ES2220793T3 - Nuevos compuestos heterociclicos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos, en especial como anti-microbianos. - Google Patents

Nuevos compuestos heterociclicos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos, en especial como anti-microbianos.

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ES2220793T3
ES2220793T3 ES01958173T ES01958173T ES2220793T3 ES 2220793 T3 ES2220793 T3 ES 2220793T3 ES 01958173 T ES01958173 T ES 01958173T ES 01958173 T ES01958173 T ES 01958173T ES 2220793 T3 ES2220793 T3 ES 2220793T3
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Jozsef Aszodi
David Alan Rowlands
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Abstract

Compuesto de **fórmula**, o una de sus sales con una base o un ácido en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical COOH, CN, COOR, CONR6, R7, (CH2)n''R5 o R se elige en el grupo constituido por un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, un radical -CH2-alquenilo que incluye un total de 3 a 9 átomos de carbono, arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono, o aralquilo que incluye de 7 a 11 átomos de carbono, estando el núcleo del radical arilo o aralquilo eventualmente sustituido por un radical OH, NH2, NO2, alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, o por uno o varios átomos de halógeno.

Description

Nuevos compuestos heterocíclicos, su preparación y su utilización como medicamentos, en especial como anti-microbianos.
La invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos, a su preparación y a su utilización como medicamentos, en especial como anti-bacterianos.
En el periódico J. Org. Chem., Vol. 37, núm. 5, 1972, páginas 697 a 699, se describe especialmente la preparación de un derivado bicíclico de fórmula C_{10}H_{18}N_{2}O.
En el periódico J. Org. Chem., Vol. 45, núm. 26, 1980, páginas 5325 - 5326, se describe en especial la preparación de derivados bicíclicos de fórmulas brutas C_{6}H_{9}NO_{2} y C_{7}H_{11}NO_{2}.
En la revista Chemical Reviews, 1983, vol. 83, núm. 5, páginas 549 a 555 se describe especialmente la preparación de derivados bicíclicos de fórmulas brutas C_{10}H_{18}N_{2}O y C_{7}H_{12}N_{2}O.
En el periódico Agew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, núm. 3, páginas 625 a 628, se describe en especial la preparación de un compuesto de fórmula bruta C_{12}H_{12}N_{2}O.
En estos documentos no se ha descrito ninguna utilización particular de estos compuestos en el campo terapéutico.
La invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I) que sigue:
1
en la que:
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical COOH, CN, COOR, CONR_{6}, R_{7}, (CH_{2})_{n}, R_{5} o
2
R se elige en el grupo constituido por un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, un radical -CH_{2}-alquenilo que incluye un total de 3 a 9 átomos de carbono, arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono, o aralquilo que incluye de 7 a 11 átomos de carbono, estando el núcleo del radical arilo o aralquilo eventualmente sustituido por un radical OH, NH_{2}, NO_{2}, alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, o por uno o varios átomos de halógeno,
R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, se eligen en el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono, y aralquilo que incluye de 7 a 11 átomos de carbono, eventualmente sustituido por un radical carbamoilo, ureido o dimetilamino, y un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por un radical piridilo,
n' es igual a 1 ó 2 y R_{5} se elige en el grupo constituido por un radical COOH, CN, OH, NH_{2}, CO-NR_{6}R_{7}, COOR, OR, OCOH, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH_{2}, NHR, NCO, NHCOR, NHSO_{2}R, NH-COOR, NH-CO-NHR o NHCONH_{2}, estando R, R_{6} y R_{7} definidos como en lo que antecede;
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo (CH_{2})_{n'1}R_{5}, siendo n'_{1} igual a 0, 1 ó 2, y estando R_{5} definido como en lo que antecede;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono;
A representa un enlace entre los dos carbonos portadores de R_{1} y R_{2}, o un grupo 3 representando R_{4} un átomo de hidrógeno o un grupo (CH_{2})_{n'1}R_{5}, estando n'_{1} y R_{5} definidos como en lo que antecede, representando la línea de puntos un eventual enlace con uno u otro de los carbonos portadores de los sustituyentes R_{1} y R_{2};
n es igual a 1 ó 2;
X representa un grupo divalente -C(O)-B- enlazado al átomo de nitrógeno por medio del átomo de carbono,
B representa un grupo divalente -O-(CH_{2})_{n''}- enlazado al carbonilo por medio del átomo de oxígeno, un grupo -NR_{8}-(CH_{2})_{n''}- o -NR_{8}-O- enlazado al carbonilo por medio del átomo de nitrógeno, n'' es igual a 0 ó 1, y R_{8} se elige en el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical OH, R, OR, Y, OY, Y_{1}, OY_{1}, Y_{2}, OY_{2}, Y_{3}, OCH_{2}CH_{2}SO_{m}R, OsiR_{a}R_{b}R_{c} y SiRaRbRc, representando Ra, Rb y Rc individualmente un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono, estando R definido como en lo que antecede, y siendo m igual a 0, 1 ó 2,
Y se elige en el grupo constituido por los radicales COH, COR, COOR, CONH_{2}, CONHR, CONHOH,
CONHSO_{2}R, CH_{2}COOH, CH_{2}COOR, CH_{2}CONHOH, CH_{2}CONHCN, CH_{2}-tetrazol, CH_{2}-tetrazol protegido,
CH_{2}SO_{3}H, CH_{2}SO_{2}R, CH_{2}PO(OR)_{2}, CH_{2}PO(OR)(OH), CH_{2}PO(R)(OH) y CH_{2}PO(OH),
Y_{1} se elige en el grupo constituido por los radicales SO_{2}R, SO_{2}NHCOH, SO_{2}NHCOR, SO_{2}NHCOOR,
SO_{2}NHCONHR, SO_{2}NHCONH_{2} y SO_{3}H,
Y_{2} se elige en el grupo constituido por los radicales PO(OH)_{2}, PO(OR)_{2}, PO(OH)(OR) y PO(OH)(R),
Y_{3} se elige en el grupo constituido por los radicales tetrazol, tetrazol sustituido por el radical R, escuarato, NH o NR tetrazol, NH o NR tetrazol sustituido por el radical R, NHSO_{2}R, estando R definido como en lo que antecede;
entendiéndose que siempre que n sea igual a 1 y A represente un grupo 4 en el que R_{4} es un átomo de hidrógeno, y
-
o bien X representa el grupo -C(O)-O-(CH_{2})_{n''} en el que n'' es 0 ó 1,
-
o bien X representa el grupo -CO-NR_{8}-(CH_{2})_{n''} en el que n'' es 1 y R_{8} es el grupo isopropilo,
-
o bien X representa el grupo -CO-NR_{8}-(CH_{2})_{n''} en el que n'' es 0 y R_{8} es hidrógeno o fenilo,
entonces R_{1}, R_{2} y R_{3} no pueden representar los tres al mismo tiempo un átomo de hidrógeno.
La invención tiene igualmente por objeto las sales de estos compuestos, las cuales pueden ser obtenidas con bases o ácidos minerales u orgánicos, así como las sales internas bajo la forma en la que algunos compuestos pueden, en su caso, presentarse.
Los átomos de carbono asimétricos contenidos en los compuestos de fórmula (I) pueden, independientemente unos de otros, presentar la configuración R, S o RS, y la invención tiene asimismo por objeto los compuestos de fórmula (I) que se presentan bajo la forma de enantiómeros puros o de diastereoisómeros puros o bajo la forma de una mezcla de enantiómeros, en especial de racematos, o de mezclas de diastereoisómeros.
De lo que antecede resulta que los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{4} tomados individualmente, por una parte, y X por otra parte, pueden estar en posición cis y/o trans con relación al ciclo en el que se fijan, y que la invención tiene, por tanto, por objeto los compuestos de fórmula (I) que se presentan bajo la forma de isómeros cis o de isómeros trans o de mezclas.
Por radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono se entiende el radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, así como butilol, pentilo o hexilo lineal o ramificado.
Por radical -CH_{2}-alquenilo que incluye de 3 a 9 átomos de carbono se entiende, por ejemplo, el radical alilo, o un radical butenilo, pentenilo o hexenilo.
Por radical arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono se entiende un radical fenilo o naftilo.
Por radical aralquilo que incluye de 7 a 11 átomos de carbono se entiende un radical benzilo, fenetilo o metilnaftilo.
Por radical alcoxi que incluye de 1 a 6 átomos de carbono se entiende especialmente el radical metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, así como butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o ter-butoxi.
Por átomo de halógeno se entiende un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Por radical escuarato se entiende el radical de fórmula:
5
Entre las sales de ácidos de los productos de fórmula (I), se pueden citar, entre otros, los formados con los ácidos minerales, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, y odhídrico, sulfúrico o fosfórico, o con los ácidos orgánicos como el ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, tártrico, cítrico, oxálico, gliólico, aspártico, alcanosulfónicos tales como los ácidos metano y etano sulfónicos, arilsulfónicos tales como los ácidos benceno y paratoluenosulfónicos.
Entre las sales de bases de los productos de fórmula (I), se pueden citar, entre otros, los formados con las bases minerales tales como, por ejemplo, el hidróxido de sodio, de potasio, de litio, de calcio, de magnesio o de amonio, o con las bases orgánicas tales como, por ejemplo, la metilamina, la propilamina, la trimetilamina, la dietilamina, la trietilamina, la N,N-dimetiletanolamina, la piridina, la picolina, la diclohexilamina, la morfolina, la benzilamina, la procaína, la lisina, la arginina, la histidina, la N-metilglucamina, o incluso las sales de fosfonio, tales como las alquil-fosfonio, las aril-fosfonio, las alquil-aril-fosfonio, las alquenil-aril-fosfonio, o las sales de amonio cuaternario tales como la sal de tetra-n-butil-amonio.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención tiene principalmente por objeto aquellas en las que n es igual
a 1, así como aquellas en las que A representa un grupo:
6
tal como la que se define más arriba, y en especial, entre éstas, aquellas en las que R_{4} representa un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención tiene también principalmente por objeto aquellos en los que X representa un grupo divalente -CO-B en el que B representa un grupo -NR_{8}-(CH_{2})_{n''}- tal como el que se define más arriba, y más en particular, entre éstos, aquellos en los que R_{8} es un grupo Y_{1} o OY_{1}, en el que Y_{1} es tal y como se ha definido más arriba.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención tiene particularmente por objeto los compuestos con las siguientes denominaciones:
- el trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sus sales de bases, en particular de sodio,
- el trans-7-oxo-N-(fenilmetil)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sus sales de bases, especialmente de sodio,
- el trans-7-oxo-N-(4-piridinil metilo)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sus sales de bases, en especial de sodio,
- el trans-7-oxo-N-(3-piridinil metilo)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sus sales de bases, en especial de sodio,
- el trans-7-oxo-N-(2-amino 2-oxo etil)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sus sales de bases, en especial de sodio,
- el trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo.
Otro objeto de la invención consiste también en un procedimiento que permite la preparación de compuestos de fórmula (I).
Este procedimiento está caracterizado porque incluye:
a) una etapa durante la que se hace reaccionar con un agente de carbonilación, en su caso en presencia de una base, un compuesto de fórmula (II):
7
en la que:
R'_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical CN, COOH protegido, COOR', (CH_{2})n'R'_{5}, CONR_{6}, R_{7} o
8
protegido;
n', R_{6} y R_{7} tienen las definiciones que anteceden, y
R' y R'_{5} tienen respectivamente las definiciones de R y R_{5} anteriores, en las que las funciones reactivas eventualmente presentes están protegidas;
R'_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo (CH_{2})n'_{1}R'_{5}, n'_{1} y R'_{5} están definidos como en lo que antecede;
R_{3} se define como anteriormente;
A' representa un enlace entre los dos carbonos portadores de R'_{1} y R'_{2} o un grupo 9 representando R'_{4} un átomo de hidrógeno o un grupo (CH_{2})n'_{1}R'_{5}, estando n'_{1} y R'_{5} definidos como en lo que antecede, representando la línea de puntos un enlace eventual con uno u otro de los carbonos portadores de los sustituyentes R'_{1} y R'_{2};
n se define como en lo que antecede;
HZ representa un grupo HO-(CH_{2})n''-, HNR'_{8}-(CH_{2})_{n''}- o HNR'_{8}-O-, estando n'' definido como en lo que antecede, y representando R'_{8} un átomo de hidrógeno, un radical OH protegido, R', OR', un radical Y' o OY', estando Y' elegido entre los grupos COH, COR', COOR', CONH_{2}, CONHR', CONHOH protegido, CONHSO_{2}R', CH_{2}COOH protegido, CH_{2}COOR', CH_{2}CONHOH protegido, CH_{2}CONHCN, CH_{2}tetrazol sustituido por R', CH_{2}SO_{2}R', CH_{2}PO(OR')_{2}, CH_{2}SO_{3} protegido, CH_{2}PO(OR')OH protegido, CH_{2}PO(R')OH protegido, CH_{2}PO(OH)_{2} protegido, un radical Y'_{1} o OY'_{1}, estando Y'_{1} elegido entre los grupos SO_{2}R', SO_{2}NHCOH, SO_{2}NHCOR', SO_{2}NHCOOR', SO_{2}NHCONH_{2}, SO_{2}NHCONHR' y SO_{3}H protegido, un radical Y'_{2} o OY'_{2}, representando Y'_{2} un grupo PO(OH)_{2} protegido, PO(OH)(OR') protegido, PO(OH)R' protegido o PO(OR')_{2}, o un radical Y'_{3}, estando Y'_{3} elegido entre los grupos tetrazol protegido, tetrazol sustituido por el radical R', H o NR' tetrazol protegido, NH o NR' tetrazol sustituido por el radical R', NHSO_{2}R' y NR'SO_{2}R', estando R' definido como en lo que antecede;
con el fin de obtener un compuesto intermedio de fórmula:
10
en la que:
R'_{1}, R'_{2}, R_{3}, A' y n tienen las mismas significaciones que en lo que antecede, y donde X_{1} es un átomo de hidrógeno y X_{2} representa un grupo -Z-CO-X_{3}, representando X_{3} el resto del agente de carbonilación, es decir, X_{2} es un grupo -ZH y X_{1} representa un grupo CO-X_{3}, estando X_{3} definido como en lo que antecede;
b) una etapa durante la que se repite el compuesto intermedio obtenido anteriormente, en presencia de una base,
y porque:
c) en su caso, la etapa a) va precedida, y/o la etapa b) va seguida, de una o varias de las reacciones siguientes, en el orden apropiado:
- protección de las funciones reactivas,
- desprotección de las funciones reactivas,
- esterificación,
- saponificación,
- sulfatación,
- fosfatación,
- amidificación,
- acilación,
- sulfonilación;
- alquilación;
- introducción de un doble enlace;
- formación de un grupo ureado;
- introducción de un grupo tetrazol;
- reducción de ácidos carboxílicos;
- deshidratación de amida en nitrilo;
- salificación;
- intercambio de iones;
- desdoblamiento o separación de diastereoisómeros;
- oxidación de sulfuro en sulfóxido y/o sulfona.
Como agente de carbonilación, se puede utilizar un reactivo tal como el fosgeno, el difosgeno, el trifosgeno, un cloroformiato de arilo tal como el cloroformiato de fenilo o de p-nitrofenilo, un cloroformiato de aralquilo tal como el cloroformiato de benzilo, un cloroformiato de alquilo o de alquenilo tal como el cloroformiato de metilo o de alilo, un dicarbonato de alquilo tal como el dicarbonato de ter-butilo, el carbonil diimidazol y sus mezclas.
La reacción tiene lugar, con preferencia, en presencia de una base o de una mezcla de bases que neutraliza al ácido formado. Aquella puede ser, en particular, una amina tal como la trietilamina, la diisopropiletilamina, la piridina, la dimetilaminopiridina. Sin embargo, se puede operar de igual modo utilizando el producto de partida de fórmula II como base. Se puede utilizar entonces un exceso. Se proporciona una ilustración en la parte experimental. En su caso, el producto de fórmula II se utiliza bajo la forma de una sal de ácido, por ejemplo un clorhidrato o un trifluoroacetato.
Como base en la etapa b), se pueden utilizar asimismo las aminas, o incluso los hidruros, los alcoholatos, las amiduras o carbonatos de metales alcalinos o alcalino-térreos.
Las aminas pueden ser elegidas, por ejemplo, en la lista que antecede.
Como hidruro se puede utilizar, en particular, el hidruro de sodio o de potasio.
Como alcoholato de metal alcalino, se utiliza con preferencia el t-butilato de potasio.
Como amidura de metal alcalino se puede utilizar, en particular, la bis(trimetilsilil) amidura de litio.
Como carbonato, se puede utilizar en particular el carbonato o bicarbonato de sodio o de potasio.
En su caso, el producto intermedio de fórmula III puede ser obtenido bajo la forma de una sal de ácido generada durante la reacción de carbonilación, y en especial un clorhidrato. A continuación, éste se utiliza en la reacción de repetición bajo esta forma.
En su caso, la repetición puede ser llevada a cabo sin aislamiento del producto intermedio de fórmula III.
Las reacciones mencionadas en la etapa c) son, de manera general, reacciones clásicas, bien conocidas por los expertos en la materia.
Las funciones reactivas que interesa proteger, en su caso, son las funciones ácidas carboxílicas, aminas, amidas, hidroxi e hidroxilaminas.
La protección de la función ácida se efectúa, en particular, bajo la forma de ésteres de alquilo, de ésteres alílicos, de benzilo, benzidrilo o p-nitrobenzilo.
La desprotección se efectúa por saponificación, hidrólisis ácida, hidrogenólisis, o incluso separación con la ayuda de complejos solubles de Paladio O.
Ejemplos de estas protecciones y desprotecciones se proporcionan en lo que sigue, en la parte experimental.
La protección de las aminas y amidas se efectúa en especial bajo la forma de derivados benzilados, en forma de carbamatos, en especial de alilo, benzilo, fenilo o terbutilo, o incluso en forma de derivados sililados tales como los derivados terbutilo dimetil, trimetil, trifenil o incluso difenil terbutil-sililo.
La desprotección se efectúa, según sea la naturaleza del grupo protector, mediante sodio o litio en amoníaco líquido, mediante hidrogenólisis o con la ayuda de complejos solubles de Paladio O, por la acción de un ácido, o por la acción del fluoruro de tetrabutilamonio.
Se proporcionan ejemplos en lo que sigue, en la parte experimental.
La protección de las hidroxilaminas se efectúa, en particular, bajo forma de éteres de benzilo o de alilo.
La separación de los éteres se efectúa por hidrogenólisis o con la ayuda de complejos solubles del Paladio O.
Se proporciona una ilustración más adelante, en la parte experimental.
La protección de los alcoholes se efectúa de manera convencional, bajo forma de éteres, de ésteres o de carbonatos. Los éteres pueden ser éteres de alquilo o de alcoxialquilo, con preferencia éteres de metilo o de metoxietoximetilo, éteres de arilo o con preferencia de aralquilo, por ejemplo de benzilo, o éteres sililados, por ejemplo los derivados sililados citados más arriba. Los ésteres pueden ser cualquier éster separable conocido por los expertos en la materia, y con preferencia el acetato, el propionato o el benzoato o p-nitrobenzoato. Los carbonatos pueden ser, por ejemplo, carbonatos de metilo, terbutilo, alilo, benzilo o p-nitrobenzilo.
La desprotección se efectúa con medios conocidos por el experto en la materia, en especial la saponificación, la hidrogenólisis, la separación mediante complejos solubles de Paladio O, la hidrólisis en medio ácido, o incluso, para los derivados sililados, el tratamiento mediante fluoruro de tetrabutilamonio.
Se proporcionan ejemplos en la parte experimental.
La reacción de sulfatación se efectúa por acción de los complejos SO_{3}-aminas, tales como la SO_{3}-piridina o SO_{3}-dimetilformamida, operando en la piridina, pudiendo la sal formada, por ejemplo la sal de piridina, ser cambiada a continuación, por ejemplo, por una sal de otra amina, de un amonio cuaternario o de un metal alcalino. Se proporcionan ejemplos en la parte experimental.
La reacción de fosfatación se efectúa, por ejemplo, por acción de un clorofosfato tal como el dimetil, dibenzil o difenil clorofosfato.
La reacción de amidificación se efectúa a partir del ácido carboxílico, con la ayuda de un agente de activación tal como un cloroformiato de alquilo o de EDCI, por acción del amoníaco o de una amina apropiada o de sus sales de ácidos. Se proporcionan ejemplos en lo que sigue, en la parte experimental.
Las reacciones de acilación y de sulfonación se efectúan sobre los hidroxiureados por acción, respectivamente, de un halogenuro o anhídrido de ácido carboxílico apropiado, o de un halogenuro de ácido sulfónico apropiado. Se proporcionan varios ejemplos en lo que sigue, en la parte experimental.
La reacción de alquilación se efectúa por acción, sobre los derivados hidroxilados, de un halogenuro de alquilo o de alquilo sustituido, en especial mediante un radical carboxi libre o esterificado. Se proporcionan ilustraciones en lo que sigue, en la parte experimental.
La introducción final, eventual, de un doble enlace, el cual está también situado, con preferencia, entre los átomos de carbono portadores de R_{4} y R_{1}, se efectúa por acción de un derivado halogenado de selenio seguido de oxidación, según métodos conocidos por el experto en la materia. Se expone un ejemplo en lo que sigue, en la parte experimental.
La formación de un grupo ureado, que afecta al sustituyente R_{6}, se efectúa con preferencia por acción de un isocianato apropiado sobre el NH libre. Se expone un ejemplo en lo que sigue, en la parte experimental.
La introducción de un grupo tetrazol se efectúa por acción de un derivado halogenado, con preferencia fluorado, de tetrazol protegido o sustituido. La desprotección puede ser llevada a cabo mediante hidrogenólisis.
La reducción de ácidos en alcoholes se puede efectuar por acción de un borano o mediante un anhídrido mixto intermedio, por acción de borohidruro alcalino. El anhídrido mixto se prepara, por ejemplo, con la ayuda de cloroformiato de alquilo. Se proporciona una ilustración en la parte experimental.
La deshidratación de amida en nitrilo puede intervenir en las condiciones de las reacciones de carbonilación y de repetición.
La oxidación de los sulfuros en sulfóxido y/o sulfona puede ser efectuada por acción de un perácido tal como el ácido metalcloroperbenzoico o perftálico, o cualquier otro reactivo conocido por el experto en la materia.
La salificación mediante ácidos se realiza, en su caso, por adición de un ácido en fase soluble al compuesto. La salificación por medio de las bases puede afectar, ya sea a los compuestos que incorporan una función ácida, en especial carboxi, o ya sea a los que incorporan una función sulfoxi o derivada del ácido fosfórico, o los que incorporan un heterociclo de carácter ácido. En el primer caso, se opera mediante adición de una base apropiada tal como las citadas anteriormente. En el segundo caso, se obtiene directamente la sal de piridinio durante la acción del complejo SO_{3}-piridina, y se obtienen las otras sales a partir de esta sal de piridinio. En uno u otro caso, se puede incluso operar por intercambio de iones sobre resina. Se proporcionan ejemplos de salificación en lo que sigue, en la parte experimental.
La separación de los enantiómeros y diastereoisómeros, puede ser llevada a cabo según técnicas conocidas por el experto en la materia, en especial la cromatografía.
De otro modo distinto a los procedimientos descritos anteriormente, los compuestos de fórmula (I) pueden ser obtenidos, bien entendido, con métodos que utilizan como punto de partida un compuesto de fórmula (II) en el que R'_{1}, A', R'_{2}, R_{3} y HZ tienen valores que conducen directamente (sin transformación) a los compuestos que se desea preparar. En su caso, los de valores que encierran funciones reactivas tales como las que se han mencionado anteriormente, están también protegidos, interviniendo la desprotección al final de la etapa de repetición b o en cualquier otro momento oportuno de la síntesis. Las protecciones y desprotecciones se realizan entonces como se ha descrito en lo que antecede.
Dichos métodos se proporcionan en lo que sigue, en la parte experimental.
Los productos de fórmula general (I) poseen una actividad antibiótica muy buena sobre las bacterias gram(+), tales como los estafilococos. Su eficacia sobre las bacterias gram(-), en especial sobre las bacterias coliformes, es particularmente notable.
Estas propiedades hacen que sean aptos los citados productos, así como sus sales de ácidos y de bases farmacéuticamente aceptables, para ser utilizados como medicamentos en el tratamiento de afecciones de gérmenes sensibles, y en especial en el de los estafilococos, tales como las septicemias de estafilococos, las estafilococias malignas de la cara o cutánea, las piodermitas, las llagas sépticas o supurantes, el ántrax, los flemones, las erisipelas, las estafilococias agudas primitivas o post-gripales, las bronconeumonías, las supuraciones pulmonares.
Estos productos pueden ser utilizados igualmente como medicamentos en el tratamiento de las colibacilosis e infecciones asociadas, en las infecciones por proteos, por klebsiella y por salmonella, y en otras afecciones provocadas por bacterias gram (-).
La presente invención tiene también por objeto, a título de medicamentos y en especial de medicamentos antibióticos, los productos de fórmula (I) tales como los que se han definido en lo que antecede, así como sus sales, con los ácidos y las bases farmacéuticamente aceptables.
La invención tiene más particularmente por objeto, a título de medicamentos, los productos de fórmula (I) según se ha descrito en lo que antecede, en los que n es igual a 1, así como aquellos en los que A representa un grupo
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tal como se ha definido anteriormente, y en especial aquellos en los que R_{4} es un átomo de hidrógeno.
La invención tiene especialmente por objeto, a título de medicamentos, los productos de fórmula (I) en los que X representa un grupo divalente -CO-B en el que B representa un grupo -NR_{8}-(CH_{2})n''-, tal como el que se ha definido más arriba, y más en particular, entre esos, aquellos en los que R_{8} represente un grupo Y_{1} o OY_{1}, en el que Y_{1} es según se ha definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención tiene especialmente por objeto, a título de medicamentos, los compuestos con las denominaciones que siguen:
el trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sus sales de bases, en especial de sodio,
el trans-7-oxo-N-(fenilmetil)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sus sales de bases, en especial de sodio,
el trans-7-oxo-N-(4-piridinil metil)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sus sales de bases, en especial de sodio,
el trans-7-oxo-N-(3-piridinil metil)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sus sales de bases, en especial de sodio,
el trans-7-oxo-N-(2-amino 2-oxo etil)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sus sales de bases, en especial de sodio,
el trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo.
La invención tiene también por objeto las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al menos uno de los compuestos según la invención, tales como los que se han definido en lo que antecede.
Estas composiciones pueden ser administradas por vía bucal, rectal, parenteral, especialmente intramuscular, o por vía local por aplicación tópica sobre la piel y las mucosas.
Las composiciones según la invención pueden ser sólidas o líquidas, y se presentan bajo las formas farmacéuticas habitualmente utilizadas en medicina humana, como por ejemplo, los comprimidos simples o en forma de grageas, las cápsulas, los granulados, los supositorios, las preparaciones inyectables, las pomadas, las cremas, los geles; éstas se preparan según los métodos habituales. El, o los, principio(s) activo(s) puede(n) ser incorporado(s) en excipientes empleados habitualmente en estas composiciones farmacéuticas, tales como el talco, la goma arábiga, la lactosa, el almidón, el estearato de magnesio, la manteca de cacao, los vehículos acuosos o no, los cuerpos grasos de origen animal o vegetal, los derivados parafínicos, los glicoles, los diversos agentes espumantes, dispersantes o emulsificantes, los conservantes.
Estas composiciones pueden presentarse, en particular, bajo la forma de un polvo destinado a ser disuelto extemporáneamente en un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril apirógena.
La dosis administrada es variable según la afección tratada, la persona concreta, la vía de administración y el producto considerado. Ésta puede estar comprendida, por ejemplo, entre 0,250 g 10 g por día, por vía oral en el domicilio particular, con el producto descrito en el ejemplo 1 o incluso comprendida entre 0,25 g y 10 g por día, por vía intramuscular o intravenosa.
Los productos de fórmula (I) pueden ser utilizados igualmente como desinfectantes de los instrumentos 
\hbox{quirúrgicos.}
La invención tiene, por último, como objeto, a título de productos industriales novedosos, y especialmente a título de productos intermedios necesarios para la preparación de los productos de fórmula (I), los productos de fórmula (III), tal y como se han definido anteriormente, así como sus sales con los ácidos, y en especial sus clorhidratos.
Los productos de fórmula (II) son conocidos o preparables mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. En lo que sigue se proporcionan referencias de literatura, así como de las preparaciones, en la parte experimental.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención, sin limitar no obstante su alcance.
Ejemplos
En los ejemplos que siguen se utilizan las abreviaturas siguientes:
DEAD: azo-dicarboxilato de dietilo
TEA: trietilamina
DMAP: 4-dimetilamino-piridina
EDCI: 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato
THF: tetrahidrofurano
AIBN: 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo
M: Masa molar molecular
SM: espectrometría de masas
EI: impacto electrónico
SIMS: espectrometría de masas de ion secundario
FAB: bombardeo atómico rápido
Ejemplo 1 cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-propanoato de difenilmetilo
Se mezclan 3,6 g (10,6 mmoles) de clorhidrato del ácido 3-oxo-1-(fenilmetil)-4-piperidinopropanóico (M =
297,7 g) (descrito en la solicitud de Patente japonesa J54098-772), con 100 ml de etanol, y se enfría a 10ºC. Bajo una corriente de nitrógeno, se añaden en 15 min, 1,84 g de NaBH_{4}, manteniendo la temperatura entre 8 y 13ºC. Se deja subir la temperatura hasta la temperatura ambiente, y se deja en contacto durante 1 hora y 30 min. Se vuelven a añadir 380 mg de NaBH_{4} y se deja reaccionar toda una noche a temperatura ambiente.
Se evapora el solvente bajo presión reducida, se vuelve a tomar en 50 ml de agua y se lleva el pH desde 10 a 2 por medio de ácido clorhídrico concentrado. Se evapora de nuevo bajo presión reducida. El residuo sólido (alrededor de 10,8 g) se lava dos veces con 100 ml de etanol, y a continuación se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 3,10 g de clorhidrato del ácido 3-hidroxi-1-(fenilmetil)-4-piperidinopropanóico (M = 299,7 g), lo que corresponde a un rendimiento del 97%.
Se diluyen los 3,10 g (10,3 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente, en 100 ml de etanol, y a continuación se añaden a 900 mg de Pd/C a un 10% en peso prehidrogenado, y en 30 ml de etanol.
Se deja bajo atmósfera de hidrógeno, a presión normal, toda una noche, y a continuación se elimina el catalizador mediante filtrado, y el etano por evaporación bajo presión reducida.
Se obtienen 1,90 g de clorhidrato del ácido trans-3-hidroxi-4-piperidinopropanóico (M = 209,6 g), es decir, un rendimiento del 88%.
Se mezclan 1,79 g (8,54 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente con 20 ml de etanol y 20 ml de agua.
Se añade a continuación sosa concentrada hasta que el pH sea de alrededor de 8,5.
A continuación, se añade 1 ml de cloroformiato de alilo y sosa concentrada de modo que se mantenga el pH entre 8 y 9.
La mezcla de reacción se extrae en acetato de etilo, a continuación se acidifica la fase acuosa hasta pH 2 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado, y se vuelve a extraer mediante acetato de etilo. Tras el secado y evaporación del solvente bajo presión reducida, se obtienen 1,69 g de producto bruto que se vuelve a tomar en una mezcla de diclorometano y etanol, y a continuación se filtra y se evapora de nuevo el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 1,40 g de ácido trans-3-hidroxi-1-[(2-propeniloxi)carbonil]-4-piperidinopropanóico (M = 257 g), es decir, un rendimiento del 60%.
Se disuelven 3,24 g (12,6 mmoles) del hidroxi-ácido que antecede y 6,4 g de trifenilfosfina en 60 ml de THF a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Se añaden a continuación 2,5 ml de DEAD y después de 15 min, se evapora bajo presión reducida la mezcla de reacción para obtener 12 g de producto bruto. Se purifica por cromatografía sobre sílice, evaluando progresivamente por medio de una mezcla de diclorometano y de acetato de etilo 9/1, 8/2, 7/3 para separar las lactonas cis y trans.
Se obtienen así 2,72 g de lactona cis en mezcla con DEAD reducido y de óxido de fosfina.
Este producto se vuelve a poner en solución en 10 ml de DME, y se añaden 8 ml de una solución de NaOH 1N. Tras 1 h de contacto, la mezcla de reacción se extrae dos veces mediante acetato de etilo, y a continuación se acidifica hasta pH 2 por medio de HCl 2N, y se vuelve a extraer mediante acetato de etilo. Tras el secado y la evaporación del solvente a presión reducida, se obtienen 1,07 g de hidroxi-ácido.
1,0 de hidroxi-ácido bruto, se disuelven en una mezcla de 5 ml de diclorometano y 2 ml de metanol, y a continuación se trata mediante un exceso de difenildiazometano en diclorometano, hasta la desaparición del producto de partida. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el producto se purifica por cromatografía para proporcionar 1,39 g de cis-e-hidroxi-1-[(2-propeniloxi)carbonil]-4-piperidinopropanoato de difenilmetilo (M = 423 g), es decir, un rendimiento global del 26%.
Se disuelven a continuación, bajo atmósfera de nitrógeno, 1,2 g (2,83 moles) del producto obtenido anteriormente en 23 ml de diclorometano. Se añaden a continuación 390 \mul de ácido acético, y a continuación 860 \mul de Bu_{3}SnH y 70 mg de Pd(PPh_{3})_{4}.
Se evapora el solvente bajo presión reducida para obtener 3,82 g de producto bruto que se lava en éter de petróleo. Se obtienen 1,27 g de producto que se filtra sobre sílice con diclorometano, y a continuación con una mezcla de diclorometano y de metanol 95/5, después 90/10. Se obtienen así 0,87 g de cis-3-hidroxi-4-piperidinopropanoato de difenilmetilo (M = 339 g), es decir, un rendimiento del 77%.
Se disuelven 400 mg (1,00 mol) del compuesto obtenido anteriormente, en 25 ml de diclorometano, se añaden 
\hbox{80  \mu l}
de difosgeno (Cl_{3}COCOCl), 336 \mul de TEA, 144 mg de DMAP.
Se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 5h 30 min, y a continuación se diluye en diclorometano. Se lava con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, y a continuación con una solución de tampón de fosfato de sodio de pH 7, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y a continuación se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtienen así 380 mg de producto bruto.
Se purifica por cromatografía sobre sílice, en eluente con mezcla de diclorometano/ acetato de etilo de 95/5 al 0,1% de agua.
Se obtienen 184 mg del compuesto del enunciado (M = 365,43 g), es decir, un rendimiento del 50%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,60 a 1,88 (m); NCH_{2}-CH_{2}-CH; 2,48 (m); CH_{2}-CH_{2}-CO; 2,78 (d) - 2,90 (m) - 3,33 a 3,47 (m); CH_{2}-N-CH_{2}; 4,50 (d): CHO-CH_{2}; 6,89 (s): CO_{2}CH(C_{6}H_{5})_{2}; 7,33 (m): (C_{6}H_{5})_{2}.
IR (CHCl_{3}): 1784, 1734, 1600, 1585, 1496 cm^{-1}
SM (electropulverización positiva) m/z: [M]^{+} = 365
Ejemplo 1bis
Ácido cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-propanoico
176 mg (0,482 mmoles) del producto obtenido anteriormente son disueltos en 10 ml de acetona. Se añaden 90 mg de Pd/C al 10% en peso.
Se deja reaccionar bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal durante 3 horas. Se añaden después 25 mg de catalizador y se deja seguir la reacción durante 1h 15'.
Se filtra el catalizador, y a continuación se evapora el solvente a presión reducida para obtener 146 mg de producto.
Se vuelve a poner en reacción en 10 ml de acetona con 35 mg de Pd/C al 10% en peso bajo atmósfera de hidrógeno y se permite que la reacción se complete durante 1 hora.
El catalizador se separa a continuación por filtrado, y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 137 mg de producto bruto que se cristaliza en una mezcla de éter etílico y de éter de petróleo. Se obtienen así 75 mg del producto buscado (M = 199 g), es decir, un rendimiento del 78%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,30 a 1,63 (m) y 1,88 (m): NCH_{2}-CH_{2}-CH; 2,25 (t): CH_{2}-CH_{2}-CO; 3,06 (m) y 3,38 (m): CH_{2}-N-CH_{2}; 4,65 (d): C-CHO-CH_{2}; 12,08 (s): H móvil.
IR (Nujol): 1785, 1717 cm^{-1}
SM (FAB) m/z: [M + H]^{+} = 200; 159
Ejemplo 2 trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acetato de difenilmetilo
Se mezclan, bajo atmósfera inerte, 94 mg (0,259 moles) del compuesto clorhidrato de trans-3-hidroxi-4-piperidina-acetato de difenilmetilo (M = 361,87 g) (descrito en Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther - 1982 - 17(6)531-5 y 7 ml de diclorometano.
Se enfría por medio de un baño de hielo y se inyectan 19 \mul de difosgeno. Se agita durante 25 minutos, a continuación se inyectan 72 \mul de TEA. Se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se vuelve a tomar después mediante 7 ml de tolueno.
Se añaden 36 \mul de TEA, y a continuación 31 mg de DMAP.
Se calienta durante 15 minutos a 100ºC, y a continuación se deja que vuelva a la temperatura ambiente. Se lava después con 2 veces 4 ml de ácido tártrico al 10% en agua, y después con 4 ml de agua saturada de cloruro de sodio.
Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente a presión reducida.
Se obtienen 78 mg de aceite que se cromatografía sobre sílice, utilizando como eluente una mezcla al 95/5 de diclorometano y de acetato de etilo.
Se obtienen así 35,7 mg del compuesto esperado (M = 351,405 g), en forma de cristales blancos, es decir, con un rendimiento del 39%.
Ejemplo 2bis
Ácido trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acético
Se mezclan, bajo atmósfera inerte, 38,7 mg (0,110 mmoles) del producto obtenido en el ejemplo 2, así como 2 ml de acetona y 38 mg de catalizador Pd/C al 10% en peso.
Se dispone bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal.
Se deja reaccionar durante 45 minutos, y a continuación se elimina mediante filtrado el catalizador y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 32,6 mg de producto bruto.
Se recristaliza en el éter etílico para obtener 14,2 mg de cristales blancos del compuesto esperado (C_{8}H_{10}NO_{4} -
M = 185,181 g), es decir, un rendimiento del 69%.
Ejemplo 3 cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1.]octano-4-acetato de difenilmetilo
Se mezclan 1,5 g (5,78 mmoles) de ácido trans-1-[(1,1,-dimetiloxi)carbonil]-3-hidroxi-4-piperidinoacético (descrito en Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther - 1982 - 17(6)531-5), 7 ml de diclorometano, 3,03 g de trifenilfosfina y 22 ml de tetrahidrofurano.
Se añade una solución de 0,91 ml de DEAD en 2,5 ml de tetrahidrofurano. Se deja reaccionar durante 3h 20 minutos, y a continuación se añaden 8,7 ml de sosa 1N y se agita durante 1h 15'.
Se extrae la mezcla de reacción dos veces mediante acetato de etilo, y a continuación se lleva a pH 2 con ácido clorhídrico 2N. Se extrae a continuación tres veces en acetato de etilo.
Se reúnen las fases orgánicas y se lava en agua saturada en cloruro de sodio, y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 1,37 g de cristales blancos de (3a.alfa., 7a.alfa.)-hexahidro-2-oxo-furo[2,3-c]piridina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (C_{12}H_{21}NO_{5} - M = 259,304 g), es decir, un rendimiento del 91%.
Se mezclan bajo atmósfera inerte, 1,37 g (5,28 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente, y 332 ml de diclorometano.
Se introduce un exceso de una solución de difenildiazometano en el diclorometano, hasta la desaparición del producto de partida.
Se evapora a continuación el solvente bajo presión reducida, y se obtienen así 2,81 g de producto bruto que se purifica mediante cromatografía sobre sílice, utilizando como eluente del diclorometano, una mezcla al 95/5 de diclorometano/ acetato de etilo.
Se obtienen 2,00 g de cristales blancos de cis-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-3-hidroxi-4-piperidinoacetato de difenilmetilo, (M = 425,528 g), es decir, un rendimiento del 89%.
Se introducen 0,6 g (1,41 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente y 1,93 ml de una solución de cloruro de hidrógeno en metanol a 7,3 mol/l.
Se agita a temperatura ambiente y, después de 15 minutos, se añade 1 ml de diclorometano.
Después de otros 15 minutos, se evapora el medio de reacción bajo presión reducida.
Se añaden después el diclorometano, se evapora de nuevo. Se renueva esta operación varias veces.
Se cristaliza entonces el producto en éter etílico.
Se obtienen así 0,44 g de clorhidrato de cis-3-hidroxi-4-piperidinoacetato de difenilmetilo de fórmula bruta C_{20}H_{23}
NO_{3}HCl (M = 361,871 g), es decir, un rendimiento del 86%.
Esta reacción conduce igualmente a la formación de cantidades variables de lactona clorhidrato de (3a.alfa., 7a.alfa.)-hexahidro-furo[2,3-c]piridina-2(3H)-ona, (M = 177,6 g).
Se mezclan, bajo atmósfera inerte, 0,28 g (0,77 mmoles) del compuesto C_{20}H_{23}NO_{3}, HCl obtenido anteriormente y 19 ml de diclorometano.
Se añaden a 0ºC, 60 \mul de difosgeno y se agita. Tras 25 minutos, se introducen 0,32 ml de TEA. Se añaden a continuación 94 mg de DMAP y se deja que llegue a la temperatura ambiente.
Se agita durante 4 horas y 15 minutos, y a continuación se lava sucesivamente con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, y después en agua saturada de cloruro de sodio.
Se seca después sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 0,265 g del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{21}H_{21}O_{4} (M = 351,405 g), es decir, un rendimiento del 98%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 250 Mz, desplazamientos químicos de los picos
en ppm y multiplicidad:
1,82 (m): NCH_{2}-CH_{2}; 2,30 a 2,70 (m): CO-CH_{2}-CH; 2,93 (d) - 2,99 (dt) y 3,45 (m): CH_{2}-N-CH_{2}; 4,60 (d): CH-CHO-CH_{2}; 6,87 (s): CO_{2}CH(C_{6}H_{5})_{2}; 7,10 a 7,35 (m): (C_{6}H_{5})_{2}.
IR (CHCl_{3}) = 1786, 1734; 1600, 1587, 1496 cm^{-1}.
SM (SIMS) m/z: [M + Na]^{+} = 374^{+}.
Ejemplo 3bis
Ácido cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acético
Se mezclan 55 mg (0,156 mmoles) del producto obtenido en el ejemplo 3, 3 ml de acetato de etilo y 55 mg de catalizador Pd/C al 10% en peso.
Se dispone la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal.
Se deja reaccionar durante 1 hora y 30 minutos, después se filtra el catalizador y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 38 mg de producto bruto que se cristaliza en una mezcla de pentano y de éter etílico.
Se recogen de esta manera 16 mg de cristales blancos del compuesto esperado (M = 185,181 g), es decir, un rendimiento del 55%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos
en ppm y multiplicidad:
1,63 a 1,86 (m) y 1,91 (m): NCH_{2}-CH_{2}; 2,27 a 2,49 (m) y 2,54 (dd): CO-CH_{2}-CH; 2,98 (d) y 3,54 (d): CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}; 3,04 (dt) y 3,41 (dd): CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}; 4,71 (d): CH-CHO-CH_{2}
IR (Nujol): 1784, 1734, 1686 cm^{-1}.
SM (SIMS) m/z: [M + H]^{+} = 186^{+}, 167^{+}
Ejemplo 3ter
cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acetato metilo
Se disuelven a continuación 78 mg (0,421 mmoles) del compuesto obtenido en el ejemplo 3bis, en 1 ml de diclorometano.
Se añade gota a gota un exceso de diazometano hasta que subsiste una coloración amarilla, después se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 80 mg de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, añadiendo a la mezcla diclorometano/ acetato de etilo al 95/5.
Se obtienen así 8,2 mg del compuesto esperado (M = 199,208 g), es decir, un rendimiento del 10%.
Ejemplo 4 cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acetonitrilo
Se disuelven 67 mg (0,38 mmoles) de clorhidrato de (3a.alfa., 7a.alfa.)-hexahidro-furo[2,3-c]piridina-2(3H)-ona, (M = 177,6 g) preparado en el ejemplo 3, en 1 ml de una solución de amoníaco a 4,17 mol/l en metanol.
Se agita durante 5 horas, se evapora el solvente bajo presión reducida, y a continuación se añade de nuevo 1 ml de la solución de amoníaco en metanol y se deja que siga la reacción durante 18 horas.
Se evapora el solvente bajo presión reducida y se obtienen así 79 mg de cis-3-hidroxi-4-piperidinoacetamida de fórmula bruta C_{7}H_{14}O_{2}N_{2} (M = 158 g).
Se mezclan bajo atmósfera inerte, 75 mg del compuesto obtenido en lo que antecede en solución con 9 ml de diclorometano.
Se enfría mediante un baño de hielo y se introducen 30 \mul de difosgeno.
Se mantienen 0 - 5ºC durante 40 minutos, y a continuación se introducen 0,16 ml de TEA, y 5 minutos después, 46 mg de DMAP.
Se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente.
Se lava dos veces con 2 ml de ácido tártrico al 10% en agua, y a continuación mediante 2 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtienen así 35 mg de producto bruto que se vuelve a poner en una mezcla al 30/70 de acetato de etilo y de diclorometano. Se filtran las impurezas y se evapora el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen así 23 mg del compuesto esperado (M = 166,18 g) en forma de aceite, es decir, un rendimiento de alrededor del 26%.
IR (Nujol): 2241, 1777 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 166, 137, 82, 55, 42.
Ejemplo 5 3-benzoil-1,3-diazobiciclo[2.2.1]heptano-2-ona
Se mezclan bajo atmósfera inerte, 1,01 g (5,43 mmoles) de 3-amino-1-pirrolidinacorboxilato de 1,1-dimetiletilo (M = 186,25 g) (descrito en la solicitud de Patente WO 9801426) y 10 ml de diclorometano, se enfría la solución a 0ºC, y a continuación se añaden, gota a gota, 0,76 ml de TEA.
Se agita durante 15 minutos manteniendo la temperatura a 0ºC, y a continuación se añaden 0,63 ml de cloruro de benzoilo.
Se deja que llegue a la temperatura ambiente, y continuación se diluye añadiendo 10 ml de diclorometano.
Se lava a continuación con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, y a continuación 10 ml de agua. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se elimina el diclorometano por evaporación bajo presión reducida.
Se obtienen así 1,30 g de 3-(benzoilamino)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (M = 292,36 g) bajo la forma de un aceite amarillo. El rendimiento correspondiente es del 82%.
Se mezclan 1,30 g (4,46 mmoles) de este compuesto con 10 ml de metanol.
Se enfría la solución a 0ºC, y a continuación se introducen progresivamente 6,12 ml de una solución de cloruro de hidrógeno a 7,3 moles/l en metanol.
Se evapora después el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 1,01 g de clorhidrato de N-(3-pirrolidinil)-benzamida (M = 226,707 g) que se presenta en forma de aceite marrón, es decir, un rendimiento próximo al 100%.
Se mezclan, bajo atmósfera inerte, 1,01 g (4,46 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente, así como 10 ml de diclorometano.
Se enfría a 0ºC, y después se añaden, gota a gota, 1,36 ml de TEA.
Se agita durante 15 minutos, y a continuación se añaden, gota a gota, 1,44 ml de difosgeno.
Se mantiene a 0ºC durante 30 minutos, y a continuación de deja que llegue a la temperatura ambiente.
Se diluye después con diclorometano, se lava con solución acuosa de ácido tártrico al 10%, y después en agua.
Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra por evaporación del solvente bajo presión reducida para obtener 0,615 g de producto bruto.
Se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente con mezcla 90/10 de diclorometano/ acetona.
Se recuperan así 0,320 g de cloruro del ácido 3-(benzoilamino)-1-pirrolidinocarboxílico que cristaliza. El rendimiento correspondiente es del 28%.
Se disuelven a continuación bajo atmósfera inerte, 0,585 g (2,31 mmoles) del compuesto anterior en 18 ml de tetrahidrofurano.
Se enfría la solución a -78ºC, y a continuación se añaden, gota a gota, 2,55 ml de una solución de bis(trimetilsilil) amidura de litio 1 M en tetrahidrofurano.
Se obtiene una solución amarilla que se mantiene a 78ºC durante 20 minutos, y a continuación se sigue agitando durante 1 hora dejando que suba la temperatura. Se añaden a 0ºC, 350 \mul de ácido acético, y a continuación 5 ml de ácido tártrico en solución al 10% en agua. Se diluye en acetato de etilo y a continuación se lava con una solución de ácido tártrico al 10%, y después con una solución tampón fosfato a pH = 7, y después con agua.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra por evaporación del solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 0,315 g de producto bruto, en forma de sólido amarillo.
Se purifica este producto bruto, por cromatografía sobre sílice, en eluente con mezcla a 90/10 de diclorometano y de acetato de etilo.
Se recogen así 0,140 g del compuesto esperado C_{12}H_{12}N_{2}O_{2}, (M = 216,24 g), en forma de sólido blanco, es decir, un rendimiento del 28%.
IR (CHCl_{3}): 1801, 1775, 1675; 1620, 1603, 1582 cm^{-1}.
SM (electropulverización positiva) m/z: [M]^{+} = 216, 105, 77.
Ejemplo 6 Sal de potasio del ácido trans-6-[fenilmetoxi)carbonil]-2-oxo-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-3-acético
Se mezcla 1 g (3,12 mmoles - M = 186,25 g) de trans-4-amino-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo) (descrito en J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016), 10 ml de tetrahidrofurano, 560 \mul de bromoacetato de alilo y 660 \mul de TEA.
Se deja reacción bajo agitación a temperatura ambiente durante 14 horas, y después durante 3 horas a 50ºC.
Se diluye a continuación en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 1,21 g de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente con la mezcla a 80/20 de diclorometano y de acetato de etilo.
Se recogen así 0,99 mg de trans-4-[[[(2-propeniloxi)carbonil]metil]amino]-1,2-pirrolidina dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo) de fórmula bruta C_{12}H_{30}N_{2}O_{6} (M = 418 g).
A 0,99 g (2, 36 mmoles) del producto obtenido anteriormente, se añaden bajo atmósfera de nitrógeno y a 0ºC,
6 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo. A continuación se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene un producto bruto que se cristaliza en éter etílico para obtener 0,95 g de diclorhidrato de trans-4-[[[(2-propeniloxi)carbonil]metil]amino]-2-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo, de fórmula bruta C_{17}H_{23}N_{2}O_{4}, 2HCl (M = 394 g).
Se disuelven 0,5 g de este producto en 20 ml de diclorometano, y se añaden 1,3 ml de sosa 2N y 3 ml de agua. Se deja decantar, se extrae el diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio, y después se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 339 mg de diamina libre. El rendimiento correspondiente es del 83%.
Se disuelven 100 mg (0,314 mmoles) de la diamina obtenida anteriormente en 5 ml de acetonitrilo a 0ºC y bajo atmósfera de nitrógeno.
Se añaden 21 \mul de difosgeno. Tras 15 minutos de contacto, esta solución es adicionada, bajo atmósfera de nitrógeno y en 4 horas, sobre una mezcla que contiene 38 mg de DMAP, 88 \mul de TEA en 10 ml de acetonitrilo calentado a 70ºC.
Tras el final de la adición, la mezcla de reacción se calienta aún durante una hora, y a continuación se enfría, se diluye mediante acetato de etilo y se lava sucesivamente mediante una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Tras secado sobre sulfato de sodio, filtrado y evaporación de los solventes bajo presión reducida, se obtienen 58 mg de producto bruto. Este producto se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla de diclorometano / acetato de etilo 8/2 para dar 19 mg de trans-6-[(fenilmetoxi)carbonil]-2-oxo-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-3-acetato de 2-propenilo de fórmula bruta C_{18}H_{20}N_{2}O_{5} (M = 344,
57 g), es decir un rendimiento del 17%.
Se disuelven a continuación 24 mg (0,069 mmoles) del compuesto anterior en 250 \mul de diclorometano. Se introducen 3 mg de Pd(PPh_{3})_{4} bajo atmósfera de nitrógeno, y a continuación se añaden 150 \mul de una solución de etilo-2-hexanoato de potasio 0,5 M en acetato de etilo. Tras algunos minutos, se forma un precipitado que se centrífuga y se lava dos veces con 500 \mul de acetato de etilo.
Se obtienen 24 mg del compuesto esperado C_{15}H_{15}KN_{2}O_{5} (M = 342 g), es decir, un rendimiento cuantitativo.
Espectro RMN del protón
En el DMSO, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos
En ppm y multiplicidad:
1,83 (ddd) y 2,56: N-CH_{2}-CHN-CH_{2}; 2,50 y 2,79 (d): N-CH_{2}-CHN-CH_{2}; 3,23 (d) y 3,41 (d): =C-N-CH_{2}-C=O...; 3,62 (ddd): O=C-CHN-CH_{2}; 4,13 (s): N-CH_{2}-CHN-CH_{2}; 5,16 (s): =C-O-CH_{2}-C_{6}H_{5}; 7,38 (m): C_{6}H_{5}-CH_{2}.
SM (electropulverización positiva) m/z: [2MK + H]^{+} = 723, [2MK + Na]^{+} = 707, [MK + K]^{+} = 365; [MK + H]^{+} = 343.
Ejemplo 7 trans-3-benzoil-2-oxo-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de metilo
Se mezclan bajo atmósfera de nitrógeno 0,471 g (1,93 mmoles) de trans-4-amino-1,2-pirrolidinacarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-metilo (descrito en J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016) y 3,5 ml de diclorometano seco para disolverlo.
Se enfría la solución a 0ºC, y a continuación se añaden gota a gota 269 \mul de TEA.
Se agita durante 15 minutos manteniéndola a 0ºC, y a continuación se añaden, gota a gota, 224 \mul de cloruro de benzoilo.
A continuación se deja que la temperatura llegue a 20ºC en una hora.
Se diluye con 30 ml de diclorometano, a continuación se lava con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, después con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y después con agua.
Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra por evaporación del diclorometano bajo presión reducida.
Se obtienen así 0,6 g de un aceite amarillo que se purifica por cromatografía sobre sílice utilizando como eluente una mezcla de diclorometano / metanol 99/1.
Se recuperan así 0,499 g de trans-4-(benzoilamino)-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de
2-metilo, de fórmula bruta C_{18}H_{24}N_{2}O_{5} (M = 348 g), es decir, un rendimiento del 74%.
Se mezclan bajo atmósfera de nitrógeno 0,400 g (1,15 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente con 3 ml de acetato de etilo para disolver el compuesto, y a continuación se enfría la solución a 0ºC, se añaden 2,89 ml de una solución de 4 moles/l de HCl en acetato de etilo.
Al cabo de 15 minutos, se sigue agitando a temperatura ambiente durante 1 hora.
A continuación se elimina el solvente por evaporación bajo presión reducida.
Se obtienen así 0,350 g de clorhidrato de trans-4-(benzoilamino)-2-pirrolidinacarboxilato de metilo de fórmula bruta C_{13}H_{15}N_{2}O_{3}, HCl (M = 284,744 g) bajo la forma de un sólido beige.
Se mezclan 0,327 g (1,15 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente, colocado bajo atmósfera de nitrógeno, con 4 ml de diclorometano.
Se enfría entonces la suspensión a 0ºC, a continuación se añaden 352 \mul de TEA. Se agita durante 15 minutos a 0ºC, y a continuación se añaden 138 \mul de difosgeno. Se sigue agitando durante 5 minutos a 0ºC, y después se permite que la mezcla de reacción llegue a la temperatura ambiente. Después se deja reaccionar durante 30 minutos.
Se diluye a continuación mediante diclorometano y se lava con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, después con agua y se seca sobre sulfato de magnesio.
Se filtra y se elimina el solvente por evaporación bajo presión reducida. Se obtienen así 0,360 g de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente con mezcla de diclorometano / acetona a 95/5.
Se recogen así 93,7 mg de clorhidrato de trans-4-(benzoilamino)-1-(clorocarbonil)-2-pirrolidinacarboxilato de metilo (C_{14}H_{14}N_{2}O_{4}, HCl (M = 310,74 g), es decir, un rendimiento del 26%.
Se mezclan 93,7 mg (0,301 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente, bajo atmósfera de nitrógeno, con 3 ml de tetrahidrofurano. Se baja la temperatura de la solución a -78ºC, y a continuación se añaden gota a gota 332 \mul de bis(trimetilsilil) amidura de litio en solución 1M en el tetrahidrofurano, y se mantiene el medio de reacción a -78ºC durante otros 5 minutos.
Se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente.
A continuación se enfría la solución a 0ºC, y se añaden 55 \mul de ácido acético. Se añaden 20 ml de acetato de etilo y 3 ml de un tampón fosfato a pH = 7,0. Se deja decantar, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra por evaporación. Se obtienen así 76 mg de una espuma que se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla de diclorometano/ acetona a 97/3.
Se recuperan 5 mg del compuesto esperado puro, de fórmula bruta C_{14}H_{14}N_{2}O_{4}, HCl (M = 274,279 g), es decir, un rendimiento del 6%.
IR (CHCl_{3}): 1805, 1779, 1743, 1669; 1603, 1589, 1486 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 274, 215, 169, 105, 77.
Ejemplo 7bis
trans-3-benzoil-2-oxo-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de fenilmetilo
Se procede de forma similar a la que se ha indicado en el ejemplo 7, partiendo de 0,92 g de trans-4-amino-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-fenilmetil (descrito en J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016) para obtener el compuesto esperado con un rendimiento global del 5,4% en 4 etapas.
Ejemplo 8 trans-2-oxo-3-(fenilsulfonil)-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de fenilmetilo
Se mezclan bajo atmósfera de nitrógeno, 2,97 g (9,26 mmoles) de trans-4-amino-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo) (descrito en J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016) de fórmula bruta C_{27}H_{24}N_{2}O_{4} (M = 320,392 g) y se añaden 25 ml de diclorometano. Se enfría a 5ºC y se añaden 1,3 ml de TEA. Se agita durante 10 minutos y a continuación se añaden 1,63 g de cloruro de benzenosulfonilo.
Se deja bajo agitación a 5ºC durante 15 minutos, y a continuación se deja que suba la temperatura del medio de reacción a 20ºC durante un período de 45 minutos.
Se diluye por medio de diclorometano, se lava con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, y a continuación con tampón fosfato a pH = 7,0, y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 4,5 g de producto bruto que se cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla a 90/10 de diclorometano y de acetato de etilo.
Se recuperan así 4,06 g de trans-4-[(fenilsulfonil)amino]-1,2-pirrolidinacarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo) de fórmula bruta C_{23}H_{28}N_{2}O_{6}S (M = 460,552 g), lo que corresponde a un rendimiento del 95%.
Se mezclan 3,83 g (8,31 mmoles) de la sulfonamida obtenida anteriormente, con 10 ml de metanol anhidro.
Se enfría la solución a 0ºC y se añaden a esta temperatura 8,2 ml de una solución de 10 mol/l de ácido clorhídrico en metanol.
Se deja agitar a 0ºC durante 5 mn, y después se deja subir la temperatura hasta la temperatura ambiente.
Después de 30 minutos, se evapora el metanol bajo presión reducida, se vuelve a tomar varias veces en metanol, después en diclorometano. Se cristaliza a continuación el clorhidrato en éter etílico.
Se obtienen así 3,2 g de clorhidrato de trans-4-[fenilsulfonil)amino]-2-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo, de fórmula bruta C_{18}H_{20}N_{2}O_{4}S, HCl (M = 396,896 g), lo que corresponde a un rendimiento del 96%.
Se mezclan 2,78 g (7 mmoles) del clorhidrato obtenido anteriormente bajo atmósfera inerte con 28 ml de diclorometano.
Se enfría a continuación a 0-5ºC y después se añaden 2,15 ml de TEA.
Se sigue agitando durante 15 minutos a una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC, después se añaden 0,46 ml de difosgeno.
Se mantiene a esta temperatura durante 4 minutos, y a continuación se añade una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, se diluye con la ayuda de diclorometano, se decanta, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida.
Se obtienen así 3,1 g de un aceite amarillo que se purifica por cromatografía sobre sílice, en eluente con una mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 9/1.
Se recogen 1,82 g de trans-1-(clorocarbonil)-4-[(fenilsulfonil)amino]-2-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo, de fórmula bruta C_{19}H_{19}ClN_{2}O_{5}S (M = 422,89 g), lo que corresponde a un rendimiento del 61%.
Se mezclan 1,81 g (4,28 mmoles) del cloruro de carbamoil obtenido anteriormente, bajo atmósfera inerte, con 31 ml de tetrahidrofurano.
La solución obtenida se enfría a -70ºC, y a continuación se añade, a esta temperatura, en 10 minutos, 4,7 ml de una solución 1M de bis(trimetilsilil) amidura de litio en tetrahidrofurano.
Se agita durante 45 minutos 1-70ºC, y después se deja subir la temperatura hacia 0ºC. Se mantiene el medio de reacción a esta temperatura durante 2 horas 30'.
Se añaden después 295 \mul de ácido acético.
Se diluye con diclorometano, después se lava con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, con una solución de tampón fosfato a pH = 7 y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra en seco bajo presión reducida.
Se purifica el producto bruto por cromatografía sobre sílice, tomando como eluente una mezcla de diclorometano/ acetato de etilo a 95/5.
Se obtienen así 244 mg del compuesto esperado de fórmula bruta C_{19}H_{18}N_{2}O_{5}S (M = 386,429 g), lo que corresponde a un rendimiento del 14%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 400 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
2,15 (m): O=C-CH-CH_{2}; 2,85 (d) y 3,08 (d): O=C-N-CH_{2}; 3,62 (m): O=C-CH-N-CH_{2}; 4,94 (s): O_{2}S-N-CH-CH_{2}; 5,16: CO_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}; 7,34 (m): C6H_{5}; 7,57 (m) - 7,68 (m) y 8,03 (m): SO_{2}C_{6}H_{5}
IR (CHCl_{3}): 1780, 1743; 1586, 1499 cm^{-1}
SM (electropulverización positiva): [2M + Na]^{+} = 795; [M + Na + CH_{3}CN]^{+} = 450; [M + Na]^{+} = 409; [M + H]^{+} = 387.
Ejemplo 9 trans-3-benzoil-4-metil-2-oxo-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de fenilmetilo
Se mezclan, bajo atmósfera inerte, 18,69 g (58,52 mmoles) de 4-oxo-1,2 pirrolidinacarboxilato de 1-(1,1-dimetil-etilo) y de 2-(fenilmetilo) (descrito en Chem. Pharm. Bull. 43(8)1302-1306 (1995)) de formula bruta C_{17}H_{21}NO_{5}
(M = 319,361 g) y 500 ml de éter etílico anhidro.
Se añade a la solución obtenida una suspensión de 10 g de CeCl_{3} en 50 ml de éter etílico anhidro.
Se agita la suspensión durante 30 minutos a 20ºC, y después se enfría a -60ºC.
Se añaden a continuación 20 ml de solución 3 M de MeMgBr en éter etílico.
Se deja reaccionar durante 1 hora a -60ºC, y después se permite que suba la temperatura a 0ºC en 30 minutos. Se neutraliza con una solución acuosa de NH_{4}Cl al 10%. Se extrae con diclorometano, se filtra, se lava con agua la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra en seco bajo presión reducida.
Se obtienen así 19,33 g de un aceite que se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla de diclorometano/ t-butilmetil-éter a 90/10.
Se obtienen 7,21 g de cis-4-hidroxi-4-metil-1,2-pirrolidinacarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo=, de fórmula bruta C_{18}H_{25}NO_{5} (M = 335,404 g), es decir, un rendimiento del 36%, así como 2,5 g del alcohol epimero.
Se mezclan bajo atmósfera inerte, 3,17 g (9,45 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente, con 70 ml de diclorometano. Se enfría a 5ºC y se añaden gota a gota 2,3 ml de TEA, y después 1,28 ml de cloruro de metano sulfonilo.
Se agita durante 45 mn a 5ºC.
Se lava con la ayuda de una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, después con una solución de tampón fosfato a pH 7, y después con agua.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra en seco bajo presión reducida.
Se obtienen así 3,9 g de un aceite que se purifica por cromatografía sobre sílice, en eluente con una mezcla de diclorometano/ acetato de etilo a 90/10.
Se recogen 2,75 g de cis-4-metil-4-[(metilsulfonil)oxi]-1,2-pirrolidina dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo) de fórmula bruta C_{19}H_{27}NO_{7}S (M = 413,494 g), lo que corresponde a un rendimiento del 70%.
Se prepara una solución de 2,54 g (6,14 mmoles) del mesilato obtenido anteriormente en 40 ml de dimetilformamida.
A continuación se añaden, a 20ºC, 519 mg (7,98 mmoles) de NaN_{3}, se calienta a 50ºC durante 2 horas. Tras el enfriamiento, se vierte en 250 ml de agua y se extrae mediante 250 ml de diclorometano. La fase orgánica se lava con agua. Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora en seco bajo presión reducida.
Se obtienen 2,4 g de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, con una mezcla como eluente de diclorometano/ acetato de etilo al 95/5.
Se recogen así 1,66 g de trans-4-azido-4-metil-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenilme-
tilo) de fórmula bruta C_{18}H_{24}H_{4}O_{4} (M = 360,42 g), (titulando alrededor del 30% en peso), lo que corresponde a un rendimiento de alrededor del 25%.
Se disuelven 1,85 g de la azida obtenida anteriormente (es decir, alrededor de 1,7 mmoles) en 18 ml de tolueno.
Se añaden a continuación, a 20ºC, 1,38 ml de Bu_{3}SnH y 84 g de AIBN.
Se lleva a 75ºC y se mantiene a esta temperatura durante 2 horas.
Se evapora el tolueno y se re-disuelve en acetato de etilo. Se añade una solución acuosa saturada de fluoruro de potasio y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Se filtra sobre clárcel, se deja decantar y se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio.
Tras la evaporación del solvente bajo presión reducida, se obtienen 3 g de un aceite que se cromatografía sobre sílice, en eluente con una mezcla de diclorometano / metanol a 9/1.
Se recogen 560 mg de trans-4-amino-4-metil-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenilme-
tilo) de fórmula bruta C_{18}H_{26}N_{2}O_{4} (M = 334,419 g). El rendimiento es por tanto cuantitativo.
Se mezclan, bajo atmósfera inerte, 578 mg (1,72 mmoles) de la amina obtenida anteriormente en 30 ml de diclorometano.
Se enfría a 5ºC y se añaden gota a gota 290 \mul de TEA, y después 240 \mul de cloruro de benzoilo.
Se sigue agitando a 5ºC durante 30 minutos.
Se diluye con diclorometano, se lava con una solución acuosa al 10% de ácido tártrico, con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, y después con agua, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 950 mg de un aceite que se purifica por cromatografía en eluente con una mezcla de diclorometano/ acetato de etilo al 90/10.
Se recogen así 732 mg de trans-4-benzoilamino)-4-metil-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo) de fórmula bruta C_{25}H_{30}N_{2}O_{5} (M = 438,528 g), lo que corresponde a un rendimiento del 97%.
Se disuelven 636 mg (1,45 mmoles) de la amida obtenida anteriormente, en 1,9 ml de acetato de etilo, se enfría hacia 0 - 5ºC en baño de hielo, y después se añaden 3,2 ml de una solución de cloruro de hidrógeno a 4,6 mol/l en acetato de etilo.
Se deja que la temperatura suba a 20ºC, y a continuación, tras 1 hora, se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se cristaliza a continuación el clorhidrato en éter etílico.
Se recuperan así 570 mg de clorhidrato de trans-4-(benzoilamino)-4-metil-2-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo de fórmula bruta C_{20}H_{22}N_{2}O_{3}HCl (M = 374,87 g), bajo la forma de un polvo blanco. El rendimiento es por tanto cuantitativo.
Se disuelven bajo atmósfera inerte 100 mg (0,267 mmoles) del clorhidrato obtenido anteriormente en 1,5 ml de diclorometano.
Se enfría hacia 0 - 5ºC, y después se añaden 90 \mul de TEA.
Se agita durante 15 mn a 5ºC, y después se añaden 20 \mul de difosgeno.
Se sigue agitando durante 30 minutos a 5ºC.
A continuación, se trata con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, se extrae don diclorometano, se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 130 mg de aceite que se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla de diclorometano/ acetato de etilo a 9/1.
Se recogen entonces 72 mg de trans-4-(benzoilamino)-1-(clorocarbonil)-4-metil-2-pirrolidinadicarboxilato de fenilmetilo de fórmula bruta C_{21}H_{21}N_{2}O_{4}Cl (M = 400,865 g), lo que corresponde a un rendimiento del 67%.
Se disuelven 373 mg (0,930 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente, en 9 ml de tetrahidrofurano.
Se enfría a continuación la solución hasta -70ºC, y se añade en 5 minutos, 1 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano de bis(trimetilsilil)amidura de litio.
Se deja que el medio de reacción se vuelva a calentar hasta 0ºC durante 45 minutos, y a continuación se añaden
69 \mul de ácido acético.
Se diluye a continuación con diclorometano, se lava con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, después con una solución de tampón fosfato de pH 7,0, y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentra en seco bajo presión reducida, para obtener 330 mg de un producto bruto que se urifica por cromatografía sobre sílice, en eluente con una mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 98/2 conteniendo un 0,1% en volumen de TEA.
Se recogen así 123 mg del compuesto esperado de fórmula bruta C_{21}H_{20}N_{2}O_{4} (M = 364,404 g), lo que corresponde a un rendimiento del 36%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,76 (s): (CH_{3}; 2,11 (dd) y 2,73 (ddd): N-CH-CH_{2}; 2,93 (dt) y 3,00 (d): N-CH_{2}; 3,96 (ddd): N-CH-CH_{2}; 5,21: CO_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}; 7,36 (m): CH_{2}C_{6}H_{5}; 7,43 (t) y 7,57 (tt) y 7,72 (d): COC_{6}H_{5}
IR (CHCl_{3}): 1776, 1745, 1682; 1601, 1580, 1498 cm^{-1}.
SM (electropulverización positiva): [2M + Na]^{+} = 751; [2M + H]^{+} = 729; [M + Na]^{+} = 387; [M + H]^{+} = 365.
Ejemplo 10 Sal de 1-propeniltrifenilfosfonio de trans-2-oxo-3-(sulfoxi)-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de fenilmetilo
Se disuelven bajo atmósfera inerte, 15 g (46,71 mmoles) de cis-4-hidroxi-1,2-pirrolidinacarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo) (producto comercial), de fórmula bruta C_{17}H_{23}NO_{5} (M = 321,377 g) en 225 ml de diclorometano anhidro.
Se añaden a la solución 5,42 ml de 2,6-lutidina. Se enfría a -70ºC, y a continuación se introducen en 5 minutos, 8,25 ml de anhídrido trifluorometanosulfónico.
Se agita durante 10 minutos a -70ºC, y a continuación se introducen, a -70ºC, 4,43 g de O-alil-hidroxil-amina.
Se deja a continuación la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 27 horas.
Se diluye en diclorometano, a continuación se lava con una solución acuosa al 10% de ácido tártrico, con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y con agua.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 23 g de un aceite bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, siendo el eluente sucesivamente una mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 95/5, 90/10, y después a 80/20.
Se recuperan 7,18 g de trans-4-[(2-propeniloxi)amino]-1,2-pirrolidinacarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de
2-(fenilmetilo) de fórmula bruta C_{20}H_{28}N_{2}O_{5} (M = 376,456 g), lo que corresponde a un rendimiento del 40%.
Se disuelven 3,25 g (8,63 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente en 3,5 ml de acetato de etilo.
Se enfría hacia 0-5ºC, a continuación se añaden 19 ml de una solución de 4,6 mol/l de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo.
Se deja reaccionar, todo ello actuando hacia 0-5ºC durante 40 minutos.
Se evapora el solvente bajo presión reducida, a continuación se vuelve a tomar varias veces en dietil éter, extrayendo el líquido sobrenadante.
Se obtienen así 2,54 g de un clorhidrato bajo la forma de un precipitado blanco, que se disuelve en 55 ml de diclorometano bajo agitación. Se añaden 7,3 ml de sosa 2N. Tras decantación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio.
Se evapora el diclorometano bajo presión reducida.
Se obtienen así 2,12 g de trans-4-[(2-propeniloxi)amino]-2-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo de fórmula bruta C_{15}H_{20}N_{2}O_{3} (M = 276,337 g) en forma de aceite, es decir, un rendimiento del 89%.
Se disuelven, bajo atmósfera inerte, 4,14 g (15 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente, en 1,5 l de acetonitrilo.
Se enfría hacia 0-5ºC y se añaden 1,14 ml de difosgeno. Se agita durante 15 minutos, manteniendo la temperatura a 0-5ºC, y después se añaden sucesivamente 4,6 ml de TEA, y 1,83 g de DMAP en 80 ml de acetonitrilo.
Se deja subir la temperatura hasta la temperatura ambiente y se deja reaccionar durante 26 horas, y a continuación se evapora la mitad del solvente bajo presión reducida.
A continuación, se trata con una solución acuosa al 10% de ácido tártrico, y después se extrae en diclorometano. Se lava la fase orgánica con la ayuda de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 43 g de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 90/10, que contiene el 0,1% de TEA.
Se recogen 312 mg de trans-2-oxo-3-(2-propeniloxi)-1,3-diazabiciclo[2,2,1]heptano-6-carboxilato de fenilmetilo de fórmula bruta C_{16}H_{18}N_{2}O_{4} (M = 302,33 g), lo que corresponde a un rendimiento del 7%.
Se disuelven bajo atmósfera inerte, 70,2 mg (0,232 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente en 2,3 ml de diclorometano. Se introducen a continuación 26,5 \mul de ácido acético y 134 mg de Pd(P(Ph)_{3})_{4}.
Se deja reaccionar durante 40 mn a temperatura ambiente, y a continuación se baja la temperatura hasta -20ºC y se añaden 2,96 ml de una solución del complejo SO_{3}-piridina a 0,314 mol/l. Se deja reaccionar durante 2 horas y media, y a continuación se añade diclorometano y se evapora el medio de reacción bajo presión reducida. Se vuelve a tomar después mediante 40 ml de diclorometano y se lava con 5 ml de agua. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio, y a continuación se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 280 mg de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, eligiendo sucesivamente una mezcla de diclorometano / acetona a 80/20 que contiene el 0,1% de TEA, y a continuación una mezcla de diclorometano / acetona a 50/50 que contiene el 0,1% de TEA.
Se recuperan 34,0 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{34}H_{33}N_{2}O_{7}SP (M = 644,689 g) en forma de un aceite amarillo, es decir, un rendimiento del 23%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 400 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
2,00(m) y 2,48(m): CH_{2}-CH-C=O; 2,72(d) y 3,12(s): CH-CH_{2}-N; 3,75(m): CH_{2}-C_{6}H_{5} y 2,29(m): CH_{3}-CH=CH; 6,62 y 7,21 CH_{3}-CH=CH; 7,60 - 7,85 P(C6H5)_{3}.
SM (electropulverización negativa y positiva) m/z:
[Manión]^{-} = 3,41
[Mcatión]^{+} = 303
Ejemplo 11 Sal de 1-propeniltrifenilfosfonio de trans-2-oxo-3-(sulfoxi)-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de metilo
Se procede como en el ejemplo 10, pero partiendo de 207 mg de cis-4-hidroxi-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-metilo.
Se obtienen así 12 mg del producto deseado de fórmula C_{7}H_{10}N_{2}O_{7}S (M = 266,231 g).
SM (electropulverización negativa y positiva) m/z:
[Manión]^{-} = 265
[Mcatión]^{+} = 303
Ejemplo 12a
Trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de difenilmetilo
Se mezclan bajo atmósfera inerte, 8 ml de diclorometano y 347 mg (1 mmol) de clorhidrato de cis-5-hidroxi-3-piperidinacarboxilato de difenilmetilo (descrito en Acta Chem. Scand. Ser. B 35(4) 289-294).
Se enfría a 0ºC, a continuación se añaden 346 \mul de TEA y 72 \mul de difosgeno.
Se deja reaccionar durante 15 minutos manteniendo la temperatura a 0ºC, y a continuación se evapora el solvente bajo presión reducida. Se toma de nuevo en 25 ml de tolueno seco. Se filtra para eliminar el clorhidrato de TEA.
Se añaden al filtrante 553 \mul de TEA y se calienta a reflujo durante 4 horas.
Se diluye a continuación con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa que contiene el 10% de ácido tártrico, y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio.
Se evapora después bajo presión reducida y se recuperan 339 mg de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, en eluente con una mezcla de tolueno / acetato de etilo a 70/30.
Se recogen así 146 mg del compuesto esperado (M = 337,378 g), lo que corresponde a un rendimiento del 43%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
2,15 (ddd) y 2,73 (dq): N-CH_{2}-CHO-CH_{2}; 2,92 (tt): O_{2}C-CH-; 3,00 (d) y 3,45 (d): N-CH_{2}-CHO; 3,48 (dd) y 4,07 (dd): N-CH_{2}-CH-CO_{2}; 4,79 (dt): N-CH_{2}-CHO; 6,90 (s): CO_{2}-CH-(C_{6}H_{5})_{2}; 7,33 (m): (C_{6}H_{5})_{2}.
IR (CHCl_{3}): 1792, 1734; 1600, 1585, 1497 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 337, 292, 183, 167.
Ejemplo 12b
Ácido trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
Se mezclan 320 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 12a, 17 ml de acetona y 70 mg de catalizador de Pd/C al 20% en masa.
Se agita bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal.
Al cabo de 2 horas 30, se añaden 70 mg de catalizador y se deja reaccionar adicionalmente durante 1 hora 30, y después de filtra el medio de reacción.
Se evapora el solvente bajo presión reducida y se obtienen así 350 mg del producto bruto que se cristaliza en pentano.
Se filtra y se recuperan así 158 mg del producto buscado, de fórmula bruta C_{7}H_{9}NO_{4} (M = 171,154 g) bajo la forma de un sólido gris. El rendimiento correspondiente es del 89%.
Espectro RMN del protón
En el DMSO, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
2,10 (ddd) y 2,43 (dm): N-CH_{2}-CHO-CH_{2}; 2,83 (tt): O_{2}C-CH-; 3,13 (d) y 3,27 (dm): N-CH_{2}-CHO; 3,40 (dd) y 3,72 (d): N-CH_{2}-CH-CO_{2}H; 4,81 (m): N-CH_{2}-CHO; 12,54 (esp. amplio): CO_{2}H.
IR (nujol): 1782, 1692 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 177, 155, 127, 82, 70.
Ejemplo 12c
Trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de (4-nitrofenil)metilo
Se mezclan bajo atmósfera inerte, 30 mg (0,175 mmoles del ácido obtenido en el ejemplo 12b, y 0,5 ml de diclorometano. Se añaden después 26,8 mg de alcohol 4-nitrobenzílico, 2,2 mg de DMAP y 37 mg de EDCI.
Se deja reaccionar agitando durante 2 horas a temperatura ambiente.
La fase orgánica se diluye a continuación mediante diclorometano, se lava mediante una solución acuosa de ácido tártrico al 10% y una solución de tampón fosfato a pH 7.
Tras el secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y evaporación del solvente bajo presión reducida, se obtienen 57 mg de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla de 
\hbox{tolueno
/}
acetato de etilo a 85/15.
El producto se cristaliza después en una mezcla de éter etílico y de pentano para proporcionar 34 mg de cristales blancos del compuesto buscado (M = 306,277 g). El rendimiento correspondiente es del 63,5%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
2,14 (ddd) y 2,84 (dm): N-CH_{2}-CHO-CH_{2}; 2,90 (tt): O_{2}C-CH-; 3,10 y 3,49 (dm); N-CH_{2}-CHO; 3,43 (dd) y 4,14 (dl): N-CH_{2}-CH-CO_{2}; 5,27 [AB]: CO2-CH_{2}-C_{6}H_{5}; 7,56 y 8,24 [AA'BB']: C-C_{6}H_{5}-NO_{2}.
IR (CHCl_{3}): 1799, 1789, 1741; 1609, 1526, 1495 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+}: 306, 170, 136, 126, 106, 82.
Ejemplo 13 6-(fenilmetil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona
Fase A
A una solución de 20,71 g de 3-amino-piridina en 200 ml de cloruro de metileno, se añaden a alrededor de 0-5ºC, 30,7 ml de TEA. Se añaden a continuación gota a gota, en 15 mn, 25,5 ml de cloruro de benzoilo y se deja que llegue a temperatura ambiente. Después de 1 hora sometida a agitación, se lava con agua, después con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y a continuación se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtienen 42,29 g del producto esperado cristalizado (M = 198,226 g).
Fase B
A una solución de 10 g del producto obtenido en la fase A, en 200 ml de metanol, se añaden 4,3 ml de ácido clorhídrico concentrado y 500 mg de rodio sobre alúmina al 5% en peso. Se dispone bajo atmósfera de hidrógeno a una presión de 60-110 bares durante 15 horas.
Se filtra la mezcla de reacción, se aclara en metanol, y a continuación se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se obtiene el clorhidrato del producto esperado en mezcla con un 10 de clorhidrato del producto de partida.
Se vuelve a tomar el producto mediante 250 ml de cloruro de metileno y se añaden 1,1 equivalentes de sosa 1 N. Después de 15 minutos bajo agitación, se decanta el cloruro de metileno, se lava la fase orgánica en agua, se seca y se evapora bajo presión reducida. Se cromatografía el residuo sobre sílice en eluente con una mezcla de cloruro de metileno - metanol - trietilamina a 92/8/3.
Se obtienen 7,4 g de producto esperado cristalizado, es decir, un rendimiento del 72%.
Fase C
N-(fenilmetil)-3-piperidinamina
Se disuelven 20 g del producto obtenido como se ha descrito en la fase B, en 600 ml de 1,2-dimetoxietano. Se añaden a la solución, en 30 mn, 14,86 g de hidruro de aluminio - litio. Se calienta bajo agitación y bajo gas inerte a 75 - 80ºC durante 16 horas, a continuación se enfría a 0ºC y se añaden en 45 mn, sin superar los 12ºC, 11 ml de agua. Se agita durante 10 mn, se filtra y se lava el precipitado en cloruro de metileno. Se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se obtienen 17,8 g de producto esperado, en forma de un aceite que se destila bajo presión reducida (temperatura de ebullición: 114 - 121ºC / 0,8 mbar). Se recogen 16 g de producto esperado, es decir, un rendimiento del 86%.
Fase D
6-(fenilmetil)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-7-ona
Se disuelven 1,06 g de producto obtenido en la fase C, en 28 cm^{3} de tolueno, y a continuación se enfría a 0ºC y se añaden bajo gas inerte, 337 \mul de difosgeno. Se permite que suba la temperatura y se mantiene 2 horas a 20ºC. Se concentra bajo presión reducida, y a continuación se cromatografía el residuo sobre sílice, eligiendo sucesivamente el cloruro de metilo - acetona a 95/5, después a 80/20, y por ultimo, cloruro de metileno-metanol, trietilamina a 92/8/3, y se obtienen 362 mg del producto esperado C_{13}H_{16}N_{2}O (M = 216,85 g), es decir, un rendimiento del 30%.
CPV / Espectro de masa (EI) m/z: [M]^{+} = 216, 125, 91.
IR (CHCl_{3}): 1718; 1498 cm^{-1}.
Ejemplo 14 6-benzoil-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona
Fase A
3-(benzilamino)-1-piperidinocarboxílico
Se disuelven 5 g del producto obtenido en la Fase B del ejemplo 13, en 1,25 l de tolueno anhidro bajo atmósfera de nitrógeno, y después se añaden 3,4 ml de TEA y se introducen, a 0-5ºC en 3 mn, 3,4 ml de difosgeno. Después de 20 mn a 0-5ºC, se deja volver a calentarse hasta 20ºC, se mantiene bajo agitación durante 75 mn, y después se evapora el solvente bajo presión reducida. Se cromatografía el residuo sobre sílice en eluente con una mezcla de cloruro de metileno - acetona a 8/2. Se obtienen 3,44 g de producto esperado (rendimiento del 52,6%).
Fase B
6-benzoil-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-7-ona
Se introducen bajo atmósfera de nitrógeno, 48 mg de hidruro de sodio al 50% en dispersión en aceite y 20 ml de THF. Se enfría hacia alrededor de 0-5ºC, y después se añaden de una vez 266 mg del producto obtenido en la fase A.
Se permite que suba la temperatura hasta la temperatura ambiente, y después se añaden 60 \mul de ácido acético y 10 ml de tampón de fosfato a pH 7.
Se añade a continuación un poco de acetato de etilo, después se decanta y se reextrae en acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, y después se evaporan los solventes bajo presión reducida.
El producto bruto se cromatografía sobre sílice en eluente con diclorometano que contiene el 2% de acetona.
Se obtienen así 143 mg del producto buscado C_{13}H_{12}N_{2}O_{2} (M: 228,25 g). El rendimiento correspondiente es del 62%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,20 - 2,15 (m) y 2,42 (m): NCH-CH_{2}-CH_{2}-; 2,80 (d) - 2,93 (d); 3,11 (m); 3,28 a 3,58 (m): CH_{2}-N; 4,54 (m): CH-N; 7,43 (m); 7,55 (m); 7,69 (m): C_{6}H_{5}.
IR (CHCl_{3}): 1758, 1672, 1605, 1586, 1492;
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 230, 125, 105, 77.
Ejemplo 15 Ácido 7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-6-acético.
Fase A
5-[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-1,6-diazabiciclo[3-2-1]octano-7-ona]
Se disponen bajo atmósfera de nitrógeno, 843 mg de litio y se condensan, a -70ºC, 320 ml de amoníaco. Se añaden a -70ºC, en 10 mn, 7,56 g (34,8 mmoles) del producto obtenido en el ejemplo 13, en 160 ml de tetrahidrofurano. Se agita 5 mn, después se destila el amoníaco bajo corriente de nitrógeno volviendo a calentar lentamente hasta 20ºC. Se añaden lentamente a la suspensión obtenida, a 20ºC, 7,9 g de cloruro de (1,1-dimetiletil)dimetilsilil en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano, manteniéndose después bajo agitación durante 10 mn. Se añaden a continuación 160 cm^{3} de acetato de etilo, y después 60 cm^{3} de una solución acuosa al 10% de ácido tártrico. Se decanta, se reextrae en el acetato de etilo, se lava la fase orgánica en agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se cromatografía el aceite obtenido sobre sílice al 10% de agua, en eluente con cloruro de metileno, y después con una mezcla de cloruro de metileno - acetona a 8/2 y se obtienen 304 g del producto esperado (rendimiento: 36,2%).
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
0,21 (S) y 0,40 (S): SiCH_{3}; 0,97 (S): SitBu; 1,5 a 1,8 (m) y 2,07 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 2,85 (d) y 3,32 (m); -CH-CH_{2}-N: 2,93 (dt) y 3,32 (m): -CH_{2}-CH_{2}-N; 3,65 (m): CH-N.
IR (CHCl_{3}): 1710; 842 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [-M]^{+}: 240, 225, 183, 100, 83, 57.
Fase B
7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-6-acetato de fenilmetilo
Se disuelven bajo atmósfera de nitrógeno, 1,44 g (5,99 mmoles) del producto obtenido en la fase A, en 14,4 ml de tetrahidrofurano, y después se añaden 941 \mul de bromoacetato de fenilmetilo y después, gota a gota, 6 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butil amonio en tetrahidrofurano. Se agita 10 mn a 20ºC, y después se diluye mediante 15 ml de acetato de etilo y se añaden 5 ml de solución acuosa de tampón fosfato a pH = 7. Se decanta, se re-extrae en acetato de etilo, se lava la fase orgánica en agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se cromatografía el residuo aceitoso sobre sílice al 10% de agua en eluente con una mezcla de cloruro de metileno - acetona a 8/2. Se obtienen 140 mg del producto esperado. El rendimiento correspondiente es del 9%.
IR (CHCl_{3}): 1746, 1720 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 274, 183, 155, 139, 91, 83.
Fase C
Ácido 7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-6-acético.
Se disuelven 137 mg del producto obtenido en la fase B, en 1,5 ml de acetato de etilo, a continuación se añade a la solución 14 mg de paladio sobre carbono al 10%, y se dispone bajo atmósfera de hidrógeno. Después de 15 mn, se añaden de nuevo 15 mg de paladio sobre carbono y se mantiene bajo agitación durante 15 mn. Se filtra el catalizador, se aclara en acetato de etilo, y a continuación en acetona y en metanol, y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene un total de 68 mg de producto bruto que se cristaliza en éter. Se obtienen 58 mg del producto esperado de fórmula bruta C_{15}H_{18}N_{2}O_{3} (M = 274,321 g). El rendimiento correspondiente es del 63%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 400 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,48 (m), 1,63 (m), 1,73 (m) y 1,86 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 2,85 a 3,00 (m), 3,14 (dm) y 3,64 (m): CH_{2}-N-CH_{2} y CH-N; 3,78 y 4,14 [AB]: CON-CH_{2}-CO.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 184, 139, 125, 111, 97, 83.
Ejemplo 16 7-oxo-N-fenil-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxamida
Se mezclan bajo gas inerte, 1 ml de tetrahidrofurano y 99 mg (0,41 mmoles) del compuesto obtenido en la fase A del ejemplo 15.
Se añaden sucesivamente 50 \mul de isocianato de fenilo, y después 450 \mul de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF.
Se deja reaccionar durante 10 minutos, y a continuación se diluye en acetato de etilo, se lava en agua. Se decanta y se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio. Se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtienen así 140 mg de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice tomando como eluente una mezcla de 
\hbox{diclorometano
/}
acetato de etilo a 90/10.
Se recogen 21 mg del compuesto del enunciado, de fórmula bruta C_{13}H_{15}N_{3}O (M = 245,283 g), lo que corresponde a un rendimiento del 20%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,78 (m), 2,02 (m) y 2,17 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 2,88 (d), 3,13 (dt) y 3,42 (m): CH_{2}-N-CH_{2}; 4,49 (m): CH-N; 7,11 (t); 7,34 (t) y 7,54 (d): C_{6}H_{5}; 10,05: NH.
IR (CHCl_{3}): 3302, 3266; 1734; 1700; 1602, 1553, 1501 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+}: 245, 153, 126, 119, 98, 92.
Ejemplo 17a
6-[1-(fenilmetil)-1H-tetrazol-5-ilo]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona
Se disponen bajo gas inerte, 480 mg (2 mmoles) del compuesto obtenido en la fase A del ejemplo 15.
Se añade a continuación una solución de 712 mg de 5-fluoro-1-(fenilmetil)-1H-tetrazol en 1,5 ml de tetrahidrofurano, y después 2 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF. Se deja reaccionar durante 1 minuto.
Se diluye a continuación en acetato de etilo, se lava en agua, se decanta, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen 1,06 g de un producto aceitoso que se cromatografía sobre sílice en la mezcla diclorometano / acetato de etilo a 90/10.
Se obtienen así 143 mg del compuesto esperado de fórmula bruta C_{14}H_{16}N_{6}O (M = 284,324 g) en forma de producto amorfo blando. El rendimiento correspondiente es del 25%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,80 (m), 2,04 (m) y 2,67 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 2,83 (d), 2,85 (dm), 3,10 (dd) y 3,44 (dd): CH_{2}-N-CH_{2}; 3,99 (m): CH-N; 5,63 y 5,88 [AB]: C_{6}H_{5}-CH_{2}; 7,18 (m) y 7,32 (m): C_{6}H_{5}.
Ejemplo 17b
6-(1H-tetrazol-5-ilo)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona
Se mezclan 120 mg del producto obtenido en el ejemplo 17a y 2,4 ml de una mezcla de metanol / acetato de etilo a 90/10, y después se añaden 2,4 ml de THF hasta la obtención de una disolución total.
Se añaden después 24 mg de catalizador paladio sobre carbono al 10%, y después se agita bajo atmósfera de hidrógeno. Después de 3 horas de reacción, se filtra el catalizador, se enjuaga con una mezcla de tetrahidrofurano / metanol, y a continuación se evapora el solvente bajo presión reducida. Se cristaliza a continuación el producto en éter etílico.
Se obtienen así 72 mg del compuesto del enunciado de fórmula bruta C_{7}H_{10}N_{6}O (M = 194,198 g), en forma de un producto blanco cristalizado. El rendimiento correspondiente es del 88%.
Espectro RMN del protón
En el DMSO, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,63 (m), 1,89 (m) y 2,07 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 3,14 a 3,20 (m) y 3,43 (m): CH_{2}-N-CH_{2}; 4,51 (m): CH-N.
IR (Nujol): 1744; 1594 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 194, 165, 124, 111, 98, 83, 68, 56, 41.
Ejemplo 18 6-acetil-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona
Se disuelven en 1,4 ml de THF, 140 mg (0,582 mmoles) del compuesto obtenido en la fase A del ejemplo 15.
Se añaden sucesivamente a la solución obtenida, 55 \mul de anhídrido acético, y después 0,58 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF.
Se diluye a continuación en acetato de etilo, se lava con agua, se decanta, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, y a continuación se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 116 mg de un aceite bruto que se cromatografía sobre sílice con una mezcla de diclorometano / acetona a 80 / 20.
Se obtienen así 18 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{8}H_{12}N_{2}O_{2} (M = 168,196 g), lo que corresponde a un rendimiento del 18%.
Espectro RMN del protón
En el DMSO, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,65 a 2,20 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 2,54 (s): CH_{3}CO-N; 2,83 (d), 3,33 (dm), 3,10 (m) y 3,45 (dd) CH_{2}-N-CH_{2}; 4,55 (m): O=C-N-CH.
IR (CHCl_{3}): 1758, 1696 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 168, 140, 126, 98, 43.
Ejemplo 19a
6-(fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona
Se disuelven 44,02 g (0,22 moles) de 3-oxo-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (C_{10}H_{17}NO_{3}, M = 199,251 g) (descrito en J. Med. Chem. 1986, 29, 224-229) en 440 ml de etanol.
Se añaden a continuación 38,79 g de clorhidrato de O-benzil-hidroxilamina. Se introducen a continuación, gota a gota, en la suspensión, 54 ml de piridina.
Se deja reaccionar agitando durante 4 horas a alrededor de 25ºC, y después se evapora el solvente bajo presión reducida. Se vuelve a tomar mediante una mezcla de diclorometano y de acetato de etilo, a continuación se filtra y se enjuaga en diclorometano, y a continuación con una mezcla de diclorometano y de acetato de etilo. El filtrado se concentra después en seco bajo presión reducida.
Se obtienen así 69,8 g de un aceite amarillo claro que se purifica mediante cromatografía sobre sílice. El eluente utilizado es una mezcla de ciclohexano / acetato de etilo a 80/20.
Se recogen 57,21 g de 3-[(fenilmetoxi)imino]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetilmetilo, de fórmula bruta C_{17}H_{24}N_{2}O_{3} (M = 304,39 g), en forma de un aceite amarillo muy pálido. El rendimiento correspondiente es del
85%.
Se disuelven 24,82 g (0,0815 mmoles) del oxima obtenido anteriormente, en 163 ml de etanol enfriado a -10ºC, bajo nitrógeno. Se añaden entonces 25 ml de un complejo borano-piridina, y después, gota a gota en hora y cuarto, 204 ml de ácido clorhídrico 2N. La solución se agita durante 1 hora y cuarto a -5ºC, después se trata mediante 100 ml de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y después mediante 35 g de carbonato de sodio, que se añaden en pequeñas fracciones. El pH es entonces de 7-8.
El medio de reacción se extrae en acetato de etilo.
Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de sodio, el solvente se evapora bajo presión reducida. Se obtienen así 39,0 g de un líquido aceitoso incoloro que se vuelve a tomar en 400 ml de acetato de etilo.
La solución se lava mediante una solución acuosa de ácido clorhídrico 0,05 N, y después son reunidas las fases orgánicas y el solvente se evapora bajo presión reducida.
Se recuperan 35,5 g de un líquido incoloro aceitoso que se purifica mediante cromatografía sobre sílice, en eluente en mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 95/5, y después en mezcla de diclorometano / acetato de etilo
a 80/20.
Se recogen así 17,89 de 3-[(fenilmetoxi)amino]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula bruta
C_{17}H_{26}N_{2}O_{3} (M = 306,41 g), en forma de aceite incoloro. El rendimiento correspondiente es del 72%.
Se disuelven 6,72 g (21,9 mmoles) de la piperidina obtenida anteriormente en 22 ml de acetato de etilo enfriado a -10ºC. Se añaden gota a gota, en 30 minutos, 28 ml de una solución de 4,0 mol/l de ácido clorhídrico anhidro en acetato de etilo.
Después de 1 hora a 0ºC, se añaden 40 ml de éter etílico, se filtra el precipitado de diclorhidrato y se lava en éter etílico.
Se obtienen así 3,87 g de un sólido blanco.
Mediante cristalización del filtrado, se obtienen aún 1,80 g del producto deseado.
El producto obtenido se vuelve a tomar en 60 ml de sosa 1 N y 120 ml de acetato de etilo. Tras decantación, la fase acuosa se satura mediante cloruro de sodio, y después se extrae dos veces en acetato de etilo. Las fases orgánicas son reunidas y secadas sobre sulfato de magnesio, y después concentradas en seco bajo presión reducida.
Se obtienen así 3,67 g de N-(fenilmetoxi)-3-piperidinamina, de fórmula bruta C_{12}H_{18}N_{2}O (M = 206,29), lo que corresponde a un rendimiento del 81%.
Se disuelven 518 mg (2,5 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente en 5 ml de diclorometano anhidro, y después se añaden 0,5 ml de TEA.
La suspensión blanquecina obtenida se enfría a 65ºC, y después se añaden, en 15 minutos, 12,5 ml de una solución de difosgeno a 0,10 mol/l en diclorometano.
Tras 45 minutos de reacción, la solución incolora se diluye mediante 15 ml de diclorometano y se trata mediante 15 ml de agua.
Se permite decantar al medio, y a continuación se extrae la fase acuosa mediante 20 ml de diclorometano.
Las fases orgánicas reunidas son secadas sobre sulfato de magnesio, y después concentradas en seco bajo presión reducida. Se obtiene así un aceite amarillo pálido que se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente en mezcla de acetato de etilo a 90/10, y después con una mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 80/20.
Se recogen así 196 mg del compuesto esperado de fórmula bruta C_{13}H_{16}N_{2}O_{2} (M = 232,28 g) en forma de un aceite incoloro. El rendimiento correspondiente es del 34%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,59 (m) y 1,93 a 2,18 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 2,73 (dt), 2,94 (dt), 3,17 (dt) y 3,40 (dd): CH_{2}-N-CH_{2}; 3,29 (t): N-CH; 4,89 (d): N-O-CH_{2}-(C_{6}H_{5}); 7,38: C_{6}H_{5}.
IR (CHCl_{3}): 1747; 1498 CM^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 232, 91.
Ejemplo 19b
6-(acetiloxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona
Se disuelven 95 mg (0,41 mmoles) del compuesto obtenido en el ejemplo 19a, en 5 ml de metanol, se agitan 8 mg de paladio sobre carbono al 10% en peso, a continuación se coloca la suspensión bajo atmósfera de hidrógeno bajo presión normal durante 1 hora a 25ºC, y después se filtra el catalizador.
Tras la evaporación del solvente bajo presión reducida, se obtienen 70 mg de cristales blancos.
Los cristales se toman de nuevo en 2 ml de diclorometano anhidro. La solución se enfría a 10ºC bajo nitrógeno. Se añaden a continuación 70 \mul de piridina, y después 40 \mul de anhídrido acético y se agita durante 20 minutos. Se concentra bajo presión reducida y se obtienen 75 mg de cristales blancos que se purifican sobre sílice, en eluente en mezcla de diclorometano y de acetato de etilo a 80/20.
Se recogen 49 mg del compuesto esperado (M = 184,20 g) en forma de un sólido blanco. El rendimiento correspondiente es del 65%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,60 a 2,2: N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 2,24 (s): CH_{3}; 2,95 (d) y 3,54 (dm): N-CH_{2}-CH; 3,07 (dt) y 3,54 (ddl): N-CH_{2}-CH_{2}; 3,94 (tl): O=C-N-CH.
IR (CHCl_{3}): 1798; 1764 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 184, 142, 125, 43.
\newpage
Ejemplo 19c
6-(benzoiloxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona
Se procede de manera similar a la que se ha descrito en el ejemplo 19b, partiendo de 205 mg del compuesto preparado en el ejemplo 19a y de 200 mg de anhídrido benzoico.
Se obtienen así 64 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{13}H_{14}N_{2}O_{3} (M = 246,27), es decir, un rendimiento del 30%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,64 a 1,95 (m) y 2,10 a 2,35 (m): CH-CH_{2}; 3,02 (d) y 3,65 (dm): N-CH_{2}-CH; 3,13 (dt) y 3,55 (ddl): N-CH_{2}-CH_{2}; 4,09 (tl): O=C-N-CH; 7,49 (m): 7,65 (tt); 8,12 (m): C_{6}H_{5}.
IR (CHCl_{3}): 1774, 1756; 1602, 1585, 1495 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 246, 105, 77.
Ejemplo 19d
6-(1-oxopropoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona
Se procede de manera similar a la que se ha descrito en el ejemplo 19c, partiendo de 163 mg del compuesto preparado en el ejemplo 19a, y de 70 \mul de cloruro de propionilo.
Se obtienen así 17 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{9}H_{14}N_{2}O_{3} (M = 198,23 g), es decir, un rendimiento del 12%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,25 (t): O=C-CH_{2}-CH_{3}; 1,65 (m), 1,78 (m) y 2,10 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 2,52 (m): O=C-CH_{2}-CH_{3}; 2,94 (d) y 3,55 (dl): N-CH_{2}-CH; 3,07 (dt) y 3,48 (dd): N-CH_{2}-CH_{2}; 3,93 (m): N-CH_{2}-CH.
IR (CHCl_{3}): 1792; 1763 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 198, 170, 142, 125, 97, 57.
Ejemplo 19e
6-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona
Se procede de manera similar a la que se ha descrito en el ejemplo 19d, partiendo de 139 mg del compuesto preparado en el ejemplo 19a y de 126 mg de cloruro de tosilo.
Se obtienen así 77 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{13}H_{16}N_{2}O_{4}S (M = 296,35 g), es decir, un rendimiento del 44%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,55 y 2,99 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 2,45 (s): CH_{3}; 2,89 (d), 3,00 (dt), 3,29 (dt) y 3,39 (dd): CH_{2}-N-CH_{2}; 4,04 (m): N-CH; 7,35 y 7,91 [AA'BB'] CH_{3}-C_{6}H_{4}-SO_{2}.
IR (CHCl_{3}): 1775; 1599, 1495, 1383; 1193, 1180 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 296, 155, 141, 125, 91.
\newpage
Ejemplo 19f
6-[(metilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona
Se procede de manera similar a la que se ha descrito en el ejemplo 19e partiendo de 211 mg del compuesto preparado en la etapa 19a y de 80 \mul de cloruro de mesilo.
Se obtienen así 50 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{17}H_{12}N_{2}O_{4}S (M = 220,25 g), es decir, un rendimiento del 25%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,56 y 2,38 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 3,00 (d), 3,12 (dt) y 3,49 (m): N-(CH_{2})_{2}; 3,26 (s): CH_{3}; 4,12 (m): N-CH.
IR (CHCl_{3}): 1775; 1381, 1187 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 220, 141, 125, 97, 79.
Ejemplo 19g
6-[(4-nitrofenil)sulfonil]oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona
Se procede de manera similar a la que se ha descrito en el ejemplo 19f partiendo de 270 mg del compuesto preparado en el ejemplo 19a y de 283 mg de cloruro de 4-nitrobenzenosulfonilo.
Se obtienen así 205,5 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{12}H_{13}N_{3}O_{6}S (M = 327,32 g), es decir, un rendimiento del 54%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,64 (dt), 1,84 (m), 1,99 (m), 2,31 (dm): NCH-CH_{2}-CH_{2}; 2,94 (d), 3,30 (dt), 3,04 (dt), 3,40 (ddl): N(CH_{2})_{2}; 4,14: O=C-N-CH; 8,25 y 8,41 [AA'BB']: NO_{2}-C_{6}H_{4}SO_{2}.
IR (CHCl_{3}): 1776; 1610, 1590, 1538; 1393, 1191 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 327, 186, 141, 125, 111.
Ejemplo 20 6-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona
Se disuelven 5 g (25,1 mmoles) de 3-oxo-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (descrito en J. Med. Chem. 1986, 29, 224-229) (C_{10}H_{17}NO_{3}, M = 199,251 g), en 50 ml de diclorometano.
Se añaden a continuación a la solución, 4,67 mg de tosilhidrazina, y se deja reaccionar durante 2 horas bajo agitación, y a continuación se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así, con un rendimiento cuantitativo, 9,56 g de 3-[2-[(4-metilfenil)sulfonil]hidrazono]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula bruta C_{17}H_{25}N_{3}O_{4}S (M = 367,47 g).
Se mezclan bajo gas inerte, 4,5 g del compuesto obtenido anteriormente (12,2 mmoles), 90 ml de una mezcla de metanol / tetrahidrofurano a 50/50, y algunos granos de verde de bromocresol. Se añaden después 1,62 g de NaBH_{3}CN, y después se enfría a alrededor de 0-5ºC, y se introduce, con el fin de mantener el pH del medio entre 3,8 y 5,4, una solución a 0,7 mol/l de cloruro de hidrógeno gaseoso en metanol.
Se deja reaccionar agitando durante 2 horas y media.
Se evapora bajo presión reducida los 2/3 de los solventes, y a continuación se añaden 200 ml de diclorometano y se lava mediante una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 4,48 g de 3-[2-[(4-metilfenil)sulfonil]hidrazino]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula bruta C_{17}H_{17}N_{3}O_{4}S (M = 369,486 g).
El rendimiento correspondiente es del 99%.
Se mezclan bajo gas inerte a 0ºC, 4,48 g del compuesto obtenido anteriormente y 9 ml de acetato de etilo.
Se añaden 30 ml de una solución, a 4 mol/l, de cloruro de hidrógeno gaseoso en acetato de etilo, se agita durante 15 minutos y a continuación se filtra y se lava el clorhidrato en acetato de etilo. Se seca bajo presión reducida y se obtienen 3,48 g de diclorhidrato de 2-(3-piperidinil)hidrazida del ácido 4-metil-benzenosulfónico, de fórmula bruta C_{12}H_{19}N_{3}O_{2}S, 2HCl (M = 342,289 g). El rendimiento correspondiente es del 84%.
Se disuelven después los 3,48 g del compuesto obtenido anteriormente y 5 ml de agua desmineralizada. Bajo una buena agitación, se añaden 10,2 ml de solución acuosa de sosa 2N.
Se forma un precipitado después de 1 a 2 mn de contacto. Se agita después durante 10 minutos, a continuación se filtra el precipitado y se lava con agua, y después con acetato de etilo.
Se seca el sólido obtenido bajo presión reducida.
Se obtienen así 2,21 g de 2-(3-piperidinil)hidrazida del ácido 4-metil-benzenosulfónico, de fórmula bruta
C_{12}H_{19}N_{3}O_{2}S (M = 269,328 g). El rendimiento correspondiente es del 81%.
Se mezclan bajo gas inerte, 500 mg (1,85 mmoles) de la amina obtenida anteriormente y 20 ml de tetrahidrofurano.
Se añaden a la suspensión obtenida, a una temperatura comprendida entre o y 5ºC, 112 \mul de difosgeno, y después 517 \mul de TEA y 23 mg de DMAP.
Se deja reaccionar agitando y dejando subir la temperatura hasta 20ºC.
Se diluye a continuación en acetato de etilo, y después se lava con una solución acuosa al 10% de ácido tártrico, y después con agua desmineralizada.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, y a continuación se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen 769 mg de un producto bruto que se disuelve en 7 ml de diclorometano y 517 \mul de TEA.
Se deja reaccionar durante una noche bajo agitación.
Se diluye en diclorometano, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora el solvente bajo presión reducida.
La espuma obtenida (395 mg) se purifica por cromatografía sobre sílice con una mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 80/20.
Se recogen 44 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{13}H_{17}N_{3}O_{2}S (M = 295,362 g). El rendimiento correspondiente es del 8%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,55 a 1,80 (m) y 2,18 (m): N-CH-CH_{2}; 2,42 (s): CH_{3}; 2,88 (d) y 2,93 (m); N-CH_{2}-CH; 3,18 a 3,32 (m): N-CH_{2}-CH_{2}; 4,08 (m): N-CH-CH_{2}; 6,98 (sl): NH.
IR (CHCl_{3}): 3264, 1737, 1599, 1490 cm^{-1}.
SM (electropulverización positiva) m/z: [M + Na]^{+} = 318, [M + H]^{+} = 296.
Ejemplo 21 6-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona
Se disuelven, en 3 ml de diclorometano anhidro, 305 mg (1,52 mmoles) de 3-amino-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (descrito en J. Med. Chem. 1992, 35, 4334-4343), de fórmula bruta C_{10}H_{20}N_{2}O_{2} (M = 200,282 g).
Se añaden a continuación 212 \mul de TEA, y después se enfría a 5ºC y se añaden 278 mg de cloruro de tosilo. Se agita dejando que la temperatura llegue a 20ºC y se deja reaccionar durante 2 horas.
Se diluye a continuación en diclorometano y se lava en primer lugar con una solución acuosa al 10% de ácido tártrico y después con una solución de tampón fosfato a pH = 7.
Se separa y se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, y a continuación se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene así un aceite que se purifica mediante cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 9/1.
Se recogen 440 mg de 3-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (descrito en J. Med. Chem. 1992, 35, 4334-4343) de fórmula bruta C_{17}H_{26}N_{2}O_{4}S (M = 354,472 g). El rendimiento correspondiente es del 82%.
Se enfría a 0-5ºC una mezcla de 425 mg del compuesto obtenido anteriormente, y 2,1 ml de una mezcla de ácido trifluoroacético / diclorometano a 50/50.
Se mantiene bajo agitación a 5ºC durante 30 minutos.
Se evapora después el solvente bajo presión reducida para obtener 403 mg de trifluoroacetato de 4-metil-N-(3-piperidinil)-benzenosulfonamida de fórmula bruta C_{14}H_{19}F_{3}N_{2}O_{4}S (M = 368,377 g).
Se ponen en suspensión 228 mg del compuesto obtenido anteriormente en 2 ml de metanol. Se trata mediante un exceso de resina DOWEX 21K 20-50 Mesh activada con sosa.
Se filtra, se enjuaga la resina en metanol, y a continuación se evapora el filtrado bajo presión reducida.
Se recogen así 123 mg de 4-metil-N-(3-piperidinil)-benzenosulfonamida de fórmula bruta C_{12}H_{18}N_{2}O_{2}S (M = 254,353 g).
Se disuelven bajo gas inerte 118 mg de la amina obtenida anteriormente en 1,2 ml de diclorometano.
Se introducen entonces, sucesivamente, 98 \mul de TEA, y después 28 \mul de difosgeno. Se deja reaccionar agitando durante 30 minutos a 0-5ºC. Se diluye mediante diclorometano, se lava la fase orgánica con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, y después con agua. Tras el secado sobre sulfato de sodio, filtrado y evaporación del solvente bajo presión reducida, el producto bruto se purifica por cromatografía sobre sílice tomando como eluente una mezcla de diclorometano / acetona a 95/5.
Se obtienen así 112 mg de cloruro del ácido 3-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]-1-piperidinocarboxílico, de fórmula bruta C_{13}H_{17}ClN_{2}O_{3}S (M = 316,308 g). El rendimiento correspondiente es del 76%.
Bajo atmósfera inerte, se mezclan 10 mg de hidruro de sodio (en suspensión al 55-65% en aceite) y 2 ml de tetrahidrofurano anhidro.
Se añaden después 71 mg del producto obtenido anteriormente.
Se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, y después se añaden 12 \mul de ácido acético y 2 ml de solución de tampón fosfato a pH = 7.
Se agita todavía durante 5 minutos, y después se añaden 5 ml de acetato de etilo, se deja decantar, y a continuación se extrae en acetato de etilo. Se separa y se seca después la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra, se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 65 mg de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, en eluente de mezcla de diclorometano / acetona a 95/5.
Se recogen así 40 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{13}H_{16}N_{2}O_{3}S (M = 280,348 g). El rendimiento correspondiente es del 64%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad (presencia de dos confómeros a 90/10):
1,46 (m), 1,76 (m) y 2,08 (dm): NCH-CH_{2}-CH_{2}; 2,44 (s) y 2,45 (s): CH_{3}; 2,82 (d) y 2,98 (m) y 3,28 a 3,50 (m): -N-(CH_{2})_{2}; 4,55 (m) y 4,65 (m): CO-N-CH; 7,33 y 7,78, 7,35 y 8,02 [AA'BB'] CH_{3}-C_{6}H_{4}-SO_{2}.
IR (CHCl_{3}): 1758, 1598, 1995, 1367, 1169 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+}: 280, 216, 155, 125, 97, 91.
Ejemplo 22 6-oxa-1-azabiciclo[3,2,1]oct-3-eno-7-ona
Se mezclan bajo gas inerte, 5 ml de diclorometano y 68 mg de clorhidrato de 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol
(M = 135,5 g) (descrito en Chem. Pharm. Bull. 30(10)3617-3623 (1982)).
Se añaden 33 \mul de difosgeno y se agita durante 5 minutos a 0ºC. A continuación se añaden 140 \mul de TEA y 61 mg de DMAP.
Se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuación se diluye con diclorometano y se lava con agua. Se decanta y se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio. Se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtienen así 5 mg de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, en eluente de diclorometano, y después de una mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 95/5.
Se recogen así 3 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{6}H_{7}NO_{2} (M = 125 g). El rendimiento correspondiente es del 5%.
Ejemplo 23 trans-3-benzoil-2-oxo-4-oxa-1,3-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-carboxilato de fenilmetilo
Se mezclan bajo gas inerte, 5,50 g (13,7 mmoles) de cis-4-[(metilsulfonil)oxi]-1,2-pirrolidinacarboxilato de
1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo) (descrito en J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016), de fórmula bruta C_{18}H_{25}NO_{7}S
(M = 399,466 g) y 110 ml de dimetilformamida, después se añaden 2,58 g de N-hidroxiftalimida, y después 1,52 g de hidrogenocarbonato de potasio.
Se calienta bajo agitación a 100ºC y se mantiene el medio de reacción a esta temperatura durante 4 horas.
Se enfría a 20ºC, se añaden 220 ml de agua y de hielo, y a continuación se extrae en éter isopropílico.
Se seca sobre sulfato de magnesio, y a continuación se evapora en seco bajo presión reducida.
Se cromatografía el residuo sobre sílice, en eluente con una mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 90/10.
Se recogen así 3,06 g de trans-4-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-ilo)oxi]-1,2-pirrolidinacarboxilato de
1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenilmetilo), de fórmula bruta C_{25}H_{26}N_{2}O_{7} (M = 466,494 g). El rendimiento correspondiente es del 47%.
Se disuelven 3,24 g (6,94 mmoles) de la ftalimida obtenida como en lo que antecede, en 33 ml de diclorometano.
Se añaden 372 \mul de hidrato de hidracina.
Se agita todavía durante 2 horas 30 minutos, a 20ºC.
Se filtra el precipitado formado, se enjuaga con diclorometano, y a continuación se evapora el solvente a presión reducida.
Se obtienen 2,91 g de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, en eluente con una mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 90/10, y después a 80/20 y a 50/50.
Se recupera así un total de 942 mg de trans-4-(aminooxi)-1,2-pirrolidinacarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil) y de 2-(fenilmetilo), de fórmula bruta C_{17}H_{24}N_{2}O_{5} (M = 336,39 g). El rendimiento correspondiente es del 40%.
Se mezclan bajo gas inerte 853 mg del compuesto obtenido anteriormente (2,53 mmoles) y 8,5 ml de diclorometano anhidro.
Se enfría hasta 0-5ºC, y a continuación se añaden 706 \mul de TEA y 588 \mul de cloruro de benzoilo.
Se agita durante 10 minutos a 0-5ºC, y después se permite que vuelva a calentarse a 20ºC y se deja todavía reaccionar durante 30 minutos.
Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, y después con agua. Se decanta y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 1,38 g de producto, que se mezcla con 25 ml de diclorometano. Se enfría hasta 10-15ºC, y se añaden 123 \mul de hidrato de hidracina.
Se deja reaccionar agitando a 20ºC durante dos horas y media.
Se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 1,13 g de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, en eluente con una mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 80/20.
Se recogen 948 mg de trans-4-[(benzoilamino)oxi]-1,2-pirrolidinacarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-(fenil-
metilo), de fórmula bruta C_{24}H_{28}N_{2}O_{6} (M = 440,50 g).
El rendimiento global es así del 85%.
Se disuelven bajo agitación los 948 mg del compuesto obtenido anteriormente en 2 ml de acetato de etilo.
Se enfría a 0-5ºC, después se añaden de una vez 4,7 ml de una solución de alrededor de 4,6 M de cloruro de hidrógeno gaseoso en acetato de etilo.
Después de 1 hora, el solvente se evapora bajo presión reducida y el producto se vuelve a tomar 3 veces en éter etílico.
Se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtienen así 842 mg de clorhidrato de trans-4-[(benzoilamino)oxi]-2-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo, en forma de espuma desmenuzable blanca de fórmula C_{19}H_{20}N_{2}O_{4}, HCl (M = 376,84 g).
El rendimiento es cuantitativo.
Se disuelven 47 mg (0,125 mmoles) del clorhidrato obtenido anteriormente bajo gas inerte en 0,5 ml de diclorometano. Se añaden 25,2 \mul de piridina, y después se enfría a 0-5ºC y se añaden 9,5 \mul de difosgeno.
Se deja subir la temperatura a 20ºC, se diluye en diclorometano, después se lava el medio de reacción con una solución acuosa al 10% de ácido tártrico, y después con agua.
Se decanta la fase orgánica y se seca sobre sulfato de sodio. Se evapora a continuación el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 43,8 mg de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 90/10.
Se recogen 34,9 mg de trans-4-[(benzoilamino)oxi]-1-(clorocarbonilo)-2-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo, de fórmula bruta C_{20}H_{19}ClN_{2}O_{5} (M = 402,83 g).
El rendimiento correspondiente es del 69%.
Se disuelven 13 mg (0,032 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente en 4 ml de tolueno.
Se añaden 9 \mul de TEA y 7,8 mg de DMAP.
Se calienta a 100ºC durante una noche.
Se evapora el solvente bajo presión reducida y después se purifica el residuo por cromatografía en eluente mediante diclorometano.
Se recuperan así 4,3 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{20}H_{18}N_{2}O_{5} (M = 336,37 g). El rendimiento correspondiente es del 40%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,97 (ddd) y 2,85 (ddd): N-O-CH-CH_{2}-CH; 3,80 (dd) y 4,14 (dd): N-O-CH-CH_{2}-N; 4,75 (dd): N-CH-CH_{2}; 4,93 (t): N-O-CH-CH_{2}; 5,04 y 5,31 [AB]: O-CH_{2}-C_{6}H_{5}; 7,77: y 7,25 a 7,50 (m) CH_{2}-C_{6}H_{5} y OC-C_{6}H_{5}.
IR (CHCl_{3}): 1735; 1612, 1575, 1496 cm^{-1}.
Ejemplo 24 3-benzoil-1,3-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-ona
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disuelven 2,4 g (10 mmoles) de clorhidrato de N-(4-piperidinil)-benzamida (descrita en J. med. Chem. EN. 17 (1974), 736-739), de fórmula bruta C_{12}H_{16}N_{2}O en 30 ml de diclorometano.
Se enfría a 0ºC, se añaden bajo agitación 2,8 ml de TEA y 0,66 ml de difosgeno.
Después de algunos minutos, se diluye con diclorometano, y a continuación se lava con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, y después con agua. Se decanta la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica sobre sílice en eluente con una mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 90/10.
Se obtienen 1,62 g de cloruro del ácido 4-(benzoilamino)-1-piperidinocarboxílico, de fórmula bruta C_{13}H_{15}ClN_{2}O_{5} (M = 266,5 g). El rendimiento correspondiente es del 61%.
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disuelven 1,21 g (48 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente en 37 ml de tetrahidrofurano. Se enfría la solución a -78ºC, y a continuación se añaden, gota a gota, 5 ml de una solución de bis(trimetilsilil) amidura de litio 1M en tetrahidrofurano.
Se mantiene a -78ºC durante 15 minutos, y después se deja subir la temperatura hasta la temperatura ambiente y se deja reaccionar todavía durante una hora.
Se enfría la solución a 0ºC, a añaden 720 \mul de ácido acético. Se forma un precipitado. Se diluye mediante acetato de etilo, y después se lava con una solución acuosa de ácido tártrico al 10% y con una solución de tampón fosgeno a pH = 7,0.
Se decanta la fase orgánica y se seca sobre sulfato de magnesio. Se filtra, y después se evapora el solvente bajo presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla de diclorometano y de acetato de etilo a 90/10.
Se obtienen así 0,214 g del compuesto esperado, de fórmula C_{18}H_{14}N_{2}O_{2} (M = 230 g) cristalizado en éter etílico.
El rendimiento correspondiente es del 20%.
Espectro RMN del protón
En el DMSO, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,71 a 2,02 (m): (CH_{2})_{2}-CHN; 3,14 (t): N-(CH_{2})_{2}; 4,84 (m): (CH_{2})_{2}-CHN; 7,39 a 7,65 (m): C_{6}H_{5}.
IR (CHCl_{3}): 1735,1682; 1618, 1602, 1582; 1488 cm^{-1}.
SM (electropulverización positiva) m/z: [2M + Na]^{+} = 483; [M + Na + CH_{3}CN]^{+} = 294; [M + Na]^{+} = 253
Ejemplo 25 trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de difenilmetilo
Se mezclan bajo atmósfera inerte, 15 ml de diclorometano y 197 mg (0,633 mmoles) de trans-5-hidroxi-2-piperidinacarboxilato de difenilmetilo (descrito en Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658), de fórmula bruta C_{19}H_{21}NO_{3}.
Se enfría a 0ºC, y después se añaden sucesivamente 42 \mul de difosgeno, 177 \mul de TEA y después 77 mg de DMAP. Se deja reaccionar 4 horas a temperatura ambiente.
Se lava después la mezcla de reacción con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se reúnen las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de magnesio, se evapora el solvente bajo presión reducida y se obtienen así 195 mg de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, en eluente con diclorometano que contiene el 0,1% de agua.
Se recoge un aceite que cristaliza en una mezcla de pentano / éter etílico.
Se recuperan así 108 mg del compuesto esperado, en forma de cristales blancos, correspondiente a la fórmula bruta C_{20}H_{19}NO_{4} (M = 337,338 g).
El rendimiento correspondiente es del 51%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 400 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,86 (m) y 2,03 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}-CO; 2,27 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}-CO; 3,07 (d) y 3,29 (m): N-CH_{2}-CHO; 4,31 (dd): N-CH-CH_{2}; 4,73 (m): N-CH_{2}-CHO; 6,93 (s): CO_{2}-CH-(C_{6}H_{5})_{2}; 7,27 a 7,41 (m): CH(C_{6}H_{5})_{2};
IR (CHCl_{3}): 1788, 1736; 1496 cm^{-1}.
SM (SIMS) m/z: [M + li]^{+} = 344; [M]^{+} = 337, 167.
Ejemplo 26a
trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (4-nitrofenil)metilo
Se mezclan bajo atmósfera inerte, 66 ml de diclorometano y 1 g (3,56 mmoles) de trans-5-hidroxi-2-piperidinacarboxilato de (4-nitrofenil)metilo, de fórmula bruta C_{13}H_{16}N_{2}O_{5} (M = 280,282 g).
Se enfría a 0ºC, y se añaden 0,24 ml de difosgeno. Se deja reaccionar agitando durante 10 minutos a 0ºC, y después de permite que vuelva a calentarse hasta la temperatura ambiente. Se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se disuelve el residuo en 66 ml de tolueno y se añaden 0,99 ml de TEA.
Se sumerge el globo en un baño de aceite a 110ºC y se mantiene durante 15 minutos. Se deja volver después a la temperatura ambiente.
Se lava con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, y después se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 0,885 g de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla de tolueno / acetato de etilo a 85/15.
Se recogen así 0,184 g del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{14}H_{14}N_{2}O_{6} (M = 306,276) en forma de un aceite amarillo.
El rendimiento correspondiente es del 17%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 400 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,92 (m) y 2,07 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}-CO; 2,22 (m) y 2,30 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}-CO; 3,17 (d) y 3,35 (dm):
N-CH_{2}-CHO; 4,28 (dd): N-CH-CH_{2}; 4,79 (m): N-CH_{2}-CHO; 5,33 [AB]: CO_{2}-CH_{2}-C_{6}H_{4}NO_{2}; 7,56 y 8,25 [AA'BB']: CH_{2}-C_{6}H_{4}-NO_{2}.
IR (CHCl_{3}): 1791, 1745; 1609, 1526, 1495 cm^{-1};
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 306, 262, 136, 126, 82, 55.
Ejemplo 26b
Ácido trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico.
Se mezclan 140 mg (0,457 mmoles) del éster obtenido en el ejemplo 26a, 7 ml de acetona y 28 mg de catalizador Pd/C al 20% en peso.
Se deja reaccionar a continuación agitando durante 25 minutos bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se filtra el catalizador y se evapora a continuación el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 137 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{7}H_{9}NO_{4} (M = 171,152 g), en forma de un aceite, en mezcla con un mol de p-toluidina.
El rendimiento correspondiente es del 97%.
Espectro RMN del protón
En el DMSO, a 400 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,84 (m) y 1,95 a 2,05 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}-CO; 3,13 (d) y 3,24 (dd): N-CH_{2}-CHO; 4,02 (dd): N-CH-CH_{2}; 4,81 (dm): N-CH_{2}-CHO.
Ejemplo 26c
trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de metilo
Se disuelven 17,25 mg (0,1 mmoles) del ácido obtenido en el ejemplo 26b en 3 ml de diclorometano.
Se trata mediante un exceso de diazometano en solución en el diclorometano, a continuación se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 30 mg de producto bruto que se purifica mediante cromatografía sobre sílice, en eluente con una mezcla de tolueno / acetato de etilo a 90/10.
Se recogen 6,7 mg del compuesto esperado (M = 485,187 g).
El rendimiento correspondiente es del 36%.
Ejemplo 27 cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (4-nitrofenil) metilo
Bajo atmósfera de nitrógeno, se introducen 0,802 g (2,034 mmoles) de trifluoroacetato de cis-5-hidroxi-2-piperidina-carboxilato de (4-nitrofenil)metilo (descrito en Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658), de fórmula bruta C_{13}H_{16}N_{2}O_{5}, CF_{3}CO_{2}H (M = 394,303 g) en 40 ml de diclorometano, y se enfría a 0ºC. Se añaden 0,135 ml de difosgeno. Se agita durante 15 minutos a 0ºC, se deja subir la temperatura hasta la temperatura ambiente, y se sigue agitando durante 35 minutos.
Se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se disuelve este producto en 40 ml de tolueno y 1,1 ml de trietilamina. Se lleva al mezcla de reacción a 100ºC durante 35 minutos, y después se deja enfriar hasta la temperatura ambiente.
Se lava con agua, y después con una solución de tampón fosgeno a pH = 7.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 0,56 g de un producto bruto que se purifica mediante cromatografía sobre sílice, en eluente con una mezcla de diclorometano / acetona a 95/5.
Se recogen así 110 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{14}H_{14}N_{2}O_{6} (M = 306,275), bajo la forma de un aceite.
El rendimiento correspondiente es del 17%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,80 a 1,94 y 2,10 a 2,45: N-CH-CH_{2}-CH_{2}-CO; 3,07 (d), 3,04 (dm) y 3,86 (dd): CH-N-CH_{2}; 4,80 (t): O=C-O-CH; 5,28 y 5,43 [AB]: O=C-O-CH_{2}-C_{6}H_{5}; 7,61 y 8,24 [AA'BB'] C_{6}H_{4}NO_{2}.
IR (CHCl_{3}): 1801, 1794, 1745, 1704; 1609, 1525, 1498 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 306, 262, 136, 126, 83, 55.
\newpage
Ejemplo 28a
Sal de 1-propeniltrifenilfosfonio de trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo
Fase A
cis-5-hidroxi-1-(trifluoroacetil-2-piperidinacarboxilato de fenilmetilo
Se disuelven bajo atmósfera inerte, 6,19 g 822,77 mmoles) de clorhidrato de 5-hidroxi-2-piperidinacarboxilato de fenilmetil, de fórmula bruta C_{13}H_{18}ClNO_{3} (M = 271,746 g) (descrito en Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658) en 80 ml de diclorometano anhidro.
Se enfría a 5ºC y se añaden 9,5 ml de TEA, y después, gota a gota, 6,46 ml de anhídrido trifluoroacético.
Se deja reacción bajo agitación a 5ºC durante una hora, después se diluye con diclorometano, se lava sucesivamente con una solución de ácido tártrico al 10%, una solución acuosa de tampón fosfato a pH = 7, y una solución acuosa de cloruro de sodio.
Se decanta la fase orgánica y se seca sobre sulfato de magnesio. A continuación se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 10 g de un aceite rojo que se disuelve en 100 ml de metanol. Se enfría hacia 10ºC y se añaden lentamente, a 20ºC como máximo, 6,8 g (78 mmoles) de hidrogenocarbonato de sodio en solución en 100 ml de agua.
Se deja reaccionar bajo agitación a 20ºC, durante 30 minutos, se extrae en diclorometano.
Se decanta la fase orgánica, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio.
Se evapora el solvente bajo presión reducida y se recogen así 7,6 g de un aceite naranja que se purifica por cromatografía sobre sílice, en eluente con una mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 95/5.
Se recuperan así 6 g del compuesto esperado de fórmula bruta C_{15}H_{16}F_{3}NO_{4} (M = 331,294 g). El rendimiento correspondiente es del 68%.
Fase B
trans-5-[(2-propeniloxi)amino]-1-(trifluoroacetil)-2-piperidinacarboxilato de fenilmetilo
Se introducen 1,74 g (5,26 mmoles) del alcohol obtenido anteriormente en 29 ml de acetonitrilo. Se enfría a -40ºC y se añaden a esta temperatura, 0,61 ml de 2,6-lutidina (C_{5}H_{3}N(CH_{3})_{2}), y después 0,91 ml de anhídrido trifluoro metanosulfónico.
Se deja reaccionar bajo agitación durante 30 minutos a -40ºC. Se añaden a continuación, siempre a -40ºC, en un minuto, 0,7 ml (10,52 mmoles) de O-alil-hidroxilamina.
Se deja volver a 0ºC, y a continuación se vuelven a añadir 0,61 ml de 2,6 lutidina, y se deja reaccionar durante toda la noche (15 horas), a alrededor de 5ºC, y después durante 2 horas más a 20ºC.
Se diluye a continuación en diclorometano, se lava con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y después con una solución acuosa de ácido tártrico al 10% y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se decanta la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 2,1 g de un aceite amarillo que se purifica por cromatografía sobre sílice, en eluente con una mezcla de tolueno / acetato de etilo a 90/10.
Se recogen 1,23 g del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{18}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4} (M = 386,374 g).
El rendimiento correspondiente es del 61%.
Fase C
trans-5-[(2-propeniloxi)amino]-2-piperidinacarboxilato de fenilmetilo
Se disuelven bajo atmósfera inerte, 1,41 g (3,65 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente en 25 de metanol anhidro.
Se enfría a 0-5ºC, y después se realizan 3 adiciones, separados por 45 minutos, de 145 mg de NaBH_{4}.
El medio de reacción se acidifica después a pH = 2 mediante una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N previamente enfriada a 5ºC.
Se extrae en acetato de etilo.
Se enfría a 5ºC la fase orgánica, se añaden 100 ml de acetato de etilo, y se trata con una solución saturada de carbonato de sodio hasta obtener un pH de 8,5 a 9.
Se extrae a continuación la amina en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación del solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 0,628 g del producto esperado de fórmula bruta C_{16}H_{2}N_{2}O_{3} (M = 290,364).
El rendimiento correspondiente es del 59%.
Fase D
trans-7-oxo-6-(2-propeniloxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo
Se disuelven bajo atmósfera inerte, 103 mg (0,35 mmoles) de la amina obtenida anteriormente, en 35 ml de diclorometano anhidro.
Se enfría la solución a 0-5ºC, y se añaden gota a gota, a esta temperatura, 0,1 ml de TEA, y después 21 \mul de difosgeno.
Se deja reaccionar bajo agitación durante 15 minutos a 0-5ºC, y después se deja subir la temperatura hasta 20ºC, y se añaden 42 mg de DMAP. Se sigue agitando a 20ºC durante alrededor de 5 horas.
Se diluye en diclorometano, se lava con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, y después con agua.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación del solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 70 mg de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre 5 g de sílice, en eluente con una mezcla de diclorometano / metano a 98/2.
Se recogen 48 mg del producto esperado, de fórmula C_{17}H_{20}N_{2}O_{4} (M = 316,36 g).
El rendimiento correspondientes es del 43%.
IR (CHCl_{3}): 1750; 1642; 1600, 1496 cm^{-1}.
SM (electropulverización positiva) m/z: [M + Na + CH_{3}CN]^{+} = 380; [M + Na]^{+} = 339; [M + H]^{+} = 317.
Fase E
Sal de 1-propeniltrifenilfosfonio de trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo
Se disuelven bajo atmósfera inerte, 202 mg (0,638 mmoles) del compuesto obtenido en la fase D, en 5,5 ml de diclorometano anhidro.
A la solución obtenida, se añaden a 20ºC, 73 \mul de ácido acético, y después 369 mg de Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})_{4}.
Después de 30 minutos de agitación a la temperatura ambiente, se trata la N-hidroxi-urea formada, con 5,5 ml de piridina y 358 mg del complejo SO_{3} - piridina.
Se deja reaccionar bajo agitación durante 18 horas a 20ºC, y después se concentra el medio de reacción por evaporación del solvente bajo presión reducida.
Se toma de nuevo con 50 ml de diclorometano, y se lava con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora el diclorometano bajo presión reducida.
Se obtienen así 650 mg de producto bruto que se purifica mediante cromatografía sobre sílice, en eluente con una mezcla de diclorometano / acetona a 60/40, que contiene el 0,1% en volumen de TEA.
Se recogen así 280 mg de la sal de fosfonio del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{35}H_{35}N_{2}O_{7}PS (M =
646,705 g).
El rendimiento correspondiente es del 68%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
2,05 (m), 2,22 (dm) y 2,33 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 2,95 (d) y 3,30 (dt); O=C-N-CH_{2}; 4,10 (m) y 4,32 (m): O=C-N-CH y O=C-N-CH_{2}-CH; 5m12 (s): COO-CH_{2}-C_{6}H_{5}; 7,36: C_{6}H_{5} y 2,30 (m): CH_{3}-CH=CH; 6,65 y 7,20 CH_{3}-CH=CH; 7,65-785 P(C_{6}H_{5})_{3}.
IR (CHCl_{3}): 1746; 1638, 1605, 1587, 1495 cm^{-1}.
SM (electropulverización negativa y positiva) m/z: [Manión]^{-} = 355; [Mcatión]^{+} = 303.
Ejemplo 28b
Sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilado de fenilmetilo.
Se disuelven 236 mg (0,364 mmoles) de la sal de fosfonio obtenida en la fase E del ejemplo 28a en 0,8 ml de tetrahidrofurano y 4 gotas de agua.
Se hace pasar la solución obtenida por una columna de resina DOWEX 50WX8 en forma de Na+, en eluente con agua.
Tras la liofilización, se obtienen 127 mg de la sal de sodio esperada, de fórmula bruta C_{14}H_{15}N_{2}O_{7}SNa (M = 378,339 g).
El rendimiento correspondiente es del 92%.
Espectro RMN del protón
En el DMSO, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,65 a 2,02: N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 2,91 (d) y 3,04 (dt): O=C-N-CH_{2}; 4,00 a 4,05: O=C-N-CH y O=C-N-CH_{2}-CH; 5,20 [AB]: COO-CH_{2}-C_{6}H_{5}; 7,39 (m): C_{6}H_{5}.
IR (Nujol): 1744; 1495 cm^{-1}.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M]^{-} = 355.
Ejemplo 28c
trans-7-oxo-6-[(fenilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo
Se disuelven 48 mg (0,152 mmoles) del derivado obtenido en la fase D del ejemplo 28a, en 1,2 ml de diclorometano.
Se añaden a 20ºC, 26 \mul de ácido acético, y después 88 mg de Pd (PPh_{3})_{4} y se deja reaccionar durante 2h a 20ºC bajo agitación.
Se diluye mediante adición de tolueno y se evaporan los solventes bajo presión reducida.
Al producto bruto obtenido, se añaden 1,5 ml de diclorometano, 25 \mul de piridina y 24 \mul de cloruro de benzenosulfonilo.
Se deja reaccionar a 20ºC, bajo agitación, durante 1 hora, y después se vuelven a añadir 12,5 \mul de piridina y 10 \mul de cloruro de benzenosulfonilo.
Se agita durante 15 minutos a 20ºC y se diluye con diclorometano.
Se lava a continuación sucesivamente con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, con una solución de tampón fosfato a pH = 7, y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase acuosa sobre sulfato de magnesio, y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtienen 180 mg de un aceite amarillo que se purifica mediante cromatografía sobre sílice, en eluente de una mezcla de diclorometano / éter de metilo y de t-butilo a 95/5.
Se recogen así 20 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{20}H_{20}N_{2}O_{6}S (M = 416,456 g). El rendimiento correspondiente es del 31%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,83 (m) y 2,00 a 2,25 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 3,02 (d) y 3,16 (dm): O=C-N-CH_{2}; 4,04 (m) y 4,11 (dd): O=C-N-CH y O=C-N-CH_{2}-CH; 5,21 (s): COO-CH_{2}-C_{6}H_{5}; 7,34 (m): C_{6}H_{5}; 7,56 (m), 7,70 (m) y 8,03 (m): O_{2}S-C_{6}H_{5}.
IR (CHCl_{3}): 1780, 1738; 1600, 1585, 1498; 1386, 1193 cm^{-1}.
SM (electropulverización positiva) m/z: [2M + Na]^{+} = 855; [M + Na + CH_{3}CH]^{+} = 480; [M + Na]^{+} = 439; [MH]^{+} = 417.
Ejemplo 28d
trans-7-oxo-6-[(2-tienilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo
Partiendo de 100 mg (0,316 mmoles) del compuesto obtenido en la fase D del ejemplo 28a, se procede de manera similar a la que se acaba de describir, salvo que en lugar de utilizar cloruro de benzenosulfonilo, se utiliza cloruro de 2 tienil sulfonilo.
Se recogen así 8 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{18}H_{18}N_{2}O_{6}S_{2} (M = 422,481 g). El rendimiento correspondiente es del 30%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos y multiplicidad:
1,84 (m) y 2,10 a 2,25: N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 3,02 (d) y 3,24 (dt): O=C-N-CH_{2}; 4,06 (m): O=C-N-CH_{2}-CH; 4,14 (dd): O=C-N-CH; 5,22 (s): COO-CH_{2}-C_{6}H_{5}; 7,17 (dd): SO_{3}-C-S-CH=CH; 7,35 (sl): C_{6}H_{5}; 7,80 (dd): SO_{3}-C=CH; 7,87 (m): SO_{3}-C-S-CH.
IR (CHCl_{3}): 1780, 1739; 1600, 1503, 1495 cm^{-1}.
SM (electropulverización positiva) m/z: [M + Na + CH_{3}CN]^{+} = 867; [2M + Na]^{+} = 445; 339, 298, 91.
Ejemplo 28e
trans-6-(2-hidroxi-2-oxoetoxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo
Fase A
trans-7-oxo-6-[2-oxo-2-(2-propeniloxi)etoxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo
Se disuelven bajo atmósfera inerte, 48 mg (0,15 mmoles) del compuesto obtenido en la fase D del ejemplo 28a, en 1,5 ml de diclorometano anhidro.
Se añaden a 20ºC, 18 \mul de ácido acético, y después 88 mg de Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})_{4}, y se deja bajo agitación durante
1 hora a 20ºC.
Se filtra sobre sílice, en eluente con una mezcla de diclorometano / éter de t-butilo y de metilo a 7/3.
Se evapora el solvente bajo presión reducida y se obtienen 70 mg de hidroxi urea que se vuelve a tomar con 2 ml de diclorometano, y después se añaden 85 \mul de TEA y 64 \mul de bromo-acetato de alilo.
Se agita a 20ºC durante 3 horas y media.
Se lava sucesivamente con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, una solución acuosa de tampón fosfato a pH = 7, y agua.
Se seca la fase orgánica y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 60 mg de producto bruto que se cromatografía sobre sílice en eluente en mezcla de 
\hbox{diclorometano /}
éter de t-butilo y de metilo a 90/10, conteniendo el 0,1% de TEA.
Se recogen 22 mg de fórmula bruta C_{19}H_{22}N_{2}O_{6} (M = 374,396 g). El rendimiento correspondiente es del 39%.
Fase B
trans-6-(2-hidroxi-2-oxoetoxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo
Se disuelven bajo atmósfera inerte, 22 mg (0,0587 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente en 1 ml de diclorometano anhidro.
Se añaden a 20ºC, 10 \mul de ácido acético y 34 mg de Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})_{4}, y se deja reaccionar bajo agitación a 20ºC durante 30 minutos.
Se concentra el medio de reacción y se vuelve a tomar en tolueno para eliminar el ácido acético.
Se obtienen así 49 mg de producto bruto, al que se añaden 2 ml de tampón fosfato de pH 7, y después se lava 2 veces con 1 ml de diclorometano.
Se evapora el solvente y se obtienen 46 mg de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, en eluente inicial con una mezcla de diclorometano / éter de t-butilo y de metilo a 90/10, y después con una mezcla de diclorometano / etanol a 60/40.
Se obtienen así 4,5 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{37}H_{37}N_{2}O_{6}P (M = 636,691 g). El rendimiento correspondiente es del 12%.
Ejemplo 29a
trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (4-nitrofenil) metilo
Fase A
cis-5-(metilsulfonil)oxi-1,2-piperidinacarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-[4-nitrofenil)metilo]
Se disuelven bajo atmósfera inerte, en 112 ml de diclorometano, 11,25 g (29,5 mmoles) de cis-5-hidroxi-1,2-piperidinacarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-[(4-nitrofenil)metilo] (descrito en Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658), de fórmula bruta C_{18}H_{24}N_{2}O_{7} (M = 380,398 g).
Se enfría a 0-5ºC, y después se introducen sucesivamente 5 ml de TEA, a continuación 2,44 ml de cloruro de metanosulfonilo.
Se deja que la temperatura llegue a 20ºC bajo agitación y se deja reacción así durante 1 hora. Se diluye a continuación en diclorometano, se lava en dos tomas con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 16 g de un aceite bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, en eluente con diclorometano que contiene el 2% de acetato de etilo.
Se recogen 9,14 g del producto esperado, de fórmula bruta C_{19}H_{26}N_{2}O_{9}S (M = 458,491 g). El rendimiento correspondiente es del 67%.
Fase B
trans-5-azido-1,2-piperidinacarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-[(4-nitrofenil)metilo]
Se disuelven bajo atmósfera inerte, 11,1 g (24,2 mmoles) del mesilato obtenido anteriormente en 111 ml de dimetilformamida.
Se añaden a continuación 1,73 g de nitruro de sodio NaN_{3}.
Se calienta bajo agitación a 80ºC, y se mantiene a esta temperatura durante 18 horas. Se deja llegar a 20ºC, y después se evapora el dimetilformamida bajo presión reducida hasta obtener un volumen bajo, después se diluye en acetato de etilo y se lava con una solución de sosa 2 N, y después con agua. Se seca sobre sulfato de magnesio, y después se evaporan los solventes bajo presión reducida.
El aceite bruto obtenido se purifica mediante cromatografía sobre sílice en eluente con diclorometano, conteniendo el 2% de acetato de etilo.
Se obtienen así 7,34 g del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{18}H_{23}N_{5}O_{6} (M = 405,413 g) en forma de aceite amarillo que cristaliza.
El rendimiento correspondiente es del 75%.
Fase C
trans-5-amino-1,2-piperidinacarboxilato de 1-(1,1-dimetil-etilo) y de 2-[(4-nitrofenil)metilo]
Se introducen los 7,34 g (18,1 mmoles) de azida obtenida anteriormente en 150 ml de tetrahidrofurano y 30 ml de agua.
Se añaden 7,2 g de trifenilfosfina, y después se deja reaccionar bajo agitación, a 20ºC, durante una noche.
Se evapora después el solvente bajo presión reducida, y se efectúan dos extracciones en acetato de etilo.
Se obtiene así un extracto seco que se purifica mediante cromatografía sobre sílice, en eluente con diclorometano que contiene el 5% de metanol.
Se recogen 5,62 g del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{18}H_{25}N_{3}O_{6} (M = 379,416 g). El rendimiento correspondiente es del 82%.
Fase D
trans-5-(benzoilamino)-1,2-piperidinacarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-[(4-nitrofenil)metilo]
Se disuelven 700 mg (1,84 mmoles) de la amina obtenida anteriormente en 8 ml de diclorometano.
Se enfría a 0ºC, y después se introducen 257 \mul de TEA y a continuación 214 \mul de cloruro de benzoilo.
Se deja llegar al temperatura a 20ºC.
Después de 40 minutos de reacción, se diluye en diclorometano, se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y después con agua.
Se seca sobre sulfato de sodio, se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 867 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{25}H_{29}N_{3}O_{7} (M = 483,525 g). El rendimiento correspondiente es del 97%.
Fase E
Clorhidrato de trans-5-(benzoilamino)-2-piperidina carboxilato de (4-nitrofenil)metilo
Se mezclan 861 mg (8 mmoles) de la amida obtenida anteriormente, 9 ml de metanol, y 2,3 ml de una solución de cloruro de hidrógeno gaseoso a 8 mol/l en el metanol.
Se permite que la temperatura llegue a 20ºC y se deja reaccionar durante 3 horas. Se añaden a continuación 1,15 ml de solución de cloruro de hidrógeno en el metanol.
Se agita durante 20 minutos a 20ºC, y después se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se efectúan a continuación dos tomas en diclorometano, y después dos tomas en éter etílico.
El producto cristaliza en el éter etílico.
Se obtienen así 715 mg del compuesto esperado de fórmula bruta C_{20}H_{22}ClN_{3}O_{5} (M = 419,967 g).
El rendimiento correspondiente es del 96%.
Fase F
trans-5-(benzoilamino)-1-(clorocarbonil)-2-piperidina carboxilato de (4-nitrofenil)metilo
Se mezclan 1,08 g (2,58 mmoles) del clorhidrato obtenido como anteriormente, y 11 ml de diclorometano.
Se enfría la suspensión obtenida hasta 0-5ºC y se añaden 791 \mul de TEA, y después, se añaden a la solución obtenida 161 \mul de difosgeno.
Se agita durante 5 minutos a 0-5ºC, y después se deja que la temperatura llegue a 20ºC, y se deja bajo agitación durante otros 30 minutos.
Se diluye a continuación en diclorometano, se lava con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, y después con agua.
Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida.
El producto bruto se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente de diclorometano que contiene el 5% de acetona.
Se recogen 969 mg del compuesto esperado, de fórmula ruta C_{21}H_{20}ClN_{3}O_{6} (M = 445,862 g).
El rendimiento correspondiente es del 84%.
Fase G
trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (4-nitro-fenil)metilo
Se mezcla bajo gas inerte, 928 mg (2,08 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente, y 27 ml de tetrahidrofurano.
La solución obtenida se enfría a -78ºC bajo agitación, y después se introducen 2,1 ml de una solución de bis(trimetilsilil) amidura de litio 1M en el tetrahidrofurano.
Se deja bajo agitación durante 10 minutos a -78ºC, después se añaden 130 \mul de ácido acético y se agita, dejando que la temperatura suba a 15ºC.
Se diluye en acetato de etilo, después se lava sucesivamente con una solución acuosa al 10% de ácido tártrico, con una solución de tampón fosfato a pH = 7, y con agua.
Se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 1,6 g de un extracto seco que se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente con mezcla de diclorometano / acetona a 98/2.
El producto se cristaliza a continuación en éter etílico, para proporcionar 204 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{21}H_{19}N_{3}O_{6} (M = 409,441 g).
El rendimiento correspondiente es del 24%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,98 (m), 2,22 (m) y 2,40 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 3,08 (d) y 3,42 (dt): O=C-N-CH_{2}; 4,23 (dd): O=C-N-CH; 4,53 (m): O=C-N-CH_{2}-CH; 5,34 [AB]: COO-CH_{2}-C_{6}H_{5}; 7,69 (m): 8,25 (m): 7,44 (m) y 7,56 (m): C_{6}H_{5} y C_{6}H_{4} NO_{2}.
IR (CHCl_{3}): 1763, 1744, 1676; 1609, 1603, 1583, 1526, 1492 cm^{-1}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 409, 304, 273, 201, 105, 77.
Ejemplo 29b
Ácido trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabicilo[3.2.1]octano-2-carboxílico
Se mezclan 89 mg del éster obtenido en el ejemplo 29a, 4 ml de acetona, y 6 mg de catalizador Pd/C al 10%.
Se deja reaccionar bajo agitación, a 20ºC, y bajo atmósfera de hidrógeno, durante 2 horas y 45 minutos, y después se filtra el catalizador y se evapora el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen así 88 mg de una resina que se cristaliza en 0,5 ml de éter etílico.
Se obtienen así 54 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{14}H_{14}N_{2}O_{4} (M = 274,278 g). El rendimiento correspondiente es del 91%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 250 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,96 (m), 2,10 (m) y 2,37 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 3,13 (d) y 3,41 (dm): O=C-N-CH_{2}; 4,10 (dl): O=C-N-CH; 4,52 (m): O=C-N-CH_{2}-CH; 7,44 (m): 7,56 (tt) y 7,69 (dd) C_{6}H_{5}.
SM (EI) m/z: M^{+} = 274, 229, 169, 105, 77.
Ejemplo 29c
trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de metilo
Se añaden a 28 mg (0,102 mmoles) del ácido obtenido en el ejemplo 29b, bajo agitación, 2 ml de una solución de diazometano a 12,7 g/l en diclorometano.
Se evapora el solvente bajo presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 98/2.
Se recogen 18,4 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{15}H_{16}N_{2}O_{4} (M = 288,305 g). El rendimiento correspondiente es del 63%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,90 a 2,42: N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 3,12 (d) y 3,44 (dt): O=C-N-CH_{2}; 3,83 (s): CH_{3}; 4,17 (dl): O=C-N-CH; 4,54 (m): O=C-N-CH_{2}-CH; 7,44 (t), 7,56 (t) y 7,69 (d): C_{6}H_{5}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 288, 229, 183, 155, 105, 77.
Ejemplo 29d
trans-6-benzoil-7-oxo-N-(fenilmetil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Se mezclan 30 mg (0,109 mmoles) del ácido trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico obtenido en el ejemplo 29b, 0,5 ml de diclorometano, 23 mg de EDCI y 13 \mul de benzilamina.
Se deja reaccionar durante 30 minutos bajo agitación. Se diluye a continuación mediante diclorometano, se lava con una solución acuosa al 10% de ácido tártrico, se decanta, y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio.
Se evapora el solvente bajo presión reducida para obtener un producto bruto que se purifica mediante cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla de diclorometano / acetona a 98/2.
Se obtienen así 19,5 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{21}H_{21}N_{3}O_{3} (M = 363,419 g). El rendimiento correspondiente es del 49%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,97 (m), 2,34 (m) y 2,59 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 2,90 (d), 3,33 (m), 3,99 (dl) y 4,50 (m): O=C-N-CH, O=C-N-CH_{2}-CH, O=C-N-CH_{2}, CO-NH-CH_{2}-C_{6}H_{5}; 6,94 (tl): NH; 7,24 a 7,58 (m) y 7,68 (m): C_{6}H_{5}-CO y C_{6}H_{5}-CH_{2}.
IR (CHCl_{3}): 3411, 1763, 1680; 1603, 1583, 1519, 1498 cm^{-1}.
Ejemplo 29e
6-benzoil-N-[Metil(fenilmetil)]-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Se procede de manera análoga a la del ejemplo 29d, partiendo de 50 mg (0,182 mmoles) del ácido obtenido en el ejemplo 29b y 45 \mul de N-metil-benzilamina.
Se recogen así 12 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{22}H_{23}N_{3}O_{3} (M = 377,45 g). El rendimiento correspondiente es del 17%.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 377, 272, 105.
\newpage
Ejemplo 29f
6-benzoil-2-(hidroximetil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona
Se disuelven bajo atmósfera inerte, en 3 ml de tetrahidrofurano, 100 mg (364 mmoles) de ácido trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.a]octano-2-carboxílico obtenido en el ejemplo 29b.
Se enfría a -10ºC y se añaden 40 \mul de metilmorfolina, y después 38 \mul de cloroformiato de etilo.
Se deja reaccionar durante 15 minutos a -10ºC, y después se deja subir la temperatura a 0ºC y se añaden 27 mg de NaBH_{4}, y después, gota a gota, 1,5 ml de metanol.
Se deja bajo agitación a 0ºC durante 2 horas, y después se deja que llegue a la temperatura ambiente.
Se añaden 3 ml de agua, se deja bajo agitación durante 15 minutos, y a continuación se añaden algunas gotas de cloruro de amonio. Se extrae en acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 85 mg de un producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, en eluente con una mezcla de diclorometano / metanol a 98/2.
Se recogen así 25 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{14}H_{16}N_{2}O_{3} (M = 260,3 g). El rendimiento correspondiente es del 26%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,61 (m 1H), 2,00 (m, 2H) 2,30 (m, 1H): CH-CH_{2}-CH_{2}-CH; 2,19: 3,23 (d) y 3,26 (dt): N-CH_{2}; 3,60 (m):
N-CH-CH_{2}-OH; 3,70 (m) y 3,77 (dd): CH-CH_{2}; 3,60 (m): N-CH-CH_{2}-N-CH-CH_{2}-N.
SM (SIMS) m/z: [M + Na]^{+} = 283, [M + H]^{+} = 261, [M]^{+} = 260, 229, 105.
Ejemplo 30 trans-6-acetil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (4-nitrofenil)metilo.
Se disuelve 1 g (2,63 mmoles) de producto preparado en la fase C del ejemplo 29, en 12 ml de diclorometano. Se añaden 250 \mul de anhídrido acético, se deja reaccionar durante 10 minutos bajo agitación, y a continuación se diluye en diclorometano y se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora en seco bajo presión reducida para obtener 1,2 g de trans-5-(acetilamino)-1,2-piperidinacarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-[(4-nitrofenil)metilo], de fórmula bruta C_{20}H_{27}N_{3}O_{7} (M = 421,453 g).
Se utiliza este producto sin purificación en etapas similares a las fases E a G del ejemplo 29, y se recogen así 14 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{16}H_{17}N_{3}O_{6} (M = 347,330 g). El rendimiento correspondiente es del 17%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,87 (m), 2,00 a 2,30 (m): N-CH-CH_{2}-C_{2}; 2,54 (s): N-CO-CH_{3}; 2,95 (d) y 3,21 (m): O=C-N-CH_{2}; 4,26 (dl): O=C-N-CH; 4,55 (m): O=C-N-CH_{2}-CH; 5,34 [AB]: CO_{2}-CH_{2}-C_{6}H_{4}; 7,57 y 8,25 [AA'BB']: C_{6}H_{4}-NO_{2}.
SM (EI) m/z: [M]^{+} = 347, 304, 211, 169, 125, 43.
Ejemplo 31 trans-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2,6-dicarboxilato de (4-nitrofenil)metilo y 2-propenilo
Se disuelven en 8 ml de diclorometano, bajo atmósfera inerte, 1,24 g (3,278 mmoles) de producto preparado en la fase C del ejemplo 29a.
Se enfría la solución a 0ºC, y después se añaden, gota a gota, 0,45 ml de TEA, y después 0,35 ml de cloroformiato de alilo.
Se mantiene a 0ºC durante 15 mn, y después se deja reaccionar bajo agitación durante 1 hora a la temperatura ambiente.
Se diluye a continuación con 20 ml de diclorometano, se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y dos veces con agua.
Se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtiene así 1,5 g de trans-5-[[(2-propeniloxi)carbonil]amino]-1,2-piperidinocarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y de 2-[(4-nitrofenil)metilo], de fórmula bruta C_{22}H_{28}N_{3}O_{8}, (M = 462,486 g).
El rendimiento es del 99%.
Se utiliza este producto en etapas similares a las fases E a G del ejemplo 29a, y se obtienen así 30,6 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{18}H_{19}N_{3}O_{7}, (M = 389,368 g) en forma de sólido blanco. El rendimiento correspondiente es del 40%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,91 (m), 2,00 a 2,99 (m): N-CH-CH_{2}-CH_{2}; 2,98 (d) y 3,25 (dl): O=C-N-CH_{2}; 4,27 (t) O=C-N-CH; 4,37 (sl): O=C-N-CH_{2}-CH; 4,77 (dl): COO-CH_{2}-CH=; 5,33 (s): COO-CH_{2}-C_{6}H_{4}; 5,29 a 5,46: CH_{2}=CH; 5,98 (m): CH_{2}-CH; 7,96 y 8,29 [AA'BB']: C_{6}H_{4}-NO_{2}.
IR (CHCl_{3}): 1801, 1775, 1738, 1724; 1649; 1608, 1595, 1526 cm^{-1}.
SM (electropulverización positiva) m/z: [2M + Na]^{+} = 801, [M + Na + CH_{3}CN]^{+} = 453, [M + Na]^{+} = 412
Ejemplo 31bis
trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo
Se mezclan bajo atmósfera inerte, 200 mg de trans-5-(benzoilamino)-1-(clorocarbonil)-2-piperidinacarboxilato de fenilmetilo, de fórmula bruta C_{21}H_{21}ClN_{2}O_{4} (M = 400,87 g), preparado de manera similar a las fases A a F del ejemplo 29a, y 6 ml de tetrahidrofurano anhidro y se enfría a -78ºC.
Se añaden gota a gota, 0,55 ml de una solución de bis(trimetilsilil) amidura de litio 1M en tetrahidrofurano.
Se deja reaccionar bajo agitación a -78ºC durante 10 minutos, y a continuación se añaden 25 \mul de ácido acé-
tico.
Se deja subir la temperatura hasta la temperatura ambiente, y a continuación se vierte en 10 ml de una solución acuosa al 10% de ácido tártrico. Se extrae en acetato de etilo, se lava con una solución acuosa de tampón fosfato a
pH = 7, y después con agua y se seca sobre sulfato de magnesio.
Se lleva a la sequedad por evaporación del solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 158 mg de un producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice, en eluente con una mezcla de diclorometano / acetona a 98/2.
Se recogen así 70 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{21}H_{20}N_{2}O_{4} (M 364,40 g). El rendimiento correspondiente es del 39%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 400 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
2,15 (m) y 2,25 (m): NCH-CH_{2}-CH_{2}-CH-CO_{2}; 1,94 (m) y 2,36 (m); NCH-CH_{2}-CH_{2}-CH-CO_{2}; 4,20 (d) N-CH-CO_{2}; 4,50 (q): NCH-CH_{2}-CH_{2}-CH-CO_{2}; 3,08 (d) y 3,40 (dt): N-CH_{2}; 5,25 [AB]: CO_{2}-CH_{2}-C_{6}H_{5}; 7,38 (sl): CH_{2}-C_{6}H_{5}; 7,43 (tl) y 7,55 (tl) y 7,69 (dl) C_{6}H_{5}-CO.
IR (CHCl_{3}): 1764, 1744, 1675; 1602, 1584, 1498 cm^{-1}.
SM (SIMS) m/z: [M + Na]^{+} = 387, [M + H]^{+} = 365, 259, 257, 229, 105, 91.
\newpage
Ejemplo 31ter
6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-2-carboxilato de fenilmetilo
Se mezclan, bajo atmósfera de nitrógeno, 46 mg (0,126 mmoles) del producto obtenido en el ejemplo 31bis y 0,5 ml de tetrahidrofurano anhidro.
Se enfría a -70ºC y se añaden 0,31 ml de bis (trimetilsilil) amidura de litio 1M en tetrahidrofurano.
Se deja reaccionar durante 2 horas a -70ºC, y después se deja subir la temperatura hasta -15ºC y se añaden, a esta temperatura, 0,41 ml de una solución de C_{6}H_{5}-SeCl a 0,7 mol/l en THF.
Se deja bajo agitación a -15ºC durante 15 minutos, y después se deja que llegue a la temperatura ambiente durante 15 minutos y se vierte en una mezcla de agua y de hielo que contiene algunos gotas de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio.
Se extrae en acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se purifica el residuo por cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla de diclorometano / acetona a 98/2, y se recogen así 15 mg de 6-benzoil-7-oxo-2-(fenilselenil)-1,6-diazabiciclo[3.2.a]octano-2-carboxilato de fenilmetilo, de fórmula bruta C_{27}H_{24}N_{2}O_{4}Se (M = 519,46 g). El rendimiento correspondiente es del 23%.
Se mezclan los 15 mg (0,029 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente, con 0,3 ml de diclorometano.
Se enfría a 0ºC y se añaden 15 mg de ácido metacloroperbenzoico en solución en 0,15 ml de diclorometano.
Se deja bajo agitación a 0ºC durante 15 minutos, y a continuación se deja llegar a la temperatura ambiente.
Se vierte en alrededor de 20 ml de agua, se extrae con diclorometano y se lava la fase orgánica con una solución acuosa de tampón fosfato a pH = 7. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 15 mg de producto bruto que se purifica sobre sílice en eluente con una mezcla de diclorometano / acetona a 98/2.
Se recogen así 5 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{21}H_{18}N_{2}O_{4} (M = 362,39 g). El rendimiento correspondiente es del 48%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
2,66 (td) y 2,99 (tdd): N-CH-CH_{2}; 3,03 (d) y 3,77 (ddd): N-CH_{2}; 4,76 (tt): N-CH; 5,23 [AB]: CO_{2}-CH_{2}-C_{6}H_{5}; 7,20 (dt): N-C=CH; 7,30 a 7,38 (m): CH_{2}-C_{6}H_{5}; 7,42 (tm), 7,54 (tm) y 7,62 (dm); C_{6}H_{5}-CO.
Ejemplo 31 cuarto
Ácido 6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oc-2-eno-2-carboxílico
Se mezclan 20 mg (0,055 mmoles) del producto obtenido en el ejemplo 31ter, se añaden 0,4 ml de acetona y 4 mg de catalizador Pd/C al 10%.
Se coloca bajo atmósfera de hidrógeno y se deja reaccionar durante 3 horas bajo fuerte agitación.
Se filtra y se lava el catalizador en la acetona y después en metanol. Se evapora el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen así 4 mg del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{14}H_{12}N_{2}O_{4} (M = 272,4 g). El rendimiento correspondiente es del 93%.
SM (EI) m/z: [M]^{+}: 272, 105.
\newpage
Ejemplo 32a
trans-7-oxo-6-(2-fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 2-propenilo
Fase A
cis-5-hidroxi-1-[(trifluoroacetil)-2-piperidinacarboxilato de 2-propenilo
Se disuelven en 17 ml de acetato de etilo, 17 g (0,059 moles) de cis-5-hidroxi-1,2-piperidinacarboxilato de 1-(1,1-dimetilmetilo) y de 2-(2-propenilo) (descrito en Rec. Trav. Chim. (1959) y de 2-(2-propenil) (descrito en Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658), de fórmula bruta C_{14}H_{23}NO_{5} (M = 285,3431 g).
Se añade a 0ºC, una solución de 51 ml de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo a 150 g/l.
Se deja que llegue a la temperatura ambiente y se deja reaccionar bajo agitación durante 1 hora y 30 minutos.
Se evapora el acetato de etilo bajo presión reducida, y después se vuelve a tomar en éter etílico, que se elimina a su vez bajo presión reducida.
Se obtienen así 12 g de un sólido amarillo pálido que se mezcla con 200 ml de tetrahidrofurano. Se enfría a 0ºC, y después se añaden 37,6 ml de TEA.
Se mantiene la temperatura a 0ºC, y después se añaden lentamente 16,8 ml de anhídrido trifluoroacético.
Se deja que la temperatura suba a 20ºC y se deja reaccionar todavía durante 20 minutos bajo agitación.
Se añaden a continuación 20 ml de agua.
La solución obtenida se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente, y se vierte sobre 300 ml de agua. Se extrae el acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen 15,7 g de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla de diclorometano / acetato de etilo a 90/10.
Se obtienen así 12,3 g del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{11}H_{14}F_{3}NO_{4} (M = 281,23 g), en forma de un aceite amarillo. El rendimiento correspondiente es del 73%.
Fase B
trans-5[(fenilmetoxi)amino]-1-(trifluoroacetil)-2-piperidinacarboxilato de 2 propenilo
Se mezclan 10,9 g (38,7 mmoles) del compuesto obtenido en la fase A y 150 ml de acetonitrilo.
La solución amarilla pálida obtenida se enfría a -30ºC,y después se añaden 4,94 ml de 2,6-lutidina y 6,7 ml de anhídrido trifluorometanosulfónico. Se agita durante 15 minutos, y después se añaden, siempre a -30ºC, 9,57 g de
O-benzilhidroxilamina.
Al final de la adición, se deja subir la temperatura a 0ºC y se deja reaccionar durante 1 hora a esta temperatura. Se vuelven a añadir a continuación 4,9 ml de 2,6-lutidina y se deja en contacto durante 3 días a 0ºC.
Se vierte a continuación la mezcla de reacción en 500 m l de agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava sucesivamente en agua, con una solución acuosa de tampón fosfato a pH = 7,0 con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después de nuevo con agua.
Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 23 g de producto bruto que se disuelve en 150 ml de diclorometano. Se lava con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, y a continuación se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se recuperan así 16,1 g de un aceite amarillo que se purifica mediante cromatografía sobre sílice.
Se recogen 12,1 g del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{18}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4} (M = 386,37 g) en forma cristalizada. El rendimiento correspondiente es del 72%.
\newpage
Fase C
trans-5-[(fenilmetoxi)amino]-2-piperidinacarboxilato de 2-propenilo
Se enfrían a -10ºC, 80 ml de metanol, y después se añaden 4,15 g (37,8 mmoles) de BaBH_{4}.
A esta mezcla, bajo agitación, se añade lentamente, durante un período de 30 minutos, manteniendo la temperatura a -10ºC, una solución de 10,6 g (27,4 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente en 80 ml de metanol.
Se deja subir después la temperatura hasta 0ºC, y a continuación se mantiene esta temperatura durante 3 horas.
Se vierte la mezcla de reacción en 450 ml de hielo y agua, y 150 ml de acetato de etilo. Se decanta, se lava en agua y después se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y después se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 8,2 g de un aceite amarillo que se disuelve en 80 ml de tetrahidrofurano, se añade una solución de 2,43 g de ácido oxálico en 25 ml de THF. El oxalato que cristaliza, se filtra y se lava mediante un poco de THF, y después se seca a presión reducida y se disuelve en una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae con acetato de etilo, se lava con agua la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 4,39 g del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{16}H_{22}N_{2}O_{3} (M = 290,36 g), en forma de aceite que cristaliza cuando la temperatura es inferior a 20ºC. El rendimiento correspondiente es del 55%.
Fase D
trans-7-oxo-6-(2-fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de 2-propenilo
Se disuelven bajo atmósfera de nitrógeno 3,2 g (11 mmoles) del aceite obtenido anteriormente, en 500 ml de acetonitrilo.
La solución obtenida se enfría a 0ºC por medio de un baño de hielo y se añaden 3,37 ml de TEA, y después 0,796 ml de difosgeno, y 1,48 g de DMAP.
Se deja subir la temperatura a 20ºC, y se deja reaccionar durante 2 horas bajo agitación.
Se vierte a continuación la mezcla de reacción sobre 200 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 0,1 N, se añaden 400 ml de agua, se extrae en diclorometano, se lava con agua, y se seca sobre sulfato de sodio.
Se evapora a continuación el solvente bajo presión reducida de forma que se obtienen 3,1 g del compuesto esperado, de fórmula bruta C_{17}H_{20}N_{2}O_{4} (M = 316.36 g), en forma de cristales. El rendimiento correspondiente es del 89%.
Espectro RMN del protón
1,66 (m) y 2,00 a 2,16 (m) O=C-CH-CH_{2}-CH_{2}; 2,94 (d) y 3,07 (dt) N-CH_{2}; 3,31 (m) N-CH_{2}-CH; 4,14 (dd) O=C-CH, 4,68 (dt) CH_{2}-CH=CH_{2}; 4,90 y 5,06 [AB] CH_{2}-C_{6}H_{5}; 5,26 (dq) y 5,34 (dq) CH_{2}-CH=CH_{2}; 5,92 (m) CH_{2}-CH=CH_{2}; 7,37 a 7,42 (m) C_{6}H_{5}.
IR (CHCl_{3}): 1748; 1646; 1496 cm^{-1}.
SM (electropulverización positiva) m/z: [2M + Na]^{+} = 655, [M + Na + CH_{3}CN]^{+} = 380, [M + Na]^{+} = 339, 
\hbox{[M + H] ^{+} 
=}
317, 289, 91.
Ejemplo 32b
Ácido trans-7-oxo-6-(fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico y su sal de ciclohexilamina
Se disuelven bajo atmósfera de nitrógeno, 2,21 g (6,98 mmoles) del compuesto obtenido en el ejemplo 32a en 44 ml de diclorometano.
Se añade una solución 0,5 M de etil-hexanoato de sodio en acetato de etilo.
Se añaden a continuación, de una vez, 242 mg de tetracistrifenilfosfina paladio, manteniendo después bajo agitación durante 1 hora. Se diluye con 22 ml de acetato de etilo y se vierte en 75 ml de una solución saturada de NaH_{2}PO_{4}.
Se extrae a continuación en acetato de etilo y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se evapora el solvente bajo presión reducida para obtener 3,5 g de un residuo amarillo que se disuelve en una mezcla de 11 ml de acetato de etilo y de 0,8 ml de ciclohexilamina.
La sal de ciclohexilamina cristalizada se separa por filtrado y se lava en éter etílico, y a continuación el solvente se evapora bajo presión reducida. Se obtiene así en total 2,51 g de sal cristalizada que se disuelven en 25 ml de una solución acuosa saturada de NaH_{2}PO_{4}. Se extrae en acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio, y después se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se recogen así 1,82 g del compuesto esperado de fórmula bruta C_{14}H_{16}N_{2}O_{4} (M = 276,29 g), en forma cristalizada. El rendimiento correspondiente es del 94%.
Espectro RMN del protón
En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,68 (m) y de 2,20 a 2,22 (m): CH-CH_{2}-CH_{2}-CH; 2,89 (d) y 3,11 (ddd): N-CH_{2}; 3,34 (dd) N-CH_{2}-CH, 4,13 (dl): N-CH-C=O; 4,90 y 5,05 [AB]: CH_{2}-O; 7,32 a 7,43: C_{6}H_{5}.
SM (SIMS) m/z: [M + Na]^{+} = 299, [M + H]^{+} = 277,91.
Ejemplo 33a
Sal de piridinio de trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Fase A
trans-7-oxo-6-(fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Se disuelven en 30 ml de diclorometano, 1,1 g (4 mmoles) del compuesto obtenido en el ejemplo 32b.
Se añaden a esta solución, 0,67 ml de TEA.
Se enfría la solución a 5ºC y se añaden muy rápidamente 0,57 ml de cloroformiato de isobutilo.
Se mantiene la agitación durante 20 minutos a 5ºC, y después se añaden lentamente, bajo agitación vigorosa, 3 ml de amoníaco concentrado.
La agitación se mantiene durante una hora a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye con 30 ml de agua, se extrae con diclorometano, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida.
Se obtienen así 1,1 g del producto esperado de fórmula bruta C_{14}H_{17}N_{3}O_{3} (M = 275,31).
El rendimiento es cuantitativo.
Fase B
trans-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Se mezclan 1,1 g del compuesto obtenido en la fase A, 30 ml de metanol, y 300 mg de Pd/C al 10%.
Se dispone bajo atmósfera de hidrógeno, y después se agita la mezcla vigorosamente durante 45 minutos.
El catalizador se filtra a continuación, se lava en metanol, y después mediante una mezcla de diclorometano / metanol.
El filtrado se evapora bajo presión reducida.
Se obtienen así 800 mg del producto esperado de fórmula bruta C_{7}H_{11}N_{3}O_{3} (M = 185,18 g), en forma de espuma incolora.
Fase C
Sal de piridinio trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Se mezclan bajo atmósfera de nitrógeno, 800 mg del compuesto obtenido anteriormente y 20 ml de piridina anhidra.
Se añaden a continuación 1,91 g de complejo SO_{3}-piridina.
La mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente.
El medio de reacción se filtra a continuación y el solvente se evapora bajo presión reducida.
Se obtiene así el producto esperado, de fórmula bruta C_{12}H_{16}N_{4}O_{6}S, C_{5}H_{5}N (M = 344,35 g) en forma de producto amarillo.
Ejemplo 33b
Sal de tetrabutilamonio trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
El producto obtenido anteriormente, se introduce en 40 ml de una solución acuosa concentrada de NaH_{2}PO_{4} con el fin de obtener un pH de 4.
Se extrae en acetato de etilo, y a continuación se añade a la fase acuosa 1,01 g de hidrogenosulfato de tetrabutil amonio.
Se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente, se extrae con 4 veces 300 ml de acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida.
Se obtienen así 1,530 g de una espuma incolora que se purifica por cromatografía sobre sílice, en eluente con un solvente de acetona / diclorometano / TEA a 50/48/2.
Se recogen así 1,02 g del producto esperado de fórmula bruta C_{23}H_{46}N_{4}O_{6}S (M = 506,71 g), en forma de espuma incolora. El rendimiento global correspondiente es del 50%.
Ejemplo 33c
Sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
El producto obtenido en el ejemplo 33b, se disuelve en 7 ml de una mezcla de acetona / agua a 1/1, y después se deposita sobre una columna de 180 g de resina DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+} y se diluye en agua. Tras la evaporación del agua bajo presión reducida, el producto cristaliza.
Se obtienen así 452 mg del compuesto esperado, de fórmula C_{7}H_{10}N_{3}NaO_{6}S (M = 287,23 g). El rendimiento correspondiente es del 94%.
Espectro RMN del protón
En el DMSO, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:
1,55 a 2,10 (3H): CH-CH_{2}-CH_{2}-CH; 2,91 (d) y 3,02 (dl): N-CH_{2}; 3,39 (sl): N-CH_{2}-CH; 3,68 (d): N-CH-C=O; 7,23 y 7,44: NH_{2}.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M]^{-} = 264.
Ejemplos 34 a 47
Las carboxamidas que siguen, han sido preparadas siguiendo un modo operativo similar al que se ha utilizado en el ejemplo 33,partiendo de 110 mg del ácido obtenido en el ejemplo 32b.
La única diferencia consiste en que, en la etapa 1, el reactivo utilizado, es decir, la solución de amoníaco, se sustituye por una solución de la amina correspondiente.
De este modo, solamente el grupo R1, tal y como se ha definido para la fórmula I, varía.
Ejemplo 34
A partir de 49 \mul de benzilamina, se obtienen 64 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-N-(fenilmetil)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento global del 38%.
SM (electropulverización positiva) m/z: [M + Na]^{+} = 400, [M + H]^{+} = 378.
Ejemplo 35
A partir de 43 \mul de la 2-piridinametanamina, se obtienen 37 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-N-(2-piridinilmetil)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento global del 14%.
SM (electropulverización positiva) m/z: [M + H]^{+} = 379
Ejemplo 36
A partir de 51,3 mg de 3-piridinaetanamina, se obtienen 42 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-N-[2-(3-piridinil) etil]-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento global del 20%.
SM (electropulverización positiva) m/z: [M + H]^{+} = 393
Ejemplo 37
A partir de 51,3 mg de 4-piridinaetanamina, se obtienen 40 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-N-[2-(4-piridinil) etil]-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento del 20%.
SM (electropulverización positiva) m/z: [M + Na]^{+} = 415, [M + H]^{+} = 393.
Ejemplo 38
A partir de 50,2 mg de 2-piridinaetanamina, se obtienen 45 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-N-[2-(2-piridinil) etil]-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento del 23%.
SM (electropulverización positiva) m/z: [M + H]^{+} 393.
Ejemplo 39
A partir de 58,3 mg de 3-amino-benzamida, se obtienen 43 mg de sal de sodio de trans-N-[3-(aminocarbonil) fenil]-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento del 22%.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M]^{-} = 383
Ejemplo 40
A partir de 58,3 mg de 4-dimetilamino-benzenamina, se obtienen 65,3 mg de sal de sodio de trans-N-[4-(dimetila-
mino) fenil]-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento del 40%.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M]^{-} = 383
Ejemplo 41
A partir de 58,3 mg de 3-dimetilamino-benzenamina, se obtienen 91 mg de sal de sodio de trans-N-[3-(dimetilami-
no) fenil]-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento del 54%.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M]^{-} = 383
Ejemplo 42
A partir de 43 \mul de 4-piridinametanamina, se obtienen 24,6 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-N-[(4-piridinil) metil]-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento del 15%.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M]^{-} = 355
Ejemplo 43
A partir de 44 \mul de 3-piridinametanamina, se obtienen 44,7 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-N-(3-piridinilmetil)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento del 26%.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M]^{-} = 355
Ejemplo 44
A partir de 84 mg (.+-.)-.alfa.-amino-benzenopropanamida, se obtienen 55 mg de sal de sodio de trans-N-(1-amino-1-oxo-3-fenil-2-propil)-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento del 27%.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M+^{-} = 411, 321
Ejemplo 45
A partir de 46 mg de clorhidrato de 2-amino-acetamida y de 61 \mul de TEA, se obtienen 25 mg de sal de sodio de trans-N-(2-amino-2-oxoetil)-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento del 13%.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M]^{-} = 321, 249
Ejemplo 46
A partir de 64 mg de (3-aminofenil)-urea, se obtienen 43 mg de sal de sodio de trans-N-[3-[(aminocarbonil) amino] fenil]-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento del 24%.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M]^{-} = 398, 153, 111
Ejemplo 47
A partir de 63 mg de (.+-.)-.alfa.-amino-benzenoacetamida, se obtienen 64 mg de sal de sodio de trans-N-(2-amino-2-oxo-1-fenilmetil)-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, es decir, un rendimiento del 38%.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M]^{-} = 397
Ejemplos 48 a 51
Se han preparado los compuestos siguientes a partir de 110 mg del compuesto obtenido en la etapa E del ejemplo 32, que se esterifica cada vez con el alcohol apropiado para llegar al producto final.
A continuación, se opera de manera similar a la que se ha descrito en las fases B a E del ejemplo 33.
Ejemplo 48
A partir de 31,5 mg de 2-hidroxi-acetamida, se obtienen 54 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo, es decir, un rendimiento del 32%.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M]^{-} = 322.
Ejemplo 49
A partir de 51,7 mg de 4-piridinaetanol, se obtienen 20 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 2-(4-piridinil)etilo, es decir, un rendimiento del 8,5%.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M]^{-} = 370
Ejemplo 50
A partir de 47,3 mg de 2-piridinaetanol, se obtienen 47 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 2-(2-piridinil)etilo, es decir, un rendimiento del 23,4%.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M]^{-} = 370
Ejemplo 51
A partir de 57,7 mg de 3-piridinaetanol se obtienen 50 mg de sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 2-(3-piridinil)etilo, es decir, un rendimiento del 26%.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M]^{-} = 370.
Ejemplo 52 Sal de sodio de 3-metoxi-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-e-eno-7-ona
Fase A
Se disuelven 10 g (50 mmoles) de 3,5-dioxo-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo en 10 ml de metanol, y continuación se añaden 6 g (54 mmoles) de clorhidrato de O-alilhidroxilaminaamina.
Se deja bajo agitación durante 3 horas, y después se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se vuelve a tomar el residuo en agua, se extrae en diclorometano, se lava la fase orgánica en agua, y después se seca sobre sulfato de sodio.
Tras la filtración y evaporación del solvente bajo presión reducida, se obtiene 10,6 g de 5-metoxi-3-[(2-propeniloxi)imino]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula bruta C_{14}H_{22}N_{2}O_{4} (M = 282,342 g). El rendimiento correspondiente es del 75%.
Fase B
En un globo se disponen 10,6 g (37,6 mmoles) del producto obtenido en la fase A y 212 ml de metanol.
Se enfría la solución a -5ºC, se añaden 37,8 g de cianoborohidruro de sodio, y después 58,2 ml de eterato de fluoruro de boro.
Se diluye a continuación en diclorometano, se vierte sobre una mezcla de agua y de sosa 2N, se extrae en diclorometano, se lava la fase orgánica en agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se purifica el producto obtenido por cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla de AcOEt / diclorometano a 10/90.
Se obtienen así 5,5 g de 5-metoxi-3-[(2-propeniloxi)amino]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula bruta C_{14}H_{24}N_{2}O_{2} (M = 284,36 g).
El rendimiento correspondiente es del 51%.
Etapa C
Se introducen en un balón 5,5 g (19,3 mmoles) del producto obtenido en la fase B, 27,5 ml de diclorometano y 4,2 ml de anisol.
Se añaden a continuación 27,5 ml de ácido trifluoroacético.
Se elimina el TFA y el diclorometano bajo presión reducida.
Se vuelve a tomar el residuo en agua y se extrae 3 veces en AcOEt. La fase acuosa se transforma en básica por adición de amoníaco, y a continuación se extrae en AcOEt.
Se lavan las fases orgánicas en agua, se secan sobre sulfato de sodio. Se filtran, y a continuación se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 2,45 g de 5-metoxi-N-(2-propeniloxi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina de fórmula bruta C_{9}H_{16}
N_{2}O_{2} (M = 184,24 g).
El rendimiento correspondiente es del 69%.
Fase D
Se disuelven bajo atmósfera inerte, 2,45 g (0,0133 mmoles) del producto obtenido en la fase C, en 826 ml de acetonitrilo, y se enfría la solución a 0ºC.
Se añaden 0,778 ml de difosgeno.
Se deja subir la temperatura hasta la temperatura ambiente, y a continuación se añaden 5,56 ml de TEA.
Se agita durante una noche a temperatura ambiente, y a continuación se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se vuelve a tomar el residuo en agua, se extrae en AcOEt, se lava la fase orgánica en agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y a continuación se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se purifica el residuo por cromatografía sobre sílice en eluente con mezcla de AcOEt / diclorometano a 1/9.
Se recogen así 1,13 g de 3-metoxi-6-(2-propeniloxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-7-ona de fórmula bruta C_{10}H_{14}N_{2}O_{3} (M = 210,23 g).
El rendimiento correspondiente es del 40,3%.
Fase E
En un balón situado bajo atmósfera inerte, se disuelven 105 mg (0,5 mmoles) del producto obtenido en la fase D, en 1,1 ml de diclorometano, se añaden 57 \mul de ácido acético, y después 317 mg de Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4}.
Tras 1 hora de reacción, se añade 1,1 ml de piridina, y después 238 mg de complejo de SO_{3}-piridina.
Se deja bajo agitación durante una noche, y después se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se vuelve a tomar el residuo en agua, se extrae en diclorometano, se lava en agua, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se purifica el residuo por cromatografía sobre sílice, en eluente con una mezcla de triclorometano / acetonitrilo a 50/50.
Se recogen así 148 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfonio de 3-metoxi-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-7-ona de fórmula bruta C_{28}H_{29}N_{2}O_{6}PS.
El rendimiento correspondiente es del 53%.
Fase F
Se disuelven 148 mg del producto obtenido en la fase E, en agua, conteniendo el 10% de THF.
Se hace pasar la solución obtenida sobre una columna de resina DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+}, en eluente con agua que contiene el 10% de THF.
Se liofiliza el producto recogido para obtener 51 mg la sal de sodio esperada, de fórmula bruta C_{7}H_{9}N_{2}O_{6}SNa
(M = 272,21 g).
El rendimiento correspondiente es del 70%.
Espectro RMN del protón
3,04 (d) y 3,25 (dd): C=CH-CH-CH_{2}-N; 3,41 (d) y 3,71 (dd): N-CH_{2}-C=CH; 3,47 (s): CH_{3}-O; 4,20 (dd): C=CH-CH-CH_{2}-N; 5,19 (dl): C=CH-CH-CH_{2}-N.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M]_{-} = 249, [M -CH_{3}] = 235.
Ejemplo 53 Sal de sodio de 3-metoxi-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-7-ona
Fase A
Se disuelven 1,03 g (5,2 mmoles) de 3,6-dihidro-3-oxo-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula bruta C_{10}H_{15}NO_{3} en 15 ml de etanol. Se añaden 572 mg (5,2 mmoles) de O-alilhidroxilaminaamina, y después 1,3 ml de piridina.
Se deja bajo agitación durante 15 minutos, y después se añaden 100 ml de diclorometano, se lava con una solución acuosa de ácido tártrico al 10%, y después se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio.
Se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtienen así 1,36 g de 3,6-dihidro-3-[(2-propeniloxi) imino]-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula bruta C_{13}H_{20}N_{2}O_{3} (M = 252,32 g).
El rendimiento correspondiente es cuantitativo.
Fase B
Se procede como se ha indicado en la fase A del ejemplo 52, a partir de 1,38 g del producto obtenido en la fase A, 15,1 g de cianoborohidruro de sodio y 8,3 ml de eterato de trifluoruro de boro.
Se recogen así, tras purificación, 0,99 g de una mezcla de 2/3 de 3-[(2-propeniloxi)amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo y 1/3 de 3,6-dihidro-3-[(2-propeniloxi)amino]-1(2H)-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula bruta C_{13}H_{2}N_{2}O_{3} (M = 254,33 g).
El rendimiento correspondiente es del 71%.
Fase C
Se disuelven 1,07 g (4,26 mmoles) de la mezcla obtenida en la fase B, en 2 ml de AcOEt. Se enfría a 0ºC, y después se añaden 5,8 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 7,3 M en AcOEt. Se deja reaccionar durante 2 horas 30 minutos, a 0ºC.
Se evapora el solvente bajo presión reducida, y después se vuelve a tomar en éter, se filtra el precipitado y se seca a continuación bajo presión reducida.
Se obtienen así 560 mg de diclorhidrato de N-(2-propeniloxi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina de fórmula bruta C_{8}H_{16}Cl_{2}N_{2}O (M = 227,14 g).
El rendimiento correspondiente es del 57%.
Fase D
Se disuelven 560 mg (2,46 mmoles) del producto obtenido en la fase C en 6 ml de diclorometano, y después se añaden 2,5 ml de sosa 2N.
Se decanta y se extrae la fase acuosa en AcOEt.
Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y después se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 278 mg de N-(2-propeniloxi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina e fórmula bruta C_{8}H_{14}N_{2}O 154,21 g).
El rendimiento correspondiente es del 73%.
Fase E
Se disuelven bajo atmósfera de argón, 279 mg (1,75 mmoles) del producto obtenido en la fase D en 45 ml de acetonitrilo, se añaden 760 \mul de TEA y 105 \mul de difosgeno.
Se deja reaccionar durante 15 minutos a 0ºC, y a continuación se deja que llegue a la temperatura ambiente y se deja reaccionar todavía durante 2 horas.
A continuación se añaden 213 mg de DMAP y se deja reaccionar durante toda la noche.
Se añade el AcOEt, después se lava con una solución acuosa de ácido tártrico al 10% y con agua.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se purifica el producto bruto obtenido sobre sílice, en eluente con una mezcla de diclorometano / acetona a 95/5 que contiene el 0,1% de TEA.
Se recogen así 36 mg de 6-(2-propeniloxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-7-ona de fórmula bruta C_{9}H_{12}N_{2}O_{2} (M = 180,21 g).
El rendimiento correspondiente es del 11%.
Fase F
Se procede de manera análoga a la descrita en la fase E del ejemplo 52, a partir de 51 mg (0,27 mmoles) del producto obtenido en la fase E, 33 \mul de ácido tártrico, 165 mg de Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4} y 132 mg de complejo SO_{3}-piri-
dina.
Se recogen así 29,6 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfonio de 6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-7-ona.
Esta sal se hace pasar sobre una columna de resina DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+}, en eluente con agua que contiene el 10% de THF.
Se liofiliza el producto recogido para obtener 13 mg de la sal de sodio esperada, de fórmula bruta C_{6}H_{7}NO_{5}SNa (M = 242,19 g).
El rendimiento correspondiente es del 20%.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M]^{-} = 219
\newpage
Ejemplo 54 Sal de sodio de 6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona
Fase A
Se procede como se ha indicado en la fase A del ejemplo 53 a partir de 12 g (0,06 moles) de 3,6-dihidro-3-oxo-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula bruta C_{10}H_{15}NO_{3}, 9,7 g de clorhidrato de O-benzilhidroxilamina y 15 ml de piridina.
Se obtienen así 19,4 g de 3,6-dihidro-3-[(fenilmetoxi)imino]-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula bruta C_{17}H_{22}N_{2}O_{3} (M = 302,38 g).
Es rendimiento correspondiente es cuantitativo.
Fase B
Se procede como se ha indicado en la fase B del ejemplo 53, a partir de 14,9 g (0,0496 moles) del producto obtenido en la fase A, 12 g de cianoborohidruro de sodio y 30 ml de eterato de trifluoruro de boro.
Se obtienen así, tras la purificación, 8,2 g de una mezcla de 2/3 de 3,6-dihidro-3-[(fenilmetoxi)amino]-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo y 1/3 de 3-[(fenilmetoxi)amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula bruta C_{17}H_{24}N_{2}O_{3} (M = 304,39 g).
El rendimiento correspondiente es del 55%.
Fase C
Se procede como se ha indicado en la fase C del ejemplo 53, a partir de 9,3 g (0,0306 moles) de la mezcla obtenida en la fase B y 106 ml de una solución de cloruro de hidrógeno en AcOEt a 7 mol/l.
Se obtienen así 8,39 g de una mezcla de 2/3 de diclorhidrato de N-(fenilmetoxi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina y 1/3 de diclorhidrato de N-(fenilmetoxi)-3-piperidinamina de fórmula bruta C_{12}H_{18}Cl_{2}N_{2}O (M = 277,20 g).
El rendimiento correspondiente es del 98%.
Fase D
Se procede como se ha indicado en la fase D del ejemplo 53 a partir de 8,30 g (0,0299 moles) de la mezcla obtenida en la fase C y 30 ml de sosa 2N.
Se obtienen así 5,95 g de mezcla de 2/3 de N-(fenilmetoxi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina y 1/3 de N-(fenilme-
toxi)-3-piperidinamina de fórmula bruta C_{12}H_{16}N_{2}O (M = 204,27 g).
El rendimiento correspondiente es del 98%.
Fase E
Se procede como se ha indicado en la fase E del ejemplo 53 a partir de 5,02 g (0,0246 moles) de la mezcla obtenida en la fase D, 2,43 ml de difosgeno, 7,4 ml de TEA y 3 g de DMAP.
En un globo equipado con agitación magnética, a 0ºC y bajo argón, se introducen 5,020 g (0,0246 moles) del producto obtenido en la fase D y 1,2 ml de 1,2-dicloroetano.
Se añaden 2,43 g de difosgeno.
Se recogen así, tras purificación, 2,4 g de 6-(fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-7-ona de fórmula bruta C_{13}H_{14}N_{2}O_{2} (M = 230,27 g).
El rendimiento correspondiente es del 42%.
Se recogen igualmente 512 mg de 6-(fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona de fórmula bruta C_{13}H_{16}
N_{2}O_{2} (M = 232,27 g).
El rendimiento correspondiente es del 9%.
\newpage
Fase F
Se disuelven 0,128 g (0,551 mmoles) de 6-(fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona obtenido en la fase E, en 1 ml de metanol.
Se añaden 0,035 g de catalizador de Pd/C y se coloca bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal.
Al final de la reacción, se filtra el medio de reacción, se enjuaga en metanol y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 76 mg de 6-hidroxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona de fórmula bruta C_{6}H_{10}N_{2}O_{2} (M = 142,16 g).
El rendimiento correspondiente es cuantitativo.
Fase G
En un globo situado bajo atmósfera inerte, se introducen 75 mg (0,528 mmoles) del producto obtenido en la fase F en 2 ml de piridina.
Se añaden 235 mg de complejo SO_{3}-piridina y se deja reaccionar durante 2 horas.
Se añaden a continuación algunas gotas de agua y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se obtienen así 361 mg de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice en eluente con una mezcla de diclorometano / etanol a 6/4 que contiene el 0,1% en peso de TEA.
Se recogen así 32 mg de sal de trietilamonio de 6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona purificado, de fórmula bruta C_{11}H_{15}N_{3}O_{5}S (M = 301,32 g).
El rendimiento correspondiente es del 17%.
Fase H
Se disuelven 31 mg del producto obtenido en la fase G en 0,5 ml de agua que contiene el 10% de THF.
Se hace pasar la solución obtenida sobre una columna de resina DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+}, en eluente con agua que contiene el 10% de THF.
Se liofiliza el producto recogido para obtener 20 mg de la sal de sodio esperada, de fórmula bruta C_{9}H_{9}N_{22}O_{5}SNa (M = 221 g).
El rendimiento correspondiente es del 77%.
SM (electropulverización negativa) m/z: [M - H]^{-} = 221.
Estudio farmacológico de los productos de la invención Actividad in vitro, método de diluciones en medio líquido
Se prepara una serie de tubos en los que se reparte la misma cantidad de medio nutritivo estéril. Se distribuye en cada tubo cantidades crecientes del producto a estudiar, y después cada tubo se siembra con una cepa bacteriana. Tras veinticuatro horas de incubación en estufa a 37ºC, se aprecia la inhibición del crecimiento por trans-iluminación, lo que permite determinar las concentraciones mínimas inhibidoras (C.M.I.) expresadas en \mug/ml.
Las pruebas han sido efectuadas con los productos de la invención siguientes:
Prueba A: Sal de sodio de trans-N-(2-amino-2-oxoetil)-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, cuya preparación se describe en el ejemplo 45.
Prueba B: Sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, cuya preparación se describe en el ejemplo 33c.
Prueba C: Sal de sodio de trans-7-oxo-N-(3-piridinilmetil)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxamida, cuya preparación se describe en el ejemplo 43.
Prueba D: Sal de sodio de trans-7-oxo-N-[(4-piridinil)metil]-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, cuya preparación se describe en el ejemplo 42.
Prueba E: Sal de sodio de trans-7-oxo-N-(fenilmetil)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, cuya preparación se describe en el ejemplo 34.
Prueba F: Sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo cuya preparación se describe en el ejemplo 28b.
Los resultados se han consignado en la tabla que sigue:
12
Los compuestos según la invención muestran por tanto una actividad anti-bacteriana.
Ejemplo de composición farmacéutica
Se ha preparado una composición farmacéutica para inyección, que incluye:
Compuesto del ejemplo 33c - 500 mg
Excipiente acuoso estéril c.s.p. 5 cm^{3}

Claims (16)

1. Compuesto de fórmula general (I), o una de sus sales con una base o un ácido:
13
en la que:
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical COOH, CN, COOR, CONR_{6}, R_{7}, (CH_{2})_{n'}R_{5} o
14
R se elige en el grupo constituido por un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, un radical -CH_{2}-alquenilo que incluye un total de 3 a 9 átomos de carbono, arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono, o aralquilo que incluye de 7 a 11 átomos de carbono, estando el núcleo del radical arilo o aralquilo eventualmente sustituido por un radical OH, NH_{2}, NO_{2}, alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, o por uno o varios átomos de halógeno,
R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, se eligen en el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono, y aralquilo que incluye de 7 a 11 átomos de carbono, eventualmente sustituido por un radical carbamoilo, ureido o dimetilamino, y un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por un radical piridilo,
n' es igual a 1 ó 2,
R_{5} se elige en el grupo constituido por un radical COOH, CN, OH, NH_{2}, CO-NR_{6}R_{7}, COOR, OR, OCOH, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH_{2}, NHR, NCO, NHCOR, NHSO_{2}R, NH-COOR, NH-CO-NHR o NHCONH_{2}, estando R, R_{6} y R_{7} definidos como en lo que antecede;
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo (CH_{2})_{n'1}R_{5}, siendo n'_{1} igual a 0, 1 ó 2, y estando R_{5} definido como en lo que antecede;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono;
A representa un enlace entre los dos carbonos portadores de R_{1} y R_{2}, o un grupo 15 representando R_{4} un átomo de hidrógeno o un grupo (CH_{2})_{n'1}R_{5}, estando n'_{1} y R_{5} definidos como en lo que antecede, representando la línea de puntos un eventual enlace con uno u otro de los carbonos portadores de los sustituyentes
R_{1} y R_{2};
n es igual a 1 ó 2;
X representa un grupo divalente -C(O)-B- enlazado al átomo de nitrógeno por medio del átomo de carbono,
B representa un grupo divalente -O-(CH_{2})_{n''}- enlazado al carbonilo por medio del átomo de oxígeno, un grupo -NR_{8}-(CH_{2})_{n''}- o -NR_{8}-O- enlazado al carbonilo por medio del átomo de nitrógeno, n'' es igual a 0 ó 1, y R_{8} se elige en el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical OH, R, OR, Y, OY, Y_{1}, OY_{1}, Y_{2}, OY_{2}, Y_{3}, OCH_{2}CH_{2}SO_{m}R, OsiR_{a}R_{b}R_{c} y SiRaRbRc, representando Ra, Rb y Rc individualmente un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono, estando R definido como en lo que antecede, y siendo m igual a 0, 1 ó 2,
Y se elige en el grupo constituido por los radicales COH, COR, COOR, CONH_{2}, CONHR, CONHOH,
CONHSO_{2}R, CH_{2}COOH, CH_{2}COOR, CH_{2}CONHOH, CH_{2}CONHCN, CH_{2}-tetrazol, CH_{2}-tetrazol protegido,
CH_{2}SO_{3}H, CH_{2}SO_{2}R, CH_{2}PO(OR)_{2}, CH_{2}PO(OR)(OH), CH_{2}PO(R)(OH) y CH_{2}PO(OH),
Y_{1} se elige en el grupo constituido por los radicales SO_{2}R, SO_{2}NHCOH, SO_{2}NHCOR, SO_{2}NHCOOR,
SO_{2}NHCONHR, SO_{2}NHCONH_{2} y SO_{3}H,
Y_{2} se elige en el grupo constituido por los radicales PO(OH)_{2}, PO(OR)_{2}, PO(OH)(OR) y PO(OH)(R),
Y_{3} se elige en el grupo constituido por los radicales tetrazol, tetrazol sustituido por el radical R, escuarato, NH o NR tetrazol, NH o NR tetrazol sustituido por el radical R, NHSO_{2}R, estando R definido como en lo que antecede;
entendiéndose que siempre que n sea igual a 1 y A represente un grupo 16 en el que R_{4} es un átomo de hidrógeno, y
-
o bien X representa el grupo -C(O)-O-(CH_{2})_{n''} en el que n'' es 0 ó 1,
-
o bien X representa el grupo -CO-NR_{8}-(CH_{2})_{n''} en el que n'' es 1 y R_{8} es el grupo isopropilo,
-
o bien X representa el grupo -CO-NR_{8}-(CH_{2})_{n''} en el que n'' es 0 y R_{8} es hidrógeno o fenilo,
entonces R_{1}, R_{2} y R_{3} no pueden representar los tres al mismo tiempo un átomo de hidrógeno.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque n es igual a 1.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque A representa un grupo
17
tal y como se define en la reivindicación 1.
4. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque R_{4} representa un átomo de hidrógeno.
5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X representa un grupo divalente 
\hbox{-CO-B-}
en el que B representa un grupo -NR_{8}-(CH_{2})_{n''}- tal como se define en la reivindicación 1.
6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el grupo R_{8} es un grupo Y_{1} u OY_{1}, en el que Y_{1} se elige entre los grupos SO_{2}R, SO_{2}NHCOR, SO_{2}NHCOOR, SO_{2}NHCONHR y SO_{3}H, y R es tal y como se define en la reivindicación 1.
7. Los compuestos de fórmula I, tal y como se definen en la reivindicación 1, cuyas denominaciones siguen:
el trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida y sus sales de bases, en especial de sodio,
el trans-7-oxo-N-(fenilmetil)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sus sales de bases, en especial de sodio,
el trans-7-oxo-N-(4-piridinil metil)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sus sales de bases, en especial de sodio,
el trans-7-oxo-N-(3-piridinil metil)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sus sales de bases, en especial de sodio,
el trans-7-oxo-N-(2-amino 2-oxo etil)-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sus sales de bases, en especial de sodio,
el trans-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo.
8. Procedimiento de preparación de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque incluye:
a) una etapa durante la que se hace reaccionar con un agente de carbonilación, en su caso en presencia de una base, un compuesto de fórmula (II):
18
en la que:
R'_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical CN, COOH protegido, COOR', (CH_{2})n'R'_{5}, CONR_{6}, R_{7} o
19
protegido;
teniendo n', R_{6} y R_{7} las definiciones de la reivindicación 1, y
teniendo R' y R'_{5} respectivamente las definiciones de R y R_{5} de la reivindicación 1, en las que las funciones reactivas eventualmente presentes están protegidas;
R'_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo (CH_{2})n'_{1}R'_{5}, estando n'_{1} definido como en la reivindicación 1, y estando y R'_{5} definido como en lo que antecede;
R_{3} es tal y como se define en la reivindicación 1;
A' representa un enlace entre los dos carbonos portadores de R'_{1} y R'_{2} o un grupo 20 representando R'_{4} un átomo de hidrógeno o un grupo (CH_{2})n'_{1}R'_{5}, estando n'_{1} y R'_{5} definidos como en lo que antecede, representando la línea de puntos un enlace eventual con uno u otro de los carbonos portadores de los sustituyentes R'_{1} y R'_{2};
n es tal y como se ha definido en la reivindicación 1;
HZ representa un grupo HO-(CH_{2})n''-, HNR'_{8}-(CH_{2})_{n''}- o HNR'_{8}-O-, estando n'' definido como en lo que antecede, y representando R'_{8} un átomo de hidrógeno, un radical OH protegido, R', OR', un radical Y' o OY', estando Y' elegido entre los grupos COH, COR', COOR', CONH_{2}, CONHR', CONHOH protegido, CONHSO_{2}R', CH_{2}COOH protegido, CH_{2}COOR', CH_{2}CONHOH protegido, CH_{2}CONHCN, CH_{2}tetrazol sustituido por R', CH_{2}SO_{2}R', CH_{2}PO(OR')_{2}, CH_{2}SO_{3} protegido, CH_{2}PO(OR')OH protegido, CH_{2}PO(R')OH protegido, CH_{2}PO(OH)_{2} protegido, un radical Y'_{1} o OY'_{1}, estando Y'_{1} elegido entre los grupos SO_{2}R', SO_{2}NHCOH, SO_{2}NHCOR', SO_{2}NHCOOR', SO_{2}NHCONH_{2}, SO_{2}NHCONHR' y SO_{3}H protegido, un radical Y'_{2} o OY'_{2}, representando Y'_{2} un grupo PO(OH)_{2} protegido,
PO(OH)(OR') protegido, PO(OH)R' protegido o PO(OR')_{2}, o un radical Y'_{3}, estando Y'_{3} elegido entre los grupos tetrazol protegido, tetrazol sustituido por el radical R', H o NR' tetrazol protegido, NH o NR' tetrazol sustituido por el radical R', NHSO_{2}R' y NR'SO_{2}R', estando R' definido como en lo que antecede;
con el fin de obtener un compuesto intermedio de fórmula:
21
en la que:
R'_{1}, R'_{2}, R_{3}, A' y n tienen las mismas significaciones que en lo que antecede, y donde X_{1} es un átomo de hidrógeno y X_{2} representa un grupo -Z-CO-X_{3}, representando X_{3} el resto del agente de carbonilación, es decir, X_{2} es un grupo -ZH y X_{1} representa un grupo CO-X_{3}, estando X_{3} definido como en lo que antecede;
b) una etapa durante la que se repite el compuesto intermedio obtenido anteriormente, en presencia de una base,
y porque:
c) en su caso, la etapa a) va precedida, y/o la etapa b) va seguida, de una o varias de las reacciones siguientes, en el orden apropiado:
- protección de las funciones reactivas,
- desprotección de las funciones reactivas,
- esterificación,
- saponificación,
- sulfatación,
- fosfatación,
- amidificación,
- acilación,
- sulfonilación;
- alquilación;
- introducción de un doble enlace;
- formación de un grupo ureado;
- introducción de un grupo tetrazol;
- reducción de ácidos carboxílicos;
- deshidratación de amida en nitrilo;
- salificación;
- intercambio de iones;
- desdoblamiento o separación de diastereoisómeros;
- oxidación de sulfuro en sulfóxido y/o sulfona.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el agente de carbonilación se elige en el grupo constituido por el fosgeno, el difosgeno, el trifosgeno, los cloroformiatos de arilo, de aralquilo, de alquilo y de alquenilo, los dicarbonatos de alquilo, el carbonil-diimidazol, y sus mezclas.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, caracterizado porque la reacción de carbonilación tiene lugar en presencia de una base.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la base es una amina.
12. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque en la etapa b) la base se elige en el grupo constituido por las aminas, los hidruros, los alcoholatos, las amiduras o los carbonatos de metales alcalinos o alcalino-térreos.
13. A título de medicamentos, los productos que responden a la fórmula (I) tal y como se ha definido en la reivindicación 1, así como sus sales con los ácidos y las bases farmacéuticamente aceptables.
14. A título de medicamentos, los productos tales como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, así como sus sales con los ácidos y las bases farmacéuticamente aceptables.
15. Composiciones farmacéuticas que contienen, a título de principio activo, al menos un medicamento según una de las reivindicaciones 13 ó 14.
16. Compuesto de fórmula general (III), o una de sus sales con un ácido, en particular su clorhidrato:
22
en la que R'_{1}, R'_{2}, R_{3}, A', n, X_{1} y X_{2} tiene los mismos significados que en la reivindicación 8.
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