ES2401855T3 - Compuestos heterocíclicos, activos como inhibidores de beta-lactamasas - Google Patents

Compuestos heterocíclicos, activos como inhibidores de beta-lactamasas Download PDF

Info

Publication number
ES2401855T3
ES2401855T3 ES10177533T ES10177533T ES2401855T3 ES 2401855 T3 ES2401855 T3 ES 2401855T3 ES 10177533 T ES10177533 T ES 10177533T ES 10177533 T ES10177533 T ES 10177533T ES 2401855 T3 ES2401855 T3 ES 2401855T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
oxo
trans
diazabicyclo
octane
sulfooxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES10177533T
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Aszodi
Claude Fromentin
Maxime Lampilas
David Alun Rowlands
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novexel SA
Original Assignee
Novexel SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27619669&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2401855(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novexel SA filed Critical Novexel SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2401855T3 publication Critical patent/ES2401855T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Compuestos de fórmula general (I):**Fórmula**en la cual: R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical COOH, CN, COOR, CONR5, R7, (CH2)n'R5 oR se escoge entre el grupo constituido por un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono,eventualmente sustituido con un radical piridilo o carbamoílo, un radical -CH2-alquenilo que comprende en total de 3a 9 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo que comprende de 7 a 11átomos de carbono, estando eventualmente sustituido el núcleo del radical arilo o aralquilo con un radical OH, NH2,NO2, alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o conuno o varios átomos de halógenos, R6 y R7, iguales o diferentes, se escogen entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo quecomprende de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo quecomprende de 7 a 11 átomos de carbono, eventualmente sustituidos con un radical carbamoílo, ureido odimetilamino, y un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un radical piridilo,n' es igual a 1 ó 2, R5 se escoge entre el grupo constituido por un radical COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR, OR, OCHO, OCOR,OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHSO2R, NH-COOR, NH-CO-NHR o NHCONH2, estandodefinidos R, R6 y R7 como anteriormente; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n'1R5, siendo n'1 igual a 0, 1 ó 2 y estando definido R5 comoanteriormente; R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; A representa un enlace entre los dos átomos de carbono portadores de R1 y R2 o un grupo.

Description

Compuestos heterocíclicos, activos como inhibidores de beta-lactamasas
La invención se refiere a compuestos heterocíclicos, dotados de propiedades inhibidoras de beta-lactamasas, y que presentan por ello interés en la lucha contra enfermedades infecciosas o la prevención de estas, en forma de asociación con diversos compuestos antibióticos de tipo 1-lactaminas, con el fin de reforzar su eficacia en la lucha contra bacterias patógenas productoras de 1-lactamasas.
Es bien conocido que la inactivación enzimática de antibióticos de tipo 1-lactaminas, ya sea de compuestos de tipo penicilinas o bien cefalosporinas, en el tratamiento de infecciones bacterianas, es un obstáculo para este tipo de compuestos. Esta inactivación consiste en un procedimiento de degradación de las 1-lactaminas y constituye uno de los mecanismos por los que las bacterias pueden hacerse resistentes a los tratamientos. Por tanto, es deseable conseguir anular este procedimiento enzimático asociando un agente susceptible de inhibir la enzima al agente bacteriano de tipo 1-lactaminas. Cuando se utiliza un inhibidor de 1-lactamasa en combinación con un antibiótico de tipo 1-lactaminas, este puede por tanto reforzar su eficacia contra ciertos microorganismos.
La invención se refiere así a compuestos que responden a la fórmula (I):
R1
(I)
NR6en la cual: R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical COOH, CN, COOR, CONR6, R7, (CH2)n'R5 o C
NHR7
R se escoge entre el grupo constituido por un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con un radical piridilo o carbamoílo, un radical -CH2-alquenilo que comprende en total de 3 a 9 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo que comprende de 7 a 11 átomos de carbono, estando eventualmente sustituido el núcleo del radical arilo o aralquilo con un radical OH, NH2, NO2, alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o varios átomos de halógeno, R6 y R7, iguales o diferentes, se escogen entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que comprende de 7 a 11 átomos de carbono, eventualmente sustituidos con un radical carbamoílo, ureido o dimetilamino, y un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un radical piridilo, n' es igual a 1 ó 2 y R5 se escoge entre el grupo constituido por un radical COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR, OR, OCHO, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHSO2R, NH-COOR, NH-CO-NHR o NHCONH2, estando definidos R, R6 y R7 como anteriormente; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n'1R5, siendo n'1 igual a 0, 1 ó 2 y estando definido R5 como anteriormente; R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono;
C(H) R
A representa un enlace entre los dos átomos de carbono portadores de R1 y R2 o un grupo 4 ,
representando R4 un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n'1R5, estando definidos n'1 y R5 como anteriormente, y representando la línea de puntos un enlace eventual complementario con uno cualquiera de los átomos de carbono portadores de los sustituyentes R1 y R2, n es igual a 1 ó 2, X representa un grupo divalente -C(O)-B- unido al átomo de nitrógeno por el átomo de carbono, B representa un grupo divalente -O-(CH2)n''-unido al grupo carbonilo por un átomo de oxígeno, un grupo -NR8-(CH2)n''- o -NR8-O-unido al grupo carbonilo por el átomo de nitrógeno, n'' es igual a 0 ó 1 y R8, en el caso de -NR8-(CH2)n''- se escoge entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical OH, R, OR, Y, OY, Y1, OY1, Y2, OY2, Y3, OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRc y SiRaRbRc, y en el caso de -NR8-O- se escoge entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical R, Y, Y1, Y2, Y3 y SiRaRbRc, Ra, Rb y Rc representan individualmente un radical alquilo lineal
o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono, y estando definido R como anteriormente y siendo m igual a 0, 1 ó 2, Y se escoge entre el grupo constituido por los radicales COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, CONHSO2R, CH2COOH, CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2SO3H, CH2SO2R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) y CH2PO(OH)2,
Y1 se escoge entre el grupo constituido por los radicales SO2R, SO2NHCOH, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR, SO2NHCONH2 y SO3H, Y2 se escoge entre el grupo constituido por los radicales PO(OH)2, PO(OR)2, PO(OH) y PO(OH)(R), Y3 se escoge entre el grupo constituido por los radicales tetrazol, tetrazol sustituido con el radical R, escuarato, NH
o NR-tetrazol, NH- o NR-tetrazol sustituido con el radical R, NHSO2R y NRSO2R, estando definido R como anteriormente;
R1, R2
C(H) R4 y R3 no representan los tres al mismo tiempo un átomo de hidrógeno cuando n es igual a 1
y A
representa un grupo
en el que R4 es un átomo de hidrógeno y - o bien X representa el grupo -C(O)-O-(CH2)n'' en el que n'' es 0 ó 1, - o bien X representa el grupo -CO-NR8-(CH2)n'' en el que n'' es 1 y R8 es el grupo isopropilo, - o bien X representa el grupo -CO-NR8-(CH2)n'' en el que n'' es 0 y R8 es hidrógeno o fenilo, así como las sales de estos compuestos con bases o ácidos minerales u orgánicos, así como las sales internas en cuya forma se pueden presentar en su caso para su uso como se reivindica.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales se describen y se reivindican en la solicitud de patente internacional nº PCT/FR01/02418 presentada el 24 de julio de 2.001, que reivindica la prioridad de la solicitud francesa nº 0010121 presentada el 1 de agosto de 2.000.
Los compuestos de fórmula (I) se presentan en forma de enantiómeros puros o diastereómeros puros o en forma de una mezcla de enantiómeros, particularmente racematos, o mezclas de diastereómeros. Además, los sustituyentes R1, R2 y R4 tomados individualmente por una parte y X por otra parte pueden estar en una posición cis y/o trans con respecto al ciclo al que están fijados, y los compuestos de fórmula (I) se presentan por tanto en forma de isómeros cis o isómeros trans o de mezclas.
Por radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono se entiende el radical metilo, etilo, así como propilo, butilo, pentilo o hexilo lineal, ramificado o cíclico.
Por radical -CH2-alquenilo que comprende de 3 a 9 átomos de carbono se entiende, por ejemplo, el radical alilo o un radical butenilo, pentenilo o hexenilo.
Por radical arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono se entiende un radical fenilo o naftilo.
Por radical aralquilo que comprende de 7 a 11 átomos de carbono se entiende un radical bencilo, fenetilo o metilnaftilo.
Por radical alquiloxi que comprende de 1 a 6 átomos de carbono se entiende particularmente el radical metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi así como butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi.
Por átomo de halógeno se entiende un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Por radical escuarato se entiende el radical de fórmula:
Entre las sales de ácidos de los productos de fórmula (I) se pueden citar entre otras las formadas con ácidos minerales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico o fosfórico o con ácidos orgánicos como ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, alcanosulfónicos como los ácidos metano- y etano-sulfónicos, arilsulfónicos como los ácidos benceno- y paratolueno-sulfónicos.
Entre las sales de bases de productos de fórmula (I) se pueden citar, entre otras, las formadas con bases minerales como, por ejemplo, hidróxido de sodio, de potasio, de litio, de calcio, de magnesio o de amonio o con bases orgánicas como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N,Ndimetiletanolamina, tris(hidroximetil)aminoetano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaína, lisina, arginina, histidina, N-metilglucamina o incluso sales de fosfonio como alquil-fosfonio, aril-fosfonios, alquil-aril-fosfonio, alquenil-aril-fosfonio o sales de amonio cuaternario como sal de tetra-n-butilamonio.
La invención tiene por objeto los compuestos de fórmula (I), así como sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como inhibidores de la producción de ß-lactamasas por bacterias patógenas que producen ß-lactamasas, durante el tratamiento, mediante un antibiótico de tipo ß-lactaminas, de infecciones provocadas por dichas bacterias.
La invención tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmula (I), así como sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como inhibidores de la producción de ß-lactamasas por bacterias patógenas que producen ß-lactamasas, durante el tratamiento de infecciones bacterianas en el hombre o los animales, como se reivindica.
La invención tiene particularmente por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I) para su implementación como anteriormente, en la que n es igual a 1 y A y R2 son como se definieron con anterioridad, R3 representa un átomo de hidrógeno, R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical COOR o CONR6R7, siendo R6 y R7 como se definieron con anterioridad y X representa un grupo -C(O)-B en el que B representa un grupo -O-(CH2)n''- o -NR8(CH2)n''-, siendo n'' igual a 0 y teniendo R8 los valores que se definieron con anterioridad y, más particularmente, los valores Y, Y1 y OY1 y, más particularmente, entre estos, los que responden a la fórmula (I) en la que A representa un grupo
C(H) R4
en el que R4 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un átomo de hidrógeno y B representa un grupo NR8(CH2)n''- en el que n'' es igual a 0 y R8 representa un radical OY1.
La invención tiene muy particularmente por objeto los compuestos para su implementación como anteriormente, elegidos entre la lista constituida por:
-
ácido cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-propanoico,
-
trans-7-oxo-6-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acetato de difenilmetilo,
-
cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acetato de difenilmetilo,
-
trans-3-benzoil-2-oxo-1,3-diazabiciclo[2.2.1]-heptano-6-carboxilato de fenilmetilo,
-
trans-2-oxo-3-(sulfooxi)-1,3-diazabiciclo[2.2.1]-heptano-6-carboxilato de fenilmetilo,
-
6-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-1,6-diazabiciclo-[3.2.1]octan-7-ona,
-
6-[(metilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona,
-
6-[(4-nitrofenil)sulfonil]oxi]1,6-diazabiciclo-[3.2.1]octan-7-ona,
-
trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de difenilmetilo,
-
trans-7-oxo-6-oxa-1-(azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (4-nitrofenil)metilo,
-
ácido trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico,
-
trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de fenilmetilo,
-
trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de fenilmetilo,
-
trans-7-oxo-6-[(fenilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo-[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo,
-
trans-7-oxo-6-[(2-tienilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo,
-
ácido trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo-[3.2.1]octano-2-carboxílico,
-
trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de metilo,
-
trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxamida,
-
trans-7-oxo-N-(fenilmetil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
-
trans-7-oxo-N-(2-piridinilmetil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
-
trans-7-oxo-N-[2-(3-piridinil)etil]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
-
trans-7-oxo-1-[2-(4-piridinil)etil]-6-1-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
-
trans-7-oxo-N-[2-(2-piridinil)etil]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
-
trans-N-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
-
trans-N-[4-(dimetilamino)fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
-
trans-N-[3-(dimetilamino)fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
-
trans-7-oxo-N-[(4-piridinil)metil]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
-
trans-7-oxo-N-(3-piridinilmetil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
-
trans-N-(1-amino-1-oxo-3-fenil-2-propil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
-
trans-N-(2-amino-2-oxoetil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
-
trans-N-[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
-
trans-N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
-
trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo,
-
trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de 2-(4-piridinil)etilo,
-
trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de 2-(2-piridinil)etilo,
-
6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona,
-
3-metoxi-6-(sulfooxi)-1,5-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona, así como sus sales.
Según la invención, el compuesto de fórmula (I) está asociado a un antibiótico de tipo 1-lactaminas escogido entre el grupo constituido por penames, penemes, carbapenemes, cefemes, carbacefemes, oxacefemes, cefamicinas y monobactamas.
Por 1-lactaminas se entiende, por ejemplo, penicilinas como amoxicilina, ampicilina, azlocilina, mezlocilina, apalcilina, hetacilina, bacampacilina, carbenicilina, sulbenicilina, ticarcilina, piperacilina, azlocilina, mecilinam, pivmecilinam, meticilina, ciclacilina, talampicilina, aspoxicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina o pivampicilina, cefalosporinas como cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxilo, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetrilo, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicida, cefodizima, cefpirom, ceftazidima, ceftriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepima, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuteno, cefdinir, cefpodoxima axetilo, cefporoxima proxetilo, cefteram pivoxilo, cefetamet pivoxilo, cefcapeno pivoxilo o cefditoren pivoxilo, cefuroxima, cefuroxima axetilo, locacarbacef, latamoxef, carbapenemes como imipenem, meropenem, biapenem o panipenem y monobactamas como aztreonam y carumonam, así como sus sales.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados al mismo tiempo que la toma de los antibióticos de tipo 1-lactaminas, o separadamente, preferentemente después de estos. Esto se puede efectuar en forma de una mezcla de los dos principios activos o en forma de una asociación farmacéutica de los dos principios activos separados.
La posología de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables se entiende que puede variar dentro de amplios límites y, naturalmente, debe estar adaptada, en cada caso particular, a las condiciones individuales y al agente patógeno, productor de 1-lactamasa que va a ser combatido. En general, puede convenir una dosis diaria que puede variar de 0,1 a aproximadamente 10 g.
Además, la relación de inhibidor de 1-lactamasa de fórmula (I) o de la sal farmacéuticamente aceptable de este al antibiótico de tipo 1-lactaminas puede variar igualmente dentro de amplios límites y debe estar adaptada, en cada caso particular, a las condiciones individuales. En general, debería estar indicada una relación que varíe de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 1:1.
Los medicamentos como los definidos con anterioridad se utilizan en forma de composiciones farmacéuticas mezclados con un excipiente farmacéuticamente inerte, orgánico o mineral, adaptado al modo de administración buscado, y la invención tiene igualmente por objeto dichas composiciones farmacéuticas.
Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas y se presentan en las formas farmacéuticas corrientemente utilizadas en medicina humana como, por ejemplo, comprimidos simples o en grageas, cápsulas, gránulos, supositorios, preparaciones inyectables, pomadas, cremas, geles; y se preparan según los métodos habituales. El o los principios activos pueden ser incorporados a excipientes habitualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no acuosos, materias grasas de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes y conservantes.
Estas composiciones se pueden presentar igualmente en forma de liofilizado destinado a ser disuelto de forma extemporánea en un vehículo apropiado, por ejemplo, agua esterilizada apirógena.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados mediante un procedimiento que comprende:
a) una etapa en el transcurso de la cual se hace reaccionar con un agente de carbonilación, en su caso en presencia de una base, un compuesto de fórmula (II):
(II) en la cual:
NR6
R'1 representa un átomo de hidrógeno o un radical CN, COOH protegido, COOR', (CH2)n'R'5, CONR6, R7 o C
NHR7
protegido; n', R6 y R7 tienen las definiciones anteriores y R' y R'5 tienen respectivamente las definiciones de R y R5 anteriores, en las que las funciones reactivas eventualmente presentes están protegidas; R'2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n'1R'5, estando definidos n'1 y R'5
C(H) R4
como anteriormente; R3 se define como precedentemente;
A' representa un enlace entre los dos átomos de carbono portadores de R'1 o R'2 o un grupo ,
representando R'4 un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n'1R'5, siendo definidos n'1 y R'5 como anteriormente, representando la línea de puntos un enlace eventual con uno u otro de los átomos de carbono portadores de los sustituyentes R'1 y R'2; n se define como precedentemente; HZ representa un grupo HO-(CH2)n''- HNR'8-(CH2)n''- o HNR'8-O-, siendo definida n'' como precedentemente y representando R'8 un átomo de hidrógeno, un radical OH protegido, R', OR', un radical Y' o OY', siendo escogido Y' entre los grupos COH, COR', COOR', CONH2, CONHR', CONHOH protegido, CONHSO2R', CH2COOH protegido, CH2COOR', CH2CONHOH protegido, CH2CONHCN, CH2-tetrazol sustituido con R', CH2SO2R', CH2PO(OR')2, CH2SO3 protegido, CH2PO(OR')OH protegido, CH2PO(R')OH protegido, CH2PO(OH)2 protegido, un radical Y'1 o OY'1, siendo escogido Y'1 entre los grupos SO2R', SO2NHCOH, SO2NHCOR', SO2NHCOOR', SO2NHCONH2, SO2NHCONHR' y SO3H protegido, un radical Y'2 o OY'2, representando Y'2 un grupo PO(OH)2 protegido, PO(OH)(OR') protegido, PO(OH)R' protegido o PO(OR')2, o un radical Y'3, siendo escogido Y'3 entre los grupos tetrazol protegido, tetrazol sustituido con el radical R', NH- o NR'-tetrazol protegido, NH- o NR'-tetrazol sustituido con el radical R', NHSO2R' y NR'SO2R', siendo definido R' como anteriormente; con el fin de obtener un compuesto intermedio de fórmula:
(III)
en la cual: R'1, R'2, R3, A' y n tienen los mismos significados que anteriormente y o bien X1 es un átomo de hidrógeno y X2 representa un grupo -Z-CO-X3, representando X3 el resto del agente de carbonilación, o bien X2 es un grupo -ZH y X1 representa un grupo CO-X3, siendo definido X3 como precedentemente; b) una etapa en el transcurso de la cual se cicla el intermedio obtenido precedentemente, en presencia de una base; y porque: c) en su caso, la etapa a) está precedida y/o la etapa b) está seguida de una o varias de las reacciones siguientes, en un orden apropiado:
-
protección de las funciones reactivas,
-
desprotección de las funciones reactivas,
-
esterificación,
-
saponificación,
-
sulfatación,
-
fosfatación,
-
amidificación,
-
acilación,
-
sulfonilación,
-
alquilación,
-
introducción de un enlace doble,
-
formación de un grupo urea,
-
introducción de un grupo tetrazol,
-
reducción de ácidos carboxílicos,
-
deshidratación de amida en nitrilo,
-
salificación,
-
intercambio de iones,
-
desdoblamiento o separación de diastereómeros, - oxidación de sulfuro a sulfóxido y/o sulfona.
Como agente de carbonilación se puede utilizar un reactivo como el fosgeno, difosgeno, trifosgeno, cloroformiato de arilo como cloroformiato de fenilo o de p-nitrofenilo, cloroformiato de aralquilo como cloroformiato de bencilo, un cloroformiato de alquilo o alquenilo como cloroformiato de metilo o alilo, un dicarbonato de alquilo como dicarbonato de terc-butilo, carbonil-diimidazol y sus mezclas.
La reacción tiene lugar preferentemente en presencia de una base o una mezcla de bases que neutraliza el ácido formado. Puede ser particularmente una amina como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina. No obstante, se puede operar igualmente utilizando el producto de partida de fórmula II como base. Se utiliza entonces un exceso. Se proporciona una ilustración en la parte experimental. En su caso, el producto de fórmula II se utiliza en la forma de una sal de ácido, por ejemplo, un hidrocloruro o un trifluoroacetato.
Como base en la etapa b) se pueden utilizar igualmente aminas o incluso hidruros, alcóxidos, amiduros o carbonatos de metales alcalinos o alcalino-térreos. Las aminas se pueden escoger, por ejemplo, entre la lista anterior. Como hidruro se puede utilizar particularmente hidruro de sodio o de potasio. Como alcóxido de metal alcalino se utiliza preferentemente t-butilato de potasio. Como amiduro de metal alcalino se puede utilizar particularmente bis(trimetilsilil)amiduro de litio.
Como carbonato, se puede utilizar particularmente carbonato o bicarbonato de sodio o de potasio. En su caso, el intermedio de fórmula III puede ser obtenido en forma de una sal de ácido generada durante la reacción de carbonilación y, particularmente, un hidrocloruro. Seguidamente se utiliza en la reacción de ciclación en esta forma.
En su caso, la ciclación se puede efectuar sin aislamiento del intermedio de fórmula III.
Las reacciones mencionadas en la etapa c) son de forma general reacciones clásicas, bien conocidas por un experto en la técnica. Las funciones reactivas que conviene proteger en su caso son funciones de ácidos carboxílicos, aminas, amidas,
hidroxi e hidroxilaminas.
La protección de la función ácida se efectúa particularmente en forma de ésteres de alquilo, ésteres alílicos, de bencilo, benzohidrilo o p-nitrobencilo. La desprotección se efectúa por saponificación, hidrólisis ácida, hidrogenolisis o incluso escisión por medio de
complejos solubles de paladio 0. Se suministran a continuación ejemplos de estas protecciones y desprotecciones en la parte experimental. La protección de las aminas y amidas se efectúa particularmente en la forma de derivados bencilados, en forma de
carbamatos, particularmente de alilo, bencilo, fenilo o terc-butilo, o incluso en forma de derivados sililados como
derivados de terc-butil-dimetil-, trimetil-, trifenil- o incluso difenil-tercbutil-sililo. La desprotección se efectúa según la naturaleza del grupo protector, mediante sodio o litio en amoníaco líquido, mediante hidrogenolisis o por medio de complejos solubles de paladio 0, mediante la acción de un ácido o mediante la acción de fluoruro de tetrabutilamonio.
Se suministran con posterioridad ejemplos en la parte experimental. La protección de las hidroxilaminas se efectúa particularmente en forma de éteres de bencilo o alilo. La escisión de los éteres se efectúa por hidrogenolisis o por medio de complejos solubles de paladio 0. Se suministra una ilustración más adelante en la parte experimental. La protección de los alcoholes se efectúa de manera clásica en forma de éteres, ésteres o carbonatos. Los éteres
pueden ser éteres de alquilo o alcoxialquilo, preferentemente éteres de metilo o metoxietoximetilo, éteres de arilo o preferentemente de aralquilo, por ejemplo de bencilo, o éteres sililados, por ejemplo, los derivados sililados citados con anterioridad. Los ésteres pueden ser cualquier éster escindible conocido por un experto en la técnica y, preferentemente, acetato, propionato o benzoato o p-nitrobenzoato. Los carbonatos pueden ser, por ejemplo, carbonatos de metilo, terc-butilo, alilo, bencilo o p-nitrobencilo.
La desprotección se efectúa por medios conocidos por un experto en la técnica, particularmente saponificación, hidrogenolisis, escisión mediante complejos solubles de paladio 0, hidrólisis en medio ácido o incluso, para derivados sililados, tratamiento por fluoruro de tetrabutilamonio.
Se suministran ejemplos en la parte experimental. La reacción de sulfatación se efectúa por la acción de complejos de SO3-aminas como SO3-piridina o SO3dimetilformamida, de forma que operando en piridina, la sal formada, por ejemplo, la sal de piridina, puede ser seguidamente intercambiada, por ejemplo, por una sal de otra amina, un amonio cuaternario o un metal alcalino. Se suministran ejemplos en la parte experimental.
La reacción de fosfatación se efectúa, por ejemplo, mediante la acción de un clorofosfato como dimetil-, dibencil- o difenil-clorofosfato.
La reacción de amidificación se efectúa a partir del ácido carboxílico por medio de un agente de activación como un cloroformiato de alquilo o EDCI, mediante la acción de amoníaco o una amina apropiada o sus sales de ácidos. Se suministran ejemplos con posterioridad en la parte experimental.
Las reacciones de acilación y de sulfonilación se efectúan sobre las hidroxiureas mediante la acción, respectivamente, de un halogenuro o anhídrido de ácido carboxílico apropiado o de un halogenuro de ácido sulfónico apropiado. Se suministran diversos ejemplos con posterioridad en la parte experimental.
La reacción de alquilación se efectúa mediante la acción sobre los derivados hidroxilados de un halogenuro de alquilo o alquilo sustituido, particularmente por medio de un radical carboxi libre o esterificado. Se suministran ilustraciones con posterioridad en la parte experimental.
La introducción final eventual de un enlace doble, el cual se sitúa entonces preferentemente entre los átomos de carbono portadores de R4 y R1, se efectúa mediante la acción de un derivado halogenado de selenio a continuación de la oxidación, según métodos conocidos por un experto en la técnica. Con posterioridad figura un ejemplo en la parte experimental.
La formación de un grupo de urea, el cual concierne al sustituyente R8, se efectúa preferentemente mediante la acción de un isocianato apropiado sobre el grupo NH libre. Con posterioridad figura un ejemplo en la parte experimental.
La introducción de un grupo tetrazol se efectúa mediante la acción de un derivado halogenado, preferentemente fluorado, tetrazol protegido o sustituido. La desprotección se puede efectuar por hidrogenolisis.
La reducción de ácidos a alcoholes se puede efectuar mediante la acción de un borano o por medio de un anhídrido mixto intermedio, mediante la acción de un borohidruro alcalino. El anhídrido mixto se prepara, por ejemplo, por medio de un cloroformiato de alquilo. Se suministra una ilustración en la parte experimental.
La deshidratación de la amida a nitrilo puede intervenir en las condiciones de las reacciones de carbonilación y ciclación.
La oxidación de los sulfuros a sulfóxido y/o sulfona se puede efectuar mediante la acción de un perácido como ácido metacloroperbenzoico o perftálico o cualquier otro reactivo conocido por un experto en la técnica.
La salificación por ácidos en su caso se realiza mediante la acción de un ácido en fase soluble para el compuesto. La salificación mediante bases puede referirse a compuestos que comprenden una función ácida, particularmente carboxi, o bien puede referirse a una función sulfooxi o derivada de ácido fosfórico o las que comprenden un heterociclo con carácter ácido. En el primer caso, se actúa mediante la adición de una base apropiada como las citadas precedentemente. En el segundo caso, se obtiene directamente la sal de piridinio durante la acción del complejo de SO3-piridina y se obtienen otras sales a partir de esta sal de piridinio. En uno u otro caso, se puede actuar incluso por intercambio de iones sobre una resina. Con posterioridad figuran ejemplos de salificaciones en la parte experimental.
La separación de los enantiómeros y diastereómeros se puede realizar según técnicas conocidas por un experto en la técnica, particularmente por cromatografía.
Además de las vías de los procedimientos descritos precedentemente, los compuestos de fórmula (I) debe entenderse que se pueden obtener por métodos que utilicen de partida un compuesto de fórmula (II) en la que R'1, A', R'2, R3 y HZ tienen los valores que conducen directamente (sin transformación) a los compuestos que se desea preparar. En su caso, los valores que comprenden las funciones reactivas que se mencionaron con anterioridad son seguidamente protegidas, interviniendo la desprotección al final de la etapa de ciclación b o en cualquier otro momento oportuno en la síntesis. Las protecciones y desprotecciones se realizan seguidamente como se describió con anterioridad.
Tales métodos se suministran con posterioridad en la parte experimental.
Los productos de fórmula (II) son conocidos o preparables según métodos conocidos por un experto en la técnica. Se suministran con posterioridad referencias de la bibliografía así como preparaciones en la parte experimental.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención, pero sin limitar su alcance.
Ejemplos
Los ejemplos que siguen, se utilizan las siguientes abreviaturas: DEAD: azo-dicarboxilato de dietilo TEA: trietilamina DMAP: 4-dimetilamino-piridina EDCI: hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida THF: tetrahidrofurano AIBN: 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo
M: peso molecular molar EM: espectrometría de masas EI: impacto electrónico SIMS: espectroscopía de masas iónica secundaria FAB: bombardeo con átomos rápidos
Ejemplo 1 Cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-propanoato de difenilmetilo
Se mezclan 3,16 g (10,6 mmoles) de hidrocloruro de ácido 3-oxo-1-(fenilmetil)-4-piperidinpropanoico (M = 297,7 g) (descrito en la solicitud de patente japonesa J54098-772) con 100 ml de etanol y se enfría a 10ºC. Bajo una corriente de nitrógeno, se añaden en 15 minutos 1,84 g de NaBH4, manteniendo la temperatura entre 8 y 13ºC. Se deja la temperatura elevarse hasta temperatura ambiente y se deja en contacto durante 1 hora y 30 minutos. Se añaden entonces 380 mg de NaBH4 y se deja reaccionar durante una noche a temperatura ambiente.
Se evapora el disolvente bajo presión reducida, se recoge en 50 ml de agua y se lleva el pH de 10 a 2 por medio de ácido clorhídrico concentrado. Se evapora nuevamente bajo presión reducida. El residuo sólido (aproximadamente 10,8 g) se lava dos veces con 100 ml de etanol y seguidamente el disolvente se evapora bajo presión reducida.
Se obtienen así 3,10 g de hidrocloruro de ácido 3-hidroxi-1-(fenilmetil)-4-piperidinpropanoico (M = 299,7 g), lo que corresponde a un rendimiento de 97%.
Se diluyen los 3,10 g (10,3 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente en 100 ml de etanol y seguidamente se añaden sobre 900 mg de Pd/C al 10% en peso prehidrogenado y en 30 ml de etanol.
Se deja bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal durante una noche, seguidamente se elimina el catalizador por filtración y el etanol por evaporación bajo presión reducida.
Se obtienen 1,90 g de hidrocloruro de ácido trans-3-hidroxi-4-piperidinpropanoico (M = 209,6 g), es decir, con un rendimiento de 88%.
Se mezclan 1,79 g (8,54 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente con 20 ml de etanol y 20 ml de agua.
Se añade seguidamente sosa concentrada hasta que el pH sea de aproximadamente 8,5.
Seguidamente, se añade 1 ml de cloroformiato de alilo y sosa concentrada de forma que se mantenga el pH entre 8 y 9.
La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo y seguidamente la fase acuosa se acidifica hasta pH 2 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y se vuelve a extraer con acetato de etilo. Después de secar y evaporar el disolvente bajo presión reducida, se obtienen 1,69 g de producto en bruto que se recoge en una mezcla de diclorometano y etanol, seguidamente se filtra y se evapora nuevamente el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 1,40 g de ácido trans-3-hidroxi-1-[(2-propeniloxi)carbonil]-4-piperidinpropanoico (M = 257 g), es decir, un rendimiento de 60%.
Se disuelven 3,24 g (12,6 mmoles) del hidroxiácido anterior y 6,4 g de trifenilfosfina en 60 ml de THF a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añaden seguidamente 2,5 ml de DEAD y después de 15 minutos se evapora bajo presión reducida la mezcla de reacción para obtener 12 g de producto en bruto. Se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo progresivamente por medio de una mezcla de diclorometano y acetato de etilo 9/1, 8/2, 7/3 para separar las lactonas cis y trans.
Se obtienen así 2,72 g de lactona cis mezclada con DEAD reducido y óxido de fosfina.
Este producto se vuelve a poner en solución en 10 ml de DME y se añaden 8 ml de una solución de NaOH 1 N. Después de 1 h de contacto, la mezcla de reacción se extrae dos veces con acetato de etilo y seguidamente se acidifica hasta pH 2 por medio de HCl 2 N y se vuelve a extraer con acetato de etilo. Después de secar y evaporar el disolvente bajo presión reducida, se obtienen 1,07 g de hidroxiácido.
Se disuelve 1,0 g de hidroxiácido en bruto en una mezcla de 5 ml de diclorometano y 2 ml de metanol, seguidamente se trata con un exceso de difenildiazometano en diclorometano hasta la desaparición del producto de partida. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el producto se purifica por cromatografía para proporcionar 1,39 g de cis-3-hidroxi-1-[(2-propeniloxi)carbonil]-4-piperidinpropanoato de difenilmetilo (M = 423 g), es decir, con un rendimiento global de 26%.
Se disuelven seguidamente bajo atmósfera de nitrógeno 1,2 g (2,83 mmoles) del producto obtenido precedentemente en 23 ml de diclorometano. Se añaden seguidamente 390 μl de ácido acético y seguidamente 860 μl de Bu3SnH y 70 mg de Pd(PPh3)4.
Se evapora el disolvente bajo presión reducida para obtener 3,82 g de producto en bruto que se lava con éter de petróleo. Se obtienen 1,27 g de producto que se filtra sobre sílice con diclorometano, seguidamente con una mezcla de diclorometano y metanol 95/5 y seguidamente 90/10. Se obtienen así 0,87 g de cis-3-hidroxi-4piperidinpropanoato de difenilmetilo (M = 339 g), es decir, un rendimiento de 77%.
Se disuelven 400 mg (1,00 mmol) del compuesto obtenido precedentemente en 25 ml de diclorometano, se añaden 80 μl de difosgeno (Cl3COCOCl), 336 μl de TEA y 144 mg de DMAP.
Se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas y 30 minutos y seguidamente se diluye en diclorometano. Se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10%, seguidamente con una solución de tampón fosfato de sodio a pH 7, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 380 mg de producto en bruto.
Se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 95/5 al 0,1% en agua.
Se obtienen 184 mg del compuesto del título (M =365,43 g), es decir, un rendimiento de 50%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de picos en ppm y multiplicidad: 1,60 a 1,88 (m): NCH2-CH2-CH; 2,48 (m): CH2-CH2-CO; 2,78 (d) – 2,90 (m) – 3,33 a 3,47 (m): CH2-N-CH2; 4,50 (d): CHO-CH2; 6,89 (s): CO2CH(C6H5)2; 7,33 (m): (C6H5)2. IR (CHCl3): 1784, 1734, 1600, 1585, 1496 cm-1 EM (electropulverización positiva) m/z: [M]+ = 365
Ejemplo 1bis Ácido cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-propanoico
Se disuelven 176 mg (0,482 mmoles) del producto obtenido precedentemente en 10 ml de acetona. Se añaden 90 mg de Pd/C al 10% en peso.
Se deja reaccionar bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal durante 3 horas. Se añaden 25 mg más de catalizador y se deja que la reacción prosiga durante 1 hora y 15 minutos.
Se filtra el catalizador y seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida para obtener 146 mg de producto.
Se vuelve a poner la reacción en 10 ml de acetona con 35 mg de Pd/C al 10% en peso bajo atmósfera de hidrógeno y se deja que la reacción se complete durante 1 hora.
El catalizador se separa seguidamente por filtración y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 137 mg de producto en bruto que se cristaliza en una mezcla de etil éter y éter de petróleo. Se obtienen así 75 mg del producto buscado (M = 199 g), es decir, un rendimiento de 78%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,30 a 1,63 (m) y 1,88 (m): NCH2-CH2-CH; 2,25 (t): CH2-CH2-CO; 3,06 (m) y 3,38 (m): CH2-N-CH2; 4,65 (d): C-CHO-CH2; 12,08 (s): H móvil. IR (Nujol): 1785, 1717 cm-1 EM (FAB) m/z:[M+H]+ = 200; 159 Se mezclan bajo atmósfera inerte 94 mg (0,259 mmoles) del compuesto hidrocloruro de trans-3-hidroxi-4-piperidinacetato de difenilmetilo (M = 361,87 g) (descrito en la publicación J. Med. Chem. - Chim. Ther - 1982 - 17(6) 531-5) y 7 ml de diclorometano.
Se enfría por medio de un baño con hielo y se inyectan 19 μl de difosgeno. Se agita durante 25 minutos, seguidamente se inyectan 72 μl de TEA. Se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se recoge seguidamente mediante 7 ml de tolueno. Se añaden 36 μl de TEA y seguidamente 31 mg de DMAP. Se calienta durante 15 minutos a 100ºC y seguidamente se deja volver a temperatura ambiente. Se lava
seguidamente dos veces con 4 ml de ácido tartárico al 10% en agua y seguidamente con 4 ml de agua saturada de cloruro de sodio.
Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen 78 mg de aceite que se somete a cromatografía sobre sílice, teniendo como eluyente una mezcla 95/5 de diclorometano y acetato de etilo.
Se obtienen así 35,7 mg del compuesto esperado (M = 351,405 g) en forma de cristales de color blanco, es decir, un rendimiento de 39%.
Ejemplo 2bis Ácido trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acético Se mezclan bajo atmósfera inerte 38,7 mg (0,110 mmoles) del producto obtenido en el ejemplo 2 así como 2 ml de acetona y 38 mg de catalizador Pd/C al 10% en peso.
Se coloca bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal.
Se deja reaccionar durante 45 minutos, seguidamente se elimina por filtración el catalizador y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 32,6 mg de producto en bruto. Se recristaliza en etil éter para obtener 14,2 mg de cristales de color blanco del compuesto esperado (C8H10NO4 –
M = 185,181 g), es decir, un rendimiento de 69%. Ejemplo 3 Cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acetato de difenilmetilo Se mezclan 1,5 g (5,78 mmoles) de ácido trans-1-[(1,1,-dimetiletoxi)carbonil]-3-hidroxi-4-piperidinacético (descrito en
la publicación Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther - 1982 - 17(6)531-5), 7 ml de diclorometano, 3,03 g de trifenilfosfina y
22 ml de tetrahidrofurano. Se añade una solución de 0,91 ml de DEAD en 2,5 ml de tetrahidrofurano. Se deja reaccionar durante 3 horas y 20 minutos, seguidamente se añaden 8,7 ml de sosa 1 N y se agita durante 1 hora y 15 minutos.
Se extrae la mezcla de reacción dos veces por medio de acetato de etilo y seguidamente se lleva a pH 2 con ácido
clorhídrico 2 N. Se extrae seguidamente tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se lava con agua saturada de cloruro de sodio, seguidamente se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 1,37 g de cristales de color blanco de (3a.alfa.,7a.alfa.)-hexahidro-2-oxo-furo[2,3-c]piridin-6(2H)
carboxilato de 1,1-dimetiletilo (C12H21NO5 – M = 259,304 g), es decir, un rendimiento de 91%. Se mezclan bajo atmósfera inerte 1,37 g (5,28 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente y 32 ml de diclorometano.
Se introduce un exceso de una solución de difenildiazometano en diclorometano hasta la desaparición del producto de partida. Se evapora seguidamente el disolvente bajo presión reducida y se obtienen así 2,81 g de producto en bruto que se
purifica por cromatografía sobre sílice, utilizando como eluyente diclorometano y seguidamente una mezcla 95/5 de
diclorometano/acetato de etilo. Se obtienen 2,00 g de cristales de color blanco de cis-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-3-hidroxi-4-piperidinacetato de difenilmetilo (M = 425,528 g), es decir, un rendimiento de 89%.
Se introducen 0,6 g (1,41 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente y 1,93 ml de una solución de cloruro de hidrógeno en metanol a 7,3 mol/l. Se agita a temperatura ambiente y, después de 15 minutos, se añade 1 ml de diclorometano. Después de 15 minutos adicionales, se evapora el medio de reacción bajo presión reducida. Se añade más diclorometano y seguidamente se evapora nuevamente. Se repite esta operación varias veces.
Se cristaliza seguidamente el producto en etil éter. Se obtienen así 0,44 g de hidrocloruro de cis-3-hidroxi-4-piperidinacetato de difenilmetilo de fórmula empírica C20H23NO3.HCl (M = 361,871 g), es decir, un rendimiento de 86%.
Esta reacción conduce igualmente a la formación de cantidades variables de lactona de hidrocloruro de
(3a.alfa.,7a.alfa.)-hexahidro-furo[2,3-c]piridin-2(3H)-ona, (M = 177,6 g). Se mezclan bajo atmósfera inerte 0,28 g (0,77 mmoles) del compuesto C20H23NO3.HCl obtenido precedentemente y 19 ml de diclorometano.
Se añaden a 0ºC 60 μl de difosgeno y se agita. Después de 25 minutos se introducen 0,32 ml de TEA. Se añaden
seguidamente 94 mg de DMAP y se deja volver a temperatura ambiente. Se agita durante 4 horas y 15 minutos y seguidamente se lava sucesivamente con una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y seguidamente con agua saturada de cloruro de sodio.
Se seca seguidamente sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 0,265 g del compuesto esperado, de fórmula empírica C21H21NO4 (M = 351,405 g), es decir, un rendimiento de 98%. Espectro de RMN protónico En CDCl3, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,82 (m): NCH2-CH2; 2,30 a 2,70 (m): CO-CH2-CH; 2,93 (d) - 2,99 (dt) y 3,45 (m): CH2-N-CH2; 4,60 (d): CH-CHO- CH2; 6,87 (s): CO2CH(C6H5)2; 7,10 a 7,35 (m): (C6H5)2. IR (CHCl3) = 1786, 1734; 1600, 1587, 1496 cm-1. EM (SIMS) m/z: [M+Na]+ = 374+.
Ejemplo 3bis Ácido cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acético
Se mezclan 55 mg (0,156 mmoles) del producto obtenido en el ejemplo 3, 3 ml de acetato de etilo y 55 mg de catalizador de Pd/C al 10% en peso. Se coloca bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se deja reaccionar durante 1 hora y 30 minutos, a continuación se filtra el catalizador y se evapora el disolvente bajo
presión reducida. Se obtienen así 38 mg de producto en bruto que se cristaliza en una mezcla de pentano y etil éter. Se recogen de esta manera 16 mg de cristales de color blanco del compuesto esperado (M = 185,181 g), es decir,
un rendimiento de 55%. Espectro de RMN protónico En CDCl3, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,63 a 1,86 (m) y 1,91 (m): NCH2-CH2; 2,27 a 2,49 (m) y 2,54 (dd): CO-CH2-CH; 2,98 (d) y 3,54 (d): CH2-N-CH2-CH2; 3,04 (dt) y 3,41 (dd): CH2-N-CH2-CH2; 4,71 (d): CH-CHO-CH2.
IR (Nujol): 1784, 1734, 1686 cm-1. EM (SIMS) m/z: [M+H]+ = 186+, 167+.
Ejemplo 3ter Cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acetato de metilo Se disuelven seguidamente 78 mg (0,421 mmoles) del compuesto obtenido en el ejemplo 3bis en 1 ml de diclorometano.
Se añade gota a gota un exceso de diazometano hasta que subsista una coloración amarilla, seguidamente se
evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 80 mg de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo en una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 95/5.
Se obtienen así 8,2 mg del compuesto esperado (M = 199,208 g), es decir, un rendimiento de 10%. Ejemplo 4 Cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acetonitrilo Se disuelven 67 mg (0,38 mmoles) de hidrocloruro de (3a.alfa.,7a.alfa.)-hexahidro-furo[2,3-c]piridin-2(3H)-ona (M =
177,6 g) preparada en el ejemplo 3 en 1 ml de una solución de amoníaco de 4,17 mol/l en metanol.
Se agita durante 5 horas, se evapora el disolvente bajo presión reducida, seguidamente se añade de nuevo 1 ml de la solución de amoníaco en metanol y se deja que la reacción prosiga durante 18 horas. Se evapora el disolvente bajo presión reducida y se obtienen así 79 mg de cis-3-hidroxi-4-piperidinacetamida de
fórmula empírica C7H14O2N2 (M = 158 g).
Se mezclan bajo atmósfera inerte 75 mg del compuesto obtenido anteriormente en solución en 9 ml de diclorometano. Se enfría por medio de un baño con hielo y se introducen 30 μl de difosgeno. Se mantiene a 0-5ºC durante 40 minutos y seguidamente se introducen 0,16 ml de TEA y 5 minutos después 46 mg
de DMAP. Se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Se lava dos veces con dos ml de ácido tartárico al 10% en agua y seguidamente por medio de 2 ml de una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 35 mg de producto
en bruto que se recoge en una mezcla 30/70 de acetato de etilo y diclorometano. Se filtran las impurezas y se evapora el filtrado bajo presión reducida. Se obtienen así 23 mg del compuesto esperado (M = 166,18 g) en forma de un aceite, es decir, un rendimiento de
aproximadamente 26%. IR (Nujol): 2241, 1777 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+ = 166, 137, 82, 55, 42.
Ejemplo 5 3-Benzoil-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ona Se mezclan bajo atmósfera inerte 1,01 g (5,43 mmoles) de 3-amino-1-pirrolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (M =
186,25 g) (descrito en la solicitud de patente WO 9801426) y 10 ml de diclorometano, se enfría la solución a 0ºC y seguidamente se añaden gota a gota 0,76 ml de TEA. Se agita durante 15 minutos manteniendo la temperatura a 0ºC, seguidamente se añaden 0,63 ml de cloruro de
benzoílo. Se deja volver a temperatura ambiente y seguidamente se diluye añadiendo 10 ml de diclorometano. Se lava seguidamente con una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y seguidamente con 10 ml de agua. Se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se elimina el diclorometano por evaporación bajo presión reducida. Se obtienen así 1,30 g de 3-(benzoilamino)-1-pirrolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (M = 292,36 g) en forma de un aceite de color amarillo. El rendimiento correspondiente es de 82%.
Se mezclan 1,30 g (4,46 mmoles) de este compuesto con 10 ml de metanol.
Se enfría la solución a 0ºC, seguidamente se introducen progresivamente 6,12 ml de una solución de cloruro de hidrógeno a 7,3 mol/l en metanol. Se evapora seguidamente el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen 1,01 g de hidrocloruro de N-(3-pirrolidinil)-benzamida (M = 226,707 g) que se presenta en forma de un
aceite de color marrón, es decir, un rendimiento de aproximadamente 100%.
Se mezclan bajo atmósfera inerte 1,01 g (4,46 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente, así como 10 ml de diclorometano. Se enfría a 0ºC, seguidamente se añaden gota a gota 1,36 ml de TEA. Se agita durante 15 minutos y seguidamente se añaden gota a gota 1,44 ml de difosgeno. Se mantiene a 0ºC durante 30 minutos y seguidamente se deja volver a temperatura ambiente.
Se diluye seguidamente con diclorometano, se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y
seguidamente con agua. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra por evaporación del disolvente bajo presión reducida para obtener 0,615 g de producto en bruto.
Se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla 90/10 de diclorometano/acetona.
Se recuperan así 0,320 g de cloruro de ácido 3-(benzoilamino)-1-pirrolidincarboxílico que cristaliza. El rendimiento correspondiente es de 28%. Se disuelven seguidamente bajo atmósfera inerte 0,585 g (2,31 mmoles) del compuesto precedente en 18 ml de
tetrahidrofurano.
Se enfría la solución a -78ºC, seguidamente se añaden gota a gota 2,55 ml de una solución de bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1 M en tetrahidrofurano. Se obtiene una solución de color amarillo que se mantiene a -78ºC durante 20 minutos, seguidamente se continúa
agitando durante 1 hora dejando elevarse la temperatura. Se añaden a 0ºC 350 μl de ácido acético, seguidamente 5 ml de ácido tartárico en solución al 10% en agua. Se diluye en acetato de etilo y seguidamente se lava con una solución de ácido tartárico al 10% y seguidamente con una solución de tampón fosfato a pH = 7, y seguidamente con agua.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra por evaporación del disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 0,315 g de producto en bruto, en forma de un sólido de color amarillo. Se purifica este producto en bruto por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla 90/10 de diclorometano y acetato de etilo.
Se recogen así 0,140 g del compuesto esperado C12H12N2O2, (M = 216,24 g) en forma de un sólido de color blanco, es decir, un rendimiento de 28%. IR (CHCl3): 1801, 1775, 1675; 1620, 1603, 1582 cm-1 .
EM (electropulverización positiva) m/z: [M]+ = 216, 105, 77. Ejemplo 6 Sal de potasio de ácido trans-6-[(fenilmetoxi)carbonil]-2-oxo-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-3-acético. Se mezcla 1 g (3,12 mmol - M = 186,25 g) de trans-4-amino-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2
(fenilmetilo) (descrito en la publicación J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016), 10 ml de tetrahidrofurano, 560 μl de bromoacetato de alilo y 660 μl de TEA. Se deja reaccionar bajo agitación a temperatura ambiente durante 14 horas y seguidamente durante 3 horas a 50ºC. Se diluye seguidamente con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10%,
seguidamente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 1,21 g de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla 80/20 de diclorometano y acetato de etilo.
Se recogen así 0,99 mg de trans-4-[[[(2-propeniloxi)carbonil]metil]amino]-1,2-pirrolidin-dicarboxilato de 1-(1,1dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo) de fórmula empírica C12H30N2O6 (M = 418 g).
A 0,99 g (2,36 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente se añaden, bajo atmósfera de nitrógeno y a 0ºC, 6 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo. Se deja reaccionar seguidamente a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtiene un producto en bruto que se cristaliza en etil éter para obtener 0,95 g de dihidrocloruro de trans-4-[[[(2-propeniloxi)carbonil]metil]amino]-2-pirrolidincarboxilato de fenilmetilo, de fórmula empírica C17H23N2O4.2HCl (M = 394 g).
Se disuelven 0,5 g de este producto en 20 ml de diclorometano y se añaden 1,3 ml de sosa 2 N y 3 ml de agua. Se separa por decantación, se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio y seguidamente se filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 339 mg de diamina libre. El rendimiento correspondiente es de 83%.
Se disuelven 100 mg (0,314 mmoles) de la diamina obtenida precedentemente en 5 ml de acetonitrilo a 0ºC y bajo atmósfera de nitrógeno.
Se añaden 21 μl de difosgeno. Después de 15 minutos de contacto, esta solución es añadida, bajo atmósfera de nitrógeno y en 4 horas, sobre una mezcla que contiene 38 mg de DMAP, 88 μl de TEA en 10 ml de acetonitrilo calentado a 70ºC.
Después de finalizar la adición, la mezcla de reacción se calienta adicionalmente durante una hora, seguidamente se enfría, se diluye por medio de acetato de etilo y se lava sucesivamente por medio de una solución acuosa de ácido tartárico al 10%, seguidamente por medio de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio, filtrar y evaporar los disolventes bajo presión reducida, se obtienen 58 mg de producto en bruto. Este producto se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo por medio de una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 8/2 para proporcionar 19 mg de trans-6-[(fenilmetoxi)carbonil]-2-oxo-1,3diazabiciclo[2.2.1]heptano-3-acetato de 2-propenilo de fórmula empírica C18H20N2O5 (M = 344,57 g), es decir, un rendimiento de 17%.
Se disuelven seguidamente 24 mg (0,069 mmoles) del compuesto precedente en 250 μl de diclorometano. Se introducen 3 mg de Pd(PPh3)4 bajo atmósfera de nitrógeno, seguidamente se añaden 150 μl de una solución de etil2-hexanoato de potasio 0,5 M en acetato de etilo. Después de algunos minutos, se forma un precipitado que se centrifuga y se lava dos veces con 500 μl de acetato de etilo.
Se obtienen 24 mg del compuesto esperado C15H15KN2O5 (M = 342 g), es decir, un rendimiento cuantitativo.
Espectro de RMN protónico
En DMSO, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,83 (ddd) y 2,56: N-CH2-CHN-CH2; 2,50 y 2,79 (d): N-CH2-CHN-CH2; 3,23 (d) y 3,41 (d): =C-N-CH2-C=O; 3,62 (ddd): O=C-CHN-CH2; 4,13 (s): N-CH2-CHN-CH2; 5,16 (s): =C-O-CH2-C6H5; 7,38 (m): C6H5-CH2. EM (electropulverización positiva) m/z: [2MK + H]+ = 723, [2MK + Na]+ = 707, [MK + K]+ = 381, [MK + Na]+ = 365; [MK + H]+ = 343.
Ejemplo 7 Trans-3-benzoil-2-oxo-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de metilo
Se mezclan bajo atmósfera de nitrógeno 0,471 g (1,93 mmoles) de trans-4-amino-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1(1,1-dimetiletilo) y de 2-metilo (descrito en la publicación J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016) y 3,5 ml de diclorometano seco para disolverlo.
Se enfría la solución a 0ºC, seguidamente se añaden gota a gota 269 μl de TEA.
Se agita durante 15 minutos manteniendo a 0ºC, seguidamente se añaden gota a gota 224 μl de cloruro de benzoílo.
Se deja seguidamente que la temperatura vuelva a 20ºC en una hora.
Se diluye con 30 ml de diclorometano, seguidamente se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10%, seguidamente con una solución saturada de bicarbonato de potasio y seguidamente con agua.
Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra por evaporación del diclorometano bajo presión reducida.
Se obtienen así 0,6 g de un aceite de color amarillo que se purifica por cromatografía sobre sílice utilizando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol 99/1.
Se recuperan así 0,499 g de trans-4-(benzoilamino)-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-metilo, de fórmula empírica C18H24N2O5 (M = 348 g), es decir, un rendimiento de 74%.
Se mezclan bajo atmósfera de nitrógeno 0,400 g (1,15 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente con 3 ml de acetato de etilo para disolver el compuesto, seguidamente se enfría la solución a 0ºC, se añaden 2,89 ml de una solución de 4 mol/l de HCl en acetato de etilo.
Al cabo de 15 minutos, se continúa agitando a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se elimina seguidamente el disolvente por evaporación bajo presión reducida.
Se obtienen así 0,350 g de hidrocloruro de trans-4-(benzoilamino)-2-pirrolidincarboxilato de metilo de fórmula empírica C13H15N2O3.HCl (M = 284,744 g) en forma de un sólido de color beige.
Se mezclan 0,327 (1,15 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente, colocado bajo atmósfera de nitrógeno, con 4 ml de diclorometano.
Se enfría a continuación la suspensión a 0ºC, seguidamente se añaden 352 μl de TEA. Se agita durante 15 minutos a 0ºC y seguidamente se añaden 138 μl de difosgeno. Se continúa agitando durante 5 minutos a 0ºC y seguidamente se deja volver la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se deja reaccionar adicionalmente durante 30 minutos.
Se diluye seguidamente por medio de diclorometano y se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10%, seguidamente con agua y se seca sobre sulfato de magnesio.
Se filtra y se elimina el disolvente por evaporación bajo presión reducida. Se obtienen así 0,360 g de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona 95/5.
Se recogen así 93,7 mg de hidrocloruro de trans-4-(benzoilamino)-1-(clorocarbonil)-2-pirrolidincarboxilato de metilo C14H14N2O4, HCl (M = 310,74 g), es decir, un rendimiento de 26%.
Se mezclan 93,7 mg (0,301 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente, bajo atmósfera de nitrógeno, con 3 ml de tetrahidrofurano. Se rebaja la temperatura de la solución a -78ºC, seguidamente se añaden gota a gota 332 μl de bis(trimetilsilil)amiduro de litio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se mantiene el medio de reacción a -78ºC durante 5 minutos adicionales.
Se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Seguidamente se enfría la solución a 0ºC y se añaden 55 μl de ácido acético. Se añaden 20 ml de acetato de etilo y 3 ml de un tampón fosfato a pH = 7,0. Se separa por decantación, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra por evaporación. Se obtienen así 76 mg de una espuma que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona 97/3.
Se recuperan 5 mg del compuesto esperado puro, de fórmula empírica C14H14N2O4, HCl (M = 274,279 g), es decir, un rendimiento de 6%. IR (CHCl3): 1805, 1779, 1743, 1669; 1603, 1589, 1486 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+ = 274, 215, 169, 105, 77.
Ejemplo 7bis Trans-3-benzoil-2-oxo-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de fenilmetilo
Se procede de forma similar a la indicada en el ejemplo 7, partiendo de 0,92 g de trans-4-amino-1,2pirrolidindicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-fenilmetilo (descrito en el documento J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016) para obtener el compuesto esperado con un rendimiento global de 5,4% en 4 etapas.
Ejemplo 8 Trans-2-oxo-3-(fenilsulfonil)-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de fenilmetilo
Se mezclan bajo atmósfera de nitrógeno 2,97 g (9,26 mmoles) de trans-4-amino-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-(1,1dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo) (descrito en el documento J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016) de fórmula empírica C17H24N2O4 (M = 320,392 g) y se añaden 25 ml de diclorometano. Se enfría a 5ºC y se añaden 1,3 ml de TEA. Se agita durante 10 minutos y seguidamente se añaden 1,63 g de cloruro de bencenosulfonilo.
Se deja bajo agitación a 5ºC durante 15 minutos y seguidamente se deja que la temperatura del medio de reacción se eleve hasta 20ºC durante un período de 45 minutos.
Se diluye por medio de diclorometano, se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y seguidamente con tampón fosfato a pH = 7,0 y seguidamente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 4,5 g de producto en bruto que se somete a cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla 90/10 de diclorometano y acetato de etilo.
Se recuperan así 4,06 g de trans-4-[(fenilsulfonil)amino]-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2(fenilmetilo) de fórmula empírica C23H28N2O6S (M = 460,552 g) lo que corresponde a un rendimiento de 95%.
Se mezclan 3,83 g (8,31 mmoles) de sulfonamida obtenida precedentemente con 10 ml de metanol anhidro.
Se enfría la solución a 0ºC y se añaden a esta temperatura 8,2 ml de una solución de 10 mol/l de ácido clorhídrico en metanol.
Se deja agitar a 0ºC durante 5 minutos y seguidamente se deja que la temperatura se eleve hasta temperatura ambiente.
Después de 30 minutos, se evapora el metanol bajo presión reducida, se recoge varias veces en metanol y seguidamente en diclorometano. Se cristaliza seguidamente el hidrocloruro en etil éter.
Se obtienen así 3,2 g de hidrocloruro de trans-4-[(fenilsulfonil)amino]-2-pirrolidincarboxilato de fenilmetilo de fórmula empírica C18H20N2O4S.HCl (M = 396,896 g) lo que corresponde a un rendimiento de 96%.
Se mezclan 2,78 g (7 mmoles) del hidrocloruro obtenido precedentemente bajo atmósfera inerte con 28 ml de diclorometano.
Se enfría seguidamente a aproximadamente 0-5ºC y seguidamente se añaden 2,15 ml de TEA.
Se continúa agitando durante 15 minutos a una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC y seguidamente se añaden 0,46 ml de difosgeno.
Se mantiene a esta temperatura durante 4 minutos, seguidamente se añade una solución acuosa de ácido tartárico al 10%, se diluye por medio de diclorometano, se separa por decantación, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida.
Se obtienen así 3,1 g de un aceite de color amarillo que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de ciclorometano/acetato de etilo 9/1.
Se recogen 1,82 g de trans-1-(clorocarbonil)-4-[(fenilsulfonil)amino]-2-pirrolidincarboxilato de fenilmetilo, de fórmula empírica C19H19ClN2O5S (M = 422,89 g), que corresponde a un rendimiento de 61%.
Se mezclan 1,81 g (4,28 mmoles) de cloruro de carbamoílo obtenido precedentemente bajo atmósfera inerte con 31 ml de tetrahidrofurano.
La solución obtenida se enfría a -70ºC, seguidamente se añaden a esta temperatura en 10 minutos 4,7 ml de una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amiduro de litio en tetrahidrofurano.
Se agita durante 45 minutos a -70ºC y seguidamente se deja elevarse la temperatura hasta aproximadamente 0ºC. Se mantiene el medio de reacción a esta temperatura durante 2 horas y 30 minutos.
Se añaden seguidamente 295 μl de ácido acético.
Se diluye con diclorometano, seguidamente se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10%, con una
solución de tampón fosfato a pH = 7 y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía sobre sílice, tomando como eluyente una mezcla de
diclorometano/acetato de etilo 95/5.
Se obtienen así 244 mg del compuesto esperado de fórmula empírica C19H18N2O5S (M = 386,429 g), lo que corresponde a un rendimiento de 14%. Espectro de RMN protónico En CDCl3, a 400 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
2,15 (m): O=C-CH-CH2; 2,85 (d) y 3,08 (d): O=C-N-CH2; 3,62 (m): O=C-CH-N-CH2; 4,94 (s): O2S-N-CH-CH2; 5,16: CO2CH2C6H5; 7,34 (m): C6H5; 7,57 (m) – 7,68 (m) y 8,03(m): SO2C6H5. IR (CHCl3): 1780, 1743; 1586, 1499 cm-1. EM (electropulverización positiva) m/z: [2M+Na]+ = 795; [M+Na+CH3CN]+ = 450; [M+Na]+ = 409; [M+H]+ = 387.
Ejemplo 9 Trans-3-benzoil-4-metil-2-oxo-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de fenilmetilo Se mezclan bajo atmósfera inerte 18,69 g (58,52 mmoles) de 4-oxo-1,2-pirrolidincarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y
de 2-(fenilmetilo) (descrito en la publicación Chem. Pharm. Bull. 43(8)1302-1306 (1995)) de fórmula empírica C17H21NO5 (M = 319,361 g) y 500 ml de etil éter anhidro. Se añade a la solución obtenida una suspensión de 10 g de CeCl3 en 50 ml de etil éter anhidro. Se agita la suspensión durante 30 minutos a 20ºC y seguidamente se enfría a -60ºC. Se añaden seguidamente 20 ml de solución 3 M de MeMgBr en etil éter. Se deja reaccionar durante 1 hora a -60ºC y seguidamente se deja que la temperatura se eleve a 0ºC en 30 minutos.
Se neutraliza con una solución acuosa de NH4Cl al 10%. Se extrae con diclorometano, se filtra, se lava con agua la
fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen así 19,33 g de un aceite que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/t-butil-metil éter 90/10.
Se obtienen 7,21 g de cis-4-hidroxi-4-metil-1,2-pirrolidincarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo), de
fórmula empírica C18H25NO5 (M = 335,404 g) es decir, un rendimiento de 36%, así como 2,5 g de alcohol epimérico. Se mezclan bajo atmósfera inerte 3,17 g (9,45 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente y 70 ml de diclorometano. Se enfría a 5ºC y se añaden gota a gota 2,3 ml de TEA, seguidamente 1,28 ml de cloruro de metanosulfonilo.
Se agita durante 45 minutos a 5ºC.
Se lava por medio de una solución acuosa de ácido tartárico al 10%, seguidamente con una solución de tampón fosfato a pH 7 y seguidamente con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen así 3,9 g de un aceite que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano/acetato de etilo 90/10.
Se recogen 2,75 g de cis-4-metil-4-[(metilsulfonil)oxi]-1,2-pirrolidin-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2(fenilmetilo) de fórmula empírica C19H27NO7S (M = 413,494 g) lo que corresponde a un rendimiento de 70%. Se prepara una solución de 2,54 g (6,14 mmoles) del mesilato obtenido precedentemente en 40 ml de
dimetilformamida. Se añaden seguidamente a 20ºC 519 mg (7,98 mmoles) de NaN3 y se calienta a 50ºC durante 2 horas. Después de
enfriar, se vierte en 250 ml de agua y se extrae por medio de 250 ml de diclorometano. La fase orgánica se lava con agua. Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen 2,4 g de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, teniendo como eluyente una
mezcla de diclorometano/acetato de etilo 95/5. Se recogen así 1,66 g de trans-4-azido-4-metil-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo) de
fórmula empírica C18H24N4O4 (M = 360,42 g) (que titulan aproximadamente 30% en peso) lo que corresponde a un rendimiento de aproximadamente 25%. Se disuelven 1,85 g de la azida obtenida precedentemente (es decir, aproximadamente 1,7 mmoles) en 18 ml de
tolueno. Se añaden seguidamente, a 20ºC, 1,38 ml de Bu3SnH y 84 mg de AIBN. Se lleva a 75ºC y se mantiene a esta temperatura durante 2 horas. Se evapora el tolueno y se vuelve a disolver en acetato de etilo. Se añade una solución acuosa saturada de fluoruro
de potasio y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se filtra sobre clarcel, se separa por decantación y se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente bajo presión reducida, se obtienen 3 g de un aceite que se somete a
cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol 9/1.
Se recogen 560 mg de trans-4-amino-4-metil-1,2-pirrolidincarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo) de fórmula empírica C18H26N2O4 (M = 334,419 g). Por tanto, el rendimiento es cuantitativo. Se mezclan bajo atmósfera inerte 578 mg (1,72 mmoles) de la amina obtenida precedentemente en 30 ml de
diclorometano. Se enfría a 5ºC y se añaden gota a gota 290 μl de TEA y seguidamente 240 μl de cloruro de benzoílo. Se continúa la agitación a 5ºC durante 30 minutos. Se diluye con diclorometano, se lava con una solución acuosa al 10% de ácido tartárico, con una solución acuosa
saturada de carbonato de sodio y seguidamente con agua, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se
evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 950 mg de un aceite que se purifica por cromatografía eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 90/10.
Se recogen así 732 mg de trans-4-(benzoilamino)-4-metil-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2
(fenilmetilo) de fórmula empírica C25H30N2O5 (M = 438,528 g), lo que corresponde a un rendimiento de 97%. Se disuelven 636 mg (1,45 mmoles) de la amida obtenida precedentemente en 1,9 ml de acetato de etilo, se enfría a aproximadamente 0-5ºC en un baño con hielo, seguidamente se añaden 3,2 ml de una solución de cloruro de hidrógeno de 4,6 mol/l en acetato de etilo.
Se deja que la temperatura se eleve a 20ºC y seguidamente, después de 1 hora, se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se cristaliza seguidamente el hidrocloruro en etil éter. Se recuperan así 570 mg de hidrocloruro de trans-4-(benzoilamino)-4-metil-2-pirrolidincarboxilato de fenilmetilo de fórmula empírica C20H22N2O3,HCl (M = 374,87 g) en forma de un polvo de color blanco. Por tanto, el rendimiento es cuantitativo.
Se disuelven bajo atmósfera inerte 100 mg (0,267 mmoles) del hidrocloruro obtenido precedentemente en 1,5 ml de diclorometano. Se enfría a aproximadamente 0-5ºC y seguidamente se añaden 90 μl de TEA. Se agita durante 15 minutos a 5ºC y seguidamente se añaden 20 μl de difosgeno.
Se continúa agitando durante 30 minutos a 5ºC. Seguidamente, se trata con una solución acuosa de ácido tartárico al 10%, se extrae con diclorometano, se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se
evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 130 mg de un aceite que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 9/1.
Se recogen entonces 72 mg de trans-4-(benzoilamino)-1-(clorocarbonil)-4-metil-2-pirrolidincarboxilato de fenilmetilo de fórmula empírica C21H21N2O4Cl (M = 400,865 g), lo que corresponde a un rendimiento de 67%.
Se disuelven 373 mg (0,930 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente en 9 ml de tetrahidrofurano.
Se enfría seguidamente la solución hasta -70ºC y se añade en 5 minutos 1 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano de bis(trimetilsilil)amiduro de litio.
Se deja que el medio de reacción se caliente hasta 0ºC durante 45 minutos y seguidamente se añaden 69 μl de ácido acético.
Se diluye seguidamente con diclorometano, se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10%, seguidamente con una solución de tampón fosfato a pH = 7,0 y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida, para obtener 330 mg de un producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 98/2 que contiene 0,1% en volumen de TEA.
Se recogen así 123 mg del compuesto esperado de fórmula empírica C21H20N2O4 (M = 364,404 g) lo que corresponde a un rendimiento de 36%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,76 (s): CH3; 2,11 (dd) y 2,73 (ddd): N-CH-CH2; 2,93 (dt) y 3,00 (d): N-CH2; 3,96 (ddd): N-CH-CH2; 5,21: CO2CH2C6H5; 7,36 (m): CH2C6H5; 7,43 (t) y 7,57 (tt) y 7,72 (d): COC6H5. IR(CHCl3): 1776, 1745, 1682; 1601, 1580, 1498 cm-1. EM (electropulverización positiva) m/z: [2M + Na]+ = 751; [2M + H]+ = 729; [M + Na]+ = 387; [M + H]+ = 365
Ejemplo 10 Sal de 1-propeniltrifenilfosfonio de trans-2-oxo-3-(sulfooxi)-1,3-diazabiciclo[2.1.]heptano-6-carboxilato de fenilmetilo
Se disuelven bajo atmósfera inerte 15 g (46,71 mmoles) de cis-4-hidroxi-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-(1,1dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo) (producto comercial) de fórmula empírica C17H23NO5 (M = 321,377 g) en 225 ml de diclorometano anhidro.
Se añaden a la solución 5,42 ml de 2,6-lutidina. Se enfría a -70ºC y seguidamente se introducen en 5 minutos 8,25 ml de anhídrido trifluorometanosulfónico.
Se agita durante 10 minutos a -70ºC y seguidamente se introducen a -70ºC 4,43 g de O-alil-hidroxil-amina.
Se deja seguidamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 27 horas.
Se diluye con diclorometano, seguidamente se lava con una solución acuosa al 10% de ácido tartárico, con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y con agua.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 23 g de un aceite en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, siendo sucesivamente el eluyente una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 95/5, 90/10 y seguidamente 80/20.
Se recuperan 7,18 g de trans-4-[(2-propeniloxio)amino]-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2(fenilmetilo) de fórmula empírica C20H28N2O5 (M = 376,456 g), lo que corresponde a un rendimiento de 40%.
Se disuelven 3,25 g (8,63 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente en 3,5 ml de acetato de etilo.
Se enfría a aproximadamente 0-5ºC, seguidamente se añaden 19 ml de una solución de 4,6 mol/l de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo.
Se deja reaccionar todo agitando a aproximadamente 0-5ºC durante 40 minutos.
Se evapora el disolvente bajo presión reducida, seguidamente se recoge varias veces en dietil éter, separando el líquido sobrenadante.
Se obtienen así 2,54 g de un hidrocloruro en forma de un precipitado de color blanco, que se disuelve en 55 ml de diclorometano bajo agitación. Se añaden 7,3 ml de sosa 2 N. Después de separar por decantación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio.
Se evapora el diclorometano bajo presión reducida.
Se obtienen así 2,12 g de trans-4-[(2-propeniloxi)amino]-2-pirrolidincarboxilato de fenilmetilo de fórmula empírica C15H20N2O3 (M = 276,337 g) en forma de un aceite, es decir, un rendimiento de 89%.
Se disuelven bajo atmósfera inerte 4,14 g (15 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente en 1,5 l de acetonitrilo.
Se enfría a aproximadamente 0-5ºC y se añaden 1,14 ml de difosgeno. Se agita durante 15 minutos manteniendo a 0-5ºC y seguidamente se añaden sucesivamente 4,6 ml de TEA y 1,83 g de DMAP en 80 ml de acetonitrilo.
Se deja que la temperatura se eleve hasta temperatura ambiente y se deja reaccionar durante 26 horas, seguidamente se evapora la mitad del disolvente bajo presión reducida.
A continuación se trata por medio de una solución acuosa al 10% de ácido tartárico y seguidamente se extrae con diclorometano. Se lava a fase orgánica por medio de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 43 g de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 90/10 que contiene 0,1% de TEA.
Se recogen 312 mg de trans-2-oxo-3-(2-propeniloxi)-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de fenilmetilo de fórmula empírica C16H18N2O4 (M = 302,33 g) lo que corresponde a un rendimiento de 7%.
Se disuelven bajo atmósfera inerte 70,2 mg (0,232 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente en 2,3 ml de diclorometano. Se introducen seguidamente 26,5 μl de ácido acético y 134 mg de Pd(P(Ph)3)4.
Se deja reaccionar durante 40 minutos a temperatura ambiente y seguidamente se disminuye la temperatura a -20ºC y se añaden 2,96 ml de una solución de complejo de SO3-piridina a 0,314 mol/l. Se deja reaccionar 2 horas y media y seguidamente se añade diclorometano y se evapora el medio de reacción bajo presión reducida. Se recogen así 40 ml de diclorometano y se lavan con 5 ml de agua. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio y seguidamente el disolvente se evapora bajo presión reducida.
Se obtienen así 280 mg de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo sucesivamente con una mezcla de diclorometano/acetona 80/20 que contiene 0,1% de TEA y seguidamente con una mezcla de diclorometano/acetona 50/50 que contiene 0,1% de TEA.
Se recuperan 34,0 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C34H33N2O7SP( M = 644,689 g) en forma de un aceite de color amarillo, es decir, un rendimiento de 23%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 400 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 2,00(m) y 2,48(m): CH2-CH-C=O; 2,72(d) y 3,12(s): CH-CH2-N; 3,75(m): CH2-CH-C=O2; 4,71(s) CH-CH2-N; 5,18 [AB] CH2-C6H5; 7,35(m): CH2-C6H5 y 2,29(m): CH3-CH=CH; 6,62 y 7,21 CH3-CH=CH; 7,60-7,85 P(C6H5)3 EM (electropulverización negativa y positiva) m/z: [Manión]- = 341 [Mcatión]+ = 303
Ejemplo 11 Sal de 1-propeniltrifenilfosfonio de trans-2-oxo-3-(sulfooxi)-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de metilo
Se procede como en el ejemplo 10, pero partiendo de 207 mg de cis-4-hidroxi-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-(1,1dimetiletilo) y de 2-metilo.
Se obtienen así 12 mg de producto deseado de fórmula C7H10N2O7S (M = 266,231 g).
EM (electropulverización negativa y positiva) m/z: [Manión]- = 265 [Mcatión]+ = 303
Ejemplo 12a Trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de difenilmetilo
Se mezclan bajo atmósfera inerte 8 ml de diclorometano y 347 mg (1 mmol) de hidrocloruro de cis-5-hidroxi-3piperidincarboxilato de difenilmetilo (descrito en la publicación Acta Chem. Scand. Ser. B 35(4) 289-294). Se enfría a 0ºC y seguidamente se añaden 346 μl de TEA y 72 μl de difosgeno. Se deja reaccionar durante 15 minutos manteniendo la temperatura a 0ºC y seguidamente se evapora el disolvente
bajo presión reducida. Se recoge en 25 ml de tolueno seco. Se filtra para eliminar el hidrocloruro de TEA. Se añaden al filtrado 553 μl de TEA y se calienta a reflujo durante 4 horas. Se diluye seguidamente con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa que contiene 10% de ácido tartárico,
seguidamente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio. Se evapora seguidamente bajo presión reducida y se recuperan 339 mg de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo 70/30.
Se recogen así 146 mg del compuesto esperado (M = 337,378 g), lo que corresponde a un rendimiento de 43%. Espectro de RMN protónico En CDCl3, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
2,15 (ddd) y 2,73 (dq): N-CH2-CHO-CH2; 2,92 (tt): O2C-CH-; 3,00 (d) y 3,45 (d): N-CH2-CHO; 3,48 (dd) y 4,07 (dd): N-CH2-CH-CO2; 4,79 (dt): N-CH2-CHO; 6,90 (s): CO2-CH-(C6H5)2; 7,33 (m): (C6H5)2. IR(CHCl3): 1792, 1734; 1600, 1585, 1497 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+ = 337, 292, 183, 167.
Ejemplo 12b Ácido trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
Se mezclan 320 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 12a, 17 ml de acetona y 70 mg de catalizador de Pd/C al 20% en peso. Se agita bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal. Al cabo de 2 horas y 30 minutos, se añaden 70 mg de catalizador y se deja reaccionar durante 1 hora y 30 minutos
adicionales, seguidamente se filtra el medio de reacción.
Se evapora el disolvente bajo presión reducida y se obtienen así 350 mg de producto en bruto que se cristaliza en pentano. Se filtra y se recuperan así 158 mg del producto buscado de fórmula empírica C7H9NO4 (M = 171,154 g) en la forma
de un sólido gris. El rendimiento correspondiente es de 89%. Espectro de RMN protónico En DMSO, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
2,10 (ddd) y 2,43 (dm): N-CH2-CHO-CH2; 2,83 (tt): O2C-CH-; 3,13 (d) y 3,27 (dm): N-CH2-CHO; 3,40 (dd) y 3,72 (d): N-CH2-CH-CO2H; 4,81 (m): N-CH2-CHO; 12,54 (s grande): CO2H. IR (nujol): 1782, 1692 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+ = 177, 155, 127, 82, 70.
Ejemplo 12c Trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de (4-nitrofenil)metilo
Se mezclan bajo atmósfera inerte 30 mg (0,175 mmoles) del ácido obtenido en el ejemplo 12b y 0,5 ml de diclorometano. Se añaden seguidamente 26,8 mg de alcohol 4-nitrobencílico, 2,2 mg de DMAP y 37 mg de EDCI. Se deja reaccionar agitando durante 2 horas a temperatura ambiente.
La fase orgánica se diluye seguidamente con diclorometano, se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y una solución de tampón fosfato a pH 7.
Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y evaporar el disolvente bajo presión reducida, se obtienen 57 mg de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo 85/15.
El producto se cristaliza seguidamente en una mezcla de etil éter y pentano para proporcionar 34 mg de cristales de color blanco del compuesto buscado (M = 306,277 g). El rendimiento correspondiente es de 63,5%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 2,14 (ddd) y 2,84 (dm): N-CH2-CHO-CH2; 2,90 (tt): O2C-CH-; 3,10 y 3,49 (dm); N-CH2-CHO; 3,43 (dd) y 4,14 (da): N- CH2-CH-CO2; 5,27 [AB]: CO2-CH2-C6H5; 7,56 y 8,24 [AA'BB']: C-C6H5-NO2. IR (CHCl3): 1799, 1789, 1741; 1609, 1526, 1495 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+: 306, 170, 136, 126, 106, 82.
Ejemplo 13 6-(Fenilmetil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
Etapa A:
A una solución de 20,71 g de 3-amino-piridina en 200 ml de cloruro de metileno se añaden a aproximadamente 0-5ºC 30,7 ml de TEA. Se añaden seguidamente gota a gota en 15 minutos 25,5 ml de cloruro de benzoílo y se deja volver a temperatura ambiente. Después de 1 hora bajo agitación, se lava con agua, seguidamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio y seguidamente se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen 42,29 g de producto esperado cristalizado (M = 198,226 g).
Etapa B:
A una solución de 10 g del producto obtenido en la etapa A en 200 ml de metanol se añaden 4,3 ml de ácido clorhídrico concentrado y 500 mg de rodio sobre alúmina al 5% en peso. Se coloca bajo atmósfera de hidrógeno a una presión de 60-110 bares durante 15 horas.
Se filtra la mezcla de reacción, se aclara en metanol y seguidamente se concentra el filtrado bajo presión reducida. El hidrocloruro del producto esperado se obtiene mezclado con 10% de hidrocloruro del producto de partida.
Se recoge el producto en 250 ml de cloruro de metileno y se añaden 1,1 equivalentes de sosa 1 N. Después de 15 minutos bajo agitación, se separa el cloruro de metileno por decantación, se lava la fase orgánica con agua, se seca y se evapora bajo presión reducida. Se somete a cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno - metanol - trietilamina 92/8/3.
Se obtienen 7,4 g de producto esperado cristalizado, es decir, un rendimiento de 72%.
Etapa C: N-(fenilmetil)-3-piperidinamina
Se disuelven 20 g del producto obtenido como se describe en la etapa B en 600 ml de 1,2-dimetoxietano. Se añaden a la solución en 30 minutos 14,86 g de hidruro de aluminio y litio. Se calienta bajo agitación y bajo un gas inerte a 75-80ºC durante 16 horas y seguidamente se enfría a 0ºC y se añaden en 45 minutos, sin sobrepasar 12ºC, 11 ml de agua. Se agita durante 10 minutos, se filtra y se lava el precipitado con cloruro de metileno. Se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se obtienen 17,8 de producto esperado, en forma de un aceite que se destila bajo presión reducida (punto de ebullición: 114-121ºC/0,8 mbar). Se recogen 16 g de producto esperado, es decir, un rendimiento de 86%.
Etapa D: 6-(Fenilmetil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
Se disuelven 1,06 g de producto obtenido en la etapa C en 28 cm3 de tolueno, seguidamente se enfría a 0ºC y se añaden bajo un gas inerte 337 μl de difosgeno. Se deja elevarse la temperatura y se mantiene 2 horas a 20ºC. Se concentra bajo presión reducida y seguidamente se somete a cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo sucesivamente con cloruro de metileno-acetona 95/5 y seguidamente 80/20 y finalmente con cloruro de metilenometanol-trietilamina 92/8/3 y se obtienen 362 mg de producto esperado C13H16N2O (M = 216,85 g), es decir, un rendimiento de 30%. CG/Espectro de masas (EI) m/z: [M]+ = 216, 125, 91. IR (CHCl3): 1718; 1498 cm-1.
Ejemplo 14 6-Benzoil-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
Etapa A: Ácido 3-(bencilamino)-1-piperidincarboxílico
Se disuelven 5 g de producto obtenido en la etapa B del ejemplo 13 en 1,25 l de tolueno anhidro bajo atmósfera de nitrógeno y seguidamente se añaden 3,4 ml de TEA y se introducen a 0-5ºC, en 3 minutos, 1,47 ml de difosgeno. Después de 20 minutos a 0-5ºC, se deja calentar hasta 20ºC, se mantiene bajo agitación durante 75 minutos y seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se somete a cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno-acetona 8/2. Se obtienen 3,44 g de producto esperado (rendimiento de 52,6%).
Etapa B 6-Benzoil-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
Se introducen bajo atmósfera de nitrógeno 48 mg de hidruro de sodio al 50% en dispersión en aceite y 20 ml de THF. Se enfría a aproximadamente 0-5ºC, y seguidamente se añaden de una vez 266 mg del producto obtenido en la etapa A.
Se deja que la temperatura se eleve hasta la temperatura ambiente, seguidamente se añaden 60 μl de ácido acético y 10 ml de tampón de fosfato a pH 7.
Se añade seguidamente un poco de acetato de etilo y seguidamente se separa por decantación y se vuelve a extraer con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporan los disolventes bajo presión reducida.
El producto en bruto se somete a cromatografía sobre sílice eluyendo con diclorometano que contiene 2% de acetona.
Se obtienen así 143 mg del producto buscado C13H12N2O2 (M = 228,25 g). El rendimiento correspondiente es de 62%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,20 - 2,15 (m) y 2,42 (m): NCH-CH2-CH2-; 2,80 (d) - 2,93 (d); 3,11 (m); 3,28 a 3,58 (m): CH2-N; 4,54 (m): CH-N; 7,43 (m); 7,55 (m); 7,69 (m): C6H5 IR (CHCl3): 1758, 1672; 1605, 1586, 1492; EM (EI) m/z: [M]+ = 230, 125, 105, 77
Ejemplo 15 Ácido 7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-6-acético
Etapa A: 5-[(1,1-Dimetiletil)dimetilsilil]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona]
Se colocan bajo atmósfera de nitrógeno 843 mg de litio y se condensan a -70ºC 320 ml de amoníaco. Se añaden a -70ºC en 10 minutos 7,56 g (34,8 mmoles) del producto obtenido en el ejemplo 13 en 160 ml de tetrahidrofurano. Se agita 5 minutos y seguidamente se destila el amoníaco bajo una corriente de nitrógeno calentando lentamente hasta 20ºC. Se añaden lentamente a la suspensión obtenida, a 20ºC, 7,9 g de cloruro de (1,1-dimetiletil)dimetilsililo en 10 cm3 de tetrahidrofurano y seguidamente se mantiene bajo agitación durante 10 minutos. Se añaden seguidamente 160 cm3 de acetato de etilo y seguidamente 60 cm3 de una solución acuosa al 10% de ácido tartárico. Se separa por decantación, se vuelve a extraer en acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se somete a cromatografía el aceite obtenido sobre sílice al 10% en agua, eluyendo con cloruro de metileno y seguidamente con una mezcla de cloruro de metileno-acetona 8/2 y se obtienen 3,04 g de producto esperado (rendimiento: 36,2%).
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 0,21(S) y 0,40(S): SiCH3; 0,97(S): SitBu; 1,5 a 1,8(m) y 2,07(m): N-CH-CH2-CH2; 2,85 (d) y 3,32 (m); -CH-CH2-N: 2,93 (dt) y 3,32 (m): -CH2-CH2-N; 3,65 (m): CH - N. IR (CHCl3): 1710; 842 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+: 240, 225, 183, 100, 83, 57.
Etapa B: 7-Oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-6-acetato de fenilmetilo de una solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butil-amonio en tetrahidrofurano. Se agita 10 minutos a 20ºC y seguidamente se diluye por medio de 15 ml de acetato de etilo y se añaden 5 ml de solución acuosa de tampón fosfato a pH = 7. Se separa por decantación, se vuelve a extraer con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se somete a cromatografía el residuo aceitoso sobre sílice al 10% en agua eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno-acetona 8/2. Se obtienen 140 mg del producto esperado. El rendimiento correspondiente es de 9%. IR (CHCl3): 1746, 1720 cm-1 EM (EI) m/z: [M]+ = 274, 183, 155, 139, 91, 83.
Etapa C: Ácido 7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-6-acético.
Se disuelven 137 mg del producto obtenido en la etapa B en 1,5 ml de acetato de etilo, seguidamente se añaden a la solución 14 mg de paladio sobre carbono al 10% y se coloca bajo atmósfera de hidrógeno. Después de 15 minutos se añaden nuevamente 15 mg de paladio sobre carbono y se mantiene bajo agitación durante 15 minutos. Se filtra el catalizador, se aclara con acetato de etilo y seguidamente acetona y metanol y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtiene un total de 68 mg de producto en bruto que se cristaliza en éter. Se obtienen 58 mg del producto esperado de fórmula empírica C15H18N2O3 (M = 274,321 g). El rendimiento correspondiente es de 63%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 400 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,48 (m), 1,63 (m), 1,73 (m) y 1,86 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,85 a 3,00 (m), 3,14 (dm) y 3,64 (m): CH2-N-CH2 y CH-N; 3,78 y 4,14 [AB]: CON-CH2-CO. EM (EI) m/z: [M]+ = 184, 139, 125, 111, 97, 83.
Ejemplo 16 7-Oxo-N-fenil-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxamida
Se mezclan bajo un gas inerte 1 ml de tetrahidrofurano y 99 mg (0,41 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa A del ejemplo 15.
Se añaden sucesivamente 50 μl de isocianato de fenilo y seguidamente 450 μl de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF.
Se deja reaccionar durante 10 minutos y seguidamente se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. Se separa por decantación y se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio. Se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 140 mg del producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice tomando como eluyente una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 90/10.
Se recogen 21 mg del compuesto del título, de fórmula empírica C13H15N3O (M = 245,283 g), lo que corresponde a un rendimiento de 20%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,78 (m), 2,02 (m) y 2,17 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,88 (d), 3,13 (dt) y 3,42 (m): CH2-N-CH2; 4,49 (m): CH-N; 7,11(t); 7,34(t) y 7,54(d): C6H5; 10,05: NH. IR (CHCl3): 3302, 3266; 1734; 1700; 1602, 1553, 1501 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+: 245, 153, 126, 119, 98, 92.
Ejemplo 17a 6-[1-(Fenilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
Se colocan bajo un gas inerte 480 mg (2 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa A del ejemplo 15.
Se añade seguidamente una solución de 712 mg de 5-fluoro-1-(fenilmetil)-1H-tetrazol en 1,5 ml de tetrahidrofurano y seguidamente 2 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF. Se deja reaccionar durante 1 minuto.
Se diluye seguidamente con acetato de etilo, se lava con agua, se separa por decantación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen 1,06 g de un producto aceitoso que se somete a cromatografía sobre sílice en la mezcla de diclorometano/acetato de etilo 90/10.
Se obtienen así 143 mg del compuesto esperado de fórmula empírica C14H16N6O (M = 284,324 g) en forma de un producto amorfo de color blanco. El rendimiento correspondiente es de 25%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,80 (m), 2,04 (m) y 2,67 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,83 (d), 2,85 (dm), 3,10 (dd) y 3,44 (dd): CH2-N-CH2; 3,99 (m): CH-N; 5,63 y 5,88 [AB]: C6H5-CH2; 7,18 (m) y 7,32 (m): C6H5.
Ejemplo 17b 6-(1H-Tetrazol-5-il)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
Se mezclan 120 mg del producto obtenido en el ejemplo 17a con 2,4 ml de una mezcla de metanol/acetato de etilo 90/10 y seguidamente se añaden 2,4 ml de THF hasta obtener una disolución total.
Se añaden seguidamente 24 mg de catalizador de paladio sobre carbono al 10%, seguidamente se agita bajo atmósfera de hidrógeno. Después de 3 horas de reacción, se filtra el catalizador, se aclara con una mezcla de tetrahidrofurano/metanol y seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se cristaliza seguidamente el producto en etil éter.
Se obtienen así 72 mg del compuesto del título de fórmula empírica C7H10N6O (M = 194,198 g) en forma de un producto de color blanco cristalizado. El rendimiento correspondiente es de 88%.
Espectro de RMN protónico
En DMSO, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,63 (m), 1,89 (m) y 2,07 (m): N-CH-CH2-CH2; 3,14 a 3,20 (m) y 3,43 (m): CH2-N-CH2; 4,51 (m): CH-N. IR (Nujol): 1744; 1594 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+ = 194, 165, 124, 111, 98, 83, 68, 56, 41.
Ejemplo 18 6-Acetil-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
Se disuelven en 1,4 ml de THF 140 mg (0,582 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa A del ejemplo 15.
Se añaden sucesivamente a la solución obtenida 55 μl de anhídrido acético y seguidamente 0,58 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF.
Se diluye seguidamente con acetato de etilo, se lava con agua, se separa por decantación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 116 mg de un aceite en bruto que se somete a cromatografía sobre sílice con una mezcla de diclorometano/acetona 80/20.
Se obtienen así 18 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C8H12N2O2 (M = 168,196 g), lo que corresponde a un rendimiento de 18%.
Espectro de RMN protónico
En DMSO, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,65 a 2,20 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,54 (s): CH3CO-N; 2,83 (d), 3,33(dm), 3,10 (m) y 3,45 (dd) CH2-N-CH2; 4,55 (m): O=C-N-CH. IR (CHCl3): 1758, 1696 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+ = 168, 140, 126, 98, 43.
Ejemplo 19a 6-(Fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
Se disuelven 44,02 g (0,22 moles) de 3-oxo-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (C10H17NO3, M =199,251 g) (descrito en la publicación J. Med. Chem. 1986, 29, 224-229) en 440 ml de etanol.
Se añaden seguidamente 38,79 g de hidrocloruro de O-bencil-hidroxilamina. Se introducen seguidamente gota a gota, en la suspensión, 54 ml de piridina.
Se deja reaccionar agitando durante 4 horas a aproximadamente 25ºC y seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se recoge por medio de una mezcla de diclorometano y acetato de etilo, seguidamente se filtra y se aclara con diclorometano y seguidamente con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo. El filtrado se concentra seguidamente hasta sequedad bajo presión reducida.
Se obtienen así 69,8 g de un aceite de color amarillo claro que se purifica por cromatografía sobre sílice. El eluyente
utilizado es una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 80/20.
Se recuperan 57,21 g de 3-[(fenilmetoxi)imino]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica C17H24N2O3 (M = 304,39 g) en forma de un aceite de color amarillo muy pálido. El rendimiento correspondiente es de 85%.
Se disuelven 24,82 g (0,0815 moles) de la oxima obtenida precedentemente en 163 ml de etanol enfriado a -10ºC bajo nitrógeno. Se añaden seguidamente 25 ml de un complejo de borano-piridina y a continuación, gota a gota y en una hora y cuarto, 204 ml de ácido clorhídrico 2 N. La solución se agita durante 1 hora y cuarto a -5ºC y seguidamente se trata por medio de 100 ml de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguidamente con 35 g de carbonato de sodio, que son añadidos en pequeñas fracciones. El pH es entonces de 7-8.
El medio de reacción se extrae con acetato de etilo.
Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora bajo presión reducida. Se obtienen así 39,0 g de un líquido aceitoso incoloro que se recoge en 400 ml de acetato de etilo.
La solución se lava por medio de una solución acuosa de ácido clorhídrico 0,05 N, seguidamente las fases orgánicas se reúnen y el disolvente se evapora bajo presión reducida.
Se recuperan 35,5 g de un líquido incoloro aceitoso que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 95/5 y seguidamente una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 80/20.
Se recogen así 17,89 g de 3-[(fenilmetoxi)amino]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica C17H26N2O3 (M = 306,41 g) en forma de un aceite incoloro. El rendimiento correspondiente es de 72%.
Se disuelven 6,72 g (21,9 mmoles) de la piperidina obtenida precedentemente en 22 ml de acetato de etilo enfriado a -10ºC. Se añaden gota a gota, en 30 minutos, 28 ml de una solución de 4,0 mol/l de ácido clorhídrico anhidro en acetato de etilo.
Después de 1 hora a 0ºC, se añaden 40 ml de etil éter, se filtra el precipitado de dihidrocloruro y se lava con etil éter.
Se obtienen así 3,87 g de un sólido de color blanco.
Por cristalización del filtrado, se obtienen 1,80 g adicionales del producto deseado.
El producto obtenido se recoge en 60 ml de sosa 1 N y 120 ml de acetato de etilo. Después de separar por decantación, la fase acuosa se satura por medio de cloruro de sodio y seguidamente se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen y se secan sobre sulfato de magnesio y seguidamente se concentran hasta sequedad bajo presión reducida.
Se obtienen así 3,67 g de N-(fenilmetoxi)-3-piperidinamina de fórmula empírica C12H18N2O (M = 206,29 g) lo que corresponde a un rendimiento de 81%.
Se disuelven 518 mg (2,5 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente en 5 ml de diclorometano anhidro y seguidamente se añaden 0,5 ml de TEA.
La suspensión blanquecina obtenida se enfría a -65ºC y seguidamente se añaden en 15 minutos 12,5 ml de una solución de difosgeno de 0,10 mol/l en diclorometano.
Después de 45 minutos de reacción, la solución incolora se diluye por medio de 15 ml de diclorometano y se trata con 15 ml de agua.
Se deja que el medio se separe por decantación y seguidamente se extrae la fase acuosa por medio de 20 ml de diclorometano.
Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y seguidamente se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtiene así un aceite de color amarillo pálido que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo 90/10 y seguidamente una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 80/20.
Se recogen así 196 mg del compuesto esperado de fórmula empírica C13H16N2O2 (M = 232,28 g) en forma de un aceite incoloro. El rendimiento correspondiente es de 34%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,59 (m) y 1,93 a 2,18 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,73 (dt), 2,94 (dt), 3,17(dt) y 3,40 (dd): CH2-N-CH2; 3,29 (t): N-CH; 4,89 (d): N-O-CH2-(C6H5); 7,38: C6H5. IR (CHCl3): 1747; 1498 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+ = 232, 91.
Ejemplo 19b 6-(Acetiloxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
Se disuelven 95 mg 0,41 mmoles) del compuesto obtenido en el ejemplo 19a en 5 ml de metanol, se agitan con 8 mg de paladio sobre carbono al 10% en peso y seguidamente se coloca la suspensión bajo atmósfera de hidrógeno y bajo presión normal durante 1 hora a 25ºC y seguidamente el catalizador se filtra.
Después de evaporar el disolvente bajo presión reducida, se obtienen 70 mg de cristales de color blanco.
Los cristales se recogen en 2 ml de diclorometano anhidro. La solución se enfría a -10ºC bajo nitrógeno. Se añaden seguidamente 70 μl de piridina y seguidamente 40 ml de anhídrido acético y se agita durante 20 minutos. Se concentra bajo presión reducida y se obtienen 75 mg de cristales de color blanco que se purifican sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 80/20.
Se recogen 49 mg del compuesto esperado (M = 184,20 g) en forma de un sólido de color blanco. El rendimiento correspondiente es de 65%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,60 a 2,2: N-CH-CH2-CH2; 2,24 (s): CH3; 2,95 (d) y 3,54 (dm): N-CH2-CH; 3,07 (dt) y 3,54 (dda): N-CH2-CH2; 3,94 (ta): O=C-N-CH. IR (CHCl3): 1798; 1764 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+ = 184, 142, 125, 43.
Ejemplo 19c 6-(Benzoiloxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
Se procede de manera similar a la que se describió en el ejemplo 19b partiendo de 205 mg del compuesto preparado en el ejemplo 19a y 200 mg de anhídrido benzoico.
Se obtienen así 64 mg del compuesto esperado de fórmula empírica C13H14N2O3 (M = 246,27 g), es decir, un rendimiento de 30%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,64 a 1,95 (m) y 2,10 a 2,35 (m): CH-CH2 -CH2; 3,02 (d) y 3,65 (dm): N-CH2-CH; 3,13 (dt) y 3,55 (dda): N-CH2-CH2; 4,09 (ta): O=C-N-CH; 7,49 (m): 7,65 (tt); 8,12 (m): C6H5. IR (CHCl3): 1774, 1756; 1602, 1585, 1495 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+ = 246, 105, 77.
Ejemplo 19d 6-(1-Oxopropoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
Se procede de manera similar a la que se describió en el ejemplo 19c, partiendo de 163 mg del compuesto preparado en el ejemplo 19a y 70 μl de cloruro de propionilo.
Se obtienen así 17 mg del compuesto esperado de fórmula empírica C9H14N2O3 (M = 198,23 g), es decir, un rendimiento de 12%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,25 (t): O=C-CH2-CH3; 1,65 (m), 1,78 (m) y 2,10 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,52 (m) O=C-CH2-CH3; 2,94 (d) y 3,55 (da): N-CH2-CH; 3,07 (dt) y 3,48 (dd): N-CH2-CH2; 3,93 (m): N-CH2-CH. IR (CHCl3): 1792; 1763 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+ = 198, 170, 142, 125, 97, 57.
Ejemplo 19e 6-[[(4-Metilfenil)sulfonil]oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona.
Se procede de manera similar a la que se describió en el ejemplo 19d, partiendo de 139 mg del compuesto preparado en el ejemplo 19a y 126 mg de cloruro de tosilo.
Se obtienen así 77 mg del compuesto esperado de fórmula empírica C13H16N2O4S (M = 296,35 g), es decir, un rendimiento de 44%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,55 y 2,99 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,45 (s): CH3; 2,89 (d), 3,00 (dt), 3,29 (dt) y 3,39 (dd): CH2-N-CH2; 4,04 (m): N-CH; 7,35 y 7,91 [AA'BB'] CH3-C6H4-SO2. IR (CHCl3): 1775; 1599, 1495, 1383; 1193, 1180 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+ = 296, 155, 141, 125, 91.
Ejemplo 19f 6-[(Metilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona.
Se procede de manera similar a la que se describió en el ejemplo 19e partiendo de 211 mg del compuesto preparado en la etapa 19a y 80 μl de cloruro de mesilo.
Se obtienen así 50 mg del compuesto esperado de fórmula empírica C17H12N2O4S (M = 220,25 g), es decir, un rendimiento de 25%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,56 y 2,38 (m): N-CH-CH2-CH2; 3,00 (d), 3,12 (dt) y 3,49 (m): N-(CH2)2; 3,26 (s): CH3; 4,12 (m): N-CH. IR (CHCl3): 1775; 1381, 1187 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+ = 220, 141, 125, 97, 79.
Ejemplo 19g 6-[(4-Nitrofenil)sulfonil]oxi]-1,6-diazabiciclo-[3.2.1]octan-7-ona.
Se procede de manera similar a la que se describió en el ejemplo 19f partiendo de 270 mg del compuesto preparado en el ejemplo 19a y 283 mg de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo.
Se obtienen así 205,5 mg del compuesto esperado de fórmula empírica C12H13N3O6S (M = 327,32 g) es decir, un rendimiento de 54%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,64 (dt), 1,84 (m), 1,99 (m), 2,31 (dm): NCH-CH2-CH2; 2,94 (d), 3,30 (dt), 3,04 (dt), 3,40 (dda): N(CH2)2; 4,14: O=C- N-CH; 8,25 y 8,41 [AA'BB']: NO2-C6H4SO2. IR (CHCl3): 1776; 1610, 1590, 1538; 1393, 1191 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+ = 327, 186, 141, 125, 111.
Ejemplo 20 6-[[(4-Metilfenil)sulfonil]amino]-1,6-diazabiciclo-[3.2.1]octan-7-ona.
Se disuelven 5 g (25,1 mmoles) de 3-oxo-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (descrito en la publicación J. Med. Chem. 1986, 29, 224-229) (C10H17NO3, M = 199,251 g) en 50 ml de diclorometano.
Se añaden seguidamente a la solución 4,67 g de tosilhidrazina y se deja reaccionar durante 2 horas bajo agitación, y a continuación se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así, con un rendimiento cuantitativo, 9,56 g de 3-[2-[(4-metilfenil)sulfonil]hidrazono]-1piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica C17H25N3O4S (M = 367,47 g).
Se mezclan bajo un gas inerte 4,5 g del compuesto obtenido precedentemente (12,2 mmoles), 90 ml de una mezcla de metanol/tetrahidrofurano 50/50 y algunos granos de verde de bromocresol.
Se añaden seguidamente 1,62 g de NaBH3CN y seguidamente se enfría a aproximadamente 0-5ºC y se introducen, de forma que se mantenga el pH del medio entre 3,8 y 5,4, una solución de 0,7 mol/l de cloruro de hidrógeno gaseoso en metanol.
Se deja reaccionar agitando durante 2 horas y media.
Se evaporan bajo presión reducida los 2/3 de los disolventes, seguidamente se añaden 200 ml de diclorometano y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 4,48 g de 3-[2-[(4-metilfenil)sulfonil]hidrazino]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula
empírica C17H27N3O4S, (M = 369,486 g). El rendimiento correspondiente es de 99%. Se mezclan bajo un gas inerte a 0ºC, 4,48 g del compuesto obtenido precedentemente y 9 ml de acetato de etilo. Se añaden 30 ml de una solución de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno gaseoso en acetato de etilo, se agita durante 15
minutos y seguidamente se filtra y se lava el hidrocloruro con acetato de etilo. Se seca bajo presión reducida y se obtienen 3,48 g de dihidrocloruro de 2-(3-piperidinil)hidrazida de ácido 4-metil-bencenosulfónico de fórmula empírica C12H19N3O2S,2HCl (M = 342,289 g). El rendimiento correspondiente es de 84%.
Se disuelven seguidamente los 3,48 g del compuesto obtenido precedentemente y 5 ml de agua desmineralizada.
Bajo una buena agitación se añaden 10,2 ml de solución acuosa de sosa 2 N. Se forma un precipitado después de 1 a 2 minutos de contacto. Se agita a continuación durante 10 minutos y seguidamente se filtra el precipitado y se lava con agua y seguidamente con acetato de etilo.
Se seca el sólido obtenido bajo presión reducida.
Se obtienen así 2,21 g de 2-(3-piperidinil)hidrazida de ácido 4-metil-bencenosulfónico de fórmula empírica C12H19N3O2S (M = 269,328 g). El rendimiento correspondiente es de 81%. Se mezclan bajo un gas inerte 500 mg (1,85 mmoles) de la amina obtenida precedentemente y 20 ml de
tetrahidrofurano.
Se añaden a la suspensión obtenida, a una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC, 112 μl de difosgeno y seguidamente 517 μl de TEA y 23 mg de DMAP. Se deja reaccionar agitando y dejando la temperatura elevarse hasta 20ºC. Se diluye seguidamente con acetato de etilo y a continuación se lava con una solución acuosa al 10% de ácido
tartárico y seguidamente con agua desmineralizada. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y a continuación se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen 769 mg de un producto en bruto que se disuelve en 7 ml de diclorometano y 517 μl de TEA. Se deja reaccionar durante una noche bajo agitación. Se diluye con diclorometano, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo
presión reducida.
La espuma obtenida (395 mg) se purifica por cromatografía sobre sílice con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 80/20. Se recogen 44 mg del compuesto esperado de fórmula empírica C13H17N3O2S (M = 295,362 g). El rendimiento
correspondiente es de 8%. Espectro de RMN protónico En CDCl3, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,55 a 1,80 (m) y 2,18 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,42 (s): CH3; 2,88 (d) y 2,93 (m); N-CH2-CH; 3,18 a 3,32 (m): N-CH2- CH2; 4,08 (m): N-CH-CH2; 6,98 (sa): NH. IR (CHCl3): 3264, 1737, 1599, 1490 cm-1. EM (electropulverización positiva) m/z: [M + Na]+ = 318, [M + H]+ = 296
Ejemplo 21 6-[(4-Metilfenil)sulfonil]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-7-ona
Se disuelven en 3 ml de diclorometano anhidro, 305 mg (1,52 mmoles) de 3-amino-1-piperidincarboxilato de 1,1dimetiletilo (descrito en la publicación J. Med. Chem. 1992, 35, 4334-4343), de fórmula empírica C10H20N2O2 (M = 200,282 g).
Se añaden a continuación 212 μl de TEA y seguidamente se enfría a 5ºC y se añaden 278 mg de cloruro de tosilo. Se agita dejando la temperatura volver a 20ºC y se deja reaccionar durante 2 horas.
Se diluye seguidamente con diclorometano y se lava en primer lugar con una solución acuosa al 10% de ácido tartárico y seguidamente con una solución de tampón fosfato a pH = 7.
Se separa y se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y a continuación se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así un aceite que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 9/1.
Se recogen 440 mg de 3-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (descrito en la publicación J. Med. Chem. 1992, 35, 4334-4343) de fórmula empírica C17H26N2O4S (M = 354,472 g). El rendimiento correspondiente es de 82%.
Se enfría a 0-5ºC una mezcla de 425 mg del compuesto obtenido precedentemente y 2,1 ml de una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano 50/50.
Se guarda bajo agitación a 5ºC durante 30 minutos.
Se evapora seguidamente el disolvente bajo presión reducida para obtener 403 mg de trifluoroacetato de 4-metil-N(3-piperidinil)bencenosulfonamida de fórmula empírica C14H19F3N2O4S (M = 368-377 g).
Se ponen en suspensión 228 mg del compuesto obtenido precedentemente en 2 ml de metanol. Se trata por medio de un exceso de resina DOWEX 21K de malla 20-50 activada por sosa.
Se filtra, se aclara la resina con metanol y seguidamente se evapora el filtrado bajo presión reducida.
Se recuperan así 123 mg de 4-metil-N-(3-piperidinil)bencenosulfonamida de fórmula empírica C12H18N2O2S (M = 254,353 g).
Se disuelven bajo un gas inerte 118 mg de la amina obtenida precedentemente en 1,2 ml de diclorometano.
Se introducen a continuación sucesivamente 98 μl de TEA y seguidamente 28 μl de difosgeno. Se deja reaccionar agitando durante 30 minutos a 0-5ºC. Se diluye con diclorometano, se lava la fase orgánica mediante una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y seguidamente con agua. Después de secar sobre sulfato de sodio, filtrar y evaporar el disolvente bajo presión reducida, el producto en bruto se purifica por cromatografía sobre sílice tomando como eluyente una mezcla de diclorometano/acetona 95/5.
Se obtienen así 112 mg de cloruro de ácido 3-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]-1-piperidincarboxílico de fórmula empírica C13H17ClN2O3S (M = 316,308 g). El rendimiento correspondiente es de 76%.
Bajo atmósfera inerte, se mezclan 10 mg de hidruro de sodio (en suspensión al 55-65% en aceite) y 2 ml de tetrahidrofurano anhidro.
Se añaden seguidamente 71 mg del producto obtenido precedentemente.
Se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y seguidamente se añaden 12 μl de ácido acético y 2 ml de solución de tampón fosfato a pH = 7.
Se agita durante 5 minutos adicionales, se añaden 5 ml de acetato de etilo, se separa por decantación y seguidamente se vuelve a extraer con acetato de etilo. Se separa y se seca seguidamente la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 65 mg de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona 95/5.
Se recogen así 40 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C13H16N2O3S (M = 280,348 g). El rendimiento correspondiente es de 64%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad (presencia de dos confórmeros 90/10): 1,46 (m), 1,76 (m) y 2,08 (dm): NCH-CH2-CH2; 2,44 (s) y 2,45 (s): CH3; 2,82 (d) y 2,98 (m) y 3,28 a 3,50 (m): -N(CH2)2; 4,55 (m) y 4,65(m): CO-N-CH; 7,33 y 7,78, 7,35 y 8,02 [AA'BB'] CH3-C6H4-SO2. IR (CHCl3): 1758, 1598, 1995, 1367, 1169 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+: 280, 216, 155, 125, 97, 91.
Ejemplo 22 6-Oxa-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona
Se mezclan bajo un gas inerte 5 ml de diclorometano y 68 mg de hidrocloruro de 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol (M = 135,5 g) (descrito en la publicación Chem. Pharm. Bull. 30(10) 3617-3623 (1982)).
Se añaden 33 μl de difosgeno y se agita durante 5 minutos a 0ºC. Seguidamente se añaden 140 μl de TEA y 61 mg de DMAP.
Se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas y seguidamente se diluye con diclorometano y se lava con una solución acuosa al 10% de ácido tartárico y a continuación con agua. Se separa por decantación y se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio. Se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 5 mg de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con diclorometano y seguidamente con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 95/5.
Se recogen así 3 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C6H7NO2 (M = 125 g). El rendimiento correspondiente es de 5%.
Ejemplo 23 Trans-3-benzoil-2-oxo-4-oxa-1,3-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-carboxilato de fenilmetilo
Se mezclan bajo un gas inerte 5,50 g (13,7 mmoles) de cis-4-[(metilsulfonil)oxi]-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-(1,1dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo) (descrito en la publicación J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016), de fórmula empírica C18H25NO7S (M = 399,466 g) y 110 ml de dimetilformamida y seguidamente se añaden 2,58 g de N-hidroxiftalimida y a continuación 1,52 g de hidrogenocarbonato de potasio.
Se calienta bajo agitación a 100ºC y se mantiene el medio de reacción a esta temperatura durante 4 horas.
Se enfría a 20ºC, se añaden 220 ml de agua y de hielo y seguidamente se extrae con isopropil éter.
Se seca sobre sulfato de magnesio y a continuación se evapora hasta sequedad bajo presión reducida.
Se somete a cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 90/10.
Se recogen así 3,06 g de trans-4-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)oxi]-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-(1,1dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo) de fórmula empírica C25H26N2O7 (M = 466,494 g). El rendimiento correspondiente es de 47%.
Se disuelven 3,24 g (6,94 mmoles) de la ftalimida obtenida como precedentemente en 33 ml de diclorometano.
Se añaden 372 μl de hidrato de hidrazina.
Se agita durante 2 horas y 30 minutos adicionales a 20ºC.
Se filtra el precipitado formado, se aclara con diclorometano y seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen 2,91 g de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 90/10 y a continuación 80/20 y 50/50.
Se recupera así un total de 942 mg de trans-4-(aminooxi)-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2(fenilmetilo) de fórmula empírica C17H24N2O5 (M = 336.39 g). El rendimiento correspondiente es de 40%.
Se mezclan bajo un gas inerte 853 mg del compuesto obtenido precedentemente (2,53 mmoles) y 8,5 ml de diclorometano anhidro.
Se enfría a aproximadamente 0-5ºC y seguidamente se añaden 706 μl de TEA y 588 μl de cloruro de benzoílo.
Se agita durante 10 minutos a 0-5ºC y seguidamente se deja calentar a 20ºC y se deja reaccionar durante
30 minutos adicionales. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y seguidamente con agua. Se separa por decantación y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 1,38 g de producto que se mezcla con 25 ml de diclorometano. Se enfría a aproximadamente 1015ºC y se añaden 123 μl de hidrato de hidrazina. Se deja reaccionar agitando a 20ºC durante 2 horas y media.
Se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 1,13 g de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 80/20.
Se recogen 948 mg de trans-4-[(benzoilamino)oxi]-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo) de fórmula empírica C24H28N2O6 (M = 440,50 g). El rendimiento global es por tanto de 85%.
Se disuelven bajo agitación los 948 mg del compuesto obtenido precedentemente en 2 ml de acetato de etilo. Se enfría a 0-5ºC y seguidamente se añaden de una vez 4,7 ml de una solución aproximadamente 4,6 M de cloruro de hidrógeno gaseoso en acetato de etilo.
Después de 1 hora el disolvente se evapora bajo presión reducida y el producto se recoge 3 veces con etil éter. Se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 842 mg de hidrocloruro de trans-4
[(benzoilamino)oxi]-2-pirrolidincarboxilato de fenilmetilo, en la forma de una espuma friable de color blanco de fórmula C19H20N2O4,HCl (M = 376,84 g). El rendimiento es cuantitativo. Se disuelven 47 mg (0,125 mmoles) del hidrocloruro obtenido precedentemente bajo un gas inerte en 0,5 ml de
diclorometano. Se añaden 25,2 μl de piridina y seguidamente se enfría a 0-5ºC y se añaden 9,5 μl de difosgeno.
Se deja la temperatura elevarse a 20ºC, se diluye con diclorometano y seguidamente se lava el medio de reacción con una solución acuosa al 10% de ácido tartárico y seguidamente con agua. Se separa por decantación la fase orgánica y se seca sobre sulfato de sodio. Se evapora seguidamente el disolvente
bajo presión reducida.
Se obtienen así 43,8 mg de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 90/10. Se recogen 34,9 mg de trans-4-[(benzoilamino)oxi]-1-(clorocarbonil)-2-pirrolidincarboxilato de fenilmetilo, de fórmula
empírica C20H19ClN2O5 (M = 402,83 g). El rendimiento correspondiente es de 69%. Se disuelven 13 mg (0,032 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente en 4 ml de tolueno. Se añaden 9 μl de TEA y 7,8 mg de DMAP. Se calienta a 100ºC durante una noche. Se evapora el disolvente bajo presión reducida y seguidamente se purifica el residuo por cromatografía eluyendo
con diclorometano. Se recuperan así 4,3 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C20H18N2O5 (M = 336,37 g). El rendimiento correspondiente es de 40%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,97 (ddd) y 2,85 (ddd): N-O-CH-CH2-CH; 3,80 (dd) y 4,14 (dd): N-O-CH-CH2-N; 4,75 (dd): N-CH-CH2; 4,93 (t): N-O- CH-CH2; 5,04 y 5,31 [AB]: O-CH2-C6H5; 7,77: y 7,25 a 7,50 (m) CH2-C6H5 y OC-C6H5. IR (CHCl3): 1735; 1612, 1575, 1496 cm-1
Ejemplo 24 3-Benzoil-1,3-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-ona.
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disuelven 2,4 g (10 mmoles) de hidrocloruro de N-(4-piperidinil)benzamida (descrita en la publicación J. Med. Chem. EN. 17(1974), 736-739), de fórmula empírica C12H16N2O en 30 ml de diclorometano.
Se enfría a 0ºC, se añaden bajo agitación 2,8 ml de TEA y 0,66 ml de difosgeno.
Después de algunos minutos, se diluye con diclorometano y seguidamente se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y a continuación con agua. Se separa por decantación la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se purifica sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 90/10.
Se obtienen 1,62 g de cloruro de ácido 4-(benzoilamino)-1-piperidincarboxílico de fórmula empírica C13H15ClN2O5 (M = 266,5 g). El rendimiento correspondiente es de 61%.
Bajo atmósfera de nitrógeno se disuelven 1,21 g (48 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente en 37 ml de tetrahidrofurano.
Se enfría la solución a -78ºC y seguidamente se añaden gota a gota 5 ml de una solución de bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1 M en tetrahidrofurano.
Se mantiene a -78ºC durante 15 minutos y seguidamente se deja elevarse la temperatura hasta la temperatura ambiente, y se deja reaccionar durante una hora adicional.
Se enfría la solución a 0ºC, se añaden 720 μl de ácido acético. Se forma un precipitado. Se diluye con acetato de etilo y seguidamente se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y con una solución de tampón fosfato a pH = 7,0.
Se separa por decantación la fase orgánica y se seca sobre sulfato de magnesio. Se filtra, seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo 90/10.
Se obtienen así 0,214 g del compuesto esperado, de fórmula C18H14N2O2 (M = 230 g) cristalizado en etil éter.
El rendimiento correspondiente es de 20%.
Espectro de RMN protónico
En DMSO, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,71 a 2,02 (m): (CH2)2-CHN; 3,14 (t): N-(CH2)2; 4,84 (m): (CH2)2-CHN; 7,39 a 7,65 (m): C6H5. IR (CHCl3): 1735, 1682; 1618, 1602, 1582; 1488 cm-1. EM (electropulverización positiva) m/z: [2M + Na]+ = 483; [M+Na + CH3CN]+ = 294; [M+Na]+ = 253
Ejemplo 25 Trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de difenilmetilo
Se mezclan bajo atmósfera inerte 15 ml de diclorometano y 197 mg (0,633 mmoles) de trans-5-hidroxi-2piperidincarboxilato de difenilmetilo (descrito en la publicación Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658), de fórmula empírica C19H21NO3.
Se enfría a 0ºC, seguidamente se añaden sucesivamente 42 μl de difosgeno, 177 μl de TEA y a continuación 77 mg de DMAP. Se deja reaccionar 4 horas a temperatura ambiente.
Se lava seguidamente la mezcla de reacción con una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y seguidamente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se reúnen las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de magnesio, se evapora el disolvente bajo presión reducida y se obtienen así 195 mg del producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con diclorometano que contiene 0,1% de agua.
Se recogen un aceite que cristaliza en una mezcla de pentano/etil éter.
Se recuperan así 108 mg del compuesto esperado en forma de cristales de color blanco correspondientes a la fórmula empírica C20H19NO4 (M = 337,338 g). El rendimiento correspondiente es de 51%. Espectro de RMN protónico En CDCl3, a 400 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,86 (m) y 2,03 (m): N-CH-CH2-CH2-CO; 2,27 (m): N-CH-CH2-CH2-CO; 3,07 (d) y 3,29 (m): N-CH2-CHO; 4,31 (dd): N-CH-CH2; 4,73 (m): N-CH2-CHO; 6,93 (s): CO2-CH-(C6H5)2; 7,27 a 7,41 (m): CH(C6H5)2; IR (CHCl3): 1788, 1736; 1496 cm-1; EM (SIMS) m/z: [M+Na]+ = 360, [M+Li]+ = 344; [M]+ = 337, 167
Ejemplo 26a Trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (4-nitrofenil)metilo.
Se mezclan bajo atmósfera inerte 66 ml de diclorometano y 1 g (3,56 mmoles) de trans-5-hidroxi-2piperidincarboxilato de (4-nitrofenil)metilo de fórmula empírica C13H16N2O5 (M = 280,282 g). Se enfría a 0ºC y se añaden 0,24 ml de difosgeno. Se deja reaccionar agitando durante 10 minutos a 0ºC y
seguidamente se deja calentar hasta la temperatura ambiente. Se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en 66 ml de tolueno y se añaden 0,99 ml de TEA. Se sumerge el matraz en un baño de aceite a 110ºC y se mantiene así durante 15 minutos. A continuación se deja
volver a temperatura ambiente.
Se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y seguidamente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 0,885 g de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla de tolueno/acetato de etilo 85/15.
Se recuperan así 0,184 g del compuesto esperado, de fórmula empírica C14H14N2O6 (M = 306,276 g) en forma de un aceite de color amarillo. El rendimiento correspondiente es de 17%. Espectro de RMN protónico En CDCl3, a 400 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,92 (m) y 2,07 (m): N-CH-CH2-CH2-CO; 2,22 (m) y 2,30 (m): N-CH-CH2-CH2-CO; 3,17 (d) y 3,35 (dm): N-CH2-CHO; 4,28 (dd): N-CH-CH2; 4,79 (m): N-CH2-CHO; 5,33 [AB]: CO2-CH2-C6H4NO2; 7,56 y 8,25 [AA'BB']: CH2-C6H4-NO2 IR (CHCl3): 1791, 1745; 1609, 1526, 1495 cm-1; EM (EI) m/z: [M] + = 306, 262, 136, 126, 82, 55
Ejemplo 26b Ácido trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1+]octano-2-carboxílico.
Se mezclan 140 mg (0,457 mmoles) del éster obtenido en el ejemplo 26a, 7 ml de acetona y 28 mg de catalizador Pd/C al 20% en peso. Se deja reaccionar seguidamente agitando durante 25 minutos bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se filtra el catalizador y se evapora seguidamente el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 137 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C7H9NO4 (M = 171,152 g) en forma de un
aceite, mezclado con un mol de p-toluidina. El rendimiento correspondiente es de 97%.
Espectro de RMN protónico En DMSO, a 400 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,84 (m) y 1,95 a 2,05 (m): N-CH-CH2-CH2-CO; 3,13 (d) y 3,24 (dd): N-CH2-CHO; 4,02 (dd): N-CH-CH2; 4,81 (dm): N-CH2-CHO. Ejemplo 26c Trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de metilo. Se disuelven 17,25 mg (0,1 mmol) del ácido obtenido en el ejemplo 26b en 3 ml de diclorometano. Se trata con un exceso de diazometano en solución en diclorometano y seguidamente se evapora el disolvente bajo
presión reducida.
Se obtienen así 30 mg de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo 90/10. Se recogen 6,7 mg del compuesto esperado (M = 485,187 g). El rendimiento correspondiente es de 36%. Ejemplo 27 Cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (4-nitrofenil)metilo. Bajo atmósfera de nitrógeno, se introducen 0,802 g (2,034 mmoles) de trifluoroacetato de cis-5-hidroxi-2-piperidin
carboxilato de (4-nitrofenil)metilo (descrito en la publicación Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658), de fórmula empírica C13H16N2O5, CF3CO2H (M = 394,303 g) en 40 ml de diclorometano y se enfría a 0ºC. Se añaden 0,135 ml de difosgeno. Se agita durante 15 minutos a 0ºC, se deja elevarse la temperatura hasta temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 35 minutos.
Se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se disuelve este producto en 40 ml de tolueno y 1,1 ml de trietilamina. Se lleva la mezcla de reacción a 100ºC durante 35 minutos y seguidamente se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Se lava con agua y seguidamente con una solución de tampón fosfato a pH = 7. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 0,56 g de un producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una
mezcla de diclorometano/acetona 95/5.
Se recogen así 110 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C14H14N2O6 (M = 306,275 g) en forma de un aceite. El rendimiento correspondiente es de 17%. Espectro de RMN protónico En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,80 a 1,94 y 2,10 a 2,45: N-CH-CH2-CH2-CO; 3,07 (d), 3,04 (dm) y 3,86 (dd): CH-N-CH2; 4,80 (t): O=C-O-CH; 5,28 y 5,43 [AB]: O=C-O-CH2-C6H5; 7,61 y 8,24 [AA'BB'] C6H4NO2. IR (CHCl3): 1801, 1794, 1745, 1704; 1609, 1525, 1498 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+ = 306, 262, 136, 126, 83, 55
Ejemplo 28a Sal de 1-propeniltrifenilfosfonio de trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo.
Etapa A Cis-5-hidroxi-1-trifluoroacetil-2-piperidin-carboxilato de fenilmetilo. Se disuelven bajo atmósfera inerte 6,19 g (22,77 mmoles) de hidrocloruro de 5-hidroxi-2-piperidincarboxilato de fenilmetilo, de fórmula empírica C13H18ClNO3 (M = 271,746 g) (descrito en la publicación Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658) en 80 ml de diclorometano anhidro.
Se enfría a 5ºC y se añaden 9,5 ml de TEA y a continuación, gota a gota, 6,46 ml de anhídrido trifluoroacético. Se deja reaccionar bajo agitación a 5ºC durante una hora y seguidamente se diluye con diclorometano, se lava
sucesivamente con una solución de ácido tartárico al 10%, una solución acuosa de tampón fosfato a pH = 7 y una
solución acuosa de cloruro de sodio. Se separa por decantación la fase orgánica y se seca sobre sulfato de magnesio. Seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 10 g de un aceite de color rojo que se disuelve en 100 ml de metanol. Se enfría a aproximadamente 10ºC y se añaden lentamente, a 20ºC como máximo, 6,8 g (78 mmoles) de hidrogenocarbonato de sodio en solución en 100 ml de agua.
Se deja reaccionar bajo agitación a 20ºC durante 30 minutos y se extrae con diclorometano.
Se separa por decantación la fase orgánica, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. Se evapora el disolvente bajo presión reducida y se recogen así 7,6 g de un aceite de color anaranjado que se
purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 95/5.
Se recuperan así 6 g del compuesto esperado de fórmula empírica C15H16F3NO4 (M = 331,294 g). El rendimiento correspondiente es de 68%. Etapa B Trans-5-[(2-propeniloxi)amino]-1-(trifluoroacetil)-2-piperidincarboxilato de fenilmetilo. Se introducen 1,74 g (5,26 mmoles) del alcohol obtenido precedentemente en 29 ml de acetonitrilo. Se enfría a
-
40ºC y se añaden a esta temperatura 0,61 ml de 2,6-lutidina (C5H3N(CH3)2) y a continuación 0,91 ml de anhídrido
trifluorometanosulfónico. Se deja reaccionar bajo agitación durante 30 minutos a -40ºC. A continuación se añaden, siempre a -40ºC, en un minuto, 0,7 ml (10,52 mmoles) de O-alil-hidroxilamina.
Se deja volver a 0ºC y seguidamente se añaden 0,61 ml de 2,6-lutidina y se deja reaccionar toda la noche (15 horas)
a aproximadamente 5ºC, y a continuación 2 horas a 20ºC. Se diluye seguidamente con diclorometano, se lava con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y a continuación con una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se separa por decantación la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente bajo
presión reducida. Se obtienen así 2,1 g de un aceite de color amarillo que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo 90/10.
Se recogen 1,23 ml de compuesto esperado de fórmula empírica C18H21F3N2O4 (M = 386,374 g). El rendimiento correspondiente es de 61%. Etapa C Trans-5-[(2-propeniloxi)amino]-2-piperidincarboxilato de fenilmetilo. Se disuelven bajo atmósfera inerte 1,41 g (3,65 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente en 25 ml de
metanol anhidro. Se enfría a 0-5ºC y seguidamente se hacen 3 adiciones, separadas en 45 minutos, de 145 mg de NaBH4. El medio de reacción se acidifica seguidamente a pH = 2 por medio de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N
previamente enfriado a 5ºC. Se extrae con acetato de etilo. Se enfría a 5ºC la fase acuosa, se añaden 100 ml de acetato de etilo y se trata con una solución saturada de
carbonato de sodio hasta obtener un pH de 8,5 a 9. Se extrae seguidamente la amina con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, seguidamente se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación del disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 0,628 g del producto esperado de fórmula empírica C16H22N2O3 (M = 290,364 g). El rendimiento correspondiente es de 59%. Etapa D Trans-7-oxo-6-(2-propeniloxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo. Se disuelven bajo atmósfera inerte 103 mg (0,35 mmoles) de la amina obtenida precedentemente en 35 ml de
diclorometano anhidro.
Se enfría la solución a aproximadamente 0-5ºC y se añade gota a gota, a esta temperatura, 0,1 ml de TEA y seguidamente 21 μl de difosgeno. Se deja reaccionar bajo agitación durante 15 minutos a 0-5ºC y seguidamente se deja que la temperatura se eleve
hasta 20ºC y se añaden 42 mg de DMAP. Se continúa agitando a 20ºC durante aproximadamente 5 horas. Se diluye con diclorometano, se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y seguidamente con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación del disolvente bajo presión
reducida.
Se obtienen así 70 mg de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre 5 g de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol 98/2. Se recogen 48 mg de producto esperado de fórmula C17H20N2O4 (M = 316,36 g). El rendimiento correspondiente es de 43%.
IR (CHCl3): 1750; 1642; 1600, 1496 cm-1.
EM (electropulverización positiva) m/z: [M + Na + CH3CN]+ = 380; [M + Na]+ = 339; [M + H]+ = 317. Etapa E Sal de 1-propeniltrifenilfosfonio de trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo.
Se disuelven bajo atmósfera inerte 202 mg (0,638 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa D en 5,5 ml de diclorometano anhidro.
A la solución obtenida se añaden a 20ºC 73 μl de ácido acético y seguidamente 369 mg de Pd(P(C6H5)3)4. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se trata la N-hidroxi-urea formada con 5,5 ml de piridina y 358 mg del complejo de SO3-piridina.
Se deja reacción bajo agitación durante 18 horas a 20ºC y seguidamente se concentra el medio de reacción por
evaporación del disolvente bajo presión reducida. Se recoge con 50 ml de diclorometano y se lava con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora el diclorometano bajo presión reducida.
Se obtienen así 650 mg de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una
mezcla de diclorometano/acetona 60/40 que contiene 0,1% en volumen de TEA. Se recogen así 280 mg de la sal de fosfonio del compuesto esperado, de fórmula empírica C35H35N2O7PS (M = 646,705 g).
El rendimiento correspondiente es de 68%. Espectro de RMN protónico En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
2,05 (m), 2,22 (dm) y 2,33 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,95 (d) y 3,30 (dt); O=C-N-CH2; 4,10 (m) y 4,32 (m): O=C-N-CH y O=C-N-CH2-CH; 5,12 (s): COO-CH2-C6H5; 7,36: C6H5 y 2,30 (m): CH3-CH=CH; 6,65 y 7,20 CH3-CH=CH; 7,65-7,85 P(C6H5)3. IR (CHCl3): 1746; 1638, 1605, 1587, 1495 cm-1. EM (electropulverización negativa y positiva) m/z: [Manión]- = 355; [Mcatión]+ = 303.
Ejemplo 28b Sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo.
Se disuelven 236 mg (0,364 mmoles) de la sal de fosfonio obtenida en la etapa E del ejemplo 28a en 0,8 ml de tetrahidrofurano y 4 gotas de agua.
Se hace pasar la solución obtenida sobre una columna de resina DOWEX 50WX8 en la forma de Na+, eluyendo con agua.
Después de la liofilización, se obtienen 127 mg de la sal de sodio esperada, de fórmula empírica C14H15N2O7SNa (M = 378,339 g).
El rendimiento correspondiente es de 92%.
Espectro de RMN protónico
En DMSO, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,65 a 2,02: N-CH-CH2-CH2; 2,91 (d) y 3,04 (dt): O=C-N-CH2; 4,00 a 4,05: O=C-N-CH y O=C-N-CH2-CH; 5,20 [AB]: COO-CH2-C6H5; 7,39 (m): C6H5. IR (Nujol): 1744; 1495 cm-1. EM (electropulverización negativa) m/z [M]- = 355.
Ejemplo 28c Trans-7-oxo-6-[(fenilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo.
Se disuelven 48 mg (0,152 mmoles) del derivado obtenido en la etapa D del ejemplo 28a en 1,2 ml de diclorometano.
Se añaden a 20ºC 26 μl de ácido acético y seguidamente 88 mg de Pd(PPh3)4 y se deja reaccionar durante 2 h a 20º bajo agitación.
Se diluye mediante la adición de tolueno y se evaporan los disolventes bajo presión reducida.
Al producto en bruto obtenido se añaden 1,5 ml de diclorometano, 25 μl de piridina y 24 μl de cloruro de bencenosulfonilo.
Se deja reaccionar a 20ºC bajo agitación durante 1 hora y seguidamente se añaden 12,5 μl de piridina y 10 μl de cloruro de bencenosulfonilo.
Se agita durante 15 minutos a 20ºC y se diluye con diclorometano.
A continuación se lava sucesivamente con una solución acuosa de ácido tartárico al 10%, una solución de tampón fosfato a pH = 7 y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase acuosa sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen 180 mg de un aceite de color amarillo que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/éter de metilo y de t-butilo 95/5.
Se recogen así 20 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C20H20N2O6S (M = 416,456 g). El rendimiento correspondiente es de 31%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,83 (m) y 2,00 a 2,25 (m): N-CH-CH2-CH2; 3,02 (d) y 3,16 (dm): O=C-N-CH2; 4,04 (m) y 4,11 (dd): O=C-N-CH y O=C-N-CH2-CH; 5,21 (s): COO-CH2-C6H5; 7,34 (m): C6H5; 7,56 (m), 7,70 (m) y 8,03 (m): O2S-C6H5. IR (CHCl3): 1780, 1738; 1600, 1585, 1498; 1386, 1193 cm-1. EM (electropulverización positiva) m/z: [2M + Na]+ = 855; [M + Na + CH3CH]+ = 480; [M+Na]+ = 439; [MH]+ = 417.
Ejemplo 28d Trans-7-oxo-6-[(2-tienilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo
Partiendo de 100 mg (0,316 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa D del ejemplo 28a, se procede de manera similar a la que se acaba de describir, con la excepción de que en lugar de utilizar cloruro de bencenosulfonilo, se utiliza cloruro de 2-tienil-sulfonilo.
Se recogen así 8 mg del producto esperado, de fórmula empírica C18H18N2O6S2 (M = 422,481 g). El rendimiento correspondiente es de 30%.
Espectro de RMN protónico En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,84 (m) y 2,10 a 2,25: N-CH-CH2-CH2; 3,02 (d) y 3,24 (dt): O=C-N-CH2; 4,06 (m): O=C-N-CH2-CH; 4,14 (dd): O=C- N-CH; 5,22 (s): COO-CH2-C6H5; 7,17 (dd): SO3-C-S-CH=CH; 7,35 (sa): C6H5; 7,80 (dd): SO3-C=CH; 7,87 (m): SO3- C-S-CH.
IR (CHCl3): 1780, 1739; 1600, 1503, 1495 cm-1. EM (electropulverización positiva) m/z: [M + Na + CH3CN]+ = 867; [2M + Na]+ = 445; 339, 298, 91. Ejemplo 28e Trans-6-(2-hidroxi-2-oxoetoxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo. Etapa A Trans-7-oxo-6-[2-oxo-2-(2-propeniloxi)etoxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo. Se disuelven bajo atmósfera inerte 48 mg (0,15 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa D del ejemplo 28a en
1,5 ml de diclorometano anhidro.
Se añaden a 20ºC 18 μl de ácido acético y seguidamente 88 mg de Pd(P(C6H5)3)4 y se deja bajo agitación durante 1 hora a 20ºC. Se filtra sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/éter de t-butilo y de metilo 7/3. Se evapora el disolvente bajo presión reducida y se obtienen 70 mg de hidroxi-urea que se recoge con 2 ml de
diclorometano y seguidamente se añaden 85 μl de TEA y 64 μl de bromo-acetato de alilo. Se agita a 20ºC durante 3 horas y media. Se lava sucesivamente con una solución acuosa de ácido tartárico al 10%, una solución acuosa de tampón fosfato a
pH = 7 y con agua. Se seca la fase orgánica y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 60 mg de producto en bruto que se somete a cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla
de diclorometano/éter de t-butilo y de metilo 90/10 que contiene 0,1% de TEA. Se recogen 22 mg de fórmula empírica C19H22N2O6 (M = 374,396 g). El rendimiento correspondiente es de 39%. Etapa B Trans-6-(2-hidroxi-2-oxoetoxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo. Se disuelven bajo atmósfera inerte 22 mg (0,0587 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente en 1 ml de
diclorometano anhidro.
Se añaden a 20ºC 10 μl de ácido acético y 34 mg de Pd/P(C6H5)3)4 y se deja reaccionar bajo agitación a 20ºC durante 30 minutos. Se concentra el medio de reacción y se recoge en tolueno para eliminar el ácido acético. Se obtienen así 49 mg de producto en bruto al que se añaden 2 ml de tampón de fosfato a pH 7, y seguidamente se
lava dos veces con 1 ml de diclorometano. Se evapora el disolvente y se obtienen 46 mg de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice,
eluyendo en primer lugar con una mezcla de diclorometano/éter de t-butilo y de metilo 90/10 y a continuación con una mezcla de diclorometano/etanol 60/40. Se obtienen así 4,5 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C37H37N2O6P (M = 636,691 g). El rendimiento
correspondiente es de 12%. Ejemplo 29a Trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (4-nitrofenil)metilo. Etapa A Cis-5-(metilsulfonil)oxi-1,2-piperidincarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-[(4-nitrofenil)metilo] Se disuelven bajo atmósfera inerte en 112 ml de diclorometano, 11,25 g (29,5 mmoles) de cis-5-hidroxi-1,2
piperidincarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-[(4-nitrofenil)metilo] (descrito en la publicación Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658), de fórmula empírica C18H24N2O7 (M = 380-398 g). Se enfría a 0-5ºC y seguidamente se introducen sucesivamente 5 ml de TEA y a continuación 2,44 ml de cloruro de
metanosulfonilo. Se deja la temperatura volver a 20ºC bajo agitación y se deja reaccionar así durante 1 hora. Se diluye seguidamente
con diclorometano, se lava con dos recogidas en agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 16 g de un aceite en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con
diclorometano que contiene 2% de acetato de etilo.
Se recogen 9,14 g de producto esperado de fórmula empírica C19H26N2O9S (M = 458,491 g). El rendimiento correspondiente es de 67%. Etapa B Trans-5-azido-1,2-piperidincarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-[(4-nitrofenil)metilo]. Se disuelven bajo atmósfera inerte 11,1 g (24,2 mmoles) del mesilato obtenido precedentemente en 111 ml de
dimetilformamida. Se añaden seguidamente 1,73 g de nitruro de sodio NaN3. Se calienta bajo agitación a 80ºC y se mantiene a esta temperatura durante 18 horas. Se deja volver a 20ºC y
seguidamente se evapora la dimetilformamida bajo presión reducida hasta obtener un volumen pequeño, a continuación se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución de sosa 2 N y seguidamente con agua. Se seca sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporan los disolventes bajo presión reducida.
El aceite en bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con diclorometano que contiene 2%
de acetato de etilo. Se obtienen así 7,34 g de compuesto esperado, de fórmula empírica C18H23N5O6 (M = 405,413 g) en forma de un aceite de color amarillo que cristaliza.
El rendimiento correspondiente es de 75%. Etapa C Trans-5-amino-1,2-piperidincarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-[(4-nitrofenil)metilo]. Se introducen los 7,34 g (18,1 mmoles) de la azida obtenida precedentemente en 150 ml de tetrahidrofurano y 30 ml
de agua. Se añaden 7,2 g de trifenilfosfina y seguidamente se deja reaccionar bajo agitación a 20ºC durante una noche. Se evapora seguidamente el disolvente bajo presión reducida y se efectúan dos extracciones con acetato de etilo. Se obtiene así un extracto seco que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con diclorometano que
contiene 5% de metanol.
Se recogen 5,62 g de compuesto esperado, de fórmula empírica C18H25N3O6 (M = 379,416 g). El rendimiento correspondiente es de 82%. Etapa D Trans-5-(benzoilamino)-1,2-piperidindicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-[(4-nitrofenil)metilo]. Se disuelven 700 mg (1,84 mmoles) de la amina obtenida precedentemente en 8 ml de diclorometano. Se enfría a 0ºC y seguidamente se introducen 257 μl de TEA y a continuación 214 μl de cloruro de benzoílo. Se deja que la temperatura vuelva a 20ºC. Después de 40 minutos de reacción, se diluye con diclorometano, se lava con una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y seguidamente con agua. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 867 mg de compuesto esperado, de fórmula empírica C25H29N3O7 (M = 483,525 g). El rendimiento
correspondiente es de 97%. Etapa E Hidrocloruro de trans-5-(benzoilamino)-2-piperidin-carboxilato de (4-nitrofenil)metilo.
Se mezclan 861 mg (8 mmoles) de la amida obtenida precedentemente, 9 ml de metanol y 2,3 ml de una solución de
cloruro de hidrógeno gaseoso a 8 mol/l en metanol. Se deja que la temperatura vuelva a 20ºC y se deja reaccionar durante 3 horas. Se añaden seguidamente 1,15 ml de solución de cloruro de hidrógeno en metanol.
Se agita durante 20 minutos a 20ºC y seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se efectúan seguidamente dos extracciones con diclorometano y a continuación dos extracciones con etil éter.
El producto cristaliza en etil éter.
Se obtienen así 715 mg de compuesto esperado de fórmula empírica C20H22ClN3O5 (M = 419,967 g).
El rendimiento correspondiente es de 96%.
Etapa F Trans-5-(benzoilamino)-1-(clorocarbonil)-2-piperidin-carboxilato de (4-nitrofenil)metilo.
Se mezclan 1,08 g (2,58 mmoles) del hidrocloruro obtenido como precedentemente y 11 ml de diclorometano.
Se enfría la suspensión obtenida a aproximadamente 0-5ºC y se añaden 791 μl de TEA y seguidamente, a la
solución obtenida, se le añaden 161 μl de difosgeno.
Se agita durante 5 minutos a 0-5ºC y a continuación se deja volver a 20ºC y se deja bajo agitación durante 30 minutos más. Se diluye seguidamente con diclorometano, se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y a
continuación con agua. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con diclorometano que contiene 5% de
acetona. Se recogen 969 mg de compuesto esperado de fórmula empírica C21H20ClN3O6 (M = 445,862 g). El rendimiento correspondiente es de 84%. Etapa G Trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (4-nitrofenil)metilo. Se mezclan bajo un gas inerte 928 mg (2,08 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente y 27 ml de
tetrahidrofurano.
La solución obtenida se enfría a -78ºC bajo agitación y seguidamente se introducen 2,1 ml de una solución de bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1 M en tetrahidrofurano. Se deja bajo agitación durante 10 minutos a -78ºC y seguidamente se añaden 130 μl de ácido acético y se agita
dejando la temperatura elevarse a 15ºC.
Se diluye con acetato de etilo y a continuación se lava sucesivamente con una solución acuosa al 10% de ácido tartárico, con una solución de tampón fosfato a pH = 7 y con agua. Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 1,6 g de un extracto seco que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano/acetona 98/2.
El producto se cristaliza seguidamente en etil éter para proporcionar 204 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C21H19N3O6 (M = 409,441 g). El rendimiento correspondiente es de 24%. Espectro de RMN protónico En CDCl3, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,98 (m), 2,22 (m) y 2,40 (m): N-CH-CH2-CH2; 3,08 (d) y 3,42 (dt): O=C-N-CH2; 4,23 (dd): O=C-N-CH; 4,53 (m): O=C-N-CH2-CH; 5,34 [AB]: COO-CH2-C6H5; 7,69 (m): 8,25 (m): 7,44 (m) y 7,56 (m): C6H5 y C6H4NO2. IR (CHCl3): 1763, 1744, 1676; 1609, 1603, 1583, 1526, 1492 cm-1. EM (EI) m/z: [M]+ = 409, 304, 273, 201, 105, 77.
Ejemplo 29b Ácido trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-azabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxílico.
Se mezclan 89 mg del éster obtenido en el ejemplo 29a, 4 ml de acetona y 6 mg de catalizador de Pd/C al 10%.
Se deja reaccionar bajo agitación a 20ºC y bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 horas y 45 minutos y seguidamente se filtra el catalizador y se evapora el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen así 88 mg de una resina que se cristaliza en 0,5 ml de etil éter.
Se obtienen así 54 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C14H14N2O4 (M = 274,278 g). El rendimiento correspondiente es de 91%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,96 (m), 2,10 (m) y 2,37 (m): N-CH-CH2-CH2; 3,13 (d) y 3,41 (dm): O=C-N-CH2; 4,10 (da): O=C-N-CH; 4,52 (m): O=C-N-CH2-CH; 7,44 (m): 7,56 (tt) y 7,69 (dd) C6H5. EM (EI) m/z: M+ = 274, 229, 169, 105, 77.
Ejemplo 29c Trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de metilo.
Se añaden a 28 mg (0,102 mmoles) del ácido obtenido en el ejemplo 29b, bajo agitación, 2 ml de una solución de diazometano a 12,7 g/l en diclorometano.
Se evapora el disolvente bajo presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 98/2.
Se recogen 18,4 mg del compuesto esperado de fórmula empírica C15H16N2O4 (M = 288,305 g). El rendimiento correspondiente es de 63%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,90 a 2,42: N-CH-CH2-CH2; 3,12 (d) y 3,44 (dt): O=C-N-CH2; 3,83 (s): CH3; 4,17 (da): O=C-N-CH; 4,54 (m): O=C-NCH2-CH; 7,44 (t), 7,56 (t) y 7,69 (d): C6H5. EM (EI) m/z: [M]+ = 288, 229, 183, 155, 105, 77.
Ejemplo 29d Trans-6-benzoil-7-oxo-N-(fenilmetil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida.
Se mezclan 30 mg (0,109 mmoles) de ácido trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico obtenido en el ejemplo 29b, 0,5 ml de diclorometano, 23 mg de EDCI y 13 μl de bencilamina.
Se deja reaccionar durante 30 minutos bajo agitación. Se diluye seguidamente con diclorometano, se lava con una solución acuosa al 10% de ácido tartárico, se separa por decantación y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio.
Se evapora el disolvente bajo presión reducida para obtener un producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona 98/2.
Se obtienen así 19,5 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C21H21N3O3 (M = 363,419 g). El rendimiento correspondiente es de 49%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,97 (m), 2,34 (m) y 2,59 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,90 (d), 3,33 (m), 3,99 (da) y 4,50 (m): O=C-N-CH, O=C-N-CH2-CH , O=C-N-CH2 , CO-NH-CH2-C6H5; 6,94 (ta): NH; 7,24 a 7,58 (m) y 7,68 (m): C6H5-CO y C6H5-CH2. IR (CHCl3): 3411, 1763, 1680; 1603, 1583, 1519, 1498 cm-1.
Ejemplo 29e 6-Benzoil-N-[metil(fenilmetil)]-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida.
Se procede de forma análoga al ejemplo 29d partiendo de 50 mg (0,182 mmoles) del ácido obtenido en el ejemplo 29b y 45 μl de N-metil-bencilamina.
Se recogen así 12 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C22H23N3O3 (M = 377,45 g). El rendimiento correspondiente es de 17%.
EM (EI) m/z: [M]+ = 377, 272, 105.
Ejemplo 29f 6-Benzoil-2-(hidroximetil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-7-ona.
Se disuelven bajo atmósfera inerte, en 3 ml de tetrahidrofurano, 100 mg (364 mmoles) de ácido trans-6-benzoil-7oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico obtenido en el ejemplo 29b.
Se enfría a -10ºC y se añaden 40 μl de metilmorfolina y seguidamente 38 μl de cloroformiato de etilo.
Se deja reaccionar durante 15 minutos a -10ºC y seguidamente se deja que la temperatura se eleve hasta 0ºC y se añaden 27 mg de NaBH4 y a continuación, gota a gota, 1,5 ml de metanol.
Se deja bajo agitación a 0ºC durante 2 horas y seguidamente se deja volver a temperatura ambiente.
Se añaden 3 ml de agua, se deja bajo agitación durante 15 minutos y seguidamente se añaden algunas gotas de cloruro de amonio. Se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 85 mg de un producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol 98/2.
Se recogen así 25 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C14H16N2O3 (M = 260,3 g). El rendimiento correspondiente es de 26%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,61 (m,1H), 2,00 (m,2H) 2,30 (m,1H): CH-CH2-CH2-CH; 2,19: 3,23 (d) y 3,26 (dt): N-CH2; 3,60 (m): N-CH-CH2-OH; 3,70 (m) y 3,77 (dd): CH-CH2-O; 4,56 (m): N-CH-CH2-N. EM (SIMS) m/z: [M + Na]+ = 283, [M + H]+ = 261, [M]+ = 260, 229, 105.
Ejemplo 30 Trans-6-acetil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (4-nitrofenil)metilo.
Se disuelve 1 g (2,63 mmoles) de producto preparado en la etapa C del ejemplo 29 en 12 ml de diclorometano. Se añaden 250 μl de anhídrido acético, se deja reaccionar durante 10 minutos bajo agitación y seguidamente se diluye con diclorometano y se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora hasta sequedad bajo presión reducida para obtener 1,2 g de trans-5-(acetilamino)-1,2-piperidindicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-[(4-nitrofenil)metilo], de fórmula empírica C20H27N3O7 (M = 421,453 g).
Se utiliza este producto sin purificación en etapas similares para las etapas E a G del ejemplo 29 y se recogen así 14 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C16H17N3O6 (M = 347,330 g). El rendimiento correspondiente es de 17%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,87 (m), 2,00 a 2,30 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,54 (s): N-CO-CH3; 2,95 (d) y 3,21 (m): O=C-N-CH2; 4,26 (da): O=C-N- CH; 4,55 (m): O=C-N-CH2-CH; 5,34 [AB]: CO2-CH2-C6H4; 7,57 y 8,25 [AA'BB']: C6H4-NO2. EM (EI) m/z: [M]+ = 347, 304, 211, 169, 125, 43.
Ejemplo 31 Trans-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2,6-dicarboxilato de (4-nitrofenil)metilo y 2-propenilo.
Se disuelven en 8 ml de diclorometano, bajo atmósfera de nitrógeno, 1,24 g (3,278 mmoles) de producto preparado en la etapa C del ejemplo 29a.
Se enfría la solución a 0ºC y seguidamente se añaden gota a gota 0,45 ml de TEA y a continuación 0,35 ml de cloroformiato de alilo.
Se mantiene a 0ºC durante 15 minutos y seguidamente se deja reaccionar bajo agitación durante 1 hora a temperatura ambiente.
Se diluye seguidamente con 20 ml de diclorometano, se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y dos veces con agua.
Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 1,5 g de trans5-[[(2-propeniloxi)carbonil]amino]-1,2-piperidindicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-[(4-nitrofenil)metilo] de fórmula empírica C22H28N3O8 (M = 462,486 g).
El rendimiento correspondiente es de 99%.
Se utiliza este producto en etapas similares para las etapas E a G del ejemplo 29a y se obtienen así 30,6 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C18H19N3O7 (M = 389,368 g) en forma de un sólido de color blanco. El rendimiento correspondiente es de 40%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,91 (m), 2,00 a 2,29 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,98 (d) y 3,25 (da): O=C-N-CH2; 4,27 (t) O=C-N-CH; 4,37 (sa): O=C-NCH2-CH; 4,77 (da): COO-CH2-CH=; 5,33 (s): COO-CH2-C6H4; 5,29 a 5,46: CH2=CH; 5,98 (m): CH2=CH; 7,96 y 8,29 [AA'BB']: C6H4-NO2. IR (CHCl3): 1801, 1775, 1738, 1724; 1649; 1608, 1595, 1526 cm-1. EM (electropulverización positiva) m/z: [2M + Na]+ = 801, [M + Na + CH3CN]+ = 453, [M + Na]+ = 412
Ejemplo 31bis Trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo.
Se mezclan bajo atmósfera inerte 200 mg de trans-5-(benzoilamino)-1-(clorocarbonil)-2-piperidincarboxilato de fenilmetilo, de fórmula empírica C21H21ClN2O4 (M = 400,87 g), preparado de forma similar a las etapas A a F del ejemplo 29a y 6 ml de tetrahidrofurano anhidro y se enfría a -78ºC.
Se añaden gota a gota 0,55 ml de una solución de bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1 M en tetrahidrofurano.
Se deja reaccionar bajo agitación a -78ºC durante 10 minutos y seguidamente se añaden 25 μl de ácido acético.
Se deja elevarse la temperatura a temperatura ambiente y seguidamente se vierte en 10 ml de una solución acuosa al 10% de ácido tartárico. Se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa de tampón fosfato a pH = 7 y seguidamente con agua y se seca sobre sulfato de magnesio.
Se lleva hasta sequedad por evaporación del disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 158 mg de un producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona 98/2.
Se recogen así 70 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C21H20N2O4 (M = 364,40 g). El rendimiento correspondiente es de 39%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 400 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 2,15 (m) y 2,25 (m): NCH-CH2-CH2-CH-CO2; 1,94 (m) y 2,36 (m): NCH-CH2-CH2-CH-CO2; 4,20 (d) N-CH-CO2; 4,50 (q): NCH-CH2-CH2-CH-CO2; 3,08 (d) y 3,40 (dt): N-CH2; 5,25 [AB]: CO2-CH2-C6H5; 7,38 (sa): CH2-C6H5; 7,43 (ta) y 7,55 (ta) y 7,69 (da) C6H5-CO. IR (CHCl3): 1764, 1744, 1675; 1602, 1584, 1498 cm-1. EM (SIMS) m/z: [M + Na]+ = 387, [M + H]+ = 365, 259, 257, 229, 105, 91.
Ejemplo 31ter 6-Benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-2-carboxilato de fenilmetilo.
Se mezclan, bajo atmósfera de nitrógeno, 46 mg (0,126 mmoles) de producto obtenido en el ejemplo 31bis y 0,5 ml de tetrahidrofurano anhidro.
Se enfría a -70ºC y se añaden 0,31 ml de bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1 M en tetrahidrofurano.
Se deja reaccionar durante 2 horas a -70ºC y seguidamente se deja elevarse la temperatura a 15ºC y se añaden a
esta temperatura 0,41 ml de una solución de C6H5-SeCl a 0,7 mol/l en THF. Se deja bajo agitación a -15ºC durante 15 minutos y seguidamente se deja volver a temperatura ambiente durante 15 minutos y se vierte en una mezcla de agua y de hielo que contiene algunas gotas de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio.
Se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona 98/2 y se
recogen así 15 mg de 6-benzoil-7-oxo-2-(fenilselenil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo, de fórmula empírica C27H24N2O4Se (M = 519,46 g). El rendimiento correspondiente es de 23%. Se mezclan los 15 mg (0,029 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente y 0,3 ml de diclorometano. Se enfría a 0ºC y se añaden 15 mg de ácido metacloroperbenzoico en solución en 0,15 ml de diclorometano. Se deja bajo agitación a 0ºC durante 15 minutos y seguidamente se deja volver a temperatura ambiente. Se vierte en aproximadamente 20 ml de agua, se extrae con diclorometano y se lava la fase orgánica con una
solución acuosa de tampón fosfato a pH = 7. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente
bajo presión reducida. Se obtienen así 15 mg de producto en bruto que se purifica sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona 98/2.
Se recogen así 5 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C21H18N2O4 (M = 362,39 g). El rendimiento correspondiente es de 48%.
Espectro de RMN protónico En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 2,66 (td) y 2,99 (tdd): N-CH- CH2; 3,03 (d) y 3,77 (ddd): N-CH2; 4,76 (tt): N-CH; 5,23 [AB]: CO2-CH2-C6H5; 7,02 (dt): N-C=CH; 7,30 a 7,38 (m): CH2-C6H5; 7,42 (tm), 7,54 (tm) y 7,62 (dm); C6H5-CO;
Ejemplo 31cuarter Ácido 6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-2-carboxílico.
Se mezclan 20 mg (0,055 mmoles) del producto obtenido en el ejemplo 31ter, se añaden 0,4 ml de acetona y 4 mg de catalizador de Pd/C al 10%. Se coloca bajo atmósfera de hidrógeno y se deja reaccionar durante 3 horas bajo fuerte agitación. Se filtra y se lava el catalizador con acetona y seguidamente con metanol. Se evapora el filtrado bajo presión
reducida.
Se obtienen así 14 mg del compuesto esperado, de fórmula empírica C14H12N2O4 (M = 272,4 g). El rendimiento correspondiente es de 93%. EM (EI) m/z: [M]+: 272, 105. Ejemplo 32a Trans-7-oxo-6-(2-fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 2-propenilo. Etapa A Cis-5-hidroxi-1-(trifluoroacetil)-2-piperidin-carboxilato de 2-propenilo. Se disuelven en 17 ml de acetato de etilo, 17 g (0,059 moles) de cis-5-hidroxi-1,2-piperidincarboxilato de 1-(1,1
dimetiletilo) y de 2-(2-propenilo) (descrito en la publicación Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658), de fórmula empírica C14H23NO5 (M = 285,3431 g). Se añade a 0ºC una solución de 51 ml de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo a 150 g/l.
Se deja volver a temperatura ambiente y se deja reaccionar bajo agitación durante 1 hora y 30 minutos. Se evapora el acetato de etilo bajo presión reducida y seguidamente se recoge en etil éter, que se elimina a su vez bajo presión reducida.
Se obtienen así 12 g de un sólido de color amarillo pálido que se mezcla con 200 ml de tetrahidrofurano. Se enfría a 0ºC y seguidamente se añaden 37,6 ml de TEA.
Se mantiene la temperatura a 0ºC y seguidamente se añaden lentamente 16,8 ml de anhídrido trifluoroacético.
Se deja la temperatura elevarse a 20ºC y se deja reaccionar durante 20 minutos adicionales bajo agitación.
Se añaden seguidamente 20 ml de agua.
La solución obtenida se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se vierte sobre 300 ml de agua. Se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen 15,7 g de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 90/10.
Se obtienen así 12,3 g de compuesto esperado, de fórmula empírica C11H14F3NO4 (M = 281,23 g) en forma de un aceite de color amarillo. El rendimiento correspondiente es de 73%.
Etapa B Trans-5-[(fenilmetoxi)amino]-1-(trifluoroacetil)-2-piperidincarboxilato de 2-propenilo.
Se mezclan 10,9 g (38,7 mmoles) de compuesto obtenido en la etapa A y 150 ml de acetonitrilo.
La solución de color amarillo pálido obtenida se enfría a -30ºC y seguidamente se añaden 4,94 ml de 2,6-lutidina y 6,7 ml de anhídrido trifluorometanosulfónico. Se agita durante 15 minutos y seguidamente se añaden, siempre a 30ºC 9,57 g de O-bencilhidroxilamina.
Al final de la adición, se deja que la temperatura se eleve a 0ºC y se deja reaccionar durante 1 hora a esta temperatura. Se añaden seguidamente 4,9 ml de 2,6-lutidina y se deja en contacto durante 3 días a 0ºC.
Se vierte seguidamente la mezcla de reacción en 500 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava sucesivamente con agua, con una solución acuosa de tampón fosfato a pH = 7,0, con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y a continuación nuevamente con agua.
Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 23 g de producto en bruto que se disuelven en 150 ml de diclorometano. Se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y seguidamente se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se recuperan así 16,1 g de un aceite de color amarillo que se purifica por cromatografía sobre sílice.
Se recogen 12,1 g de compuesto esperado, de fórmula empírica C18H21F3N2O4 (M = 386,37 g) en forma cristalizada. El rendimiento correspondiente es de 72%.
Etapa C Trans-5-[(fenilmetoxi)amino]-2-piperidincarboxilato de 2-propenilo.
Se enfrían a -10ºC 80 ml de metanol y seguidamente se añaden 4,15 g (37,8 mmoles) de NaBH4.
A esta mezcla, bajo agitación, se añade lentamente durante un período de 30 minutos, y manteniendo la temperatura a -10ºC una solución de 10,6 (27,4 mmoles) del compuesto obtenido precedentemente en 80 ml de metanol.
Se deja seguidamente que la temperatura se eleve a 0ºC y seguidamente se mantiene a esta temperatura durante 3 horas.
Se vierte la mezcla de reacción en 450 ml de hielo y agua y 150 ml de acetato de etilo. Se separa por decantación, se lava con agua y seguidamente se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y a continuación se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 8,2 g de un aceite de color amarillo que se disuelven en 80 ml de tetrahidrofurano, se añade una solución de 2,43 g de ácido oxálico en 25 ml de THF. El oxalato que cristaliza se filtra y se lava con un poco de THF y seguidamente se seca bajo presión reducida y se disuelve en una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae con acetato de etilo, se lava con agua la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 4,39 g de compuesto esperado, de fórmula empírica C16H22N2O3 (M = 290,36 g) en forma de un aceite que cristaliza cuando la temperatura es inferior a 20ºC. El rendimiento correspondiente es de 55%.
Etapa D Trans-7-oxo-6-(2-fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 2-propenilo.
Se disuelven bajo atmósfera de nitrógeno 3,2 g (11 mmoles) del aceite obtenido precedentemente en 500 ml de acetonitrilo.
La solución obtenida se enfría a 0ºC por medio de un baño de hielo y se añaden 3,37 ml de TEA y seguidamente 0,796 ml de difosgeno y 1,48 g de DMAP.
Se deja la temperatura elevarse hasta 20ºC y se deja reaccionar durante 2 horas bajo agitación.
Se vierte seguidamente la mezcla de reacción sobre 200 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 0,1 N, se añaden 400 ml de agua, se extrae con diclorometano, se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio.
Se evapora seguidamente el disolvente bajo presión reducida de forma que se obtienen 3,1 g del compuesto esperado, de fórmula empírica C17H20N2O4 (M = 316,36 g) en forma de cristales. El rendimiento correspondiente es de 89%.
Espectro de RMN protónico
1,66 (m) y 2,00 a 2,16 (m) O=C-CH-CH2-CH2; 2,94 (d) y 3,07 (dt) N-CH2; 3,31 (m) N-CH2-CH; 4,14 (dd) O=C-CH, 4,68 (dt) CH2-CH=CH2; 4,90 y 5,06 [AB] CH2-C6H5; 5,26 (dq) y 5,34 (dq) CH2-CH = CH2; 5,92 (m) CH2-CH=CH2; 7,37 a 7,42 (m) C6H5. IR (CHCl3): 1748; 1646; 1496 cm-1. EM (electropulverización positiva) m/z: [2M + Na]+ = 655, [M + Na + CH3CN]+ = 380, [M + Na]+ = 339, [M + H]+ = 317, 289, 91.
Ejemplo 32b Ácido trans-7-oxo-6-(fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico y su sal de ciclohexilamina.
Se disuelven bajo atmósfera de nitrógeno 2,21 g (6,98 mmoles) del compuesto obtenido en el ejemplo 32a en 44 ml de diclorometano.
Se añade una solución 0,5 M de etil-hexanoato de sodio en acetato de etilo.
Se añaden seguidamente de una vez 242 mg de tetrakis-trifenilfosfina de paladio y seguidamente se mantiene bajo agitación durante 1 hora. Se diluye con 22 ml de acetato de etilo y se vierte en 75 ml de una solución saturada de NaH2PO4.
Se extrae a continuación con acetato de etilo y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se evapora el disolvente bajo presión reducida para obtener 3,5 g de un residuo de color amarillo que se disuelve en una mezcla de 11 ml de acetato de etilo y de 0,8 ml de ciclohexilamina.
La sal de ciclohexilamina cristalizada se separa por filtración y se lava con etil éter y a continuación el disolvente se evapora bajo presión reducida. Se obtienen así en total 2,51 g de sal cristalizada que se disuelve en 25 ml de una solución acuosa saturada de NaH2PO4. Se extrae con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio y a continuación se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se recogen así 1,82 g de compuesto esperado de fórmula empírica C14H16N2O4 (M = 276,29 g) en forma cristalizada. El rendimiento correspondiente es de 94%.
Espectro de RMN protónico
En CDCl3, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,68 (m) y de 2,20 a 2,22 (m): CH-CH2-CH2-CH; 2,89 (d) y 3,11 (ddd): N-CH2; 3,34 (dd) N-CH2-CH, 4,13 (da): N-CH- C=O; 4,90 y 5,05 [AB]: CH2-O; 7,32 a 7,43: C6H5. EM (SIMS) m/z: [M + Na]+ = 299, [M + H]+ = 277,91.
Ejemplo 33a Sal de piridinio de trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida.
Etapa A Trans-7-oxo-6-(fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxamida.
Se disuelven en 30 ml de diclorometano 1,1 g (4 moles) del compuesto obtenido en el ejemplo 32b. Se añaden a esta solución 0,67 ml de TEA. Se enfría la solución a 5ºC y se añaden de forma bastante rápida 0,57 ml de cloroformiato de isobutilo. Se mantiene la agitación durante 20 minutos a 5ºC y seguidamente se añaden, lentamente, bajo agitación vigorosa,
3 ml de amoníaco concentrado. La agitación se mantiene durante una hora a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye con 30 ml de
agua, se extrae con diclorometano, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen así 1,1 g de producto esperado de fórmula empírica C14H17N3O3 (M = 275,31 g). El rendimiento es cuantitativo. Etapa B Trans-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida. Se mezclan 1,1 g del compuesto obtenido en la etapa A, 30 ml de metanol y 300 mg de Pd/C al 10%. Se coloca bajo atmósfera de hidrógeno y seguidamente se agita la mezcla vigorosamente durante 45 minutos. A continuación se filtra el catalizador, se lava con metanol y seguidamente con una mezcla de
diclorometano/metanol. El filtrado se evapora bajo presión reducida. Se obtienen así 800 mg de producto esperado de fórmula empírica C7H11N3O3 (M = 185,18 g) en forma de una
espuma incolora. Etapa C Sal de piridinio de trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida. Se mezclan bajo atmósfera de nitrógeno 800 mg del compuesto obtenido precedentemente y 20 ml de piridina
anhidra. Se añaden seguidamente 1,91 g de complejo de SO3-piridina. La mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se filtra seguidamente y el disolvente se evapora bajo presión reducida. Se obtiene así el producto esperado de fórmula empírica C12H16N4O6S,C5H5N (M = 344,35 g) en forma de un
producto de color amarillo. Ejemplo 33b Sal de tetrabutilamonio de trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida. El producto obtenido precedentemente se introduce en 40 ml de una solución acuosa concentrada de NaH2PO4 de
forma que se obtenga un pH de 4.
Se extrae con acetato de etilo y seguidamente se añade a la fase acuosa 1,01 g de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio. Se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente, se extrae 4 veces con 300 ml de acetato de etilo, se seca la
fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida.
Se obtienen así 1,530 g de una espuma incolora que se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un disolvente de acetona/diclorometano/TEA 50/48/2. Se recogen así 1,02 g de producto esperado de fórmula empírica C23H46N4O6S (M = 506,71 g) en forma de una
espuma incolora. El rendimiento global correspondiente es de 50%.
Ejemplo 33c Sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida.
El producto obtenido en el ejemplo 33b se disuelve en 7 ml de una mezcla de acetona/agua 1/1 y seguidamente se deposita sobre una columna de 180 g de resina DOWEX 50WX8 en forma de Na+ y eluida con agua. Después de evaporar el agua bajo presión reducida, se cristaliza el producto.
Se obtienen así 542 mg del compuesto esperado, de fórmula C7H10N3NaO6S (M = 287,23 g). El rendimiento correspondiente es de 94%.
Espectro de RMN protónico
En DMSO, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad: 1,55 a 2,10 (3H): CH-CH2-CH2-CH; 2,91 (d) y 3,02 (da): N-CH2; 3,38 (sa): N-CH2-CH; 3,68 (d): N-CH-C=O; 7,23 y 7,44: NH2.
EM (electropulverización negativa) m/z: [M]- = 264
Ejemplos 34 a 47
Las carboxamidas siguientes se prepararon siguiendo un modo de actuación similar al que se utilizó en el ejemplo 33 partiendo de 110 mg de ácido obtenido en el ejemplo 32b.
La única diferencia es que en la etapa 1, el reactivo utilizado, es decir, la solución de amoníaco, se sustituye por una solución de la amina correspondiente.
Así, solo varía el grupo R1 que se definió para la fórmula I.
Ejemplo 34
A partir de 49 μl de bencilamina se obtienen 64 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-N-(fenilmetil)-6-(sulfooxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento global de 38%.
EM (electropulverización positiva) m/z: [M + Na]+ = 400, [M + H]+ = 378
Ejemplo 35
A partir de 43 μl de 2-piridinmetanamina se obtienen 37 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-N-(2-piridinilmetil)-6(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento global de 14%.
EM (electropulverización positiva) m/z: [M + H]+ = 379
Ejemplo 36
A partir de 51,3 mg de 3-piridinetanamina se obtienen 42 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-N-[2-(3-piridinil)etil]-6(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento global de 20%.
EM (electropulverización positiva) m/z: [M + H]+ = 393
Ejemplo 37
A partir de 51,3 mg de 4-piridinetanamina se obtienen 40 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-N-[2-(4-piridinil)etil]-6(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento de 20%.
EM (electropulverización positiva) m/z: [M + Na]+ = 415, [M + H]+ = 393
Ejemplo 38
A partir de 50,2 mg de 2-piridinetanamina se obtienen 45 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-N-[2-(2-piridinil)etil]-6(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento de 23%.
EM (electropulverización positiva m/z: [M + H]+ = 393
Ejemplo 39
A partir de 58,3 mg de 3-amino-benzamida se obtienen 43 mg de sal de sodio de trans-N-[3-(aminocarbonil)fenil]-7oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento de 22%. EM (electropulverización negativa) m/z: [M]- = 383.
Ejemplo 40
A partir de 58,3 mg de 4-dimetilamino-benzamina se obtienen 65,3 mg de sal de sodio de trans-N-[4(dimetilamino)fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento de 40%.
EM (electropulverización negativa) m/z: [M]- = 383.
Ejemplo 41
A partir de 58,3 mg de 3-dimetilamino-bencenamina se obtienen 91 mg de sal de sodio de trans-N-[3(dimetilamino)fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-e-carboxamida, es decir, un rendimiento de 54%.
EM (electropulverización negativa) m/z: [M]- = 383.
Ejemplo 42
A partir de 43 μl de 4-piridinmetanamina se obtienen 24,6 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-N-[(4-piridinil)metil]-6(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento de 15%.
EM (electropulverización negativa) m/z: [M]- = 355.
Ejemplo 43
A partir de 44 μl de 3-piridinmetanamina se obtienen 44,7 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-N-(3-piridinilmetil)-6(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento de 26%.
EM (electropulverización negativa) m/z: [M]- = 355.
Ejemplo 44
A partir de 84 mg de (+-)-alfa-amino-bencenopropanamida se obtienen 55 mg de sal de sodio de trans-N-(1-amino-1oxo-3-fenil-2-propil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento de 27%.
EM (electropulverización negativa) m/z: [M]-= 411, 321.
Ejemplo 45
A partir de 46 mg de hidrocloruro de 2-amino-acetamida y 61 μl de TEA se obtienen 25 mg de sal de sodio de transN-(2-amino-2-oxoetil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento de 13%.
EM (electropulverización negativa) m/z: [M]-= 321, 249.
Ejemplo 46
A partir de 64 mg de (3-aminofenil)urea se obtienen 43 mg de sal de sodio de trans-N-[3[(aminocarbonil)amino]fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento de 24%.
EM (electropulverización negativa) m/z: [M]-= 398, 153, 111.
Ejemplo 47
A partir de 63 mg de (+-)-alfa-amino-bencenoacetamida se obtienen 64 mg de sal de sodio de trans-N-(2-amino-2oxo-1-feniletil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento de 38%.
EM (electropulverización negativa) m/z: [M]- = 397.
Ejemplos 48 a 51
Los compuestos siguientes se prepararon a partir de 110 mg del compuesto obtenido en la etapa E del ejemplo 32, que se esterifica cada vez con el alcohol apropiado para conseguir el producto final. A continuación, se opera de forma similar a la que se describió en las etapas B a E del ejemplo 33.
Ejemplo 48
A partir de 31,5 mg de 2-hidroxi-acetamida se obtienen 54 mg de la sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo, es decir, un rendimiento de 32%.
EM (electropulverización negativa) m/z: [M]- = 322.
Ejemplo 49
A partir de 51,7 mg de 4-piridinetanol se obtienen 20 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 2-(4-piridinil)etilo, es decir, un rendimiento de 8,5%.
EM (electropulverización negativa) m/z: [M]- = 370.
Ejemplo 50
A partir de 47,3 mg de 2-piridinetanol se obtienen 47 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 2-(2-piridinil)etilo, es decir, un rendimiento de 23,4%.
EM (electropulverización negativa) m/z: [M]- = 370.
Ejemplo 51
A partir de 57,7 mg de 3-piridinetanol se obtienen 50 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 2-(3-piridinil)etilo, es decir, un rendimiento de 26%.
EM (electropulverización negativa) m/z: [M]- = 370.
Ejemplo 52
Sal de sodio de 3-metoxi-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona. Etapa A Se disuelven 10 g (50 mmoles) de 3,5-dioxo-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo en 10 ml de metanol y
seguidamente se añaden 6 g (54 mmoles) de hidrocloruro de O-alilhidroxilaminoamina. Se deja bajo agitación durante 3 horas y seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se recoge el residuo en agua, se extrae con diclorometano, se lava la fase orgánica con agua y seguidamente se
seca sobre sulfato de sodio. Después de filtrar y evaporar el disolvente bajo presión reducida, se obtienen 10,6 g de 5-metoxi-3-[(2
propeniloxi)imino]-3,6-dihidro-1(2H)-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica C14H22N2O4 (M = 282,342 g). El rendimiento correspondiente es de 75%. Etapa B En un matraz se colocan 10,6 g (37,6 mmoles) del producto obtenido en la etapa A y 212 ml de metanol. Se enfría la solución a -5ºC y se añaden 37,8 g de cianoborohidruro de sodio y a continuación 58,2 ml de eterato de
fluoruro de boro. Se diluye seguidamente con diclorometano, se vierte sobre una mezcla de agua y sosa 2 N, se extrae con
diclorometano, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se purifica el producto obtenido por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/diclorometano
10/90. Se obtienen así 5,5 g de 5-metoxi-3-[(2-propeniloxi)amino]-3,6-dihidro-1(2H)-piridincarboxilato de 1,1-dimetiletilo de
fórmula empírica C14H24N2O2 (M = 284,36 g). El rendimiento correspondiente es de 51%. Etapa C Se introducen en un matraz 5,5 g (19,3 mmoles) del producto obtenido en la etapa B, 27,5 ml de diclorometano y 4,2
ml de anisol. Se añaden seguidamente 27,5 ml de ácido trifluoroacético. Se eliminan el TFA y el diclorometano bajo presión reducida. Se recoge el residuo en agua y se extra 3 veces con AcOEt. La fase acuosa se hace básica mediante la adición de
amoníaco y seguidamente se extrae con AcOEt.
Se lavan las fases orgánicas con agua y se secan sobre sulfato de sodio. Se filtra, seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 2,45 g de 5-metoxi-N-(2-propeniloxi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina de fórmula empírica
C9H16N2O2 (M = 184,24 g). El rendimiento correspondiente es de 69%. Etapa D Se disuelven bajo atmósfera inerte 2,45 g (0,0133 mmoles) del producto obtenido en la etapa C en 826 ml de
acetonitrilo y se enfría la solución a 0ºC. Se añaden 0,778 ml de difosgeno. Se deja que la temperatura se eleve hasta la temperatura ambiente y seguidamente se añaden 5,56 ml de TEA. Se agita durante una noche a temperatura ambiente y seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se recoge el residuo en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra y seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/diclorometano 1/9. Se recogen así 1,13 g de 3-metoxi-6-(2-propeniloxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona de fórmula empírica
C10H14N2O3 (M = 210,23 g). El rendimiento correspondiente es de 40,3%. Etapa E En un matraz colocado bajo atmósfera inerte se disuelven 105 mg (0,5 mmoles) del producto obtenido en la etapa D
en 1,1 ml de diclorometano, se añaden 57 μl de ácido acético y seguidamente 317 mg de Pd[P(C6H5)3]4. Después de 1 hora de reacción se añaden 1,1 ml de piridina y a continuación 238 mg de complejo de SO3-piridina. Se deja bajo agitación durante una noche y seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se recoge el residuo en agua, se extrae con diclorometano, se lava con agua, se seca la fase orgánica sobre sulfato
de sodio, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de triclorometano/acetonitrilo 50/50. Se recogen así 148 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfonio de 3-metoxi-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-2
ona de fórmula empírica C28H29N2O6PS. El rendimiento correspondiente es de 53%.
Etapa F Se disuelven 148 mg del producto obtenido en la etapa E en agua que contiene 10% de THF. Se hace pasar la solución obtenida por una columna de resina DOWEX 50WX8 en la forma de Na+, eluyendo con
agua que contiene 10% de THF.
Se liofiliza el producto recogido para obtener 51 mg de la sal de sodio esperada, de fórmula empírica C7H9N2O6SNa (M = 272,21 g). El rendimiento correspondiente es de 70%. Espectro de RMN protónico 3,04 (d) y 3,25 (dd): C=CH-CH-CH2-N; 3,41 (d) y 3,71 (dd): N-CH2-C=CH; 3,47 (s): CH3-O; 4,20 (dd): C=CH-CH-CH2-
N; 5,19 (da): C=CH-CH-CH2-N EM (electropulverización negativa) m/z: [M]-= 249, [M -CH3]- = 235 Ejemplo 53 Sal de sodio de 6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo-[3.2.1]oct-3-en-7-ona. Etapa A Se disuelven 1,03 g (5,2 mmoles) de 3,6-dihidro-3-oxo-1(2H)-piridincarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula
empírica C10H15NO3 en 15 ml de etanol. Se añaden 572 mg (5,2 mmoles) de O-alilhidroxilaminoamina y a
continuación 1,3 ml de piridina. Se deja bajo agitación durante 15 minutos y seguidamente se añaden 100 ml de diclorometano, se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y a continuación se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio.
Se filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 1,36 g de 3,6-dihidro-3-[(2propeniloxi)imino]-1(2H)-piridincarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica C13H20N2O3 (M = 252,32 g). El rendimiento correspondiente es cuantitativo.
Etapa B
Se procede como se indicó en la etapa A del ejemplo 52 a partir de 1,38 g de producto obtenido en la etapa A, 15,1 g de cianoborohidruro de sodio y 8,3 ml de eterato de trifluoruro de boro. Se recogen así después de purificar 0,99 g de una mezcla 2/3 de 3-[(2-propeniloxi)amino]-1-piperidincarboxilato de
1,1-dimetiletilo y 1/3 de 3,6-dihidro-3-[(2-propeniloxi)amino]-1(2H)-piridincarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica C13H22N2O3 (M = 254,33 g). El rendimiento correspondiente es de 71%.
Etapa C Se disuelven 1,07 g (4,26 mmoles) de la mezcla obtenida en la etapa B en 2 ml de AcOEt. Se enfría a 0ºC y seguidamente se añaden 5,8 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 7,3 M en AcOEt. Se deja reaccionar durante 2 horas y 30 minutos a 0ºC.
Se evapora el disolvente bajo presión reducida y seguidamente se recoge en éter, se filtra el precipitado y se seca a
continuación bajo presión reducida. Se obtienen así 560 mg de dicloruro de N-(2-propeniloxi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina de fórmula empírica C8H16Cl2N2O (M = 227,14 g).
El rendimiento correspondiente es de 57%. Etapa D Se disuelven 560 mg (2,46 mmoles) del producto obtenido en la etapa C en 6 ml de diclorometano y seguidamente
se añaden 2,5 ml de sosa 2 N. Se separa por decantación y se extrae la fase acuosa con AcOEt. Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y seguidamente se evapora el
disolvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 278 mg de N-(2-propeniloxi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina de fórmula empírica C8H14N2O (M = 154,21 g). El rendimiento correspondiente es de 73%. Etapa E Se disuelven bajo atmósfera de argón 270 mg (1,75 mmoles) del producto obtenido en la etapa D en 45 ml de
acetonitrilo, se añaden 760 μl de TEA y 105 μl de difosgeno.
Se deja reaccionar durante 15 minutos a 0ºC y seguidamente se deja volver a temperatura ambiente y se deja reaccionar adicionalmente durante 2 horas. Se añaden seguidamente 213 mg de DMAP y se deja reaccionar durante una noche. Se añade AcOEt, seguidamente se lava con una solución acuosa de ácido tartárico al 10% y con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se purifica el producto el bruto obtenido sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona 95/5 que
contiene 0,1% de TEA.
Se recogen así 36 mg de 6-(2-propeniloxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona de fórmula empírica C9H12N2O2 (M = 180,21 g). El rendimiento correspondiente es de 11%. Etapa F Se procede de manera análoga a la descrita en la etapa E del ejemplo 52 a partir de 51 mg (0,27 mmoles) del
producto obtenido en la etapa E, 33 μl de ácido acético, 165 mg de Pd[P(C6H5)3]4 y 132 mg de complejo de SO3piridina.
Se recogen así 29,6 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfonio de 6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona. Esta sal se hace pasar por una columna de resina DOWEX 50WX8 en la forma de Na+, eluyendo con agua que contiene 10% de THF.
Se liofiliza el producto recogido para obtener 13 mg de la sal de sodio esperada, de fórmula empírica C6H7N2O5SNa (M = 242,19 g). El rendimiento correspondiente es de 20%. EM (electropulverización negativa) m/z: [M]- = 219.
Ejemplo 54 Sal de sodio de 6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona. Se procede como se indicó en la etapa A del ejemplo 53 a partir de 12 g (0,061 moles) de 3,6-dihidro-3-oxo-1(2H)piridincarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica C10H15NO3, 9,7 g de hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina y 15 ml de piridina.
Se obtienen así 19,4 g de 3,6-dihidro-3-[(fenilmetoxi)imino]-1(2H)-piridincarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica C17H22N2O3 (M = 302,38 g). El rendimiento correspondiente es cuantitativo.
Etapa B Se procede como se indicó en la etapa B del ejemplo 53 a partir de 14,9 g (0,0496 moles) del producto obtenido en la etapa A, 12 g de cianoborohidruro de sodio y 30 ml de eterato de trifluoruro de boro.
Se obtienen así, después de purificar, 8,2 g de una mezcla de 2/3 de 3,6-dihidro-3-[(fenilmetoxi)amino]-1(2H)piridincarboxilato de 1,1-dimetiletilo y 1/3 de 3-[(fenilmetoxi)amino]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica C17H24N2O3 (M = 304,39 g). El rendimiento correspondiente es de 55%.
Etapa C
Se procede como se indicó en la etapa C del ejemplo 53 a partir de 9,3 g (0,0306 moles) de la mezcla obtenida en la etapa B y 106 ml de una solución de cloruro de hidrógeno en AcOEt a 7 mol/l. Se obtienen así 8,39 g de una mezcla de 2/3 de dihidrocloruro de N-(fenilmetoxi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina y
1/3 de dihidrocloruro de N-(fenilmetoxi)-3-piperidinamina de fórmula empírica C12H18Cl2N2O (M = 277,20g). El rendimiento correspondiente es de 98%. Etapa D Se procede como se indicó en la etapa D del ejemplo 53 a partir de 8,30 g (0,0299 moles) de la mezcla obtenida en
la etapa C y30 ml de sosa 2 N.
Se obtienen así 5,95 g de mezcla de 2/3 de N-(fenilmetoxi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina y 1/3 de N-(fenilmetoxi)3-piperidinamina de fórmula empírica C12H16N2O (M = 204,27 g). El rendimiento correspondiente es de 98%. Etapa E Se procede como se indicó en la etapa E del ejemplo 53 a partir de 5,02 g (0,0246 moles) de la mezcla obtenida en
la etapa D, 2,43 ml de difosgeno, 7,4 ml de TEA y 3 g de DMAP. En un matraz equipado con agitación magnética, a 0ºC y bajo argón, se introducen 5,020 g (0,0246 moles) del producto obtenido en la etapa D y 1,2 ml de 1,2dicloroetano.
Se añaden 2,43 g de difosgeno.
Se recogen así después de purificar 2,4 g de 6-(fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona de fórmula empírica C13H14N2O2 (M = 230,27 g). El rendimiento correspondiente es de 42%. Se recogen igualmente 512 mg de 6-(fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona de fórmula empírica C13H16N2O2
(M = 232,27 g). El rendimiento correspondiente es de 9%. Etapa F Se disuelven 0,128 g (0,551 mmoles) de 6-(fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona obtenido en la etapa E en
1 ml de metanol. Se añaden 0,035 g de catalizador de Pd/C y se coloca bajo atmosfera de hidrógeno a presión normal. Al final de la reacción, se filtra el medio de reacción, se aclara con metanol y se evapora el disolvente bajo presión
reducida.
Se obtienen así 76 mg de 6-hidroxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona de fórmula empírica C6H10N2O2 (M = 142,16 g). El rendimiento correspondiente es cuantitativo. Etapa G En un matraz colocado bajo atmósfera inerte, se introducen 75 mg (0,528 mmoles) del producto obtenido en la etapa
F en 2 ml de piridina. Se añaden 235 mg de complejo de SO3-piridina y se deja reaccionar durante 2 horas. Se añaden seguidamente algunas gotas de agua y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen así 361 mg de producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano/etanol 6/4 que contiene 0,1% en peso de TEA.
Se recogen así 32 mg de sal de trietilamonio de 6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona purificada, de fórmula empírica C11H15N3O5S (M = 301,32 g).
5 El rendimiento correspondiente es de 17%.
Etapa H
Se disuelven 31 mg del producto obtenido en la etapa G en 0,5 ml de agua que contiene 10% de THF.
10 Se hace pasar la solución obtenida sobre una columna de resina DOWEX 50WX8 en forma de Na+, eluyendo con agua que contiene 10% de THF.
Se liofiliza el producto recogido para obtener 20 mg de la sal de sodio esperada, de fórmula empírica C9H9N2O5SNa 15 (M = 221 g).
El rendimiento correspondiente es de 77%.
EM (electropulverización negativa) m/z: [M-H]- = 221. 20
ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS PRODUCTOS DE LA INVENCIÓN
I/ Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables presentan actividades inhibidoras apreciables contra 1-lactamasas de diversas cepas bacterianas, y estas propiedades terapéuticamente interesantes 25 pueden ser determinadas in vitro sobre 1-lactamasas aisladas:
A. Preparación de las 1-lactamasas Tem-1 y P99
Las 1-lactamasas se aíslan a partir de cepas bacterianas resistentes a las penicilinas y a las cefalosporinas (Tem1 y 30 P99 son respectivamente producidas por E. coli 250HT21 y E. Cloacae 293HT6).
Las bacterias se cultivan en un caldo de cultivo de corazón-cerebro a 37 g/l (DIFCO), a 37ºC. Se recolectan al final de la fase exponencial, se enfrían y se centrifugan. Los sedimentos bacterianos se recogen en tampón fosfato de sodio 50 mM, pH 7,0, y se centrifugan nuevamente. Las bacterias se recogen en dos volúmenes de este mismo
35 tampón y son lisadas por medio de una prensa French-Press mantenida a 4ºC. Después de una centrifugación 1 h a
100.000 g, a 4ºC, las materias sobrenadantes que contienen la fracción soluble de los extractos bacterianos se recuperan y se congelan a -80ºC.
B. Determinación de la actividad de 1-lactamasas
40 El método utiliza como sustrato nitrocefina (OXOID), cefalosporina cromógena, cuyo producto de hidrólisis por 1lactamasas es rojo y absorbe a 485 nm. La actividad de 1-lactamasa se determina en cinética mediante la medida de la variación de la absorbancia a 485 nm que resulta de la hidrólisis del sustrato sobre un espectrofotómetro de placas (Spectra Max Plus de Molecular Devices). Los experimentos se hacen a 37ºC. La cantidad de enzima fue
45 normalizada y las mediciones se hicieron en velocidad inicial.
C. Determinación de la actividad inhibidora de las 1-lactamasas
Se efectuaron dos mediciones, sin preincubación y con preincubación de la enzima y del inhibidor (5 minutos) con el 50 fin de ensayar la irreversibilidad de la reacción. Los productos se ensayaron a 6 u 8 concentraciones por duplicado. La mezcla de reacción contiene una concentración 100 μM de nitrocefina y tampón fosfato de sodio 50 mM, pH 7,0.
D. Cálculo de las CI50
55 Las velocidades de hidrólisis se midieron con y sin inhibidor. Se determina la concentración de inhibidor que inhibe un 50% de la reacción de hidrólisis y de nitrocefina por la enzima (CI50). El tratamiento de datos se realiza por medio de software GraFit (Erathycus Software).
EJEMPLO n°
CI50 nM/TEM1 CI50 nM/P99
1bis
700 (> 10 000)
2
462 -
2bis
6730 -
3
590 9800
3bis
4400 -
3ter
2010 -
4
2710 -
5
1010 -
7
650 250
7bis
55 17
8
1400 62
9
8500 630
10
0,26 1,50
14
6400 -
19e
11 -
19f
110 -
19g
29 -
22
5100 -
25
28 600
26a
115 1850
26b
4900
26c
1100 7000
28b
9,5 12
28c
29 1100
28d
1,3 390
28e
52 -
29b
460 4200
29c
450 -
29d
9500 2000
29e
4200 6300
29f
5200 -
30
3500 -
31
5700 -
33
17 330
34
27 32
35
53 56
36
23 110
37
29 160
38
35 77
39
31 50
40
51 96
41
14 120
42
25 70
43
31 76
44
59 100
45
12 60
46
26 70
47
18 43
48
15 120
49
8,2 98
50
18 150
52
11 4600
53
15 5900
54
3100 -
II/ La actividad inhibidora de 1-lactamasas demostrada con anterioridad refuerza la actividad de los antibióticos de tipo 1-lactaminas, por tanto, entraña un efecto sinérgico, como lo demuestran los resultados posteriores, que expresan la concentración mínima inhibidora in vitro (CMI en μg/ml) contra un cierto número de microorganismos 5 patógenos, de asociaciones de cefotaxima y de piperacilina con compuestos de fórmula (I) a la concentración de 5 mg/l. Se opera como sigue, por el método denominado de micro-dilución en medio líquido.
Se preparan una serie de concentraciones de la 1-lactamina en presencia de una concentración constante (5 mg/l) del producto que va a ser estudiado, y cada una es sembrada seguidamente con diversas cepas bacterianas.
10 Después de incubar 24 horas en una estufa a 37ºC, la inhibición del crecimiento se aprecia por la ausencia de cualquier desarrollo bacteriano, lo que permite determinar las concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) para cada cepa, expresadas en miligramos/l.
Se obtuvieron los resultados siguientes:
Ensayo N°
Cepa Fenotipo Cefotaxima Pdt. Ej.35 Ej.33
1
011GO66 S.aureus PeniR 1,2 1,2 2,5
2
250HT21 E.coli Tem1 <=0,04 <=0,04 <=0,04
3
250HT22 E.coli Tem2 <=0,04 <=0,04 <=0,04
4
250CF1 E.coli Tem3 >40 0,15 <=0,04
5
250SJ1 E.coli Tem7 0,08 <=0,04 <=0,04
6
250HT26 E.coli SHV1 0,6 <=0,04 <=0,04
7
250BE1 E.coli SHV4 40 0,08 <=0,04
8
250HT23 E.coli ClasseD 0,08 <=0,04 <=0,04
9
293HT6 E.cloacae ClasseC >40 0,6 <=0,04
10
301HT6 Serratia Serratia 0,3 <=0,04 0,08
11
391HT7 P.aeruginosa PSE 40 20 20
12
391HT8 P.aeruginosa PSE 40 20 20
Ensayo N°
Ej.34 Ej.36 Ej.37 Ej.38 Ej.39 Ej.40 Ej.41
1
1,2 1,2 1,2 1,2 2,5 2,5 2,5
2
<=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04
3
<=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04
4
0,15 0,3 0,3 0,3 0,08 0,6 2,5
5
<=0,04 <=0,04 0,08 <=0,04 <=0,04 0,15 0,6
6
<=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04
7
0,08 0,3 0,6 0,3 0,08 1,2 >40
8
<=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 0,08
9
0,6 20 >40 20 1,2 >40 >40
10
<=0,04 0,08 0,08 0,08 <=0,04 0,08 0,08
11
20 40 20 40 20 >40 >40
12
20 40 20 40 20 >40 >40
Ensayo N°
Ej.42 Ej.43 Ej.44 Ej.48 Ej.49
1
2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
2
<=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04
3
<=0,04 <=0,04 0,15 <=0,04 <=0,04
4
<=0,04 0,08 0,3 <=0,04 0,08
5
<=0,04 <=0,04 0,08 <=0,04 <=0,04
6
<=0,04 <=0,04 0,08 <=0,04 <=0,04
7
<=0,04 <=0,04 0,6 0,08 <=0,04
8
<=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04
9
0,3 0,08 >40 0,15 Nd
10
<=0,04 <=0,04 10 <=0,04 Nd
11
20 20 >40 40 Nd
12
20 20 >40 >40 nd
Ensayo N°
Cepa Fenotipo Piperacilina Pdt. Ej.35 Ej.33 Ej.34
1
011GO66 peniR 10 1,2 1,2 0,6
2
250HT21 Tem1 >40 2,5 0,3 5
3
250HT22 Tem2 >40 20 0,6 >40
4
250CF1 Tem3 >40 10 1,2 >40
5
250SJ1 Tem7 >40 5 0,6 >40
6
250HT26 SHV1 >40 5 1,2 20
7
250BE1 SHV4 >40 20 1,2 >40
8
250HT23 ClasseD >40 10 2,5 40
9
293HT6 ClasseC >40 5 0,6 10
10
301HT6 Serratia 5 1,2 0,6 1,2
11
391HT7 PSE >40 >40 >40 >40
12
391HT8 PSE >40 >40 10 >40
Ensayo N°
Ej.36 Ej.37 Ej.38 Ej.39 Ej.40 Ej.41 Ej.42
1
1,2 0,6 0,6 1,2 0,6 1,2 1,2
2
5 2,5 5 2,5 10 40 1,2
3
40 >40 >40 20 >40 >40 2,5
4
40 40 20 40 >40 >40 2,5
5
20 >40 >40 >40 >40 >40 2,5
6
20 20 40 40 >40 >40 5
7
>40 >40 >40 20 >40 >40 5
8
20 40 >40 10 20 40 5
9
20 40 40 20 >40 >40 1,2
10
1,2 2,5 1,2 0,6 1,2 1,2 0,6
11
>40 >40 >40 >40 >40 >40 >40
12
>40 >40 >40 >40 >40 >40 >40
Ensayo N°
Ej.43 Ej.44 Ej.45 Ej.46 Ej.47 Ej.48 Ej.49 Ej.50
1
1,2 2,5 1,2 0,6 0,6 1,2 1,2 1,2
2
1,2 5 1,2 5 2,5 0,6 1,2 2,5
3
1,2 >40 2,5 >40 20 2,5 2,5 40
4
2,5 40 2,5 2,5 5 1,2 1,2 5
5
5
>40 2,5 >40 40 1,2 5 40
6
5 >40 2,5 >40 2,5 1,2 20 40
7
10 >40 5 40 5 2,5 20 40
8
2,5 40 10 10 10 5 10 40
9
2,5 >40 1,2 >40 >40 2,5 10 >40
10
0,6 >40 0,6 1,2 1,2 0,6 nd 0,6
11
>40 >40 >40 >40 >40 >40 nd >40
12
>40 >40 >40 >40 >40 >40 nd >40
Ejemplo de composición farmacéutica: 5 1/ Se preparó una composición farmacéutica (liofilizados) para inyección que comprende
- Por una parte: compuesto del ejemplo 35 .........................................................................................500 mg - Por otra parte: Cefotaxima ...................................................................................................................... 1 g 10 - Excipiente acuoso esterilizado, c.s.p................................................................................................... 5 cm3
Los dos principios activos pueden ser introducidos separadamente si se desea en dos ampollas o viales distintos.
2/ Se preparó una composición farmacéutica (liofilizados) para inyección que comprende 15
- Por una parte: compuesto del ejemplo 33 .....................................................................................250 mg
- Por otra parte: Cefpirona ..................................................................................................................... 1 g
-
Excipiente acuoso esterilizado, c.s.p. .............................................................................................. 5 cm3 20 Los dos principios activos pueden ser introducidos separadamente si se desea en dos ampollas o viales distintos.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de fórmula general (I):
    (I)
    en la cual:
    NR6 R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical COOH, CN, COOR, CONR5, R7, (CH2)n'R5 o C
    NHR7
    R se escoge entre el grupo constituido por un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con un radical piridilo o carbamoílo, un radical -CH2-alquenilo que comprende en total de 3 a 9 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo que comprende de 7 a 11 átomos de carbono, estando eventualmente sustituido el núcleo del radical arilo o aralquilo con un radical OH, NH2, NO2, alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o varios átomos de halógenos, R6 y R7, iguales o diferentes, se escogen entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que comprende de 7 a 11 átomos de carbono, eventualmente sustituidos con un radical carbamoílo, ureido o dimetilamino, y un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un radical piridilo, n' es igual a 1 ó 2, R5 se escoge entre el grupo constituido por un radical COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR, OR, OCHO, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHSO2R, NH-COOR, NH-CO-NHR o NHCONH2, estando definidos R, R6 y R7 como anteriormente; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n'1R5, siendo n'1 igual a 0, 1 ó 2 y estando definido R5 como anteriormente; R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; A representa un enlace entre los dos átomos de carbono portadores de R1 y R2 o un grupo
    C(H) ,
    R4
    representando R4 un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n'1R5, estando definidos n'1 y R5 como anteriormente, y representando la línea de puntos un enlace eventual complementario con uno cualquiera de los átomos de carbono portadores de los sustituyentes R1 y R2, n es igual a 1 ó 2, X representa un grupo divalente -C(O)-B- unido al átomo de nitrógeno por el átomo de carbono, B representa un grupo divalente -O-(CH2)n''-unido al grupo carbonilo por un átomo de oxígeno, un grupo -NR8-(CH2)n''- o -NR8-O- unido al grupo carbonilo por el átomo de nitrógeno, n'' es igual a 0 ó 1 y R8, en el caso de -NR8-(CH2)n''- se escoge entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical OH, R, OR, Y, OY, Y1, OY1, Y2, OY2, Y3, OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRc y SiRaRbRc, y en el caso de -NR8-O- se escoge entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical R, Y, Y1, Y2, Y3 y SiRaRbRc, representando individualmente Ra, Rb y Rc un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono, y estando definido R como anteriormente y siendo m igual a 0, 1 ó 2, Y se escoge entre el grupo constituido por los radicales COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, CONHSO2R, CH2COOH, CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2SO3H, CH2SO2R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) y CH2PO(OH)2, Y1 se escoge entre el grupo constituido por los radicales SO2R, SO2NHCOH, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR, SO2NHCONH2 y SO3H, Y2 se escoge entre el grupo constituido por los radicales PO(OH)2, PO(OR)2, PO(OH)(OR) y PO(OH), Y3 se escoge entre el grupo constituido por los radicales tetrazol, tetrazol sustituido con el radical R, escuarato, NH
    o NR-tetrazol, NH- o NR-tetrazol sustituido con el radical R, NHSO2R y NRSO2R, estando definido R como anteriormente; debiendo entenderse que cuando n es igual a 1 y A representa un grupo C(H) R4
    en el que R4 es un átomo de hidrógeno y - o bien X representa el grupo -C(O)-O-(CH2)n'' en el que n'' es 0 ó 1, - o bien X representa el grupo -CO-NR8-(CH2)n'' en el que n'' es 1 y R8 es el grupo isopropilo,
    -
    o bien X representa el grupo -CO-NR8-(CH2)n'' en el que n'' es 0 y R8 es hidrógeno o fenilo, entonces R1, R2 y R3 no pueden representar los tres al mismo tiempo un átomo de hidrógeno, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como inhibidores de la producción de ß-lactamasas por bacterias patógenas que producen ß-lactamasas, durante el tratamiento, mediante un antibiótico de tipo ß-lactaminas, de infecciones provocadas por dichas bacterias durante el tratamiento de infecciones bacterianas en el hombre o los animales.
  2. 2.
    Compuestos de fórmula (I) para su implementación según la reivindicación 1, en los que n es igual a 1, A y R2 son como se definieron en la reivindicación 1, R3 representa un átomo de hidrógeno, R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical COOR o CONR6R7, siendo R6 y R7 como se definieron en la reivindicación 1 y X representa un grupo -C(O)-B- en el que B representa un grupo -O-(CH2)n''- o -NR8-(CH2)n''-, siendo n'' igual a 0 y teniendo R8 los valores que se definieron en la reivindicación 1.
  3. 3.
    Compuestos para su implementación según la reivindicación 2, caracterizados porque R8 representa un radical Y, Y1 o OY1, siendo Y e Y1 como se definieron en la reivindicación 1.
    C(H) R4
  4. 4. Compuestos para su implementación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque A representa un grupo
    en el que R4 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa
    un átomo de hidrógeno y B representa un grupo -NR8-(CH2)n''- en el que n'' es igual a 0 y R8 representa un radical OY1.
  5. 5. Compuestos para su implementación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque los compuestos se escogen entre la lista constituida por:
    -
    ácido cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-propanoico,
    -
    trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acetato de difenilmetilo,
    -
    cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acetato de difenilmetilo,
    -
    trans-3-benzoil-2-oxo-1,3-diazabiciclo[2.2.1]-heptano-6-carboxilato de fenilmetilo,
    -
    trans-2-oxo-3-(sulfooxi)-1,3-diazabiciclo[2.2.1]-heptano-6-carboxilato de fenilmetilo,
    -
    6-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-1,6-diazabiciclo-[3.2.1]octan-7-ona,
    -
    6-[(metilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona,
    -
    6-[(4-nitrofenil)sulfonil]oxi]1,6-diazabiciclo-[3.2.1]octan-7-ona,
    -
    trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de difenilmetilo,
    -
    trans-7-oxo-6-oxa-1-(azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (4-nitrofenil)metilo,
    -
    ácido trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico,
    -
    trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de fenilmetilo,
    -
    trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de fenilmetilo,
    -
    trans-7-oxo-6-[(fenilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo-[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo,
    -
    trans-7-oxo-6-[(2-tienilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo,
    -
    ácido trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo-[3.2.1]octano-2-carboxílico,
    -
    trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de metilo,
    -
    trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxamida,
    -
    trans-7-oxo-N-(fenilmetil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
    -
    trans-7-oxo-N-(2-piridinilmetil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
    -
    trans-7-oxo-N-[2-(3-piridinil)etil]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
    -
    trans-7-oxo-N-[2-(4-piridinil)etil]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
    -
    trans-7-oxo-N-[2-(2-piridinil)etil]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
    -
    trans-N-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
    -
    trans-N-[4-(dimetilamino)fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
    -
    trans-N-[3-(dimetilamino)fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
    -
    trans-7-oxo-N-[(4-piridinil)metil]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
    -
    trans-7-oxo-N-(3-piridinilmetil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
    -
    trans-N-(1-amino-1-oxo-3-fenil-2-propil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
    -
    trans-N-(2-amino-2-oxoetil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
    -
    trans-N-[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
    -
    trans-N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-1-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,
    -
    trans 7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo,
    -
    trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de 2-(4-piridinil)etilo,
    -
    trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de 2-(2-piridinil)etilo,
    -
    6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona,
    -
    3-metoxi-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona, así como sus sales.
  6. 6.
    La trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo [3.2.1]octano-2-carboxamida y sus sales para su uso como se definió en la reivindicación 1.
  7. 7.
    La sal de sodio de la trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida para su uso como se definió en la reivindicación 1.
    5 8. La trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo-[3.2.1]-octano-2-carboxamida y sus sales para su uso como se definió en la reivindicación 1, eligiéndose el antibiótico del tipo de ß-lactaminas entre el grupo que comprende las penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes y monobactamas.
  8. 9. La sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida para su uso como se
    10 definió en la reivindicación 1, eligiéndose el antibiótico del tipo de ß-lactaminas entre las penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes y monobactamas.
  9. 10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso como inhibidores de la producción de ß-lactamasas por bacterias patógenas que producen ß-lactamasas durante el tratamiento, mediante un antibiótico
    15 de tipo ß-lactaminas, en administración simultánea, administración separada o administración escalonada a lo largo del tiempo de principios activos.
ES10177533T 2002-01-28 2003-01-27 Compuestos heterocíclicos, activos como inhibidores de beta-lactamasas Expired - Lifetime ES2401855T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0200951A FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2002-01-28 Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
FR0200951 2002-01-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2401855T3 true ES2401855T3 (es) 2013-04-25

Family

ID=27619669

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03709903T Expired - Lifetime ES2356813T3 (es) 2002-01-28 2003-01-27 Nuevos compuestos heterocíclicos, activos como inhibidores de beta-lactamasas.
ES10177533T Expired - Lifetime ES2401855T3 (es) 2002-01-28 2003-01-27 Compuestos heterocíclicos, activos como inhibidores de beta-lactamasas

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03709903T Expired - Lifetime ES2356813T3 (es) 2002-01-28 2003-01-27 Nuevos compuestos heterocíclicos, activos como inhibidores de beta-lactamasas.

Country Status (45)

Country Link
US (4) US7612087B2 (es)
EP (2) EP2279737B1 (es)
JP (1) JP4472346B2 (es)
KR (1) KR100979079B1 (es)
CN (3) CN100563653C (es)
AR (2) AR038234A1 (es)
AT (1) ATE484281T1 (es)
AU (1) AU2003214335B2 (es)
BE (1) BE2016C069I2 (es)
BR (1) BRPI0307267B8 (es)
CA (1) CA2474043C (es)
CL (1) CL2011000009A1 (es)
CO (1) CO5601014A2 (es)
CR (2) CR7387A (es)
CY (3) CY1111061T1 (es)
DE (1) DE60334527D1 (es)
DK (2) DK1480644T3 (es)
EA (1) EA007220B1 (es)
EC (1) ECSP045193A (es)
ES (2) ES2356813T3 (es)
FR (2) FR2835186B1 (es)
HR (1) HRP20040686B1 (es)
HU (1) HUS1600055I1 (es)
IL (1) IL163167A (es)
JO (1) JO2646B1 (es)
LT (1) LTC1480644I2 (es)
MA (1) MA26351A1 (es)
MX (1) MXPA04006621A (es)
MY (1) MY140638A (es)
NL (1) NL300847I2 (es)
NO (3) NO335195B1 (es)
NZ (1) NZ533936A (es)
OA (1) OA12761A (es)
PE (1) PE20030969A1 (es)
PL (1) PL220725B1 (es)
PT (2) PT2279737E (es)
PY (1) PY0301561A (es)
RS (1) RS52137B (es)
SI (2) SI1480644T1 (es)
TN (1) TNSN04137A1 (es)
TW (1) TWI293071B (es)
UA (1) UA80271C2 (es)
UY (1) UY27626A1 (es)
WO (1) WO2003063864A2 (es)
ZA (1) ZA200405607B (es)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
FR2844273B1 (fr) 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
FR2848210B1 (fr) * 2002-12-06 2007-10-19 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
US7439253B2 (en) * 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
WO2007063552A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Lupin Limited Stable taste masked formulations of cephalosporins
CN103724330B (zh) * 2005-12-07 2015-08-19 巴斯利尔药物股份公司 单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用
EP2040698A4 (en) * 2006-07-14 2011-08-10 Shionogi & Co OXIM CONNECTIONS AND ITS USE
CN101589047A (zh) * 2006-10-23 2009-11-25 Irm责任有限公司 组织蛋白酶类抑制剂
WO2008150470A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Shionogi & Co., Ltd. Oxyimino compounds and the use thereof
FR2921060B1 (fr) * 2007-09-14 2012-06-15 Novexel Nouveau procede de preparation d'une piperidine disubsituee et nouveaux intermediaires
SI2666774T1 (sl) * 2008-01-18 2015-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitorji beta- laktamaze
WO2009114921A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Dmitrienko Gary I INHIBITORS OF CLASS B AND CLASS D β-LACTAMASES
FR2930553B1 (fr) * 2008-04-29 2010-05-21 Novexel Composes azabicycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment inhibiteurs de beta-lactamases
EP2346820B1 (en) * 2008-06-11 2013-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Oxycarbamoyl compounds and the use thereof
FR2936798B1 (fr) * 2008-10-03 2012-09-28 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
FR2937034B1 (fr) * 2008-10-10 2012-11-23 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens
FR2936951B1 (fr) * 2008-10-10 2010-12-03 Novexel Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments
AU2014244235B2 (en) * 2009-10-09 2016-04-21 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Polymorphic and pseudopolymorphic forms of a pharmaceutical compound
FR2951171A1 (fr) * 2009-10-09 2011-04-15 Novexel Nouveau sel de sodium d'un compose azabicyclique sous forme enantiomere cristallisee et nouvelles formes polymorphes et pseudopolymorphes ainsi que leur preparation
PT3412676T (pt) 2010-08-10 2020-05-19 Rempex Pharmaceuticals Inc Derivados cíclicos de éster de ácido borónico, método para a sua preparação e suas utilizações terapêuticas
US8772490B2 (en) 2010-12-22 2014-07-08 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Optically active diazabicyclooctane derivatives and process for preparing the same
JP5903386B2 (ja) * 2010-12-22 2016-04-13 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体およびその製造法
BR112013032415B1 (pt) * 2011-06-17 2021-07-27 Pfizer Anti-Infectives Ab Processos para preparar compostos e compostos
BR112013028813B1 (pt) * 2011-08-27 2020-10-20 Wockhardt Limited derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona e composições farmacêuticas que os compreendem
US20130053565A1 (en) * 2011-08-29 2013-02-28 University Of Utah Research Foundation Substituted 3-piperidone compounds
US9102683B2 (en) 2011-08-29 2015-08-11 University Of Utah Research Foundation Heterocyclic compounds
WO2013033461A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US8969567B2 (en) * 2011-09-13 2015-03-03 Wockhardt Ltd. Nitrogen containing compounds and their use
AU2012310136B2 (en) * 2011-09-13 2016-07-07 Wockhardt Limited Nitrogen containing compounds and their use
US8796257B2 (en) 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
US9505761B2 (en) 2011-12-02 2016-11-29 Fedora Pharmaceuticals Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors
US8933232B2 (en) 2012-03-30 2015-01-13 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole beta-lactamase inhibitors
SG11201406120SA (en) 2012-03-30 2014-10-30 Cubist Pharm Inc ISOXAZOLE β-LACTAMASE INHIBITORS
US8969570B2 (en) 2012-03-30 2015-03-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US8916709B2 (en) 2012-03-30 2014-12-23 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole β-lactamase inhibitors
AR090539A1 (es) * 2012-04-02 2014-11-19 Astrazeneca Ab COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA
US9156858B2 (en) 2012-05-23 2015-10-13 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN105859609B (zh) * 2012-05-30 2019-04-09 明治制果药业株式会社 β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法
US10561675B2 (en) 2012-06-06 2020-02-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
WO2014033560A1 (en) * 2012-08-25 2014-03-06 Wockhardt Limited 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan- 7- one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
UA111925C2 (uk) * 2012-12-11 2016-06-24 Федора Фармасьютікалз Інк. БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ
MX2015008627A (es) 2013-01-04 2015-09-23 Rempex Pharmaceuticals Inc Derivados de acido boronico y usos terapeuticos de los mismos.
US9241947B2 (en) 2013-01-04 2016-01-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CA2894891A1 (en) 2013-01-04 2014-07-10 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9101638B2 (en) 2013-01-04 2015-08-11 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9120795B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Crystalline form of a β-lactamase inhibitor
MX372585B (es) 2013-09-24 2020-04-17 Meiji Seika Pharma Co Ltd Proceso para producir derivado de diazabiciclooctano y su intermediario
WO2015051101A1 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Cubist Pharmaceuticals, Inc. B-lactamase inhibitor picoline salt
US10131665B2 (en) 2013-10-08 2018-11-20 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Processes for producing diazabicyclooctane compounds
WO2015125031A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Wockhardt Limited Pharmaceutical combinations comprising antibacterial agents
CN103896936A (zh) * 2014-03-20 2014-07-02 西安交通大学 (5s,6r)氯唑西林青霉噻唑酸盐及其制备方法和应用
SMT201900611T1 (it) 2014-05-05 2020-01-14 Rempex Pharmaceuticals Inc Sintesi di sali boronati e usi degli stessi
US9687497B1 (en) 2014-05-05 2017-06-27 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
AU2015264418A1 (en) 2014-05-19 2016-11-10 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN104059083B (zh) * 2014-05-27 2017-01-04 浙江工业大学 一种手性二环己内酰胺类化合物的不对称合成方法
JP6700203B2 (ja) 2014-07-01 2020-05-27 レンペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ボロン酸誘導体およびその治療的使用
LT3221313T (lt) 2014-11-17 2019-03-25 Entasis Therapeutics Limited Derinių terapija, skirta atsparių bakterinių infekcijų gydymui
WO2016081297A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
KR102555657B1 (ko) 2014-12-05 2023-07-18 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 디아자비시클로옥탄 유도체의 결정 및 안정된 동결 건조 제제의 제조법
US20180051041A1 (en) 2015-03-17 2018-02-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CA2983674A1 (en) * 2015-05-07 2016-11-10 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
US10167283B2 (en) 2015-09-16 2019-01-01 Suanzhu Pharma Co., Ltd. β-lactamase inhibitors and uses thereof
TW201725205A (zh) 2015-10-02 2017-07-16 樂高化學生物科學股份有限公司 用於抑制β-內醯胺酶之組合物及方法
WO2017156458A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 University Of South Florida Beta-lactamase inhibitors, formulations, and uses thereof
ES2734773T3 (es) 2016-05-27 2019-12-11 Valoralia I Mas D Sl Compuestos de dihidrooxadiazina para tratar infecciones y cáncer
CN109415386B (zh) 2016-06-30 2022-04-19 Qpex生物制药有限公司 硼酸衍生物及其治疗用途
CN106279163A (zh) * 2016-08-12 2017-01-04 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法
CN107789355B (zh) * 2016-09-07 2022-04-12 湘北威尔曼制药股份有限公司 含有哌拉西林的复方药物组合物及其应用
AU2017325863B2 (en) 2016-09-16 2021-08-19 Entasis Therapeutics Limited Beta-lactamase inhibitor compounds
JOP20190061A1 (ar) * 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
CN106699756B (zh) * 2016-12-30 2019-10-29 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的合成方法
EP3577117A1 (en) 2017-02-06 2019-12-11 Mutabilis Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
PL3630111T3 (pl) 2017-05-08 2022-05-23 Entasis Therapeutics, Inc. Związki i sposoby leczenia zakażeń bakteryjnych
WO2018234962A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Wockhardt Limited Process for o-sulfonation of 1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane compounds
BR112020007138B1 (pt) 2017-10-11 2023-03-21 Qpex Biopharma, Inc Derivados de ácido borônico, métodos de síntese, composição farmacêutica e uso dos mesmos
CN109678856B (zh) * 2017-10-18 2020-09-25 新发药业有限公司 一种阿维巴坦中间体的制备方法
TW201925201A (zh) * 2017-11-10 2019-07-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 二氮雜二環辛烷衍生物
WO2019204419A1 (en) 2018-04-20 2019-10-24 The Medicines Company (San Diego), Llc Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US11905286B2 (en) 2018-08-09 2024-02-20 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
ES2960952T3 (es) 2018-08-09 2024-03-07 Antabio Sas Diazabiciclooctanonas como inhibidores de serina beta-lactamasas
CN109942579B (zh) * 2019-04-18 2021-06-22 成都千禧莱医药科技有限公司 β-内酰胺酶抑制剂含脲双环化合物及其制备方法和应用
JP2023524525A (ja) 2020-05-05 2023-06-12 キューペックス バイオファーマ， インコーポレイテッド ボロン酸誘導体、ならびにその合成、多形体、および治療的使用
US12565498B2 (en) 2020-09-01 2026-03-03 Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences β-lactamase inhibitors and their preparation
WO2022047790A1 (en) * 2020-09-07 2022-03-10 Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences Amidine substituted bicyclic compounds, their preparation, their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors
CN115605480B (zh) 2021-05-07 2024-04-05 宁夏农林科学院 磺酰脒取代的化合物及其作为β-内酰胺酶抑制剂的用途
WO2023060369A1 (en) * 2021-10-11 2023-04-20 Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences Novel carbimidate substituted bicyclic compounds and their use as beta-lactamase inhibitors
KR20240041506A (ko) 2022-09-23 2024-04-01 주식회사 경보제약 아비박탐 나트륨 염의 안정한 일수화물 형태 및 그의 제조 방법
CN116375706B (zh) * 2023-02-22 2025-02-14 时森海(杭州)医药科技有限公司 阿维巴坦钠关键中间体及其制备方法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0260057A3 (en) 1986-09-02 1989-02-01 The University Of Melbourne 2-oxo-4-carboxy-pyrimidines
DE69016430T2 (de) 1989-06-09 1995-06-01 Upjohn Co Heterozyklische amine mit zns-wirksamkeit.
FR2676230B1 (fr) 1991-05-07 1993-08-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
JPH05339263A (ja) 1992-06-08 1993-12-21 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
DK1227103T3 (da) 1993-09-29 2006-11-27 Univ Maryland Nukleosider og nukleotider med forstörrede ringe
ES2127946T3 (es) * 1993-12-29 1999-05-01 Pfizer Antagonistas de neurocinina diazabiciclica.
EP0702004A2 (de) 1994-09-15 1996-03-20 Ciba-Geigy Ag 2,9-Diamino- und 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkansäureamid-derivative
GB9505538D0 (en) 1995-03-18 1995-05-03 Ciba Geigy Ag New compounds
SE9504618D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Ab New Compounds
SK91098A3 (en) * 1996-01-03 1999-02-11 Smithkline Beecham Plc Carbamoyloxy derivatives of mutiline and their use as antibacterials
UA51716C2 (uk) 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
HUP0001741A3 (en) * 1996-08-02 2000-11-28 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use, process for preparing them, pharmaceuticals contg. them and their use
TW527355B (en) 1997-07-02 2003-04-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5994340A (en) * 1997-08-29 1999-11-30 Synphar Laboratories, Inc. Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors
US6197339B1 (en) 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
AU5265599A (en) 1998-04-08 1999-11-01 Takeda Chemical Industries Ltd. Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists
WO2000000479A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3-benzodiazepin-2-ones and 1,3-benzoxazepin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
SK7582001A3 (en) 1998-12-18 2002-03-05 Schering Corp Compound, method of therapy and pharmaceutical composition comprising the same, and its use for farnesyl protein transferase inhibition
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
CA2386517A1 (en) 1999-10-07 2001-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine derivatives
EP1288216A1 (en) 2000-04-18 2003-03-05 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Tricyclic quinazolinediones
FR2812635B1 (fr) 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
WO2002067937A1 (en) 2001-02-22 2002-09-06 School Of Pharmacy, University Of London Indoline and tetrahydro-quinolines as prodrugs for tumour treatment
FR2825705B1 (fr) 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
US7439253B2 (en) * 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO2016024I2 (no) 2016-12-15
CY2016042I1 (el) 2017-03-15
CY1114417T1 (el) 2016-08-31
AU2003214335B2 (en) 2007-04-05
FR2835186A1 (fr) 2003-08-01
YU65804A (sh) 2006-08-17
FR16C1019I2 (fr) 2017-12-29
CN1994301A (zh) 2007-07-11
EP1480644B1 (fr) 2010-10-13
NO20043587L (no) 2004-08-27
SI1480644T1 (sl) 2011-03-31
OA12761A (fr) 2006-07-04
PY0301561A (es) 2013-03-01
HUS1600055I1 (hu) 2017-01-30
BR0307267A (pt) 2004-12-07
ZA200405607B (en) 2005-09-28
CY2016042I2 (el) 2017-03-15
AR038234A1 (es) 2005-01-05
US20110245254A1 (en) 2011-10-06
UY27626A1 (es) 2003-08-29
KR20040081473A (ko) 2004-09-21
DK1480644T3 (da) 2011-01-24
KR100979079B1 (ko) 2010-08-31
BRPI0307267B8 (pt) 2021-05-25
NL300847I2 (es) 2017-01-03
CR20120356A (es) 2012-10-05
FR16C1019I1 (fr) 2017-02-03
CA2474043A1 (fr) 2003-08-07
EP2279737B1 (fr) 2012-10-31
SI2279737T1 (sl) 2013-07-31
LTPA2016037I1 (lt) 2017-01-10
WO2003063864A3 (fr) 2004-03-11
US20050020572A1 (en) 2005-01-27
US7612087B2 (en) 2009-11-03
CN100482225C (zh) 2009-04-29
PL371601A1 (pl) 2005-06-27
ES2356813T3 (es) 2011-04-13
DE60334527D1 (de) 2010-11-25
EA007220B1 (ru) 2006-08-25
CR7387A (es) 2010-10-25
AR100790A2 (es) 2016-11-02
FR2835186B1 (fr) 2006-10-20
UA80271C2 (uk) 2007-09-10
LTC1480644I2 (lt) 2018-09-10
JP4472346B2 (ja) 2010-06-02
US20090215747A1 (en) 2009-08-27
EP2279737A1 (fr) 2011-02-02
ECSP045193A (es) 2004-08-27
PT2279737E (pt) 2013-02-01
TNSN04137A1 (fr) 2007-03-12
HRP20040686A2 (en) 2004-12-31
HK1077205A1 (zh) 2006-02-10
HK1105864A1 (zh) 2008-02-29
IL163167A (en) 2010-04-15
RS52137B (sr) 2012-08-31
MXPA04006621A (es) 2004-10-04
CO5601014A2 (es) 2006-01-31
CN1655781A (zh) 2005-08-17
CA2474043C (fr) 2011-08-02
TWI293071B (en) 2008-02-01
DK2279737T3 (da) 2013-02-11
NO2025027I1 (no) 2025-06-13
NZ533936A (en) 2007-05-31
NO335195B1 (no) 2014-10-20
NO2016024I1 (no) 2016-12-15
PL220725B1 (pl) 2015-12-31
PE20030969A1 (es) 2003-12-12
TW200303305A (en) 2003-09-01
CL2011000009A1 (es) 2011-03-25
CN100563653C (zh) 2009-12-02
WO2003063864A2 (fr) 2003-08-07
MY140638A (en) 2010-01-15
CN101406471A (zh) 2009-04-15
HRP20040686B1 (hr) 2013-02-28
US20100048528A1 (en) 2010-02-25
EA200400981A1 (ru) 2005-02-24
EP1480644A2 (fr) 2004-12-01
ATE484281T1 (de) 2010-10-15
JO2646B1 (en) 2012-06-17
MA26351A1 (fr) 2004-10-01
JP2005523897A (ja) 2005-08-11
PT1480644E (pt) 2011-01-17
CY1111061T1 (el) 2015-06-11
BRPI0307267B1 (pt) 2016-02-10
BE2016C069I2 (es) 2022-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2401855T3 (es) Compuestos heterocíclicos, activos como inhibidores de beta-lactamasas
ES2220793T3 (es) Nuevos compuestos heterociclicos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos, en especial como anti-microbianos.
US20040097490A1 (en) Novel heterocyclic compounds, preparation process and intermediates, and use as medicaments, in particular as B-lactamase inhibitors and antibacterials
BR122015020406B1 (pt) uso de compostos de formula i como inibidores de beta-lactamases e composições farmaceuticas
HK1077205B (en) Novel heterocyclic compounds which are active as inhibitors of beta+lactamases
HK1105864B (en) Heterocyclic compounds which are active as inhibitors of beta-lactamases