ES2415206T3 - Un proceso para preparar productos intermedios de inhibidores de la HMG-CoA reductasa - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula:**Fórmula** en la que Z es un grupo protector de hidroxilo.
Description
Un proceso para preparar productos intermedios de inhibidores de la HMG-CoA reductasa
5 Campo de la invención
La invención se refiere a productos intermedios de rosuvastatina y a procesos para la preparación de los mismos.
10 La rosuvastatina cálcica (ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)dihidroxi-(E)-6-heptenoico) es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, desarrollado por Shionogi para el tratamiento oral una vez al día de hiperlipidemia (Ann Rep, Shionogi, 1996; Direct communications, Shionogi, 8 de febrero de 1999 y 25 de febrero de 2000). La rosuvastatina cálcica tiene la siguiente fórmula química:
La rosuvastatina cálcica se comercializa con el nombre CRESTOR para el tratamiento de un mamífero tal como un ser humano. Según el fabricante de CRESTOR, se administra en una dosis diaria de desde aproximadamente 5 mg 20 hasta aproximadamente 40 mg para reducción de colesterol de LDL.
La solicitud de patente estadounidense n.º 5.260.440 (documento EP0521471A1) (documento US ’440), da a conocer la síntesis de rosuvastatina a partir del producto intermedio hexanoato de 3(R)-3(terc-butildimetilsililoxi)-5oxo-6-trifenil-fosforanilideno. La publicación PCT n.º WO 03/097614 da a conocer la síntesis de rosuvastatina a partir
25 del producto intermedio hexanoato de (3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-5-oxo-6-trifenil-fosforanilideno, dado a conocer en la patente US ’440.
La publicación PCT n.º WO 03/087112 da a conocer la síntesis de rosuvastatina a partir de un producto intermedio diferente, (3R)-3-(t-butildimetilsililoxi)-6-dimetoxifosfinil-5-oxohexanoato (TSPH), que se sintetizó a partir de glutarato 30 de 3-hidroxidietilo mediante hidrólisis parcial por un microorganismo para obtener un derivado de ácido glutárico enantioméricamente puro según el esquema 1:
35 El proceso de la publicación PCT n.º WO 03/087112 puede no ser deseable a escala industrial. Por ejemplo, requiere el uso de un microorganismo caro tal como CLS-BC-14011 durante la hidrólisis parcial de glutarato de 3hidroxidietilo. Adicionalmente, el proceso usa una reacción peligrosa, tal como gas de isobutileno durante la esterificación de ácido etil-(3S)-3-hidroxiglutárico en presencia de ácido sulfúrico, y la purificación de TSPH mediante cromatografía en columna es difícil a nivel comercial.
La publicación estadounidense n.º 2005/0070605 A1 da a conocer la apertura enantioselectiva de anhídrido glutárico
5 con 3-hidroxilo protegido mediante feniletilamina para formar un enlace amida, y convertirlo adicionalmente en inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El proceso puede tener problemas tales como la ruptura del enlace feniletilamida en la etapa final de la producción de cerivastatina y la eliminación problemática de feniletilamina tras la ruptura de la unión amida en la síntesis de pitavastatina.
10 La publicación PCT n.º WO 2006/021326 da a conocer la apertura de anhídrido glutárico con 3-hidroxilo protegido mediante metanol para producir 3(±)-3-(t-butildimetilsililoxi)-6-dimetoxifosfinil-5-oxohexanoato de metilo racémico, y la preparación de (3R)-3-(t-butil-dimetilsililoxi)-6-dimetoxi-fosfinil-5-oxohexanoato de metilo racémico.
La patente estadounidense n.º 5.354.879 da a conocer la preparación tanto de (3R)-3-(t-butildimetilsililoxi)-6
15 dimetoxi-fosfinil-5-oxohexanoato de metilo como de hexanoato de 3(R)-3(terc-butildimetilsililoxi)-5-oxo-6-trifenilfosforanilideno a partir de 1-(R)-(-)-mandelato de ácido (3R)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-glutárico y 1-(S)-(+)mandelato de ácido (3S)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-glutárico, respectivamente. El proceso dado a conocer emplea materiales explosivos y tóxicos, tal como diazometano, durante la preparación de (3R)-3-(t-butil-dimetilsililoxi)-6dimetoxi-fosfinil-5-oxohexanoato de metilo (esterificación). Además, el rendimiento de las etapas anteriores es bajo,
20 y por tanto el proceso puede no ser adecuado para uso industrial y comercial.
J. Org. Chem. (1991) 56:3744-47 da a conocer la preparación de (3R)-3-(t-butildimetilsililoxi)-6-dimetoxi-fosfinil-5oxohexanoato a partir de anhídrido glutárico con 3-hidroxilo protegido. El proceso dado a conocer implica el uso de reacciones peligrosas, tal como lo era el uso de oxidación de N2O4, seguido por una reacción de hidrogenación para
25 escindir el grupo amino del agente de resolución, y el uso de diazometano. El proceso también usa un catalizador de paladio caro que podría permanecer como impureza en el producto final.
J. Org. Chem. (1988) 53: 2374-2378 da a conocer la preparación de derivados de éster de cetofosfonato partiendo de las amidas de Weinreb de éster-metílico y éster-1-naftiletílico.
30 El documento EP1634870 da a conocer un proceso y productos intermedios para la síntesis selectiva de fluvastatina.
35 La presente invención se refiere a métodos mejorados para preparar estatinas que implican un producto intermedio novedoso. Por tanto, la presente invención se refiere al compuesto según la reivindicación 1, particularmente de fórmula 9, que tiene la siguiente estructura:
en la que Z es un grupo protector de hidroxilo tal como anteriormente. La invención se refiere además al uso de dichos compuestos en la preparación de una estatina.
45 La invención se refiere además a un proceso para preparar un compuesto de fórmula 2a tal como se describe en la reivindicación 9.
El grupo protector es preferiblemente un grupo sililo, incluyendo grupos trialquilsililo que tienen la fórmula Si(A)3 en la que cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático lineal o ramificado C1-C6 o aromático. Los
50 ejemplos de grupos sililo incluyen trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildifenilsililo, terc-butildimetilsililo. Preferiblemente, el grupo sililo es terc-butildimetilsililo.
55 La presente invención se refiere al compuesto según la reivindicación 1, particularmente de fórmula 9 y a un proceso de preparación de un compuesto de fórmula 2a tal como se describe en la reivindicación 9. La preparación de dichos compuestos puede implicar a los productos intermedios de fórmulas 3, 4, 5, 6, 7 y 8. Estos compuestos pueden prepararse mediante los siguientes métodos.
Los sustituyentes en el “alquilo sustituido” o “fenilo o arilo sustituido” pueden seleccionarse de los grupos tales como hidroxilo, carboxilo, alquilo (tal como C1-C4), alcoxilo (tal como C6-C12), arilo (tal como C6-C12), arilalquilo (tal como C6-C12), cicloalquilo (tal como C6-C12) y amino. Cuando se usa un disolvente aromático, el disolvente puede estar
5 sustituido con halógeno (tal como cloro), -SH, -OH, -NO2 o -NH2.
La invención proporciona un proceso para producir compuestos quiralmente puros (enriquecimiento de más del 50%) de fórmulas A y 2a con alto rendimiento, haciendo que el proceso sea atractivo desde un punto de vista económico usando productos químicos menos tóxicos y menos etapas de reacción.
10 Puede prepararse un compuesto de fórmula 4, que tiene la siguiente estructura:
15 mediante la apertura de manera enantioselectiva del compuesto de anhídrido proquiral de fórmula 3, que tiene la siguiente estructura:
20 usando un alcohol C1-C5 de fórmula R1-OH en presencia de un alcaloide, en la que R1 es alquilo C1-C5, preferiblemente alquilo C1 a C4, más preferiblemente R1 es un grupo metilo y Z es un grupo protector de hidroxilo. El grupo protector es preferiblemente un grupo sililo, incluyendo grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3 en la que cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático lineal o ramificado C1-C6 o aromático. Los ejemplos de grupos sililo incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildifenilsililo, terc-butildimetilsililo,
25 metildifenilsililo y dimetilfenilsililo, preferiblemente terc-butildimetilsililo.
Preferiblemente, se usa un alcohol alquílico C1-C5 en presencia de un alcaloide. Los ejemplos de alcaloides incluyen a) alcaloides de indol tales como 5-MeO-DMT, dimetiltriptamina, alcaloides de harmal, psilocina, psilocibina, reserpina, serotonina, triptamina, yohimbina; b) alcaloides de fenetilamina tales como anfetamina, catinona, efedrina,
30 mescalina, metanfetamina, fenetilamina, tiramina; c) alcaloides de purina tales como cafeína, teobromina, teofillina, d) alcaloides de piridina tales como conina; d) alcaloides de pirrolidina tales como nicotina e) alcaloides de quinolina tales como quinina o quinidina; y f) terpenoides tales como aconitina y solanina. Más preferiblemente, el alcaloide es quinina o quinidina.
35 Preferiblemente, la temperatura de reacción es de entre aproximadamente -35ºC y aproximadamente -60ºC, más preferiblemente, entre aproximadamente -40ºC y aproximadamente -50ºC. Preferiblemente, se mantiene la reacción durante de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 horas, más preferiblemente durante de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, el compuesto de fórmula 4 obtenido está en exceso enantiomérico de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 98%, más preferiblemente de aproximadamente el 85% a
40 aproximadamente el 90%, tal como se mide mediante HPLC quiral.
Puede usarse un compuesto de fórmula 4 en un proceso para preparar el compuesto de fórmula 5 que tiene la siguiente estructura:
combinando el compuesto de fórmula 4, descrito anteriormente, con anhídrido de BOC (dicarbonato de di-terc-butilo) en presencia de un catalizador básico, en la que R1 es un grupo alquilo C1-C5 tal como se describió anteriormente; y 5 Z es un grupo protector de hidroxilo tal como se describió anteriormente.
El catalizador básico es preferiblemente una amina terciaria tal como N-metilmorfolina, N,N-dimetilaminopiridina, y mezclas de las mismas. La base de amina terciaria es de fórmula N(A1)(A2)(A3), contiene C3-C15 átomos de carbono, en la que A1, A2 y A3 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo alquilo C1-C10 y un grupo
10 aromático C5-C12, en la que A1, A2 y A3 pueden incluir adicionalmente un oxígeno o un nitrógeno (tal como estructuras cíclicas como grupos morfolino y piridina). En una realización, A1 y A2 son grupos metilo, y A3 es un grupo aromático C5-C12 que contiene un nitrógeno o un oxígeno (tal como estructuras cíclicas como grupos morfolino y piridina).
15 El grupo protector es preferiblemente un grupo sililo, incluyendo grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3 en la que cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático lineal o ramificado C1-C6 o aromático C1-C12. Los ejemplos de grupos sililo incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildifenilsililo, tercbutildimetilsililo, metildifenilsililo y dimetilfenilsililo. Preferiblemente, el grupo sililo es terc-butildimetilsililo.
20 La combinación del compuesto de fórmula 4 con anhídrido de BOC en presencia de un catalizador de base puede mantenerse a una temperatura de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 50ºC, más preferiblemente, a de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC. La combinación puede mantenerse durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas, más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 horas.
25 El compuesto de fórmula 5, descrito anteriormente, se hidroliza selectivamente para obtener el compuesto de fórmula 6.
30 en la que Z es un grupo protector de hidroxilo tal como se describió anteriormente.
Se lleva a cabo la hidrólisis en condiciones básicas en un alcohol. La concentración de la disolución alcalina puede ser de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 N. El alcohol puede ser un alcohol C1-C4, preferiblemente 35 seleccionado del grupo que consiste en: alcohol metílico, alcohol etílico, y mezclas de los mismos, más preferiblemente alcohol etílico. Puede mantenerse la reacción durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas, tal como de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas. En una realización, se mantiene la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 60ºC, tal como a de aproximadamente 45ºC a aproximadamente 55ºC. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen bases de metales
40 alcalinos y metales alcalinotérreos, particularmente bases de hidróxido tales como hidróxido de sodio y potasio. Tras la hidrólisis, puede acidificarse la mezcla de reacción. Entonces puede extraerse el compuesto 6 en un disolvente inmiscible en agua tal como tolueno, seguido por la evaporación del tolueno, tal como a una presión de menos de una atmósfera.
45 Puede prepararse un compuesto de fórmula 7, que tiene la siguiente estructura: mediante la apertura de manera enantioselectiva del anhídrido proquiral de fórmula 3, que tiene la siguiente estructura:
usando un alcohol quiral de fórmula 3a, que tiene la siguiente estructura:
en la que R4 es alquilo C1-C6, por ejemplo, metilo o etilo, y Ar es fenilo o fenilo sustituido tal como se definió anteriormente, y Z es un grupo protector de hidroxilo tal como anteriormente. El enantiómero enriquecido de fórmula 7 tiene la siguiente estructura;
Puede llevarse a cabo la reacción en presencia de un catalizador. El catalizador puede ser una base. Preferiblemente, la base es N,N-dimetilamino-piridina. El catalizador básico es preferiblemente una amina terciaria 20 tal como N-metil-morfolina, N,N-dimetilaminopiridina, y mezclas de las mismas. La base de amina terciaria es de fórmula N(A1)(A2)(A3), contiene C3-C15 átomos de carbono, en la que A1, A2 y A3 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo alquilo C1-C10 y un grupo aromático C5-C12, en la que A1, A2 y A3 pueden incluir adicionalmente un oxígeno o un nitrógeno (tal como estructuras cíclicas como grupos morfolino y piridina). En una realización, A1 y A2 son grupos metilo, y A3 es un grupo aromático C5-C12 que contiene un átomo de nitrógeno o
25 uno de oxígeno (tal como estructuras cíclicas como grupos morfolino y piridina).
Antes de la etapa de combinación con el compuesto de fórmula 3a, puede disolverse el compuesto de fórmula 3 en un disolvente orgánico. El disolvente orgánico puede ser un hidrocarburo clorado C1-C4, tal como dicloruro de metileno. Normalmente, el compuesto de fórmula 3a y el catalizador se mezclan con una disolución del compuesto
30 de fórmula 3 en un disolvente orgánico, para obtener una mezcla de reacción. La mezcla de reacción puede estar a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente -60ºC, tal como a de aproximadamente -30ºC a aproximadamente -50ºC. Puede mantenerse la mezcla de reacción durante un periodo de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 horas, tal como de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 horas.
35 Un compuesto de fórmula 8 tiene la siguiente estructura: en la que Z es un grupo protector de hidroxilo tal como anteriormente, R4 es alquilo C1-C6, preferiblemente alquilo C1-C4, por ejemplo, metilo o etilo, y Ar es fenilo o fenilo sustituido tal como se definió anteriormente. También se proporciona un compuesto de fórmula 8 que tiene una pureza quiral de al menos el 50%, tal como se mide mediante una columna quiral de HPLC. Puede purificarse el compuesto de fórmula 8 mediante HPLC. El enantiómero enriquecido de fórmula 8 tiene la siguiente estructura;
Pueden prepararse compuestos de fórmula 8, descritos anteriormente, combinando un compuesto de fórmula 7, descrito anteriormente, con anhídrido de BOC. Puede usarse un hidrocarburo aromático C5-C12 tal como tolueno como disolvente. Preferiblemente, se realiza el proceso en presencia de un catalizador básico. El catalizador básico 15 puede seleccionarse del grupo de aminas terciarias que consiste en: N-metilmorfolina, N,N-dimetilaminopiridina, y mezclas de las mismas. La base de amina terciaria es de fórmula N(A1)(A2)(A3), contiene C3-C15 átomos de carbono, en la que A1, A2 y A3 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo alquilo C1-C10 y un grupo aromático C5-C12, en la que A1, A2 y A3 pueden incluir adicionalmente un oxígeno o un nitrógeno (tal como estructuras cíclicas como grupos morfolino y piridina). En una realización, A1 y A2 son grupos metilo, y A3 es un 20 grupo aromático C5-C12 que contiene un átomo de nitrógeno o uno de oxígeno (tal como estructuras cíclicas como grupos morfolino y piridina). Preferiblemente, la combinación del compuesto de fórmula 7 con anhídrido de BOC, se mantiene a una temperatura de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC. Preferiblemente, se mantiene la combinación durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas, más preferiblemente durante de aproximadamente 2 a
25 aproximadamente 5 horas.
Puede prepararse un compuesto de fórmula 6, que tiene la siguiente estructura:
30 mediante la hidrólisis de manera selectiva del compuesto de fórmula 8, en la que Z es un grupo protector de hidroxilo tal como anteriormente. La hidrólisis comprende combinar una disolución alcalina con la mezcla alcohólica del compuesto de fórmula 8. Preferiblemente, la concentración de la disolución alcalina es de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 N. Opcionalmente, el alcohol se selecciona del grupo que consiste en: alcohol C1-C5
35 (preferiblemente C1-C4) tal como alcohol metílico, alcohol etílico, y mezclas de los mismos.
Puede prepararse el compuesto de fórmula 4a, que tiene la siguiente estructura:
mediante la apertura de manera enantioselectiva del compuesto de anhídrido proquiral de fórmula 3, descrito anteriormente, combinándolo con alcoholes alquílicos C1-C5 (R1-OH) en presencia de alcaloides, en la que Z es un 5 grupo protector de hidroxilo tal como anteriormente.
Preferiblemente, se obtiene el compuesto de fórmula 4a en la razón enantiomérica de aproximadamente 85:15 a aproximadamente 95:5. Preferiblemente, el compuesto de fórmula 4a se combina con un disolvente orgánico. El disolvente orgánico puede ser hidrocarburo aromático C6-C12, hidrocarburo clorado C1-C4, éter C4-C8 y/o éter C3-C8. 10 Los ejemplos de estos disolventes incluyen dicloruro de metileno, tolueno, metil t-butil éter, n-heptano, metil etil cetona, tetrahidrofurano, y mezclas de los mismos. Los disolventes más preferidos son dicloruro de metileno y tolueno. Normalmente, la temperatura de reacción es de aproximadamente -30ºC a aproximadamente -60ºC, y más preferiblemente, de aproximadamente -40ºC a aproximadamente -50ºC. Normalmente, se mantiene la reacción durante de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 horas, más preferiblemente, durante de aproximadamente 8
15 a aproximadamente 15 horas.
Puede prepararse un compuesto de fórmula 5a, que tiene la siguiente estructura:
20 combinando el compuesto de fórmula 4a, descrito anteriormente con anhídrido de BOC en presencia de un catalizador (en forma de una base), en la que Z es un grupo protector de hidroxilo tal como anteriormente y R1 es alquilo C1-C6, preferiblemente un grupo C1-C4.
25 La base puede seleccionarse del grupo que consiste en: aminas terciarias como N-metil-morfolina, N,Ndimetilaminopiridina, y mezclas de la mismas. La base de amina terciaria es de fórmula N(A1)(A2)(A3), contiene C3-C15 átomos de carbono, en la que A1, A2 y A3 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo alquilo C1-C10 y un grupo aromático C5-C12, en la que A1, A2 y A3 pueden incluir adicionalmente un oxígeno o un nitrógeno (tal como estructuras cíclicas como grupos morfolino y piridina). En una realización, A1 y A2 son grupos metilo, y A3 es
30 un grupo aromático C5-C12 que contiene un átomo de nitrógeno o uno de oxígeno (tal como estructuras cíclicas como grupos morfolino y piridina). Preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 50ºC, más preferiblemente de aproximadamente 10ºC a 30ºC. Preferiblemente, la combinación del compuesto de fórmula 4a, anhídrido de BOC y la base se mantiene durante de aproximadamente 2 a 10 horas, más preferiblemente durante de 2 a aproximadamente 5 horas.
35 Puede prepararse un compuesto de fórmula 6a, que tiene la siguiente estructura:
40 mediante la hidrólisis de manera selectiva del compuesto de fórmula 5a, descrito anteriormente, en la que Z es un grupo protector de hidroxilo.
Preferiblemente, el se obtiene compuesto de fórmula 6a en la razón enantiomérica de aproximadamente 85:15 a aproximadamente 95:5. 45 La hidrólisis comprende añadir una disolución alcalina de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 N a la mezcla
alcohólica del compuesto de fórmula 5a. El alcohol puede seleccionarse del grupo que consiste en: alcohol metílico,
etílico, y mezclas de los mismos. La hidrolización es durante de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas a
una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 60ºC, más preferiblemente durante de
aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas a una temperatura de aproximadamente 45-55ºC. La base puede
5 seleccionarse del grupo que consiste en: aminas terciarias como N-metil-morfolina, N,N-dimetilaminopiridina, y
mezclas de las mismas. La base de amina terciaria es de fórmula N(A1)(A2)(A3), contiene C3-C15 átomos de
carbono, en la que A1, A2 y A3 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo alquilo C1-C10 y un grupo
aromático C5-C12, en la que A1, A2 y A3 pueden incluir además un oxígeno o un nitrógeno (tal como estructuras
cíclicas como grupos morfolino y piridina). En una realización, A1 y A2 son grupos metilo, y A3 es un grupo 10 aromático C5-C12 que contiene un átomo de nitrógeno o uno de oxígeno (tal como estructuras cíclicas como grupos
morfolino y piridina).
Puede prepararse un compuesto de fórmula 6a que tiene la siguiente estructura:
mediante la hidrólisis de manera selectiva del compuesto de fórmula 8a, descrito anteriormente, en la que Z es un grupo protector de hidroxilo tal como anteriormente.
20 Preferiblemente, se obtiene el compuesto de fórmula 6a en una razón enantiomérica de aproximadamente 80:20 a aproximadamente 85:15. La fórmula enriquecida enantiomérica 6 tiene la siguiente estructura;
25 La hidrólisis comprende combinar una disolución alcalina de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 N con una mezcla alcohólica del compuesto de fórmula 8a. El alcohol puede seleccionarse del grupo que consiste en: alcohol C1-C4 tal como metanol, etanol, y mezclas de los mismos. Se mantiene La combinación de la disolución alcalina y la mezcla alcohólica del compuesto de fórmula 8a preferiblemente durante de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 horas, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente
30 60ºC, más preferiblemente durante un periodo de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 horas a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 55ºC.
Puede usarse el compuesto de fórmula 6 para preparar el compuesto de fórmula 2, que tiene la siguiente estructura:
en la que R2 es un alcohol C1-C4 tal como metílico, etílico o t-butílico; Z es un grupo protector de hidroxilo; y R3 es grupo C1 a C3 alcoxilo, ariloxilo o ariloxilo sustituido . El grupo protector es preferiblemente un grupo sililo, incluyendo grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3 en la que cada A se selecciona independientemente de un grupo
40 alifático lineal o ramificado C1-C6 o aromático. Los ejemplos de grupos sililo incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildifenilsililo, terc-butildimetilsililo, metildifenilsililo y dimetilfenilsililo.
Puede prepararse el compuesto de isómero R puro quiral de fórmula 6, descrito anteriormente, mediante un proceso de resolución óptica combinando el compuesto de fórmula 6a, descrito anteriormente, un compuesto de (R)-(+)feniletilamina de fórmula 9a, que tiene la siguiente estructura:
o un compuesto de (S)-(-)-feniletilamina de fórmula 9b, que tiene la siguiente estructura:
10 La resolución comprende combinar el compuesto de fórmula 6a con una razón quiral de aproximadamente 80:20 a aproximadamente 85:15 con compuesto de fórmula 9a o 9b para obtener una sal de fórmula 8b, que tiene la siguiente estructura:
15 en un disolvente alcohólico alifático que es un alcohol C1-C4 seleccionado del grupo que consiste en: como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico y alcohol t-butílico, más preferiblemente alcohol isopropílico. Se usa el compuesto de fórmula 9a en una razón molar de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 con respecto al compuesto de fórmula 6a a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 70ºC. Se cristaliza el
20 producto obtenido para obtener una sal quiralmente pura de fórmula 8c que tiene la siguiente estructura:
Se hidroliza la sal de fórmula 8c en medio acuoso usando un ácido mineral para obtener el compuesto de fórmula 6
25 con una pureza quiral de aproximadamente el 99 a aproximadamente el 100%, más preferiblemente de aproximadamente el 99,5 a aproximadamente el 99,8%. El ácido mineral puede ser: un ácido clorhídrico diluido o ácido sulfúrico diluido. Preferiblemente, se usa ácido clorhídrico diluido. Se añade el ácido clorhídrico en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes con respecto al compuesto de fórmula 8c, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente a de aproximadamente 0ºC a
30 aproximadamente 30ºC.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula 9, que tiene la siguiente estructura:
en la que Z es un grupo protector de hidroxilo.
Puede usarse el compuesto de fórmula 9 para preparar el compuesto de fórmula 2, que tiene la siguiente estructura:
mediante reacción del compuesto 9 con una sal metálica de alquilfosfonato de dialquilo de la fórmula general:
en la que Z es un grupo protector de hidroxilo, tal como se describió anteriormente; R2 y R3 son, independientemente, un alquilo opcionalmente sustituido de 1-4 átomos de carbono; X es un grupo alcoxilo de C1 a
15 C5 átomos de carbono o un grupo alquilo opcionalmente sustituido de C1-C5 carbonos. Preferiblemente, todos los grupos R3 (incluyendo R3 prima) son grupos metilo. Para formar el reactivo de Wittig (iluro), se suspende la sal de fosfonio representada anteriormente en un disolvente tal como dietil éter o THF (tetrahidrofurano) y se añade una base fuerte, preferiblemente una base de metal de alquilo o arilo C1-C8, tal como los reactivos de organolitio, fenillitio o n-butil-litio. La sal de litio tiene la siguiente estructura:
Preferiblemente, se usa un fosfonato de dialquilo C1-C4, y más preferiblemente se usa metilfosfonato de dimetilo en el proceso de la invención.
25 Preferiblemente, el disolvente se selecciona de disolvente alcohólico alifático C1-C4, un hidrocarburo alifático C5-C8 y aromático C6-C10, un éster alifático C2-C8, un éter C4-C8 (incluyendo compuestos cíclicos) y un disolvente alifático C1-C6 con uno, dos o tres átomos de cloro.
30 Los ejemplos de tales disolventes incluyen tolueno, benceno, xileno, ciclohexano; éteres, metil t-butil éter, tetrahidrofurano y tetrahidrofurano. Preferiblemente, el disolvente es tetrahidrofurano. Las bases adecuadas incluyen bases de alquil-litio, tales como n-butil-litio y metales de alquilo C1-C8, preferiblemente en una cantidad de 1-5 equivalentes basado en el compuesto de fórmula (XII), más preferiblemente en una cantidad de 3-4 equivalentes.
Tal como se ejemplifica, se combina un compuesto de fórmula:
5 tal como se describió anteriormente, preferiblemente metilfosfonato de dimetilo, con un disolvente adecuado tal como un éter C4-C8 tal como tetrahidrofurano. Entonces se enfría la mezcla de reacción antes de la adición de una base fuerte tal como un reactivo de organolitio tal como fenil-litio o n-butil-litio. Se mantiene la reacción para obtener la formación del anión. Entonces se añade el compuesto de fórmula 9 a la mezcla de reacción, preferiblemente en el mismo disolvente. Se obtiene la mezcla de reacción para completar la reacción. Puede extinguirse la reacción
10 mediante la adición de de cloruro de amonio. Puede llevarse a cabo la reacción a una temperatura preferida de aproximadamente -70ºC a aproximadamente -90ºC. Después, puede calentarse la mezcla de reacción, tal como hasta aproximadamente 25ºC. Puede extraerse el producto, compuesto de fórmula uno, en un disolvente inmiscible en agua tal como hexano. Entonces puede evaporarse el hexano para obtener el producto.
15 pueden prepararse compuestos de fórmula 9 combinando el compuesto de fórmula 6, descrito anteriormente, con al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en: hidrocarburos aromáticos C5-C12 (incluyendo sustituidos), hidrocarburos alifáticos C6-C10, hidrocarburos halogenados C6-C10, éteres que tienen de desde 2 hasta 20 átomos de carbono y cetonas que tienen de desde 2 hasta 20 átomos de carbono , un reactivo de amidación seleccionado del grupo que consiste en: haluros de ácido y haloformiatos de arilo C6-8 y alquilo C1-4, y al menos una
20 base; y añadiendo N,O-dimetilhidroxilamina.
Preferiblemente, el haloformiato de alquilo C1-4 es un derivado de etilo o metilo de cloro o bromoformiato. Preferiblemente, el haloformiato de arilo C6-8 es un cloro o bromoformiato de bencilo. Haluros de ácido preferidos son cloruros o bromuros de acetilo, pivaloílo, oxaloílo o benzoílo. El haloformiato más preferido es o bien cloroformiato
25 de etilo o bien cloroformiato de metilo. El haluro de ácido más preferido es cloruro de acetilo o pivaloílo.
Preferiblemente, el hidrocarburo aromático sustituido es o bien tolueno o bien xileno. Un hidrocarburo alifático C6-C10 preferido es o bien hexano o bien heptano. Cetonas preferidas son acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona. Preferiblemente, los éteres son dietil éter, diisopropil éter o t-butil metil éter. Preferiblemente, el hidrocarburo
30 halogenado es dicloruro de metileno. El disolvente orgánico más preferido es o bien acetona o bien dicloruro de metileno.
Preferiblemente, la base es una base orgánica seleccionada del grupo que consiste en: dietilamina, trietilamina, di-npropilamina, diisopropilamina, tri-n-butilamina, morfolina, piperidina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina. 35 Preferiblemente, la base es o bien N,N-dimetilaminopiridina o bien trietilamina.
Preferiblemente, se combinan en primer lugar el compuesto de fórmula 6 y un disolvente orgánico, y después de eso se combinan con el reactivo de amidación y una base a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente -30ºC, más preferiblemente de aproximadamente -10ºC a aproximadamente -20ºC, para obtener 40 una mezcla de reacción. Preferiblemente, antes de la adición de la disolución de N,O-dimetilhidroxilamina, se mantiene la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente -10 a -20ºC durante un periodo de aproximadamente 0 a aproximadamente 4 horas. Preferiblemente, se mantiene la mezcla de reacción durante de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 horas tras la adición de N,O-dimetilhidroxilamina a una temperatura de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 35ºC, más preferiblemente a de aproximadamente 0ºC a
45 aproximadamente 20ºC.
La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 2a, que tiene la siguiente estructura:
combinando el compuesto de fórmula 9, descrito anteriormente, con una sal litiada de fosfonato de dialquilo, en la que R3 es alquiloxilo C1 a C3 inferior, ariloxilo C5-C12, ariloxilo C5-C12 (opcionalmente sustituido) y Z es un grupo protector de hidroxilo, tal como trimetilsililo, t-butildimetilsililo, o difenilmetilsililo, dimetilfenilsililo.
5 Preferiblemente, el fosfonato de dialquilo es fosfonato de dialquilo C1-C3. Se prepara la sal litiada de fosfonato de dialquilo a una temperatura de aproximadamente -50ºC a aproximadamente -110ºC usando n-butil-litio y fosfonato de dialquilo en las razones molares de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 4,5 y de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5, respectivamente, en relación al compuesto de fórmula 9. Más preferiblemente, las razones
10 molares son de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 2 y de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,2, respectivamente. Se mantiene la reacción preferiblemente a una temperatura de aproximadamente -75ºC a aproximadamente -85ºC durante de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas. Tras la adición de disolución del compuesto de fórmula 9, se mantiene la reacción preferiblemente a una temperatura de aproximadamente -75ºC a aproximadamente -85ºC durante de aproximadamente 0 a aproximadamente 4 horas.
15 Se realiza la reacción preferiblemente usando tolueno, xileno, ciclohexano, metil t-butil éter, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el disolvente se selecciona de metil t-butil éter y tetrahidrofurano.
En cualquiera de las realizaciones del proceso y los compuestos anteriores, el grupo R1 es preferiblemente un grupo 20 C1-C4, más preferiblemente metilo; R2 es preferiblemente un grupo C1-C4, más preferiblemente t-butilo; Z es preferiblemente un grupo sililo, más preferiblemente terc-butildimetilsililo.
Pueden usarse los compuestos preparados mediante el proceso de la invención para preparar estatinas para el tratamiento de hiperlipidemia. Pueden combinarse las estatinas con un excipiente farmacéuticamente aceptable para 25 preparar composiciones farmacéuticas.
Las estatinas que pueden prepararse incluyen las siguientes
Por ejemplo, Helvetica Chemica Acta, vol. 90 (2007), que se incorpora al presente documento como referencia, da a conocer un precursor de aldehído de pitavastatina que tiene la estructura:
Los documentos WO 2007/041666 y WO 2006/091771, incorporados al presente documento como referencia, dan a conocer además la preparación de rosuvastatina a través de la reacción de Wittig. Tras la reacción de Wittig, se 5 elimina el grupo protector (Z), seguido por reducción para obtener un diol, seguido por hidrólisis del éster para
obtener una sal farmacéuticamente aceptable. Datos de RMN para el compuesto VII: 10 0,07 (d, 3H); 0,76 (d, 3H); 1,47 (d, 3H); 2,5 (q, 4H); 4,87 (p, 1H); 5,82 (q, 1H); 7,29 (m, 5H) Datos de RMN para el compuesto IX: 0,10 (s, 6H); 0,87 (s, 9H), 2,63-2,44 (m, 3H); 2,848 (q, 1H), 3,18 (s, 2H); 3,71 (s, 2H); 4,23 (q, 2H), 4,59 (q, 1H) 15 para rosuvastatina·Ca TAMPÓN: -acido acético glacial al 0,05% v/v, pH 3,5 con hidróxido de amonio al 5%. 20 ELUYENTE (A): -mezcla del 60% de tampón, el 35% de acetonitrilo, el 5% de etanol. ELUYENTE (B): -55% de tampón, 45% de etanol. ELUYENTE (C): -etanol. 25 COLUMNA: -Discovery HIS C18, 3 µm (150x4,6) mm FLUJO: -0,5 ml/min., VOL. DE INY.: -10 µl, LONGITUD DE ONDA:-243 nm. 30 TEMP. DE COLUMNA: -20ºC, TEMP. DE INYECTOR AUTOMÁTICO: -4ºC TIEMPO DE EJECUCIÓN:-25,0 min., TIEMPO DE EQUILIBRACIÓN: -7,0 min. GRADIENTE:35 Gradiente:
- Tiempo
- Flujo % de A % de B % de C %de D Curva
- 0,00
- 0,5 100 0 0 0 6
- 15,00
- 0,5 0 100 0 0 6
- 20,00
- 0,5 0 93 7 0 6
- 25,00
- 0,5 0 64 36 0 6
- 25,10
- 0,5 100 0 0 0 6
Instrumento 40 Cromatógrafo de gases equipado con detector de ionización de llama.
Columna
DB 17, 30 m x 0,53 mm x1,0 µm de grosor de película, Agilent C/N: 125-1732 o equivalente.
14 Condiciones cromatográficas
a.) Temperatura de horno inicial : 40ºC
b.) Tiempo de mantenimiento inicial : 3,0 minutos
c.) Velocidad de rampa inicial 1 : 20ºC/minuto
d.) Temperatura de horno intermedia 1 : 160ºC
e.) Tiempo de mantenimiento intermedio 1 : 10,0 minutos
f.) Velocidad de rampa inicial 2 :10ºC/minuto
g.) Temperatura de horno intermedia 2 : 210ºC
h.) Tiempo de mantenimiento intermedio 2 : 10,0 minutos
i.) Velocidad de rampa final : 20ºC/minuto
j.) Temperatura de horno final : 270ºC
k.) Tiempo de mantenimiento final : 10,0 minutos
l.) Temperatura de inyector : 180ºC
m.) Temperatura de detector : 300ºC
n.) Flujo de gas portador (He) : 10,0 ml/min.
o.) Modo : Flujo constante
p.) Volumen de inyección : 1,0 µl
q.) Razón de fraccionamiento : Sin fraccionamiento
Pueden variarse la temperatura y la velocidad de flujo con el fin de lograr la idoneidad del sistema requerida.
5
Diluyente
Acetonitrilo
10 Preparación de disolución de idoneidad del sistema
Se pesaron de manera precisa aproximadamente 20 mg de cada uno: TBDMS-OH, DMMP, MBSG y 19TBPO en un
matraz volumétrico de 10 ml, se disolvieron y se enrasaron con diluyente. Se transfirió 1 ml de la disolución madre a
un matraz volumétrico de 10 ml y se enrasó con diluyente. 15
Prueba de idoneidad del sistema
Se inyectó la disolución de idoneidad del sistema.
20 Los tiempos de retención típicos son de aproximadamente 4 minutos para el pico de TNDMS-OH, de
aproximadamente 6,5 minutos para el pico de DMMP, de aproximadamente 14,5 minutos para el pico de MBSG y de
31,5 minutos para el pico de 19TBPO.
Preparación de disolución de muestra 25
Se pesaron de manera precisa 20 mg de muestra en un matraz volumétrico de 10 ml, se disolvió y se enrasó con
diluyente.
30 Preparación general de ácido glutárico con 3-hidroxilo protegido
Se cargó un matraz de fondo redondo de 4 bocas dotado de un agitador mecánico, condensador y tubo de carga, con dicloruro de metileno (675 ml) seguido por la carga de imidazol (187,2 g), cloruro de t-butildimetilsililo (248,3 g) 35 bajo atmósfera de nitrógeno. Se mantuvo la masa de reacción durante 1-2 horas a 20-30ºC seguido por la adición de una disolución de glutarato de 3-hidroxidietilo en cloruro de metileno (225 g). Se mantuvo la masa durante 4-6 horas seguido por el lavado con agua y salmuera de la masa de reacción. Se eliminó por destilación el dicloruro de metileno a vacío a 30-35ºC y se cargó el residuo en una disolución de alcohol metílico ac. al 30-40% (1850 ml), hidróxido de sodio (96,8 g) a 25-35ºC y se mezcló durante 20-30 horas. Se destiló el disolvente a vacío a 40-45ºC,
se diluyó adicionalmente la masa con agua y se añadió ácido clorhídrico 1-12 N para llevar el pH a 2,5-4 y se extrajo el producto con t-butil metil éter y se concentró proporcionando el 71% de ácido glutárico con 3-hidroxilo protegido.
Ejemplo preparativo 1
Preparación de anhídrido glutárico con 3-hidroxilo protegido, compuesto de fórmula 3
Se cargó un matraz de fondo redondo de 4 bocas dotado de un agitador mecánico, condensador y tubo de carga, con anhídrido acético (609 ml) seguido por la carga de ácido glutárico con 3-hidroxilo protegido a de 25 a 30ºC. Se puso a reflujo la masa de reacción durante 2-3 horas a 130-135ºC. Se destiló completamente el anhídrido acético sin reaccionar, junto con ácido acético, a vacío a 60-95ºC. Se cristalizó el producto en ciclohexano, y se secó obteniendo el 90-95% de un sólido cristalino de color marrón con una pureza por CG del 97,2%.
Ejemplo preparativo 2
Preparación de éster monometílico del ácido 3-(t-butildimetilsilaniloxi)-1,5-pentanodioico, compuesto de fórmula 4
Se cargó un matraz de fondo redondo de cuatro bocas dotado de un agitador mecánico, condensador y tubo de carga, con dicloruro de metileno (75 ml) y el compuesto de fórmula 3 (25 g, 0,1 moles) bajo atmósfera inerte a de 25 a 30ºC. Se enfrió la masa de reacción hasta de -35 a -40ºC, -seguido por la adición de una disolución de quinidina (35,68 g, 0,11 moles) en dicloruro de metileno (125 ml). Se añadió lentamente el metanol (28,3 ml) a la masa de reacción a de -35 a -40ºC y se mantuvo durante 15-20 horas. Se eliminó por destilación el dicloruro de metileno a vacío a 25-35ºC, seguido por la adición de una cantidad suficiente de metil t-butil éter y agua (25 ml). Se ajustó el pH de la masa de reacción a 4-5 usando ácido clorhídrico. Se separó la fase acuosa. Se lavó la fase orgánica con agua ácida para eliminar la quinidina, seguido por la eliminación del metil t-butil éter a vacío, proporcionando el compuesto de fórmula 4 con un rendimiento del 96%, con una pureza quiral de 93:7 y una pureza por CG del 99,25%.
Ejemplo preparativo 3
Preparación de éster monometílico del ácido 3-(t-butildimetilsilaniloxi)-1,5-pentanodioico, compuesto de fórmula 4
Se cargó un matraz de fondo redondo de cuatro bocas dotado de un agitador mecánico, condensador y tubo de carga, con tolueno (500 ml), seguido por la carga del compuesto de fórmula 3 (50 g, 0,181 moles) bajo atmósfera inerte a de 25 a 30ºC. Se enfrió la masa de reacción hasta de -30 a -55ºC, seguido por la adición de quinidina (76,33 g, 0,235 moles). Se añadió lentamente el metanol (55 ml) a la masa de reacción a de -30 a -55ºC y se mantuvo durante 10-20 horas. Se añadió agua (25 ml) y se ajustó el pH a 4-5 usando ácido clorhídrico. Se separó la fase acuosa. Se lavó la fase orgánica con agua ácida para eliminar la quinidina, seguido por la eliminación del tolueno a vacío, proporcionando el compuesto de fórmula 4a con un rendimiento del 83,5%, con una pureza quiral de 93,2:6,8 y una pureza por CG del 96,6%.
Ejemplo preparativo 4
Preparación del compuesto de fórmula 5
Se cargó un matraz de fondo redondo de cuatro bocas dotado de un agitador mecánico, condensador y tubo de carga, con dicloruro de metileno (40 ml), seguido por la carga del compuesto de fórmula 4 (10 g, 0,036 moles) a de -5 a 0ºC. Se añadió N-metil-morfolina (4,3 g, 0,043 moles) a la masa de reacción a de -5 a 0ºC y se mantuvo la reacción durante 15-30 minutos, seguido por la adición lenta de anhídrido de BOC (11,8 g, 0,055 moles) en dicloruro de metileno (40 ml) a de -5 a 0ºC. Se mantuvo la reacción durante 15-30 minutos. Se añadió una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina a de -5 a 0ºC, y se mantuvo la masa a 25-30ºC durante 3-5 horas. Se añadió gel de sílice (2,5 g), seguido por la retirada del gel de sílice. Se añadió agua (30 ml) a la masa de reacción y se ajustó el pH a 4-4,5 usando ácido clorhídrico. Se separó la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con agua, seguido por la eliminación del dicloruro de metileno a vacío, proporcionando el compuesto de fórmula 5 con un rendimiento del 97,6% con una pureza por CG del 92,9%.
Ejemplo preparativo 5
Preparación del compuesto de fórmula 6
Se cargó un matraz de fondo redondo de cuatro bocas dotado de un agitador mecánico, condensador y tubo de carga, con etanol (50 ml), seguido por la carga con el compuesto de fórmula 5 (10 g, 0,03 moles) a de 20 a 30ºC. Se añadió disolución de hidróxido de sodio 1-2 N (40 ml) a la masa de reacción a de 45 a 50ºC y se mantuvo durante 58 horas, seguido por la eliminación del etanol a vacío. Se añadió agua (50 ml) a la masa de reacción y se ajustó el pH a 5-6 usando ácido clorhídrico. Se añadió tolueno (25 ml) y se separó la fase ac., seguido por la eliminación del tolueno a vacío proporcionando el compuesto de fórmula 6 con un rendimiento del 93%.
Ejemplo preparativo 6
Preparación del compuesto de fórmula 7
Se cargó un matraz de fondo redondo de cuatro bocas dotado de un agitador mecánico, condensador y tubo de carga, con dicloruro de metileno (50 ml) seguido por la carga con el compuesto de fórmula 3 (10 g, 0,041 moles) bajo atmósfera inerte a de 25 a 30ºC. Se enfrió la masa hasta de 30 a -35ºC seguido por la adición del compuesto de fórmula 3a (7,5 g, 0,0615 moles). Se añadió lentamente N,N-dimetilaminopiridina (7,5 g, 0,0615 moles) en dicloruro de metileno (30 ml) a la masa de reacción a de -30 a -35ºC y se mantuvo durante 15-20 horas. Se añadió agua (50 ml) a la masa de reacción y se ajustó el pH a 4-5 usando ácido clorhídrico. Se separó la fase acuosa, y se lavó la fase orgánica con agua, seguido por la eliminación del dicloruro de metileno a vacío, proporcionando el compuesto de fórmula 7 con un rendimiento del 96%, con una pureza quiral de 80,5:19,5.
Ejemplo preparativo 7
Preparación del compuesto de fórmula 8
Se cargó un matraz de fondo redondo de cuatro bocas dotado de un agitador mecánico, condensador y tubo de carga, con tolueno (6 ml) seguido por la carga con el compuesto de fórmula 7 (1 g, 0,0027 moles) a de 20 a 30ºC. Se añadió N-metil-morfolina (0,327 g, 0,034 moles) a la masa de reacción a de 20 a 30ºC y se mantuvo durante 1530 minutos. Se añadió lentamente anhídrido de BOC (0,884 g, 0,004 moles) en tolueno (3 ml) a la masa de reacción y se mantuvo durante 15-30 minutos. Se añadió una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina a de 20 a 30ºC, y se mantuvo la masa a 25-30ºC durante 3-5 horas. Se añadió gel de sílice (2,5 g) y se retiró luego. Se añadió agua (10 ml) a la masa, y se ajustó el pH a 4-4,5 usando ácido clorhídrico. Se separó la fase acuosa. Se lavó la fase orgánica con agua, seguido por la eliminación del tolueno a vacío, proporcionando el compuesto de fórmula 8 con un rendimiento del 62%.
Ejemplo preparativo 8
Preparación del compuesto de fórmula 6a
Se cargó un matraz de fondo redondo de cuatro bocas dotado de un agitador mecánico, condensador y tubo de carga, con metanol (8 ml), seguido por la carga con el compuesto de fórmula 8 (1 g, 0,0024 moles) a de 20 a 30ºC. Se añadió disolución de hidróxido de sodio 1-2 N (8 ml) a la masa de reacción a de 45 a 50ºC y se mantuvo durante 5-8 horas. Se eliminó el metanol a vacío a de 45 a 50ºC. Se añadió agua (15 ml) a la masa y se ajustó el pH a 4-4,5 usando ácido clorhídrico. Se añadió tolueno (15 ml) y se separó la fase acuosa, seguido por la eliminación del tolueno a vacío, proporcionando el compuesto de fórmula 6 con un rendimiento del 46%.
Ejemplo preparativo 9
Preparación del compuesto de fórmula 6
Se cargó un matraz de fondo redondo de cuatro bocas dotado de un agitador mecánico, condensador y tubo de carga, con alcohol isopropílico (50 ml), seguido por la carga con el compuesto de fórmula 6a (10 g, 0,031 moles) a de 20 a 30ºC. Se añadió (R)-(+)-feniletilamina (4,18 g, 0,034 moles) a lo largo de un periodo de 1-2 horas seguido por el calentamiento de la masa para obtener una disolución transparente. Se mezcló la masa durante 2-4 horas a 15-25ºC, se filtró y se disolvió la masa sólida en agua (110 ml). Se añadió cloruro de sodio (33 g) a la masa seguido por la adición de 1,3 equivalentes molares de ácido clorhídrico al 10%. Se mezcló la masa de reacción durante 2-4 horas y se extrajo con volumen suficiente de dicloruro de metileno seguido por la separación del dicloruro de metileno a vacío obteniendo el 76% del compuesto de fórmula 6 con una pureza quiral del 99,5%
Ejemplo 10
Preparación del compuesto de fórmula 9
Se cargó un matraz de fondo redondo de cuatro bocas dotado de un agitador mecánico, condensador y tubo de carga, con dicloruro de metileno (210 ml), seguido por la carga con el compuesto de fórmula 6 (35 g, 0,11 moles) a de 20 a 30ºC. Se enfrió la masa de reacción hasta de -15 a -25ºC seguido por la adición de trietilamina (13,34 g) y cloroformiato de etilo (13,13 g) y se mantuvo durante 30-60 minutos a de 0 a -15ºC seguido por la adición de una disolución de N,O-dimetilhidroxilamina (13,95 g) en dicloruro de metileno (30 ml). Se mantuvo la masa de reacción durante 1-3 horas a 20-30ºC seguido por el lavado de la masa con una cantidad suficiente de ácido clorhídrico diluido, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La separación del dicloruro de metileno dio como resultado un rendimiento del 95% del compuesto de fórmula 9 con una pureza por CG del 95,4%
Ejemplo 11
Preparación del compuesto de fórmula 2
5 Se cargó un matraz de fondo redondo de cuatro bocas dotado de un agitador mecánico, condensador y tubo de carga, con tetrahidrofurano (25 ml), seguido por la carga con metilfosfonato de dimetilo (4,3 g, 0,035 moles) a de 20 a 30ºC. Se enfrió la masa de reacción hasta de -80 a -90ºC seguido por la adición de disolución de n-butil-litio 1,6 M en hexano (2,08 g, 0,033 moles). Se mantuvo la masa de reacción durante 2-4 horas a de -80 a -90ºC seguido por la adición de una disolución del compuesto de fórmula 9 (5 g, 0,014 moles) en tetrahidrofurano (5 ml). Se mantuvo la
10 masa de reacción durante 1-3 horas a de -75 a -90ºC seguido por la extinción de la masa con disolución de cloruro de amonio. Se permitió la temperatura de la mezcla de reacción hasta 20-30ºC. Se separaron las fases y se extrajo la fase ac. con hexano. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera seguido por la separación del hexano obteniendo un rendimiento del 85% del compuesto de fórmula 2 con una pureza por CG del 87,1%.
15 (Se copiaron los ejemplos 12-16 del documento WO 2006/091771)
Ejemplo 12-Preparación del compuesto 20TB mediante reacción de Wittig a partir de 19TBPH
20 Se cargó un matraz de 100 ml, protegido de la luz y dotado de flujo de N2 con el compuesto 14 (3,6 g, 10,5 mmol), el compuesto 19TBPH (9,05 g, 15,7 mmol) y tolueno seco (36 ml, 10 vol. con respecto al compuesto 14). Se calentó la mezcla de reacción hasta aproximadamente 100ºC durante 19,5 h. Se analizó una muestra de la mezcla de reacción mediante HPLC, y contenía el 1,7% del compuesto 14.
25 Se añadió MgCl2 anhidro (2 g, 2 equivalentes con respecto al compuesto 19TBPH) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla de reacción a 100ºC durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC durante 2 horas, y se filtró sin lavar el sólido. Se obtuvo un filtrado y se lavó dos veces con H2O (100 ml cada uno) y se evaporó el disolvente, produciendo 7,56 g de un sólido de color marrón.
30 Ejemplo 13: Preparación del compuesto 20M mediante reacción de Wittig
35 Se cargó un matraz de 250 ml, protegido de la luz y dotado de flujo de N2 con el compuesto 14 (4,38 g, 12,5 mmol), el compuesto 19M (10 g, 18,7 mmol) y tolueno extraseco (100 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta aproximadamente 100ºC durante 15 h. Tras la finalización de la reacción, se añadió MgCl2 anhidro (4,8 g, 2,7 eq.) a la mezcla de reacción y se calentó la mezcla de reacción durante 2 horas a aproximadamente 100ºC. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC a lo largo de un periodo de aproximadamente 2 horas, se filtró, y se lavó con 45 ml de
40 tolueno, produciendo 12,73 g de un aceite viscoso.
Ejemplo 14: Preparación del compuesto 21TB en HCl/THF
Se preparó una mezcla de HCl (al 32% en agua, 0,57 g), agua (2 ml) y THF (17,5 ml). Se añadieron gota a gota 5,4 ml de esta mezcla a una disolución del compuesto 20TB (2,7 g) en THF (8,1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, hasta que la monitorización de la reacción mediante CCF indicó la finalización de la reacción.
5 Se añadió acetato de etilo (20 ml) a la mezcla de reacción y se lavó la mezcla de reacción con agua (20 ml). Se formó una fase acuosa, y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se lavó con una disolución acuosa de Et3N (2 x 5 ml) a un pH de aproximadamente 10,5. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un aceite del compuesto 21TB (2,03 g).
10 Ejemplo 15: Preparación del compuesto 22TB (TBRE)
A una disolución de 21TB (1 g) en THF seco (26 ml) y metanol seco (7 ml), se le añadió una disolución de
15 dietilmetoxiborano (1 M) en THF (2 ml) a aproximadamente -78ºC, formando una mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 horas, se añadió NaBH4, y se continuó con la agitación durante 3 horas. Se añadió ácido acético (1,2 ml) a la mezcla de reacción y se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente.
Se añadió acetato de etilo (150 ml) a la mezcla de reacción y se ajustó el pH a 8 mediante la adición de disolución
20 acuosa de NaHCO3 concentrado. Se separaron las fases y se extrajo agua añadiendo una cantidad adicional de acetato de etilo (50 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre MgSO4. Se evaporaron entonces los disolventes a presión reducida, dejando un residuo. Se trató el residuo con metanol y entonces se evaporó el metanol. Se realizó el tratamiento y la evaporación de metanol dos veces más, proporcionando el compuesto 22TB (TBRE) en bruto (0,87 g, 86%).
25 Ejemplo 16: Conversión del compuesto 22TB en rosuvastatina·Ca con extracción en acetato de etilo
Se cargó un reactor A1L equipado con un agitador mecánico, con EtOH (3 l), agua (1800 ml) y TBRE (600 g), formando una mezcla de reacción. Se añadió lentamente NaOH (al 47%, 1,2 eq., 114 g) a la mezcla de reacción, a
30 TA. Se agitó la mezcla de reacción a aproximadamente TA durante dos horas. Se filtró la mezcla de reacción a presión reducida con Synter e Hyflo para eliminar las partículas pequeñas presentes. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida a aproximadamente 40ºC hasta que quedó la mitad del volumen de la mezcla de reacción.
35 Se añadió agua (2000 ml) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla de reacción a aproximadamente TA durante 5 minutos. Se formó una fase acuosa y una fase orgánica. Se separaron las fases y se lavó la fase acuosa con acetato de etilo (3000 ml) y se agitó a TA durante media hora. Se desecharon las fases orgánicas.
Se concentró la fase acuosa a presión reducida a aproximadamente 40ºC hasta que quedó la mitad del volumen. Se
40 añadió agua (2800 ml) a la fase acuosa y se agitó la fase acuosa a aproximadamente TA durante 5 minutos. Se añadió CaCl2 (124 g) a la fase acuosa en porciones a lo largo de un periodo de aproximadamente 10 minutos a una temperatura de aproximadamente TA. Se agitó entonces la fase acuosa a aproximadamente TA durante aproximadamente 1 hora, se filtró, y se lavó con 1200 ml de agua, proporcionando un compuesto pulverulento (491 g, 88%).
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de fórmula:en la que Z es un grupo protector de hidroxilo.
-
- 2.
- Compuesto según la reivindicación 1, teniendo el compuesto la siguiente estereoquímica:
-
- 3.
- Compuesto según la reivindicación 1-2, teniendo el compuesto una pureza enantiomérica del 80% al 98%.
15 4. Compuesto según la reivindicación 1-3, teniendo el compuesto un exceso enantiomérico del 85% al 90%. -
- 5.
- Compuesto según la reivindicación 1-4, en el que Z es un grupo sililo.
-
- 6.
- Compuesto según la reivindicación 1-4, en el que Z es un grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3 en la que
20 cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático lineal o ramificado C1-C6 o un grupo aromático C5-C12. - 7. Compuesto según la reivindicación 1-4, en el que Z se selecciona del grupo que consiste en trimetilsililo,trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildifenilsililo, terc-butildimetilsililo, metildifenilsililo y dimetilfenilsililo, preferiblemente 25 terc-butildimetilsililo.
- 8. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, estando los compuestos aislados.
- 9. Proceso para preparar un compuesto de fórmula 2a, que tiene la siguiente estructura: 30en la que R3 es alcoxilo C1 a C3, ariloxilo C5-C12, ariloxilo C5-C12 sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo 35 que comprende combinar el compuesto de fórmula 9con una sal litiada de fosfonato de dialquilo.
-
- 10.
- Proceso según la reivindicación 9, en el que el fosfonato de dialquilo es un fosfonato de dialquilo C1-C3.
-
- 11.
- Proceso según la reivindicación 9-10, en el que se lleva a cabo la reacción en tolueno, xileno, ciclohexano, metil
t-butil éter, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos. -
- 12.
- Proceso según una cualquiera de la reivindicación 9-11, en el que se lleva a cabo la reacción en metil t-butil éter
o tetrahidrofurano. 5 -
- 13.
- Proceso para preparar una estatina que comprende adicionalmente convertir el compuesto obtenido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la estatina.
-
- 14.
- Proceso según la reivindicación 13, en el que el compuesto de estatina se selecciona del grupo que consiste en
10 lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina, preferiblemente rosuvastatina. - 15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la fabricación de un compuesto de estatina, preferiblemente en el que el compuesto de estatina se selecciona del grupo que consiste en lovastatina,15 simvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina, preferiblemente rosuvastatina.
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| WO2011106546A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for the preparation of rosuvastatin intermediate |
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| JP5885657B2 (ja) | 2010-03-04 | 2016-03-15 | 勝 岡部 | 妊娠高血圧症候群モデル動物とその治療方法 |
| WO2011141934A1 (en) * | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Matrix Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of an intermediate of hmg-coa reductase inhibitors |
| CN102212081B (zh) * | 2010-12-30 | 2013-11-13 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法 |
| CN102358747B (zh) * | 2011-08-30 | 2012-09-19 | 浙江宏元药业有限公司 | 瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法 |
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| CN103172656B (zh) * | 2013-04-02 | 2015-07-08 | 浙江科技学院 | 3-二甲基叔丁基硅氧基戊二酸酐的合成工艺 |
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| CN103483393B (zh) * | 2013-09-05 | 2016-08-17 | 江苏兰健药业有限公司 | 一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法 |
| CN103497212B (zh) * | 2013-09-25 | 2015-11-18 | 浙江科技学院 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN104262383B (zh) * | 2014-03-31 | 2017-01-18 | 南京欧信医药技术有限公司 | 一种化合物的合成方法 |
| CN104370953B (zh) * | 2014-08-24 | 2017-01-18 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种(r)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单酯的制备方法 |
| KR101710976B1 (ko) * | 2015-04-08 | 2017-02-28 | 임광민 | 키랄 화합물의 제조방법 및 이를 이용한 HMG-CoA 환원저해제의 제조방법 |
| US12459965B2 (en) | 2017-10-09 | 2025-11-04 | Compass Pathfinder Limited | Preparation of psilocybin, different polymorphic forms, intermediates, formulations and their use |
| GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
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| CN113683539B (zh) * | 2021-09-23 | 2023-05-16 | 上海裕兰生物科技有限公司 | 一种聚酮中间体的合成方法 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP3272377B2 (ja) * | 1991-07-30 | 2002-04-08 | 塩野義製薬株式会社 | 光学活性なグルタル酸エステル誘導体の光学分割法 |
| JP3091022B2 (ja) * | 1992-07-16 | 2000-09-25 | 塩野義製薬株式会社 | グルタル酸誘導体の製造方法 |
| JP2940395B2 (ja) * | 1993-03-30 | 1999-08-25 | 宇部興産株式会社 | オキシグルタル酸エステル誘導体の製法 |
| EP0618213B1 (en) * | 1993-03-30 | 2000-05-17 | Ube Industries, Ltd. | Process for preparation of oxyglutaric acid ester derivatives |
| GB9626746D0 (en) | 1996-12-23 | 1997-02-12 | Knoll Ag | Process |
| GB9903472D0 (en) | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| KR20040026705A (ko) * | 2001-08-16 | 2004-03-31 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법 |
| PL370658A1 (en) | 2002-01-31 | 2005-05-30 | Novartis Ag | Process for the manufacture of hmg-coa reductase inhibitors |
| GB0204129D0 (en) * | 2002-02-21 | 2002-04-10 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| KR100511533B1 (ko) | 2002-04-09 | 2005-08-31 | 임광민 | 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법 |
| GB0210234D0 (en) * | 2002-05-03 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| EA200401533A1 (ru) | 2002-05-21 | 2005-06-30 | Ранбакси Лабораторис Лимитед | Способ получения росувастатина |
| CZ298330B6 (cs) | 2004-07-19 | 2007-08-29 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehydu a jeho použití |
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