bem como participar no transporte entre diferentes compartimentos intracelulares. Um lipídeo ótimo para uma das etapas particulares pode ser prejudicial com respeito a outras etapas e, portanto não indicado para a lipidação dos peptídeos antivirais. Por exemplo, considerando a interação com a membrana do RE, os glicerolipídeos monosaturados são potencialmente favoráveis. Estes lipídeos são comuns nesta membrana (Keenan T.W. AND Morrea, DJ. Phospholipid class and fatty acid composition of Golgi apparatus isolated from rat liver and comparison with other cell fractions. Biochemistry 9: 19-25, 1970), que se caracteriza por sua maior fluidez e menor espessura que a membrana plasmática rica em esfingolipídeos, esteroles e fosfolipídeos dissaturados. Portanto um lipídeo insaturado, de cadeia relativamente curta que seria adequado para sua inserção na membrana do RE, não seria favorável na membrana plasmática. lipídeos com esta característica se localizariam preferencialmente nos domínios da membrana plasmática de maior fluidez, segregados dos domínios ricos em esfingolipídeos e colesterol como as balsas lipídicas, envolvidas nos processos de endocitose. Várias análises prévias do encaminhamento endocítico de análogos lipidíos que diferem na natureza da fila hidrofóbica, mostraram que lipídeos insaturados de fila curta, depois de serem endocitados, são reciclados eficientemente na membrana plasmática via compartimento endocítico de reciclado (ERC), enquanto lipídeos saturados longos são encaminhados pela via endocítica para endosomas tardios e lisosomas (Mukherjee, S., Soe, Τ. T and Maxfield, F.R. 1999. J. Cell BioL, 144, 1271-1284; Koval, M., and R.E. Pagano, 1989. J. Cell Biol. 108:2169- 2181; Mayor, S., J. F. Presley, and F.R. Maxfield, 1993. J. Cell Biol. 121:1257-1269; Sandhoff, K., and A. Klein., 1994. FEBS Lett. 346:103-107).
Anteriormente se reportaram exemplos onde a miristoilação de peptídeos, permitiu a penetração destes nas células e sua ação sobre seus respectivos alvos intracelulares (P. J. Bergman, K.R. Gravitt, CA. 0'Brian, An N-myristoylated protein kinase C-alpha pseudosubstrate peptide that functions as a multidrug resistance reversal agent in human breast câncer cells is not a P-glycoprotein substrate, Câncer Chemother. Pharmacol. 40 (1997) 453-456. B. R. Kelemen, K. Hsiao, S. A. Goueli, Selective in vivo inhibition of mitogen-activated protein kinase activation using cell-permeable peptides, J. Biol. Chem. 277 (2002) 8741-8748. T. Eichholtz, D. B. de Bont, J. de Widt, R. M. Liskamp, H. L. Ploegh, A myristoylated pseudosubstrate peptide, a novel protein kinase C inhibitor, J. Biol. Chem. 268 (1993) 1982-1986). No entanto, a miristoilação não garante por si própria a penetração nas células. De fato existem exemplos de peptídeos que não são capazes de penetrar nas células ainda sendo miristoilados e se postulou que uma internalização efetiva depende também da natureza do peptídeo, e em particular de possuir uma carga total positiva e uma distribuição homogênea de resíduos básicos posicionados entre resíduos ácidos e hidrofóbicos (Carrigan, CN., Imperiali, B. 2005, Anal. Biochem. 341 290-298).
O primeiro passo, na interação dos peptídeos da presente invenção com as células é a adsorção na membrana plasmática e/ou a união com moléculas presentes nesta. A adição do miristoil ou palmitoil incrementa a lipofilicidade dos peptídeos, o que favorece a união destes com a membrana plasmática. Além da presença do lipídeo, os peptídeos da presente invenção contêm seqüências de peptídeos penetradores, que interagem com moléculas presentes na membrana. Tal é o caso dos peptídeos penetradores catiônicos que se unem a glucosaminoglicanos, em particular os sulfatos de heparan, similares a heparina. Demonstrou-se que a união com estas moléculas é essencial para o processo de penetração. Os peptídeos catiônicos podem também interagir com outras moléculas carregadas negativamente, tais como lipídeos aniônicos e proteínas da membrana plasmática. Igualmente, outros peptídeos que interagem com receptores celulares mediadores de endocitose podem servir de portador ou penetrador que facilite a entrada nas células do cargo. A lipidação dos peptídeos da presente invenção, portanto incrementa a afinidade da união destes peptídeos com a membrana, ao prover um lugar de ancoragem adicional. Em general, as proteínas miristoiladas que contêm um cluster
de resíduos básicos justaposta a um sinal de miristoilação, interagem favoravelmente com membranas ricas em colesterol e esfingolipídeos (McCabe, J. B., and Berthiaume, L.G. (1999). Functional roles for fatty acylated amino-terminal domains in subcellular localization. Mol. Biol. Cell 10, 3771-3786. McCabe, J. B., and Berthiaume, L.G. (2001). N-Terminal Protein Acylation Confers Localization to Cholesterol, Sphingolipid- enriched Membranes But Not to Lipid Rafts/Caveolae. Mol. Biol. Cell 12, 3601-3617), componentes das balsas lipídicas das membranas, envolvidas nos processos de endocitose e no encaminhamento de proteínas para os diferentes orgânulos e membranas específicas das células (JOOST C. M. HOLTHUIS, THOMAS POMORSKI, RENEA J. RAGGERS, HEIN SPRONG, AND GERRIT VAN MEER. 2001. The Organizing Potential of Sphingolipids in Intracellular Membrane Transpon. Physiol. Rev. 81, 1689-1723. Simons, K. and Ikonen, E. 1997. Functional rafts in cell membranes. Nature, 387: 569-572). Portanto, a miristoilação é favorável para a capacidade de penetração nas células dos peptídeos da presente invenção e em particular aqueles que incluem peptídeos penetradores catiônicos e/ou poliargininas como sinais de retenção na capa citosólica da membrana do RE. De fato outros demonstraram que peptídeos lipidados, com certa carga positiva podem penetrar no interior das células (Carrigan, C. N., Imperiali, B. 2005, Anal. Biochem. 341 290-298).
Micro-domínios especializados da membrana resistentes a detergentes (DRMs), ricos em glicoesfingolipidos e colesterol, parecem ser essenciais para a intemalização nas células de várias toxinas bacterianas (Toxina do cólera, Ricin, Shiga toxina, etc.), e moléculas associadas a estes DRMs como o gangliósidio GMl e o esfingolipídeo Gb3, são receptores de algumas destas toxinas que penetram nas células mediante endocitose (Spangler, B. D. (1992) Microbiol. Rev. 56, 622-647. Fujinaga Y, WoIf AA, Rodighiero C, Wheeler TE, Tsai B, Allen L, Jobling MG, Rapoport TA, Holmes RK, Lencer Wl. 2003. Gangliosides that associate with lipid rafts mediate transport of cholera and related toxins from the plasma membrane to endoplasmic reticulum. Mol Biol Cell 14: 4783-4793. Falguieres T, Mallard F, Baron C, Hanau D, Lingwood C, Goud B, Salamero J, Johannes L 2001. Targeting of Shiga toxin B-subunit to retrograde transport route in association with detergent-resistant membranes. Mol Biol Cell 12: 2453-2468). Estas toxinas exercem sua atividade no citosol e o conseguem mediante um processo de transporte retrógrado que envolve o tráfico desde os endosomas até o retículo endoplasmático, muito diretamente ou passando pelo TGN (Sandvig K, van Deurs B. 2002. Membrane traffic exploited by protein toxins. Annu Rev Cell Dev Biol 18: 1-24). Também mediante transporte retrógrado, estas toxinas passam mais tarde do RE ao citosol, fazendo uso aparentemente do mecanismo de degradação associada ao retículo endoplasmático, ERAD (Lord, J. M., and Roberts, L. M. (1998) J. Cell Biol. 140, 733-736. Lord, J. M., Deeks, E., Marsden, C. J., Moore, K., Pateman, C, Smith, D. C., Spooner, R. Α., Watson, P., and Roberts, L. M. (2003) Biochem. Soe. Trans.31, 1260- 1262. AbuJarour, RJ. , Dalal, S, Hanson, P.I. and Draper, R. K. 2005. J. Biol. Chem. 280, 15865-15871). Portanto a colocalização dos peptídeos lipidados da presente invenção com domínios da membrana ricos em esfingolipídeos, é consistente com a capacidade potencial destes de explodir a via de penetração nas células baseado no mecanismo de transporte retrogrado dependente de lipídeos utilizado pelas toxinas bacterianas.
Em outra exemplificação da presente invenção os peptídeos desenhados utilizam como penetrador o segmento correspondente à forquilha beta FG do domínio III da proteína da envoltura do vírus de dengue 3, ou os peptídeos homólogos dos serótipos 1, 2 e 4. Previamente se demonstrou que estes peptídeos se unem ao receptor celular LRPl (aplicação de patente: Métodos e moléculas para a prevenção e o tratamento da infecção com flavivirus. CU 2006-0091. Huerta V, Chinea G, Fleitas N, Martin AM, Sarria M, Guirola O, Toledo PG, Sánchez A, Besada VA, Reyes O, Garay HE, Cabrales A, Musacchio A, Padrón GR, González LJ). Este receptor media a endocitose de cerca de 30 ligandos naturais e, além disso, é utilizado como via de entrada nas células pela exotoxina de pertusis, PTx (Herz J, Strickland DK. (2001) LRP: a multifunctional scavenger and signaling receptor. J Clin Invest. 108:779-84. Kounnas MZ, Morris RE, Thompson MR, FitzGerald DJ, Strickland DKl Saelinger CB. The alpha 2-macroglobulin receptor/low density lipoprotein receptor-related protein binds and internalizes Pseudomonas exotoxin A. J Biol Chem 1992;267:12420-12423). Na presente invenção demonstramos que os peptídeos correspondente à forquilha beta FG são capazes de introduzir cargos peptídicos no interior das células. A lipidação (miristoilação, palmitoilação) destes peptídeos incrementa a afinidade efetiva destes por seus receptores celulares, ao incrementar a partição dos peptídeos na membrana lipídica. A lipidação também é consistente com um incremento potencial da capacidade de penetração dos peptídeos via endocitose mediada pelo receptor LRP1. É razoável que estes peptídeos penetrem nas células de maneira similar ao PTx. Esta toxina é capaz de atingir o citosol mediante o transporte retrógrado desde os endosomas passando sucessivamente ao TGN, o RE e depois ao citosol. A PTx tem a capacidade de explodir tanto a via de penetração por transporte retrógrado dependente de lipídeos como a independente, ainda que em ambos casos mediada pela interação com o LRPl (Smith, D. C, Spooner, R. A., Watson, P. D., Murray, J. L, Hodge, T. W., Amessou, M., Johannes, L, Lord, J. M. and Roberts, L. M., 2006. Internalized Pseudomonas Exotoxin A can Exploit Multiple Pathways to Reach the Endoplasmic Reticulum. Traffic, 7: 379-393). A via dependente de lipídeos parece estar associada com a colocalização de 20% do LRPl em balsas lipídicas da membrana plasmática. Os peptídeos da presente invenção, lipidados e com capacidade de interagir com LRPl podem potencialmente explodir mais eficientemente a via dependente de lipídeos, em particular aqueles que incluem um cluster básico de poliargininas adicionado como sinal de retenção na capa citosólica do RE e que, portanto se colocalizam em domínios ricos em colesterol e esfmgolipídeos adjacentes às balsas.
Outra exemplificação da presente invenção consiste em peptídeos que contêm a seqüência/sinal KDEL no extremo C-terminal. Estes peptídeos são sintetizados com o extremo C-terminal carboxílico, com o objetivo de funcionarizar este sinal de retenção no lúmen do retículo endoplasmático (Teasdale, R. D. & Jackson, M. R., 1996. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 12, 27-54). A adição deste sinal favorece o processo de transporte retrógrado desde o Golgi até o RE e/ou contribui para a retenção no lúmen do RE dos peptídeos que atinjam esta localização. Desta maneira, favorece o processo de penetração no citosol dos peptídeos que utilizem, pelo menos parcialmente, a via de entrada no citosol através do transporte retrógrado. Uma maior eficiência no processo de penetração provoca uma maior concentração citosólica dos peptídeos e por tanto maior atividade de bloqueio da ativação da protease NS3 do vírus. No exemplo 3 demonstramos que a adição deste sinal em peptídeos da presente invenção provoca um aumento na atividade antiviral dos peptídeos. A adição do sinal KDEL é válida para peptídeos da presente invenção com ou sem lipídeos no extremo N-terminal já que este sinal se encontra em proteínas do retículo tanto solúveis como em proteínas de membrana tipo II, estas últimas com uma topologia similar à orientação dos peptídeos lipidados associados à membrana durante sua estadia no lúmen do RE.
No caso dos peptídeos que possuem um segmento penetrador baseado na seqüência da forquilha beta FG do domínio III da proteína da envoltura do vírus dengue, a adição da seqüência KDEL, provê a estes peptídeos com a capacidade adicional de interferir com o transporte anterógrado do receptor LRPl e portanto provocar uma diminuição dos níveis de expressão deste receptor na membrana plasmática. Portanto, a combinação de ambas seqüências/sinais tem um efeito indireto negativo na entrada do vírus nas células, adicional ao efeito direto previamente descrito para os peptídeos baseados na forquilha beta FG. As evidências prévias indicam que peptídeos baseados na seqüência da forquilha beta FG, favorecem a interação de LRPl com sua chaperona RAP (patente receptor) e, portanto é capaz de interagir com o LRPl intracelular, presente na via exocítica rumo a sua localização na membrana plasmática. Como estes peptídeos apresentam o sinal KDEL, os complexos intracelulares peptídeo-LRPl e/ou peptídeo- LRPl-(RAP) podem unir-se ao receptor KDEL e desta maneira são encaminhados desde o Golgi até o RE, provocando a afetação do transporte do LRPl para a membrana plasmática e portanto afetando indiretamente o processo de entrada do vírus dengue na célula mediada por LRP1.
Uma propriedade comum dos peptídeos da presente invenção, é que possuem atividade antiviral baseada na inibição da ativação da protease viral NS3. A inibição da ativação se consegue bloqueando especificamente a interação da proteína não estrutural NS2B (NS4A em hepacivirus) com o domínio NS3pro, necessário para a ondulação funcionalmente correta da protease. O processo de ondulação e ativação da protease NS3 (e também da proteína da cápsida e o resto das proteínas não estruturais do vírus) ocorre na face citosólica da membrana do RE. Portanto, uma maneira de incrementar a atividade antiviral dos peptídeos desta invenção reside em potenciar a localização intracelular destes na membrana do RE. Com este objetivo os peptídeos são lipidados quimicamente (exemplo: miristoilados ou palmitolidados) pelo extremo N-terminal. Os peptídeos lipidados têm a capacidade de interagir favoravelmente com as membranas lipídicas. A associação à membrana do RE incrementa a afinidade efetiva da interação entre os peptídeos e a proteína NS3pro, o que influi: 1) o incremento da concentração local dos peptídeos, 2) que a interação ocorra em duas dimensões (o plano da membrana) e 3) a rápida difusão lateral dos peptídeos lipidados na membrana. Por outra parte, os peptídeos lipidados pelo N- terminal e bloqueadores da interação entre as proteínas NS2B (NS4A em hepacivirus) e NS3pro, ao se associar à membrana do RE simulam estruturalmente às proteínas de membrana tipo I, adquirindo não só uma localização senão também uma orientação com respeito à membrana similar à proteína viral NS2B/NS4A.
Em general, a miristoilação das proteínas citosólicas, em ausência de sinais adicionais como a palmitoilação e/ou clusters básicos, induz uma localização destas proteínas fundamentalmente na membrana do RE (McCabe, J. B., and Berthiaume, L. G. (1999). Functional roles for fatty acylated amino-terminal domains in subcellular localization. Mol. Biol. Cell 10, 3771-3786). A associação do miristato com a membrana não é suficiente forte, e por se só não garante a retenção total dos peptídeos na membrana do retículo. No entanto, a membrana do RE constitui 60% das membranas intracelulares, o que garante uma concentração significativa do peptídeo a ela com relação a outras membranas. No entanto, a presença de um cluster básico em adição ao sinal de miristoilação nas proteínas citosólicas induz uma localização majoritária na face interna da membrana plasmática e nos endosomas. Vários peptídeos da presente invenção utilizam segmentos catiônicos como peptídeos penetradores que garantem, além disso, uma interação favorável com moléculas carregadas negativamente da face externa da membrana plasmática. Portanto com o objetivo de conseguir ambas propriedades simultaneamente, ou seja, uma penetração eficiente e uma localização intracelular majoritária na face citosólica da membrana do RE, na presente invenção selecionamos peptídeos catiônicos que apresentem cluster de argininas, as quais constituem também sinais de retenção/redireção do RE (Teasdale, R. D. & Jackson, M. R. (1996) Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 12, 27- 54. Zerangue, N., Schwappach, B., Jan, Υ. N. & Jan, L. Y. (1999) Neuron 22, 537-548. Schutze, M. P., Peterson, P. A. & Jackson, M. R. (1994) EMBO J. 13, 1696-1705). Os sinais de tráfico do RE baseadas em argininas são altamente eficientes e tem um papel importante nos processos de controle de qualidade das proteínas de membrana (Chang, X. B., Cui, L., Hou, Υ. X., Jensen, T. J., Aleksandrov, Α. A., Mengos, A. & Riordan, J. R. (1999) Mol. Cell 4, 137-142. Margeta-Mitrovic, M., Jan, Υ. N. & Jan, L. Y. (2000) Neuron 27, 97-106).
A diferença dos sinais de di-lisina, restringidas ao extremo C- terminal das proteínas de membrana tipo I, os sinais baseados em argininas se encontram em uma grande variedade de posições na seqüência de proteínas de membranas, incluindo o extremo N-terminal citosólico, laços intracelulares e extremo C-terminal citosólico. Esta versatilidade dos sinais baseados em argininas nós explodimos na presente invenção no desenho de peptídeos que combinam estas com o sinal KDEL no extremo C-terminal. Estes peptídeos lipidados, capazes de penetrar nas células pela via de transporte retrógrado, vêem-se favorecidos pelo sinal KDEL, no trânsito para o lúmen do RE e uma vez no citosol se localizam na membrana do RE.
Em uma exemplificação da presente invenção incluímos seqüências de peptídeos lipidados que contêm dois sinais reputados consecutivos de retenção citosólica na membrana do RE. A seqüência resultante é LRRRRLRRRRL, que corresponde a duas seqüências consecutivas LRRRRL solapadas em um resíduo Leu central. A seqüência de quatro argininas consecutivas, precedidas por um resíduo hidrofóbico é típico de seqüências de retenção no RE (Zerangue, N., Malan, MJ. , Fried, S. R., Dazin, P.F., Jan, Y.N. , Jan, L. Y. and Schwappach, B. 2001. PNAS, 98: 2431-2436). Um dos aspectos inovadores desta invenção radica em que a seqüência resultante, possui a dualidade de constituir um sinal eficiente de retenção no RE e de penetração nas células. A capacidade de penetração é trazida pelos oito resíduos de argininas, similar às seqüências de poliargininas, PTD catiônicos muito eficientes. DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura. 1 : Desenho de peptídeos inibidores da ativação da protease NS3pro. A: Alinhamento múltiplo de seqüências da proteína NS2B de flavivirus. Os segmentos inibidores da ativação são ressaltados com seta dupla, as setas cinza clara (escura) corresponde ao segmento inibidor que se une ao domínio barril beta N-terminal (C-terminal) da protease NS3pro. B: Modelo da estrutura 3D do complexo NS2B-NS3pro de flavivirus. São ressaltados o segmento D50-E62 de NS2B do VD2 unido ao domínio barril beta N-terminal e o segmento S70-G82 de NS2B do VD2 unido ao domínio C- terminal. C: Mostram-se os segmentos de inibição da ativação de NS3pro D50- E62 e S70-I86-GGGGRR. A extensão C-terminal deste último peptídeo se une ao lugar ativo da protease, bloqueando a interação da protease com seus substratos. D: Modelo do complexo formado por NS3pro em sua conformação inativa (estrutura da proteína em ausência de NS2B) e um peptídeo desenhado computacionalmente na presente invenção.
Figura. 2: Ensaio de inibição da infecção pelo vírus dengue 2 em células Vero. A: Porcentagem de redução do número de placas provocadas pela presença do peptídeo NS2Bden2+TAT com e sem preincubação antes da adição do vírus nas células; B: Ensaio de atividade antiviral dos peptídeos TAT e NS2Bden2+TAT, a diferentes concentrações, com (pré) ou sem preincubação (não pré).
Figura 3: Efeito do tempo de preincubação do peptídeo NS2Bden2+TAT em sua atividade antiviral. PXl: peptídeo controle negativo não relacionado (peptídeo TAT fusionado a seqüência não relacionada); PIO: peptídeo NS2Bden2+TAT (TAT fusionado a peptídeo de NS2B dengue, peptídeo No. 1 da tabela 1). Os tempos de preincubação ensaiados foram de O, 30, 60 e 180 minutos.
Figura 4: Papel da internalização na atividade antiviral do peptídeo NS2Bden2+TAT. A: Depois da preincubação com os peptídeos, estes se mantêm no meio ao adicionar-se o vírus nas células. B: Os peptídeos são retirados do meio, mediante várias lavagens das células antes de adicionar-se o vírus. pNR+TAT: peptídeo No. 18 da tabela 1. O peptídeo pNR+TAT é controle negativo no experimento. Sua estrutura primária é análoga ao peptídeo NS2Bden2+TAT, a região correspondente ao segmento [I] possui uma composição aminoacídica idêntica a este, mas a seqüência foi permutada (peptídeo 18 da tabela 1).
Figura 5: Efeito da identidade do peptídeo penetrador e a presença do sinal de retenção em RE na atividade antiviral dos peptídeos. NS2Bden2+TAT: peptídeo 1 da tabela 1; NS2Bden2+pP2: peptídeo 2 da tabela 1, o segmento penetrador é a seqüência de penetratin; NS2Bden2+pRR: peptídeo 3 da tabela 1, com decaarginina como peptídeo penetrador; NS2Bden2+TAT+KDEL: peptídeo 4 da tabela 1; pNR+TAT: peptídeo 18 da tabela 1, controle negativo; NS2Bden2: seqüência do segmento [I] do peptídeo NS2Bden2+TAT.
Figura 6: Efeito antiviral dos peptídeos contra serótipos homólogos e heterólogos. A atividade antiviral dos peptídeos foi avaliada pela redução do número de placas virais, em presença de vírus VDl (A), VD3 (B) e VD2 (C). Rosseta: peptídeo de união a domínio N-terminal de NS3pro de dengue 2 desenhado computacionalmente (peptídeo 5 da tabela 1); NS2Bden2+poliR: peptídeo 3 da tabela 1, com decaarginina como peptídeo penetrador; NS2Bden2+TAT: peptídeo 1 da tabela 1; NS2Bdenl+TAT: peptídeo 6 da tabela 1; NS2Bpermutado+TAT: peptídeo 18 da tabela 1, controle negativo no experimento. A estrutura primária de NS2Bpermutado+TAT é análoga ao peptídeo NS2Bden2+TAT, a região correspondente ao segmento [I] possui uma composição aminoacídica idêntica a este, mas a seqüência foi permutada. EXEMPLOS DE REALIZAÇÃO Exemplo 1. Desenho e síntese de peptídeos quiméricos
inibidores da infecção por Flaviviridae
Os peptídeos quiméricos inibidores da infecção por Flaviviridae, desta invenção possuem a una estrutura primária de acordo com uma das seguintes topologias [P]=[L,]-[I]-[L2]-[T] ou [I]-[L3]-[P]-[L4]-[T],
onde, [P] é a seqüência de aminoácidos de um peptídeo "penetrador de células", tipicamente de 10-30 aminoácidos, o qual possui a capacidade de permitir a internalização da totalidade da molécula peptídica ao citoplasma e ganhar acesso às imediações do RER; [LI, L2, L3, L4], são seqüências espaçadoras de 0-6 resíduos; [I], é uma seqüência bloqueadora da ativação da protease NS3pro, resíduos da qual fazem contato com pelo menos um aminoácido das fibras beta B2a e B2b do barril C-terminal, ou da fibra beta Al do barril N terminal da proteína NS3pro de flavivirus (ou a região estruturalmente correspondente de NS3pro de hepacivirus ou pestivirus) em suas conformações ativa ou inativa (figura 1); [T], seqüência de 0 a 10 resíduos, tipicamente é um ou dois sinais de retenção no retículo endoplasmático como as seqüências KDEL e LRRRRL, ou a seqüência XRR com capacidade de união no lugar ativo da protease.
As tabelas 1 e 2 mostram exemplificações de seqüências de
peptídeos quiméricos de acordo com as topologias 1 e 2 respectivamente. O desenho básico dos peptídeos está baseado na presença de um segmento inibidor da ativação da protease NS3pro (I) e um segmento penetrador de células (P). Como segmentos [I] se incluem as seqüências D50-E62, S70-G82 e S70-I86 da proteína NS2B do VD1-4. Incluem-se também as seqüências correspondentes aos vírus VON e HCV. O segmento D50-E62 se une ao domínio N-terminal da proteína NS3pro e os segmentos S7O-G82 e S7O-Ise ao domínio C-terminal (figura 1A-C). -Ξ s ρ £ c E
ύζέζζ,ζζζ
2 ζ υ ζ υ
I ύ
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Sc
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Ξ 5
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ο ο 2
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ω Cfl J d
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>
< < < < < Tabela 2. Desenho de peptídeos quiméricos segundo a topologia |T|-IlUI-I?"!-
IL4HIl _____
No Ul fUJ [P] [U] /77 Vírus Peptideo penetrador Domínio alvo 1 SSPILSITISEDG GGG YGRKKRRQRRRPPQ dengue2 TAT C-terminal 2 SSP1LSITISEDG GGG RRRRRRRRRR dengue2 RIO C-terminal 3 SSPILSITISEDG GGG RRRRRRRRRR GG KDEL' dengue2 RlO C-terminal 4 SSPILSITISEDG GGG YGRKKRRQRRRPPQ GG KDEL* dengue2 TAT C-terminal ASHNILVEVQDDG GGG YGRKKRRQRRRPPQ dengue1 TAT C-tenninal 6 VSHNLM1TVDDDG GGG YGRKKRRQRRRPPQ dengue3 TAT C-terminal 7 SSPIIEVKQDEDG GGG YGRKKRRQRRRPPQ dengue4 TAT C-terminal 8 SSERVD VRLDDDG GGG YGRKKRRQRRRPPQ WNV TAT C-terminal 9 DLELERAADVKWE GGG YGRKKRRQRRRPPQ dengue2 TAT N-terminal DLELERAADVKWE GGG YGRKKRRQRRRPPQ GG KDEL * dengue2 TAT N-terminal 11 DLELERAADVKWE GGG RRRRRRRRRR dengue2 RlO N-terminal 12 DLELERAADVKWE GGG RRRRRRRRRR GG KDEL* dengue2 RlO N-terminal 13 DLSLEKAAEVSWE GGG RRRRRRRRRR Dengue 1 RlO N-terminal 14 DLT VEKAAD VTWE GGG RRRRRRRRRR Dengue3 RlO N-terminal DLSLEKAANVQWD GGG RRRRRRRRRR Dengue4 RlO N-terminal 16 DMWIERTADITWE GGG RRRRRRRRRR WNV RlO N-terminal 17 SSPILSITISEDG bA LRRRRLbALRRRRL bA KDEL * dengue2 2(LR4L) C-terminal 18 SSPILSITISEDG bA LRRRRLbALRRRRL dengue2 2(LR4L) C-terminal 19 SSPILSITISEDG bA LRRRRLRRRRL dengue2 2(LR4L) C-terminal myr-SSPILSITISEDG bA LRRRRLRRRRL dengue2 2(LR4L) C-terminal 21 pal-SSPILSITISEDG bA LRRRRLRRRRL dengue2 2(LR4L) C-terminal 22 myT-SSPILSITISEDG bA LRRRRLbALRRRRL bA KDEL* dengue2 2(LR4L) C-terminal 23 myr-SSPILSITISEDG bA LRRRRLbALRRRRL dengue2 2(LR4L) C-terminal 24 pal-SSPILSITISEDG bA LRRRRLbALRRRRL bA KDEL* dengue2 2(LR4L) C-terminal pal-SSPILSITISEDG bA LRRRRLbALRRRRL dengue2 2(LR4L) C-terminal 26 DLELERAADVKWE bA LRRRRLbALRRRRL bA KDEL* dengue2 2(LR4L) N-terminal 27 myr-DLELERAADVKWE bA LRRRRLbALRRRRL bA KDEL* dengue2 2(LR4L) N-terminal 28 pal-DLELERAADVKWE bA LRRRRLbALRRRRL bA KDEL* dengue2 2(LR4L) N-terminal 29 DLELERAADVKWE bA LRRRRLRRRRL dengue2 2(LR4L) N-terminai myr-DLELERAADVKWE bA LRRRRLRRRRL dengue2 2(LR4L) N-terminal 31 pal-DLELERAADVKWE bA LRRRRLRRRRL dengue2 2(LR4L) N-terminal 32 DLSLEKAAEVSWE bA LRRRRLRRRRL Denguel 2(LR4L) N-terminal 33 DLTVEKAADVTWE bA LRRRRLRRRRL Dengue3 2(LR4L) N-terminal 34 DLSLEKAANVQWD bA LRRRRLRRRRL Dengue4 2(LR4L) N-terminal DLELERAADVKWE bA CSN1VIGIGDKALKINWC dengue2 FG-den3 N-terminal 36 myr-DLELERAADVKWE bA CSNIVIGIGDKALKINWC bA LRRRRL dengue2 FG-den3 N-terminal 37 pal-DLELERAADVKWE bA CSNIVIGIGDKALKINWC bA LRRRRL dengue2 FG-den3 N-terminal 38 myr-DLELERAADVKWE bA CSNIVIGIGDKALKINWC bA LRRRRLKDEL* dengue2 FG-den3 N-terminal 39 pal-DLELERAADVKWE bA CSNIVIGIGDKALKINWC bA LRRRRLKDEL* dengue2 FG-den3 N-terminal 40 SSPILSITISEDG bA CSNIVIGIGDKALKINWC dengue2 FG-den3 C-tenninal 41 myr- SSPILSITISEDG bA CSNIVIGIGDKALKINWC bA LRRRRL dengue2 FG-den3 C-terminal 42 pai- SSPILSITISEDG bA CSNIVIGIGDKALKINWC bA LRRRRL dengue2 FG-den3 C-terminal 43 myr- SSPILSITISEDG bA CSNIVIGIGDKALKINWC bA LRRRRLKDEL* dengue2 FG-den3 C-terminal 44 pai- SSPILSITISEDG bA CSNIVIGIGDKALKINWC bA LRRRRLKDEL* dengue2 FG-den3 C-terminal
*: extremo C-terminal carboxílico. Mir-: união covalente do grupo misristato ao extremo N-terminal do peptídeo. Pal-: união covalente do grupo palmítico ao extremo N-terminal do peptídeo. bA: beta-Alanina. FG-den3: seqüência correspondente à forquilha beta FG do domínio III da proteína E do vírus dengue 3, duas cisternas que formam uma ponte disilfeto são adicionadas à seqüência nos extremos N e C-terminal do segmento.
A presente invenção inclui além disso o desenho de peptídeos quiméricos antivirais contra o resto dos membros da família Flaviviridae. Para outros vírus os peptídeos inibidores da presente invenção incluem como segmentos [I] os segmentos análogos da proteína NS2B (flavivirus) ou NS4A (hepacivirus) específico do vírus a inibir. Na listagem de seqüências da presente invenção se inclui peptídeos quiméricos análogos aos mostrado nas tabelas 1 e 2 com segmentos [I] correspondentes a outros flavivirus (VFA, VEJ, VETG, VON) e do hepacivirus VHC.
Como segmentos [P] se incluem o peptídeo TATl RIO, penetratin, as seqüências catiônicas LRRRRLRRRRL e LRRRRL-bAla- RRRRL e o segmento S376-W391 da proteína E do vírus VD3. O último destes peptídeos inclui cisteínas nos extremos N- e C-terminal que formam uma ponte disulfeto, que estabiliza a conformação de forquilha beta do segmento, similar à adotada na estrutura 3D da proteína E. Como segmentos terminais [T] se incluem os sinais de
retenção de Retículo Endoplasmático LRRRRL, KDEL e a combinação de ambas (LRRRRLKDEL). A presença destes sinais incrementa a localização efetiva dos peptídeos no RE, afetando favoravelmente a atividade antiviral dos mesmos. Também se inclui como segmento [T] a seqüência GRR, unida por um segmento espaçador GGG ao segmento [I] de seqüência S70-Ise. Como mostra a figura 1 C, peptídeos com esta estrutura se unem ao domínio C- terminal da proteína NS3pro e o segmento GRR se localiza no lugar ativo da protease, bloqueando a interação desta com seus substratos. Como segmentos espaçadores se incluem na tabela 1 e 2 o tripeptídeo GGG, o dipeptídeo GG e o aminoácido beta-Alanina.
Incluem-se também peptídeos miristoilados e palmitoilados pelo extremo N-terminal. A presença destes lipídeos incrementam a eficiência da adsorção à membrana extracelular, a eficácia do processo de penetração no interior das células e a localização na membrana do RE. A adição do lipídeo se realiza por métodos químicos. Nas tabelas 1 e 2 os lipídeos se encontram unidos diretamente ao extremo N-terminal dos peptídeos ou a um resíduo espaçador beta-Alanina.
Vários segmentos dos peptídeos da tabela 1 e 2 cumprem mais de uma função. Os segmentos LRRRRLRRRRL e LRRRRL-bAla-RRRRL além de serem peptídeos penetradores constituem dois sinais consecutivos de retenção na face citosólica do Retículo Endoplasmático. De maneira similar o segmento S376-W391 da proteína E do vírus VD3, além de servir de peptídeo penetrador, é um inibidor da entrada do vírus dengue nas células, por isso sua inclusão na estrutura dos peptídeos quiméricos desta invenção em união aos segmentos [I] aumenta a potência inibidora dos peptídeos.
Os peptídeos desta invenção podem ser obtidos por via sintética ou mediante a tecnologia de DNA recombinante, sozinhos ou como proteínas de fusão. A expressão como proteínas de fusão pode aumentar os níveis de expressão e a estabilidade dos peptídeos frente à proteólise. Os peptídeos podem estar unidos à proteína de fusão por seqüências substratos específicas de proteases. Portanto mediante a proteólise com estas proteases é possível liberar os peptídeos da presente invenção e serem posteriormente purificados. Síntese de peptídeos
Realizou-se a síntese em fase sólida sobre a resina Fmoc-AM- MBHA utilizando a estratégia Fmoc/tBu (Barany, G. and Merrifield, R. B. J Am Chem Soe. 99 (1977) 7363-7365). A síntese foi realizada manualmente em seringas de 10 ML com frita porosa e todos os reativos e solventes foram eliminados mediante filtragem ao vazio. Os aminoácidos foram acoplados utilizando o método de ativação com DIC/HOBt e o término da reação de acoplamento foi verificado empregando o ensaio de ninhidrina (Kaiser, E., Colescott, R. L, Bossinger, C. D., Cook, Ρ. I. Anal Biochem. 34 (1970) 595- 598). Os peptídeos foram separados da resina por tratamento com uma dissolução de ácido trifluoroacético/EDT/H20u/TIS (94%/2.5%/2.5%/l%), precipitados com éter e liofilizados durante 72 h. Os peptídeos foram ciclizados por formação de uma ponte disulfeto com a oxidação com DMSO (Andreu, D„ Albericio, F., Solé, Ν. A., Munson, M. Cl Ferrer, M. and Barany, G., Pennington, M. W. and Dunn, Β. M. (Eds), Peptide Synthesis Protocols, Methods in Molecular Biology, Totowa, NJ, 1994, pp. 91- 169) e purificados por RP-HPLC preparativo em coluna RP-C18. As frações coletadas foram analisadas independentemente em RP-HPLC analítico e a preparação final de cada peptídeo foi conformada pela união das frações com mais de 99% de pureza. A massa molecular das preparações finais dos peptídeos foi verificada por espectrometria de massas ESI-MS.
Os espectros de massas foram adquiridos em num espectrômetro de massas híbrido com geometria octogonal QTOF-2TM (Micromass, UK) equipado com fonte de ionização por eletronebulização Z- spray. O programa de processamento e aquisição dos espectros de massas empregado foi o MassLinx, versão 3.5 (Waters, EUA). Exemplo 2. Inibição da infecção viral em células vero.
Com o objetivo de demonstrar a capacidade de peptídeos quiméricos descritos na presente invenção de inibir a infecção viral pelo vírus de dengue in vitro, os peptídeos foram avaliados em ensaios de inibição de formação de placas em células Vero.
As células Vero cresceram em placas de 24 poços até que a monocapa atingiu aproximadamente 90% de confluência. Realizaram-se duas lavagens da monocapa com meio MEM sem SFB, as diluições foram adicionadas dos peptídeos, segundo o objetivo do ensaio e se incubou tipicamente durante 1 hora a 37° C. A seguir, adicionou-se o vírus para uma multiplicidade de infecção de 0.1 e as células foram incubadas novamente 1 hora a 37° C. Em certos experimentos os peptídeos foram adicionados ao mesmo tempo em que o vírus (sem preincubação) ou se modificou o tempo de incubação dos peptídeos com as células prévias à adição do vírus. Ao concluir a incubação com o vírus, as células foram lavadas novamente para eliminar o vírus não unido e foram incubaram 5 dias a 37° C no meio de alta densidade (MEM suplementado com aminoácidos não essenciais, 1% SFB, 1% carboximetilcelulosa), para propiciar a formação das placas de lise. Para o tingimento se empregou Naphtol Blue Black 0.1% em acetato de sódio 0.15 Mol/L. Em cada experimento foram ensaiadas duas réplicas por cada ponto e foram realizadas três determinações independentes.
A figura 2 mostra que o peptídeo NS2Bden2+TAT (peptídeo n° 1 da tabela 1) inibe a infecção pelo vírus dengue 2, de maneira dose dependente, com uma IC50 de aproximadamente 50-60 uM. Os peptídeos não mostraram efeito tóxico sobre as células nas condições ensaiadas. A seqüência do peptídeo NS2Bden2+TAT contém dois módulos essenciais: o segmento penetrador TAT e o segmento de inibição da ativação da protease NS3, este último dirigido ao domínio C-terminal da protease. O peptídeo TAT não mostrou atividade antiviral, e inclusive provoca um aumento na formação do número de placas (figura 2B). Este resultado é consistente com o desenho do peptídeo, a atividade antiviral reside no segmento relacionado funcionalmente de maneira específica com o vírus VD2 (cepa S16803). O aumento da infecção em presença do peptídeo TAT poderia estar relacionado com um aumento na entrada do vírus à célula, facilitado pelas propriedades de PTD deste peptídeo. Aumento na penetração de vírus nas células mediadas por PTD foi observado previamente em outros sistemas (Gratton JP, Yu J, Griffith JW, et al. Cell-permeable peptides improve cellular uptake and therapeutic gene delivery of replication-deficient viruses In cells and in vivo. Nat Med 2003; 9: 357-63). A presença do segmento penetrador TAT no peptídeo NS2Bden2+TAT, é necessária para a atividade antiviral, já que o segmento de inibição da ativação da protease NS3pro por si só não possui efeito antiviral in vitro (figura 5).
Na figura 2, observa-se também que a atividade antiviral do peptídeo quimérico NS2Bden2+TAT é maior se for preincubada com as células 1 hora antes da adição do vírus. Este resultado é consistente com o fato de que o efeito antiviral está relacionado com a inibição de um evento intracelular, a preincubação facilita que uma maior quantidade de peptídeo penetre na célula e se localize na membrana do RE, previamente ao início da replicação viral. Com o objetivo de caracterizar o efeito da preincubação na atividade antiviral do peptídeo NS2Bden2+TAT, estudou-se a redução do número de placas em dependência do tempo de preincubação e da dose do peptídeo. Como controle negativo se usou um peptídeo quimérico não relacionado, mas de estrutura similar ao peptídeo NS2Bden2+TAT. Este peptídeo contém a seqüência do peptídeo TAT no extremo N-terminal, mas no extremo C-terminal possui uma seqüência de união à proteína E7 do vírus de papiloma. A figura 3 mostra que para concentrações de peptídeo inferiores a 100 uM, a preincubação é necessária para a atividade antiviral, e esta aumenta com o incremento do tempo de preincubação entre Oel hora. Este resultado é consistente com a localização intracelular do alvo do efeito antiviral e a necessidade do transporte do peptídeo desde o meio extracelular até o citosol.
No entanto, entre 1 e 3 horas de preincubação não se observam
mais diferenças. Uma possível explicação é que neste período se atinge um equilíbrio entre a cinética de acumulação do peptídeo no citosol e a cinética de degradação intracelular do peptídeo.
O peptídeo controle negativo não mostra efeito antiviral em nenhuma das condições ensaiadas, o que indica que o efeito antiviral do peptídeo NS2Bden2+TAT se deve especificamente à seqüência do segmento de NS2B potencialmente inibidor da ativação da protease NS3pro do vírus.
Uma evidência adicional que a atividade antiviral do peptídeo NS2Bden2+TAT depende de um efeito intracelular é mostrada na figura 4. Neste caso, além das condições regulares do ensaio de inibição da infecção previamente descritos (figura 4A), determinou-se a atividade antiviral no caso em que o peptídeo foi eliminado do meio mediante várias lavagens sucessivas das células, previamente à adição do vírus (figura 4B). Em ambas condições do ensaio o efeito do peptídeo foi muito similar, indicando que a atividade antiviral depende de peptídeo já internalizado, antes do início da infecção. Nestes ensaios se utilizou como controle negativo o peptídeo No. 18 da tabela 1. Este peptídeo tem um desenho similar a NS2Bden2+TAT, mas o segmento C-terminal consiste em uma seqüência do mesmo tamanho e composição aminoacídica que o segmento inibidor da ativação de NS3 de NS2Bden2+TAT, mas de seqüência aleatória. Este peptídeo não mostrou atividade antiviral em nenhum dos casos, indicando que o efeito antiviral de NS2Bden2+TAT, depende especificamente da seqüência do fragmento de NS2B selecionado na presente invenção. Exemplo 3. Efeito da natureza do peptídeo penetrador e sinal de retenção em RE na atividade antiviral dos peptídeos.
Com o objetivo de determinar o efeito sobre a atividade antiviral dos peptídeos da presente invenção, causado pela presença de peptídeos penetradores diferentes e a presença do sinal KDEL de retenção no RE, os peptídeos No 1, 2, 3 e 4 da tabela 1 foram avaliados no ensaio de inibição da infecção por vírus VD2 em células Vero, descrito no exemplo 2.
Os peptídeos 2 e 3 têm uma estrutura primária similar ao peptídeo NS2Bden2+TAT (peptídeo 1), mas no lugar do peptídeo TAT, apresentam os peptídeos penetratin e decaarginina respectivamente, como segmentos penetradores. O peptídeo 4 consiste na adição do sinal KDEL no extremo C-terminal do peptídeo NS2Bden2+TAT. O grupo C-terminal deste último é carboxílico com o objetivo de funcionarizar o sinal. A figura 5 e a tabela3, mostram que o peptídeo NS2Bden2-pRR (peptídeo 3 na tabela 1) é de maior atividade antiviral, quase uma ordem mais potente do que o peptídeo NS2Bden2+TAT. Uma possível explicação é que o peptídeo decaarginina é mais resistente a proteólise do que o peptídeo TAT no interior da célula durante o processo de penetração (Fischer, R., Kohler, K., Fotin-Mleczek, M., and Brock, R. 2004. A stepwise dissection of the intracellular fate of cationic cell-penetrating peptides. J. Biol. Chem. 279, 12625-35). O peptídeo NS2Bden2-pP2 (peptídeo 2) mostra um efeito antiviral similar ao NS2Bden2+TAT, no entanto possui uma toxicidade significativa. A presença do sinal KDEL, melhora ligeiramente a atividade antiviral, consistente com que pelo menos uma fração do peptídeo NS2Bden2+TAT utiliza o transporte retrógrado como via de acesso ao citosol. O peptídeo NS2Bden2, que não inclui segmento penetrador, não inibe a infecção, o que demonstra a necessidade da inclusão deste tipo de segmento nos peptídeos da presente invenção.
Tabela 3. RNP50 e efeito citotóxico (ECT) dos peptídeos nas células Vero.
Peptídeo RNP50 ECT RNP50 ECT NS2Bden2+TAT 60 μΜ 150 μΜ 60 μΜ 150 μΜ NS2Bden2+TAT+KDEL 40 μΜ >150 μΜ 40 μΜ >150 μΜ NS2Bden2-pRR <10 μΜ >50 μΜ <10 μΜ >50 μΜ NS2Bden2-pP2 75 μΜ 50 μΜ 75 μΜ 50 μΜ NS2Bden2 -- - —
Exemplo 4. Efeito antiviral dos peptídeos contra vírus homólogos e heterólogos.
Uma propriedade desejada no desenvolvimento de agentes antivirais é que possuam um amplo espectro de atividade antiviral, pelo menos contra os vírus mais similares ou relacionados. Particularmente no caso dos quatro serótipos do dengue, pelas dificuldades de um diagnóstico rápido específico, e por que nos países afetados, o dengue é freqüentemente endêmico com circulação simultânea com mais de um serótipo.
Os quatro serótipos do dengue são vírus relacionados com seqüências similares (70-80% de identidade) de suas proteínas estruturais e não estruturais. Portanto, é razoável que diferenças na seqüência das proteínas NS2B e/ou NS3pro possam afetar a capacidade de inibição da infecção dos peptídeos da presente invenção contra vírus heterólogos.
Com o objetivo de avaliar a crosreatividade/serótipo- especificidade da atividade antiviral dos peptídeos da presente invenção avaliamos os peptídeos 1, 3, e 6 da tabela 1 em ensaios de inibição da infecção em células Vero, contra os serótipos 1-3 do vírus de dengue. A inibição da infecção foi avaliada em um ensaio de redução de número de placas virais similar ao descrito no exemplo 2. As cepas virais empregadas nos ensaios foram West Pac 74 do VDl, S16803 do VD2 e CH53489 do VD3. O peptídeo 6 (NS2Bdenl+TAT) é similar em estrutura primária ao peptídeo NS2Bden2+TAT, mas com um segmento de inibição da ativação da protease NS3 correspondente à proteína NS2B de dengue 1. Também incluímos no ensaio o peptídeo 5, desenhado por métodos computacionais. A figura 6 mostra que o peptídeo NS2Bden2+pRR (peptídeo 3 na tabela 1) é igualmente potente contra os três serótipos. O peptídeo NS2Bden2+TAT, também inibe os serótipos 1-3 ainda que com menor atividade antiviral. O peptídeo NS2Bdenl+TAT (peptídeo 6), em mudança inibe e somente parcialmente os serótipos 1 e 3. Isto é consistente com o fato que estes serótipos são filogeneticamente mais próximos e suas proteínas mais similares. LISTAGEM DE SEQUENCIAS <110> Centro de Ingeniería Genética y Biotecnologia <120> MOLÉCULAS PEPTIDICAS QUIMÉRICAS COM PROPRIEDADES ANTIVIRAIS CONTRA OS VIRUS DA FAMILÍLA FLAVIVIRIDAE
<130> <14 0> <14 1> <160> 364
<170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220> peptideo quimérico
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14) <223> peptideo penetrador TAT <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (17) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (18)..(30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2 <400> 1
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Glri Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly 25 30
<210> 2 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (1) . . (14)
<223> peptideo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN
<222> (15) . . (17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18)..(30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Febre Amarela <400> 2
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly 25 30 <210> 3 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14) <223> peptideo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (15) . . (17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18)..(30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa <400> 3
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly 25 30
<210> 4 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1) . . (14)
<223> peptideo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN
<222> (15) . . (17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18)..(30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da Encefalite Transmitida por Carrapato
<400> 4
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly 25 30
<210> 5 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(16)
<223> peptideo penetradorpenetratin <220>
<221> DOMAIN
<222> (17)..(19)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2 <400> 5
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
10 15
Gly Gly Gly Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly 25 30
<210> 6 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(10)
<223> peptídeo penetradorRIO
<220>
<221> DOMAIN <222> (11)..(13) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2 <400> 6
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Pro
10 15
Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly 25
<210> 7 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> peptídeo penetradorRIO <22 0>
<221> DOMAIN <222> (11)..(13) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Febre Amarela <400> 7
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Ala
10 15
Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly 25
<210> 8 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> peptideo penetradorRIO <220>
<221> DOMAIN
<222> (11)..(13)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<400> 8
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Arg
10 15
Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly 25
<210> 9 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(10)
<223> peptideo penetradorRIO
<220>
<221> DOMAIN <222> (11)..(13) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<4 00> 9
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Gly Glu Val
10 15
Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly 25
<210> 10 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1) . . (10)
<223> peptideo penetradorRIO
<220>
<221> DOMAIN <222> (11) . . (13) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a dominio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do virus do Oeste do Nilo <4 00> 10
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Glu
10 15
Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly 25
<210> 11 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (10) <223> peptideo penetradorRIO <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (11) . . (13)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (14) . . (25)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do virus da hepatite C
10 15
_y Arg Ile Ile Leu 25
<4 00> 11 Arg Arg Arg Arg 1 Val Val Ile Val 20 <210> 12 <211> 25 <212> PRT <213> Seqüência <220> <223> Descrição quimérico <220> <221> DOMAIN <222> (1)·-(10) <22 3> peptideo <220> <221> DOMAIN <222> (11) . . (13 <223> segmento <220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(25)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da hepatite C, mutado por R22 por Q <4 00> 12
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Thr Gly Ser
10 15
Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu 25
<210> 13 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> peptídeo penetradorRIO <220>
<221> DOMAIN
<222> (11) . . (13)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1 <4 00> 13
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ala Ser His
10 15
Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly 25
<210> 14 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) .. (10) <223> peptídeo penetradorRIO <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (11)..(13)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3 <4 00> 14
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Val Ser His
10 15
Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly 25
<210> 15 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) .. (10) <223> peptideo penetradorRIO <22 0>
<221> DOMAIN <222> (11)..(13) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4 <4 00> 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Pro
10 15
Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly 25
<210> 16 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(14) <223> peptídeo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (17) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (18) .. (30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Febre Amarela
<220>
<221> DOMAIN <222> (31)..(32) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 16
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Gly Gly 25 30 Lys Asp Glu Leu 35
<210> 17 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14) <223> peptideo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (15) . . (17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18) . . (30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite japonesa
<220>
<221> DOMAIN
<222> (31) . . (32)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 17
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 18 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14)
<223> peptideo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (15) . . (17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18) . . (30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa <220> <221> DOMAIN <222> (31)..(32)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 18
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 19 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(14)
<223> peptideo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (17) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (18)..(30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> DOMAIN <222> (31)..(33) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (31) . . (32) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <4 00> 19
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 20 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico <22 0> <221> <222> <22 3> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
DOMAIN (1) - · (14) peptídeo
penetrador TAT
DOMAIN (15)..(17) segmento espaçador
DOMAIN (18)..(30) segmento inibidor
segmento segmento
da ativação de NS3pro, de união a domínio C-terminal de NS3pro, NS2B do virus do Oeste do Nilo
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <223> <4 00> Tyr Gly Arg 1
Gly Ser Ser
Lys Asp Glu 35
DOMAIN (31)..(32) segmento espaçador
DOMAIN (33)..(36)
sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático
Extremo 20
C-terminal Carboxilico
Lys Lys 5
Glu Arg 20 Leu
Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
15
Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly 30
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <223> <4 00>
21 35 PRT
Seqüência
Descrição quimérico
Artificial
da Seqüência Artificial: peptideo
DOMAIN (D - - (14)
peptideo penetrador TAT
DOMAIN (15)..(17) segmento espaçador
DOMAIN (18)..(29)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C
DOMAIN (30)..(31) segmento espaçador
SIGNAL (32)..(35)
sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático
Extremo C-terminal Carboxilico 21 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Gly Gly Lys 25 30
Asp Glu Leu 35
<210> 22 <211> 35 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1) . . (14)
<223> peptideo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN
<222> (15) . . (17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18)..(29)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C, mutação de R28 por Q
<220>
<221> DOMAIN
<222> (30)..(31)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (32)..(35)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 22
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Gly Gly Lys 25 30
Asp Glu Leu 35
<210> 23 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(14)
<223> peptideo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN
<222> (15) . . (17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18)..(30) <223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220> <221> <222>
DOMAIN (31)..(32) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 23
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
1
10
15
Gly Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Gly Gly
20
25
30
<211> <212>
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 24 36 PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1) . . (14)
<223> peptídeo penetrador TAT
<220>
DOMAIN (15)..(17) <223> segmento espaçador <220>
DOMAIN (18)..(30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<221> <222>
<221> <222>
<220> <221> <222>
DOMAIN (31)..(32) <223> segmento espaçador <22 0>
<2 21> SIGNAL <222> (33) . . (36)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 24
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10
15
Gly Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Gly Gly
20
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 25 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
25
30 <223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220> <221> <222>
DOMAIN (D - - (14) <223> peptideo penetrador TAT <220>
DOMAIN (15)..(17) segmento espaçador
<221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
DOMAIN (18)..(30)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico 25
Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
DOMAIN (31)..(32) segmento espaçador
SIGNAL (33)..(36)
sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático
<400> Tyr Gly Arg 1
Gly Ser Ser
Lys Asp Glu 35
Pro 20 Leu
10 15
Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Gly Gly 30
<210> <211> <212> <213> <22 0> <223>
26 30 PRT
Seqüência Artificial
Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220> <221> <222>
DOMAIN (1)··(14) <223> peptídeo penetrador TAT <220>
DOMAIN (15)..(17) segmento espaçador
<221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
<4 00> Tyr Gly Arg 1
Gly Gln Trp
<2 10> <211> <212> <2 13>
DOMAIN (18)..(30)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, seqüência desenhada computacionalmente 26
Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Pro Ala Leu Pro Lys Ile Glu Ala Gln Asp Gly 25 30
27 30 PRT
Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14) <223> peptideo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (17) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (18)..(30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1 <400> 27
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly 25 30
<210> 28 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14) <223> peptideo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (15) . . (17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18) . . (30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3 <400> 28
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly
20
25
30
<210> 29 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14)
<223> peptideo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (15) . . (17)
<223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (18)..(30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do virus da dengue 4 <400> 29
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly 25 30
<210> 30 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(14)
<223> peptídeo penetrador TAT <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (17) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (18) .. (30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo <400> 30
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly 25 30
<210> 31 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14)
<223> peptídeo penetrador TAT <220>
<2 21> M0D_RES <222> (15)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (16)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN <222> (33)..(35) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (36)..(38)
<223> segmento de união a sítio ativo da protease NS3pro
<220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 31
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Ala Ser
10 15
Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ser Met Ser Ile
25 30
Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35
<210> 32 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (1) . . (14 )
<223> peptideo penetrador TAT
<220>
<221> M0D_RES <222> (15)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (16)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (33) .. (35)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (36)..(38)
<223> segmento de união a sítio ativo da protease NS3pro
<220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 32
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Ala Ser
10 15
Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Glu Phe Lys Leu
25 30
Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35
<210> 33 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1) . . (14)
<223> peptideo penetrador TAT <220>
<221> MOD_RES <222> (15)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (16)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> DOMAIN <222> (33)..(35) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (36)..(38)
<223> segmento de união a sítio ativo da protease NS3pro
<220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 33
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg
1 5
Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp 25
Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35
<210> 34 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (1) . . (14)
<223> peptídeo penetrador TAT
<220>
<221> MOD_RES <222> (15)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (16) . . (32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (33)..(35)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (36) . . (38)
<223> segmento de união a sítio ativo da protease NS3pro
<220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 34
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Ala Gly
Arg Arg Pro Pro Gln Ala Ser
15
Asp Asp Gly Asp Phe His Leu 10 15
Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Asn Leu His Leu
25 30
Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35
<210> 35 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1) . . (14)
<223> peptideo penetrador TAT
<220>
<221> MOD_RES <222> (15)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (16) . . (32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> DOMAIN <222> (33)..(35) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (36) . . (38)
<223> segmento de união a sítio ativo da protease NS3pro
<220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 35
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Ala Ser
10 15
Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Asn Phe Gln Leu
25 30
Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35
<210> 36 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14)
<223> peptideo penetrador TAT <220>
<2 21> MOD_RES <222> (15)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (16) . . (32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<22 0> <221> <222>
DOMAIN (33)..(35) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (36)..(38)
<223> segmento de união a sítio ativo da protease NS3pro
<220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 36
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Ala Ala
10 15
Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Thr Met Lys Ile
25 30
Gly Gly Gly Gly Arg Arg
35
<210> 37
<211> <212>
38 PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1) .. (14)
<223> peptídeo penetrador TAT
<220>
<221> MOD__RES <222> (15)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (16)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220> <221> <222>
DOMAIN (33) . . (35) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (36)..(38)
<223> segmento de união a sítio ativo da protease NS3pro
<220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 37
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Ala Val
10 15
Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Thr Met Arg Ile
25 30
Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35
<210> 38 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14) <223> peptideo penetrador TAT <220>
<221> M0D_RES <222> (15)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (16)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> DOMAIN
<222> (33)..(35)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (36) . . (38)
<223> segmento de união a sítio ativo da protease NS3pro
<220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 38
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Ala Ser
10 15
Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ser Phe Ser Ile
25 30
Gly Gly Gly Gly Arg Arg 35
<210> 39 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (1) . . (14)
<223> peptídeo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(17) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (18)..(30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2 <400> 39
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu 25 30
<210> 40 <2 11> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (1) . . (14)
<223> peptideo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (17) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (18) . . (30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> DOMAIN
<222> (31)..(32)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223 > sinal KDEL de retenção cio Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 40 Tyr Gly Arg 1
Gly Asp Leu
Lys Asp Glu 35
<210> 41 <211> 36 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1) . . (14)
<223> peptideo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN
<222> (15) . . (17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18) . . (30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (31)..(32) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> SIGNAL
Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly
25 30
Leu <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 41
Arg Arg Gln Arg
Tyr Gly Arg 1
Gly Asp Leu
Lys Asp Glu 35
Lys Lys
5
Thr Val 20 Leu
Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
15
Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Gly Gly
30
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
42 36 PRT
Seqüência Artificial
Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
DOMAIN (D - - (14)
peptideo penetrador TAT
DOMAIN (15)..(17) segmento espaçador
DOMAIN (18)..(30)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220> <221> DOMAIN <222> (31) . . (32) <223> segmento e <220> <221> SIGNAL <222> (33) . . (36) <223> sinal KDEL <220> <223> Extremo C- <4 00> 42 Tyr Gly Arg Lys 1 Gly Asp Leu Ser 20 Lys Asp Glu Leu 35 <210> 43 <211> 36 <212> PRT <213> Seqüência <220> <223> Descrição
terminal Carboxilico
Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Gly Gly 30
Arti ficial
da Seqüência Artificial: peptideo
quimérico
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222>
DOMAIN (1)·-(14)
peptideo penetrador TAT
DOMAIN (15)..(17) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (18) . . (30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> DOMAIN
<222> (31) . . (32)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 43
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 44 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificiai <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14) <223> peptídeo penetrador TAT <220>
<221> DOMAIN
<222> (15) . . (17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18) . . (30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN
<222> (31)..(32)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 44
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 45 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(14)
<223> peptídeo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN
<222> (15)..(17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18)..(30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do virus da Encefalite Japonesa <220> <221> DOMAIN <222> (31) . . (32) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 45
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 46 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14)
<223> peptídeo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (15) . . (17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18) . . (30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> DOMAIN
<222> (31)..(32)
<223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 46
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 47 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> peptideo penetradorRIO <220>
<221> DOMAIN <222> (11)..(13) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2 <4 00> 47
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Asp Leu Glu
10 15
Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu 25
<210> 48 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> peptideo penetradorRIO <22 0>
<221> DOMAIN <222> (11) . . (13) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1 <400> 48
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Asp Leu Ser 10 15 Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu 25
<210> 49 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> peptideo penetradorRIO <220>
<221> DOMAIN <222> (11)..(13) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3 <4 00> 49
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Asp Leu Thr
10 15
Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu 25
<210> 50 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> peptideo penetradorRIO <220>
<221> DOMAIN <222> (11)..(13) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4 <400> 50
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Asp Leu Ser
10 15
Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp 25
<210> 51 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10)
<223> peptídeo penetradorRIO
<220>
<221> DOMAIN
<222> (11)..(13)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo <4 00> 51
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Asp Met Trp
10 15
Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu 25
<210> 52 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> peptídeo penetradorRIO <220>
<221> DOMAIN <222> (11) . . (13) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2 <400> 52
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Gly Leu Glu
10 15
Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu 25
<210> 53 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> peptídeo penetradorRIO <22 0>
<221> DOMAIN <222> (11)..(13) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa <400> 53
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Asp Met Trp
10 15
Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu 25
<210> 54 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(10)
<223> peptídeo penetradorRIO
<220>
<221> DOMAIN
<222> (11) .. (13)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<400> 54
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Gln Leu Val
10 15
Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His 25
<210> 55 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (1) . . (14)
<223> peptídeo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (17) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (18)..(30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN <222> (31) . . (32) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 55
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 56 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14) <223> peptideo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (15)..(17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18) . . (30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1 <400> 56
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu 25 30
<210> 57 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(14) <223> peptideo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (17) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (18)..(30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3 <400> 57
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu 25 30
<210> 58 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14) <223> peptideo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (15) . . (17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18) . . (30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4 <400> 58
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp 25 30
<210> 59 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14) <223> peptideo penetrador TAT <220>
<221> DOMAIN
<222> (15) . . (17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18) .. (30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo <400> 59
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu 25 30
<210> 60 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14) <223> peptideo penetrador TAT <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18)..(30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2 <4 00> 60
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu 25 30
<210> 61 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) .. (14) <223> peptídeo penetrador TAT <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(17) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (18)..(30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<400> 61
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu 25 30
<210> 62 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(14) <223> peptídeo penetrador TAT <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (17) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (18)..(30)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<400> 62 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His 25 30
<210> 63 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seguência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(14) <223> peptideo penetrador TAT <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(17) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (18)..(30)
<223> segmento de composição aminoácida idêntica
ao pepideo de união ao domínio C-terminal de NS3pro da proteína NS2B do virus dengue 2 mas com seqüência permutada, Controle Negativo <400> 63
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
10 15
Gly Leu Glu Gly Ser Asp Ile Ser Pro Ser Thr Ile Ser Ile 25 30
<210> 64 <211> 14 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<223> peptídeo penetrador TAT; Controle Negativo <400> 64
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
10
<210> 65 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (14) <223> peptídeo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (15) . . (17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (18)..(29)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, Arg Arg Gln Arg Arg Arg 10
Val Ile Val
segmento NS4A do vírus da Hepatice C <400> 65
Tyr Gly Arg Lys Lys 1 5
Gly Thr Gly Ser Val 20
66 29 PRT
Seqüência Artificial
Gly Arg Ile 25
Pro Pro Gln Gly Gly 15
Ile Leu
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
DOMAIN (1)·-(14)
peptídeo penetrador TAT
DOMAIN (15)..(17) segmento espaçador
DOMAIN (18)..(29)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C, mutação de R28 por Q
<400> 66 Tyr Gly Arg Lys 1
Gly Thr Gly Ser 20
67 32 PRT
Seqüência
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
Lys Arg Arg 5
Val Val Ile
Artificial
Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
15
Val Gly Gln Ile Ile Leu 25
Descrição quimérico
da Seqüência Artificial: peptídeo
<220> <221> <222>
DOMAIN (1)·-(18) <223> peptideo penetrador Laço domínio II da proteína E
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
EO do do vírus
dengue 3
M0D_RES (19)
resíduo espaçador
beta-Alanina
bAla
da ativação de NS3pro, a domínio C-terminal de NS3pro,
DOMAIN (20)..(32) segmento inibidor segmento de união segmento NS2B do vírus da dengue 2 <4 00> 67
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys
1 5 10
Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile 25
Asn
Ile 15
Ser Glu Asp Gly 30
<210> 68 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador laço FG do domínio III da proteína E do vírus da denque 3 <220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2 <4 00> 68
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly 25 30
<210> 69 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (18)
<223> peptideo penetrador laço FG do domínio II da proteína E do virus dengue 3 <220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<400> 69
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly 25 30
<210> 70 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220> <221> DOMAIN <222> (1) . . (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<400> 70
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly 25 30
<210> 71 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20) . . (32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo <400> 71
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly 25 30
<210> 72 <211> 31 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> MOD RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (20)..(31)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C <4 00> 72
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu 25 30
<210> 73 <211> 31 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (20)..(31)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C, mutação de R28 por Q <400> 73
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu 25 30
<210> 74 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20) .. (32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1 <4 00> 74
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly 25 30
<210> 75 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3 <400> 75
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly 25 30
<210> 76 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço E1G do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4 <400> 76
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly 25 30
<210> 77 <211> 32 <212> <213> <220> <223>
<220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
PRT
Seqüência Artificial
Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
DOMAIN (1) · · (18)
peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
M0D_RES (19)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
da ativação de NS3pro, a domínio N-terminal de NS3pro,
DOMAIN (20)..(32) segmento inibidor segmento de união segmento NS2B do vírus da dengue 2 <4 00> 77
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu 25 30
<210> 78 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1 <4 00> 78
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu 25 30
<210> 79 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico <220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20) . . (32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3 <4 00> 79
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu 25 30
<210> 80 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4 <4 00> 80
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp 25 30
<210> 81 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> MOD RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo <4 00> 81
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu 25 30
<210> 82 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2 <400> 82
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu 25 30
<210> 83 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20) . . (32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa <4 00> 83
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu 25 30
<210> 84 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20) . . (32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<4 00> 84
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
1 5 10 15
Trp Cys Ala Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His 25 30
<210> 85 <211> 42 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(36)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN
<222> (37)..(39)
<223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (40) . . (42)
<223> segmento de união a sitio ativo da protease NS3pro
<220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 85
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly
25 30
Ser Met Ser Ile Gly Gly Gly Gly Arg Arg 40
<210> 86 <211> 42 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> D0MAIN <222> (20)..(36)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> D0MAIN
<222> (37)..(39)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (40)..(42)
<223> segmento de união a sítio ativo da protease NS3pro
<220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 86
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly
25 30
Glu Phe Lys Leu Gly Gly Gly Gly Arg Arg 40
<210> 87 <211> 42 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(36)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> DOMAIN <222> (37)..(39) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (40)..(42)
<223> segmento de união a sítio ativo da protease NS3pro
<22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 87
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly
25 30
Asp Phe His Leu Gly Gly Gly Gly Arg Arg 40
<210> 88 <211> 42 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(36)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> DOMAIN
<222> (37)..(39)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (40)..(42)
<223> segmento de união a sítio ativo da protease NS3pro
<220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 88
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile GIy Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly
25 30
Asn Leu His Leu Gly Gly Gly Gly Arg Arg 40
<210> 89 <211> 42 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(36)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (37)..(39) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (40) . . (42)
<223> segmento de união a sítio ativo da protease NS3pro
<220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 89
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly
25 30
Asn Phe Gln Leu Gly Gly Gly Gly Arg Arg 40
<210> 90 <211> 42 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
<22 0> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
<22 0> <223> <4 00>
beta-Alanina
bAla
MOD__RES
(19)
resíduo espaçador
DOMAIN
(20) . . (36)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
DOMAIN (37)..(39) segmento espaçador
DOMAIN (40)..(42) segmento de união NS3pro
a sítio ativo da protease
Extremo 90
C-terminal Carboxílico
Ser Asn Ile
Cys 1
Trp Cys Ala Ala 20
Thr Met Lys Ile 35
91 42 PRT
Seqüência Artificial
Val Ile Gly Ile GlyAsp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly
30
Gly Gly Gly Gly Arg Arg 40
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220> <221> <222>
DOMAIN (1)··(18)
<223> peptídeo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<22 0> <221> <222>
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220> <221> <222> <223>
MOD__RES (19)
resíduo espaçador beta-Alanina
DOMAIN (20)..(36)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
DOMAIN (37)..(39) segmento espaçador
DOMAIN (40) . . (42)
segmento de união a NS3pro
sítio ativo da protease
<220> <223> <400>
Extremo C-terminal Carboxílico 91
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Giy Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 10 15 Trp Cys Ala Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly
20
25
30
Thr Met Arg Ile Gly Gly Gly Gly Arg Arg
35
40
<210> <211> <212>
92 42 PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220> <221> <222>
DOMAIN (1)·-(18)
<223> peptideo penetrador Laço domínio II da proteína E
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (20)..(36)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
FG do
do virus dengue 3
bAla
<22 0> <221> <222>
DOMAIN (37)..(39) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (40) . . (42) <223> segmento de união a NS3pro
sítio ativo da protease
<220> <223> Extremo C <4 00> 92 Cys Ser Asn Ile 1 Trp Cys Ala Ser 20 Ser Phe Ser Ile 35 <210> 93 <211> 38 <212> PRT <213> Seqüência <220> <223> Descrição
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly
■ 30
y Gly Gly Gly Arg Arg 40
quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina <220>
bAla
<221> <222>
DOMAIN (20)..(32) <223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN <222> (33) . . (34) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> SIGNAL <222> (35)..(38)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 93
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly
25 30
Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 94 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN
<222> (33) . . (34)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (35) . . (38)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 94
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly
25 30
Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 95 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> DOMAIN <222> (33) .. (34) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> SIGNAL <222> (35) .. (38)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 95
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly
25 30
Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 96 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> DOMAIN
<222> (33) . . (34)
<223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (35) . . (38)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 96
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly
25 30
Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 97 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> DOMAIN
<222> (33) .. (34)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (35) .. (38)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 97
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly
25 30
Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 98 <211> 37 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(31)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C
<220>
<221> DOMAIN
<222> (32)..(33)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (34) . . (37)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 98
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Gly
25 30
Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 99 <211> 37 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptídeo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20) . . (31)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C, mutação de R28 por Q
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (32)..(33) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (34) . . (37)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 99
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn 10 15
Trp Cys Ala Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Gly
25 30
Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 100 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) .. (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> DOMAIN <222> (33) .. (34) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(38)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 100
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly
25 30
Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 101 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (20) . . (32) <223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220> <221> <222> <22 3> <220> <221> <222> <223> <220> <223> <4 00>
DOMAIN (33) . . (34) segmento espaçador
SIGNAL (35)..(38) sinal KDEL
de retenção do Reticulo Endoplasmático
Extremo 101
C-terminal Carboxílico
Cys Ser Asn Ile Val 1 5
Trp Cys Ala Val Ser 20 Asp Glu
Ile Gly Ile Cly
In
Ala
Gly Gly Lys 35
His Asn Leu
Leu
Met 25
Asp 10
Ile Thr Val
-Ic 15
Rz
Asp Asp Asp Gly 30
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
<220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223> <22 0> <221> <222> <223>
102
38
PRT
Seqüência Artificial
Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
DOMAIN (1) - - (18)
peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
M0D_RES (19)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <223> <220> <221> <222> <4 00>
DOMAIN (20)..(32)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
DOMAIN (33)..(34) segmento espaçador
SIGNAL (35)..(38)
sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático
Extremo C-terminal Carboxílico
DISULFID
(1) · 102
Cys Ser Asn 1
Trp Cys Ala
Gly Gly Lys 35
<210> 103
(18)
Ile Val 5
Ser Ser 20 Asp Glu
Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
15
Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly 30
Leu <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN <222> (33) . . (34) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (35) .. (38)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <220>
<221> DISULFID <222> (1)..(18) <4 00> 103
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu
25 30
Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 104 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1 <220>
<221> DOMAIN <222> (33) . . (34) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (35) . . (38)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <220>
<221> DISULFID <222> (1)..(18) <4 00> 104
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile As
10 15
Trp Cys Ala Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Gl
25 30
Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 105 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)'
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (33) . . (34) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (35) . . (38)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <22 0>
<221> DISULFID <222> (1)..(18) <4 00> 105
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile As
10 15
Trp Cys Ala Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Gl
25 30
Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 106 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20) . . (32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> DOMAIN <222> (33) .. (34) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (35) . . (38)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <220>
<221> DISULFID <222> (1) . . (18) <4 00> 106
Cys Ser Asn Ile Val 1 5
Trp Cys Ala Asp Leu 20
Gly Gly Lys Asp Glu 35
<210> 107 <211> 38 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10
15
Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp 30
Leu <220>
<221> DOMAIN
<222> (33) . . (34)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (35) . . (38)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <220>
<221> DISULFID <222> (1) . . (18) <4 00> 107
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu
25 30
Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 108 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) .. (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (33)..(34)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (35) .. (38)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <220>
<221> DISULFID <222> (1)..(18) <4 0 0> 108
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu
25 30
Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 109 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta ~ Al 3 Π ϊ Π S ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> DOMAIN
<222> (33)..(34)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(38)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <220>
<221> DISULFID <222> (1) . . (18) <4 00> 109
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu
25 30
Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 110 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) .. (18)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> MOD^RES <222> (19)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (20)..(32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (33) . . (34)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (35) .. (38)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <220>
<221> DISULFID <222> (1) . . (18) <4 00> 110
Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn
10 15
Trp Cys Ala Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His
25 30
Gly Gly Lys Asp Glu Leu 35
<210> 111 <211> 40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> M0D_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21) . . (33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> M0D_RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(40)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <400> 111
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 1 5
10
15
Asn Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp
20
Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu
25
30
35
40
<210> 112 <211> 40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição cia Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> M0D_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptídeo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> M0D_RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(40)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
<22 0>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 112
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln
" 25 30
Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 40
<210> 113 <211> 40 <212> <213> <22 0> <22 3>
<22 0> <221> <222> <223>
<22 0> <221> <222> <223> <22 0> <221> <222> <223>
<22 0> <22 1> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
PRT
Seqüência Artificial
Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
LIPID (1)
MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo
N-terminal do peptideo
também pode ser usado PALMITATE
MOD_RES (1)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
DOMAIN (2)..(19)
peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
M0D_RES (20)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
DOMAIN (21)..(33)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> M0D_RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(40)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <400> 113
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp
25 30
Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 40
<210> 114 <211> 40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE <220>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> M0D_RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(40)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 114
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met
25 30
Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 40
<210> 115 <211> 40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> MOD RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> M0D_RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(40)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 115 Ala Cys Ser Asn 1
Asn Trp Cys Ala 20
Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp 30
Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 40
116 39 PRT
Seqüência Artificial
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
<220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <22 3> <22 0> <221> <222> <22 3>
<220> <221> <222> <22 3>
Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
LIPID (1)
MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo
N-terminal do peptídeo
também pode ser usado PALMITATE
MOD_RES (D
resíduo espaçador beta-Alanina
bAla
DOMAIN ( 2 ) . . (1 9 )
peptídeo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
MOD_RES (20)
resíduo
espaçador beta-Alanina ; bAla
DOMAIN (21)..(32)
segmento inibidor da ativaçao de NS3pro, segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C
MOD_RES (33)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (34)..(39)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 116
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
1 5 10 15
Asn Trp Cys Ala Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 117 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> M0D_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21) . . (32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C, mutação de R28 por Q
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (33)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (34)..(39)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 117
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile 10 15 Asn Trp Cys Ala Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 118 <211> 40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> M0D__RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> MOD _RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21) . . (33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(40)
<223> sinal citossólico de retenção <220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 118
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile
1 5
Asn Trp Cys Ala Ala Ser His Asn Ile 25
Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 40
<210> 119 <211> 40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
no Retículo Endoplasmático
Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
15
Leu Val Glu Val Gln Asp Asp 30 <221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD^RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21) . . (33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(40)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
<220> <221> DISULFID <222> (2) . . (19) <400> 119 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly 1 5 10 Asn Trp Cys Ala Val Ser His Asn Leu Met 20 25 Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 40 <210> 120 <211> 40 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220> <22 3> Descrição da Seqüência . Artificial
15
Ile Thr Val Asp Asp Asp 30
<220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222>
quimerico
LIPID (1)
MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo
N-terminal do peptideo
também pode ser usado PALMITATE
M0D_RES
(D
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
D0MAIN (2)..(19) <223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21) . . (33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> MOD_RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35) . . (40)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <22 0>
<221> DISULFID <222> (2) . . (19) <4 00> 120
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile
1 5
Asn Trp Cys Ala Ser Ser Pro 20
Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg 35
<210> 121 <211> 40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
15
Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp 30
Leu 40 <220>
<221> MOD_RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35) . . (40)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 121
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp
25 30
Glu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 40
<210> 122 <211> 40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> MOD_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> MOD__RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(40)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <400> 122
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp
25 30
Glu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 40
<210> 123 <211> 40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(40)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
<22 0>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 123
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp
25 30
Glu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 40
<210> 124 <211> 40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTAIO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> M0D_RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(40)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <22 0>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 124
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile
1 5
Asn Trp Cys Ala Asp Leu Ser 20
Asp Ala Leu Arg Arg Arg Arg 35
<210> 125 <211> 40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> M0D_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Il
15
Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Tr 30
Leu 40 <220>
<221> DOMAIN <222> (2) . . (19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D__RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> M0D_RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(40)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 125
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp
25 30
Glu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 40
<210> 126 <211> 40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21) . . (33) <223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do virus da dengue 2
<220>
<221> MOD_RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35) . . (40)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 126
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp
25 30
Glu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 40
<210> 127 <211> 40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> M0D_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptídeo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<22 0>
<221> MOD^RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35) . . (40)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 127
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp
25 30
Glu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 40
<210> 128 <211> 40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Aianina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> MOD_RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(40)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 128
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp
25 30
His Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 40 <210> 129 <211> 33 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> residuo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 129
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp 25 30
Gly
<210> 130 <211> 33 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<22 0>
<221> MOD^RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <400> 130
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln 25 30
Gly
<210> 131 <211> 33 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <400> 131
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp 25 30
Gly <210> 132 <211> 33 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21) .. (33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 0 0> 132
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met 25 30
Gly
<210> 133 <211> 33 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
< 2.2 0 >
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> M0D_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220> <221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 133 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile 1 5 Asn Trp Cys Ala Ser Ser Glu 20 Gly <210> 134 <211> 32 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220> <223> Descrição da Sequênci quimérico <220> <221> LIPID <222> (1) <223> MYRISTATE ; MIRISTATO
15
Ial Asp Val Arg Leu Asp Asp 30
Artificial: peptideo
N-terminal do peptideo
também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> M0D_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21) . . (32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 134
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu 25 30 <210> 135 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2) . . (19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<2 21> M0D__RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21) .. (32)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C, mutação de R28 por Q
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 135
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu 25 30
<210> 136 <211> 33 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19) <223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <400> 136
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp 25 30
Gly
<210> 137 <211> 33 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <400> 137
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp 25 30
Gly <210> <211> <212> <213> <220> <223>
138
33
PRT
Seqüência Artificial
Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220> <221> <222>
LIPID (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO liqado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_RES (D
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
<222> <223> <220> <221> <222>
DOMAIN (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220> <221> <222>
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220> <221> <222> <223>
M0D_RES (20)
resíduo espaçador beta-Alanina
DOMAIN (21) . . (33)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220> <221> DISULFID <222> (2)..(19) <400> 138 Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly 1 5 10 Asn Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Ile Glu 20 25 Gly <210> 139 <211> 33 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <22 0> <223> Descrição da Seqüência Artificial
15
30
<220> <221> <222> <22 3>
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222>
quimérico
LIPID (1)
MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo
N-terminal do peptídeo
também pode ser usado PALMITATE
MOD_RES (1)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
DOMAIN (2)..(19) <223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 139
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp 25 30
Glu
<210> 140 <211> 33 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla < 2 2 0 >
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 140
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp 25 30
Glu <210> 141 <211> 33 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21) . . (33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 141
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys I]
10 15
Asn Trp Cys Ala Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Ti 25 30
Glu
<210> 142 <211> 33 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_ RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19) <223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 142
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp 25 30
Asp
<210> 143 <211> 33 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> M0D_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 143
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp 25 30
Glu <210> 144 <211> 33 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D__RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 144
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp 25 30
Glu
<210> 145 <211> 33 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> M0D__RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2) . . (19) <223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 145
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp 25 30
Glu
<210> 146 <211> 33 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanína ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> DISULFID <222> (2)..(19) <4 00> 146
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp 25 30
His
<210> 147 <211> 44 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD__RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> M0D_RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(40)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> SIGNAL <222> (41) . . (44)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <220>
<221> DISULFID <222> ()..(19) <4 00> 147
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp
25 30
Gly Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Lys Asp Glu Leu 40
<210> 148 <211> 44 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (2)..(19)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (21)..(33)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<22 0>
<221> M0D__RES <222> (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(40)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<22 0>
<221> SIGNAL <222> (41)..(44)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <220>
<221> DISULFID <222> ()..(19) <4 00> 148
Ala Cys Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile
10 15
Asn Trp Cys Ala Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp
25 30
Glu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Lys Asp Glu Leu 40
<210> 149 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10)
<223> peptídeo penetradorRIO
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (11)..(13)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN
<222> (27)..(28)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 149
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Ala
10 15
Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 150 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> peptídeo penetradorRIO <220>
<221> DOMAIN <222> (11)..(13) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (27) . . (28)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 150
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Arg 10 15 Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 151 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> peptideo penetradorRIO <22 0>
<221> DOMAIN <222> (11) . . (13) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> DOMAIN <222> (27)..(28) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 151
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Gly Glu Val
10 15
Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 152 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(10)
<223> peptídeo penetradorRIO
<220>
<221> DOMAIN
<222> (11)..(13)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220> <221> DOMAIN <222> (27) . . (28) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (29) . . (32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 152
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Glu
1^5 10 15
Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 153 <211> 31 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> peptideo penetradorRIO <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (11)..(13)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(25)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C
<220>
<221> DOMAIN <222> (26) . . (27) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (28)..(31)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 153
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Thr Gly Ser
10 15
Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 154 <211> 31 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> peptideo penetradorRIO <220> <221> DOMAIN <222> (11)..(13) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (14) . . (25)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C, mutação de R28 por Q
<220>
<221> DOMAIN <222> (26)..(27) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (28)..(31)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 154
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Thr Gly Ser
10 15
Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 155 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1) . . (10)
<223> peptídeo penetradorRl0
<220>
<221> DOMAIN
<222> (11)..(13)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> DOMAIN <222> (27) . . (28) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 155
Arg Arg Arg Arg Arg Ara Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ala Ser His
1 5 10 15
Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Gly Giy Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 156 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> peptideo penetradorRIO <220>
<221> DOMAIN <222> (11)..(13) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> DOMAIN
<222> (27)..(28)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 156
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Val Ser His
10 15
Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 157 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> peptideo penetradorRIO <220>
<221> DOMAIN
<222> (11)..(13)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> DOMAIN <222> (27) . . (28) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 157
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Pro
10 15
Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 158 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo
quimerico
DOMAIN (1) - - (13)
<220> <221> <222>
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14) . . (17)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17) .. (30) <223> peptídeo penetrador TAT <400> 158
Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
20
25
30
<210> 159
<211> 26
<212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220> <221> <222>
DOMAIN (14)..(16) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptídeo penetradorRl0 <4 00> 159
Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 160 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptídeo penetradorRIO <4 00> 160
Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 161 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptídeo penetradorRIO <400> 161
Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 162 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptídeo penetradorRIO <4 00> 162
Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 163 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN < 2 2 2 > (17) . . (26) <223> peptídeo penetradorRIO <4 00> 163
Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 164 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptídeo penetradorRIO <4 00> 164 Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 165 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptideo penetradorRIO <4 00> 165
Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 166 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptideo penetradorRIO <4 00> 166
Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 167 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (17)..(26)
<223> peptídeo penetradorRI 0
<220>
<221> DOMAIN <222> (27) . . (28) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 167
Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 168 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptídeo penetradorRIO <220>
<221> DOMAIN
<222> (27)..(28)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (29) . . (32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílíco <4 00> 168 Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 169
<211> 32
<212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220> <221> <222>
DOMAIN (14)..(16) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptídeo penetradorRIO <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (27)..(28)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 169
Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 170 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN
<222> (17)..(26)
<223> peptídeo penetradorRIO <22 0>
<221> DOMAIN <222> (27) .. (28) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 170
Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 171 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN
<222> (17)..(26)
<223> peptideo penetradorRIO
<220>
<221> DOMAIN
<222> (27)..(28)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 171
Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 172 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13) <223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN
<222> (17)..(26)
<223> peptídeo penetradorRl0
<220>
<221> DOMAIN
<222> (27)..(28)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 172
Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 173 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptídeo penetradorRl0 <220>
<221> DOMAIN
<222> (27)..(28)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (29) .. (32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 173
Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Gly Gly Gly 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 174 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14}..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptideo penetradorRIO <22 0>
<221> DOMAIN <222> (27) . . (28) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 174
Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 175 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptideo penetrador TAT <220>
<221> DOMAIN <222> <22 3> <220> <221> <222> <223> <220> <223> <4 00>
(31)..(32) segmento espaçador
SIGNAL (33) . . (36) sinal KDEL
de retenção do Retículo Endoplasmático
Extremo 175
C-terminal Carboxílico
Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
30
Lys Asp Glu 35
Lys 20 Leu
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
<220> <221> <222> <223>
<22 0> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <223> <4 00>
176
36
PRT
Seqüência
Descrição quimérico
DOMAIN (1) · - (13) segmento segmento segmento
Artificial
da Seqüência Artificial: peptideo
inibidor da ativação de NS3pro, de união a domínio C-terminal de NS3pro, NS2B do virus da dengue 1
DOMAIN (14) . . (16) segmento espaçador
DOMAIN (17)-.(30)
peptideo penetrador TAT
DOMAIN (31)..(32) segmento espaçador
SIGNAL (33)..(36)
sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático
Extremo 176
C-terminal Carboxílico
Ala Ser His Asn 1
Tyr Gly Arg
Lys Asp Glu 35
Lys 20 Leu
Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 30
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
<220> <221> <222>
177
36
PRT
Seqüência
Descrição quimérico
DOMAIN (1)..(13)
Artificial
da Seqüência Artificial: peptideo <223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN
<222> (17) .. (30)
<223> peptídeo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN <222> (31) . . (32) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 177
Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 178 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptídeo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (31) .. (32)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 178
Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly 25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 179 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220> <221> <222>
DOMAIN (14)..(16) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptídeo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN <222> (31) .. (32) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 179
Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
25
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 180 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo
30
quimérico
DOMAIN (D · - (13)
<220> <221> <222>
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN
<222> (17) . . (30)
<223> peptídeo penetrador TAT <220>
<221> DOMAIN
<222> (31)..(32)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 180
Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 181 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do virus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN
<222> (17) . . (30)
<223> peptideo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN <222> (31)..(32) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 181
Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 182 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico <220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptídeo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (31) . . (32)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 182
Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 183 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (17) . . (30) <223> peptídeo penetrador TAT <4 00> 183
Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 25 30
<210> 184 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (14) . . (16) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptídeo penetrador TAT <4 00> 184
Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 25 30
<210> 185 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptídeo penetrador TAT <4 00> 185
Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gin 25 30
<210> 186 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (17) . . (30) <223> peptídeo penetrador TAT <4 00> 186
Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 25 30
<210> 187 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptidco quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a dominio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do virus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (17) . . (30) <223> peptideo penetrador TAT <4 00> 187
Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 25 30
<210> 188 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a dominio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do virus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptideo penetrador TAT <4 00> 188
Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 25 30
<210> 189 <211> 30
<212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptídeo penetrador TAT <400> 189
Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 25 30
<210> 190 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptídeo penetrador TAT <4 00> 190
Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 25 30
<210> 191 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptídeo penetrador TAT <4 00> 191
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 25 30
<210> 192 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptídeo penetrador TAT <400> 192
Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 25 30
<210> 193 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17) . . (30) <223> peptídeo penetrador TAT <4 00> 193 Asp Leu Ser Leu 1 Tyr Gly Arg Lys 20 <210> 194 <211> 30 <212> PRT <213> Seqüência <22 0> <223> Descrição quimérico <220> <221> DOMAIN <222> (1).-(13) <223> segmento
15
Vrg Arg Arg Pro Pro Gln 30
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do virus do Oeste do Nilo
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptídeo penetrador TAT <4 00> 194
Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 25 30
<210> 195 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptídeo penetrador TAT <4 00> 195
Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 25 30
<210> 196 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico <220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptídeo penetrador TAT <4 00> 196
Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 25 30
<210> 197 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptídeo penetrador TAT <4 00> 197
Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Gly Gly Gly
10 15
Tyr Giy Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 25 30
<210> 198 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C
<220>
<221> DOMAIN <222> (13)..(15) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (16)..(29) <223> peptideo penetrador TAT <4 00> 198
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Gly Gly Gly Tyr
10 15
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 25
<210> 199 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do virus da Hepatice C, mutação de R28 por Q
<220>
<221> DOMAIN <222> (13) .. (15) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (16)..(29) <223> peptideo penetrador TAT <4 00> 199
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Gly Gly Gly Tyr
10 15
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 25
<210> 200 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<2 21> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN
<222> (17) . . (30)
<223> peptideo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN
<222> (31) . . (32)
<223> segmento espaçador
<220> <221> <222> <223> <22 0> <223> <400>
SIGNAL (33) . . (36) sinal KDEL
de retenção do Reticulo Endoplasmático
Extremo 200
C-terminal Carboxilico
Asp 1
Tyr Gly
Leu Glu Leu
Arg
Lys 20 Leu
Glu Arg Ala Ala Asp
5
Lys Arg Arg Gln Arg 25
Val Lys Trp Glu Gly 10
Arg Arg Pro Pro Gln 30
Gly Gly 15
Gly Gly
Lys Asp Glu 35
201 36 PRT
Seqüência
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
<22 0> <221> <222> <223>
Descrição quimérico
DOMAIN (1)■·(13) segmento segmento segmento
Artificial
da Seqüência Artificial: peptídeo
inibidor da ativação de NS3pro, de união a domínio N-terminal de NS3pro, NS2B do vírus da dengue 1
DOMAIN (14)..(16) segmento espaçador
DOMAIN (17)..(30)
peptídeo penetrador
DOMAIN (31)..(32) segmento espaçador
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <22 0> < 2 21 > <222> <223> <220> <223> <4 00> Asp Leu Ser Leu 1
Tyr Gly Arg Lys 20
Lys Asp Glu Leu 35
202 36 PRT
Seqüência
TAT
SIGNAL (33)..(36) sinal KDEL
de retenção do Retículo Endoplasmático
Extremo 201
C-terminal Carboxílico
Glu 5
Lys
Lys Ala Ala Glu
Arg Arg Gln Arg 25
Val 10 Arg
Ser Trp Glu Gly Gly Gly 15
Gln Gly Gly 30
Arg Pro Pro
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
<220> <221> <222> <223>
Descrição quimérico
DOMAIN (1) - - (13) segmento segmento segmento
Artificial
da Seqüência Artificial: peptídeo
inibidor da ativação de NS3pro, de união a domínio N-term.inal de NS3pro, NS2B do vírus da dengue 3 <220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (17)..(30)
<223> peptídeo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN
<222> (31)..(32)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 202
Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 203 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (17)..(30)
<223> peptídeo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN <222> (31)..(32) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 203
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35 <210> 204 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN
<222> (17) . . (30)
<223> peptideo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN
<222> (31) . . (32)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 204 Asp Met Trp 1
Tyr Gly Arg
Lys Asp Glu 35
<210> 205 <211> 36 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptideo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (31) . . (32)
<223> segmento espaçador
Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
25 30
Leu <220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 205
Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 206 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMATN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do virus da Encefalite Japonesa
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(30) <223> peptideo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (31)..(32)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 206
Asp Met Tro Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Gly Gly Gly
1^5 10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 207 <211> 36 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do virus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN
<222> (17) . . (30)
<223> peptideo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN
<222> (31) . . (32)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (33)..(36)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 207
Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Gly Gly Gly
10 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly
25 30
Lys Asp Glu Leu 35
<210> 208 <211> 35 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C
<220>
<221> DOMAIN
<222> (13)..(15)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN
<222> (16)..(29)
<223> peptideo penetrador TAT
<220>
<221> DOMAIN
<222> (30)..(31)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (32) . . (35)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 208
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Gly Gly Gly Tyr
10 15
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly Lys 25 30
Asp Glu Leu 35
<210> 209 <211> 35 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C, mutação de R28 por Q
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (13) . . (15) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (16)..(29) <223> peptideo penetrador TAT <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (30) . . (31)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (32)..(35)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 209
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Gly Gly Gly Ty
10 15
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gly Gly Ly 25 30
Asp Glu Leu 35
<210> 210 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN
<222> (17)..(26)
<223> peptideo penetradorRIO <4 00> 210 Asp Leu Glu
1
Arg Arg Arg
<210> 211 <211> 32 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do virus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN
<222> (17)..(26)
<223> peptideo penetradorRIO
<220>
<221> DOMAIN
<222> (27) . . (28)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 211 Asp Leu Glu 1
Arg Arg Arg
<210> 212 <211> 32 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do virus da dengue 1
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN
<222> (17)..(26)
<223> peptideo penetradorRIO
Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30 <220>
<221> DOMAIN
<222> (27) . . (28)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 212
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 213 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptideo penetradorRIO <22 0>
<221> DOMAIN <222> (27) . . (28) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (29) . . (32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 213
Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 214 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13) <223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14) . . (16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptídeo penetradorRIO <220>
<221> DOMAIN
<222> (27) . . (28)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (29) . . (32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 214
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 215 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN
<222> (17)..(26)
<223> peptídeo penetradorRIO
<220>
<221> DOMAIN <222> (27)..(28) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 215
Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30 <210> 216 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do virus da dengue 2
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN
<222> (17)..(26)
<223> peptideo penetradorRIO
<220>
<221> DOMAIN <222> (27) . . (28) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 216
Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 217 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a dominio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do virus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptideo penetradorRIO <220>
<221> DOMAIN <222> (27)..(28) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 217
Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 218 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN
<222> (17) . . (26)
<223> peptideo penetradorRl0
<220>
<221> DOMAIN
<222> (27)..(28)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 218
Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 219 <211> 31 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C
<220>
<221> DOMAIN
<222> (13)..(15)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (16)..(25) <223> peptídeo penetradorRIO <220>
<221> DOMAIN <222> (26)..(27) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> SIGNAL <222> (28)..(31)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 219
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Gly Gly Gly Arg
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 220 <211> 31 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C, mutação de R28 por Q
<220>
<221> DOMAIN <222> (13)..(15) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN
<222> (16)..(25)
<223> peptídeo penetradorRIO
<220>
<221> DOMAIN <222> (26)..(27) <223> segmento espaçador <220>
<221> SIGNAL <222> (28) . . (31)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 220
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Gly Gly Gly Arg
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 221 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (17) . . (26) <223> peptideo penetradorRIO <400> 221
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 222 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (14) . . (16) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (17) . . (26) <223> peptideo penetradorRIO <4 00> 222
Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 223 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4 <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptídeo penetradorRIO <400> 223
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 224 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptídeo penetradorRIO <400> 224
Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 225 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptídeo penetradorRIO <4 00> 225
Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Gly Gly Gly 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 226 <2 11> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> DOMAIN
<222> (14)..(16)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptídeo penetradorRIO <400> 226
Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 227 <211> 26 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(16) <223> segmento espaçador <22 0>
<221> DOMAIN <222> (17)..(26) <223> peptídeo penetradorRIO <4 00> 227
Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Gly Gly Gly
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 228 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico <220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (13)..(15)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (16)..(25) <223> peptídeo penetradorRIO <4 00> 228
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Gly Gly Gly Arg
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 229 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C, mutação de R28 por Q
<220>
<221> DOMAIN
<222> (13) . . (15)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (16)..(25) <223> peptídeo penetradorRIO <4 00> 229
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Gly Gly Gly Arg
10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 25
<210> 230 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <22 0>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 230
Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu
10
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 231 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> M0D_RES <222> (14')
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15) . . (20)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <220>
<221> MOD RES
Asp Gly Ala Leu Arg 15
Ala Lys Asp Glu Leu <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (29) .. (32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 231
Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 232 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<2 21> MOD_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 232
Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 233 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 233
Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 234 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<2 21> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220> <221> SIGNAL <222> (15) . . (20)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <22 0>
<221> M0D_RF,S <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 234
Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 235 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <220>
<221> MOD RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 235
Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 236 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (22) .. (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29) . . (32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 236
Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 237 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <22 0>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 237
Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 238 <211> 27 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> MOD^RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15) . . (20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <4 00> 238
Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 239 <211> 27 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<4 00> 239
Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 240 <211> 27 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220> <221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <22 0>
<221> M0D__RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <4 00> 240
Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 241 <211> 27 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> MOD_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <4 00> 241
Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 242 <211> 27 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<400> 242
Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 243 <211> 27 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do virus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<2 21> MOD_RES <222> (21) <223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <4 00> 243
Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 244 <211> 27 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terrninal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapatc
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<4 00> 244 Gly Glu Val Ser 1 Arg Arg Arg Leu 20 <210> 245 <211> 27 <212> PRT <213> Seqüência <220> <223> Descri ção quimérico <220> <221> DOMAIN <222> (1)-·(13) <223> segmento segmento segmento <220> <221> MOD RES
15
Vrg Arg Leu 25
inibidor da ativação de NS3pro, de união a domínio C-terminal de NS3pro, NS2B do vírus do Oeste do Nilo <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (15) . . (20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> MOD_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<4 00> 245 Ser Ser Glu Arg 1 Arg Arg Arg Leu 20 <210> 246 <211> 25 <212> PRT <213> Seqüência <22 0> <223> Descrição quimérico <220> <221> DOMAIN <222> (1)-·(13) <223> segmento segmento segmento <220> <221> MOD RES <222> (14)
10
15
25
Artificial
da Seqüência Artificial: peptídeo
inibidor da ativação de NS3pro,
<223> <220> <221> <222> <223>
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
DOMAIN (15) . . (25)
sinal citossólico de retenção Cell penetrating peptide <400> 246
Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile
1 5
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 247 25 PRT
Seqüência Artificial
no Retículo Endoplasmático
Ser Glu Asp Gly Ala Leu Arg 15
<211> <212> <213> <220> <223>
<220> <221> <222> <223>
<220> <221>
Descrição quimérico
da Seqüência Artificial: peptídeo
DOMAIN (1) - - (13)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
MOD RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 247
Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 248 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> M0D__RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (15)..(25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <4 00> 248
Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 249 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <4 00> 249
Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ala Leu Arg 1 5
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 250 25 PRT
Seqüência Artificial
10
15
<211> <212> <213> <220> <223>
<22 0> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <22 3> <220> <221> <222> <223>
Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
DOMAIN (1)·-(13)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
MOD__RES (14)
resíduo espaçador beta-Aianina ; bAla
DOMAIN (15)..(25)
sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático Cell penetrating peptide <400> 250
Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 251 25 PRT
Seqüência Artificial
<211> <212> <213> <220> <223>
<220> <221> <222> <223>
Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
DOMAIN (D · · (13)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
MOD_RES (14)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
DOMAIN (15)..(20)
sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático Cell penetrating peptide <4 00> 251
Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 252 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOHAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <4 00> 252
Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 253 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 253
Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 254 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE <220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <4 00> 254
Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 255 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTAT0 ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 255
Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 256 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1) <223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 256
Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 257 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 257
Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 258 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo
quimer
ico <220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 258
Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 259 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <4 00> 259
Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 260 <211> 25 <212, > PRT <213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo
também pode ser usado MIRISTADO unido quimicamente pelo extremo
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(25)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <4 00> 260
Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 261 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTAT0 ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo
também pode ser usado MIRISTADO unido quimicamente pelo extremo
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (15)..(25)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <4 00> 261
Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 262 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo
também pode ser usado MIRISTADO unido quimicamente pelo extremo
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15) . . (20)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
<220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29) .. (32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 262
Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 263 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <22 0>
<221> MOD^RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 263
Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 264
<211> 32
<212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID
<222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3 <220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> MOD_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29) . . (32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 264
Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 265 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220> <221> MOD_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
<220>
<2 21> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 265
Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
<22 0> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
266
32
PRT
Seqüência Artificial
Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
LIPID (1)
MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo
N-terminai do peptídeo
também pode ser usado PALMITATE
DOMAIN (1) · · (13)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
M0D_RES
(14)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
SIGNAL
(15)..(20)
sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
<220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
<220>
<221> MOD RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terrninal Carboxilico <4 00> 266
Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 267 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTAT0 ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D__RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29) . . (32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 267 Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 268 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> MOD_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 268
Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 269 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terrainal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 269
Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 270 <211> 27 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quiméri co
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220> <221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (14)"
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <400> 270
Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 271 <211> 27 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTAT0 ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27) <223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <4 00> 271
Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Ala Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 272 <211> 27 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
<220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
<400> 272
Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 273 <211> 27 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220> <221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (15) .. (20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <22 0>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <400> 273
Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 274 <211> 27 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTAT0 ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<22 1> M0D_RES <222> (14')
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27) <223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <4 00> 274
Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 275 <211> 27 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) .. (13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<2 21> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<400> 275
Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 276 <211> 27 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE <220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> M0D__RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<400> 276
Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 277 <211> 27 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15) . . (20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> MOD^RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220> <221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <4 00> 277
Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 278 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência ArtificJal: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15) . . (20)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <22 0>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29) . . (32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 278
Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 279 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico <22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15) . . (20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (29) .. (32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 279
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 280 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220> <221> MOD_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 280
Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 281 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15) . . (20)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
<220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
< 2 21> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 281
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 282 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> MOD_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> MOD_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 282
Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 283 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0> <221> DOMAIN <222> (1) . . (13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> MOD_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29) . . (32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 283
Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 284 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15) . . (20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220> <221> MOD^RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <220>
<221> MOD_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 284
Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 285 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <220>
<2 21> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32) <223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <4 00> 285
Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 286 <211> 31 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C
<22 0>
<221> M0D__RES <222> (13)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (14)..(19)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (21)..(26)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (27)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (28)..(31)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 286
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Ala Leu Arg Arg
10 15
Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 287 <211> 31 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0> <221> DOMAIN <222> (1) . . (12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C, mutação de R28 por Q
<220>
<221> M0D_RES <222> (13)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (14)..(19)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> MOD_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (21)..(26)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (27)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (28)..(31)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 287
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Ala Leu Arg Arg
10 15
Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 288 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220> <221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
<220>
<221> M0D__RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (22) .. (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
<220>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29) . . (32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 288
Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 289 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTAT0 ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <22 0>
<221> MOD_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de !retenção do Reti.culo Endoplasmá t i co <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 289
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 290 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTAT0 ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <22 0>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32) <223 > sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <400> 290
Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 291 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTAT0 ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15) . . (20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) .. (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <22 0>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29) . . (32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 291
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 292 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do virus do Oeste do Nilo
<220>
<2 21> M0D__RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15) . . (20)
<223> sinal citossólíco de retenção no Reticulo Endoplasmático <220>
<221> M0D__RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólíco de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> MOD_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 292
Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp
1 5
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg 25
<210> 293 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo
Ile Thr Trp Glu Ala Leu Arg
15
Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu N-terminal do peptídeo
também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 293
Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 294 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220> <221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <22 0>
<221> MOD_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (22) . . (27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <22 0>
<221> M0D_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 0 0> 294
Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 295 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (15)..(20)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220> <221> MOD_RES <222> (21)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (22)..(27)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> MOD_RES <222> (28)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 295
Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 296 <211> 31 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C
<220>
<221> MOD_RES <222> (13)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (14)..(19)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> MOD_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (21)..(26)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <22 0>
<221> MOD RES <222> (27)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (28) . . (31)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 296
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Ala Leu Arg Arg
1 5 10 15
Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 297 <211> 31 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C, mutação de R28 por Q
<220>
<221> MOD_RES <222> (13)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (14)..(19)
<223> sinal citossólico de retenção -no Retículo Endoplasmático <220>
<221> MOD_RES <222> (20)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (21)..(26)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<2 21> MOD_RES <222> (27)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (28) . . (31)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <4 00> 297
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Ala Leu Arg Arg <221> <222>
10 15
Arg Arg Leu Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Ala Lys Asp Glu Leu 25 30
<210> 298 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
DOMAIN (15)..(25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 298
Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 299 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<22 0>
<2 21> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 299
Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25 <210> 300 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<22 0>
<221> MOD__RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (25)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 300
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 301 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <4 00> 301
Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Ala Leu Arg 1 5 10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 302 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 302
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 303 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático Cell penetrating peptide <4 00> 303
Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 304 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (25)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 304
Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 305 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (25)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <4 00> 305
Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 306 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a dominio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do virus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 306
Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 307 <211> 24 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C <221> <222>
<220>
<221> MOD_RES <222> (13)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
DOMAIN (14) . . (24)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 307
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Ala Leu Arg Arg
10 15
Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 20
<210> 308 <211> 24 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C, mutação de R28 por Q
<220>
<221> MOD__RES <222> (13)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(24)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 308
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Ala Leu Arg Arg
10 15
Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 20
<210> 309 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> MOD RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 309
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 310 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN
(15).. (25)
sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático Cell penetrating peptide <400> 310
Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 311 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . - (25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 311
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Ala Leu Arg
<222> <223> 10
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 312 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0> <221> <222>
15
DOMAIN (1)··(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) .. (25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <4 00> 312
Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 313 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
DOMAIN (15) . . (25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 313
Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 314 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo
<221> <222> quimenco
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 314
Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 315 <211> 25 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(25)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 315
Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Ala Leu Arg
10 15
Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 25
<210> 316 <211> 24 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C <220>
<221> MOD_RES <222> (13)
<223> ITSSÍCluO SSpâÇâdOX" ÍDGt3 — ΑΙ 3 ΓΙ ί Πά ", t)Al3 <220>
<221> DOMAIN <222> (14) .. (24)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <4 00> 316
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Ala Leu Arg Arg
10 15
Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 20
<210> 317 <211> 24 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C, mutação de R28 por Q
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (13)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(24)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
Cell penetrating peptide <400> 317
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Ala Leu Arg Arg
10 15
Arg Arg Leu Arg Arg Arg Arg Leu 20
<210> 318 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> DISULFID <222> (15)..(32) <4 00> 318
Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
<220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223> <22 0> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <4 00> Asp Le 1
Asn Il
319
32
PRT
Seqüência Artificial
Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
DOMAIN (D - - (13)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
M0D_RES
(14)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
DOMAIN
(15)..(32)
peptídeo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
DISULFID (15)..(32) 319
u Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Ala Cys Ser
10 15
e Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
<210> 320 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<22 0>
<221> MOD_JRES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptídeo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3 <22 0>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <4 00> 320
Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
<210> 321 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (15)..(32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<22 0>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <4 00> 321
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
<210> 322 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220> <221> DISULFID <222> (15) .. (32) <400> 322
Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
<210> 323 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (15)..(32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <400> 323
Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
<210> 324 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220> <221> DISULFID <222> (15) . . (32) <4 00> 324
Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
<210> 325 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <4 00> 325
Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
<210> 326 <211> 31 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C
<220>
<221> MOD_RES <222> (13)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (14) . . (31)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220> <221> DISULFID <222> (14) . . (31) <400> 326
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Ala Cys Ser Asn
10 15
Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
<210> 327 <211> 31 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C, mutação de R28 por Q
<220>
<221> MOD_RES <222> (13)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (14) . . (31)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> DISULFID <222> (14) . . (31) <4 00> 327
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Ala Cys Ser Asn
10 15
Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
<210> 328 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (33)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (34)..(39)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <400> 328
Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 329 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (15)..(32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (33)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (34)..(39)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> DISULFID <222> (15)..(32) <400> 329 Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 330 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (33)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (34)..(39)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> DISULFID <222> (15) .. (32) <400> 330
Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 331 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1) <223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (33)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (34)..(39)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> DISULFID <222> (15)..(32) <400> 331
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 332 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32) <223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (33)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (34)..(39)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <400> 332
Asp Met Trp Ile Glu Arg Thr Ala Asp Ile Thr Trp Glu Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 333 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (33)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (34)..(39)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <400> 333
Gly Leu Glu Leu Lys Lys Leu Gly Glu Val Ser Trp Glu Ala Cys Ser 10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 334 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> M0D__RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (33)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (34)..(39)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> DISULFID <222> (15)..(32) <4 00> 334
Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 335 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1) <223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicaraente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<22 0>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a dominio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do virus da encefalite transmitida por carrapato
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
<22 0> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
M0D_RES
(14)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
DOMAIN
(15)..(32)
peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
M0D_RES
(33)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
SIGNAL
(34)..(39)
sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático
<220>
<221> DISULFID <222> (15)..(32) <400> 335
Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 336 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220> <221> <222>
DOMAIN (1) · · (12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C
<220>
<221> M0D_RES <222> (13)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> D0MAIN <222> (14) . . (31)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (32)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (33) . . (38)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> DISULFID <222> (14) . . (31) <400> 336
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu Ala Cys Ser Asn
10 15
Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys Ala
25 30
Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 337 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(12)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS4A do vírus da Hepatice C, mutação de R28 por Q
<220>
<221> M0D_RES <222> (13)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (14)..(31)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (32)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> SIGNAL <222> (33) . . (38)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <22 0>
<221> DISULFID <222> (14)..(31) <4 00> 337
Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Gln Ile Ile Leu Ala Cys Ser Asn
10 15
Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys Ala
25 30
Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 338 <211> 43 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do virus da dengue 2
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (15) .. (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (33)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (34)..(39)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> SIGNAL <222> (40)..(43)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <220>
<221> DISÜLFID <222> (15) . . (32) <400> 338
Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Lys Asp Glu Leu 40
<210> 339 <211> 32 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<22 0>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<22 0>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <400> 339
Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
Artificial
<210> 340 <211> 32 <212> PRT <213> Seqüência <220> <223> Descrição quimérico <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(13) <223> segmento
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) .. (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<22 0>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <4 00> 340
Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
<210> 341 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> DISULFID <222> (15)..(32) <4 00> 341
Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
20
25
30
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
<220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <400> Ser Se 1
Asn Il
342
32
PRT
Seqüência Artificial
Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
DOMAIN (1)··(13)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
M0D_RES
(14)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
DOMAIN
(15)..(32)
peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
DISULFID (15)..(32) 342
r Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ala Cys Ser
10 15
e Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
<210> 343 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<22 0>
<221> DISULFID <222> (15)..(32) <400> 343
Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
<210> 344 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <22 0>
<221> DOMAIN <222> (15)..(32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<22 0>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <4 00> 344
Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
<210> 345 <211> 32 <212> PRT <213> Seqüência <220>
Artificial <223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <400> 345
Gly Glu Val Ser Leu Arg Val Arg Gln Asp Ala Met Gly Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
<210> 346 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <22 0>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <4 00> 346
Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
<210> 347 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (33)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (34)..(39)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> DISULFID <222> (15)..(32) <400> 347
Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 348 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptídeo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
<220>
<221> MOD RES <222> <223> <220> <221> <222> <223>
<22 0> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
(14)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
DOMAIN
(15)..(32)
peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
M0D_RES
(33)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
SIGNAL
(34) . . (39)
sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmáticc
<22 0>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <400> 348
Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln Asp Asp Gly Ala Cys Se
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cy
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 349 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<22 0> <221> <222>
DOMAIN (1)··(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> MOD_RES <222> (33)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (34)..(39)
<223> sinal citossólico de retenção no Reticulo Endoplasmático <220>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <400> 349
Val Ser His Asn Leu Met Ile Thr Val Asp Asp Asp Gly Ala Cys Se
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cy
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 350 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (33)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (34)..(39)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <400> 350
Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu Asp Gly Ala Cys Se
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cy
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 351 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo <220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223> <22 0> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223> <22 0> <221> <222> <223>
quimenco
LIPID (1)
MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo
N-terminal do peptideo
também pode ser usado PALMITATE
DOMAIN (1)-·(13)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
M0D_RES
(14)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
DOMAIN
(15)..(32)
peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
M0D_RES
(33)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
SIGNAL
(34)..(39)
sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<22 0>
<221> DISULFID <222> (15)..(32) <4 00> 351
Ser Ser Ala Arg Tyr Asp Val Ala Leu Ser Glu Gln Gly Ala Cys Se
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cy
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 352 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220> <221> <222> <223>
DOMAIN (1) - - (13)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220>
<221> MOD RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (33)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (34) . . (39)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático
<220> <221> DISULFID <222> (15) . . . (32) <400> 352 Ser Ser Arg Arg Leu Asp Val Lys Leu Asp Asp Asp Gly Ala Cys 1 5 10 15 Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp 20 25 30 Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35 <210> 353 <211> 39 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220> <223> Descrição quimérico da Seqüência Ar tificial: peptideo <220> <221> LIPID <222> (1) <223> MYRISTATE; : MIRISTAT0 ligado quimicamente pelo extremo
N-terminal do peptideo
também pode ser usado PALMITATE
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1) . . (13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (33)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (34)..(39)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <4 00> 353
Gly Glu Val Ser Leu Arg
1 5
Asn Ile Val Ile Gly Ile 20
Ala Leu Arg Arg Arg Arg 35
354 39 PRT
Seqüência Artificial
Val Arg Gln Asp Ala Met 10
Gly Asp Lys Ala Leu Lys 25
Leu
Gly Ala Cys Ser 15
Ile Asn Trp Cys 30
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
da Seqüência Artificial: peptideo
<220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
Descrição quimérico
LIPID (D
MYRISTATE ; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo
N-terminal do peptideo
também pode ser usado PALMITATE
DOMAIN (1)·-(13) segmento segmento segmento
inibidor da ativação de NS3pro, de união a domínio C-terminal de NS3pro, NS2B do vírus do Oeste do Nilo
M0D_RES
(14)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
DOMAIN
(15)..(32)
peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
M0D_RES (33)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
SIGNAL (34)..(39) sinal citossólico
de retenção no Retículo Endoplasmático
<220>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <4 00> 354
Ser Ser Glu Arg Val Asp Val Arg Leu Asp Asp Asp Gly Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu 35
<210> 355 <211> 43 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> LIPID <222> (1)
<223> MYRISTATE; MIRISTATO ligado quimicamente pelo extremo N-terminal do peptideo também pode ser usado PALMITATE
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<22 0>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (33)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (34)..(39)
<223> sinal citossólico de retenção no Retículo Endoplasmático <220>
<221> SIGNAL <222> (40)..(43)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <22 0>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <400> 355
Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Leu Arg Arg Arg Arg Leu Lys Asp Glu Leu 40
<210> 356 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<22 0>
<221> MOD RES <222> <223> <220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <223> <220> <221> <222> <400>
(14)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
DOMAIN (15)..(32)
peptideo penetrador Laço domínio II da proteína E
FG do
do vírus dengue 3
M0D_RES (33)..(34)
resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla
SIGNAL (35)..(38)
sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático
Extremo C-terminal Carboxílico
DISULFID
(15) 356
(32)
Asp 1
Asn Ile
Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Ala Cys Ser 10 15
Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys 25 30
Asp Glu Leu
Ala Ala Lys 35
357 38 PRT
Seqüência
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
Descrição quimérico
Artificial
da Seqüência Artificial: peptideo
<220> <221> <222> <223>
<22 0> <221> <222> <223> <220> <221> <222>
DOMAIN (1) · - (13)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 1
MOD__RES (14)
resíduo espaçador beta-Alanina
bAla
M0D_RES (33) . . (34)
resíduo espaçador beta-Alanina
DOMAIN (15)..(32) <223> peptideo penetrador Laço domínio II da proteína E
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <22 0> <223> <220>
<221> DISULFID <222> (15) .. (32) <400> 357
FG do
do vírus dengue 3
bAla
SIGNAL (35)..(38)
sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático Extremo C-terminal Carboxílico Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Ala Lys Asp Glu Leu 35
<210> 358 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (33) .. (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(38)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <220>
<221> DISULFID <222> (15)..(32) <400> 358
Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Ala Lys Asp Glu Leu 35
<210> 359 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<22 0>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 4
<220>
<221> MOD RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (33) . . (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35) .. (38)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <220>
<221> DISULFID <222> (15) .. (32) <400> 359
Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Ala Lys Asp Glu Leu 35
<210> 360 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<22i> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus do Oeste do Nilo
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) .. (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<2 21> MOD_RES <222> (33) .. (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35) . . (38)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <22 0>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <220>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <400> 360 Asp Met Trp Ile 1
Asn Ile
Val
Ile 20 Asp
Glu 5
Gly
Arg Thr Ala Asp
Ile Gly Asp
Lys 25
Ile 10 Ala
Thr Trp Glu Ala Leu Lys Ile
Ser
Cys 15
Asn Trp Cys 30
Ala Ala Lys 35
361 38 PRT
Seqüência
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
Glu Leu
Artificial
Descrição quimérico
da Seqüência Artificial: peptideo
<22 0> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <223> <220> <221> <222> <400>
DOMAIN (1) - - (13)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
M0D_RES (14)
resíduo
espaçador beta-Alanina ; bAla
DOMAIN (15)..(32)
peptideo penetrador Laço domínio II da proteína E
FG do
do
virus
dengue 3
M0D_RES (33)..(34)
resíduo espaçador beta-Alanina
bAla
SIGNAL (35)..(38) sinal KDEL
de retenção do Retículo Endoplasmático
Extremo C-terminal Carboxílico
DISULFID
(15) 361
(32)
Gly Leu Glu Leu 1
Asn Ile Val
Ile 20 Asp
Lys 5
Gly
Lys Leu Gly Glu
Ile
Gly Asp Lys 25
Val 10 Ala
Ser Trp Glu Ala Leu Lys Ile
Ser
Cys 15
Asn Trp Cys 30
Ala Ala Lys 35
362 38 PRT
Seqüência
Glu Leu
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
Descrição quimérico
Artificial
da Seqüência Artificial: peptideo
<22 0> <221> <222> <223>
DOMAIN (1) · - (13)
segmento inibidor da ativação de NS3pro, segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da Encefalite Japonesa
<220> <221> MOD_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15) . . (32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do vírus dengue 3
<220>
<221> M0D_RES <222> (33)..(34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35)..(38)
<223> sinal KDEL de retenção do Reticulo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <22 0>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <400> 362
Asp Met Trp Leu Glu Arg Ala Ala Asp Ile Ser Trp Glu Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Ala Lys Asp Glu Leu 35
<210> 363 <211> 38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptideo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(13)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio N-terminal de NS3pro,
segmento NS2B do vírus da encefalite transmitida por carrapato
<220>
<221> M0D_RES <222> (14)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> DOMAIN <222> (15)..(32)
<223> peptideo penetrador Laço FG do
domínio II da proteína E do virus dengue 3
<220>
<221> M0D__RES <222> (33) . . (34)
<223> resíduo espaçador beta-Alanina ; bAla <220>
<221> SIGNAL <222> (35) . . (38)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxilico <220>
<221> DISULFID <222> (15) . . (32) <4 00> 363
Gln Leu Val Ala Glu Trp Ser Gly Cys Val Glu Trp His Ala Cys Ser
10 15
Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Cys
25 30
Ala Ala Lys Asp Glu Leu 35
<210> 364 <211> 32 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo quimérico
<220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> peptideo penetradorRIO <22 0>
<221> DOMAIN
<222> (11) . . (13)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> DOMAIN <222> (14)..(26)
<223> segmento inibidor da ativação de NS3pro,
segmento de união a domínio C-terminal de NS3pro, segmento NS2B do vírus da dengue 2
<220>
<221> DOMAIN
<222> (27)..(28)
<223> segmento espaçador
<220>
<221> SIGNAL <222> (29)..(32)
<223> sinal KDEL de retenção do Retículo Endoplasmático <220>
<223> Extremo C-terminal Carboxílico <400> 364
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Ser Ser Pro
1 5 10 15
Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Gly Gly Lys Asp Glu Leu 25 30

Claims (16)

1. Peptídeos quiméricos, caracterizados pelo fato de sua estrutura primaria possui pelo menos um segmento inibidor de a ativação da protease NS3pro de um vírus da família Flaviviridae e um segmento penetrador de células, os quais são capazes de inibir ou atenuar a infecção pelo vírus.
2. Peptídeos quiméricos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o segmento inibidor da ativação da protease NS3 é um peptídeo capaz de unir-se à proteína NS3pro e bloquear a ou interferir na interação da proteína NS2B e NS3pro de um flavivirus ou a proteína NS4B de um hepacivirus, e que dito bloqueio ou interferência resulta na formação de uma proteína NS3 com atividade proteolítica diminuída ou sem atividade proteolítica.
3. Peptídeos quiméricos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o segmento inibidor da ativação da protease NS3pro se une à proteína; NS3 e contata pelo menos um resíduo entre os compreendidos na região Gly21-Lys28 do domínio N-terminal da proteína NS3pro de dengue 2 ou resíduos estruturalmente equivalentes da proteína NS3pro de outro flavivirus.
4. Peptídeos quiméricos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o segmento inibidor da ativação da protease NS3pro se une à proteína NS3 e contata pelo menos um resíduo entre os compreendidos na região Glyl 14-Thrl 18, Serl27 e Vall62 do domínio C- terminal da proteína NS3pro de dengue 2 ou resíduos estruturalmente equivalentes da proteína NS3pro de outro flavivirus.
5. Peptídeos quiméricos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o mencionado segmento inibidor da protease NS3pro se une à proteína NS3 e contata pelo menos um resíduo entre os compreendidos na região Glu32-Thr38 do domínio N-terminal da proteína NS3pro de HCY ou resíduos estruturalmente equivalentes da proteína NS3pro de outro hepacivirus.
6. Peptídeos quiméricos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o segmento inibidor da ativação da protease NS3pro compreende a região Asp50-Glu62 da proteína NS2B de dengue 2, ou o segmento estruturalmente equivalente da proteína NS2B de outro βavivirus, ou uma seqüência aminoácida com uma similaridade em seqüência maior ou igual a 80% de identidade.
7. Peptídeos quiméricos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o segmento inibidor da ativação da protease NS3pro compreende a região Ser70-Gly82 da proteína NS2B de dengue 2, ou o segmento estruturalmente equivalente da proteína NS2B de outro flavivirus, ou uma seqüência aminoácida com uma similaridade em seqüência maior ou igual a 80% de identidade
8. Peptídeos quiméricos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o segmento inibidor da ativação da protease NS3pro compreende a região Thr20-Leu31 da proteína NS4A de HCV, ou o segmento estruturalmente equivalente da proteína NS4A de outro hepacivirus, ou uma seqüência aminoácida com uma similaridade em seqüência maior ou igual a 80% de identidade.
9. Peptídeos quiméricos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o mencionado vírus da família Flaviviridae é um dos flavivirus seguintes: vírus do Oeste do Nilo, vírus de encefalite de St Louis, denguel, dengue2, dengue3, dengue4, vírus da encefalite japonesa, vírus da febre amarela, vírus kunjin, vírus da enfermidade da selva Kyasanur, vírus de encefalite transmitida por carrapato, vírus do Valle Murray, vírus LANGAT, vírus da enfermidade Louping, vírus Powassan.
10. Peptídeos quiméricos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o mencionado vírus da família Flaviviridae é um hepacivirus, e em particular o HCV.
11. Peptídeos quiméricos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o segmento penetrador é um PTD catiônico dos seguintes: peptídeo TAT, heptarginina, octarginina, nonarginina, decarginina ou um peptídeo de seqüência LRRRRLRRRRL ou LRRRRL- b Ala-LRRRRL.
12. Peptídeos quiméricos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o mencionado segmento penetrador compreende a região Ser376-Trp391 (numeração de dengue 2) da proteína do envoltório do vírus dengue 2 ou um segmento estruturalmente equivalente de outro serotipo do vírus dengue.
13. Peptídeos quiméricos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que sua seqüência inclui sinais de idealização e/ou retenção no retículo endoplamático e que o aparecimento de dito sinal incrementa a atividade antiviral dos peptídeos.
14. Peptídeos quiméricos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são lipidados e que dita lipidação incrementa a atividade antiviral dos peptídeos.
15. Peptídeos quiméricos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que sua estrutura primária é uma das seqüências incluídas na listagem de seqüências.
16. Composição farmacêutica caracterizado pelo fato de que contém um ou mais peptídeos de acordo com a reivindicação 1, eficaz no tratamento profilático e/ou terapêutico contra a infecção por um ou mais vírus da família Flaviviridae.
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