ES2428100T3 - Derivados de piridazina como inhibidores de SMO - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es: **Fórmula** o cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR6R8, C(O)R6, NR6R8, NHC(O)R6, SO2R6, o SO2NR6R8; R2 y R3 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, o R2 y R3 forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 14 átomos de carbono; L es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, -C(O)O-, -C(O)NR9-, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH-, -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, -C(O)-, -NH- u -O-; X y W son independientemente N o CR5, y cuando menos uno de X y W es N; **Fórmula**

Description

Derivados de piridazina como inhibidores de SMO
Antecedentes de la invención
La señalización de Hedgehog (Hh) fue identificada primero en Drosophila como un mecanismo regulador importante para la formación del patrón embrionario, o como el proceso mediante el cual las células embrionarias forman configuraciones espaciales ordenadas de tejidos diferenciados (Nusslein - Volhard y colaboradores, (1980) Nature 287, 795 -801). En las células de mamífero, se han identificado tres genes Hedgehog: Hedgehog Sonic (Shh), Hedgehog Indian (Ihh), y Hedgehog Desert (Dhh). Los genes Hedgehog codifican proteínas secretadas, las cuales sufren modificaciones posteriores a la traducción, incluyendo escisión autocatalítica y modificación de lípidos (palmitoilación) en el terminal N, y modificación del colesterol del terminal C.
La proteína Hedgehog del terminal N modificada por lípidos desencadena la actividad de señalización de la ruta de la proteína, y se engendra la comunicación de célula con célula mediante el despacho de proteína Hedgehog soluble a partir de una célula de señalización, y la recepción parte de una célula que responde. En las células que responden, el receptor transmembrana Patched (Ptch) 12-pass actúa como un regulador negativo de la señalización de Hh, y la proteína transmembrana Smoothened (Smo) 7-pass actúa como un regulador positivo de la señalización de Hh. En el estado en reposo, Ptch libre (es decir, no enlazado por Hh) suprime de una manera subestequiométrica la actividad de la ruta inducida por Smo (Taipale y colaboradores (2002) Nature 418: 892); después del enlazamiento de la proteína Hh del ligando, sin embargo, se libera la represión de Smo, y la cascada de señalización resultante conduce a la activación y a la translocación nuclear de los factores de transcripción Gli (Gli1, GIi2, y Gli3).
Los genes objetivo secuencia abajo de la transcripción de señalización de Hh incluyen Wnts, TGFβ, y Ptc y Gli1, que son elementos del bucle de retroalimentación regulador positivo y negativo. Varios genes reguladores del ciclo celular y de la proliferación, tales como c-myc, ciclina D y E, también están entre los genes objetivo de la señalización de Hh.
Se sabe que la señalización de Hh regula un rango diverso de procesos biológicos, tales como proliferación celular, diferenciación, y formación de órganos de una forma específica del tejido y que depende de la dosis. En el desarrollo de los tubos neurales, Shh se expresa en la placa basal, y dirige la diferenciación de los subtipos específicos de neuronas, incluyendo las neuronas motoras y dopaminérgicas. También se sabe que Hh regula la proliferación de las células progenitoras neuronales, tales como las células granulares del cerebelo y las células madre neurales. En el tracto intestinal en desarrollo, se requiere un bajo nivel de señalización de Hh para el desarrollo pancreático, mientras que un alto nivel de señalización de Hh bloquea la organogénesis pancreática. También se sabe que Hh juega papeles importantes en la proliferación de células madre y en la organogénesis en la piel, próstata, testículos, y médula ósea.
Normalmente, la señalización de Hh es estrictamente controlada durante la proliferación celular, la diferenciación, y la formación del patrón embrionario. Sin embargo, una actividad aberrante de la ruta de señalización de Hedgehog, debido a las mutaciones que activan constitutivamente la ruta, por ejemplo, puede tener consecuencias patológicas. A manera de ejemplo, se encuentran mutaciones de pérdida de función de Patched en el síndrome de Gorlin (un síndrome hereditario con un alto riesgo de cánceres de piel y de cerebro, también conocido como Síndrome del Nevus de Células Basales (BCNS)); y las mutaciones de ganancia de función de Smo y Gli están ligadas al carcinoma de células basales y al glioblastoma. El carcinoma de células basales (BCC) es la forma más común de cáncer de piel, que afecta a más de 90.000 americanos cada año. Se ha encontrado que la activación constitutiva de Hh promueve la tumorigénesis en BCC, meduloblastoma (el tumor cerebral infantil más común), rabdomiosarcoma, cáncer pancreático, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer de próstata, y cáncer de mama. Además de los papeles en la tumorigénesis, la señalización de Hh también esta implicada en la metástasis del cáncer de próstata. La señalización de Hh puede estar involucrada en muchos tipos adicionales de tumores, y se espera que se sigan descubriendo estos enlaces; ésta es un área de investigación activa en muchos centros de cáncer alrededor del mundo.
La proliferación de estas células cancerosas requiere de la activación de la ruta de Hh, y el bloqueo de las rutas de señalización de Hh con frecuencia inhibe la proliferación de las células cancerosas. En realidad, la ciclopamina antagonista de Hh y el ARNsi de Gii1, pueden bloquear efectivamente la proliferación de estas células cancerosas, y pueden reducir el tamaño del tumor en los modelos de xenoinjerto, sugiriendo que nuevos antagonistas de Hh podrían proporcionar nuevos agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de estos cánceres. Se ha demostrado que la ciclopamina antagonista de Hh suprime la metástasis del cáncer de próstata en modelos animales.
Además de estar involucradas en el cáncer, la señalización de Hh juega papeles importantes en la homeostasis y regeneración del tejido normal. La ruta de Hh se activa después de la lesión de la retina, del conducto biliar, del pulmón, del hueso y la próstata en modelos de ratón. La ruta de Hh también está constantemente activa en los folículos pilosos, en la médula ósea, y en ciertas regiones del sistema nervioso central (CNS), y la hiperplasia benigna de próstata y la formación de vasos sanguíneos en la degeneración macular húmeda requieren de la actividad de la ruta de Hedgehog. Los procesos de regeneración celular se pueden bloquear mediante el anticuerpo anti-Shh y la ciclopamina. Por lo tanto, los antagonistas de moléculas pequeñas de la ruta de señalización de Hh podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas neuronales, hiperplasia benigna de próstata, degeneración macular húmeda, soriasis, enfermedades proliferativas de médula ósea y leucemias, osteopetrosis y depilación.
La evidencia de que la activación constitutiva de Smo da como resultado cánceres (por ejemplo, BCC), y de que Smo puede ser oncogénico después de su liberación por la inhibición mediante Ptch, sugiere la utilidad de los antagonistas de Smo como agentes terapéuticos en el tratamiento de tales trastornos. (Stone y colaboradores (1996) Nature 384: 129). Por lo tanto, las moléculas que modulan la actividad de la ruta de señalización de Hedgehog, por ejemplo, las que modulan la actividad de Smo, son terapéuticamente útiles.
El documento WO-A-2007 127475 describe compuestos de piridazina sustituidos por grupos fenilo y piperazinilo sustituido.
El documento WO-A-2007 059157 describe derivados de N,N’-dibenzoil-fenilen-1,3-diamina que son inhibidores de la señalización de Hedgehog.
El documento WO-A-2007 127448 describe derivados de N-pirimidin-2-il-N’-(6-fenil-pirazin-3-il)-piperazina.
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 17, páginas 414 - 418 (2007) describe compuestos basados en 3fenil-6-((4-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il)-piridazinas.
El documento EP-A-0055583 describe 1,4-bi-heteroaril-piperazinas, incluyendo 3-fenoxi-6-piperazin-1-il-piridazina, en la cual la piperazina está sustituida por quinazolina.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere, en términos generales, a compuestos novedosos con respecto al diagnóstico y tratamiento de patologías relacionadas con la ruta de Hedgehog, incluyendo, pero sin limitarse a, formación de tumores, cáncer, neoplasia, y trastornos hiperproliferativas no malignos. La presente invención incluye compuestos novedosos, composiciones novedosas, métodos para su uso, y métodos para su fabricación, en donde tales compuestos, en términos generales, son farmacológicamente útiles como agentes en terapias cuyo mecanismo de acción involucre métodos para inhibir tumorigénesis, crecimiento tumoral y supervivencia tumoral, utilizando agentes que inhiben la ruta de señalización de Hedgehog y de Smo. Los compuestos y métodos de la presente invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) se refieren a la inhibición de la activación de la ruta de señalización de Hedgehog, por ejemplo, mediante la inhibición de estados de crecimiento aberrantes que resultan de fenotipos tales como pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia de función de Smoothened o ganancia de función de Gli, y comprenden poner en contacto la célula con un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I) en una cantidad suficiente para agonizar una actividad de Ptc normal, antagonizar una actividad de Hedgehog normal, o antagonizar una actividad de Smoothened (por ejemplo, para revertir o controlar el estado de crecimiento aberrante).
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es:
o
cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR6R8, C(O)R6, NR6R8, NHC(O)R6, SO2R6, o SO2NR6R8;
R2 y R3 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, o R2 10 y R3 forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 14 átomos de carbono;
L es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, -C(O)O-, -C(O)NR9-, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH-, -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, -C(O)-, -NH- u -O-;
X y W son independientemente N o CR5, y cuando menos uno de X o W es N;
R7 es:
R4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, NR6R8, C(O)OR6, C(O)NR6R8, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, formilo, carbalcoxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH,
20 C(O)R6, SO2R6, C(O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R6, NR6R8, SO2NR6R8, OCF3, NHC(O)R6, CH2OC(O)NR6R8, CH2NR6R8, NHC(O)OR6, NHC(O)NR6R8, CH2NHSO2R6, CH2NHC(O)OR6, OC(O)R6, o NHC(O)R6, que pueden estar sustituidos o no sustituidos;
Z es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN, OH, o halógeno;
m es 0 - 3;
25 p es 1;
Y es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, -C(O)-, -C(O)O-,-CH(OH)-, o -C(O)NR10;
R5 es H, halógeno, CN, alquilo inferior, OH, OCH3 u OCF3; R9 y R10 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o H;
R6 y R8 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1
5 a 8 átomos de carbono-OH, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, o dos R6, o un R6 y un R8 sobre un átomo pueden formar un anillo que contiene un heteroátomo; y
en donde R4, R6, y R8 pueden estar sustituidos o no sustituidos por uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a14 miembros, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, OH,
10 oxo, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o SO2-aIquiIo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2.
En una forma de realización, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (I), en donde R7 es:
y 15 R1 es
En aún otra forma de realización, la presente invención incluye compuestos de la fórmula (I) en donde R4 es C(O)Oalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, C(O)OR6, C(O)NR6R8, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, C(O)R6, SO2R6, C(O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R6, C(CH3)(CH3)(OH),
20 C(O)CH3, C(CH2)CH3, o C(CH3)(CH2OH)OH; y R6 y R8 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 - 14 miembros, o un grupo cicloheteroalquilo de 3 - 14 miembros.
En otra forma de realización, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en donde R7 es
25 y R4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, o butilo; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, tal como etenilo o propenilo; cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, tal como fenilo; un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, tal como piridinilo o imidazolilo, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, tal como piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, o piperazinilo; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, o propoxi;
halógeno, tal como CI, F, Br, o I; NR6R8, tal como NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; C(O)OR6, tal como C(O)O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o C(O)OH; C(O)NR6R8, tal como C(O)NH-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, C(O)N-arilo de 6 a 14 átomos de carbono - alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o C(O)-grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, o C(O)-grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como CF3; formilo, carbalcoxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, tal como CH2OH, etilo sustituido con OH en cualquier posición, propilo sustituido con OH en cualquier posición, o butilo sustituido con OH en cualquier posición; C(O)R6, tal como C(O)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; SO2R6, tal como SO2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o SO2CF3; C(O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R6, tal como C(O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, o C(O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-CF3; SO2NR6R8, tal como SO2NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; OCF3, NHC(O)R6, tal como NHC(O)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; CH2OC(O)NR6R8, CH2NR6R8, NHC(O)OR6, NHC(O)NR6R8, CH2NHSO2R6, CH2NHC(O)OR6, OC(O)R6, o NHC(o)R6, y en donde R4 puede estar sustituido o no sustituido; y p es 1.
En otra forma de realización, R6 y R8 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, o butilo; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, tal como alquenilo, propenilo; cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; un grupo arilo de 6 a 14 átomos den carbono, tal como fenilo; un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, tal como piridinilo o pirimidinilo; un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, tal como morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o piperazinilo; haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como CF3; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metoxi o etoxi; o dos R6, o R6 y R8 sobre un átomo, pueden formar un anillo que contiene heteroátomo, tal como un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros o un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros.
En otra forma de realización de la presente invención, R4 puede estar sustituido o no sustituido con uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, o pentilo; cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, tal como fenilo; un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, tal como piridinilo o pirimidinilo; un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, tal como morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o piperazinilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, tal como CH3OH; OH, oxo, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como CF3; carboxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o SO2-aIquiIo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, tal como CI, F, Br, o I; -OCH3, -OCF3 o -NH2.
En otra forma de realización, R4 es metilo, fenilo, piridinilo, metoxi, CI, F, C(O)O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(O)OH, C(O)NH-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, C(O)N-arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(O)-grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, C(O)-grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, CF3; CH2OH, CH2CH2OH, C(CH3)-(CH3)OH, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, SO2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, SO2CF3, C(O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, C(O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-CF3, SO2NHalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, OCF3, NHC(O)CH3, o CH2OC(O)NHCH3; cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido; y p es 1.
En otra forma de realización, R4 es C(O)CH3, C(O)NH-fenilo, C(O)OH, CF3, C(CH3)(CH3)OH, C(O)OCH3, CF3, C(O)OCH2CH3, o C(O)NCH2CH3, opcionalmente sustituidos con piperazinilo, morfolinilo, o piridinilo.
En una forma de realización preferida, R7 es:
R4 es C(O)CH3, C(O)NH-fenilo, C(O)OH, CF3, C(CH3)(CH3)OH, C(O)OCH3, CF3, o C(O)OCH2CH3. En otra forma de realización, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (I), en donde R1 es:
cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo (por ejemplo, isopropilo), butilo, pentilo, o hexilo; un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, tal como fenilo; haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como CF3; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metoxi o etoxi; halógeno, tal como Cl, F, Br, o I; NH2, CN, OCF3, OH, C(o)NR6R8, C(O)R6, NR6R8, NHC(O)R6, SO2R6, o SO2NR6R8.
En una forma de realización adicional, R1 es:
que pueden estar sustituidos o no sustituidos por uno o más de metilo, etilo, CF3, metoxi, CI, F, NH2, CN, OCF3, o OH. En otra forma de realización, R1 puede estar sustituido o no sustituido con CH3, Cl, F, metoxi, o CH.
En otra forma de realización, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (I), en donde R7 es:
y 10 R1 es
que pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más de metilo, etilo, isopropilo, Cl, F, CN, metoxi, o CF3.
En aún otra forma de realización, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (I), en donde R4 es C(O)O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, C(O)OR6, C(O)NR6R8, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
15 alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, C(O)R6, SO2R6, C(O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R6, C(CH3)(CH3)(OH), C(O)CH3, CH2-CH2-CH3, o C(CH3)-(CH2OH)OH.
En una forma de realización, R6 y R8 son independientemente H, metilo, etilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o piperazinilo, CF3, metoxi, dos R6, o R6 y R8 sobre un átomo pueden formar un anillo que contiene heteroátomo, tal como un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, tal como piridinilo o
20 pirimidinilo; o un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, tal como piperidinilo o piperazinilo.
En otra forma de realización, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (I), en donde R4 es:
el cual puede estar sustituido o no sustituido.
En otra forma de realización, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (I), en donde R2 y R3 son
25 alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, o junto con los átomos de carbono con los que estén unidos, forman un grupo cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono. En otra forma de realización, R2 y R3 son cada uno metilo, o forman un grupo ciclopentilo o ciclohexilo.
En aún una forma de realización adicional, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (I), en donde R2 y R3 son CH3.
En otra forma de realización, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (I), en donde L es -O-, -NH, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH2-, -CF;-, -CHF-, -C(OH)-, o un enlace. En otra forma de realización, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (I), en donde L es -CH2-. En otra forma de realización, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (I), en donde tanto X como W son N, y Z es CH3, y m es 1.
En los compuestos de fórmula (I) p es 1.
En otra forma de realización, Y es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metileno, etileno, propileno -C(O)-, -C(O)O-, -CH(OH)-, o -C(O)NR10, en donde R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, o butilo, o H. En otra forma de realización, Y es un enlace, metileno, -C(O)O-, o C(O)NH. En otra forma de realización, Y es un enlace.
En otra forma de realización, la presente invención incluye un compuesto de la fórmula (la):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, NR13R14, C(O)OR13, C(O)NR13R14, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, formilo, carbalcoxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, C(O)R13, SO2R13, C(O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R13, NR13R14, SO2NR13R14, OCF3, NHC(O)R13, CH2OC(O)NR13R14, CH2NR13R14, NHC(O)OR13, NHC(O)NR13R14, CH2NHSO2R13, CH2NHC(O)OR13, OC(O)R13, o NHC(O)R13, los cuales pueden estar sustituidos o no sustituidos;
R12 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR13R14, C(O)R13, NR13R14, NHC(O)R13, SO2R13, SO2NR13R14;
R13 y R14 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, o R13 y R14 sobre un átomo pueden formar un anillo que contiene heteroátomo; y
En donde R11, R13, y R14 pueden estar sustituidos o no sustituidos por uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, OH, oxo, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o SO2-alquiIo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2.
En otra forma de realización, la presente invención incluye un compuesto seleccionado a partir de:
2-[(R)-4-(4,5-dimetil-6-fenoxi-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol;
2-{(R)-4-[6-(hidroxi-feniI-metil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]-bipirazinil-5’-il]-propan-2-ol;
2-[(R)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-4-il-metil-piridazin-3-iI)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-iI]-propan-2-ol;
2-[(R)-4-‘(4,5-dimetil-6-piridin-2-il-metil-piridazin-3-iI)-2-mgtiI-3,4,5,6-tetrah‘idro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-iI]-propan-2-ol;
2-[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol; 2-[4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5’il]-propan-2-ol;
2-[(S)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol;
2-[(R)-4-(6-benciI-4,5-dimetiI-piridazin-3-il)-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol;
2-[4-(4-bencil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[d]-piridazin-1-iI)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol;
2-[(R)-4-(4-bencil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[d]-piridazin-1-iI)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiraziniI-5'-il]propan -2-ol;
1-[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-il]-etanona; y
2-[(R)-4-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-iI]-propano-1,2-diol.
Un aspecto de la presente invención pone a disposición métodos que emplean compuestos para inhibir la activación de la ruta dependiente de Smo. Otro aspecto de la presente invención pone a disposición métodos que emplean compuestos para inhibir la activación de la ruta independiente de Hedgehog (ligando). En ciertas forma de realizaciones, los presentes métodos se pueden usar para contrarrestar los efectos fenotípicos de la activación indeseada de una ruta de Hedgehog, tal como la resultante de las mutaciones de ganancia de función de Hedgehog, de pérdida de función de Ptc, o de ganancia de función de Smoothened. Por ejemplo, el presente método puede involucrar poner en contacto una célula (in vitro o in vivo) con un antagonista de Smo, tal como un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) u otra molécula pequeña, en una cantidad suficiente para antagonizar una ruta de activación dependiente de Smoothened y/o independiente de Hedgehog.
Los compuestos y métodos de la presente invención se pueden emplear para regular la proliferación y/o diferenciación de las células in vitro y/o in vivo, por ejemplo, en la formación de tejido a partir de células madre, o para prevenir el crecimiento de células hiperproliferativas. En otra forma de realización particular, poner en contacto la célula con - o introducir en la célula - un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I), da como resultado la inhibición de la proliferación celular, la inhibición del crecimiento y/o sobrevivencia de las células tumorales, y/o la inhibición de tumorigénesis. Por consiguiente, otra forma de realización particular proporciona métodos para inhibir y/o antagonizar la ruta de Hh mediante el empleo de los compuestos de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) en una célula tumoral.
Los métodos de la presente invención pueden emplear los compuestos de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I) como las formuladas como preparaciones farmacéuticas que comprenden un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y dichas preparaciones se pueden administrar a un paciente para tratar condiciones que involucren una proliferación celular indeseada, tales como cánceres y/o tumores (tales como meduloblastoma, carcinoma de células basales, etc.), y trastornos híper-proliferativos no malignos.
Una forma de realización de la presente invención proporciona un compuesto para inhibir la síntesis, expresión, producción, estabilización, fosforilación, relocalización dentro de la célula, y/o la actividad de una proteína Smo en una célula in vitro o in vivo, el cual comprende poner en contacto dicha célula con, o introducir en dicha célula, un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I).
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto útil en un método para diagnosticar, prevenir y/o tratar debilitamientos, desconfiguraciones, y/o disfunciones celulares; estados de enfermedad hiperplásicos, híperproliferativos, y/o cancerosos; y/o metástasis de células tumorales, en un mamífero, caracterizados por la presencia y/o expresión de un gen o un producto genético para Smo (por ejemplo, una proteína Smo), el cual comprende compuestos de la fórmula (I) para administración a un mamífero en una cantidad terapéuticamente efectiva.
Descripción detallada de la invención
En otra forma de realización, la presente invención incluye una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o la. La presente invención se relaciona con un método para el tratamiento de un mamífero que sufra de una patología relacionada con la ruta de Hedgehog, el cual comprende administrar a dicho mamífero que necesite el tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o la.
En la presente descripción, el término "tratamiento" incluye tanto el tratamiento profiláctico o preventivo, así como el tratamiento curativo o supresor de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de los pacientes en riesgo de tener un trastorno de la invención (por ejemplo, un trastorno relacionada con Hedgehog (por ejemplo, cáncer)), así como de los pacientes enfermos. Este término incluye además el tratamiento para el retraso del avance de la enfermedad.
Por “suprimir y/o revertir”, por ejemplo, un trastorno relacionado con Hedgehog (por ejemplo, cáncer), los solicitantes pretenden abolir dicho trastorno relacionado con Hedgehog (por ejemplo, diabetes), o hacer que esta condición sea menos severa que antes del tratamiento o sin el tratamiento.
“Curar", como se utiliza en la presente, significa conducir a la remisión del trastorno relacionado con Hedgehog (por ejemplo, cáncer) en un paciente, o de los episodios continuos del mismo, a través del tratamiento.
Los términos “profilaxis" o "prevención” significan impedir el inicio o la recurrencia de los trastornos metabólicos, por ejemplo, diabetes.
“Tratamiento” o “tratar” se refieren a la terapia, prevención y profilaxis, y en particular se refieren a la administración de medicamento o la realización de procedimientos médicos con respecto a un paciente, ya sea para la profilaxis (prevención) o bien para curar o reducir la extensión de, o la posibilidad de la ocurrencia de, la dolencia, enfermedad
o condición o evento en el caso en donde esté afligido el paciente.
“Diagnóstico" se refiere al diagnóstico, pronóstico, monitoreo, caracterización, selección de pacientes, incluyendo los participantes en ensayos clínicos, y la identificación de los pacientes en riesgo para, o de tener, un trastorno o evento clínico particular, o de aquellos que tengan más probabilidades de responder a un tratamiento terapéutico particular, o para evaluar o monitorear la respuesta de un paciente a un tratamiento terapéutico particular.
“Sujeto" o "paciente" se refiere a un mamífero, de preferencia un humano, que necesite del tratamiento de una condición, trastorno o enfermedad.
“Un(os) compuesto(s) de la invención", como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, los compuestos de la Fórmula I (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I), incluyendo todas las variantes del mismo). Un compuesto de la invención incluye los compuestos específicamente enlistados aquí, incluyendo aquéllos enlistados en los Ejemplos de la presente solicitud.
“Retraso en el avance", como se utiliza aquí, significa que la administración de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I) a los pacientes en una etapa previa o en una fase temprana de un trastorno relacionado con Hedgehog (por ejemplo, cáncer), impide que la enfermedad evolucione adicionalmente, o hace más lenta la evolución de la enfermedad en comparación con la evolución de la enfermedad sin la administración del compuesto activo.
“Ganancia de función de Hedgehog" se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen para Ptc, un gen para Hedgehog, o un gen para Smoothened, o un cambio (por ejemplo, disminución) en el nivel de expresión de tal gen, que da como resultado un fenotipo que se parece al contacto de una célula con una proteína Hedgehog, por ejemplo, la activación aberrante de una ruta de Hedgehog. La ganancia de función puede incluir una pérdida de la capacidad del producto génico para Ptc para regular el nivel de expresión de los genes para Gli, por ejemplo Gli1, GIi2, y Gli3, o la pérdida de la capacidad para regular el procesamiento, la estabilidad, la localización, o la actividad de las proteínas Gli, por ejemplo Gli1, GIi2, y GIi3. El término "ganancia de función de Hedgehog”, también se utiliza en la presente para referirse a cualquier fenotipo celular similar (por ejemplo, que exhiba una proliferación en exceso), que se presente debido a una alteración en cualquier parte de la ruta de transducción de señal de Hedgehog, incluyendo, pero sin limitarse a, una modificación o mutación del Hedgehog mismo. Por ejemplo, una célula tumoral con un índice de proliferación anormalmente alto debido a la activación de la ruta de señalización de Hedgehog, tendría un fenotipo de “ganancia de función de Hedgehog”, inclusive cuando el Hedgehog no esté mutado en esa célula.
“Pérdida de función de Patched" se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen para Ptc, o a un nivel reducido de expresión del gen, que da como resultado un fenotipo que parece el contacto de una célula con una proteína Hedgehog, por ejemplo la activación aberrante de una ruta de Hedgehog. La pérdida de función puede incluir una pérdida de la capacidad del producto génico Ptc para regular el nivel de expresión, el procesamiento, la estabilidad, la localización, la regulación o la actividad de los genes y proteínas Gli, por ejemplo GIi1, GIi2, y Gli3.
“Ganancia de función de GIi" se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen para Gli, o a un mayor nivel de expresión del gen, que da como resultado un fenotipo que parece el contacto de una célula con una proteína Hedgehog, por ejemplo la activación aberrante de una ruta de Hedgehog.
“Ganancia de función de Smoothened” se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen para Smo, o a un mayor nivel de expresión del gen, que da como resultado un fenotipo que parece poner en contacto una célula con una proteína Hedgehog, por ejemplo la activación aberrante de una ruta de Hedgehog.
Como se utiliza en la presente, una "molécula orgánica pequeña" es un compuesto orgánico (o un compuesto orgánico formando complejo con un compuesto inorgánico (por ejemplo, metal)), que tiene un peso molecular de menos de 3 kilodaltons, y preferiblemente de menos de 1.5 kilodaltons.
Como se utiliza en la presente, un gen "reportero" se utiliza de una manera intercambiable con el término "gen marcador", y es un ácido nucleico que es fácilmente detectable, y/o que codifica un producto génico que es fácilmente detectable, tal como luciferasa.
Las secuencias de control de transcripción y de traducción son secuencias reguladoras de ADN, tales como promotores, potenciadores, terminadores, y similares, que proporcionan la expresión de una secuencia de codificación en una célula huésped. En las células eucariotas, las señales de poliadenilación son secuencias de control.
Una "secuencia promotora" es una región reguladora de ADN capaz de enlazarse con la polimerasa de ARN en una célula, y de iniciar la transcripción de una secuencia de codificación secuencia abajo (dirección 3'). Para los propósitos de definir la presente invención, la secuencia promotora está enlazada en su terminal 3' por el sitio de inicio de la transcripción, y se extiende secuencia arriba (dirección 5') para incluir el numero mínimo de bases o elementos necesarios para iniciar la transcripción en niveles detectables más arriba de la señal de fondo. Dentro de la secuencia promotora se encontrará un sitio de inicio de la transcripción (convenientemente definido, por ejemplo, mediante el mapeo con la nucleasa S1), así como los dominios de enlace de proteína (secuencias de consenso) responsables del enlace de la ARN polimerasa.
Una secuencia de codificación está "bajo el control" de las secuencias de control de transcripción y de traducción en una célula cuando la ARN polimerasa transcribe la secuencia de codificación en ARNm, el cual entonces se empalma en el trans-ARN y se traduce en la proteína codificada por la secuencia de codificación.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a las entidades y composiciones moleculares que son fisiológicamente tolerables y no producen típicamente una reacción alérgica o adversa similar, tal como malestar gástrico, mareo, y similares, cuando se administra a un humano. Preferiblemente, como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" significa que está aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal
o estatal, o que está enlistado en la Farmacopea de los Estados Unidos o en otra farmacopea generalmente reconocida para utilizarse en animales, y más particularmente en humanos.
El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o vehículo con el que se administra el compuesto. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquéllos de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de soja, aceite mineral, aceite de ajonjolí, y similares. Preferiblemente se emplean como portadores agua o solución acuosa, soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para soluciones inyectables. Los portadores farmacéuticos adecuados son descritos en “Remington's Pharmaceutical Sciences” por E. W. Martin.
La frase “cantidad terapéuticamente efectiva” se utiliza en la presente para significar una cantidad suficiente para
reducir al menos aproximadamente 15%, preferiblemente al menos 50%, más preferiblemente al menos 90%, y lo más preferiblemente evitar un déficit clínicamente significativo en la actividad, función y respuesta del huésped. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente efectiva es suficiente para provocar una mejora en una condición/síntoma clínicamente significativo en el huésped.
“Agente" se refiere a todos los materiales que se pueden utilizar para la preparación de composiciones farmacéuticas y de diagnóstico, o que pueden ser compuestos, ácidos nucleicos, polipéptidos, fragmentos, isoformas, variantes, u otros materiales que se puedan utilizar independientemente para tales propósitos, todos de acuerdo con la presente invención.
“Análogo", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto orgánico pequeño, un nucleótido, una proteína,
o un polipéptido que posee una actividad o función(es) similar(es) o idéntica(s) a la del compuesto, nucleótido, proteína o polipéptido, o un compuesto que tenga la actividad y efecto terapéutico deseados de la presente invención (por ejemplo, la inhibición del crecimiento tumoral), pero no tiene que comprender necesariamente una secuencia o estructura que sea similar o idéntica a la secuencia o estructura de la forma de realización preferida.
“Derivado" se refiere ya sea a un compuesto, a una proteína, o a un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos de una proteína o polipéptido progenitor que ha sido alterada mediante la introducción de sustituciones, supresiones o adiciones de residuos de aminoácidos, o un ácido nucleico o nucleótido que se ha modificado mediante la introducción de sustituciones o supresiones, adiciones o mutaciones de nucleótidos. El ácido nucleico, nucleótido, proteína o polipéptido derivado posee una función similar o idéntica a la del polipéptido progenitor.
“Inhibidores" o "antagonistas" se refiere a las moléculas inhibidoras identificadas empleando ensayos in vitro e in vivo para la función de la ruta Hh, por ejemplo antagonistas de Smo. En particular, los inhibidores y los antagonistas se refieren a los compuestos o agentes que disminuyen la señalización que se presenta por medio de la ruta de Hh. Los inhibidores pueden ser compuestos que disminuyen, bloquean, o previenen la señalización mediante esta ruta.
“Trastorno(s) relacionado(s) con Hedgehog", como se utilizan en la presente, incluyen los trastornos asociados con la alteración o la aberración de la ruta de Hedgehog, así como los trastornos asociados con estados de crecimiento normales pero indeseados en relación con la activación de la ruta de Hedgehog. "Trastorno(s) relacionado(s) con Hedgehog" incluye(n), pero no se limitan a, formación de tumores, cáncer, neoplasia, trastornos híper-proliferativos malignos, y trastornos híper-proliferativos no malignos. “Trastorno(s) relacionado(s) con Hedgehog” también incluyen hiperplasia prostática benigna, soriasis, degeneración macular húmeda, osteopetrosis y crecimiento indeseado de pelo.
Como se utiliza en la presente, el término “cáncer” incluye tumores solidos de mamífero, así como neoplasias hematológicas. “Tumores solidos de mamífero” incluyen cánceres de cabeza y cuello, pulmón, mesotelioma, mediastino, esófago, estomago, páncreas, sistema hepatobiliar, intestino delgado, colon, colorrectal, recto, ano, riñón, uretra, vejiga, próstata, uretra, pene, testículos, órganos ginecológicos, ovarios, mama, sistema endocrino, piel, sistema nervioso central incluyendo cerebro; sarcomas del tejido blando y óseo; y melanoma de origen cutáneo e intraocular. El término “neoplasias hematológicas” incluye leucemia y linfomas de la niñez, enfermedad de Hodgkin, linfomas de origen linfocitico y cutáneo, leucemia aguda y crónica, neoplasma de células plasmáticas y cánceres asociados con SIDA. Además, se puede tratar un cáncer en cualquier etapa de desarrollo, tal como los cánceres primarios, metastáticos, y recurrentes. La información con respecto a numerosos tipos de cáncer se puede encontrar, por ejemplo, en la American Cancer Society, o, por ejemplo, en Wilson y colaboradores, (1991) Harrison’s Principles of InternaI Medicine, 12a. Edición, McGraw-Hill, Inc. Se contemplan los usos tanto humanos como veterinarios.
Los cánceres que son particularmente susceptibles al tratamiento con los compuestos y métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, gliomas, meduloblastomas, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNETS), carcinoma de células basales (BCC), cánceres pulmonares de células pequeñas, cánceres pulmonares de células grandes, tumores del tracto gastrointestinal, rabdomiosarcomas, sarcomas del tejido blando, tumores pancreáticos, tumores de vejiga, y tumores de próstata.
Como se utiliza en la presente, el término “trastornos híper-proliferativos malignos” incluye, pero no se limita a, cánceres, trastornos proliferativos neuronales, enfermedades proliferativas de médula ósea, y leucemias.
Como se utiliza en la presente, el término "trastornos híper-proliferativos no malignos" incluye, pero no se limita a, trastornos proliferativos no malignos y no neoplásicos, tales como hiperplasia de músculo liso en vasos sanguíneos, cicatrización cutánea, y fibrosis pulmonar.
Como se utiliza en la presente, "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.
Como se utiliza en la presente, “alquiIo" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena recta o ramificada. En algunas forma de realizaciones, un grupo alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 8 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo), los grupos pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares. Un grupo alquilo inferior típicamente tiene hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), y grupos butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo).
Como se utiliza en la presente “alquenilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. En algunas forma de realizaciones, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 8 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen los grupos etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, y similares. Los uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tales como en 2-buteno) o terminales (tales como en 1buteno).
Como se utiliza en la presente, “alquinilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. En algunas formas de realizaciones, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 8 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y similares. Los uno o triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tales como en 2-butino) o terminales (tales como en 1-butino).
Como se utiliza en la presente, "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquiIo. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), grupos t-butoxi, y similares.
Como se utiliza en la presente, "alquiltio" se refiere a un grupo -S-aIquiIo. Los ejemplos de grupos alquiltio incluyen metiltio, etiltio, propiltio (por ejemplo, n-propiltio e isopropiltio), grupos t-butiltio, y similares.
El término “carbaIcoxi" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo, en donde la unión con la cadena principal es a través del grupo carbonilo (C(O)). Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, “oxo” se refiere a un átomo de oxigeno doblemente enlazado (es decir, =O). También se debe entender que la terminología C(O) se refiere a un grupo -C=O, sea éste cetona, aldehído, o ácido o un derivado de ácido. De manera similar, S(O) se refiere a un grupo -S=O.
Como se utiliza en la presente, “haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes de halógeno. En algunas forma de realizaciones, un grupo halo-alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 8 átomos de carbono). Los ejemplos de los grupos halo-alquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCI3, CHCI2, CH2CI, C2CI5, y similares. Los grupos per-halo-alquilo, es decir, grupos alquilo, en donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados con átomos de halógeno (por ejemplo, CF3 y C2F5), se incluyen dentro de la definición de “haloalquilo”. Por ejemplo, un grupo halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono puede tener la fórmula CiH2i+1jXj, en donde X es F, Cl, Br, o I, i es un entero en el intervalo de 1 a 10, y j es un entero en el intervalo de 0 a 21, siempre y cuando j esa menor o igual a 2i+1.
Como se utiliza en la presente, cuando un grupo alquilo es seguido por un grupo funcional, tal como alquilo-OH, se reconoce que se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más de los sustituyentes de los grupos funcionales, el cual se puede localizar en cualquier sitio sobre la cadena de alquilo. Los ejemplos de grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH incluyen, sin limitación, CH2OH, CH2CH2OH, C(CH3)(CH3)OH, C(CH3)-(CH2OH)OH, y similares.
Como se utiliza en la presente, “cicloalquiIo” se refiere a un grupo carbocíclico no aromático, que incluye grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo ciclados. Un grupo cicloalquilo puede ser monocíclico (por ejemplo, ciclohexilo) o policíclico (por ejemplo, que contiene sistemas de anillos fusionados, puenteados, y/o espiro), en donde los átomos de carbono se localizan dentro o fuera del sistema del anillo. Un grupo cicloalquilo, como un todo, puede tener de 3 a 14 átomos en el anillo (por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono para un grupo cicloalquilo monocíclico, y de 7 a 14 átomos de carbono para un grupo cicloalquilo policíclico). Cualquier posición adecuada del anillo del grupo cicloalquilo se puede enlazar covalentemente a la estructura química definida. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarilo, adamantilo, y espiro[4,5]-decanilo, así como sus homólogos, isómeros, y similares.
Como se utiliza en la presente, “heteroátomo” se refiere a un átomo de cualquiera elemento diferente de carbono o hidrógeno e incluye, por ejemplo, nitrógeno, oxigeno, azufre, fósforo, y selenio.
Como se utiliza en la presente, “cicIoheteroalquiIo” se refiere a un grupo cicloalquilo no aromático que contiene al menos un (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o cinco) heteroátomo en el anillo seleccionado a partir de O, N, y S, y opcionalmente contiene uno o más (por ejemplo, uno, dos, o tres) dobles o triples enlaces. Un grupo cicloheteroalquilo, como un todo, puede tener de 3 a 14 átomos en el anillo y contiene de 1 a 5 heteroátomos en el anillo (por ejemplo, de 3 a 6 átomos en el anillo para un grupo cicloheteroalquilo monocíclico, y de 7 a 14 átomos en el anillo para un grupo cicloheteroalquilo policíclico). El grupo cicloheteroalquilo puede estar covalentemente enlazado a la estructura química definida en cualquier heteroátomo(s) o átomo(s) de carbono, dando como resultado una estructura estable. Uno o más átomos de N o S en un anillo de cicloheteroalquilo se puede oxidar (por ejemplo, N-óxido de morfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina). Los grupos cicloheteroalquilo también pueden contener uno o más grupos oxo, tales como ftalimidilo, piperidonilo, oxazolidinonilo, 2,4-(1H,3H)-dioxopirimidinilo, piridin-2(1H)-onilo, y similares. Los ejemplos de grupos cicloheteroalquilo incluyen, entre otros, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, piperidinilo, piperazinilo y similares.
Como se utiliza en la presente, “ariIo" se refiere a un sistema anular hidrocarbonado monocíclico aromático, o un sistema anular policíclico en donde al menos uno de los añillos en el sistema anular es un anillo de hidrocarbonado aromático, y cualquier otro de los anillos aromáticos en el sistema anular incluyen únicamente hidrocarburos. En algunas formas de realización, un grupo arilo monocíclico puede tener de 6 a 14 átomos de carbono, y un grupo arilo policíclico puede tener de 8 a 14 átomos de carbono. El grupo arilo se puede unir covalentemente a la estructura química definida en cualquiera de los átomos de carbono, dando como resultado una estructura estable. En algunas forma de realización, un grupo arilo puede tener solamente anillos carbocíclicos aromáticos, por ejemplo, grupos fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antracenilo, fenantrenilo, y similares. En otras forma de realización, un grupo arilo puede ser un sistema anular policíclico, en el cual se fusiona al menos un anillo carbocíclico aromático (es decir, que tiene un enlace en común con) con uno o más anillos cicloalquilo o cicloheteroalquilo. Los ejemplos de tales grupos arilo incluyen, entre otros, derivados benzo de ciclopentano (es decir, un grupo indanilo, que es un sistema anular aromático/5,6-cicloalquilo bicíclico), ciclohexano (es decir, un grupo tetrahidro-naftilo, que es un sistema anular aromático/6,6-cicloalquilo bicíclico), imidazoIina (es decir, un grupo bencimidazolinilo, que es un sistema anular aromático/cicloheteroalquilo 5,6-biciclico), y pirano (es decir, un grupo cromenilo, que es un sistema anular aromático/6,6-cicloheteroalquilo bicíclico). Otros ejemplos de grupos arilo incluyen grupos benzodioxanilo, benzodioxolilo, cromanilo, indolinilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, “heteroarilo" se refiere a un sistema anular monocíclico aromático que contiene al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de O, N, y S, o un sistema anular policíclico en donde al menos uno de los anillos en el sistema anular es aromático y contiene al menos un heteroátomo en el anillo. Un grupo heteroarilo, como un todo, puede tener de 5 a 14 átomos en el anillo y contiene de 1 a 5 heteroátomos en el anillo.
En algunas formas de realización, los grupos heteroarilo pueden incluir anillos heteroarilo monocíclicos fusionados a
uno o más anillos carbocíclicos aromáticos, anillo carbocíclico no aromáticos, o anillo cicloheteroalquilo no aromático. El grupo heteroarilo puede estar covalentemente enlazado a la estructura química definida en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, que resulta en una estructura estable. Generalmente, los anillos heteroarilo no contienen enlaces O-O, S-S, o S-O. Sin embargo, se pueden oxidar uno o más átomos N o S en el grupo heteroarilo (por ejemplo, N-óxido de piridina, S-óxido de tiofeno, S,S-dióxido de tiofeno). Los ejemplos de tales anillos de heteroarilo incluyen los grupos pirrolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzo-tienilo, quinolilo, 2-metil-quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, quinazolilo, benzotriazolilo, bencimidazolilo, benzo-tiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, cinolinilo, 1H-indazolilo, 2Hindazolilo, indolizinilo, isobenzofurilo, naftiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, pirido-pirimidinilo, pirido-pirazinilo, pirido-piridazinilo, tienotiazolilo, tienoxazolilo, tienoimidazolilo, y similares. Otros ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen grupos 4,5,6,7tetrahidro-indolilo, tetrahidro-quinoliniIo, benzotieno-piridinilo, benzofuro-piridinilo, y similares.
Como se define en la presente, el término “aIquiIo inferior", cuando se utiliza solo o en combinación, se refiere a un alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser de cadena recta o ramificada, y es como se definió aquí anteriormente.
El término “alquenilo inferior" se refiere a un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquenilo es un grupo hidrocarbilo que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Como se define en la presente, puede ser sustituido o no sustituido con los sustituyentes descritos en la presente. Los dobles enlaces carbono-carbono pueden ser entre cualquier dos átomos de carbono del grupo alquenilo. Se prefiere que contenga 1
o 2 dobles enlaces carbono-carbono, y más preferiblemente, un doble enlace carbono-carbono. El grupo alquenilo puede ser de cadena recta o ramificada. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 1,3-butadienilo, y similares.
El término “alquinilo inferior", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquinilo es un grupo hidrocarbilo que contiene al menos un triple enlace de carbono-carbono. El triple enlace carbono-carbono puede ser entre dos átomos de carbono cualquiera del grupo alquinilo. En una forma de realización, el grupo alquinilo contiene 1 o 2 triples enlaces carbono-carbono, y más preferiblemente, un triple enlace carbono-carbono. El grupo alquinilo puede ser de cadena recta o ramificada. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, y similares.
La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la invención, es decir, compuestos de la fórmula (I), en donde se reemplazan uno o más átomos por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención comprenden isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123l y 125l, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxigeno, tal como 15O, 17O y 18O, de fósforo, tal como 32P, y de azufre, tal como 35S.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I), por ejemplo, aquéllos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución en el tejido del fármaco y/o del sustrato. Los isótopos radioactivos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medio fácil de detección.
La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo, o requerimientos de dosificación reducida, y por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en los estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del sustrato por el receptor.
Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) se pueden preparar en términos generales mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos capacitados en el arte o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los Ejemplos y preparaciones acompañantes, utilizando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado anteriormente empleado.
Las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos ácidos de la invención son las sales formadas con bases, es decir, sales catiónicas, tales como sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como sales de amonio, tales como sales de amonio, trimetilamonio, dietil-amonio, y tris-(hidroxi-metil)-metil-amonio.
Sales de adición ácida similares, tales como de ácidos minerales, de ácidos carboxílicos orgánicos y de ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metano-sulfónico, y ácido maléico, posiblemente proporcionan un grupo básico, tal como amino o piridilo, constituyen parte de la estructura.
La presente invención se refiere al descubrimiento de que se pueden modular las rutas de transducción de señales reguladas por Hh y/o Smo, por medio de los compuestos de la invención.
En una forma de realización, los compuestos de la presente invención comprenden compuestos de la Fórmula (I) para inhibir la activación de la ruta que depende de Smo. Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos para inhibir la activación de la ruta independientemente de Hedgehog (ligando). En ciertas formas de realización, los presentes compuestos y métodos se pueden utilizar para contrarrestar los efectos fenotípicos de la activación indeseada de una ruta de Hedgehog, tal como la resultante de las mutaciones de ganancia de función de Hedgehog, la pérdida de función de Ptc, o la ganancia de función de Smoothened. Por ejemplo, los presentes compuestos y métodos pueden involucrar poner en contacto una célula (in vitro o in vivo) con un antagonista de Smo, tal como un compuesto de la Fórmula (I), en una cantidad suficiente para antagonizar una ruta de activación dependiente de Smoothened y/o independiente de Hedgehog.
En una forma de realización, los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh mediante el bloqueo de la estructura tridimensional de la proteína Smo en una conformación inactiva, o impidiendo que Smo adopte una conformación activa. En otra forma de realización, los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh impidiendo que los ligandos activadores endógenos para Smo se enlacen con, o activen, Smo (es decir, actúen por medio de una cooperatividad negativa con los agonistas endógenos). En otra forma de realización, los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh aumentando el enlazamiento de los ligandos inactivadores endógenos para Smo a partir del enlazamiento o inactivación de Smo (es decir, actuando por medio de una cooperatividad positiva con el antagonista endógeno).
En otra forma de realización, los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh impidiendo que Smo se localice en la membrana plasmática. En otra forma de realización, los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh impidiendo la señalización de Ptch a Smo, en presencia o en ausencia del ligando Hh. En otra forma de realización, los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh impidiendo la estabilización de Smo. En otra forma de realización, los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh impidiendo la fosforilación de Smo en los sitios de activación. En otra forma de realización, los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh aumentando la fosforilación de Smo en los sitios de inhibición.
En aún otra forma de realización, los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh impidiendo que Smo active los objetivos secuencia abajo, tales como el factor de transcripción Gli. En otra forma de realización, los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh efectuando la inactivación, el secuestro, y/o la degradación de Smo.
Los métodos divulgados se pueden emplear para regular la proliferación y/o diferenciación de las células in vitro y/o in vivo, por ejemplo, en la formación de tejido a partir de células madre, o para prevenir el crecimiento de células híper-proliferativas. En otra divulgación particular, poner en contacto la célula con - o introducir en la célula -un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) da como resultado la inhibición de la proliferación celular, la inhibición del crecimiento de células cancerosas/tumorales y/o la supervivencia y/o la inhibición de tumorigénesis. Por consiguiente, se divulgan métodos particulares para la inhibición y/o el antagonismo de la ruta de Hh mediante el empleo de los compuestos de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) en una célula tumoral.
Los métodos divulgados emplean compuestos de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) como los formulados como una preparación farmacéutica, la cual comprende un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y dichas preparaciones se pueden administrar a un paciente para tratar condiciones que involucren una proliferación celular indeseada, tal como canceres y/o tumores (tales como meduloblastoma, carcinoma de células basales, etc.), y trastornos híper-proliferativos no malignos.
Se divulga un método para inhibir la síntesis, expresión, producción, y/o actividad de una proteína Smo en una célula in vitro o in vivo que comprende, poner en contacto dicha célula con, o introducir en dicha célula, un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I).
Otra divulgación provee un método de diagnostico, prevención y/o tratamiento de debilidades, trastornos, y/o disfunciones celulares; estados de enfermedad hiperplásicos, hiperproliferativos, y/o cancerosos; y/o metástasis de células tumorales, en un mamífero, caracterizados por la presencia y/o expresión de un gen para Smo o un producto génico (por ejemplo, una proteína Smo), que comprende la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente que inhiba o antagonice la síntesis y/o expresión y/o actividad de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I).
Por consiguiente, se contempla específicamente que los compuestos de la Fórmula I que interfieran con aspectos de la actividad de transducción de la señal de Hh, Ptc, o Smoothened, de la misma manera serán capaces de inhibir la proliferación (u otras consecuencias biológicas) en las células normales y/o en las células que tengan un fenotipo de pérdida de función de Patched, un fenotipo de ganancia de función de Hedgehog, un fenotipo de ganancia de función de Smoothened, o un fenotipo de ganancia de función de Gli. Por lo tanto, se contempla que, en ciertas formas de realización, estos compuestos pueden ser útiles para inhibir la actividad de Hedgehog en las células normales, por ejemplo, que no tengan una mutación genética que active la ruta de Hedgehog. En formas de realización preferidas, los compuestos son capaces de inhibir al menos algunas de las actividades biológicas de proteínas Hedgehog, Preferiblemente específicamente en células objetivo.
Por consiguiente, los métodos de la presente invención incluyen el uso de los compuestos de la Fórmula I que agonizan la inhibición de Ptc de la señalización de Hedgehog, tal como mediante la inhibición de la activación de los componentes Smoothened o secuencia abajo de la ruta de la señal, en la regulación de la reparación y/o el desempeño funcional de un amplio rango de células, tejidos y órganos, incluyendo células, tejidos y órganos normales, así como aquéllos que tengan el fenotipo de pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia de función de Smoothened, o ganancia de función de Gli. Por ejemplo, el presente método tiene aplicaciones terapéuticas y cosméticas que abarcan desde la regulación de los tejidos neurales, la formación y reparación de hueso y cartílago, la regulación de la espermatogénesis, la regulación de hiperplasia protática benigna, la regulación de la formación de vasos sanguíneos en la degeneración macular húmeda, soriasis, la regulación del músculo liso, la regulación de pulmón, hígado y otros órganos que surgen del intestino primitivo, la regulación de la función hematopoyética, la regulación del crecimiento de piel y pelo, etc. Además, los presentes métodos se pueden llevar a cabo en células proporcionadas en cultivo (in vitro) o en células en un animal entero (in vivo).
En ciertas formas de realización, un compuesto de la Fórmula I puede inhibir la activación de una ruta de Hedgehog, mediante el enlazamiento con Smoothened o con sus proteínas secuencia abajo.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona el uso de preparaciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, un modulador de la señalización de Hedgehog, tal como un compuesto de la Fórmula I, un antagonista de Smoothened, tal como se describe en la presente, formulado en una cantidad suficiente para inhibir, in vivo, la proliferación u otras consecuencias biológicas de la pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia de función de Smoothened o ganancia de función de Gli.
El tratamiento de individuos mediante la administración de los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I) puede ser efectivo tanto para individuos humanos como animales. Los individuos animales a los que es aplicable la invención se extienden tanto a animales domésticos como a ganado, criados ya sea como mascotas o para propósitos comerciales. Los ejemplos son perros, gatos, reses, caballos, ovejas, cerdos, cabras, y llamas.
La presente invención también pone a disposición métodos y compuestos para inhibir la activación de la ruta de señalización de Hedgehog, por ejemplo, para inhibir los estados de crecimiento normales pero indeseados, por ejemplo hiperplasia prostática benigna o formación de vasos sanguíneos en la degeneración macular húmeda, resultante de la activación fisiológica de la ruta de señalización de Hedgehog, los cuales comprenden poner en contacto la célula con un compuesto de la Fórmula I, en una cantidad suficiente para antagonizar la actividad de Smoothened, o para antagonizar la actividad de Gli, por ejemplo, para revertir o controlar el estado de crecimiento normal.
La presente invención pone a disposición métodos y compuestos para inhibir la activación de la ruta de señalización de Hedgehog, por ejemplo, para inhibir estados de crecimiento aberrantes resultantes de fenotipos tales como pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia de función de Smoothened o ganancia de función de Gli, los cuales comprenden poner en contacto la célula con un compuesto de la Fórmula I, en una cantidad suficiente para agonizar una actividad normal de Ptc, para antagonizar una actividad normal de Hedgehog, para antagonizar la actividad de Smoothened, o para antagonizar la actividad de Gli, por ejemplo, para revertir o controlar el estado de crecimiento aberrante.
Los miembros de la familia Hedgehog de las moléculas de señalización median muchos procesos importantes de formación de patrones de corto y largo rango durante el desarrollo de los vertebrados. La formación de patrones es la actividad mediante la cual las células embrionarias forman configuraciones espaciales ordenadas de tejidos diferenciados. La complejidad física de los organismos superiores surge durante la embriogénesis a través de la interacción del linaje celular intrínseco y señalización celular extrínseca. Las interacciones inductivas son esenciales para la formación de los patrones embrionarios en el desarrollo de los vertebrados, desde el establecimiento más temprano del plan corporal, hasta la formación de patrones de los sistemas de órganos, hasta la generación de diversos tipos de células durante la diferenciación de los tejidos. Los efectos de las interacciones celulares en desarrollo son variados: las células que responden se desvían de una ruta de diferenciación celular a otra mediante la inducción de las células que difieran de los estados tanto no inducidos como inducidos de las células que responden (inducciones). Algunas veces, las células inducen a sus vecinas para diferenciarse como ellas mismas (inducción homeogenética); en otros casos, una célula inhibe a sus vecinas de la diferenciación como ella misma. Las interacciones celulares en el desarrollo temprano pueden ser secuenciales, de tal manera que una inducción inicial entre dos tipos de células conduce a una amplificación progresiva de la diversidad. Más aun, las interacciones inductivas se presentan no solamente en los embriones, sino también en las células adultas, y pueden actuar para establecer y mantener los patrones morfogenéticos, así como para inducir la diferenciación.
La familia de vertebrados de genes Hedgehog incluye tres miembros que existen en los mamíferos, conocidos como los Hedgehogs Desert (Dhh), Sonic (Shh) e Indian (lhh), todos los cuales codifican proteínas secretadas. Estas diferentes proteínas Hedgehog consisten en un péptido de señal, una región N-terminal altamente conservada, y un dominio C-terminal más divergente. Los estudios bioquímicos han demostrado que la escisión auto-proteolítica de la proteína precursora Hh procede a través de un intermediario de tioéster interno, el cual posteriormente se escinde en una sustitución nucleofílica. Es probable que el nucleófilo sea una molécula lipofílica pequeña que llegue a enlazarse covalentemente al extremo C-terminal del péptido-N, atándolo a la superficie celular. Las implicaciones biológicas son profundas. Como un resultado de esta atadura, se genera una alta concentración local de péptido Hedgehog en el terminal N sobre la superficie de las células que producen Hedgehog. Es este péptido del terminal N el que es tanto necesario como suficiente para las actividades de señalización de Hedgehog de corto y largo rango.
Smoothened (Smo) codifica una proteína transmembrana de 1024 aminoácidos que actúa como un transductor de la señal de Hedgehog (Hh). La proteína Smo tiene 7 dominios hidrófobos que abarcan la membrana, una región aminoterminal extracelular, y una región carboxi-terminal intracelular. Smo tiene alguna similitud con los receptores acoplados con la proteína G, y es más homologo con la familia Frizzled (Fz) de proteínas serpentina (Alcedo y colaboradores (1996), Cell 86: 221).
Una ruta de señalización de Hedgehog inactiva es en donde el receptor de proteína transmembrana Patched (Ptc) inhibe la actividad de Smoothened (Smo), una proteína transmembrana siete. Se impide que el factor de transcripción Gli, un componente secuencia abajo de la señalización de Hh, entre al núcleo a través de las interacciones con las proteínas citoplasmáticas, incluyendo Fusionadas y Supresoras de fusionadas (Sufu). Como consecuencia, se reprime la activación de la transcripción de los genes objetivo Hedgehog. La activación de la ruta se inicia a través del enlace de cualquiera de los tres ligandos de mamífero (Dhh, Shh, o lhh) con Ptc. El enlace del ligando da como resultado la reversión de la represión de Smo, activando de esta manera una cascada que conduce a la translocación de la forma activa del factor de transcripción Gli hasta el núcleo. El Gli nuclear activa la expresión del gen objetivo, incluyendo Ptc y el mismo Gli.
El enlace del ligando mediante Hedgehog altera la interacción de Smo y Ptc, revirtiendo la represión de Smo, después de lo cual, Smo se mueve desde las estructuras internas dentro de la célula hasta la membrana plasmática. La localización de Smo en la membrana plasmática desencadena la activación de los genes objetivo de la ruta de Hh de una forma independiente de Hh. (Zhu y colaboradores, (2003) Genes Dev. 17(10): 1240). La cascada activada por Smo conduce a la translocación de la forma activa del factor de transcripción Gli hasta el núcleo. La activación de Smo, a través del Gli nuclear que ha experimentado translocación, activa la expresión del gen objetivo de la ruta de Hh, incluyendo Wnts, TGFβ, y Ptc y Gli mismos.
Los mayores niveles de señalización de Hedgehog son suficientes para iniciar la formación de cáncer, y se requieren para la y sobrevivencia del tumor. Estos cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata ("Hedgehog signalling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis", Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs JT, Berman DM, Beachy PA., Nature. 2004 Oct 7; 431(7009): 707 - 12; "Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling", Sanchez P, Hernandez AM, Stecca B, Kahler AJ, DeGueme AM, Barrett A, Beyna M, Datta MW, Datta S, Ruiz i Altaba A., Proc Natl Acad Sci U S
A. 2004 Aug 24; 101(34): 12561 - 6), ("Cytotoxic effects induced by a combination of cyclopamine and gefitinib, the selective hedgehog and epidermal growth factor receptor signaling inhibitors, in prostate cancer cells," Mimeault M, Moore E, Moniaux N, et al (2006), International Journal of Cancer; 118 (4): 1022 - 31) cáncer de mama ("Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer", Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M., Cancer Res. 2004 Sep 1; 64(17): 6071 - 4), ("Hedgehog signaling and Bmi-1 regulate self-renewal of normal and malignant human mammary stem cells," Liu S, Dontu G, Mantle ID, et al (2006) Cancer Res; 66 (12): 6063 - 71), ("Constitutive activation of smoothened (SMO) in mammary glands of transgenic mice leads to increased proliferation, altered differentiation and ductal dysplasia," Moraes RC, Zhang XM, Harrington N, et al (2007), Development; 134 (6): 1231 -42), meduloblastoma ("Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade", Berman DM, Karhadkar SS, Hallahan AR, Pritchard JI, Eberhart CG, Watkins DN, Chen JK, Cooper MK, Taipale J, Olson JM, Beachy PA., Science. 2002 Aug 30; 297(5586): 1559 - 61), cáncer de piel que no es de melanoma, es decir carcinoma de células no escamosas (SCC) y carcinoma de células basales (BCC) ("Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions", Williams JA, Guicherit OM, Zaharian BI, Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter JA, Rubin LL, Wang FY., Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Apr 15; 100(8): 4616 - 21; "Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma", Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH Jr, de Sauvage FJ., Nature. 1998 Jan 1;391(6662):90-2), cánceres pancreático, de esófago, de estómago, biliar ("Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis", Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW, Nielsen CM, Roberts DJ, Lauwers GY, Qi YP, Gysin S, Fernandez-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw AL, Hebrok M., Nature. 2003 Oct 23; 425(6960): 851 - 6; "Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours", Berman DM, Karhadkar SS, Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith MR, Briggs K, Parker AR, Shimada Y, Eshleman JR, Watkins DN, Beachy PA., Nature. 2003 Oct 23; 425(6960): 846 - 51), ("Nuclear factor-kappa B contributes to hedgehog signaling pathway activation through sonic hedgehog induction in pancreatic cancer," Nakashima H, Nakamura M, Yamaguchi H, et al (2006), Cancer Research; 66 (14): 7041 - 9), ("Blockade of hedgehog signaling inhibits pancreatic cancer invasion and metastases: A new paradigm for combination therapy in solid cancers," Feldmann G, Dhara S, Fendrich V, et al (2007) Cancer Research; 67 (5): 2187 -96), ("Oncogenic KRAS suppresses Gli1 degradation and activates Hedgehog signaling pathway in pancreatic cancer cells," Ji Z, Mei FC, Xie J, et al (2007), J Biol Chem; 282 (19): 14048 - 55), y cáncer de pulmón de células pequeñas ("Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cancer", Watkins DN, Berman DM, Burkholder SG, Wang B, Beachy PA, Baylin SB., Nature. 2003 Mar 20; 422(6929): 313 - 7), ("Hedgehog signaling in small-cell lung cancer: Frequent in vivo but a rare event in vitro," Vestergaard J, Pedersen MW, Pedersen N, et al (2006), Lung Cancer; 52 (3): 281 - 90).
Otros cánceres adicionales en los cuales mayores niveles de señalización de Hedgehog son suficientes para iniciar la formación del cáncer, y son requeridos para la sobrevivencia del tumor incluyen, pero no se limitan a, cáncer de colon ("Sonic Hedgehog-dependent proliferation in a series of patients with colorectal cancer," Douard R, Moutereau S, Pernet P, et al (2006) Surgery; 139 (5): 665 - 70), ("Hedgehog signalling in colorectal tumour cells: Induction of apoptosis with cyclopamine treatment," Qualtrough D, Buda A, Gaffield W, et al (2004), International Journal of Cancer; 110 (6): 831 - 7), glioma, ("Cyclopamine-mediated Hedgehog pathway inhibition depletes stem-like cancer cells in glioblastoma," Bar EE, Chaudhry A, Lin A, et al, Neuro- Oncology; 2007, 9 (4): 594), ("HEDGEHOG-GLI1 signaling regulates human glioma growth, cancer stem cell self-renewal, and tumorigenicity," Clement V, Sanchez P, de Tribolet N, et al, (2007) Current Biology 17 (2): 165 - 72), ("Ligand-dependent activation of the hedgehog pathway in glioma progenitor cells," Ehteshan M, Sarangi A, Valadez JG, et al (2007) Oncogene; March12, 2007, Epub ahead of print), melanoma ("Melanomas require HEDGEHOG-GLI signaling reaulated by interactions between GLI1 and the RAS-MEK/AKT pathways," Stecca B, Mas C, Clement V, et al (2007), Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America; 104 (14): 5895 - 900), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) ("Frequent requirement of hedgehog signaling in non-small cell lung carcinoma," Yuan Z, Goetz JA, Singh S, et al (2007), Oncogene; 26 (7): 1046 - 55), de ovario, ("Hedgehog signal pathway is activated in ovarian carcinomas, cor
relating with cell proliferation: It’s inhibition leads to growth suppression and apoptosis," Chen XJ, Horiuchi A, Kikuchi
N, et al, Cancer Science; (2007) 98 (1): 68 - 76), hígado ("Activation of the hedgehog pathway in human hepatocellular carcinomas," Huang SH, He J, Zhang XL, et al (2006), Carcinogenesis; 27 (7): 1334 -40), ("Dysregulation of the Hedgehog pathway in human hepatocarcinogenesis," Sicklick JK, Li YX, Jayaraman A, et al (2006), Carcinogenesis; 27 (4): 748 - 57), renal ("Clear cell sarcoma of the kidney: Up-regulation of neural markers with activation of the sonic hedgehog and Akt pathways," Cutcliffe C, Kersey D, Huang CC, et al (2005), Clinical Cancer Research; 11 (22): 7986 - 94), Rabdomiosarcoma, ("Rhabdomyosarcomas and radiation hypersensitivity in a mouse model of Gorlin syndrome," Hahn H, Wojnowski L, Zimmer AM, et al (1998), Nature Medicine; 4 (5): 619 - 22), ("Deregulation of the hedgehog signalling pathway: a possible role for the PTCH and SUFU genes in human rhabdomyoma and rhabdomyosarcoma development," Tostar U, Malm CJ, Meis-Kindblom JM, et al (2006), Journal of Pathology; 208 (1): 17 - 25), y Condrosarcoma ("Constitutive hedgehog signaling in chondrosarcoma up-regulates tumor cell proliferation," Tiet TD, Hopyan S, Nadesan P, et al (2006), American Journal of Pathology; 168 (1): 321 30).
Los inhibidores de la ruta de Hedgehog (por ejemplo ciclopamina) han mostrado ser útiles en el tratamiento de la soriasis ("Cyclopamine: inhibiting hedgehog in the treatment of psoriasis," Cutis, 2006, 78(3): 185 -8; Br. J.
Dermatology, 2006 Apr; 154(4): 619 - 23, "Psoriatic skin expresses the transcription factor Gli1: possible contribution of decreased neurofi-bromin expression", Endo H, Momota Y, Oikawa A, Shinkai H.).
El linfoma maligno (ML) involucra a las células del sistema linfático, y es el quinto cáncer más común en los Estados Unidos. El ML incluye la enfermedad de Hodgkin, y las enfermedades que no son de Hodgkin, las cuales son un grupo heterogéneo de enfermedades proliferativas linfoides. La enfermedad de Hodgkin da cuenta de aproximadamente el 14% de todos los linfomas malignos. Los linfomas que no son de Hodgkin son un grupo diverso de neoplasias que son predominantemente de origen de células-B. En el Esquema de clasificación de la Formulación de Trabajo, estos linfomas se han dividido en categorías de grado bajo, intermedio, y alto, en virtud de sus historias naturales (véase "The Non-Hodgkin's Linfoma Pathologic Classification Project," Cancer 49: 2112 2135, 1982). Los linfomas de grado bajo son indolentes, con una sobrevivencia media de 5 a 10 años (Horning y Rosenberg, N. Engl. J. Med. 311: 1471 - 1475, 1984). Aunque la quimioterapia puede inducir remisiones en la mayoría de los linfomas indolentes, las curas son raras, y la mayoría de los pacientes eventualmente tienen recaída, requiriendo de una terapia adicional. Los linfomas de grado intermedio y alto son tumores más agresivos, pero tienen una mayor oportunidad de curarse con la quimioterapia. Sin embargo, una proporción significativa de estos pacientes recaerá y requerirá de tratamiento adicional.
El mieloma múltiple (MM) es un tumor maligno compuesto de células de plasma del tipo normalmente encontrado en la médula ósea. Estas células de plasma malignas se acumulan en la médula ósea, y típicamente producen moléculas de IgG o lgA monoclonales. Las células de plasma malignas se alojan y se expanden en la médula ósea causando anemia e inmunosupresión, debido a la pérdida de la hematopoyesis normal. Los individuos que sufren de mieloma múltiple con frecuencia experimentan anemia, lesiones osteolíticas, insuficiencia renal, hipercalcemia, e infecciones bacterianas recurrentes. El MM representa la segunda neoplasia hematopoyética más común.
La presente invención se basa en parte sobre los descubrimientos hechos por los presentes inventores, de que las enfermedades de linfoma y mieloma múltiple dependen de la ruta de señalización de Hedgehog (Hh), utilizando células de linfoma y plasmacitoma aisladas de ratones Eµ-Myc transgénicos y ratones modificados por ingeniería genética Cdkn2a, y en el descubrimiento de que los ligandos de Hedgehog median la interacción entre células de estroma y de linfoma. Se encontró lo mismo para las muestras de linfoma y mieloma múltiple aisladas de muestras de pacientes del hueso (mieloma múltiple) o de los nodos linfáticos, médula ósea, o bazos de pacientes de linfoma que no es de Hodgkin (NHL), y también para las muestras de leucemia linfocítica crónica (CLL). Además, se encontró que la inhibición de la ruta de señalización de Hh induce apoptosis de las células de linfoma que dependen del estroma, y que la sobre-expresión de los miembros de la ruta de Hedgehog inhiben la apoptosis de las células de linfoma inducida por ciclopamina in vitro. Adicionalmente, los inventores encontraron que el tratamiento de los ratones con inhibidores de la ruta de Hedgehog anula la expansión del linfoma in vivo. Finalmente, los inventores descubrieron que no hay expresión alguna de GIi3 en las células-B del bazo y en la mayoría de los linfomas sensibles a la ciclopamina, pero si hay una expresión predominante en todos los linfomas resistentes a la ciclopamina.
Estos datos indican que la señalización de Hh proporciona una señal anti-apoptótica importante para los pasos iniciales de la transformación por c-Myc, y juega un papel importante para el mantenimiento del linfoma. Por consiguiente, la alteración de la ruta de señalización de Hh proporciona un medio novedoso para el tratamiento de linfomas (por ejemplo, NHL), CLL y otras neoplasias hematopoyéticas. Además, la expresión de GIi3 en los linfomas proporciona un factor predictivo negativo para la sensibilidad a la inhibición de Hh, y un medio importante para la estratificación de los pacientes.
De acuerdo con estos descubrimientos, la invención divulga métodos para inhibir el crecimiento de las células tumorales, por ejemplo, las células de linfoma y mieloma. La invención divulga métodos y composiciones para el tratamiento de linfoma o mieloma en un individuo, mediante la inhibición del crecimiento de las células tumorales. Los métodos también son útiles para prevenir la tumorigénesis en un individuo. Algunos de los métodos están destinados al tratamiento de linfomas que no tengan una expresión significativa de Gli3 en relación con las células-B del bazo. Los métodos involucran la administración al individuo que requiere de tratamiento, de una composición farmacéutica que contenga un agente antagonizante de la señalización de Hh (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I). El compuesto de la invención subregula el nivel celular o inhibe una actividad biológica de un miembro de la ruta de señalización de Hh.
Esta invención divulga métodos para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cánceres de los sistemas circulatorio y linfático, incluyendo linfomas, leucemia, y mielomas. Los métodos emplean un antagonista de la ruta de señalización de Hedgehog para inhibir el crecimiento y la proliferación de las células de linfoma, las células de leucemia, o las células de mieloma. El linfoma es un tumor maligno de los linfoblastos derivados de los linfocitos-B. El mieloma es un tumor maligno compuesto de células de plasma del tipo que se encuentra normalmente en la médula ósea. La leucemia es una enfermedad aguda o crónica que involucra los órganos formadores de la sangre. Los NHL se caracterizan por un aumento anormal en el número de leucocitos en los tejidos del cuerpo, con o sin un aumento correspondiente de aquéllos que se encuentran en la sangre circulante, y se clasifican de acuerdo con el tipo de leucocito más prominentemente involucrado.
A manera de ejemplo, los individuos que sufren de, o que estén en riesgo de desarrollar, linfoma (por ejemplo, linfoma de células-B, plasmoblastoma, plasmacitoma, o CLL), se pueden tratar con los métodos de la invención. Preferiblemente, el individuo es un ser humano. Los métodos implican administrar al individuo una composición farmacéutica que contenga una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, para inhibir la ruta de señalización de Hedgehog. El individuo puede ser uno que sea diagnosticado con linfoma, con o sin metástasis, en cualquier etapa de la enfermedad (por ejemplo, etapas I a IV, Ann Arbor Staging System). Los linfomas adecuados para el tratamiento con los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Hodgkin y enfermedad que no es de Hodgkin. La enfermedad de Hodgkin es un trastorno maligno humano del tejido linfático (linfoma), que parece originarse en un nodo linfático particular, y posteriormente se extiende hasta el bazo, hígado, y médula ósea. Se presenta en su mayor parte en los individuos entre los 15 y 35 años de edad. Se caracteriza por un agrandamiento indoloro progresivo de los nodos linfáticos, el bazo, y el tejido linfático en general. La enfermedad de Hodgkin clásica se divide en cuatro subtipos: (1) enfermedad de Hodgkin de esclerosis nodular (NSHD); (2) enfermedad de Hodgkin de celularidad mixta (MCHD); (3) enfermedad de Hodgkin de merma de linfocitos (LDHD); y
(4)
enfermedad de Hodgkin clásica rica en linfocitos (cLRHD).
En algunas formas de realización preferidas, los presentes métodos se emplean para tratar el linfoma que no es de Hodgkin (NHL). La enfermedad que no es de Hodgkin también se denomina como linfosarcoma, y se refiere a un grupo de linfomas que difieren de maneras importantes de la enfermedad de Hodgkin, y se clasifican de acuerdo a la apariencia microscópica de las células de cáncer. El linfoma que no es de Hodgkin incluye, pero no se limita a: (1) linfomas de crecimiento lento y leucemia linfoide (por ejemplo, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica pequeña, linfoma linfoplasmacitoideo, linfoma de centro de folículo, célula disociada folicular pequeña, célula folicular mixta, linfoma de células-B de zona marginal, leucemia de células pilosas, plasmacitoma, mieloma, leucemia linfocítica granular grande, micosis fungoide, síndrome de Szary); (2) linfomas moderadamente agresivos y leucemia linfoide (por ejemplo, leucemia pro-linfocítica, linfoma de células de manto, linfoma de centro de folículo, célula disociada folicular pequeña, linfoma de centro de folículo, leucemia linfocítica crónica/leucemia pro-linfocítica, linfoma angiocéntrico, linfoma angioinmunoblástico); (3) linfomas agresivos (por ejemplo, linfoma de células-B grandes, linfomas de células-T periféricas, linfoma de células-T intestinales, linfoma de células anaplásicas grandes); y (4) linfomas altamente agresivos y leucemia linfoide (por ejemplo, leucemia/linfoma linfoblástico-B precursor de células-B, linfoma de Burkitt, linfoma de células-B de alto grado, leucemia/linfoma linfoblástico-T precursor de células-T tipo Burkitt). Los métodos de la presente invención se pueden utilizar para las formas de linfoma de adultos
o de niños, así como de los linfomas en cualquier etapa, por ejemplo etapa I, II, III, o IV. Los métodos descritos en la presente también se pueden emplear para tratar otras formas de leucemia, por ejemplo leucemia linfocítica aguda (ALL).
Algunos de los métodos terapéuticos de la invención se dirigen particularmente al tratamiento de linfomas o mielomas que no expresen Gli3. Como se da a conocer en los Ejemplos que se encuentran más abajo, se observó que, aunque GIi1 y Gli2 se expresaban en todos los linfomas, la expresión detectable de GIi3 estuvo presente principalmente en los linfomas que eran resistentes a la inhibición de la ruta de Hh por parte de la ciclopamina. No hay expresión alguna de Gli3 en las células-B de bazo normales y en la mayoría de los linfomas que responden a la ciclopamina. Por consiguiente, antes del tratamiento con los antagonistas de Hh, los individuos con linfomas se pueden examinar primero para determinar la expresión de Gli3 en una muestra de células de linfoma obtenida del individuo. El nivel de expresión de GIi3 en la muestra se puede comparar con el nivel de expresión de Gli3 en las células-B de bazo normales obtenidas del individuo. Los niveles de expresión de Gli3 en las muestras de linfoma o mieloma y en las células de control, se pueden determinar empleando métodos bien conocidos en el arte, por ejemplo como se describe en los Ejemplos que se encuentran más abajo. Se indica una probable respuesta al tratamiento con los antagonistas de Hh descritos en la presente, por la falta de expresión detectable de GIi3 en las muestras de linfoma o mieloma, o un nivel de expresión que no es significativamente más alto (por ejemplo, no mayor del 25%, del 50%, o del 100%) que el nivel de expresión de Gli3 en la célula-B normales. De otra forma que no sea un paso adicional de los métodos terapéuticos de la invención, se puede utilizar un cribado previo para determinar la falta de expresión de GIi3 de una manera independiente, como un método para la estratificación de los pacientes.
Además de los linfomas, los métodos y composiciones descritos anteriormente también son adecuados para el tratamiento de mielomas. El mieloma múltiple es un neoplasma fatal caracterizada por una acumulación de un clon de las células de plasma, con frecuencia acompañada por la secreción de cadenas de lg. La invasión de la médula ósea por parte del tumor está asociada con anemia, hipo-gama-globinemia, y granulocitopenia, con infecciones bacterianas concomitantes. Un medio ambiente de citoquina anormal, principalmente niveles elevados de IL-6 e IL1β, con frecuencia da como resultado la osteoclasia que conduce a dolor de huesos, fracturas, e hipercalcemia. A pesar de la quimioterapia agresiva y al trasplante, el mieloma múltiple es un trastorno proliferativo de plasma universalmente fatal.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de los trastornos relacionados con Hedgehog, tales como síndrome del nevo de células basales (también denominado como síndrome de Gorlin y/o carcinoma nevoide de células basales), un raro síndrome genético de cáncer dominante autosomal.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de carcinoma de células basales (BCC o ulcera del roedor), tumores de las glándulas adrenales que se presentan a partir de la corteza o de la parte medular de la médula de la glándula adrenal, y tumores de ovario.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de los trastornos de sobre-crecimiento óseo, incluyendo, pero sin limitarse a, acromegalia, macrocefalia, síndrome de Sotos, displasia diafiseal progresiva (PDD o enfermedad de Camurati-Engelmann), displasia craneodiafiseal, y trastornos de piperostosis endosteal, incluyendo enfermedad de Van Buchem (tipos I y II), y esclerosteosis.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de crecimiento de pelo indeseado, por ejemplo, moles pilosas y prevención cosmética del re-crecimiento de pelo después de la depilación.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de fibrosis hepática.
Por consiguiente, los métodos incluyen el uso de compuestos de la invención que agonizan la inhibición de Ptc de la señalización de Hedgehog, tal como mediante la inhibición de la activación de Smoothened o de componentes secuencia abajo de la ruta de señales, en la regulación de la reparación y/o desempeño funcional de un amplio rango de células, tejidos y órganos, incluyendo células, tejidos y órganos normales, así como aquéllos que tienen el fenotipo de pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia de función de Smoothened, o ganancia de función de Gli. Por ejemplo, el presente método tiene aplicaciones terapéuticas y cosméticas que van desde la regulación de los tejidos neurales, formación y reparación de huesos y cartílagos, regulación de la espermatogénesis, regulación de hiperplasia prostática benigna, regulación de la formación de vasos sanguíneos en la degeneración macular húmeda, soriasis, regulación de músculo liso, regulación de pulmón, hígado, y otros órganos que surgen del intestino primitivo, regulación de la función hematopoyética, regulación del crecimiento de piel y pelo, etc. Además, los presentes métodos se pueden llevar a cabo en las células que se proporcionan en cultivo (in vitro), o en las células de un animal entero (in vivo).
De conformidad con lo anterior, se divulga un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente, en un individuo que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a dicho individuo una cantidad terapéuticamente efectiva (véase “Administration and Pharmaceutical Compositions", véase más abajo) de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado.
Administración y composiciones farmacéuticas:
La invención se refiere al uso de composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la Fórmula (I), en el tratamiento terapéutico (y, en un aspecto más amplio de la invención, profiláctico) de un(os) trastorno(s) relacionado con Hedgehog.
En general, los compuestos de la invención se administraran en cantidades terapéuticamente efectivas por medio de cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en este campo, ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente, dependiendo de la severidad de la enfermedad, de la edad y salud relativa del individuo, de la potencia del compuesto utilizado, y de otros factores. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kilogramo de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo en humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente activo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional, en particular en forma enteral, por ejemplo, en forma oral, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o en forma parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, en forma tópica, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mediante métodos de mezcla, granulación, o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas.
Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para las aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un portador. Un portador puede incluir solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que incluye una pieza de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un periodo de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones de matriz transdérmica. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, son preferiblemente soluciones acuosas, ungüentos, cremas, o geles, bien conocidos en este campo. Estos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores del pH, y conservantes.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, se pueden presentar efectos sinergísticos con las sustancias inmunomoduladoras o anti-inflamatorias u otros agentes terapéuticos anti-tumorales, agentes quimioterapéuticos, ablación u otras hormonas terapéuticas, agentes antineoplásicos, y/o anticuerpos monoclonales útiles contra los linfomas o mielomas. Algunos de los fármacos anticancerosos bien conocidos se describe en el arte, por ejemplo, Cancer Therapeutics: Experimental and Clinical Agents, Teicher (Editor), Humana Press (Primera Edición, 1997); y Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman y colaboradores, (Editores), McGraw-Hill Professional (Décima Edición, 2001). Los ejemplos de los fármacos adecuados contra el cáncer incluyen 5-fluoro-uracilo, sulfato de vinblastina, fosfato de estramustina, suramina, y estroncio-89. Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen asparaginasa, sulfato de bleomicina, cisplatino, citarabina, fosfato de fludarabina, mitomicina, y estreptozocina.
Cuando los compuestos de la invención se administran en conjunto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos co-administrados, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que está siendo tratada, etc.
Un inhibidor de Hh de la presente invención se puede combinar en forma útil con otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o más compuestos farmacológicamente activos diferentes, en particular en el tratamiento de cáncer. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, se puede administrar de una forma simultánea, secuencial, o separada en combinación con uno o más agentes seleccionados a partir de agentes quimioterapéuticos, por ejemplo, inhibidores mitóticos, tales como un taxano, un alcaloide vinca, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina, o vinflunina, y otros agentes contra el cáncer, por ejemplo, cisplatino, 5-fIuoro-uracilo o 5-fluoro-2-4(1H,3H)-pirimidindiona (5FU), flutamida o gemcitabina.
Tales combinaciones pueden ofrecer ventajas significativas, incluyendo actividad sinergística, en la terapia. Un compuesto de la Fórmula (I) también se puede utilizar n forma ventajosa en combinación con otros compuestos antiproliferativos. Tales compuestos anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, los inhibidores de aromatasa; antiestrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa ll; compuestos activos en microtúbulos; compuestos alquilantes; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclooxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; anti-metabolitos anti-neoplásicos; compuestos de platino; compuestos que dirigen/disminuyen una actividad de quinasa de proteína o de lípido y otros compuestos antiangiogénicos; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de amino-peptidasa de metionina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de neoplasias hematológicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Fit-3; inhibidores de Hsp90, tales como 17-AAG (17-alil-amino-geldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetil-aminoetiI-amino-17-desmetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (TEMODAL); inhibidores de proteína de husillo de quinesina, tales como SB715992 o SB743921 de GIaxoSmithKline, o pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores de PI3K; inhibidores de RAF; aglutinantes de EDG, los compuestos contra la leucemia, inhibidores de ribonucleótido reductasa, inhibidores de S-adenosiI-metionina descarboxilasa, anticuerpos anti-proliferativos, u otros compuestos quimioterapéuticos.
Adicionalmente, alternativamente o además pueden ser utilizados en combinación con otros enfoques de tratamiento tumoral, incluyendo cirugía, radiación ionizante, terapia fotodinámica, implantes, por ejemplo, con corticosteroides, hormonas, o se pueden utilizar como radiosensibilizantes. También, en el tratamiento anti-inflamatorio y/o antiproliferativo, se incluye la combinación con fármacos anti-inflamatorios. También es posible la combinación con sustancias farmacéuticas antihistamínicas, fármacos broncodilatadores, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID), o antagonistas de los receptores de quimioquina.
La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo, un kit, que comprende: a) un primer agente, el cual es un compuesto de la invención como se da a conocer en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un co-agente. El kit puede comprender instrucciones para su administración.
Los términos “co-administración" o "administración combinada” o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan los regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo.
El término “combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla
o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término “combinación fija” significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I, y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término “combinación no fija” significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula l, y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o secuencial, sin limites de tiempo específicos, en donde dicha administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de 3 o más ingredientes activos.
Procesos para la Elaboración de los Compuestos de la invención
Los Ejemplos representativos de la síntesis de los compuestos de la invención, por ejemplo los compuestos de la Fórmula (I) se pueden encontrar en la sección de los Ejemplos de la presente solicitud.
Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, se puede preparar una sal de adición básica farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención mediante la reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable.
De una manera alternativa, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando sales de los materiales de partida o compuestos intermedios.
Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la forma de sal de adición básica o de sal de adición ácida correspondiente, respectivamente. Por ejemplo un compuesto de la invención en una forma de sal de adición ácida se puede convertir en la base libre correspondiente mediante el tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición básica se puede convertir en el ácido libre correspondiente mediante el tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.).
Los derivados de pro-fármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por aquéllos ordinariamente capacitados en el arte (por ejemplo, para mayores detalles, véase Saulnier y colaboradores, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. Volumen 4, página 1985).
Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden elaborar por medios conocidos por aquéllos ordinariamente capacitados en el arte. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3ra Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente, o formar, durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos, tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activa para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, separando los diaestereómeros, y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diasteroméricas cristalinas). Los diasterómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diasterómeros se pueden separar mediante cromatografía, o preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. Los enantiómeros ópticamente puro se recuperan luego, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no produzca racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions,” John Wiley and Sons, lnc., 1981.
EJEMPLOS
La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita, mediante los siguientes ejemplos representativos, los cuales pretenden ilustrar la invención, y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. La estructura de los productos finales descritos en la presente se puede confirmar mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo, métodos espectrométricos y espectroscópicos (por ejemplo, MS, NMR). Las abreviaturas empleadas son las convencionales en la técnica. Los compuestos se purifican mediante métodos estándar, por ejemplo, cristalización, cromatografía instantánea, o HPLC de fase inversa.
Se proporcionan los compuestos de los ejemplos 18 - 26, 34, 37, 62, 71, 72, 80 - 83, 85, 86, 96 - 103,107 - 110, 117 y 141 para que sirvan como referencia.
Se utilizaron las siguientes abreviaturas a través de todos los Ejemplos:
Lista de Abreviaturas
BINAP (±)-(1,1’-binaftalen-2-2’di-il)-bis-(difenil-fosfina)
DAST Trifluoruro de dietil-amino-azufre
Desoxofluor Trifluoruro de bis-(2-metoxi-etil)-amino-azufre
DCM Dicloro-metano
Di-tbu X-Phos 2-(di-tert-butil-fosfino)-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1‘-bifenilo
DIEA Dietil-amina
DIPEA Di-isopropil-etil-amina
DMF Dimetil-formamida
HPLC Cromatografía liquida a alto rendimiento
HR MS Espectrometría de masas de alta resolución
HATU Hexafluorofosfato de de 1-[bis-(dimetiI-amino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]-piridinio3-óxido
HBTU Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-iI-N,N,N',N'- tetrametil-uronio
HOBt 1-hidroxi-1H-benzotriazol
HMDS Hexametil-disilazano
MS
Espectrometría de masas
NBS
N-brom-succinimida
24
NMM N-metil-morfolina
NMO N-metil-morfolina N-óxido
NMP N-metil-pirrolidina
RMN Resonancia magnética nuclear
5 n.a. No disponible
n.d. No determinado RT, rt Temperatura ambiente SEM 2-(trimetiI-siIil)-etoxi-metilo TFA Acido trifluoro-acético
10 THF Tetrahidrofurano
X-Phos 2-(dicicIohexiI-fosfino)-2',4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenilo
Síntesis del compuesto
Piridazin-aril-éteres y anilinas
Como se ilustra en el Esquema 1, los compuestos de la Fórmula Ia se pueden preparar a partir de los compuestos
15 intermedios Illa (la preparación se describe en el Esquema 6), los cuales pueden reaccionar con un fenol o anilina mediante desplazamiento nucleofílico térmico directo o bien mediante desplazamiento nucleofílico catalizado por paladio. Los compuestos Ia se pueden convertir en ejemplos adicionales mediante manipulaciones de los grupos
funcionales de R”
20 Síntesis de los Ejemplos 1 a 5
Ejemplo 1: éster metil (R)-4-(4,5-dimetil-6-fenoxi-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'carboxilico
A una solución del éster metílico del ácido (R)-4-(6-cIoro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiraziniI-5'-carboxilico (compuesto 54, 40 mg, 0,106 mmoles) en 2 mL de tolueno, se le añade fenol (45 mg, 0,48 mmoles), fosfato de potasio (40,6 mg, 0,19 mmoles), y di-tbu X-Phos (5,3 mg, 0,014 mmoles) en un vial de tapa rosca de doble cuerpo. El vial se evacua y se purga con nitrógeno, seguido por la adición de acetato de paladio(II) (2 mg, 0,01 mmoles). La mezcla de reacción se purga con nitrógeno nuevamente, y se calienta a 100°C durante 16 horas. La mezcla se filtra a través de Celite, y el filtrado se concentra, para producir un aceite de color marrón. El producto sin procesar se purifica mediante HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 15 - 95% en agua (ambas fases móviles se modifican con n-PrOH al 3%), para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanco (9 mg, 22%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.84 - 4.82 (m, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 - 3.25 (m, 3H), 3.02 - 2.99 (m, 1H), 2.93
2.86 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HR MS (m/z, MH+) medido 435.2157, calculado 435.2145.
Ejemplo 2: 2-[(R)-4-(4,5-dimetiI-6-fenoxi-piridazin-3-il)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-iI]-propan-2-ol
A una solución de éster metil (R)-4-(4,5-dimetiI-6-fenoxi-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiraziniI5'-carboxilico (98 mg, 0,226 mmoles) en 2 mL de THF anhidro, se le añade bromuro de metil-magnesio 3 M (600 µL, 1,8 mmoles) en un vial de tapa de septo de doble cuerpo a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 1,5 horas, antes de calentarse a 0°C, y se agita durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se detiene con NH4CI acuoso saturado a -78°C, y se diluye con DCM. La solución orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra, para proporcionar el material sin procesar. El sólido resultante se purifica mediante HPLC de preparación, eluyendo con del 10% al 100% de acetonitrilo en agua (ambas fases móviles se modifican mediante n-PrOH al 3%). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y se liofilizan, para proporcionar un sólido de color blanco (58 mg, 59%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 3.02 - 2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 435.2508, calculado 435.2508.
Ejemplo 3: éster metílico del ácido (R)-4-(4,5-dimetil-6-feniI-amino-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiraziniI-5'-carboxilico
y
Ejemplo 4: fenil-amida del ácido (R)-4-(4,5-dimetil-6-fenil-amino-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bigiraziniI-5'-carboxilico
AI éster metílico del ácido (R)-4-(6-cloro-4,5-dimetiI-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2‘]-bipirazinil-5'carboxilico (compuesto 54, 250 mg, 0,663 mmoles), se le añade anilina (2,4 mL, 26,5 mmoles) en un tubo para
microondas. La mezcla de reacción se calienta a 190°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se carga sobre gel de sílice, y se purifica por medio de cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc:heptano al 50 - 100% para seis volúmenes de la columna, seguido con MeOH al 3% al 10% en DCM. Tanto el Ejemplos 3 como el 4 se recogen y se concentran, para producir sólidos de color blanco.
Ejemplo 3: 130 mg, 45%.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 8.83 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 4H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 4.79 - 4.77 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 3.96 (s, 3H) 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.24 - 3.21 (m, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
MS (m/z, MH+) medido 434.4, calculado 434.2. 4
Ejemplo 4: 30 mg, 9%.
MS (m/z, MH+) medido 495.6, calculado 495.2.
Ejemplo 5: 2-[(R)-4-(4.5-dimetiI-6-feniI-amino-piridazin-3-iI)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-il]propan-2-ol
A una solución del éster metílico del acido (R)-4-(4,5-dimetiI-6-fenil-amino-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']- bipirazinil-5'-carboxilico (Ejemplo 3, 360 mg, 0,14 mmoles) en 2 mL de THF anhidro, se le añade bromuro de metil-magnesio 3 M (554 µL, 1,7 mmoles) en un vial con tapa de septo de doble cuerpo a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 1,5 horas, antes de calentarse a 0°C, y se agita durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se detiene con NH4Cl acuoso saturado a -78°C, y se diluye con DCM. La solución orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra, para producir el material sin procesar. El sólido resultante se purifica por medio HPLC preparativa, eluyendo con acetonitrilo al 10% - 100% en agua (ambas fases móviles se modifican mediante n-PrOH al 3%). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y se liofilizan, para producir un sólido de color blanco (25 mg, 42%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 8.25 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02 (t, J =
7.5 Hz, 1H), 6.59 (b, 1H), 4.63 - 4.61 (m, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 3.44 - 3.09 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 434.2667, calculado 434.2668.
Aril-piridazinas 3
Como se ilustra en el Esquema 2, los compuestos de la fórmula lb se pueden preparar, por ejemplo, por medio de desplazamiento de cloruro de una 1,4-dicloro-piridazina II con una piperazina para producir compuestos intermedios Ill, que reaccionan con un ácido borónico o éster en un acoplamiento de Suzuki, para producir compuestos IV. La sustitución aromática nucleofílica con, por ejemplo, cloruros de arilo bajo condiciones básicas, produce los Ejemplos lb (Ruta A). Alternativamente, los compuestos intermedios II pueden reaccionar con aminas sustituidas hasta compuestos Illa que son sustratos para reacciones de acoplamiento de Suzuki con ácidos borónicos o ésteres, para producir Ejemplos lb (Ruta B, X = N, CH). Los compuestos lb se pueden convertir en ejemplos adicionales por medio de manipulaciones del grupo funcional de R”, por ejemplo, mediante hidrólisis de éster y formación de amida, o adición de Grignard a funciones éster
Síntesis de compuestos intermedios: 3-(4-fluoro-feniI)-4,5-dimetil-6-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-piridazina (compuesto 1)
5 A un matraz de fondo redondo, se le añadieron 3-cloro-4,5-dimetiI-6-((R)-3-metiI-piperazin-1-il)-piridazina (500 mg, 2,07 mmoles), ácido 4-fluoro-fenil-borónico (580 mg, 4,15 mmoles), carbonato de sodio (440 mg, 4,15 mmoles), tolueno (16 mL), y agua (8 mL). La mezcla de reacción se purga con nitrógeno durante 20 minutes. Se añade tetraquis(trifenilfosfina)paladio (50 mg, 0,103 mmoles), y la mezcla se calienta a 110°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra, y se divide entre acetato de etilo y agua. Se extrae con acetato de etilo dos veces, y las
10 fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, y se concentran. Se purifica mediante cromatografía en columna (0 - 25% de metanol/cloruro de metileno), para producir 480 mg de 3-(4-fluoro-feniI)-4,5-dimetiI-6-((R)-3metiI-piperazin-1-il)-piridazina (83%).
RMN 1H (400 MHz. CDCI3) δ = 7.34 - 7.49 (m, 2H) 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H) 3.35 (m, 2H) 2.84 - 3.13 (m, 4H) 2.63 (dd, J = 12.0 Hz, 10.0 Hz, 1H) 2.20 (s, 3H) 2.14 (s, 3 H) 1.67 (br s, 1H) 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
15 HR MS (m/z, MH+) medido 301.1824, calculado 301.1829.
3-(4-trifluoro-metil-fenil)-4,5-dimetil-6-((R)-3-metil-piperazin-1-iI)-piridazina (compuesto 2)
El compuesto 2 se prepara de una manera análoga al compuesto 1. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 7.69 - 7.80 (m, 2H) 7.60 - 7.70 (m, 2H) 3.38 - 3.52 (m, 3 H) 2.98 - 3.22 (m, 4H) 2.69
2.83 (m, 1H) 2.30 (s, 3H) 2.23 (s, 3H) 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H). HR MS (m/z, MH+) medido 351.1806, calculado 351.1797. 3-cloro-4,5-dimetiI-6-[4-(5-trifluoro-metiI-piridin-2-iI)-piperazin-1-il]-piridazina (compuesto 3)
La 1-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina (10 gramos, 43,3 mmoles) se combina con 3,6-dicloro-4,5-dimetilpiridazina (14,4 g, 84,3 mmoles), trietilamina (8,25 mL), y NMP (40 mL). La mezcla de reacción se calienta a temperatura de 180°C durante 25 minutos, y luego se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (del 0 al 8% de MeOH/CH2Cl2), para proporcionar el compuesto del título (13,2 gramos, 82%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.48 - 8.41 (m, 1H) 7.84 (dd. J = 9.1 Hz, 2.4 Hz, 1H) 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 3.88
3.76 (m, 4H) 3.28 - 3.20 (m, 4H) 2.31 (s, 6H).
Éster metílico del ácido 2-[4-(6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperazin-1-iI]-4-trifluoro-metiI-pirimidin-5-carboxilico (compuesto 4)
A un matraz fondo redondo, se le añaden 3-cIoro-4,5-dimetil-6-piperazin-1-il-piridazina (1 g, 4,41 mmoles), metiléster metílico del ácido 2-cloro-4-trifluoro-metil-pirimidin-5-carboxilico (2,12 gramos, 8,82 mmoles), y di-isopropil-etilamina (2,3 mL, 13,23 mmoles) en una solución de dioxano (9 mL), y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y se enjuaga con agua y acetato de etilo, para producir 1,35 gramos del éster metílico del ácido 2-[4-(6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperazin-1-il]-4-trifluoro-metiI-pirimidin-5-carboxilico (71%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 8.96 (s, 1H), 4.09 - 4.22 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.35 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 431.1206, calculado 431.1210.
Síntesis de los Ejemplos 6 a 9 través de la Ruta A.
Ejemplo 6: éster metílico del ácido (R)-4-[6-(4-fluoro-fenil)-4,5-dimetil-piridazin-3-il]-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2HI1,2’]-bipiraziniI-5’-carboxilico
Se combina 3-(4-fluoro-feniI)-4,5-dimetil-6-((R)-3-metiI-piperazin-1-il)-piridazina (522 mg, 1,73 mmoles), éster metílico del ácido 5-cloro-pirazin-2-carboxilico (360 mg, 2,07 mmoles), di-isopropil-etil-amina (900 µL, 5,19 mmoles), y dioxano (3 mL), en un matraz fondo redondo. Se calienta hasta 110°C durante 18 horas. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica mediante cromatografía en columna (gradiente de 0 - 100% de acetato de etiIo/heptano). Se tritura el producto con acetonitrilo para producir 480 mg de éster metílico del ácido (R)-4-[6-(4-fluoro-fenil)-4,5dimetiI-piridazin-3-iI]-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,2’]-bipirazinil-5'-carboxilico (63%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 8.87 (s, 1H) 8.21 (s, 1H) 7.46 - 7.60 (m, 2H) 7.19 (t, J = 8.5 Hz, 2H) 4.84 (br s, 1H)
4.43 (d, J = 13.oHz, 1H) 3.99 (s, 3H) 3.68 (d, J = 12.5 Hz, 1H) 3.49 - 3.63 (m, 2H) 3.39 (dd. J = 12.8 Hz, 3.8 Hz, 1H)
3.15 - 3.31 (m, 1H) 2.41 (s, 3H) 2.29 (s, 3H) 1.50 (cl, J = 6.5 Hz, 3H). HR MS (m/z, MH+) medido 437.2097, calculado 437.2101. Ejemplo 7: éster metílico del ácido (R)-4-[6-(4-trifluoro-metil-fenil)-4,5-dimetiI-piridazin-3-iI]-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro
2H-[1,2’]-bipiraziniI-5’-carboxilico
El Ejemplo 7 se prepara de una forma análoga al Ejemplo 6 del compuesto 2. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 8.87 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
4.85 (br s, 1H), 4.44 (cl, J = 13.3 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.64 (m, 2H), 3.41 (dd, J =
12.6 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.31 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HR MS (m/z, MH+) medido 487.2050, calculado 487.2069. Ejemplo 8: ácido (R)-4-[6-(4-trifluoro-metil-fenil)-4,5-dimetil-piridazin-3-il]-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]
bipiraziniI-5’-carboxilico
A una solución del Ejemplo 7 (0,26 g, 0,53 mmoles), y metanol (10 mL), se le añade LiOH acuoso al 50% (10 mL). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve. El residuo se disuelve en agua y se acidifica con HCI 3 N hasta un pH de aproximadamente 7, y se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentra, para producir el compuesto del título (0,25 g, 98%) como un sólido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) δ = 8.90 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.oHz, 2H), 7.69 (d, J = 8.oHz, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.48 (d, J = 13.oHz, 1H), 3.66 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.53 (cl, J = 6.5 Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 473.1900.
Ejemplo 9: ácido (R)-4-[6-(4-fluoro-fenil)-4,5-dimetil-piridazin-3-ilI-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5’carboxilico
A una solución del Ejemplo 6 (0,74 g, 1,31 mmoles), y metanol (10 mL), se le añade hidróxido de sodio (100 mg). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve y el residuo se disuelve en agua, y se acidifica con HCI 3 N a un pH de aproximadamente 7, y se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentra, para producir el compuesto del título (0,68 gramos, 96%) como un sólido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) δ = 8.90 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.48 (d, J = 12.oHz, 1H), 3.65 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 423.1941.
Síntesis de los Ejemplos 10 a 40 a través de la Ruta B.
Protocolo general para el acoplamiento de Suzuki de los ácidos borónicos con cloruros de piridazinilo Illa.
Método A
En un matraz fondo redondo, se combina 3-cIoro-piridazina (0,268 mmoles), ácido borónico (0,537 mmoles), y carbonato de sodio (57 mg, 0,537 mmoles) en 1 mL de agua y 1,8 mL de THF. Se purga la mezcla de reacción con nitrógeno durante 20 minutos, luego se añade tetraquis(trifeniIfosfina)-paladio (10 mg), y se calienta a 110°C durante 18 horas. Se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de 0% - 70% de acetato de etilo/heptano. Los productos se trituran con metanol y acetonitrilo, para remover otras impurezas de los productos deseados.
Método B
En un matraz de fondo redondo, se combinan 3-cloro-piridazina (0,268 mmoles), ácido borónico (0,536 mmoles), y carbonato de cesio (175 mg, 0,536 mmoles) en 2 mL de 1,4-dioxano. Se purga la mezcla de reacción con nitrógeno durante 1 minuto, y se le añade tetraquis(trifenilfosfina)paladio (30 mg, 0,026 mmoles). Se calienta hasta 115°C durante 18 horas. Se filtra mezcla de reacción a través de Celite y se concentra. Se divide entre acetato de etilo y agua, y se recoge la capa orgánica. Se extrae nuevamente con acetato de etilo y se combinan los orgánicos. Se seca con sulfato de sodio, se filtra, y se concentra. Se tritura el material con acetonitrilo, seguido por una recristalización a partir de acetonitrilo caliente, para producir los productos deseados.
Método C
En un frasco para microondas, se combinan 3-cloro-piridazina (0,080 mmoles), acido borónico (0,096 mmoles), fosfato de potasio (34 mg, 0,161 mmoles), y X-Phos (1,3 mg) en una solución de n-butanol (1,5 mL). Se purga con nitrógeno durante 1 minuto, y se le añade acetato de paladio (1 mg); luego se calienta en un reactor de microondas durante 45 minutos a 150°C. Se filtra y se concentra la mezcla de reacción, seguido por purificación sobre HPLC preparativa (agua acetonitrilo con hidróxido de amonio al 1%), para producir los productos deseados.
Método D
En un vial para microondas, se combinan 3-cloro-piridazina (0,268 mmoles), ácido borónico (0,322 mmoles), fosfato de potasio (110 mg, 0,5375 mmoles), y X-Phos (5 mg) en una solución de n-butanol (2,5 mL). Se purga con nitrógeno durante 1 minuto, y se le añade acetato de paladio (3,5 mg); luego se calienta en un reactor de microondas durante 45 minutos a 150°C. Se filtra y se concentra la mezcla de reacción. Se divide entre acetato de etilo y agua, se recoge la capa orgánica. Se extrae nuevamente, y se combinan los orgánicos, se secan con sulfato de sodio, y se concentran. Se purifica mediante cromatografía en columna en un gradiente de 0 al 100% de acetato de etilo/heptano, para producir los productos deseados.
Ejemplos 10 - 31:
La siguiente tabla (Tabla 1) enumera los Ejemplos de los compuestos preparados mediante la Ruta B, utilizando los métodos generales A-D descritos anteriormente:
Tabla 1 (continuación) (continuación)
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medida
10
A 482.1757 (calculado 482.1779)
11
A 414.1904 (calculado 414.1906)
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medida
12
A 432.1807 (calculado 432.1811)
13
B 444.2008 (calculado 444.2011)
14
B 456.2366 (calculado 456.2375)
15
B 448.1513 (calculado 448.1516)
16
C 415.1859 (calculado 415.1858)
17
D 457.1746 (calculado 457.1764)
18
B 507.1503 (calculado 507.1523)
19
B 503.1996 (calculado 503.2018)
20
B 525.1407 (calculado 525.1429)
21
D 530.2487 (calculado 530.2487)
22
D 530.2482 (calculado 530.2491)
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medida
23
D 548.2383 (calculado 548.2397)
24
D 546.2433 (calculado 546.2440)
25
D 558.2236 (calculado 558.2241)
26
D 557.2830 (calculado 557.2852)
27
B 471.1700 (calculado 471.1712)
28
B 449.2304 (calculado 449.2304)
29
B 471.1721 (calculado 471.1712)
30
B 495.2520 (calculado 495.2508)
31
D 420.2498 (calculado 420.2512)
Síntesis de los Ejemplos 32 a 34 a través de adición de Grignard a los ésteres
Protocolo general para la adición de Grignard
A un matraz de fondo redondo, enfriado a -78°C, que contiene una solución de éster (1 mmol) en THF anhidro (4 mL), se le añade una solución 3 M de bromuro de metil-magnesio (8 mmoles) en éter dietílico, gota a gota. Se permite que se caliente hasta 0°C y, después de 20 minutos de agitación, se detiene con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso. Se extrae con acetato de etilo dos veces, y se recolectan los orgánicos. Se seca con sulfato de sodio y se concentra. Se purifica mediante cromatografía en columna en un gradiente del 0 al 100% de acetato de etilo/heptano. Se tritura el producto con acetonitrilo, y se filtra para producir el 2-propan-ol.
Ejemplos 32 - 34:
La siguiente tabla (Tabla 2) enumera los Ejemplos de los compuestos preparados mediante el procedimiento general descrito anteriormente:
Tabla 2
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medido
32
437.2453 (calculado 437.2465)
33
487.2430 (calculado 487.2433)
34
503.2406 (calculado 503.2382)
Síntesis de los Ejemplos 35 a 40 a través de formación de amida
10 Protocolo general para la formación de amida
La mezcla del Ejemplo 8 (40,0 mg, 0,08 mmoles), HATU (64,0 mg, 0,17 mmoles), di-isopropil-etil-amina (44,0 mg, 0,34 mmoles), dimetil-acetamida (1,5 mL), y amina (0,13 mmoles), se agitan a temperatura ambiente durante 10 horas. El producto sin procesar se purifica mediante HPLC (columna C18, acetonitrilo/agua (propanol al 3%), de aproximadamente 30% al 100%), para producir los Ejemplos 35 a 40 (aproximadamente 74% al 82%).
15 Ejemplos 35 - 40:
La siguiente tabla (Tabla 3) enumera los Ejemplos de los compuestos preparados mediante el Procedimiento General descrito anteriormente:
Tabla 3 (continuación)
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medido
35
604.2988
36
542.2468
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medido
37
598.2762
38
590.2831
39
583.2758
40
619.2410
Piperidin-4-il-piridazinas
Como se ilustra en el Esquema 3, se pueden preparar los compuestos de la Fórmula Ic mediante el acoplamiento de Suzuki de los ácidos 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-borónicos protegidos con cloruros de piridazina V, para producir los compuestos intermedios VI, que después de la remoción del grupo de protección y el desplazamiento nucleofílico, proporcionan los compuestos intermedios VII. La hidrogenación proporciona los Ejemplos lc.
10 Síntesis de compuestos intermedios: Ester tert-butílico del ácido 4-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3‘-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilico (compuesto 5)
A una solución de 3-bencil-6-cloro-4,5-dimetil-piridazina (800 mg, 3,44 mmoles) en 20 mL de DMF, se le añade tertbutil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-piridin-1(2H)-carboxilato (1,3 g, 4,1 mmoles), seguido por carbonato de potasio (1,43 g, 10,3 mmoles), y Pd(PPh3)4 (397 mg, 0,344 mmoles), en un matraz de fondo redondo. El vial se evacua y se purga con nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 16 horas. La mezcla se filtra a través de Celite, y el filtrado se concentra, para producir el material sin procesar. La mezcla se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 3% -15% de MeOH:DCM. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y se concentran, para producir un sólido de color marrón (1,0 gramos, 77%).
RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) δ = 7.30 - 7.21 (m, 5H), 5.84 - 5.82 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.13 - 4.11 (m, 2H), 3.69 (t, J =
5.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
MS (m/z, MH+) medido 380.7, calculado 380.23.
Metil 5-(4-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-5,6-dihidro-piridin-1(2H)-il)-pirazin-2-carboxilato (compuesto 6)
Al éster tert-butílico del ácido 4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilico (170 mg, 0,358 mmoles), sé le añade TFA al 50% en DCM. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos y se concentra, para proporcionar 3-bencil-4,5-dimetil-6-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-piridazina como un sólido pegajoso de color amarillo (125 mg, 100%). A una solución de 3-bencil-4,5-dimetil-6-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-piridazina (180 mg, 0,644 mmoles) en dioxano, se le añade metil 5-cIoro-pirazin-2-carboxilato (222 mg, 1,29 mmoles) y TEA (0,45 mL, 3,22 mmoles) en un tubo para microondas. La mezcla de reacción se calienta a 160°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se concentra, para proporcionar un aceite de color marrón, y se purifica mediante HPLC de preparativa, eluyendo con 10% - 100% de acetonitrilo:agua (ambas fases móviles se modifican mediante n-PrOH al 3%). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y se liofilizan, para producir un sólido de color blanco (80 mg, 30%). A
MS (m/z, MH+) medido 416,5, calculado 416,2.
3-bencil-4,5-dimetil-6-(1-(5-(trifluorometil)-piridin-2-il)-1,2,3,6- tetrahidro-piridin-4-il)-piridazina (compuesto 7)
A una solución de 3-bencil-4,5-dimetil-6-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-piridazina (70 mg, 0,175 mmoles) en 2 mL de dioxano, se le agregan 2-cloro-5-(trifluorometil)-piridina (64 mg, 0,35 mmoles), y TEA (0,122 mL, 0,88 mmoles) en un tubo de microondas. La mezcla de reacción se calienta a 160°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se concentra, para proporcionar un aceite de color marrón, y se purifica mediante HPLC de preparativa, eluyendo con 10% - 100% de acetonitrilo:agua (ambas fases móviles se modifican mediante n-PrOH al 3%). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y se liofilizan, para producir un sólido de color blanco (33 mg, 42%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.44 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 2.5 Hz, 9.1 Hz, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 3H), 6.99 - 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.96 - 5.94 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.27 - 4.26 (m, 2H), 3.97 (1, J = 5.6 Hz, 2H),
2.60 - 2.58 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 425.1958, calculado 425.1953.
Síntesis de los Ejemplos 41 - 44
Ejemplo 41: metil 5-(4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperidin-1-iI)-pirazin-2-carboxilato
5 A una solución de metil 5-(4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-5,6-dihidro-piridin-1(2H)-il)-pirazin-2-carboxilato (60 mg, 0,144 mmoles) en 20 mL de EtOH, se le añade Pd-C al 10% (77 mg, 72 mmoles). La mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtra a través de Celite, y el filtrado se concentra, para producir un sólido de color amarillo (60 mg, 100%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 3H), 4.67 - 4.64 (m, 10 2H), 4.27 (s, 2), 3.81 (s, 3H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 4 H).
HR MS (m/z, MH+) medido 418.2247, calculado 418.2243.
Ejemplo 42: 2-5-[4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-pirazin-2-il}-propan-2-ol
Ejemplo 43: 3-bencil-6-{1-[5-(1-metoxi-1-metil-etil)-pirazin-2-iI]-piperidin-4-iI}-4,5-dimetil-piridazina
A una solución de metil 5-(4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperidin-1-iI)-pirazin-2-carboxilato (30 mg, 0,07 mmoles) en 2 mL de THF anhidro, se le agrega CH3MgBr 3 M (287 µL, 0,862 mmoles) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 1 hora, y se agita a 0°C durante 1 hora adicional. La mezcla se detiene con cloruro de amonio acuoso saturado a -78°C, y la mezcla se divide entre DCM y salmuera. La
20 capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra, para producir un aceite de color marrón. La mezcla se purifica mediante HPLC de preparativa, eluyendo con 10% al 100% de acetonitrilo:agua (ambas fases móviles se modifican mediante n-PrOH al 3%). Ambos Ejemplos 42 y 43 se recolectan como un sólido de color blanco.
Ejemplo 42 (8 mg, 27%): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.19
7.15 (m, 3H), 5.08 (S, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (s, 25 3H), 1.92 - 1.83 (m, 4 H), 1.42 (s, SH).
HR MS (m/z, MH+) medido 418.2625. calculado 418.2607.
Ejemplo 43 (6 mg, 20%): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.19
7.15 (m, 3H), 4.49 - 4.45 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.27 (s, 3H),
2.14 (s, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 4 H), 1.45 (s, 6H).
30 HR MS (m/z, 2M+H+) medido 863.5453, calculado 863.5448.
Ejemplo 44: 3-bencil-6-{1-[5-(trifluoro-metil)-piridin-2-iI]-piperidin-4-il}-4,5-dimetil-piridazina
A una solución de 3-bencil-4,5-dimetil-6-(1-(5-(trifIuorometil)-piridin-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-piridazina (20 mg, 0,047 mmoles) en 8 mL de EtOH, se le añade Pd-C al 10% (25 mg, 19 mmoles). La mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtra a través de Celite, y el filtrado se concentra, 5 para producir un sólido de color blancuzco. La mezcla se purifica mediante HPLC de preparación, eluyendo con 10%
-
100% de acetonitrilo:agua (ambas fases móviles se modifican mediante n-PrOH al 3%). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y se liofilizan, para proporcionar un sólido de color blanco (8 mg, 40%).
MS (m/z, MH+) medido 427.4, calculado 427.48.
Aril-acil, aril-hidroxi-metil y aril-metil-piridazinas
10 Como se ilustra en el Esquema 4, las dicloropiridazinas II se pueden hacer reaccionar con acetonitrilo sustituido por arilo después de la desprotonación y posterior oxidación (por ejemplo, con aire) hasta compuestos de arilacilo VIII. El desplazamiento nucleofílico del cloro con aminas proporciona los Ejemplos Id, los cuales se pueden reducir adicionalmente con, por ejemplo, NaBH4 hasta los Ejemplos le (Ruta A). La reacción de los compuestos intermedios VIII con piperazinas proporciona los compuestos IX que después de la reducción de Wolf-Kishner, proporcionan los
15 compuestos intermedios X, que después de una reacción de desplazamiento nucleofílica, producen los Ejemplos If (Ruta B). Otras transformaciones del grupo funcional en R” pueden proporcionar ejemplos adicionales. Los Ejemplos Id e le también se pueden transformar en Ejemplos con un enlazador -CF2- y -CHF- entre Ar y la fracción de piridazina mediante intercambio de oxigeno-flúor.
Síntesis de los compuestos intermedios: Éster metílico del ácido (R)-2-metil-4-boc-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-carboxilico (compuesto 8)
5 A la (R)-1-boc-metil-piperazina (1 g, 5,0 mmoles) en DMF (20 mL), se le añade éster metílico del ácido 5-cloropirazin-2-carboxilico (862 mg, 5,0 mmoles), y Na2CO3 (2,1 g, 20,0 mmoles). La mezcla de reacción se agita en un reactor de microondas a 140°C durante 3 horas. Luego la mezcla se enfría a rt y el solvente orgánico se remueve al vacío, para producir un sólido de color marrón como producto (1,7 gramos, cuantitativo).
MS (m/z, MH+) medido 337.
10 Éster metílico del ácido (R)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-carboxilico (compuesto 9)
A una solución de éster metílico del ácido (R)-2-metiI-4-boc-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-carboxilico (2 g, 5,94 mmoles) en MeOH (17 mL), se le añade HCI (4M en dioxano, 4,5 mL, 18 mmoles). La mezcla de reacción se
agita a 70°C durante 1 hora. La solución de la reacción se concentra, se disuelve en DCM y la capa orgánica se lava con Na2CO3 para ajustar el valor del pH a 8,0. Los solventes se remueven bajo presión reducida, para producir un aceite de color marrón (1,2 gramos, 77%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.81 (s, 1H), 8.11(s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.22 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H),
3.21 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (m/z, MH+) medido 237. 2-((R)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5’-il)-propan-2-ol (compuesto 10)
A una solución de éster metílico del ácido (R)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-carboxilico (60 mg, 0,24 mmoles) en THF (3 mL) a -78°C, se le añade MeMgBr (solución 3 M en Et2O, 640 µL, 1,9 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se detiene con NH4Cl acuoso saturado (3 mL). Se añade agua adicional, y la mezcla se extrae con EtOAc; la capa orgánica se lava con NaHCO3. La purificación mediante HPLC del producto sin procesar con acetonitrilo en agua (desde 5% hasta 80% con 1-propanol al 3%) a una longitud de onda de 220 nm de detección, proporciona el producto deseado como un aceite de color amarillo (20 mg, 35%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ =8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.98 (m, 2H),
2.85 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
MS (m/z, MH+) medido 237.
(6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-fenil-metanona (compuesto 11)
Se disuelven 3,6-dicloro-4,5-dimetil-piridazina (1,00 g, 5.65 mmoles), y fenil-acetonitrilo (652 mL, 5,65 mmoles) en tolueno (17,5 mL), se enfría a 0°C, y se carga con NaHMDS (5,65 mL, 2 M en THF, 11,3 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 16 horas, calentando lentamente desde 0°C hasta rt. La mezcla se agita vigorosamente al aire durante otras 24 horas. La mezcla se detiene mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3, las capas se separan, y la fase acuosa se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentran para producir el compuesto del título como un sólido de color marrón (1,4 g, cuantitativo).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 7.82 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
MS (m/z, MH+) medido 247.4.
(6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piridin-4-iI-metanona (compuesto 12)
De acuerdo con el protocolo descrito más abajo, 3,6-dicloro-4,5-dimetil-piridazina (1,00 g, 5,65 mmoles), y clorhidrato de 4-piridil-acetonitrilo (1,05 g, 6,79 mmoles) produjeron el compuesto del título como un sólido de color blanco (822 mg, 59%).
(6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piridin-3-il-metanona (compuesto 13)
Se añade 3,6-dicloro-4,5-dimetil-piridazina (1,00 g, 5,65 mmoles) a un matraz de fondo redondo, de 250 mL, secado al horno, bajo atmósfera de N2, seguido por THF (50 mL), y piridin-3-iI-acetonitrilo (800 mg, 7,68 mmoles). La reacción se desgasifica con un flujo de N2 durante 30 minutos. Se agrega NaHMDS (14,13 mL, 1,0 M, 14,13 5 mmoles), y la reacción se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se transfiere luego a un vaso de precipitados, y se agita vigorosamente a la atmósfera durante varias horas. La reacción se detiene con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extraen los compuestos orgánicos con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El material sin procesar se purifica por medio de cromatografía instantánea sobre gel de sílice (del 0 al 20% de metanol
10 en CH2Cl2), para producir el compuesto del título (1,3 gramos, 93%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.97 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.64 (m, 1H),
2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
(6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piridin-2-il-metanona (compuesto 14)
15 Se añade 3,6-dicloro-4,5-dimetil-piridazina (1,00 g, 5,65 mmoles) a un matraz de fondo redondo seco de 250 mL bajo N2, seguido por THF (50 mL), y piridin-2-il-acetonitrilo (800 mg, 7,68 mmoles). La desgasifica la reacción durante 30 minutos. Se añade NaHMDS (1,0 M, 14,13 mL, 14,13 mmoles), y se agita la reacción durante la noche. Se transfiere la mezcla de reacción a un vaso de precipitados, y se agita vigorosamente al aire durante varias horas. Se detiene la mezcla de reacción con solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extraen los compuestos
20 orgánicos con diclorometano. Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera y se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El material sin procesar se purifica a través de cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0 - 20% de metanol en CH2CI2), para producir el compuesto del título (616 mg, 44%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.68 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.21(s, 3H).
[4,5-dimetil-6-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-piridazin-3-i1]-piridin-4-il-metanona (compuesto 15)
De acuerdo con el protocolo descrito más abajo, (6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-piridin-4-il-metanona (750 mg, 3,03 mmoles), y (R)-2-metil-piperazina (364 mg, 3,63 mmoles) produjeron el compuesto del título como un sólido de color beige (778 mg, 83%).
4,5-dimetil-6-((R)-3-metilpiperazin-1-il-piridazin-3-il]-piridin-3-il-metanona (compuesto 16)
Se añaden (6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-piridin-3-il-metanona (1,2 g, 4,84 mmoles), y (R)-2-metil-piperazina (485 mg, 4,84 mmoles) a un vial de microondas, seguidas por NMP (17 mL) y trietilamina (2,01 mL, 14,49 mmoles). Se sella el vial y se lo irradia en el microondas a 170°C durante 30 minutos. El material sin procesar se purifica
directamente a través de cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0 -20% de metanol en CH2CI2). El aceite resultante se evapora conjuntamente con CH2CI2 y heptano, para producir el compuesto del título como un polvo (1,350 mg, 90%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.56 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.84 - 8.86 (m, 1H), 8.21 - 8.24 (m, 1H), 7.60 - 7.63 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.69 (s. 1H), 3.45 - 3.50 (m, 1H), 3.26 - 3.31 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[4,5-dimetil-6-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-piridin-2-il-metanona (compuesto 17)
Se añaden (6-cloro-4,5-dimetiI-piridazin-3-il)-piridin-2-il-metanona (550 mg, 2,22 mmoles), y (R)-2-metiI-piperazina (320 mg, 3,20 mmoles), en un vial para microondas, seguidas por NMP (6 mL) y trietilamina (0,92 mL, 6,66 mmoles). Se sella el vial y se lo irradia en el microondas a 180°C durante 1 hora. El material sin procesar se purifica directamente por medio de cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20 -70% de metanol en CH2CI2), para producir el compuesto del título (671 mg, 97%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.57 (br s, 1H), 8.66 (d, J = 5.oHz, 1H), 8.10 - 8.17 (m, 2H), 7.69 - 7.73 (m, 1H),
3.65 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.45 - 3.50 (m, 1H), 3.12 - 3.33 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
4,5-dimetiI-3-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-6-piridin-4-iI-metil-piridazina (compuesto 18)
De acuerdo con el protocolo descrito más abajo, 4,5-dimetiI-6-((R)-3-metiI-piperazin-1-iI)-piridazin-3-iI]-piridin-4-ilmetanona (550 mg, 1,77 mmoles), monohidrato de hidracina (0,43 mL, 8,84 mmoles), y granallas de KOH (495 mg, 8,82 mmoles), produjeron el compuesto del título (372 mg, 71%).
4,5-dimetil-3-((R)-3-metiI-piperazin-1-il)-6-piridin-3-iI-metil-piridazina (compuesto 19)
Se añaden [4,5-dimetiI-6-((R)-3-metiI-piperazin-1-il)-piridazin-3-iI]-piridin-3-il-metanona (1300 mg, 4,17 mmoles), monohidrato de hidracina (1045 mg, 20,88 mmoles), granallas de KOH (1171,4 mg, 20,88 mmoles), y dietilén glicol (26 mL), a un matraz de fondo redondo, y se calienta la reacción a 190°C durante 4 horas. Se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente, y se vierte en agua. Se extraen los compuestos orgánicos con diclorometano. Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran a presión reducida. El material sin procesar se purifica por medio de cromatografía instantánea sobre gel de sílice (50/40/10 de CH2CI2/MeOH/NH4OH), para producir el compuesto del título (1,17 gramos, 94%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.47 (s, 1H), 8.41 - 8.42 (m, 1H), 7.54 - 7.56 (m, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (br s, 1H), 3.17 - 3.22 (m, 3H), 2.72 - 2.94 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
Síntesis de los Ejemplos 45 - 55.
Ejemplo 45: éster metílico del ácido(R)-4-(6-benzoiI-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiraziniI-5'-carboxilico
Al éster metílico del ácido (R)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]-bipiraziniI-5'-carboxilico (100 mg, 0,403 mmoles) en DMF (5 mL), se le añade (6-cIoro-4,5-dimetiI-piridazin-3-il)-fenil-metanona (100 mg, 0,402 mmoles), y carbonato de sodio (170,7 mg, 1,61 mmoles), y se calienta la mezcla de reacción en un reactor de microondas durante 4 horas a 180°C. Luego se diluye la mezcla de reacción con DCM (25 mL), y se lava con NaHCO3 y agua. Se extrae el solvente orgánico y se remueve a presión reducida. El producto sin procesar se purifica mediante HPLC con acetonitrilo en agua (desde 20% hasta 100% con 1-propanol al 3%) a una longitud de onda de detección de 220 nm, para recolectar el producto deseado como un polvo de color blancuzco (58 mg, 32%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.48 - 7.65 (m, 5H), 4.39 (d, J = 13.1 Hz. 1H), 3.54 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.17 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 446.5098, calculado 446.5104.
Ejemplo 46: (6-{(R)-4-[4-(1-hidroxi-1-metil-etiI)-fenil]-3-metil- piperazin-1-il}-4,5-dimetiI-piridazin-3-il)-fenil-metanona
A (6-cloro-4,5-dimetiI-piridazin-3-il)-feniI-metanona (50 mg, 0,20 mmoles) en DMF (3 mL), se le añadió 2-[4-(R)-2metil-piperazin-1-il]-fenil]-propan-2-ol (47,4 mg, 0,20 mmoles), y carbonato de sodio (86,2 mg, 0,81 mmoles), se calentó la mezcla de reacción en un reactor de microondas durante 4 horas a 180°C. Luego, se diluyó la mezcla de reacción con DCM (15 mL), y se lavó con NaHCO3 y agua. Se extrajo el solvente orgánico y se lo removió a presión reducida. La purificación mediante HPLC del producto sin procesar con ACN en agua (de 20% a 100% con 1propanol al 3%) a detección UV a 220 nm, proporciona el producto deseado como un polvo de color blanco (25 mg, 28%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.61 - 7.89 (m, 5H), 4.77 (m, 1H), 4.25 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 444.2256, calculado 444.2651.
Ejemplo 47: éster metílico del ácido (R)-4-[6-(hidroxifeniI-metil)-4,5-dimetil-piridazin-3-il]-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro2H-[1,2]-bipiraziniI-5’-carboxilico
AI éster metílico del ácido (R)-4-(6-benzoil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]-bipirazinil-5’carboxilico (8 mg, 0,017 mmoles) en MeOH (2 mL), se le añade borohidruro de sodio (170 µg, 0,004 mmoles) en 15 minutos, y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluye la mezcla de reacción con DCM y se lava con NaHCO3 y agua. Se separa el solvente orgánico, y se remueve el solvente a presión reducida. La purificación mediante HPLC del producto sin procesar con acetonitrilo en agua (de 10% a 100% con 1propanol al 3%) con detección de longitud de onda de 220 nm, proporciona el producto deseado como un polvo de color blancuzco (6 mg, 79%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 (s. 1H), 8.47 (s, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 5H), 6.15 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 - 3.61 (m, 3H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.30 (s. 3H), 2.14 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 3
MS (m/z, MH+) medido 449.
Ejemplo 48: 2-{(R)-4-[6-(hidroxi-fenil-metiI-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]-bipirazinil-5’-il]propan-2-ol
Al éster metílico del ácido (R)-4-[6-(hidroxi-fenil-metiI)-4,5-dimetiI-piridazin-3-il]-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]
5 bipiraziniI-5’-carboxilico (15 mg, 0,032 mmoles) en THF (2 mL), se le añade bromuro de metil-magnesio (32 µL, 0,095 mmoles) a -78°C, y se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 2 horas. Se diluye la mezcla de reacción con DCM y se lava con NH4CI y agua. Se separa, extrae y concentra el solvente orgánico, a presión reducida. La purificación mediante HPLC del producto sin procesar con acetonitrilo en agua (de 10% a 100% con 1-propanol al 3%) con detección de longitud de onda a 220 nm, proporciona el producto deseado como un polvo de color
10 blancuzco (11 mg, 77%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.27 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 5H), 5.33 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.52 - 3.31 (m, 3H), 3.19 (tt, J = 3.5 Hz, 12.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 449.2649, calculado 444.2665.
15 Ejemplo 49: éster metílico del ácido (R)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-4-il-metil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']-bipirazinil-5'-carboxilico
De acuerdo con el protocolo descrito más abajo para el Ejemplo 46, 4,5-dimetiI-3-((R)-3-metil-piperazin-1-iI)-6-piridin4-iI-metil-piridazina (155 mg, 0,51 mmoles), y éster metílico del ácido 5-cloro-pirazin-2-carboxiIico (99 mg, 0,56 20 mmoles) produjeron el compuesto del título como un aceite de color anaranjado (123 mg, 56%).
Ejemplo 50: 2-[(R)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-4-il-metiI-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-iI]propan-2-ol
De acuerdo con el protocolo descrito más abajo, el éster metílico del ácido (R)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-4-il-metiI
25 piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-carboxilico (110 mg, 0,25 mmoles), y MeMgI (0,660 mL, 1,98 mmoles), produjeron el compuesto del título como un polvo de color amarillo (40 mg, 37%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.17 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.59 (m, 3H), 3.07 (dd, J = 12.5 Hz, 3.5 Hz, 1H),
2.89 - 3.00 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
30 HR MS (m/z, MH+) medido 434.2650, calculado 434.2668.
Ejemplo 51: éster metílico del ácido (R)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-3-il-metiI-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']-bipiraziniI-5'-carboxilico
Se añadieron 4,5-dimetiI-3-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-6-piridin-3-iI-metil-piridazina (350 mg, 1,18 mmoles), y éster metílico del ácido 5-cloro-pirazin-2-carboxilico (243,7 mg, 1,41 mmoles), a un vial de microondas, seguidos por NMP (7 mL), y trietilamina (0,49 mL, 3,54 mmoles). Se selló el vial y se lo irradió en las microondas a 145°C durante 30
5 minutos. El material sin procesar es purificado directamente por medio de cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0 - 20% de metanol en CH2CI2), para producir el compuesto del título (30 mg, 6%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.71 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.30 - 7.33 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.45 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.41 - 3.55 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.93 - 2.99 (m. 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7 Hz, 3H).
10 Ejemplo 52: 2-[(R)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-3-iI-metiI-piridazin-3-iI)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2‘]-bipirazinil-5'-il]gpropan-2-ol
Se añade éster metílico del ácido (R)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-3-il-metil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']-bipiraziniI-5'-carboxilico (25 mg, 0,058 mmoles) a un matraz de fondo redondo, secado al horno, bajo atmósfera 15 N2, seguido por THF (0,6 mL). Se coloca luego la reacción en un baño de hielo seco durante 15 minutos. Se añade MeMgI (0,15 mL, 3,0 M, 0,461 mmoles), gota a gota y se agita la reacción a -78°C durante 30 minutos. Se calienta la reacción a 0°C, y se agita durante 30 minutes, o hasta que se observa conversión completa. Se detiene la mezcla de reacción con solución saturada de cloruro de amonio. Se extraen los compuestos orgánicos con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra a presión reducida. Se purifica el
20 material sin procesar por medio de cromatografía instantánea sobre gel de sílice (2% de CH2Cl2, 98% de (50/30/20 de acetato de etilo/heptano/MeOH)), para producir el compuesto del título (3,5 mg, 14%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.67 (s, br, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.17 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.51 (cl, J = 12.5 Hz, 1H), 3.34 - 3.42 (m, 2 H), 3.07 (dd, J = 12.1 Hz, 1H), 2.93 - 2.97 (dt, J = 3.4 Hz, 12.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s,
25 3H), 1.43 (s, 6H), 1.28 (cl, J = 6.5 Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 434.2663, calculado 434.2668.
Ejemplo 53: éster metílico del ácido (R)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-2-il-metiI-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']-bipirazinil-5'-carboxilico
30 Etapa 1: Preparación de 2,4-dimetiI-3-piridin-2-iI-metil-pentan-3-ol (compuesto 20)
Se disuelve 2-metil-piridina (1,86 gramos, 20 mmoles) en THF (20 mL), y se enfría a -30°C. Se añade gota a gota tert-butil Iitio (11,8 mL, 1,7 M en pentano, 20 mmoles), a la solución, y se agita la reacción durante 30 minutos a 30°C. Se añade 2,4-dimetil-pentan-3-ona (3,4 mL, 24 mmoles), y se calienta la reacción a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas. Se añade H2O (30 mL), y se extrae con EtOAc. Se lavan los compuestos orgánicos combinados con salmuera y se concentran al vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/heptano), para producir 2,4-dimetil-3-piridin-2-il-metil-pentan-3-ol (4,14 gramos, cuantitativo).
Etapa 2: éster metílico del ácido (R)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-2-iI-metil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxilico (Ejemplo 53)
Se combina el éster metílico del ácido (R)-4-(6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxilico (250 mg, 0,663 mmoles) con 2,4-dimetil-3-piridin-2-il-metil-pentan-3-ol (114,6 mg, 0,553 mmoles), carbonato de cesio (216,2 mg, 0,664 mmoles), triflato de paladio (6,2 mg, 0,028 mmoles), tricicIohexiIfosfina (15,5 mg, 0,055), y tolueno (2 mL). Se calienta la mezcla de reacción a 110°C durante 65 horas para alcanzar una conversión del 10%. Se añade H2O y se extrae con EtOAc. Se concentran los compuestos orgánicos combinados al vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH/CH2CI2), para producir el compuesto del título (13 mg, 5,4%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 8.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.71 (td, J =
7.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 4.86 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 - 3.38 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 12.6 Hz, 3.7 Hz, 1H), 2.95 (td, J = 12.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
HR MS (m/z, MH+) medido 434.2236, calculado 434.2304
Ejemplo 54: 2-[(R)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-2-il-metil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2‘)-bipirazinil-5'-il]propan-2-ol
El Ejemplo 54 se prepara a partir del Ejemplo 53 mediante la adición de MeMgl como se describe para el Ejemplo
52. HR MS (m/z, MH+) medido 434.2666, calculado 434.2668.
Ejemplo 55: 2-{(R)-4-[6-(difluoro-feniI-metiI)-4,5-dimetiI-piridazin-3-il]-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiraziniI-5'iI}-propan-2-ol
Etapa 1: 3-cloro-4,5-dimetil-6-(2-fenil-[1,3]-ditiolan-2-il)-piridazina (compuesto 21)
A una solución en DCM de (6-cIoro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-fenil-metanona (300 mg, 1,22 mmoles), se le añade 1,2etanditiol (0,408 mL, 4,86 mmoles) y BF3•OEt2 (0,154 mL, 1,216 mmoles) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se carga con BF3•OEt2 (0,154 mL, 1,216 mmoles) y 1,2-etanditiol (0,408 mL, 4,86 mmoles), y se calentó a 40°C durante 6 horas. Se detuvo la reacción con NaHC3 saturado a 0°C, y se lavó la fase orgánica con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra, para proporcionar un sólido amarillo. El residuo se carga sobre gel de sílice, y se purifica mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 20 -80% de EtOAc : heptano. Se combinaron y
concentraron las fracciones que contienen el producto deseado para proporcionar un sólido de color blanco (280 mg, 73%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 7.54 - 7.53 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), MS (m/z, MH+) medido 323.0, calculado 322.88. Etapa 2: 3-cIoro-6-(difluoro-fenil-metil)-4,5-dimetiI-piridazina (compuesto 22)
A una solución en DCM (1 mL) de NBS (49,6 mg, 0,279 mmoles), se le añade DAST (0,147 mL, 1,115 mmoles). Se enfría la mezcla de reacción a 0°C antes de añadir 3-cloro-4,5-dimetil-6-(2-fenil-[1,3]ditiolan-2-il)-piridazina (90 mg, 0,279 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añaden 2 equivalentes adicionales de DAST (73,7 µL, 0,558 mmoles), y se agita la mezcla durante otras 2 horas. Se detiene la mezcla de reacción con NaHCO3 saturado a 0°C. Se lava la capa acuosa con DCM, y se secan las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentran para proporcionar la mezcla sin procesar. Se carga el residuo sobre gel de sílice, y se purifica mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 15 - 45% de EtOAc : heptano. Se combinan y concentran las fracciones que contienen el producto deseado para proporcionar un aceite de color amarillo (15 mg, 20%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 7.54 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 3H), 2.42 - 2.41 (m, 6H).
RMN 19F (400 MHz, CDCI3) δ = -89.9.
MS (m/z, MH+) medido 269.2, calculado 269.06
Etapa 3: 2-1{(R)-4-[6-(difluoro-fenil-metil)-4,5-dimetil-piridazin-3-il]-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2‘]-bipirazinil-5'-iI}propan-2-ol (Ejemplo 55)
El Ejemplo 55 se prepara a partir de los Compuestos 10 y 22 como se describió para el Ejemplo 46.
Piperidin-1-il-piridazinas
Como se ilustra en el Esquema 5, se pueden preparar piperidin-1-il-piridazinas mediante una cantidad de rutas diferentes. De acuerdo con la Ruta A, las funciones piperidina pueden reaccionar con compuestos intermedios V para producir los Ejemplos lg. Les Ejemplos lh y Ii pueden ser preparados a través de la Ruta B. La reacción de V con un éster 4-piperidinil-carboxilico proporciona, después de la hidrólisis del éster, compuestos intermedios Xla, que pueden reaccionar ya sea con Ejemplos lh sustituidos con imidazol, o se pueden condensar con orto-dianilinas para los Ejemplos Ii. La Ruta C proporciona Ejemplos Ij mediante la reacción de los compuestos intermedios V con 4ciano-piperidina, y posterior reacción catalizada con Pd de Xlb con R”-Br. Se pueden preparar otros Ejemplos lk sustituidos con imidazol a partir de los compuestos intermedios Xlc (mediante una reacción de condensación en presencia de amoniaco y un precursor ceto-aldehido), que se encuentran disponibles por reacción de 4-hidroxi-metilpiperidinas con V y posterior oxidación de la función de alcohol (Ruta D). La Ruta E proporciona cetonas Xld, que pueden actuar come electrófilos para reactivos metálicos orgánicos, tales come R”-Li, para proporcionar un alcohol terciario de los Ejemplos ll. La transformación del grupo hidroxilo con reactivos de fluoración, por ejemplo, desoxoflúor, produce otros Ejemplos In. Las cetonas Xld se pueden utilizar en reacciones de aminación reductiva con aminas y, por ejemplo, NaBH(OAc)3 como agente reductor, para producir los Ejemplos Io
Síntesis del Ejemplo 56 por medio de la Ruta A: Ejemplo 56: 2-[1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperidin-4-iI]-2,3dihidro-1H-isoindol
Etapa 1: 8-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-1,4-dioxa-8-aza-espiro-[4,5]-decano (compuesto 23)
El compuesto 23 se prepara a partir de 3-bencil-6-cloro-4,5-dimetil-piridazina y 1,4-dioxa-8-aza-espiro-[4,5]-decano de acuerdo con un procedimiento similar a aquel descrito para el compuesto 3.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3), δ = 1.89 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.33 (4H, m), 4.00 (4H, s), 4.29 (2H, s), 7.22 (5H, m). MS (m/z, MH+) medido 340.4. Etapa 2: 1-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-piperidin-4-ona (compuesto 24)
AI compuesto 23 (917 mg, 2,46 mmoles) en acetona (50 mL), se le añade ácido clorhídrico (1,2 N, 20 mL). La
10 mezcla se agita durante 46 horas, luego se la trata con bicarbonato de sodio saturado hasta tornarla ligeramente básica, y se extrae con acetato de etilo (3 x). Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan para producir un aceite que proporciona 24 en forma pura como un aceite espeso (565 mg, 78%) después de purificación mediante cromatografía en gel de sílice (40% de acetato de etilo en heptano).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 2.1 (3H, s), 2.2 (3H, s), 2.7 (4H, m), 3.6 (4H, m), 4.3 (2H, s), 7.3 (5H, m).
15 HR MS (m/z, MH+) medido 296.1763.
Etapa 3: 2-[1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperidin-4-iI]-2,3dihidro-1H-isoindol (Ejemplo 56)
A la cetona 24 (43 mg, 0,15 mmoles) en THF anhidro/CH2CI2 (1,5 mL/1,5 mL), se le añade isoindolina (25 µL, 0,22 mmoles), ácido acético glacial (3 µL) y triacetoxi-borohidruro de sodio (98 mg, 0,44 mmoles). Se agita la mezcla durante 2 horas, y se detiene la reacción con bicarbonato de sodio saturado, y se extrae con CH2CI2. Se seca la fase
20 orgánica, se la somete a un evaporador rotatorio, y se somete a purificación por HPLC (acetonitrilo-agua-TFH al 0,1%) para producir el compuesto del título como una sal de TFA (67 mg, 89%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 2.2 (4H, m), 2.3 (3H, s), 2.4 (3H, s). 3.2 (2H, m), 3.6 (1H, m), 3.8 (2H, m), 4.5 (4H, bs), 5.1 (2H, bs), 7.3 (9H, m).
HR MS (m/z, MH+) medido 399.2547.
25 Síntesis de los Ejemplos 57 a 59 por medio de la Ruta B:
Ejemplo 57: 3-bencil-6-[4-(5-cloro-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il]-4,5-dimetil-piridazina Etapa 1: éter etílico del ácido 1-(6-bencil-4,5-dimetiI-piridazin-3-iI)-piperidin-4-carboxilico (compuesto 25)
A una solución de 3-bencil-6-cloro-4,5-dimetil-piridazina (1,0 g, 4,31 mmoles) en NMP (10 mL), se le añade éster etílico del ácido piperidin-4-carboxilico (2,0 g, 12,9 mmoles), y DIPEA (3,7 mL, 21,6 mmoles). La mezcla se calienta en microondas a 210°C durante 1,5 horas. La mezcla se concentra a 80°C por medio de un evaporador rotatorio. El producto sin procesar se purifica por medio de HPLC (CH3CN/H2O: de aproximadamente 22% - 45% con TFA al 0,1%), para producir éster etílico del ácido 1-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperidin-4-carboxilico (0,94 g, 61%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 1.28 (3H, t), 1.90 (2H, q), 2.07 (2H, d), 2.23 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.54 (1H, m), 3.03 (2H, t), 3.57 (2H, d), 4.17 (2H, q), 4.50 (2H, s), 7.19 (2H, d), 7.24 (1H, d), 7.29 (2H, t).
HR MS (m/z, MH+) medido 354.2179.
Etapa 2: Ácido 1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-piperidin-4-carboxilico (compuesto 26)
A una solución éster etílico del ácido 1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperidin-4-carboxilico (0,88 g, 2,5 mmoles) en EtOH (8 mL), se le añade una solución de hidróxido de sodio (0,8 gramos, 20,1 mmoles) en H2O (8 mL). Después de agitar a 25°C durante 2 horas, se concentra la mezcla, y se extrae con CH2Cl2 (10 mL, 2 x) para remover impurezas. Se acidifica la capa acuosa por medio de HCI 1 N a un pH ~ 5, y se extrae con CH2CI2 (20 mL, 6 x). Se seca la solución orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra, para producir ácido 1-(6-bencil-4,5dimetil-piridazin-3-iI)-piperidin-4-carboxilico (0,68 g, 83%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 1.92 (2H, q), 2.08 (2H, d), 2.25 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.64 (1H, m), 3.11 (2H, t), 3.60 (2H, d), 4.49 (2H, s), 7.20 (2H, d), 7.26 (1H, t), 7.31 (2H, t).
HR MS (m/z, MH+) medido 326.1870.
Etapa 3: Ciano-metil-amida del ácido 1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperidin-4-carboxilico (compuesto 27)
A una solución del ácido 1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-piperidin-4-carboxilico (350 mg, 1,08 mmoles) en DMF (10 mL), se le añade DIPEA (0,94 mL, 5,4 mmoles), y HATU (490 mg, 1,29 mmoles). Después de agitar a 25°C, se le añade clorhidrato de amino-acetonitrilo (119 mg, 1,29 mmoles). Se agita la mezcla durante 2 horas, y se diluye con EtOAc (20 mL), y se lava con H2O (10 mL, 3 x). Se seca la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El producto sin procesar se purifica mediante cromatografía (CH2Cl2/MeOH: 97%/3%), para producir ciano-metil-amida del acido 1-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperidin-4-carboxilico (280 mg, 72%).
RMN 1H (400 MHZ, CDCI3) δ = 1.97 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.58 (1H, m), 3.07 (2H, t), 3.67 (2H, d), 4.12 (2H, d), 4.44 (2H, s), 7.14 (2H, d), 7.31 (3H, m).
MS (m/z, MH+) medido 364.3.
Etapa 4: 3-bencil-6-[4-(5-cloro-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-iI]-4,5-dimetil-piridazina (Ejemplo 57)
A una solución de ciano-metil-amida del ácido 1-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-piperidin-4-carboxilico (20 mg, 0,055 mmoles). y trifenilfosfina en acetonitrilo (1 mL) a 25°C, se le añade tetracloruro de carbono (422 mg, 0,28 mmoles). Después de agitar a 50°C durante 3 horas, se concentra la mezcla, y se diluye con CH2CI2 (10 mL), y se lava con hidróxido de sodio (2 mL, 1 N), y H2O (2 mL), se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El producto sin procesar se purifica mediante HPLC (CH3CN/H2O: 22% ~ 45% con TFA al 0.1%), para dar la 3-benciI-6-[4-(5cloro-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-iI]-4,5-dimetil-piridazina (11,8 mg, 56%).
RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ = 2.09 (2H, m), 2.20 (2H, d), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.20 (3H, m), 3.87 (2H, d),
4.46 (2H, s), 7.25 (2H, d), 7.34 (1H, t), 7.35 (1H., s), 7.39 (2H, t).
HR MS (m/z, MH+) calculado 382.1794.
Ejemplo 58: 2-[1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperidin-4-il]-1H-imidazo-[4,5-b]-piridina
A una solución de ácido 1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-piperidin-4-carboxilico (compuesto 26, 50 mg, 0,15 mmoles), y 2,3-diamino-piridina (33 mg, 0,30 mmoles) en CH2CI2 (0,5 mL), se le añade ácido polifosfórico (1 mL). Se concentra la mezcla para remover el CH2Cl2. Después de agitarse a 150°C durante 1,5 horas, se enfría la mezcla a 25°C, se diluye con agua (10 mL), y se basifica con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio a pH ~ 8. Se extrae la solución acuosa con CH2Cl2 (15 mL, 5 x). Se concentran las capas orgánicas combinadas y se purifican por medio de HPLC (CH3CN/H2O: 22% ~ 45% con TFA al 0,1%), para producir 2-[1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)piperidin-4-il]-1H-imidazo-[4,5-b]-piridina (33,8 mg, 55%).
RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ = 2.28 (2H, qd), 2.36 (3H, s), 2.38 (2H, dd), 2.53 (3H, s), 3.29 (2H, t), 3.56 (1H, m),
3.93 (2H, d), 4.48 (2H, s), 7.25 (2H, d), 7.32 (1H, t), 7.39 (2H, t), 7.70 (1H, dd), 8.46 (1H, d), 8.62 (1H, d).
HR MS (m/z, MH+) medido 399.2294.
Ejemplo 59: 2-[1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-4-metiI-piperidin-4-il]-1 H-imidazo-[4,5-c]-piridina
Etapa 1: éster etílico del ácido 1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-4-metil-piperidin-4-carboxilico (compuesto 28)
A una solución de 3-benciI-6-cloro-4,5-dimetil-piridazina (1,0 g, 4,3 mmoles) en NMP (10 mL), se le añade éster etílico del ácido 4-metil-piperidin-4-carboxilico (2,0 g, 8,6 mmoles), y DIPEA (3,7 mL, 21,6 mmoles). Se calienta la mezcla en microondas a 210°C durante 1,5 horas. Se concentra la mezcla a 80°C por medio de un evaporador rotatorio. Se purifica el producto sin procesar por medio HPLC (CH3CN/H2O: 22% ~ 45% con TFA al 0,1%), para producir éster etílico del ácido 1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-4-metil-piperidin-4-carboxilico (0,64 g, 41%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 1.27 (3H, S), 1.29 (3H, t), 1.62 (2H, t), 2.24 (3H, s), 2.27 (2H, d), 2.34 (3H, s), 3.13 (2H, t), 3.47 (2H, d), 4.20 (2H, q), 4.42 (2H, s), 7.11 (2H, d), 7.28 (3H, m).
HR MS (m/z, MH+) medido 368.2335.
Etapa 2: Acido 1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-4-metil-piperidin-4-carboxilico (compuesto 29)
A una solución de éster etílico del ácido 1-(6-bencil-4,5-dimetiI-piridazin-3-il)-4-metil-piperidin-4-carboxilico (0,60 g, 1,6 mmoles) en EtOH (5 mL), se le añade hidróxido de sodio (0,5 g, 13,2 mmoles) en H2O (5 mL). Después de agitar a 25°C durante 2 horas, se concentra la mezcla, y se extrae con CH2Cl2 (10 mL, 2 x) para remover las impurezas. Se acidifica la capa acuosa por medio de HCI 1 N a un pH 5, y se extrae con CH2Cl2 (20 mL, 6 x). Se seca la solución orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra, para producir ácido 1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)4-metil-piperidin-4-carboxilico (0,49 g, 89%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 1.33 (3H, s), 1.60 (2H, t), 2.13 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.31 (2H, d), 3.17 (2H, t), 3.38 (2H, d), 4.42 (2H, s), 7.21 (2H, d), 7.27 (3H, t).
HR MS (m/z, MH+) medido 340.2028.
Etapa 3: 2-[1-(6-benciI~4,5-dimetil-piridazin-3-il)-4-metiI-piperidin-4-il]-1H-imidazo-[4,5-c]-piridina (Ejemplo 59)
A una solución del ácido 1-(6-bencil-4,5-dimetiI-piridazin-3-iI)-4-metil-piperidin-4-carboxilico (50 mg, 0,15 mmoles), y 2,3-diamino-piridina (32 mg, 0,29 mmoles) en CH2CI2 (0,5 mL), se le añade ácido polifosfórico (1 mL). Se concentra la mezcla para remover el CH2CI2. Después de agitar a 150°C durante 3,5 horas, se enfría la mezcla a 25°C, se diluye con agua (3 mL), y se basifica por medio de una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio a pH ~ 8. Se extrae la fase acuosa con CH2Cl2 (10 mL, 3 x). Se concentran las capas orgánicas combinadas y se purifican por medio de HPLC (CH3CN/H2O: 15% ~ 40% con TFA al 0,1%), para producir 2-[1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-4metil-piperidin-4-il]-1H-imidazo-[4,5-c]-piridina (21 mg, 27%).
RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ = 1.60 (3H, s), 2.15 (2H, t), 2.34 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.65 (2H, d), 3.35 (2H, d), 3.65 (2H, d), 4.43 (2H, s), 7.22 (2H, d), 7.31 (1H, t), 7.37 (2H, t), 8.12 (1H, d), 8.56 (1H, d), 9.23 (1H, s).
HR MS (m/z, MH+) medido 413.2446.
Síntesis del Ejemplo 60 por la Ruta C:
Ejemplo 60: 1'-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2',3',5',6'-tetrahidro-1'H-[2,4’]-bipiridinil-4'carbonitrilo
10 Etapa 1: 1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperidin-4-carbonitrilo (compuesto 30)
El compuesto 30 se prepara a partir del compuesto 10 y piperidin-4-carbonitrilo, siguiendo un procedimiento similar a
aquel descrito para el compuesto 3.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 2.0 - 2.2 (4H, m), 2.1 (3H,s), 2.2 (3H,s), 2.8 (1H, m), 3.1 (2H, m), 3.4 (2H, m), 4.3 (2H, 15 s), 7.2 (5H, m).
HR MS (m/z, MH+) medido 307.1930.
Etapa 2: 2-(6-bromo-piridin-3-il)-propan-2-ol (compuesto 31)
A 2-bromo-5-yodo-piridina (2,974 g, 10,2 mmoles) en una mezcla de THF (15 mL) y éter (20 mL) a -78°C, se le
20 añade gota a gota n-butil-litio (2,5 M en hexano, 4 L, 10,2 mmoles). Se agita la mezcla a -78°C durante 30 minutos, y luego se añade gota a gota acetona (anhidra, 0,749 µL, 10,2 mmoles). Se calienta lentamente la mezcla a -50°C durante 1,5 horas, y se detiene la reacción con cloruro de amonio saturado, se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca y se evapora en un evaporador rotatorio. Se purifica el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice (10 - 20% de acetato de etilo en heptano), para producir el compuesto del título como
25 un sólido de color blanco (1,40 g, 64%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 1.60 (6H, s), 1.96 (1H, s), 7.45 (1H, d. J = 8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 8.47 (1H, s).
HR MS (m/z, MH+) medido 216.0034.
Etapa 3: 1'-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il‘)-5-(1-hidroxi-1-metiI-etil)-2',3',5',6'-tetrahidro-1‘H-[2,4']-bipiridinil-4'carbonitrilo (Ejemplo 60)
A una mezcla del compuesto 30 (122 mg, 0,398 mmoles), y el compuesto 31 (103 mg, 0,478 mmoles) en tolueno anhidro (3 mL), se le añade Pd2(dba)3 (18 mg, 0,020 mmoles). Se burbujea nitrógeno a la mezcla durante 7 minutos, a la cual se le añade tri-t-butilfosfina (1,0 M en tolueno, 40 µL, 0,040 mmoles), y hexametildisilazida de litio (1,0 M en tolueno, 0,995 µL, 0,995 mmoles). Se agita la mezcla a rt durante 15 minutos, luego a 60°C durante 3 horas, y se enfría a rt. Se añaden adicionalmente Pd2(dba)3 (18 mg), tri-t-butilfosfina (40 µL), y hexametildisilazida de litio adicionales (0,995 µL) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 17 horas, se detiene la mezcla con cloruro de amonio saturado, y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca, se evapora en un evaporador rotatorio y se purifica a través de HPLC preparativa (acetonitrilo-agua-THF al 0,1%), para dar el compuesto del título como una sal de TFA (24 mg, 11%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 1.63 (6H,s), 2.23 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.58 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.81 (2H, m), 4.52 (2H, s), 7.30 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 12 Hz), 7.96 (1H, m), 8.79 (1H, s).
HR MS (m/2, MH+) medido 442.2600.
Síntesis del Ejemplo 61 por la Ruta D:
Síntesis de los compuestos intermedios:
(5’-bencil-3’,4’-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]-bipiridinil-4-il-metanol (compuesto 32)
A la solución de piperidin-4-il-metanol (125 mg, 1,03 mmoles) en NMP (3 mL), se le añaden 3-bencil-6-cIoro-4,5dimetil-piridazina (60 mg, 0,258 mmoles), y TEA. Se agita la mezcla de reacción a 210°C en un reactor de microondas durante 2 horas. Luego se diluye la mezcla de reacción con DCM (15 mL) y se lava con NaHCO3 y agua. Se separa el solvente orgánico y se lo remueve a presión reducida. La purificación por medio de HPLC del producto sin procesar con acetonitrilo en agua (de 20% a 100% con 1-propanol al 3%) con detección a una longitud de onda de 220 nm proporciona el producto deseado como un polvo de color blancuzco (200 mg, 62%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.23 - 7.36 (m, 5H), 4.55 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.40 (m, 2H).
HR MS (m/z, MH+) medido 312.2069, calculado 312.2076.
1-(6-benciI-4,5-dimetiI-piridazin-3-il)-piperidin-4-carbaldehído (compuesto 33)
A 5’-bencil-3’,4’-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]-bipiridinil-4-il)-metanol (155 mg, 0,473 mmoles) en DCM (5 mL), se le añade reactivo de Dess-Martin (257 mg, 0,59 mmoles), se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se diluye la mezcla de reacción con DCM y se lava con NaHCO3 y agua. Se separa la fase orgánica y se remueve el solvente a presión reducida. La purificación por HPLC del producto sin procesar con acetonitrilo en agua (desde 20% hasta 95% con 1-propanol al 3%) con una detección de longitud de onda de 220 nm, proporciona el producto deseado como un polvo de color blancuzco (120 mg, 78%).
MS (m/z, MH+) medido 310. Ejemplo 61: 3-bencil-4,5-dimetil-6-[4-(4-trifluoro-metil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il]-piridazina
A la solución de acetato de sodio trihidratado (50 mg, 0,615 mmoles) en agua (5 mL), se le agrega 1,1-dibromo
5 3,3,3-trifluoro-acetona (83,5 mg, 0,307 mmoles). Se calienta la solución durante 45 minutes a una temperatura de baño de 100°C, y luego se enfría. Se añade la solución a una solución de 1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)piperidin-4-carbaldehido (100 mg, 0,31 mmoles) en MeOH (5 mL), y se concentra el amonio acuoso en MeOH (1,7 mL, 7 M, 12 mmoles). Se permite que la mezcla de reacción permanezca durante 3,5 horas a temperatura ambiente, y luego se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, para proporcionar un semisólido, que se recristaliza
10 a partir de heptano, para producir un producto sin procesar. La purificación por medio de HPLC del producto sin procesar con acetonitrilo en agua (desde 10% hasta 100% con 1-propanol al 3%) con detección a una longitud de onda de 220 nm, proporciona el producto deseado como un polvo de color blancuzco (28 mg, 22%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.72 (s, 1H), 7.23 - 7.36 (m. 5H), 4.29 (s, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 1.97 (m, 4H), 2.14 (s, 3H).
15 HR MS (m/z, MH+) medido 416.2050, calculado 416.2062.
Síntesis de los Ejemplos 62 - 64 por medio de la Ruta E:
Ejemplo 62: 2-[1-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Este compuesto, como una sal e TFA, se prepara a partir del compuesto 24 y 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina de
20 acuerdo con el procedimiento utilizado en el Ejemplo 56. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ = 2.1 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.3 (2H, m), 2.4 (3H, s), 3.1 - 3.9 (9H, m), 4.4 (2H, s), 4.6 (2H, s), 7.3 (9H, m).
HR MS (m/z, MH+) medido 413.2689. Ejemplo 63: 1'-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2',3',5',6'-tetrahidro-1‘H-[2,4']-bipiridinil-4'-oI
Etapa 1: 2-bromo-5-[1-metiI-1-(2-trimetil-silanil-etoxi-metoxi)-etil]-piridina (compuesto 34)
AI compuesto 31 (532 mg, 2,46 mmoles) en DMF anhidro (5 mL) a 0°C, se le añade hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 138 mg, 3,45 mmoles). Se agita la mezcla a rt durante 1 hora, y luego se enfría a 0°C, a la cual se le añade SEMCI (0,564 µL, 3,2 mmoles). Se agita la mezcla a rt durante 16 horas, a 50°C durante 1 hora, se enfría a rt, y se detiene con agua, se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca y se evapora en un evaporador rotatorio. El residuo oleoso se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice (10 - 15% de acetato de etilo en heptano), para producir el compuesto del título como un aceite transparente (474 mg, 56%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 0.0 (9H, s), 0.84 (2H,Vm), 1.59 (6H, s), 3.60 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.61 (1H, m), 8.42 (1H, s).
HR MS (m/z, MH+) medido 346.0822.
Etapa 2: 1'-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-5-[1-metil-1-(2-trimetiI-silanil-etoxi-metoxi)-etil]-2',3',5‘,6'-tetrahidro-1'H[2,4']-bipiridinil-4'-ol (compuesto 35)
Al compuesto 34 (272 mg, 0,786 mmoles) en THF (6 mL) a -78°C, se le añade tert-butil Iitio (1,7 M en pentano, 1,0 mL, 1,7 mmoles). Se agita la mezcla a -78°C durante 30 minutes, a la cual se le añade el compuesto 24 (209 mg, 0,707 mmoles) en THF (2 mL), a -78°C. Se agita la mezcla y se calienta lentamente hasta -40°C en 1 hora, luego se detiene la reacción a -40°C con cloruro de amonio saturado. Se remueve el THF y se extrae el residuo con acetato de etilo (3 x). Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra. Se purifica el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice (40 - 60% de acetato de etilo en heptano), para proporcionar el compuesto 24 recuperado (103 mg, 49%), y el compuesto del título 35 (106 mg, 27%) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 0.0 (9H, s), 0.87 (2H, t, J = 8 Hz), 1.64 (6H, s), 1.74 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.28 (2H, m), 3.57 (6H, m), 4.31 (2H, s), 4.66 (2H, s), 4.95 (1H, s), 7.27 (5H, m), 7.43 (1H, m), 7.80 (1H, m), 8.62 (1H, m).
HR MS (m/z, MH+) medido 563.3392.
Etapa 3: 1'-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-5-(1-hidroxi-1-metiI-etil)-2',3',5',6‘-tetrahidro-1‘H-[2,4']-bipiridinil-4'-ol (Ejemplo 63)
Al compuesto 35 (44 mg, 0,078 moles) en CH2CI2 (1,5 mL) a 0°C, se le añade TFA (0,15 µL). Se agita la mezcla a 0°C durante 2 horas, y se detiene la reacción con acetato de amonio al 25%, se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca, y se concentra, para producir un residuo de color amarillo, que se purifica por medio cromatografía en gel de sílice (0 - 5% de metanol en CH2CI2), para producir el producto deseado (17 mg, 50%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 1.62 (6H, s), 1.72 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.25 (2H, m), 3.50 (4H, m), 4.30 (2H, s), 7.20 (5H, m), 7.42 (1H, m), 7.86 (1H, m), 8.66 (1H, b.s).
HR MS (m/z, MH+) medido 433.2590.
Ejemplo 64: 2-[1'-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-4'-fluoro-1',2',3',4',5',6’-hexahidro-[2,4']-bipiridinil-5-il]-propan-2-ol Etapa 1: 1'-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-4’-fluoro-5-[1-metiI-1-(2-trimetil-silanil-etoxi-metoxi)-etil]-1',2',3',4',5',6’hexahidro-[2,4']-bipiridinilo (compuesto 36)
5 AI compuesto 35 (39 mg, 0,069 mmoles) a 0°C, se le añade desoxoflúor frío (50% en THF, 665 µL, 1,38 mmoles). Se agita la mezcla a rt durante 4 horas, se lava con NaHCO3 saturado, se extrae con CH2CI2 (3 x). Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca y se concentra, para proporcionar un aceite de color marrón. La purificación por cromatografía en gel de sílice produce el compuesto del título (21 mg, 48%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 0.0 (9H, s), 0.9 (2H, t, J = 8 Hz), 1.6 (6H, s), 2.0 (2H, m), 2.1 (3H, s), 2.2 (3H, s), 2.6 10 (2H, m), 3.4 (4H, m), 3.6 (2H, t, J = 8 Hz), 4.3 (2H, s), 4.7 (2H, s), 7.2 (5H, m), 7.6 (1H, m), 7.8 (1H, m), 8.6 (1H, b.s).
HR MS (m/z, MH+) medido 565.3369.
Etapa 2: 2-[1'-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-4'-fluoro-1’,2’,3‘,4’,5',6'-hexahidro-[2,4']-bipiridinil-5-iI]-propan-2-ol (Ejemplo 64)
15 Este ejemplo se prepara a partir del compuesto 36 y TFA, de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo
63.
RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ = 1.63 (6H, s), 2.05 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, S), 2.55 (2H, m), 3.94 (4H, m), 4.53 (2H, b.s), 7.25 (5H, m), 7.59 (1H, d, J = 6H2), 7.90 (1H, m), 8.71 (1H, b.s).
HR MS (m/z, MH+) medido 435.2554.
20 Piperazinil-piridazinas
El Esquema 6 muestra un esquema general de síntesis para la preparación de los compuestos de Fórmula Ip. Las 1,4-dicloro-piridazinas II sustituidas pueden reaccionar con reactivos orgánicos de zinc bajo catálisis con paladio, para formar los compuestos intermedios XII. El desplazamiento del cloro restante con una piperazina en presencia de una base, produce los compuestos XIII. Dependiendo de la posición del(de los) sustituyente(s) Z, se puede 25 requerir del uso de un grupo protector de N para bloquear la reactividad de uno de los nitrógenos de piperazina. Los compuestos intermedios XIII pueden reaccionar dependiendo del enlazador deseado Y con R3-CI en una reacción de desplazamiento nucleofílica bajo condiciones básicas, con R-CHO en una aminación reductiva con, por ejemplo,
NaBH(OAc)3, en reacciones de acilación con R3-OC(O)CI o R3-NCO, R3-COCI bajo condiciones básicas, o con R3-CO2H en un acoplamiento de amida con, por ejemplo, HATU como el reactivo de acoplamiento, para producir los Ejemplos Ip. Adicionalmente, el desplazamiento del cloro restante en el compuesto intermediario XII con una función piperazina en presencia de una base, puede producir directamente los Ejemplos Ip. (Ruta A). Alternativamente, se pueden preparar Ejemplos lp utilizando las Ruta B y C en las cuales la fracción de piperazina se instala primero por medio de reacciones de desplazamiento nucleofílicas, y el acoplamiento de Negishi se lleva a cabo posteriormente.
Síntesis de los compuestos intermedios II y XII: 4,5-dimetil-1,2-dihidro-piridazin-3,6-diona (compuesto 36)
Se disuelve clorhidrato de hidracina (58 g, 552 mmoles) en agua caliente (300 mL) y se añade anhídrido dimetilmaléico (58 gramos, 460 mmoles), en porciones y se agita la suspensión a reflujo durante 16 horas. Se enfría la suspensión a temperatura ambiente y se filtra el precipitado, se lava con agua, y se seca a 40°C al vacío, para producir 4,5-dimetil-1,2-dihidro-piridazin-3,6-diona (36) (64 g, 99%).
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ =11 (br s, 2H), 2.01 (s, 6H).
MS (m/z, MH+) medido 141.1.
4,5-dimetil-1,4-dicloro-piridazina (compuesto 37) Se añade 4,5-dimetil-1,2-dihidro-piridazin-3,6-diona (50 g, 357 mmoles) a un matraz de 1 L, y se añade lentamente POCI3 (250 mL). Se agita la suspensión y se calienta a reflujo, y se disuelve todo el material de partida. Después de 2 horas, se remueven al vacío aproximadamente 150 mL de POCI3 al vacío. Se vierte la solución viscosa color
5 marrón en pequeñas porciones lentamente sobre hielo en un vaso de precipitados de 1,5 L con agitación. Se neutraliza la suspensión de color anaranjado con amoniaco acuoso al 28% bajo enfriamiento externo. Se filtra el producto con un embudo Buchner, se lava con agua, y se seca a 40°C al vacío, para producir un polvo de color blancuzco (59 g, 93%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 2.44 (s, 6H).
10 MS (m/z, MH+) medido 177.1.
2,3,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta-[d]-piridazin-1,4-diona (compuesto 38)
Se calienta a reflujo una solución del clorhidrato de hidracina (2,4 g, 22,8 mmoles), y anhídrido 1-ciclopenten-1,2dicarboxílico (3,0 g, 21,7 mmoles) en agua (10 mL), durante 3 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura
15 ambiente y se recolecta el precipitado por medio de filtración. Se mezcla el sólido de color amarillo con 15 mL de NaOH 1 N y se agita durante 2 horas, se filtra, y se seca al vacío, para producir la 2,3,6,7-tetrahidro-5H-ciclopenta[d]-piridazin-1,4-diona (38) (2,2 g, 67%).
MS (m/z, MI-1+) medido 153.1
1,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[d]-piridazina (compuesto 39)
Se prepara el compuesto de forma análoga al compuesto 37 partiendo del compuesto 36. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.74 - 2.61 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (m, 1H). HR MS (m/z, MH+) medido 188.9986. 2,3,5,6,7,8-Hexahidro-ftalazin-1,4-diona (compuesto 40)
A una solución de hidracina (392 µL, 13,1 mmoles) en agua (6 mL), y HOAc (2 mL), se le agrega 4,5,6,7-tetrahidroisobenzo-furan-1,3-diona (2 g, 13,1 mmoles). La mezcla de la reacción se somete a reflujo durante 3 horas, luego se enfría a temperatura ambiente, y se recoge el precipitado por medio de filtración, se lava con agua, y se seca al vacío, para producir 2,3,5,6,7,8-hexahidro-ftalazin-1,4-diona (40) (2,09 g, 96%).
MS (m/z, MH+) medido 167.05.
1,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidro-ftalazina (compuesto 41)
La suspensión del compuesto 40 (2,09 g, 12,6 mmoles) en POCI3 (10 mL) se somete a reflujo durante 1 hora, se enfría, y se vierte sobre hielo. El precipitado se recolecta por filtración y se seca en un horno al vacío, para producir 10 la 1,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidro-ftalazina (41) (2,23 g, 87%).
HR MS (m/z, MH+) medido 203.0139.
3-bencil-6-cloro-4,5-dimetil-piridazina (compuesto 42)
Una mezcla de 4,5-dimetil-1,4-dicloro-piridazina (10 g, 56,5 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (3,3 g, 2,80
15 mmoles), y THF (200 mL), se desgasifica, y luego se le añade bromuro de bencil-zinc (147 mL, 0,5 M en THF, 73,40 mmoles). Se calienta la solución de la reacción a 65°C durante la noche. Se remueve el solvente. Se añade agua, y se extrae la capa acuosa con EtOAc. Se concentra la capa orgánica para producir un producto sin procesar que se purifica por medio de cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Heptano: 0% ~ 50%), para producir el compuesto del título (9,5 g, 67%).
20 RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) δ = 7.27 (m, 5H), 4.38 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 233.0839.
3-cloro-6-(4-fluoro-bencil)-4,5-dimetil-piridazina (compuesto 43)
De forma análoga, al compuesto 42 anterior, se prepara la 3-cloro-6-(4-fluoro-bencil)-4,5-dimetil-piridazina a partir de 25 4,5-dimetil-1,4-dicloro-piridazina y bromuro de para-fluoro bencil zinc.
MS (m/z, MH+) medido 251.1. 1-bencil-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[d]-piridazina (compuesto 44)
A una solución de 1,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[d]-piridazina (compuesto 39, 500 mg, 2,64 mmoles) en THF
5 (5 mL), se le añade Pd(PPh3)4 (383 mg, 0,33 mmoles). Se desgasifica la mezcla y se le añade bromuro de bencil zinc (11 mL, 0,5 M en THF, 5,6 mmoles). Se calienta la mezcla a 60°C durante 5 horas. Se enfría la mezcla de reacción a RT, y se añade una solución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrae la mezcla con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secan sobre NaSO4, se filtran, y se concentran. Se purifica el producto sin procesar por medio de cromatografía instantánea (EtOAc/heptano, 10% -30%), para producir el
10 compuesto 44 (490 mg, 76%).
RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) δ = 7.30 - 7.21 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.09 (m, 2H).
HR MS (m/z, MH+) medido 245.0848.
1-cloro-4-(4-fluoro-bencil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[d]-piridazina (compuesto 45)
15 El compuesto 45 se prepara en forma análoga al compuesto 44 partiendo de 1,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-piridazina (compuesto 39), y bromuro de para-fluoro bencil zinc. RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) δ = 7.23 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.11 (m, 2H). HR MS (m/z, MH+) medido 263.0752. 1-cloro-4-(4-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-ftalazina (compuesto 46)
A una solución de 1,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidro-ftalazina (compuesto 41, 0,50 g, 2,46 mmoles) en THF (5 mL), se le añade cloruro de 4-fluoro-bencil-zinc (0,5 M en THF) (6,40 mL, 3,20 mmoles), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,36
g, 0,31 mmoles). Se desgasifica la mezcla y se agita a 50°C durante la noche. Luego se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añaden NaHCO3 saturado y agua, y se extrae la mezcla con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. Se purifica el producto sin procesar por medio de cromatografía (EtOAc/heptano: 10% ~ 40%), para producir 1-cloro-4-(4-fIuoro-bencil)-5,6,7,8tetrahidro-ftalazina (46) (0,51 g, 30%).
MS (m/z, MH+) medido 277.11.
Síntesis de los compuestos intermediarios XIII
Protocolo general para la aminación de cloruros XII con piperazinas, para producir los compuestos 48 - 53 (Ruta A)
A una solución del XII (0,4 mmoles) en NMP o DMF/dioxano (2 mL), se le añade la piperazina (0,6 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a 190°C durante 4 horas en un reactor de microondas. Se enfría a rt, se diluye con DCM, se lava con solución acuosa de NaHCO3, y se remueven las capas orgánicas para producir el producto sin procesar. La cromatografía instantánea del producto sin procesar con EtOAc/heptano (20% a 50%), y luego MeOH/DCM (5% a 20%), proporciona el producto como un sólido de color amarillo después de la remoción de los solventes (~ 50% - 70%).
3-bencil-4,5-dimetil-6-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-piridazina (compuesto 47)
Preparación A:
Se añade 3-cloro-4,5-dimetiI-6-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-piridazina (400 mg, 1,66 mmoles, 1 equivalente) a una solución de bromuro de bencil zinc (12,3 mL 0,5 M en THF, 6,64 mmoles, 4 equivalentes), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (100 mg, 0,08 mmoles, 0,05 equivalentes) en un vial para microondas. Se sella el vial y se irradia en el microondas a 100°C (posición de alta absorción) durante 40 minutos. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice (5 - 20% de EtOAc/heptano), para producir el compuesto deseado (324 mg, 66%).
Preparación B:
A una solución de 3-benciI-6-cloro-4,5-dimetilo -piridazina (100 mg, 0,41 mmoles) en NMP (2 mL) se le añade 2-(R)metil-piperazina (62 mg, 0,61 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a 190°C durante 4 horas en un reactor de microondas. Se recoge a rt se diluye con DCM, se lana con un solución acuosa de NaHCO3, y se remueven las capas orgánicas para producir el producto sin procesar. La cromatografía instantánea del producto sin procesar con EtOAc/heptano (20% a 50%), y luego MeOH/DCM (5% a 20%), proporciona el producto como un sólido de color amarillo después de la remoción de los solventes (74 mg, 61%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 7.11 7.22 (m, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 3.13 - 3.26 (m, 2 H), 2.81
2.99 (m, 3 H), 2.70 - 2.80 (m, 1 H), 2.38 - 2.48 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.08 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
HR MS (m/z, MH+) medido 297.2089.
Compuestos 46 - 53: La siguiente tabla (Tabla 4) enumera los compuestos preparados por medio de aminación como se describió anteriormente:
Tabla 4
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medido
48
283.1918
49
294.4028
50
308 (MS)
51
326 (MS)
52
297.2088
53
311.5 (MS)
Compuestos intermedios a partir de la Ruta B: 3-cloro-4,5-dimetil-6-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-piridazina (compuesto 54)
Se añade K2CO3 sólido (10 g, 72,4 mmoles, 1,8 equivalentes) a una solución de (R)-2-metil-piperazina (4,00 g, 40 mmoles, 1 equivalente), y 3,6-dicloro-4,5-dimetil-piridazina (8 g, 45,2 mmoles, 1,1 equivalentes) en DMF (50 mL), y se agita la solución resultante a 60°C durante 48 horas. Se concentra la mezcla de reacción hasta la mitad del volumen a presión reducida, y se añade el agua mínima (aproximadamente 15 mL) requerida para disolver las sales sólidas, seguido por la adición de diclorometano (100 mL). Se separa la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida, luego se purifica por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (2% - 20% de MeOH/CH2Cl2), para producir el compuesto deseado como un sólido de color blanco (4,7 g, 49%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 3.08 - 3.21 (m, 2H), 2.73 - 2.92 (m. 4H,) 2.47 (dd, J = 12.4 Hz, 10.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH+): medido 241.1218.
3-cloro-4,5-dimetil-6-(piperazin-1-il)-piridazina (compuesto 55)
El compuesto 55 se prepara como se describió anteriormente a partir de piperazina y 3,6-dicloro-4,5-dimetilpiridazina.
MS (m/z, MH+) medido 227.
Éster metílico del ácido (R)-4-(6-cloro-4,5-dimetiI-piridazin-3-il)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'carboxilico (compuesto 56)
Se combinan 3-cloro-4,5-dimetil-6-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-piridazina (1,20 g, 4,88 mmoles), éster metílico del ácido 5-cloro-pirazin-2-carboxilico (946 mg, 5,37 mmoles), trietilamina (3,40 mL, 24,4 mmoles), y 1,4-dioxano (10 mL), en un matraz de fondo redondo de 100 mL, adaptado con un condensador de reflujo, y calentado a 80°C durante 24 horas. Se deja enfriar luego la reacción a temperatura ambiente, y se agita durante 48 horas. Se aísla un sólido de color beige que se precipita n este momento por medio de filtración, enjuagando con H2O. Se seca el precipitado al vacío, para producir el compuesto del título (1,30 g, 71%).
MS (m/z, MH+) medido 377.3.
2-[(R)-4-(6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol (compuesto 57)
Se suspende el éster metílico del ácido (R)-4-(6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)- 2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiraziniI-5’-carboxilico (400 mg, 1,041 mmoles) en THF (12 mL), y se enfría a -78°C. Se añade gota a gota yoduro de metil-magnesio (2,8 mL, 3 M en éter dietílico, 8,4 mmoles). Se agita la reacción durante 30 minutos, se calienta hasta 0°C, y se agita durante 30 minutos adicionales. Se añade NH4Cl acuoso saturado (10 mL) para detener la reacción, seguido por la adición de H2O (40 mL). Se extraen los compuestos orgánicos con EtOAc (50 mL, 3 x), se secan y se concentran, para dar el producto deseado como un polvo de color beige (415 mg, cuantitativo).
MS (m/z, MH+) medido 359.3.
Éster metílico del ácido 2-[(R1-4-(6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-piperazin-1-il]-4-trifluoro-metil-pirimidin-5carboxilico (compuesto 58)
Se añade trietilamina (2,0 mL, 14,4 mmoles, 2,9 equivalentes) a una solución de éster metílico del ácido 2-cIoro-4trifIuoro-metiI-pirimidin-5-carboxiIico (1,25 g, 5,0 mmoles, 1 equivalente), y 3-cloro-4,5-dimetil-6-((R)-3-metilpiperazin-1-iI)-piridazina (1,20 g, 5,0 mmoles, 1 equivalente) en diclorometano (40 mL), y se agita la solución
5 resultante a rt durante 2 horas. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano (50 mL), y se lava con agua (25 mL), y luego con salmuera (25 mL). La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida hasta obtener un residuo blanco. Se aísla el compuesto deseado por medio de cromatografía en gel de sílice (del 10 al 75% de EtOAc/heptano) como un sólido blanco (1,83 g, 82%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.00 (s, 1H), 4.92 - 5.15 (m, 1H), 4.54 - 4.76 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (d, J =
10 14.oHz, 1H), 3.50 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 12.8 Hz, 3.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.99 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H),
HR MS (m/z, MH+): medido 445.1373.
Éster metílico del ácido 2-[(R)-4-(6-cloro-4,5-dimetil-giridazin-3-iI)-2-mevtil-gigerazin-1-iI]-4-trifluoro-metil-pirimidin-5carboxilico (compuesto 59)
Siguiendo el protocolo anterior, con el éster etílico del ácido 2-cloro-4-trifluoro-metil-pirimidin-5-carboxilico (400 mg, 1,57 mmoles, 1 equivalente), y 3-cloro-4,5-dimetiI-6-((R)-3-metiI-piperazin-1-il)-piridazina (400 mg, 1,66 mmoles, 1 equivalente), produce 700 mg del producto deseado como un sólido de color blanco (97%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.94 (s, 1 H), 5.12 - 5.18 (m, 1H), 4.70 - 4.85 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H),
20 3.48 - 3.56 (m, 2H), 3.40 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.02 - 3.14 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
3-cloro-4,5-dimetil-6-[(R)-3-metil-4-(5-trifluoro-metiI-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-piridazina (compuesto 60)
Se combinan 3,6-dicloro-4,5-dimetiI-piridazina (100 mg, 0,554 mmoles), (R)-2-metil-piperazina (85 mg, 0,831
25 mmoles), carbonato de potasio (383 mg, 2,77 mmoles), y DMF (1 mL) en un vial. Se calienta en el microondas a 120°C durante 3,25 horas. Se añade 2-cIoro-5-trifluoro-metil-piridina (181 mg, 0,997 mmoles), y se calienta a 180°C durante 30 minutos. Se purifica la reacción sin procesar directamente mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0 -40% de EtOAc en heptanos), para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (78 mg, 37%).
MS (m/z, MH+) medido 386.4 Compuestos intermedios a partir de la Ruta C: 3-cloro-4,5-dimetil-6-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-iI]-piridazina (compuesto 61)
Se combina 1-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina (10 g, 43,3 mmoles) con 3,6-dicloro-4,5-dimetil-piridazina (14,4 g, 84,3 mmoles), trietilamina (8,25 mL), y NMP (40 mL). Se irradia la mezcla de reacción a una temperatura de 180°C durante 25 minutos, y luego se concentra al vacío. Se purifica el residuo por medio cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0 -8% de MeOH/CH2CI2), para producir el compuesto del título (13,2 g, 82%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.48 - 8.41 (m, 1H), 7.84. (dd, J = 9.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H),
3.88 - 3.76 (m, 4H), 3.28 - 3.20 (m, 4H), 2.31 (s, 6H).
1-cloro-4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-iI)-piperazin-1-iIl-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[d]-piridazina (compuesto 62)
A una solución de 4-dicloro-6,7-dihidro-5H-cicIopenta-[d]-piridazina (compuesto 39, 500 mg, 2,64 mmoles) en NMP (5 mL), se le añade 1-((5-trifluoro-metiI)-pirid-2-il)-piperazina (581 mg, 2,51 mmoles), seguida por trietilamina (1,1 mL, 7,9 mmoles). Se calienta la mezcla en un reactor de microondas a 170°C durante 60 minutos. Se añade agua a la mezcla de reacción, y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos combinados con agua, salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. Se tritura el producto sin procesar con metanol, para proporcionar el compuesto del título (483 mg, 48%).
RMN 1H (CD2CI2) δ = 8.41 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.16 (m, 2H).
HR MS (m/z, MH+): medido 384.1190.
1-cloro-4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-ftalazina (compuesto 63)
A una solución de 1,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidro-ftalazina (compuesto 25, 100 mg, 0,492 mmoles) en NMP (3 mL), se le añade 1-((5-trifluoro-metil)-pirid-2-il)-piperazina (114 mg, 0,492 mmoles), seguido por trietilamina (218 µL, 1,57 mmoles). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas a 140°C durante 60 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y concentró. Se purificó el producto sin procesar por medio de cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/heptano, del 10% al 70%), para producir 96 mg (49%) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) δ = 8.41 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 (m, 4H),
3.40 (m, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
HR MS (m/z, MH+) medido 398.1359.
Éster etílico del ácido 6-[4-(4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-ftalazin-1-il)-piperazin-1-il]-nicotínico (compuesto 64)
Se prepara el compuesto de una forma similar a la descrita anteriormente. MS (m/z, MH+) medido 402.2 Éster metílico del ácido 6-[(S)-4-(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[d]-piridazin-1-il)-3-metil-piperazin-1-il]-nicotínico
(compuesto 65)
A una solución de 1,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-cicIopenta-[d]-piridazina (150 mg, 0,79 mmoles) en NMP (5 mL), se le añade éster etílico del ácido (S)-3-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-carboxilico (297 mg, 1,19 mmoles), y trietilamina (332 µL, 2,39 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción en un reactor de microondas a 195°C durante 4 horas. Se añaden agua y EtOAc. Se separan las capas, y se extrae la capa acuosa con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secan sobre Na2SO4. se filtran, y se concentran. Se purifica el producto sin procesar por medio de cromatografía instantánea (EtOAc/heptano, de 10% a 70%), para producir 50 mg (16%) del compuesto del título.
Ester metílico del ácido 4-(6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-carboxilico (compuesto 66)
A la solución del éster metílico del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]-bipirazinil-5’-carboxilico (250 mg, 1,07 mmoles) en NMP (5 mL), se le añade 3,6-dicloro-4,5-dimetil-piridazina (237 mg, 1,33 mmoles), y TEA (446 µL, 3,21 mmoles); se agita la mezcla de reacción a 190°C durante 60 minutos. Se añade agua a la mezcla, y se extrae con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. Se purifica el producto sin procesar por medio de HPLC, (acetonitrilo/agua: 10% ~ 95% con 1-propanol al 3%), para producir un polvo de color blanco (165 mg, 43%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 3.92 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
MS (m/z, MH+) medido 363.
Síntesis de los Ejemplos 65 a 72
Protocolo general para el acoplamiento de Negishi de cloruros de piridazina IIIa con bromuros de aril zinc, para producir los ejemplos 65 - 69 (Rutas B/C)
A una solución de cloro-piridazina Illa (0,15 mmoles, 1 equivalente) en THF (5 mL), se le añade Pd(PPh3)4 (12,5% en moles). Se desgasifica la mezcla y se añade bromuro de aril zinc (0,225, 1,5 equivalentes, por ejemplo, como una solución 0,5 M en THF), y se calienta la mezcla en un reactor de microondas a 80°C durante 30 minutos. Se enfría la mezcla de reacción a rt, se añade agua, y se extrae la mezcla con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos combinados con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran. Se purifica el producto sin procesar por medio de cromatografía instantánea sobre gel de sílice con EtOAc/heptano como eluyente, para producir los Ejemplos lp.
La siguiente tabla (Tabla 5) enumera los compuestos preparados por el acoplamiento de Negishi como se describió anteriormente:
Tabla 5
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medido
65
474.1670
66
476.1865
67
458.1974
68
454.2226
69
492 (MS)
Ejemplo 70: 2-(6-{(S)-4-[4-(2-cloro-bencil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[d]-piridazin-1-il]-3-metil-piperazin-1-il}-piridin-3il)-propan-2-oI
A una solución de éster etílico del ácido (S)-4-[4-(2-cloro-bencil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[d]-piridazin-1-il]-3-metiI3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-carboxilico (35 mg, 0,071 mmoles) en THF (5 mL), se le añade yoduro de metil-magnesio (3 M en éter, 0,19 mL, 0,57 mmoles) a 0°C, y se agita la mezcla a rt durante 30 minutos. Se añade una solución saturada de NaHCO3 y EtOAc. Se separan las capas, y se extrae la capa acuosa con EtOAc. Se lavan
5 las capas orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. Se purifica el producto sin procesar por medio de HPLC (acetonitrilo/agua con TFA al 0,1%, 10% a 50%). Se aísla el producto como la base libre después del tratamiento de la sal con solución de Na2CO3 (11 mg, 32%).
HR MS (m/z, MH+) medido 478.2367.
Ejemplo 71: éster etílico del ácido 2-{(R)-4-[6-(2,4-difluoro-benciI)-4,5-dimetil-piridazin-3-il]-2-metil-pigerazin-1-il}-410 trifIuoro-metiI-pirimidin-5-carboxilico
A una solución del éster etílico del ácido 2-[(R)-4-(6-cIoro-4,5-dimetiI-piridazin-3-il)-2-metiI-piperazin-1-iI]-4-trifluoro
metil-pirimidin-5-carboxilico (229 mg, 0,50 mmoles, 1 equivalente), y THF (1,4 mL) en un vial de microondas, se le
añade bromuro de 2,4-difluoro-benciI-zinc (2,0 mL de solución 0,5 M en THF, 2,0 mmoles, 4 equivalentes), y 15 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (25 mg, 0,03 mmoles, 0,05 equivalentes). Se sella el vial y se calienta en el
microondas a 60°C (posición de alta absorción) durante 25 minutos. Se añade una alícuota adicional de bromuro de
2,4-difluoro-bencil-zinc (1,0 mL de una solución 0,5 M en THF, 1,0 mmoles, 2 equivalentes), y se calienta la mezcla
de reacción en el microondas a 100°C (posición de alta absorción) durante 5 minutos. Se detiene la mezcla de
reacción con agua (10 mL), y luego se extrae con EtOAc (25 mL, 2 x). Se secan las fracciones orgánicas 20 combinadas sobre sulfato de magnesio, se concentran, y se purifican por medio de cromatografía en gel de sílice (25
-
75% de EtOAc/heptano), para producir el compuesto deseado (225 mg, 81%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 8.86 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 - 6.83 (m, 2H), 4.99 - 5.07 (m, 1H), 4.64
4.73 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.oHz, 2H), 3.35 - 3.46 (m, 2H), 3.31 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.90
3.02 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.36 (cl, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
25 Ejemplo 72: 2-(2-{(R)-4-[6-(2,4-difluoro-bencil)-4,5-dimetiI-piridazin-3il]-2-metil-piperazin-1-iI}-4-trifluoro-metilpirimidin-5-il)-propan-2-ol
A una solución del éster etílico del ácido 2-{(R)-4-[6-(2,4-difIuoro-bencil)-4,5-dimetil-piridazin-3-iI]-2-metil-piperazin-1il}-4-trifluoro-metiI-pirimidin-5-carboxilico (220 mg, 0,40 mmoles, 1 equivalente) en THF (1,0 mL), enfriada en un
baño de hielo, y se le añade una solución de MeMgBr (2 mL, 3 M en éter, 6 mmoles, 15 equivalentes). Se permite que la solución se caliente hasta rt durante 30 minutos. Se detiene la reacción con la adición cuidadosa de NH4CI saturado, luego se extrae con EtOAc. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, y luego se concentra. Se aísla el producto por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (25 - 75% de EtOAc/heptano) para producir el compuesto deseado como un sólido de color blanco (27 mg, 13%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 8.74 (s, 1H), 7.21 (tt, J = 8.3 Hz, 6.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.94 (m, 1H), 4.95 - 5.05 (m, 1H),
4.64 (dd, J = 12.5 Hz, 3.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 12.5 Hz,
3.8 Hz, 1H), 3.05 (td, J = 12.0 Hz, 3.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.70 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
HR MS (m/z, MH+) medido 537.2408.
Síntesis de los Ejemplos 73 a 87
Protocolo general para la aminación de cloruros aromáticos con las aminas XIII para producir los ejemplos 74 a 86 (Ruta A)
A una solución de la amina XIII (0,5 mmoles, 1 equivalente), y el haluro aromático (1 mmol, 2 equivalentes) en NMP (2,5 mL), se la añade trietilamina (1,5 mmoles, 3 equivalentes). Se calienta la mezcla en un reactor de microondas a temperaturas entre 140°C y 190°C (dependiendo de la reactividad del haluro aromático) durante 30 minutos. Después de que la LC MS muestra que se ha completado la reacción, se añade agua y EtOAc, y se separan las capas, y se extrae la capa acuosa con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran. Se purifica el producto por medio de cromatografía instantánea sobre gel de sílice con EtOAc/heptano como eluyente, para proporcionar los Ejemplos Ip.
Ejemplo 73: éster metílico del ácido (R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxilico
Una mezcla del compuesto 47 (6,0 g, 20,27 mmoles), éster metílico del acido 5-cloro-pirazin-2-carboxilico (5,3 g, 30,30 mmoles), Et3N (6,2 g, 60,60 mmoles), y dioxano (100 mL), se calienta a reflujo durante la noche. Se remueve el solvente. Se añade solución saturada de NH4Cl, y se extrae con EtOAc. Se concentra la capa orgánica para proporcionar el producto sin procesar, que se purifica por medio de cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 50% ~ 100%), para producir el compuesto del título (6,6 g, 76%) como un sólido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) δ = 8.81 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 4.83 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.52 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 433.2348.
Ejemplos 74 - 86: La siguiente tabla (Tabla 6) enumera los Ejemplos de los compuestos preparados por medio de aminación como se describe en el Procedimiento General:
Tabla 6
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medido
74
419 (MS)
75
433.2341
76
447.6 (MS)
77
431 (MS)
78
445.2353
79
417.4825
80
513.2225
81
519.2140
82
501.2207
83
515.2383
84
463 (MS)
85
512 (MS)
86
530 (MS)
Ejemplo 87: 3-bencil-4,5-dimetil-6-[R]-3-metil-4-(4-trifluoro-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-1-iI]-piridazina
A la solución de 3-bencil-4,5-dimetil-6-((R)-3-metiI-piperazin-1-il)-piridazina (80 mg, 0,257 mmoles) en dioxano (5 mL), se le agrega 1-cloro-4-trifluoro-metano-sulfonil-benceno (95,2 mg, 0,385 mmoles), granallas de hidróxido de potasio (101 mg, 1,55 mmoles), y naftoquinona-imidazoIin-2-ilideno-Pd(0) (175 mg, 0,129 mmoles). Se calienta la mezcla en un reactor de microondas a 100°C durante 120 minutos. Se añade agua a la mezcla, y se extrae con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. Se purifica el producto sin procesar por medio de HPLC (acetonitrilo/agua: 10% ~ 95% con 1-propanol al 3%), para producir un polvo de color amarillo claro (55 mg, 89%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.17 - 7.30 (m, 7H), 4.51 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.97 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 505.1872 calculado 505.1885.
Síntesis de los Ejemplos 88 a 115
Protocolo general para la reacción de Grignard con ésteres
A una solución del éster (0,5 mmoles, 1 equivalente) en THF (3 mL), se le añade bromuro o yoduro de alquilmagnesio (4 mmoles, 8 equivalentes, solución en éter) a -78°C. Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 2 horas, luego se diluye con DCM, y se lava con NH4CI y agua. Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. La purificación mediante HPLC del producto sin procesar con acetonitrilo en agua proporciona los alcoholes terciarios (producto principal) junto con cantidades más pequeñas de las metil-cetonas correspondientes. Se remueven los solventes con un liofilizador para proporcionar los productos como polvos de color blancos.
Ejemplo 88: 2-[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-iI]-propan-2ol
A una solución de éster metílico del ácido (R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiraziniI-5'-carboxilico (840 mg, 1,85 mmoles) en THF (12 mL), se le añade bromuro de metil-magnesio (5 mL, 15 mmoles, 3 M en éter) a -78°C. Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 2 horas, luego se diluye con DCM, y se lava con NH4CI y agua. Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. La purificación por HPLC del producto sin procesar con acetonitrilo en agua (de 10% a 95% con 1-propanol al 3%), con una detección de longitud de onda de 220 nm, proporciona el alcohol deseado (400 mg, 50%) junto con cantidades pequeñas de la metil-cetona correspondiente (Ejemplo 95). Se remueven los solventes con un Iiofilizador para proporcionar los productos como polvos de color blancos.
RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) δ = 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 4.83 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (m 1H), 3.78 (s, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.40 (d, J =
6.5 Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 433.2713, calculado 433.2716.
Ejemplos 89 - 111: La siguiente tabla (Tabla 7) enumera los Ejemplos de los compuestos preparados por medio de la adición de Grignard como se describió anteriormente:
Tabla 7 (continuación)
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medido
89
419.2546
90
433.2716
91
447.2865
92
421.2559
93
445.2710
94
431.5 (MS)
95
417.2395.
96
501.2599
97
519.2485
98
513.2584
99
531.2509
100
485.2271
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medido
101
503.2163
102
497.2258
103
515 (MS)
104
462.2679
105
448.2250
106
436.2532
107
512 (MS)
108
496 (MS)
109
530.2543
110
514.2247
111
461.3036
Ejemplo 112: 2-[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]-bipirazinil-5’-il]-2,2dimetoxi-etanol
A una solución de KOH (33 mg, 0,38 mmoles), y metanol (5 mL), se le añade el Ejemplo 95 (20 mg, 0,048 mmoles) en metanol (1 mL), y luego diacetato de yodo-benceno (23 mg, 0,072 mmoles) en porciones a 0°C. La mezcla se agita a rt durante la noche. Se remueve el solvente para producir un producto sin procesar, el cual se purifica mediante HPLC (acetonitrilo / agua (NH4OH al 1%), 30% ~ 100%), para producir el compuesto del título (12 mg, 52%) como un sólido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) δ = 8.42 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 4.72 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.26 (s, 6H), 3.13 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H),
1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Ejemplo 113: 1-[(R)-4-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiraziniI-5'-il]-etanol
A una solución del Ejemplo 95 (50 mg, 0,12 mmoles), y metanol (3 mL), se le añade NaBH4 (10 mg, 0,24 mmoles) a 0°C; después, se agita la mezcla de reacción a rt durante 0,5 horas adicionales. Se remueve el solvente y se le añade agua, luego se extrae con DCM. Se concentra la capa orgánica, para producir el compuesto del título (38 mg, 76%) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ = 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.15 (m, 5H), 4.73 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H),
1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 419.2543.
Ejemplo 114: 1-[(R)-4-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]-bipirazinil-5'-il]-2-hidroxietanona
A una solución de KOH (224 mg, 4,0 mmoles), y CH3OH (10 mL), se le añade 1-[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetiI-piridazin3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]-bipirazinil-5’-iI)-etanona (400 mg, 1,0 mmoles) en CH3OH (10 mL), y luego diacetato de yodo-benceno (464 mg, 1,5 mmoles) en porciones a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se remueve el solvente, y luego se extrae con DCM. Se lava la capa orgánica con NH4CI acuoso y después se concentra para producir el ejemplo 112 sin procesar. Este material se disuelve en agua, y luego se le añade HCI 6 N (5 mL). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se torna básica con NaHCO3 y se extrae con DCM. La capa orgánica se concentra para producir un producto sin procesar, que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Heptano: 50% ~ 100%), para producir el compuesto del título (240 mg, 58%) como un sólido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) δ = 8.82 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 433.2340.
Ejemplo 115: 1-[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetiI-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]-bipirazinil-5’-il]-etano1,2-diol
A una solución de 1-[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5’-iI)-2hidroxi-etanona (ejemplo 114, 110 mg, 0,25 mmoles), y EtOH (20 mL), se le añade NaBH4 (14 mg, 0,38 mmoles) a 0°C. La mezcla se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 3 horas. Se acidifica la solución de la reacción con HCI 3 N hasta un pH ~7, y se remueve el solvente orgánico. Se disuelve el residuo en una solución saturada de NaHCO3, y se extrae con DCM. Se concentra la capa orgánica, para producir el compuesto del título (96 mg, 91%) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) δ = 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.18 (m, 5H), 4.64 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.30 (d, J =
6.5 Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 435.2511.
Síntesis de los Ejemplos 116 y 117
Ejemplo 116: ácido (R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'carboxílico
Se combina éster metílico del ácido (R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxilico (1,8 g, 4,16 mmoles) con LiOH (998 mg, 42 mmoles), H2O (20 mL), THF (20 mL), y metanol (10 mL). Se permite la agitación de la mezcla combinada a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra para remover los solventes orgánicos al vacío. Se agrega agua adicional, y el pH se ajusta a 4,0 con HCI o amortiguador de fosfato. Se extrae la solución con EtOAc, y se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, y se filtra para remover el agente de secado. El filtrado se concentra, para producir el compuesto del título (1,46 g, 84%).
RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) δ = 8.89 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 4.84 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.58 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 419.2200.
Ejemplo 117: Acido 2-[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-piperazin-1-iI]-4-trifluoro-metil-pirimidin-5carboxilico
A una solución de 2-[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metil-piperazin-1-iI]-4-trifluoro-metil-pirimidin-5carboxilato de metilo (500 mg, 1,0 mmoles, 1,0 equivalentes) en THF (5 mL), se le añade una solución acuosa de LiOH (1 M, 2,0 mL, 2,0 mmoles, 2,0 equivalentes), y la solución resultante se calienta a 75°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mL), y se lava con agua (15 mL, 3 veces). Los lavados acuosos combinados se ajustan a un pH de 6 con HCI acuoso (1 M), y luego se extraen con diclorometano (50 mL, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida, para producir el producto deseado como un sólido de color blanco (470 mg, 96%).
RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ = 8.97 (s, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 7.10 - 7.22 (m, 3H), 5.11 - 5.23 (m, 1H), 4.77
4.86 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.52 - 3.64 (m, 2H), 3.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 12.5 Hz, 3.5 Hz, 1H), 2.97
3.09 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH+) medido 487.2088.
Síntesis de los ejemplos 118 a 144
Protocolo general para la formación de amida con el acido del Ejemplo 116, para producir los Ejemplos adicionales 118 a 140
5 Método A:
Una mezcla del Ejemplo 116 (40 mg, 0,10 mmoles), y SOCI2 (10 mL), se calienta a reflujo durante 1 hora, y luego se remueve el solvente. El residuo se disuelve en DCM (2 mL), y se transfiere a una solución de amina (0,14 mmoles), y DCM (3 mL). Se agita la mezcla de reacción a rt durante 2 horas. Se añade agua (10 mL), y se extrae la mezcla con DCM (20 mL, 3 x). La capa orgánica se concentra para producir un producto sin procesar, que se purifica
10 mediante HPLC [acetonitrilo / agua (NH4OH al 1%), 30% ~ 100%], para proporcionar el producto (Ejemplos 118 a 132, 20% ~ 84%).
Método B:
Una mezcla del Ejemplo 116 (40 mg, 0,10 mmoles), HATU (73 mg, 0,14 mmoles), diisopropiletilamina (37 mg, 0,29 mmoles), dimetilacetamida (1,5 mL), y amina (0,14 mmoles), se agita a rt durante 10 horas. El producto sin procesar
15 se purifica mediante HPLC (acetonitrilo / agua (propanol al 3%), 30% ~ 100%), para proporcionar el producto (Ejemplos 133 a 140, 37% ~ 55%).
Ejemplos 118 - 140: La siguiente tabla (Tabla 8) enumera los ejemplos de los compuestos preparados mediante la formación de amida como se describió anteriormente:
Tabla 8 (continuación) (continuación)
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medido
118
516.3076
119
460.2810
120
501.3091
121
486.2969
122
529.3404
123
476.2772
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medido
124
515.3204
125
530.3240
126
488.2773
127
492.2732
128
458.2668
129
502.2933
130
490.2907
131
501.2723
132
476.2763
133
474.2962
134
500.2369
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medido
135
490.2918
136
476.2776
137
531.3190
138
523.2917
139
544.3489
140
515.3224
Ejemplo 141: (2-hidroxi-etil)-metil-amida del ácido 2-[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metil-piperazin-1-il]4-trifIuoro-metil-pirimidin-5-carboxilico
A una solución del ácido 2-[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetiI- piridazin-3-il)-2-metil-piperazin-1-iI]-4-trifluoro-metil-pirimidin5-carboxilico (45 mg, 0,1 mmoles, 1 equivalente) en THF (2 mL), se le añade un exceso de cloruro de oxalilo (100 µL, 1,2 mmoles, 12 equivalentes), y una cantidad catalítica de DMF, y se agita la solución resultante a rt durante 45
10 minutos, durante los cuales, se añade N-2-hidroxi-etil-N-metiI-amina (200 µL, 2,5 mmoles, 25 equivalentes), y se agita la reacción durante 1 hora adicional. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc (50 mL), y se lava con agua (10 mL, 2 veces), seguida por salmuera (10 mL, 2 veces). Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida hasta obtener un residuo de color blanco. Se aísla el compuesto deseado mediante cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2, MeOH al 20%/CH2CI2) como un sólido de color blanco (43 mg, 79%).
15 RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ = 8.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 7.20 (m, 3H), 5.05 - 5.15 (m, 1H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.50 3.60 (m, 2H), 3.43 - 3.50 (m, 2H), 3.15 (dt, J = 12.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 2.97 - 3.07 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.45 (d, J = 8.3 Hz, 3H),
HR MS (m/z, MH+) medido 544.2647.
Ejemplo 142: Metoxi-metil-amida del ácido (R)-4-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H20 [1,2']-bipiraziniI-5'-carboxílico
El ácido (R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bi-pirazinil-5'-carboxílico (50 mg, 0,120 mmoles) se disuelve en CH2CI2 (300 µL). La mezcla se enfría a 0°C, y se le añade cloruro de oxalilo (32 µL, 0,358 mmoles), seguido por DMF (3 gotas). Mientras se agita, la reacción se calienta a temperatura ambiente
5 durante 3 horas. Se añade diisopropiletilamina (209 µL, 1,2 mmoles) gota a gota, seguida por la adición de clorhidrato de N,O-dimetiIhidroxilamina (14 mg, 0,144 mmoles). Se agita la reacción durante 16 horas. Se concentra la mezcla sin procesar al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2), para proporcionar el compuesto del título (42 mg, 76%).
Ruta alternativa para preparar el Ejemplo 95:
10 Ejemplo 95: 1-[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-il]-etanona
La metoxi-metil-amida del ácido (R)-4-(6-benciI-4,5-dimetiI-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiraziniI-5'-carboxilico (Ejemplo 142, 450 mg, 0,975 mmoles) se disuelve en THF (1 mL), y se enfría a 0°C. Se añade gota a gota yoduro de metil magnesio (325 µL, 0,975 mmoles). Se calienta la reacción a temperatura
15 ambiente, y se continúa la agitación durante 16 horas. Se añade H20 (1 gota), y se concentra la mezcla de reacción al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (60 - 100% de EtOAc/Heptano y del 0 - 8% de MeOH/EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (350 mg, 86%).
Ejemplo 143: (R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-5'-isopropenil-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinilo
20 Se añade yoduro de metiltrifenilfosfonio (410 mg, 1,010 mmoles) a THF (5,5 mL), y se enfría a 5°C. Se añade gota a gota tert-butóxido de potasio (1,1 mL, 1M en THF, 1,1 mmoles), y se agita la reacción durante 30 minutos. Se añade 1-[(R)-4-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiraziniI-5‘-il]-etanona (350 mg, 0,841 mmoles) en THF (1,5 mL) a la reacción. Se permite la agitación de la reacción durante 1 hora a 5°C, y luego se remueve el baño de hielo, y se permite que la reacción se agite durante 16 horas adicionales a temperatura
25 ambiente. Se remueve el THF al vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (60 - 90% de EtOAc/heptano), para producir el compuesto del título (130 mg, 37%).
Ejemplo 144: 2-[(R)-4-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-il]-propano1,2-diol
Se suspende (R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-5'-isopropenil-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinilo (ejemplo 143, 120 mg, 0,290 mmoles) en acetona (2 mL), tert-butanol (1 mL), y H20 (1 mL). A esta suspensión se le añade K2OsO4 (9,6 mg, 0,029 mmoles), y NMO (37,4 mg, 0,319 mmoles). Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra al vacío. Se añade H2O y se extrae con EtOAc. Los orgánicos combinados
5 se lavan con salmuera y se concentra al vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH/CH2CI2), para producir el compuesto del título (49,2 mg, 38%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.27, 8.16 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 4.98 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.58 (td, J = 6.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.18 (dm, J = 12.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 (dm, J = 12.4 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 12.5 Hz, 3.2 Hz, 1H),
10 3.07 (dd, J = 12.3 Hz, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (td, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (d, J =
6.4 Hz, 3 H).
HR MS (m/z, MH+) medido 449.2667, calculado 449.2665.
Síntesis de los Ejemplos 145 - 158
Protocolo general para la aminación de los cloruros de piridazina XII con aminas, para proporcionar los Ejemplos 15 145 a 154 (Ruta A)
A una solución de cloruros de piridazina XII (0,34 mmoles) en NMP o dioxano/DNF (3 mL), se le añade la piperazina sustituida (0,49 mmoles), y TEA (0,15 mL, 1,08 mmoles). La mezcla se calienta en un sintetizador de microondas a 210°C durante 60 minutos. Se añade agua, y se extrae la mezcla resultante con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua, salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El producto sin procesar
20 se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano: 10% ~ 70%), para producir los ejemplos Ip
EjempIos145 - 154: La siguiente tabla (Tabla 9) enumera los ejemplos de los compuestos preparados mediante aminación como se describió anteriormente:
Tabla 9 (continuación) (continuación)
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medido
145
433.2760
146
459.2924
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medido
147
428.2062
148
440.2065
149
446.1960
150
458.1984
151
472.2124
Ejemplo
Estructura HR MS [m/z, MH+] medido
152
462 (MS)
153
450.2307
154
476.2472
Ejemplo 155: Éster fenílico del ácido 4-(6-benciI-4,5-dimetiI-piridazin-3-il)-piperazin-1-carboxilico
A una solución de 3-bencil-4,5-dimetiI-6-piperazin-1-iI-piridazina (60 mg, 0,21 mmoles), y cloroformato de fenilo (40 mg, 0,26 mmoles) en CH2Cl2 (3 mL) a 25°C, se le añade N-metil morfolina (0,07 mL, 0,60 mmoles). Después de agitar a 25°C durante 3 horas, la mezcla se diluye con CH2CI2 (10 mL), y se lava con bicarbonato de sodio saturado (1 mL), y agua (5 mL, 2 veces). La capa orgánica se concentra, y se purifica mediante HPLC (CH3CN/H2O: 22% ~
10 45% con TFA al 0,1%), para producir éster fenílico del ácido 4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-piperazin-1carboxílico (69 mg, 81%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 2.28 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.40 (4H, d), 3.81 (4H, d), 4.50 (2H, 5), 7.13 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.27 (2H, m), 7.33 (2H, m), 7.38 (2H, m).
HR MS (m/z, MH+) medido 403.2115.
15 Ejemplo 156: Fenil-amida del ácido 4-(6-bencil-4,5-dimetil piridazin-3-il)-piperazin-1-carboxilico A una solución de 3-bencil-4,5-dimetil-6-piperazin-1-il-piridazina (60 mg, 0,21 mmoles)) en CH2Cl2 (5 mL) a 25°C, se le añade fenil isocianato (33 mg, 0,28 mmoles). Después de agitar a 25°C durante 2 horas, se concentra la mezcla de reacción, y se purifica por medio de HPLC (CH3CN/H2O: 22% ~ 45% con TFA al 0,1%), para producir fenilamida del ácido 4-(6-bencil-4,5-dimetiI-piridazin-3-iI)-piperazin-1-carboxilico (49 mg, 58%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 2.12 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.27 (4H, t), 3.67 (4H, t), 4.30 (2H, s), 7.01 (1H, 1), 7.19 (3H, m), 7.25 (4H, m), 7.39 (2H, d).
HR MS (m/z, MH+) medido 402.2279.
Ejemplo 157: Bencilamida del ácido 4-(6-benciI-4,5-dimetiI-piridazin-3-il)-piperazin-1-carboxilico
A una solución de 3-bencil-4,5-dimetil-6-piperazin-1-iI-piridazina (60 mg, 0,21 mmoles) en CH2CI2 (5 mL) a 25°C, se le añade isocianato de bencilo (37 mg, 0,28 mmoles). Después de agitar a 25°C durante 2 horas, se concentra la mezcla de reacción y se purifica por medio de HPLC (CH3CN/H2O: 22% ~ 45% con TFA al 0.1%), para producir bencilamida del ácido 4-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-piperazin-1-carboxílico (46 mg, 60%).
15 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 2.24 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.33 (4H, t), 3.58 (4H, t), 4.44 (2H, s), 4.49 (2H, s), 7.19 (2H, d), 7.26 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.32 (4H, m).
HR MS (m/z, MH+) medido 416.2437.
Ejemplo 158: 3-bencil-6-(4-bencil-piperazin-1-il)-4,5-dimetil-piridazina
20 A una solución de 3-bencil-4,5-dimetil-6-piperazin-1-iI-piridazina (40 mg, 0,14 mmoles) en CH2CI2 (1,6 mL), y THF
(1.6 mL) a 25°C, se le añade benzaldehído (23 mg, 0,21 mmoles), ácido acético (2 gotas), y triacetoxiborohidruro de
sodio (90 mg, 0,43 mmoles). Después de agitar a 25°C durante 2 horas, se diluye la mezcla con CH2CI2 (10 mL), y se lava con bicarbonato de sodio saturado (2 mL), y agua (5 mL). Se concentra la capa orgánica y se purifica mediante HPLC (CH3CN/H20: 22% ~ 45% con TFA al 0,1%), para producir 3-bencil-6-(4-bencil-piperazin-1-iI)-4,5dimetil-piridazina (20 mg, 37%).
5 RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ = 2.00 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.56 (4H, t), 3.12 (4H, t), 3.51 (2H, s), 4.16 (2H, s), 7.05 (3H, m), 7.15 (3H, m), 7.25 (4H, In).
HR MS (m/z, MH+) medido 373.2378.
Arilmetil-piridazinas de 5 miembros
El Esquema 7 muestra un esquema general de síntesis para la preparación de compuestos de las Fórmulas Iq a Is.
10 Las cloro piridazinas Illa sustituidas pueden reaccionar con acetonitrilo bajo tratamiento con una base fuerte (por ejemplo, LiHMDS) para formar compuestos intermedios XlVa. La hidrólisis de la función nitrilo proporciona compuestos intermedios ácidos XIVb, y el posterior acoplamiento de amida con hidracidas ácidas produce los compuestos intermedios XIVc. Los compuestos intermedios XlVa pueden reaccionar con hidroxilamina y N,N-dimetilformamida-dimetil acetal hasta los Ejemplos Iq o pueden proporcionar los Ejemplos Ir de tetrazol mediante reacción
15 con azida de sodio, seguido por alquilación (por ejemplo, bromuros o yoduros). Los compuestos intermedios XlVc se pueden condensar, por ejemplo, con trifenilfosfina, hasta los Ejemplos ls.
Síntesis de los compuestos intermedios XIV 4,5-dimetiI-6-[4-(5-trifluoro-metil-giridin-2-il)-piperazin-1-iI]-piridazin-3-il-acetonitrilo (compuesto 67)
Se combinan 3-cloro-4,5-dimetil-6-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-iI)-piperazin-1-il]-piridazina (1,0 g, 2,64 mmoles), acetonitrilo (0,225 mL, 4,22 mmoles), y tolueno (5 mL), y se enfría a 0°C. Se añade gota a gota LiHMDS (8,4 mL, 1,0
M, 8,4 mmoles) durante 5 minutos. Se agita la reacción a 0°C durante 1 hora, luego se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 16 horas adicionales. Se detiene la reacción mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado, y se extraen los compuestos orgánicos con EtOAc. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0 - 100% de EtOAc en heptanos), para producir el compuesto del título como un sólido de color anaranjado (500 mg, 50%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 8.36 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H),
3.72 - 3.78 (m, 4H), 3.26 - 3.37 (m, 4H), 2.26 (d, J = 13.1 Hz, 6H).
MS (m/z, MH+) medido 6377.2
Ácido {4,5-dimetiI-6-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-iI]-Qiridazin-3-il}-acético (compuesto 68)
Se añaden {4,5-dimetiI-6-[4-(5-trifluoro-metiI-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-acetonitrilo (210 mg, 0,56 mmoles), y HCI 6 M (1,0 mL) a un tubo sellado, y luego se calienta a 100°C durante 16 horas. Se extraen los compuestos orgánicos con CH2CI2. La porción acuosa se neutraliza a pH ~ 7 con una solución de bicarbonato de sodio, y se extrajo con EtOAc. El compuesto objetivo permanece en la capa acuosa. Esta capa se concentra a presión reducida, y se tritura el residuo varias veces con MeOH, y luego se seca al vacío, para producir el compuesto del título (280 mg, cuantitativo).
N'-(2-{4,5-dimetil-6-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-3-il]-piridazin-3-il}-acetil)-hidrazida del ácido acético (Compuesto 69)
Se añade hidrazida del ácido acético (20,6 mg, 0,28 mmoles) a un matraz de fondo redondo bajo atmosfera de N2, seguido por DMF (5 mL). Se añade diisopropiletilamina (0,25 mL), y se agita la reacción durante 30 minutos. Se añade ácido {4,5-dimetil-6-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-iI)-piperazin-1-iI]-piridazin-3-il}-acético (110 mg, 0,28 mmoles), y se agita la reacción durante 1 hora. Se añaden HOBT (42 mg, 0,311 mmoles), y HBTU (116,8 mg, 0,31 mmoles), y se agita la reacción durante 16 horas. La mezcla de reacción no procesada se purifica por medio de cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0 - 30% de metanol en diclorometano), para producir el compuesto del título (114 mg, 90%).
Síntesis de los Ejemplos 159 - 162
Ejemplo 159: 4,5-dimetil-3-(5-metil-(1,2,4)oxadiazol-3-il-metil)-6-[4-(5-trifIuoro-metiI-piridin-2-il)-piperazin-1-il]piridazina
Se combina 4,5-dimetiI-6-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-iI)-piperazin-1-iI]-piridazin-3-il-acetonitrilo (120 mg, 0,32 mmoles) con hidroxilamina (63 mg, 0,96 mmoles), y THF (2 mL). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas. Se concentra la reacción, y se redisuelve el residuo en dimetilacetal de dimetilacetamida (500 µL). Se calienta esta solución durante 16 horas a reflujo. Se concentra la mezcla resultante al vacío. Se purifica el residuo se
purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH/CH2CI2). para producir el compuesto del título
(62.3 mg, 45%).
RMN 1H (400. MHz, DMSO-d6) δ = 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.1 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.86 3.76 (m, 4H), 3.26 - 3.18 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
HR MS (m/z, MH+): medido 434.1913, calculado 434.1916.
Ejemplos 160 y 161: 4,5-dimetil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il-metil)-6-[4-(5-trifluofo-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]piridazina y 4,5-dimetiI-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il-metil)-6-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-piridazina
Se combina 4,5-dimetil-6-[4-(5-trifluoro-metiI-piridin-2-il)-piperazin-1-iI]-piridazin-3-il-acetonitrilo (120 mg, 0,32 mmoles) con cloruro de zinc (II) (43,5 mg, 0,32 mmoles), y azida de sodio (25 mg, 0,38 mmoles) en H2O (5 mL). Se calienta la mezcla a reflujo durante 4 horas, y luego se enfría a temperatura ambiente. Se aísla el tetrazol libre mediante filtración, se disuelve en DMF (4,2 mL), y se utiliza sin purificación adicional. Se añade carbonato de cesio (128,5 mg, 0,395 mmoles), y se enfría la mezcla de reacción a 0°C. Se añade gota a gota yoduro de metilo (16 µL, 0,263 mmoles), y se agita la reacción y se deja calentar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se enfría nuevamente hasta 0°C, y se le añade yoduro de metilo adicional (24 µL, 0,395 mmoles).
Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra la reacción al vacío, y se filtran los sólidos. Se lava con MeOH. Se disuelve el resto de sólidos en H2O y TFA, y se purifica mediante HPLC (CH3CN/H20), para producir los compuestos del título como una mezcla de 57:43 de los regioisómeros (22,2 mg, 20%).
RMN 1H (mezcla de compuestos, 600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.44 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H),
4.62 (s, 1.1 H), 4.50 (s, 0.9 H), 4.30 (s, 1.3 H), 4.00 (s, 1.7 H), 3.85 - 3.76 (m, 4 H), 3.24 - 3.16 (m, 4 H), 2.29 (s, 1.7 H), 2.26 (s, 3 H), 2.21 (s, 1.3 H).
HR MS (m/z, MH+) medido 434.2035, calculado 434.2029.
Ejemplo 162: 4,5-dimetil-3-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazoI-2-iI-metiI)-6-[4-(5-trifluoro-metiI-piridin-2-il)-piperazin-1-il]piridazina
Se añade N'-(2-{4,5-dimetil-6-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-iI)-piperazin-1-iI]-piridazin-3-il}-acetil)-hidrazida del ácido acético (114 mg, 0,248 mmoles) se le añade a un matraz de fondo redondo bajo atmosfera de N2, seguido por acetonitrilo (3 mL), diisopropiI etilamina (0,27 mL, 1,43 mmoles), y trifenilfosfina (115,5 mg, 0,44 mmoles), y se agita la reacción durante 30 minutos. se añade luego hexacloro etano (77,5 mg, 0,329 mmoles), y se agita la reacción durante 16 horas. La mezcla no procesada se purifica por medio de HPLC (hidróxido de amonio como modificador), para producir el compuesto del título (8 mg, 7%).
HR MS (m/z, MH+) medido 434.1934, calculado 434.1916.
Síntesis de los Ejemplos 163 - 164
Los Ejemplos 163 y 164 se preparan a partir de la incubación de 200 mg del Ejemplo 88 con Cyp3A4 humano recombinante, para producir, después del aislamiento y purificación, los compuestos mencionados más abajo, como sólidos de color blanco.
Ejemplo 163: 2-[(R)-4-(6-bencil-5-hidroxi-metil-4-metiI-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5'il]-propan-2-ol
Rendimiento: 6,5 mg.
Ejemplo 164: 2-[(R)-4-(6-bencil-4-hidroxi-metiI-5-metiI-piridazin-3-iI)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]-bipiraziniI]propan-2-ol
Rendimiento: 8,2 mg.
Los compuestos de la presente invención son una especie de un género de compuestos mostrados en la publicación estadounidense US-A-2010 069368. Los siguientes son datos comparativos que muestran las mejoras en potencia y en solubilidad, mediante una comparación de los ejemplos más cercanos, por ejemplo, los compuesto Números 92,
10 93, 93a, b, c de la publicación US-A-2010 069368 con los ejemplos de la presente invención:
Solicitud 60/89499
Ejemplo no.
RGA (agonista de Smo 1 nM) IC50 [nM] RGA (agonista de Smo 25 nM) IC50 [nM] Smo de ratón bdg., IC50 [nM] Smo de humano bdg., IC50 [nM] Solubilidad en equilibrio a pH 6,8 [µM]
92
266 7558 197 247 < 5
93
367 42 < 5
93a
211 356 61 < 5
93b
168 529 139 204 < 5
93c
22 236 62 101 < 5
Ejemplos de la presente invención
Ejemplo no.
RGA (agonista de Smo 1 nM) IC50 [nM] RGA (agonista de Smo 25 nM) IC50 [nM] Smo de ratón bdg., IC50 [nM] Smo de humano bdg., IC50 [nM] Solubilidad en equilibrio a pH 6,8 [µM]
2
2
23 8 4
48
2 25 8 5 425
50
6 114 32 29 > 1000
54
7 83 30 22 619
(continuación)
Ejemplo no.
RGA (agonista de Smo 1 nM) IC50 [nM] RGA (agonista de Smo 25 nM) IC50 [nM] Smo de ratón bdg., IC50 [nM] Smo de humano bdg., IC50 [nM] Solubilidad en equilibrio a pH 6,8 [µM]
88
1 14 3 9 44
89
2 60 15 11 11
90
1 34 7 6 18
91
5 57 8 8
92
4 58 10 10
93
1 14 3 1 20
95
8 110 9 8
96
6 62 4 3
97
3 35 2 2
98
11 69 6 6
99
5 72 3 2
104
5 70 9 14
105
3 35 6 7
106
5 76 5 7
107
2 23 3 3
108
4 33
109
3 38 2 2
111
1 18 2 1
144
5 83 19 24 270
Actividad biológica
5 La actividad de los compuestos se evaluó utilizando un ensayo de gen reportero (RGA) en células TMHh12. Se analizó la IC50 para el antagonismo de la actividad de Gli-luciferasa en presencia de concentraciones crecientes de un antagonista de molécula pequeña que se enlaza a Smo con afinidad 1 nM y activa la ruta de Hh (Frank-Kamenetsky y colaboradores 2002 Journal of Biology 1, 10.1 - 10.19). Los compuestos antagonistas de la selección que muestran IC50 mayores para Gli-luc a medida que la dosis de antagonista se incrementa pueden interactuar
10 directamente con Smo (ya sea a través de competición por el mismo sitio de enlazamiento sobre Smo, o a través de competición entre un estado conformacional activo de Smo que se induce por un agonista y un estado inactivo que se induce por el antagonista del ensayo. En experimentos de validación, una variedad de antagonistas de molécula pequeña de Smo demuestran un comportamiento de “desplazamiento de IC50.
La tabla 10 enumera los IC50 de antagonistas determinado en presencia de diferentes concentraciones (1 nM y 25 nM) de un agonista pequeño de Smoothened (Frank-Kamenetsky y colaboradores 2002 Journal of Biology 1, 10.1 10.19).
Se desarrolló un ensayo de enlazamiento de Smo utilizando un agonista de Smoothened determinado en un formato de enlazamiento de filtro para el receptor de Smoothened humano y de ratón.
Tabla 10
Ejemplo RGA (agonista de RGA (agonista de Smo de ratón bdg., Smo de humano Smo 1 nM) IC50 [nM] Smo 25 nM) IC50 [nM] IC50 [nM] bdg., IC50 [nM]
No.
2 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 3 0,1 - 1 1 - 10 0,1 - 1 0,1 - 1 4 0,1 - 1 1 - 10 0,1 - 1 0,1 - 1 5 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 6 1 - 10 1 - 25 < 0,1 < 0,1 7 1 - 10 1 - 25 < 0,1 < 0,1 8 1 - 10 1 - 25 0,1 - 1 0,1 - 1 9 1 - 10 1 - 25 1 - 10 1 - 10 10 < 0,1 < 0,1 < 0,1 11 < 0,1 1 - 10 < 0,1 12 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 13 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 14 1 - 10 1 - 25 0,1 - 1 1 - 10 15 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 16 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 17 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 18 0,1 - 1 1 - 10 < 0,1 < 0,1 19 0,1 - 1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 20 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 21 0,1 - 1 1 - 10 < 0,1 < 0,1 22 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 23 0,1 - 1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1
(continuación)
Ejemplo RGA (agonista de RGA (agonista de Smo de ratón bdg., Smo de humano Smo 1 nM) IC50 [nM] Smo 25 nM) IC50 [nM] IC50 [nM] bdg., IC50 [nM]
No.
24 0,1 - 1 0,1 - 1 25 0,1 - 1 1 - 10 < 0,1 < 0,1 26 0,1 - 1 1 - 10 0,1 - 1 0,1 – 1 27 1 - 10 1 - 10 0,1 - 1 0,1 – 1 28 1 - 10 1 - 10 < 0,1 < 0,1 29 1 - 10 1 - 10 < 0,1 < 0,1 30 1 - 10 1 - 10 1 - 10 1 - 10 31 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 32 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 33 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 34 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 35 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 36 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 37 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 < 0,1 38 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 39 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 40 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 41 0,1 - 1 1 – 25 < 0,1 0,1 – 1 42 < 0,1 0,1 – 1 < 0,1 < 0,1 43 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 44 < 0,1 0,1 – 1 0,1 – 1 0,1 – 1 45 0,1 – 1 0,1 – 1 < 0,1 < 0,1 46 < 0,1 < 0,1 < 0,1 0,1 – 1 47 < 0,1 < 0,1 48 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 49 < 0,1 1 – 10 0,1 – 1 0,1 – 1
(continuación)
Ejemplo RGA (agonista de RGA (agonista de Smo de ratón bdg., Smo de humano Smo 1 nM) IC50 [nM] Smo 25 nM) IC50 [nM] IC50 [nM] bdg., IC50 [nM]
No.
50 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 51 52 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 53 < 0,1 1 - 10 0,1 - 1 < 0,1 54 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 55 56 0,1 - 1 1 - 10 1 - 10 1 - 10 57 0,1 - 1 1 - 25 1 - 10 1 - 10 58 0,1 - 1 1 - 10 0,1 - 1 0,1 - 1 59 1 - 10 1 - 25 1 - 25 1 - 10 60 0,1 - 1 1 - 10 0,1 - 1 1 - 10 61 0,1 - 1 1 - 10 1 - 10 1 - 10 62 0,1 - 1 1 - 25 1 - 10 1 - 10 63 0,1 - 1 1 - 10 0,1 - 1 0,1 - 1 64 < 0,1 0,1 - 1 65 0,1 - 1 0,1 - 1 < 0,1 0,1 - 1 66 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 67 0,1 - 1 1 - 10 < 0,1 0,1 - 10 68 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 69 70 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 72 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 73 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 75 0,1 - 1 1 - 10 < 0,1 < 0,1 78 < 0,1 1 - 10 < 0,1 < 0,1 79 0,1 - 1 1 - 10 1 - 10 1 - 25
(continuación)
Ejemplo RGA (agonista de RGA (agonista de Smo de ratón bdg., Smo de humano Smo 1 nM) IC50 [nM] Smo 25 nM) IC50 [nM] IC50 [nM] bdg., IC50 [nM]
No.
80 0,1 - 1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 81 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 83 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 87 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 88 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 89 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 90 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 91 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 92 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 93 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 94 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 95 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 96 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 97 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 98 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 99 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 100 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 101 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 102 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 103 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 104 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 105 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 106 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 107 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 108 < 0,1 < 0,1 109 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1
(continuación)
Ejemplo RGA (agonista de RGA (agonista de Smo de ratón bdg., Smo de humano Smo 1 nM) IC50 [nM] Smo 25 nM) IC50 [nM] IC50 [nM] bdg., IC50 [nM]
No.
110 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 111 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 112 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 113 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 114 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 115 0,1 - 1 1 - 10 0,1 - 1 0,1 - 1 116 1 - 10 1 - 25 1 - 25 0,1 - 1 117 1 - 10 1 - 25 1 - 10 1 - 10 118 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 0,1 - 1 119 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 120 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 121 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 122 0,1 - 1 1 - 10 0,1 - 1 0,1 - 1 123 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 0,1 - 1 125 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 126 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 127 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 128 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 0,1 - 1 129 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 130 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 131 0,1 - 1 1 - 10 0,1 - 1 0,1 - 1 132 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 0,1 - 1 133 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 134 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 135 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 136 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 0,1 - 1
(continuación)
Ejemplo RGA (agonista de RGA (agonista de Smo de ratón bdg., Smo de humano Smo 1 nM) IC50 [nM] Smo 25 nM) IC50 [nM] IC50 [nM] bdg., IC50 [nM]
No. 137 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 – 1 138 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 139 0,1 - 1 1 - 10 1 - 10 1 - 10 140 < 0,1 1 - 10 0,1 - 1 0,1 - 1 141 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 143 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 144 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 145 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 146 < 0,1 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 147 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 148 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1
149 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 150 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 < 0,1 151 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 153 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 154 0,1 - 1 1 - 10 < 0,1 < 0,1 155 < 0,1 0,1 - 1 0,1 - 1 0,1 - 1 156 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 0,1 - 1 157 < 0,1 0,1 - 1 < 0,1 0,1 - 1 158 1 - 10 1 - 25 1 - 10 1 - 10 159 0,1 - 1 1 - 10 1 - 10 1 - 10 160/161 1 - 10 1 - 25 1 - 10 1 - 10 162 0,1 - 1 1 - 25 1 - 25 1 - 25 163 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 164 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1
Por lo tanto mientras se ha descrito lo que actualmente se cree que son las formas de realización preferidas de la invención, aquellos capacitados en el arte se darán cuenta que pueden hacerse cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención, y se pretende reivindicar todos esos cambios y modificaciones que caen dentro del alcance verdadero de la invención.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es:
    cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, 10 un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR6R8, C(O)R6, NR6R8, NHC(O)R6, SO2R6, o SO2NR6R8;
    R2 y R3 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, o R2 y R3 forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 14 átomos de carbono;
    L es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, -C(O)O-, -C(O)NR9-, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono15 OH-, -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, -C(O)-, -NH- u -O-;
    X y W son independientemente N o CR5, y cuando menos uno de X y W es N; R4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, NR6R8, C(O)OR6, C(O)NR6R8, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, formilo, carbalcoxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, C(O)R6, SO2R6, C(O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R6, NR6R8, SO2NR6R8, OCF3, NHC(O)R6, CH2OC(O)NR6R8, CH2NR6R8, NHC(O)OR6, NHC(O)NR6R8, CH2NHSO2R6, CH2NHC(O)OR6, OC(O)R6, o NHC(O)R6, que pueden estar sustituidos o no sustituidos;
    Z es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN, OH, o halógeno;
    m es 0 - 3;
    p es 1;
    Y es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, -C(O)-, -C(O)O-,-CH(OH)-, o -C(O)NR10;
    R5 es H, halógeno, CN, alquilo inferior, OH, OCH3 u OCF3;
    R9 y R10 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o H;
    R6 y R8 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, o un R6 y un R8 sobre un átomo pueden formar un anillo que contiene un heteroátomo; y
    en donde R4, R6, y R8 pueden estar sustituidos o no sustituidos por uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, OH, oxo, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o SO2-aIquiIo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2.
  2. 2. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R4 es C(O)-alquilo e 1 a 8 átomos de carbono, CF3, C(O)OR6, C(O)NR6R8, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, C(O)R6, SO2R6, C(O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R6, C(CH3)(CH3)(OH), C(O)CH3, CH2-CH2-CH3,
    o C(CH3)(CH2OH)OH; y
    R6 y R8 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, o un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros.
  3. 3.
    El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2 en donde R1 puede estar sustituido o no sustituido con uno o más de metilo, etilo, isopropilo, Cl, F, CN, metoxi, o CF3; y
    R4 es C(O)CH3, C(O)NH-fenilo, C(O)OH, CF3, C(CH3)(CH3)OH, C(O)OCH3, CF3, C(O)OCH2CH3, o C(O)NCH2CH3, opcionalmente sustituidos con piperazinilo, morfolinilo, o piridinilo.
  4. 4.
    El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R4 es metilo, fenilo, piridinilo, metoxi, CI, F, C(O)O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(O)OH, C(O)NH-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, C(O)N-arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(O)-grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, C(O)grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, CF3; CH2OH, CH2CH2OH, C(CH3)-(CH3)OH, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, SO2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, SO2CF3, C(O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, C(O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-CF3, SO2NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, OCF3, NHC(O)CH3, o CH2OC(O)NHCH3.
  5. 5.
    El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R4 es
    el cual puede estar sustituido o no sustituido.
  6. 6.
    El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5 en donde R2 y R3 son alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
    5 7. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6 en donde R2 y R3 son CH3.
  7. 8.
    El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 en donde L es -O-, -NH-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(OH)-, o un enlace.
  8. 9.
    El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8 en donde L es -CH2-.
  9. 10. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 en donde tanto X como W 10 son N, y Z es CH3, y m es 1.
  10. 11. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10 en donde R7 es
    R4 es C(O)CH3, C(O)NH-fenilo, C(O)OH, CF3, C(CH3)(CH3)OH, C(O)OCH3, CF3, o C(O)OCH2CH3.
  11. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula (Ia):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, NR13R14, C(O)OR13,
    20 C(O)NR13R14, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, formilo, carbalcoxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, C(O)R13, SO2R13, C(O)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R13, NR13R14, SO2NR13R14, OCF3, NHC(O)R13, CH2OC(O)NR13R14, CH2NR13R14, NHC(O)OR13, NHC(O)NR13R14, CH2NHSO2R13, CH2NHC(O)OR13, OC(O)R13, o NHC(O)R13, los cuales pueden estar sustituidos o no sustituidos;
    R12 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8
    25 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR13R14, C(O)R13, NR13R14, NHC(O)R13, SO2R13, SO2NR13R14;
    R13 y R14 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1
    30 a 8 átomos de carbono-OH, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, o R13 y R14 sobre un átomo pueden formar un anillo que contiene heteroátomo; y
    En donde R11, R13, y R14 pueden estar sustituidos o no sustituidos por uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, OH, oxo, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o SO2-alquiIo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2.
  12. 13.
    Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de: Éster metílico del ácido (R)-4-(4,5-dimetil-6-fenoxipiridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-carboxílico; Éster metílico del ácido (R)-4-(4,5-dimetil-6fenilamino-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-carboxílico; Fenilamida del ácido (R)-4-(4,5dimetil-6-fenilamino-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-carboxílico; 2-[(R)-4-(4,5-Dimetil-6fenilamino-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-il]-propan-2-ol; Éster metílico del ácido (R)-4[6-(4-fluoro-fenil)-4,5-dimetil-piridazin-3-il]-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’] bipirazinil-5’-carboxílico; Éster metílico del ácido (R)-4-[6-(4-trifluorometilfenil)-4,5-dimetil-piridazin-3-il]-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’] bipirazinil-5’carboxílico; Ácido (R)-4-[6-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dimetil-piridazin-3-il]-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’] bipirazinil -5’-carboxílico; Ácido (R)-4-[6-(4-fluorofenil)-4,5-dimetil-piridazin-3-il]-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’] bipirazinil-5’carboxílico; Metil 5-(4-(6-bencil-4,5-dimetilpiridazin-3-il)piperidin-1-il)pirazin-2-carboxilato; 2-{5-[4-(6-Bencil-4,5dimetil-piridazin-3-il)-piperidin-1-il]-pirazin-2-il}-propan-2-ol; 3-Bencil-6-{1-[5-(1-metoxi-1-metil-etil)-pirazin-2-il]piperidin-4-il}-4,5-dimetil-piridazina; 3-Bencil-6-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-piperidin-4-il}-4,5-dimetil-piridazina; Éster metílico del ácido (R)-4-(6-benzoil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’carboxílico; (6-{(R)-4-[4-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-3-metil-piperazin-1-il}-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-fenil-metanona; Éster metílico del ácido (R)-4-[6-(hidroxil-fenil-metil)-4,5-dimetil-piridazin-3-il]-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2]bipirazinil-5’-carboxílico; Éster metílico del ácido (R)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-4-ilmetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-carboxílico; Éster metílico del ácido (R)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-3-ilmetil-piridazin-3-il)2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-carboxílico; 2-[(R)-4-(4,5-Dimetil-6-piridin-3-ilmetil-piridazin-3-il)-2-metil -3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-il]-propan-2-ol; Éster metílico del ácido (R)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-2-ilmetilpiridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-carboxílico; 2-{(R)-4-[6-(Difluoro-fenilmetil)-4,5-dimetilpiridazin-3-il]-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-il}-propan-2-ol; 3-Bencil-6-[4-(5-cloro-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-4,5-dimetil-piridazina; 1’-(6-Bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2’,3’,5’,6’-tetrahidro1’H-[2,4’]bipiridinil-4’-carbonitrilo; 3-Bencil-4,5-dimetil-6-[4-(4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il]-piridazina; 1’-(6-Bencil-4,5-dimetilpiridazin-3-il)-5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2’,3’,5’,6’-tetrahidro-1’H-[2,4’]bipiridinil-4’-ol; 2-[1’-(6Bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-4’-fluoro-1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[2,4’]bipiridinil-5-il]-propan-2-ol; 2-(6-{(S)-4-[4-(2Cloro-bencil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]piridazin-1-il]-3-metil-piperazin-1-il}-piridin-3-il)-propan-2-ol; Éster metílico del ácido (R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-carboxílico; 3Bencil-4,5-dimetil-6-[(R)-3-metil-4-(4-trifluoro-metanesulfonilfenil)-piperazin-1-il]-piridazina; 2-[(R)-4-(6-Bencil-4,5dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-il]-2,2-dimetoxi-etanol; 1-[(R)-4-(6-Bencil-4,5dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-il]-etanol; 1-[(R)-4-(6-Bencil-4,5-dimetil-piridazin3-il)-2metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-il)-2-hidroxi-etanona; 1-[(R)-4-(6-Bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-il)-etane-1,2-diol; Ácido (R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-carboxílico; Metoxi metil amida del ácido (R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-carboxílico; (R)-4-(6-Bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-5’-isopropenil -2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinilo; 4,5-Dimetil-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il-metil)-6-[4-(5-trifluoro-metilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]-piridazina; 4,5-Dimetil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-6-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-piridazina; 4,5-Dimetil-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-6-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]piridazina; 4,5-Dimetil-3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-6-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-piridazina; 2-[(R)-4-(6-Bencil-5-hidroximetil-4-metil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-il]-propan-2-ol; 2-[(R)-4-(6-Bencil-4-hidroximetil-5-metil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-il]-propan-2-ol;
  13. 14.
    El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho compuesto se selecciona de:
    y
    5 2-[(R)-4-(4,5-dimetil-6-fenoxi-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol; 2-{(R)-4-[6-(hidroxi-feniI-metil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]-bipirazinil-5’-il]-propan-2-ol; 2-[(R)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-4-il-metil-piridazin-3-iI)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-iI]-propan-2-ol; 2-[(R)-4-‘(4,5-dimetil-6-piridin-2-il-metil-piridazin-3-iI)-2-mgtiI-3,4,5,6-tetrah‘idro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-iI]-propan-2-ol; 2-[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol;
    10 2-[4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5’il]-propan-2-ol; 2-[(S)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol; 2-[(R)-4-(6-benciI-4,5-dimetiI-piridazin-3-il)-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol; 2-[4-(4-bencil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[d]-piridazin-1-iI)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol;
    2-[(R)-4-(4-bencil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[d]-piridazin-1-iI)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiraziniI-5'-il]propan -2-ol; 1-[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-iI)-2-metiI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-il]-etanona; y 2-[(R)-4-(6-benciI-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-iI]-propano-1,2-diol.
    5 15. El compuesto 2-[(R)-4-(6-Bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-il]propan-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  15. 17.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15 para uso en la profilaxis o tratamiento del 10 cáncer.
  16. 18. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el cáncer se selecciona de carcinoma de células basales, meduloblastoma, cánceres pancreático, de próstata, de estómago y de pulmón de células no pequeñas.
  17. 19.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15 en combinación con uno o más agentes 15 terapéuticos.
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