ES2434098T3

ES2434098T3 - Derivados de benzotiadiazepina, procedimientos para su preparación y composiciones farmecéuticas que los contienen

Info

Publication number: ES2434098T3
Application number: ES03747171T
Authority: ES
Inventors: Ingemar Starke; Mikael Ulf Johan Dahlstrom; Mats Peter Nordberg; Suzanne Alenfalk; Andreas Christer Wallberg; Stig Jonas Bostrom
Original assignee: Albireo AB
Current assignee: Albireo AB
Priority date: 2002-04-25
Filing date: 2003-04-23
Publication date: 2013-12-13
Anticipated expiration: 2023-04-23
Also published as: TW200306844A; UY27779A1; CA2483155A1; JP4475960B2; BR0309493A; PL372998A1; EP1501813A2; AU2003226565A1; NZ536105A; RU2004134564A; CN1662514A; IL164798A0; RU2333205C2; MXPA04010597A; AR040408A1; CN100408567C; WO2003091232A3; GB0209467D0; US7238684B2; UA77797C2

Abstract

Compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en la que: Rv se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6; uno de R1 y R2 se seleccionan de hidrógeno o alquilo C1-6 y el otro se selecciona de alquilo C1-6; Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, amino, mercapto, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2-amino, alquil C1-6-S(O)a en el que a es de 0 a 2; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxilo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N- (alquil C1-6)2-amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2-carbamoílo, alquil C1-6- S(O)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoílo y N,N-(alquil C1-6)2-sulfamoílo; v es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de fórmula (IA): **Fórmula**

Description

Derivados de benzotiadiazepina, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen

Esta invención se refiere a derivados de benzotiadiazepina, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales y profármacos de los mismos. Estas benzotiadiazepinas tienen actividad inhibidora del transporte de ácidos biliares ileales (IBAT) y por consiguiente tienen valor en el tratamiento de estados patológicos asociados con estados hiperlipidémicos y son útiles en métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como el ser humano. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de benzotiadiazepina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para inhibir IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Se sabe bien que los estados hiperlipidémicos asociados con concentraciones elevadas de colesterol total y colesterol de lipoproteína de baja densidad son los factores de riesgo principales de enfermedad aterosclerótica cardiovascular (por ejemplo “Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View” Assman G., Carmena

R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938 y “Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association” Grundy S, Benjamin I., Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46). Se encuentra que interferir con la circulación de ácidos biliares dentro de la luz de los tractos intestinales reduce el nivel de colesterol. Las terapias previamente establecidas para reducir la concentración de colesterol implican, por ejemplo, el tratamiento con inhibidores de HMG-CoA reductasa, preferiblemente estatinas tales como simvastatina y fluvastatina, o el tratamiento con aglutinantes de ácidos biliares, tales como resinas. Los aglutinantes de ácidos biliares usados con frecuencia son, por ejemplo, colestiramina y colestipol. Una terapia propuesta recientemente (“Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era” Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74) implicó el tratamiento con sustancias con un efecto inhibidor de IBAT.

La reabsorción de ácidos biliares a partir del tracto gastrointestinal es un procedimiento fisiológico normal que tiene lugar principalmente en el íleon mediante el mecanismo de IBAT. Pueden usarse inhibidores de IBAT en el tratamiento de hipercolesterolemia (véase por ejemplo “Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties”, Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255- 287). Por tanto, los compuestos adecuados que tienen tal actividad inhibidora de IBAT también son útiles en el tratamiento de estados hiperlipidémicos. Se han descrito compuestos que tienen tal actividad inhibidora de IBAT, véanse por ejemplo los compuestos descritos en los documentos WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729 y EP 0 864 582.

El documento WO 01/66533 se refiere a 1,5-benzotiazepinas. El documento WO 03/022286 también se refiere a 1,2,5-benzotiadiazepinas con estructura diferente. El documento WO 98/38182 se refiere a 1,2-benzotiadiazepinas pero no tienen un grupo con estructura IA como tiene el presente compuesto. Además, tienen valores de CI50 mayores que los de los presentes compuestos y por tanto son menos potentes.

Un aspecto adicional de esta descripción se refiere al uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de trastornos y estados dislipidémicos tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL altas), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL altas), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL bajas). Además, se espera que estos compuestos sean útiles para la prevención y el tratamiento de diferentes estados clínicos tales como aterosclerosis, arteriosclerosis, arritmia, estados hipertrombóticos, disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardiaca, cardiopatías coronarias, enfermedades cardiovasculares, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedades vasculares periféricas, inflamación de tejidos cardiovasculares tales como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, reestenosis, placas vasculares, estrías grasas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, engrosamiento de la íntima, adelgazamiento de la media, traumatismo infeccioso y quirúrgico y trombosis vascular, accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios.

La presente invención se basa en el descubrimiento que determinados compuestos de benzotiadiazepina inhiben de manera sorprendente IBAT. Se espera que tales propiedades sean de valor en el tratamiento de estados patológicos asociados con estados hiperlipidémicos.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

(I) en la que: Rv se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6;

5 uno de R1 y R2 se seleccionan de hidrógeno o alquilo C1-6 y el otro se selecciona de alquilo C1-6;

Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, amino, mercapto, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, N(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2-amino, alquil C1-6-S(O)a en el que a es de 0 a 2; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6,

alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxilo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)210 amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2-carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoílo y N,N-(alquil C1-6)2-sulfamoílo; v es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de fórmula (IA):

15 R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxilo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2-amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N(alquil C1-6)2-carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoílo y N,N-(alquil C1-6)2-sulfamoílo; en la que R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente sustituidos en un

20 carbono con uno o más R17;

X es -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- o -CH(Ra)-; en el que Ra es hidrógeno o alquilo C1-6 y b es 0-2;

el anillo A es arilo o heteroarilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R18;

R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en la que R7 está opcionalmente sustituido en un carbono

25 con uno o más sustituyentes seleccionados de R19; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20;

R8 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R9 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R10

es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, 30 alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoiloxilo C1-10, N-(alquil C1-10)amino,

N,N-(alquil C1-10)2-amino, N,N,N-(alquil C1-10)3-amonio, alcanoilamino C1-10, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N-(alquil C110)2-carbamoílo, alquil C1-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoílo, N(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C1-10, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, carbociclil-(alquilen C1-10)p-R21-(alquilen C1-10)q- o heterociclil-(alquilen C1-10)r-R22-(alquilen C1-10)s-; en la que R10 está opcionalmente sustituido en un carbono con uno

o más sustituyentes seleccionados de R23; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R24; o R10 es un grupo de fórmula (IB):

en la que:

R11 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C1-10, alquenilo C210, alquinilo C2-10, alcanoílo C1-10, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-carbamoílo, alquil C1-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoílo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en la que R12 y R13 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R25; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R26;

R14 se selecciona de hidrógeno, halo, carbamoílo, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcanoílo C1-10, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-carbamoílo, alquil C1-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoílo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoilamino, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, carbociclil-(alquilen C1-10)pR27-(alquilen C1-10)q- o heterociclil-(alquilen C1-10)r-R28-(alquilen C1-10)s-; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R30; o R14 es un grupo de fórmula (IC):

R15 es hidrógeno o alquilo C1-6; y R16 es hidrógeno o alquilo C1-6; en la que R16 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más grupos seleccionados de R31; o R15 y R16 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo; pudiendo dicho heterociclilo estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R37; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R38;

n es 1-3; en la que los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes;

R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31 y R37 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoiloxilo C1-10, N-(alquil C1-10)amino, N,N-(alquil C1-10)2-amino, N,N,N-(alquil C1-10)3-amonio, alcanoilamino C1-10, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-carbamoílo, alquil C1-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoílo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C1-10, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, carbociclil-(alquilen C1-10)p-R32-(alquilen C1-10)q- o heterociclil-(alquilen C1-10)r-R33-(alquilen C1-10)s-; en la que R17, R18 R19, R23, R25, R29, R31 y R37 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en un carbono con uno o más R34; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R35;

R33

5 R21, R22, R27, R28, R32 o se seleccionan independientemente de -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- o -C(O)NR36-; en la que R36 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6, y x es 0-2;

p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0-2;

R34

se selecciona de halo, hidroxilo, ciano, carbamoílo, ureido, amino, nitro, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo,

10 trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxilo, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N-metilsulfamoilamino y N,N-dimetilsulfamoilamino;

R20, R24, R26, R30, R35 y R38 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, alcanoílo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo,

15 benzoílo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

en la que:

20 Rv se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6; uno de R1 y R2 se seleccionan de hidrógeno o alquilo C1-6 y el otro se selecciona de alquilo C1-6; Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, amino, mercapto, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, N

(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2-amino, alquil C1-6-S(O)a en el que a es de 0 a 2; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6,25 alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxilo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2

amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2-carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoílo y N,N-(alquil C1-6)2-sulfamoílo; v es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de fórmula (IA):

R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxilo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2-amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N(alquil C1-6)2-carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoílo y N,N-(alquil C1-6)2-sulfamoílo; en la que R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono con uno o más R17;

R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en la que R7 está opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R19; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20;

R8 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R9 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R10

es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoiloxilo C1-10, N-(alquil C1-10)amino, N,N-(alquil C1-10)2-amino, N,N,N-(alquil C1-10)3-amonio, alcanoilamino C1-10, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N-(alquil C110)2-carbamoílo, alquil C1-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoílo, N(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C1-10, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, carbociclil-(alquilen C1-10)p-R21-(alquilen C1-10)q- o heterociclil-(alquilen C1-10)r-R22-(alquilen C1-10)s-; en la que R10 está opcionalmente sustituido en un carbono con uno

en la que:

R11 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R15 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R16 es hidrógeno o alquilo C1-6; en la que R16 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más grupos seleccionados de R31;

n es 1-3; en el que los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes;

R31

R17, R18, R19, R23, R25, R29 o se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoiloxilo C1-10, N-(alquil C1-10)amino, N,N-(alquil C1-10)2-amino, N,N,N-(alquil C1-10)3-amonio, alcanoilamino C1-10, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-carbamoílo, alquil C1-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoílo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C1-10, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, carbociclil-(alquilen C1-10)p-R32-(alquilen C1-10)q- o heterociclil-(alquilen C1-10)r-R33-(alquilen C1-10)s-; en la que R17, R18, R19, R23, R25, R29 o R31 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en un carbono con uno o más R34; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R35;

R33

R21, R22, R27, R28, R32 o se seleccionan independientemente de -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- o -C(O)NR36-; en la que R36 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6, y x es 0-2;

p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0-2;

R34

se selecciona de halo, hidroxilo, ciano, carbamoílo, ureido, amino, nitro, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxilo, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N-metilsulfamoilamino y N,N-dimetilsulfamoilamino;

R20, R24, R26, R30 o R35 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, alcanoílo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

En esta memoria descriptiva el término “alquilo” incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como “propilo” son específicas sólo para la versión de cadena lineal. Por ejemplo, “alquilo C1-6” incluye alquilo C1-4, alquilo C1-3, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como “propilo” son específicas sólo para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como “isopropilo” son específicas sólo para la versión de cadena ramificada. Se aplica un convenio similar a otros radicales, por ejemplo “fenilalquilo C1-6” incluirá fenilalquilo C1-6, bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo. El término “halo” se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.

Cuando se eligen sustituyentes opcionales de “uno o más” grupos debe entenderse que esta definición incluye que todos los sustituyentes se elijan de uno de los grupos especificados o que los sustituyentes se elijan de dos o más de los grupos especificados.

“Heteroarilo” es un anillo mono o bicíclico, totalmente insaturado, que contiene 3-12 átomos de los cuales al menos un átomo, particularmente 1-3 átomos, se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que , a menos que se especifique lo contrario, puede estar unido por carbono o nitrógeno. Preferiblemente “heteroarilo” se refiere a un anillo monocíclico, totalmente insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que, a menos que se especifique lo contrario, puede estar unido por carbono o nitrógeno. Ejemplos y valores adecuados del término “heteroarilo” son tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo y quinolilo. Preferiblemente el término “heteroarilo” se refiere a tienilo o indolilo. “Heteroarilo” no es tetrazolilo.

“Arilo” es un anillo de carbono mono o bicíclico, totalmente insaturado, que contiene 3-12 átomos. Preferiblemente “arilo” es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Los valores adecuados para “arilo” incluyen fenilo o naftilo. Particularmente “arilo” es fenilo.

Un “heterociclilo” es un anillo mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos de los cuales al menos un átomo, particularmente 1-3 átomos, se eligen de nitrógeno, azufre u oxígeno, que, a menos que se especifique lo contrario, puede estar unido por carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- o un átomo de azufre en el anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Preferiblemente un “heterociclilo” es un anillo mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que, a menos que se especifique lo contrario, puede estar unido por carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- o un átomo de azufre en el anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar S-óxido(s). Ejemplos y valores adecuados del término “heterociclilo” son tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-benzoxazolinonilo, 1,1dioxotetrahidrotienilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, 2-oxo-1,3,4-(4-triazolinilo), 2-oxazolidinonilo, 5,6-dihidrouracililo, 1,3benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 4-tiazolidonilo, morfolino, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, tetrahidropiranilo, piperidilo, 1-oxo-1,3-dihidroisoindolilo, piperazinilo, tiomorfolino, 1,1-dioxothiomorfolino, tetrahidropiranilo, 1,3-dioxolanilo, homopiperazinilo, tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, 4-piridonilo, quinolilo y 1-isoquinolonilo. “Heterociclilo” no es tetrazolilo.

Un “carbociclilo” es un anillo de carbono mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos; en el que un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-. Preferiblemente “carbociclilo” es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Los valores adecuados para “carbociclilo” incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo. Particularmente “carbociclilo” es ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo o 1-oxoindanilo.

Un ejemplo de “alcanoiloxilo C1-10” y “alcanoiloxilo C1-6” es acetoxilo. Los ejemplos de “alcoxicarbonilo C1-10” y “alcoxicarbonilo C1-6” incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n y t-butoxicarbonilo. Los ejemplos de “alcoxilo C1-10” y “alcoxilo C1-6” incluyen metoxilo, etoxilo y propoxilo. Los ejemplos de “alcanoilamino C1-10” y “alcanoilamino C1-6” incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Los ejemplos de “alquil C1-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2” y “alquil C1-6-S(O)a en el que a es de 0 a 2” incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de “alcanoílo C1-10” y “alcanoílo C1-6” incluyen alcanoílo C1-3, propionilo y acetilo. Los ejemplos de “N-alquilamino C1-10” y “N-alquilamino C1-6” incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de “N,N-(alquil C1-10)2-amino” y “N,N-(alquil C1-6)2-amino” incluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de “alquenilo C2-10” y “alquenilo C2-6” son vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de “alquinilo C2-10” y “alquinilo C2-6” son etinilo, 1propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de “N-(alquil C1-10)sulfamoílo” y “N-(alquil C1-6)sulfamoílo” son N-(alquil C13)sulfamoílo, N-(metil)sulfamoílo y N-(etil)sulfamoílo. Ejemplos de “N-(alquil C1-10)2-sulfamoílo” y “N-(alquil C1-6)2sulfamoílo” son N,N-(dimetil)sulfamoílo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoílo. Ejemplos de “N-(alquil C1-10)carbamoílo” y “N(alquil C1-6)carbamoílo” son metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de “N,N-(alquil C1-10)2carbamoílo” y “N,N-(alquil C1-6)2carbamoílo” son dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Ejemplos de “alquil C1-10-sulfonilo” y “alquil C1-6-sulfonilo” son mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de “N,N,N-(alquil C1-10)3-amonio” y “N,N,N-(alquil C1-6)3amonio” son trimetilamino y metildietilamino. Ejemplos de “alcoxicarbonilamino C1-10” y “alcoxicarbonilamino C1-6” son metoxicarbonilamino y t-butoxicarbonilamino. Ejemplos de “N-(alquil C1-10)sulfamoilamino” y “N-(alquil C16)sulfamoilamino” son N-metilsulfamoilamino y N-etilsulfamoilamino. Ejemplos de “N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoilamino” y “N,N-(alquil C1-6)2-sulfamoilamino” son N,N-dimetilsulfamoilamino y N-metil-N-etilsulfamoilamino. Ejemplos de “alquiltio C1-10” y “alquiltio C1-6” son metiltio y etiltio. Los ejemplos de “carbociclilalquilo C1-10” incluyen bencilo y fenetilo. Los ejemplos de “heterociclilalquilo C1-10” incluyen morfolinopropilo y piridilmetilo.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, de acetato o maleico. Además una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en forma de un profármaco que se descompone en el organismo humano o animal para proporcionar un compuesto de fórmula (I). Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo y amidas hidrolizables in vivo de un compuesto de fórmula (I).

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxilo o hidroxilo es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el organismo humano o animal para producir el alcohol o ácido original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxilo incluyen ésteres de alcoximetilo C1-6 por ejemplo metoximetilo, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6 por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6 por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3dioxolen-2-onilmetilo por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y pueden formarse en cualquier grupo carboxilo en los compuestos de esta invención.

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se descomponen para proporcionar el grupo hidroxilo original. Los ejemplos de aaciloxialquil éteres incluyen acetoximetoxilo y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxilo. Una selección de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo para hidroxilo incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo (para proporcionar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-Nalquilcarbamoílo (para proporcionar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en benzoílo incluyen morfolino y piperazino unidos a partir de un átomo de nitrógeno de anillo a través de un grupo metileno en la posición 3 ó 4 del anillo de benzoílo.

Un valor adecuado para una amida hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxilo es, por ejemplo, una N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida tal como N-metil, N-etil, N-propil, N,N-dimetil, N-etil-N-metil o N,N-dietil-amida.

Algunos compuestos de fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z), y debe entenderse que la invención abarca todos de tales isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que tienen actividad inhibidora de IBAT.

La invención se refiere a todas y cada una de las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I) que tienen actividad inhibidora de IBAT.

También debe entenderse que determinados compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca todas de tales formas solvatadas que tienen actividad inhibidora de IBAT.

Los valores particulares son tal como sigue. Tales valores pueden usarse cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas anteriormente o a continuación en el presente documento.

Rv se selecciona de hidrógeno.

R1 y R2 son ambos alquilo C1-6.

R1 y R2 son ambos alquilo C1-4.

Uno de R1 y R2 es etilo y el otro es butilo.

R1 y R2 son ambos butilo.

Rx y Ry son ambos hidrógeno.

Rz es alquilo C1-4.

v es 0-2.

v es 0.

R4 es un grupo de fórmula (IA).

R5 es un grupo de fórmula (IA).

R3 y R6 son hidrógeno.

R4 es halo. R4 es bromo o cloro.

R4 es alcoxilo C1-6. R4 es etoxilo o metoxilo. R4 es metoxilo. R4 es etiltio o metiltio. R4 es metiltio. R5 es metiltio. R5 es un grupo de fórmula (IA) y R4 es alquil C1-6-S(O)a en el que a es 0. R5 es un grupo de fórmula (IA) y R4 es alquil C1-4-S(O)a en el que a es 0. R5 es un grupo de fórmula (IA) y R4 es metiltio. X es -O-. El anillo A es arilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes

seleccionados de R18; en la que R18 es hidroxilo.

El anillo A es fenilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R18; en la que R18 es hidroxilo. El anillo A es fenilo o 4-hidroxifenilo. R7 es hidrógeno. R8 es hidrógeno. R9 es hidrógeno. R10 es un grupo de fórmula (IB). R11 es hidrógeno.

R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-10. R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4. R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno o metilo. R12 y R13 son ambos hidrógeno o uno de R12 y R13 es hidrógeno y el otro es metilo. R14 se selecciona de alquilo C1-10 o carbociclilalquilo C1-10; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en un

carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; en la que R29 es hidroxilo. R14

se selecciona de alquilo C1-10, carbociclilalquilo C1-10 y heterociclilalquilo C1-10; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; en la que R29 es hidroxilo; o R14 es un grupo de fórmula (IC) (tal como se representó anteriormente).

R14

se selecciona de alquilo C1-6 o fenilalquilo C1-4; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; en la que R29 es hidroxilo.

R14 se selecciona de pentilo, bencilo y tetrahidropirano; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; en la que R29 es hidroxilo; o R14 es un grupo de fórmula (IC) (tal como se representó anteriormente).

R14 se selecciona de pentilo o bencilo; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; en la que R29 es hidroxilo.

R14 se selecciona de 1,2,3,4,5-pentahidroxipentilo o 3,4-dihidroxibencilo.

R15

y R16 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo; pudiendo dicho heterociclilo estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R37; en la que R37 es N-(alquil C1-10)carbamoílo;

opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R34; en la que R34 es carbamoílo. R15

y R16 junto con el nitrógeno al que están unidos forman pirrolidinilo; pudiendo dicho pirrolidinilo estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R37; R37 es N-metilcarbamoílo; opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R34; en la que R34 es carbamoílo. R15 y R16 junto con el nitrógeno al que están unidos forman 2-(N-(carbamoilmetil)carbamoilpirrolidin-1-ilo. n es 1. R5 es un grupo de fórmula (IA) tal como se representó anteriormente en la que: X es -O-; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; el anillo A es arilo; R10 es carbamoílo o N-(alquil C1-10)carbamoílo o un grupo de fórmula (IB) (tal como se representó anteriormente) en

la que R10 está opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R23 y en la que: R11 es hidrógeno;

R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, carbamoílo o alquilo C1-6; en la que R12 y R13 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R25;

R14 se selecciona de carbamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-6, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10 o carbociclil-(alquilen C1-6)p-R27-(alquilen C1-6)q-; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R30; o R14 es un grupo de fórmula (IC) (tal como se representó anteriormente) en la que:

R15 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R16

es alquilo C1-6; en la que R16 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más grupos seleccionados de R31;

n es 1;

R23 es hidroxilo;

R25, R29 o R31 se seleccionan independientemente de halo, hidroxilo, amino, sulfamoílo, alcoxilo C1-6, N,N,N-(alquil C1-6)3-amonio, N,N-(alquil C1-6)2-sulfamoilamino, C1-6 alcoxicarbonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclil(alquilen C1-6)p-R32-(alquilen C1-6)q- o heterociclil-(alquilen C1-6)r-R33-(alquilen C1-6)s-; en la que R25, R29 o R31 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en un carbono con uno o más R34; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R35;

R27, R32 o R33 se seleccionan independientemente de -O-, -NR36C(O)NR36-, -OC(O)N=C- o -NR36C(O)-; en la que R23 es hidrógeno; p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0 ó 1; R34 se selecciona de hidroxilo, amino, carbamoílo, sulfamoílo o metoxilo; R30 o R35 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6 o alcoxicarbonilo C1-6. R5 es un grupo de fórmula (IA) tal como se representó anteriormente en la que:

X es -O-; el anillo A es arilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R18;

R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es un grupo de fórmula (IB) (tal como se representó anteriormente): R11 es hidrógeno;

R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-10;

R14 se selecciona de alquilo C1-10, carbociclilalquilo C1-10 y heterociclilo; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; o R14 es un grupo de fórmula (IC) (tal como se representó anteriormente);

R15

y R16 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo; pudiendo dicho heterociclilo estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R37;

n es 1; R18, R29 y R37 se seleccionan independientemente de hidroxilo y N-(alquil C1-10)carbamoílo; en la que R18, R29 y R37 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en un carbono con uno o más R34; y

R34 es carbamoílo. R5 es un grupo de fórmula (IA) tal como se representó anteriormente en la que: X es -O-; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; el anillo A es fenilo; R10 es carbamoílo o un grupo de fórmula (IB) (tal como se representó anteriormente) en la que: R11 es hidrógeno;

R14 se selecciona de carbamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-6, carbociclilo, heterociclilo o carbociclil-(alquilen C1-6)p-R27-(alquilen C1-6)q-; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R30; o R14 es un grupo de fórmula (IC) (tal como se representó anteriormente) en la que:

R15 es hidrógeno;

R16

n es 1;

R25, R29 o R31 se seleccionan independientemente de halo, hidroxilo, amino, sulfamoílo, alcoxilo C1-6, N,N,N-(alquil C1-6)3-amonio, N,N-(alquil C1-6)2-sulfamoilamino, C1-6 alcoxicarbonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclil(alquilen C1-6)p-R32 -(alquilen C1-6)q- o heterociclil-(alquilen C1-6)r-R33-(alquilen C1-6)s-; en la que R25, R29 o R31 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en un carbono con uno o más R34; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R35;

R27, R32 o R33 se seleccionan independientemente de -O-, -NR36C(O)NR36-, -OC(O)N=C- o -NR36C(O)-; en la que R23 es hidrógeno; p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0 ó 1; R34 se selecciona de hidroxilo, amino, carbamoílo, sulfamoílo o metoxilo;

R30 o R35 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6 o alcoxicarbonilo C1-6. R5 es un grupo de fórmula (IA) tal como se representó anteriormente en la que: X es -O-; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es carbamoílo o un grupo de fórmula (IB) (tal como se representó anteriormente) en la que: R11 es hidrógeno; R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, carbamoílo o metilo; en la que R12 y R13 pueden estar

opcionalmente sustituidos de manera independiente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de

R25

; R14

se selecciona de carbamoílo, hidroxiaminocarbonilo, metilo, etilo, propilo, fenilo, 1,5-benzodioxepinilo, 2,3dihidrobenzofuranilo, piperidinilo, anilinocarbonilo o anilinocarbonilo; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; y en la que dicho piperidinilo puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno con un grupo seleccionado de R30; o R14 es un grupo de fórmula (IC) (tal como se representó anteriormente) en la que:

R15 es hidrógeno;

R16 es metilo, etilo o hexilo; en la que R16 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más grupos seleccionados de R31; n es 1; R25, R29 o R31 se seleccionan independientemente de fluoro, hidroxilo, amino, sulfamoílo, metoxilo, N,N,N

trimetilamino, N,N-dimetilsulfamoilamino, t-butoxicarbonilamino, fenilo, morfolino, imidazolilo, indolilo, 2,4tiazolidindionilo, piperazinilo, 2-imidazolidinonilo, fenoxilo, benciloxicarboniliminometilo, N’-piridinilureido o N’pirimidinilureido; en la que R25, R29 o R31 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en un carbono con uno o más R34; y en la que dicho imidazolilo, indolilo, piperazinilo o 2-imidazolidinonilo pueden estar opcionalmente sustituidos en un nitrógeno con un grupo seleccionado de R35;

R27, R32 o R33 se seleccionan independientemente de -O-, -NHC(O)NH-, -OC(O)N=C- o -NHC(O)-; p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0 ó 1; R34 se selecciona de hidroxilo, amino, carbamoílo, sulfamoílo o metoxilo; R30 o R35 se seleccionan independientemente de metilo o alcoxicarbonilo C1-6. R5 es un grupo de fórmula (IA) tal como se representó anteriormente en la que: X es -O-; el anillo A es fenilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes

seleccionados de R18; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es un grupo de fórmula (IB) (tal como se representó anteriormente): R11 es hidrógeno;

R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno o metilo;

R14 se selecciona de pentilo, bencilo y tetrahidropirano; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; o R14 es un grupo de fórmula (IC) (tal como se representó anteriormente);

R15

y R16 junto con el nitrógeno al que están unidos forman pirrolidinilo; pudiendo dicho pirrolidinilo estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R37;

n es 1; R18, R29 y R37 se seleccionan independientemente de hidroxilo y N-metilcarbamoílo; en la que R18, R29 y R37 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en un carbono con uno o más R34; y

R34 es carbamoílo.

R5 se selecciona de: N-{(R)-a-[N’-(2-hidroxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N’-(2-trimetilaminoetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N’-(2-aminoetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N’-(carbamoilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N’-((S)-1-carbamoil-2-hidroxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-carbamoilbencil)carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N’-(1,1-di-hidroximetil-2-hidroxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N’-(hidroxicarbamoilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N’-[N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamoilmetil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N’-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6

pentahidroxihexil)carbamoilmetil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N’-[N-(2-fluoroetil)carbamoilmetil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N’-[N-(etil)carbamoilmetil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N’-[N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)carbamoilmetil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N’-[N-(2-metoxietil)carbamoilmetil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N’-[N-(4-sulfamoilfenetil)carbamoilmetil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N’-[N-(2-N,N-dimetilaminosulfamoiletil)carbamoilmetil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; N-[(R)-a-(N’-(N-[2-(N’-pirimidin-2-ilureido)etil]carbamoilmetil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxilo; (N-{(R)-a-[N’-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N’-(3-morfolinopropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N’-(2-imidazol-4-iletil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N’-(2-N,N-dimetilaminosulfamoiletil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N-[2-(2-hidroxifenoxi)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N’-(3-hidroxi-1,5-benzodioxepin-3-ilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N’-(3-t-butoxicarbonilaminobencil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N-[3-(benciloxicarbonilimino-1-aminometil)bencil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N’-[2-(3,4-dihidroxifenil)-2-metoxietil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N’-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N’-[2-(5-metoxiindol-3-il)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N’-[2-(2,5-dioxotiazolidin-1-il)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo;

N-((R)-a-{N’-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N’-(4-sulfamoilfenetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N’-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-ilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N’-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N’-(4-nitroanilinocarbonilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N’-[2-(N’-pirimidin-2-ilureido)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N’-[2-(N’-piridin-2-ilureido)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N’-[2-(4-carbamoilfenoxi)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N’-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; y N-{(R)-a-[N’-(3-aminobencil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo. R5 se selecciona de: N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxilo; N-((R/S)-a-{N-[1-(R)-2-(S)-1-hidroxi-1-(3,4-dihidroxifenil)prop-2-il]carbamoil}-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxilo; N-[(R)-a-(N-{2-(S)-[N-(carbamoilmetil)carbamoil]pirrolidin-1-ilcarbonilmetil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N-[2-(3,4,5-trihidroxifenil)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; y

N-{(R)-a-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidropiran-2-ilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo. Por tanto en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que: Rv se selecciona de hidrógeno; R1 y R2 son ambos alquilo C1-6; Rx y Ry son ambos hidrógeno; v es 0; R3 y R6 son ambos hidrógeno; R5 es un grupo de fórmula (IA) y R4 es alquil C1-6-S(O)a en el que a es 0; X es -O-; el anillo A es arilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes

seleccionados de R18; en la que R18 es hidroxilo; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es un grupo de fórmula (IB); R11 es hidrógeno;

R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-10;

R14 se selecciona de alquilo C1-10 o carbociclilalquilo C1-10; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; en la que R29 es hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

Por tanto en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que:

Rv se selecciona de hidrógeno; R1 y R2 son ambos alquilo C1-6;

Rx y Ry son ambos hidrógeno; v es 0; R3 y R6 son ambos hidrógeno; R5 es un grupo de fórmula (IA) y R4 es alquil C1-6-S(O)a en el que a es 0; X es -O-; el anillo A es arilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes

R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-10;

R15

R34 es carbamoílo;

: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo. Por tanto en otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que: Rv se selecciona de hidrógeno; R1 y R2 son ambos butilo; Rx y Ry son ambos hidrógeno; v es 0; R3 y R6 son ambos hidrógeno; R5 es un grupo de fórmula (IA) y R4 es metiltio; X es -O-; el anillo A es fenilo o 4-hidroxifenilo; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es un grupo de fórmula (IB); R11 es hidrógeno;

R12 y R13 son ambos hidrógeno o uno de R12 y R13 es hidrógeno y el otro es metilo; R14 se selecciona de 1,2,3,4,5-pentahidroxipentilo o 3,4-dihidroxibencilo;

: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo. Por tanto en otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que: Rv se selecciona de hidrógeno; R1 y R2 son ambos butilo; Rx y Ry son ambos hidrógeno; v es 0; R3 y R6 son ambos hidrógeno; R5 es un grupo de fórmula (IA) y R4 es metiltio; X es -O-; el anillo A es fenilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes

seleccionados de R18; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es un grupo de fórmula (IB) (tal como se representó anteriormente): R11 es hidrógeno; R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno o metilo; R14 se selecciona de pentilo, bencilo y tetrahidropirano; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en un

carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; o R14 es un grupo de fórmula (IC) (tal como se representó anteriormente); R15

R34 es carbamoílo;

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo. Por tanto en otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que: Rv se selecciona de hidrógeno; R1 y R2 son ambos butilo; Rx y Ry son ambos hidrógeno; v es 0; R3 y R6 son ambos hidrógeno; R4 es metiltio; y R5 se selecciona de: N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxilo;

N-((R/S)-a-{N-[1-(R)-2-(S)-1-hidroxi-1-(3,4-dihidroxifenil)prop-2-il]carbamoil}-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxilo; N-[(R)-a-(N-{2-(S)-[N-(carbamoilmetil)carbamoil]pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N-[2-(3,4,5-trihidroxifenil)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; y N-((R)-a-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidropiran-2-ilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo;

5 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco de los mismos. Los aspectos preferidos de la invención son aquéllos que se refieren al compuesto de fórmula (I) o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo.

10 Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo,

procedimiento (en el que grupos variables son, a menos que se especifique lo contrario, tal como se define en la fórmula (I)) que comprende: Procedimiento 1): para compuestos de fórmula (I) en la que X es -O-, -NR8 o -S-; hacer reaccionar un compuesto de

15 fórmula (IIa) o (IIb):

con un compuesto de fórmula (III):

en la que L es un grupo desplazable; 20 Procedimiento 2): hacer reaccionar un ácido de fórmula (IVa) o (IVb):

o un derivado activado del mismo; con una amina de fórmula (V):

Procedimiento 3): para compuestos de fórmula (I) en la que R10 es un grupo de fórmula (IB); hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIa):

o (VIb):

con una amina de fórmula (VII):

10 Procedimiento 4) para compuestos de fórmula (I) en la que uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de

alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R17; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIa) o (VIIIb):

en las que L es un grupo desplazable; con un tiol de fórmula (IX): 5 Rm-H

(IX): en la que Rm es alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R17; o Procedimiento 5): para compuestos de fórmula (I) en la que R14 es un grupo de fórmula (IC); hacer reaccionar un

compuesto de fórmula (Xa):

: o (Xb):

con una amina de fórmula (XI):

y a continuación si es necesario o deseable: i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y/o

5 ii) retirar cualquier grupo protector; y/o iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco. L es un grupo desplazable, los valores adecuados para L son, por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxilo, por

ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxilo o tolueno-4-sulfoniloxilo. Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son tal como sigue. 10 Los sistemas de anillo bicíclico de la presente invención pueden ensamblarse según el siguiente esquema. El experto apreciará que para preparar cualquiera de los productos intermedios identificados anteriormente, el valor de R4 o R5 en los siguientes esquemas se reemplazará por el grupo apropiado. Por ejemplo, parra la síntesis de un compuesto de fórmula (IIa) R4 será HX en el siguiente esquema.

Esquema 1a

FGI es la interconversión funcional del Br en otros valores de R4 usando procedimientos conocidos por el experto.

Los compuestos de fórmula (A) y (D) están disponibles comercialmente, o se conocen en la bibliografía, o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales conocidos en la técnica.

Procedimiento 1): Pueden hacerse reaccionar compuestos de fórmula (IIa) o (IIb) con compuestos de fórmula (III) en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de sodio, o una base orgánica tal como 5 base de Hunig, en presencia de un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo de 0ºC a reflujo, preferiblemente a o cerca de reflujo.

Los compuestos de fórmula (III) son compuestos disponibles comercialmente, o se conocen en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos convencionales conocidos en la técnica.

Procedimiento 2), procedimiento 3) y procedimiento 5): Pueden acoplarse ácidos y aminas entre sí en presencia de

10 un reactivo de acoplamiento adecuado. Pueden emplearse reactivos de acoplamiento de péptidos convencionales conocidos en la técnica como reactivos de acoplamiento adecuados, o por ejemplo carbonildiimidazol y diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base por ejemplo trietilamina, piridina o 2,6-di-alquil-piridinas tales como 2,6lutidina o 2,6-di-terc-butilpiridina. Los disolventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno,

15 tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento puede realizarse de manera conveniente a una temperatura en el intervalo de -40 a 40ºC.

Los derivados ácidos activados adecuados incluyen haluros de ácidos, por ejemplo cloruros de ácidos, y ésteres activos, por ejemplo ésteres de pentafluorofenilo. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas se conoce bien en la técnica, por ejemplo pueden hacerse reaccionar en presencia de una base, tal como las descritas

20 anteriormente, y en un disolvente adecuado, tal como los descritos anteriormente. La reacción puede realizarse de manera conveniente a una temperatura en el intervalo de -40 a 40ºC.

Los compuestos de fórmula (IVa) o (IVb) en las que X=-O-, -NRa, -S- pueden prepararse según el esquema 2:

Esquema 2

25 En las que L en (VIIa) y (VIIb) es un grupo desplazable por ejemplo bromo, cloro, fluoro, mesilo o tosilo y en las que X es -O-, -S-, NRa (opcionalmente para -SO- y -SO2- seguido por la etapa de oxidación del procedimiento 1).

Los compuestos de fórmula (IVa) y (IVb) en las que X es -SO- o -SO2- pueden prepararse oxidando los compuestos resultantes de fórmula (IVa) y (IVb) del esquema 2 en las que X es -S-.

Los compuestos de fórmula (Va) o (Vb) en las que X es -CH2- pueden prepararse según el esquema 3.

Esquema 3

Procedimiento 4): Pueden hacerse reaccionar compuestos de fórmula (VIIIa) y (VIIIb) con tioles de fórmula (VIII) en presencia de base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de sodio o una base orgánica tal como base de Hunig, en presencia de un disolvente adecuado tal como DMF o THF a una temperatura en el intervalo de 0ºC a reflujo.

Los compuestos de fórmula (VIIIa) y (VIIIb) pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos anteriores para la preparación de compuestos de fórmula (I), pero en la que uno de R4 y R5 es L.

Otros materiales de partida son compuestos disponibles comercialmente, o se conocen en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos convencionales conocidos en la técnica.

Se apreciará que determinados de los diversos sustituyentes de anillo en los compuestos de la presente invención pueden introducirse mediante reacciones de sustitución aromática convencionales o generarse mediante modificaciones de grupos funcionales convencionales o bien antes o bien inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tal se incluyen en el aspecto de procedimiento de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos se conocen bien en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.

También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en el presente documento puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los expertos en la técnica conocen los casos en los que es necesaria o deseable la protección y métodos adecuados para la protección. Pueden usarse grupos protectores convencionales según la práctica convencional (para ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999). Por tanto, si los reactantes incluyen grupos tales como amino, carboxilo o hidroxilo, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en el presente documento.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o tbutoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Por tanto, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede eliminarse por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo acilo tal como un grupo tbutoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que puede eliminarse mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Por tanto, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxilo es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o uno etilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier fase conveniente en la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.

Tal como se indicó anteriormente en el presente documento, los compuestos definidos en la presente invención tienen una actividad inhibidora de IBAT. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, usando un ensayo de prueba in vitro para estudiar el efecto sobre la captación de ácidos biliares en células transfectadas con IBAT (Smith L., Price-Jones M. J., Hugnes K. T. y Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227-230) o in vivo estudiando el efecto sobre la absorción de ácidos biliares radiomarcados en ratones/ratas (Lewis M. C., Brieaddy L. E. y Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105).

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, tal como se definió anteriormente en el presente documento en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La composición puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como comprimido o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como disolución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica como pomada o crema o para la administración rectal como supositorio.

En general, las composiciones anteriores pueden prepararse de manera convencional usando excipientes convencionales.

El compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir de aproximadamente 0,1-100 mg/kg o de 0,01-50 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o una cápsula contendrá habitualmente, por ejemplo 1-250 mg de principio activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. En otro aspecto, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 0,02-20 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, la vía de administración particular, y la gravedad de la enfermedad que esté tratándose. Por consiguiente, la dosificación óptima puede determinarse por el médico de cabecera de cualquier paciente particular.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, tal como se definió anteriormente en el presente documento para su uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco de los mismos, son inhibidores de IBAT eficaces, y por consiguiente tienen valor en el tratamiento de estados patológicos asociados con estados hiperlipidémicos.

Por tanto según este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, tal como se definió anteriormente en el presente documento para su uso como medicamento.

Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, tal como se definió anteriormente en el presente documento en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, tal como se definió anteriormente en el presente documento en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, tal como se definió anteriormente en el presente documento en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de estados dislipidémicos y trastornos tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL altas), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL altas), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL bajas) en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, tal como se definió anteriormente en el presente documento en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de diferentes estados clínicos tales como aterosclerosis, arteriosclerosis, arritmia, estados hipertrombóticos, disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardiaca, cardiopatías coronarias, enfermedades cardiovasculares, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedades vasculares periféricas, inflamación de tejidos cardiovasculares tales como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, reestenosis, placas vasculares, estrías grasas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, engrosamiento de la íntima, adelgazamiento de la media, traumatismo infeccioso y quirúrgico y trombosis vascular, accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, tal como se definió anteriormente en el presente documento en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de aterosclerosis, cardiopatías coronarias, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedades vasculares periféricas, accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según una característica adicional de este aspecto de la descripción, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

Según una característica adicional de este aspecto de la descripción, se proporciona un método de tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

Según una característica adicional de este aspecto de la descripción, se proporciona un método de tratamiento de estados dislipidémicos y trastornos tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL altas), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL altas), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL bajas) en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

Según una característica adicional de este aspecto de la descripción, se proporciona un método de tratamiento de diferentes estados clínicos tales como aterosclerosis, arteriosclerosis, arritmia, estados hipertrombóticos, disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardiaca, cardiopatías coronarias, enfermedades cardiovasculares, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedades vasculares periféricas, inflamación de tejidos cardiovasculares tales como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, reestenosis, placas vasculares, estrías grasas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, engrosamiento de la íntima, adelgazamiento de la media, traumatismo infeccioso y quirúrgico y trombosis vascular, accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios que necesitan tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

Según una característica adicional de este aspecto de la descripción, se proporciona un método de tratamiento de aterosclerosis, cardiopatías coronarias, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedades vasculares periféricas, accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

Hay evidencia de que un inhibidor de IBAT podría ser potencialmente útil en el tratamiento y/o la prevención de cálculos biliares. Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento de y/o prevención de cálculos biliares en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

El tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que esté tratándose. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,02-50 mg/kg, preferiblemente de 0,1-100 mg/kg.

La actividad inhibidora de IBAT definida anteriormente en el presente documento puede aplicarse como terapia única o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto puede lograrse por medio de la administración simultánea, secuencial o por separado de los componentes individuales del tratamiento. Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, tal como se definió anteriormente en el presente documento y una sustancia inhibidora de IBAT adicional tal como se definió anteriormente en el presente documento y un agente hipolipidémico adicional para el tratamiento conjunto de hiperlipidemia.

En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, puede administrarse en asociación con un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos del mismo. Los inhibidores de HMG Co-A-reductasa adecuados, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos son estatinas bien conocidas en la técnica. Estatinas particulares son fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina y ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5dihidroxihept-6-enoico (rosuvastatina), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo. Una estatina particular es atorvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco de las mismas. Una estatina más particular es sal de calcio de atorvastatina. Una estatina particular adicional es ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico (rosuvastatina), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo. Una estatina particular preferible es sal de calcio de rosuvastatina.

En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo puede administrarse en asociación con un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, y/o un aglutinante de ácidos biliares evitando de ese modo un posible riesgo de exceso de ácidos biliares en el colon provocado por la inhibición del sistema de transporte de ácidos biliares ileales. Un exceso de ácidos biliares en el contenido de las vísceras puede provocar diarrea. Por tanto, la presente invención también proporciona un tratamiento de un posible efecto secundario tal como diarrea en pacientes durante la terapia que comprende el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

Un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo

o un profármaco del mismo disminuirá mediante su acción el colesterol endógeno disponible para la síntesis de ácidos biliares y tendrá un efecto aditivo en combinación con el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo sobre la reducción de lípidos.

Los aglutinantes de ácidos biliares adecuados para una terapia de combinación de ese tipo son resinas, tales como colestiramina y colestipol. Una ventaja es que la dosis del aglutinante de ácidos biliares podría mantenerse menor que la dosis terapéutica para el tratamiento de colesterolemia en el tratamiento individual que comprende solamente un aglutinante de ácidos biliares. Mediante una dosis baja de aglutinante de ácidos biliares también podría evitarse cualquier posible efecto secundario provocado por una escasa tolerancia del paciente a la dosis terapéutica.

Por tanto en una característica adicional de la descripción, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-Areductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

Por tanto en una característica adicional de la descripción, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o por separado con un aglutinante de ácidos biliares.

Por tanto en una característica adicional de la descripción, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-Areductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, en una administración simultánea, secuencial o por separado con un aglutinante de ácidos biliares.

Por tanto en una característica adicional de la descripción, se proporciona un método de tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-Areductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

Por tanto en una característica adicional de la descripción, se proporciona un método de tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad eficaz de un aglutinante de ácidos biliares.

Por tanto en una característica adicional de la descripción, se proporciona un método de tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-Areductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, en una administración simultánea, secuencial o por separado con un aglutinante de ácidos biliares.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo y un aglutinante de ácidos biliares.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:

a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un

profármaco del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y

c) medios de recipiente para contener dichas formas de dosificación primera y segunda. Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un

profármaco del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un aglutinante de ácidos biliares; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener dichas formas de dosificación primera y segunda. Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un

profármaco del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;

b) un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; c) un aglutinante de ácidos biliares; en una tercera forma de dosificación unitaria; y d) medios de recipiente para contener dichas formas de dosificación primera, segunda y tercera. Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un

profármaco del mismo, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de

dosificación unitaria; b) un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y

profármaco del mismo, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un aglutinante de ácidos biliares, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;

b) un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un aglutinante de ácidos biliares; en una tercera forma de dosificación unitaria; y

d) medios de recipiente para contener dichas formas de dosificación primera, segunda y tercera. Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, y un aglutinante

de ácidos biliares, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, un aglutinante de ácidos biliares, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según un aspecto adicional de la presente descripción, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, tal como el ser humano que necesita tal tratamiento terapéutico.

Según un aspecto adicional de la presente descripción, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad eficaz de un aglutinante de ácidos biliares, opcionalmente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, tal como el ser humano que necesita tal tratamiento terapéutico.

Según un aspecto adicional de la presente descripción, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad eficaz de un aglutinante de ácidos biliares, opcionalmente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, tal como el ser humano que necesita tal tratamiento terapéutico.

Según otro aspecto adicional de la presente descripción, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado uno o más de los siguientes agentes seleccionados de:

•: Un inhibidor de CETP (proteína de transferencia de éster de colesterilo), por ejemplo aquéllos a los que se hace referencia y se describen en el documento WO 00/38725, página 7 línea 22 - página 10, línea 17 que se incorporan al presente documento como referencia;

•: un antagonista de absorción de colesterol por ejemplo azetidinonas tales como SCH 58235 y aquéllas descritas en el documento US 5.767.115 que se incorporan al presente documento como referencia;

•: un inhibidor de MTP (proteína de transferencia microsomal) por ejemplo aquéllos descritos en Science, 282, 751-54, 1998 que se incorporan al presente documento como referencia;

•: un derivado de ácido fíbrico; por ejemplo, clofibrato, gemfibrozilo, fenofibrato, ciprofibrato y bezafibrato;

•: un derivado de ácido nicotínico, por ejemplo, ácido nicotínico (niacina), acipimox y niceritrol;

•: un compuesto de fitosterol, por ejemplo, estanoles;

�: probucol;

•: un compuesto contra la obesidad, por ejemplo, orlistat (documento EP 129.748) y sibutramina (documentos GB 2.184.122 y US 4.929.629);

•: un compuesto antihipertensivo, por ejemplo, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de angiotensina II, un bloqueante adrenérgico, un bloqueante alfa-adrenérgico, un bloqueante beta-adrenérgico, un bloqueante alfa/beta-adrenérgico mixto, un estimulante adrenérgico, bloqueante de canales de calcio, un diurético o un vasodilatador;

�: insulina;

•: sulfonilureas incluyendo glibenclamida, tolbutamida;

�: metformina; y/o

�: acarbosa;

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, tal como el ser humano que necesita tal tratamiento terapéutico.

Los inhibidores de la ACE particulares o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvato de tales sales o profármacos de los mismos, incluyendo metabolitos activos, que pueden usarse en combinación con un compuesto de fórmula (I) incluyen los siguientes compuestos: alacepril, alatriopril, altiopril cálcico, ancovenina, benazepril, clorhidrato de benazepril, benazeprilat, benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteína, captopril-glutatión, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sódico, fosinopril, fosinopril sódico, fosinoprilat, ácido fosinoprílico, glicopril, hemorfina-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, liciumina A, liciumina B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muraceína A, muraceína B, muraceína C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, clorhidrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, espirapril, clorhidrato de espirapril, espiraprilat, espiropril, clorhidrato de espiropril, temocapril, clorhidrato de temocapril, teprotida, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril y zofenoprilat. Los inhibidores de la ACE preferidos para su uso en la presente invención son ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril y enalaprilat. Inhibidores de la ACE más preferidos para usos en la presente invención son ramipril y ramiprilat.

Los antagonistas de la angiotensina II preferidos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvato de tales sales o un profármacos de los mismos para su uso en combinación con un compuesto de fórmula (I) incluyen los compuestos: candesartán, candesartán cilexetilo, losartán, valsartán, irbesartán, tasosartán, telmisartán y eprosartán. Antagonistas de la angiotensina II particularmente preferidos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en la presente invención son candesartán y candesartán cilexetilo.

En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, puede administrarse en asociación con un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos del mismo. Se conocen bien en la técnica los agonistas de PPAR alfa y/o gamma adecuados, sales farmacéuticamenteaceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos. Éstos incluyen los compuestos descritos en los documentos WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (en particular los compuestos descritos en las solicitudes de patente enumeradas en la página 634) y J Med Chem, 2000, 43, 527. Particularmente un agonista de PPAR alfa y/o gamma se refiere a WY-14643, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, GW 9578, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, eglitazona, proglitazona, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 y GW 2433. Particularmente un agonista de PPAR alfa y/o gamma se refiere a ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Agonistas de PPAR alfa y/o gamma adecuados adicionales son NN622/Ragaglitazar y BMS 298585.

Por tanto en una característica adicional de la descripción, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad eficaz de un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

Por tanto en una característica adicional de la descripción, se proporciona un método de tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad eficaz de un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo.

a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;

b) un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y

c) medios de recipiente para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.

a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;

b) un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y

Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según un aspecto adicional de la presente descripción, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad eficaz de un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, tal como el ser humano que necesita tal tratamiento terapéutico.

Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un profármaco de los mismos, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la normalización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de IBAT en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.

Muchos de los productos intermedios descritos en el presente documento son novedosos y por tanto se proporcionan como una característica adicional de la invención.

En lo anterior, también se aplican otra composición farmacéutica, procedimiento, método, uso y características de fabricación de medicamentos, las realizaciones alternativas y particulares de los compuestos de la invención descritos en el presente documento.

Ejemplos

La invención se ilustrará ahora en los siguientes ejemplos, en los que pueden usarse técnicas convencionales conocidas por el químico experto y técnicas análogas a las descritas en estos ejemplos cuando sea apropiado, y en los que, a menos que se indique lo contrario:

(i): se llevaron a cabo las evaporaciones mediante evaporación rotatoria a vacío y los procedimientos de tratamiento final tras la retirada de sólidos residuales tales como agentes de secado mediante filtración;

(ii): se llevaron a cabo todas las reacciones bajo una atmósfera inerte a la temperatura ambiental, normalmente en el intervalo de 18-25ºC, con disolventes de calidad para HPLC en condiciones anhidras, a menos que se indique lo contrario;

(iii) se realizó la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) sobre gel de sílice de 40-63 !m (Merck);

(iv): se proporcionan los rendimientos sólo para ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable;

(v): en general se confirmaron las estructuras de los productos finales de fórmula (I) mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) (en general de protón) y espectrometría de masas; se midieron los valores de desplazamiento químico de resonancia magnética en CD3OD deuterado (a menos que se indique lo contrario) en la escala delta (ppm a campo bajo con respecto a tetrametilsilano); se citan los datos de protón a menos que se indique lo contrario; se registraron los espectros en un espectrómetro Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz o en Varian Inova-500 MHz, y se muestran las multiplicidades de pico tal como sigue: s, singlete; d, duplete; dd, duplete doble; t, triplete; tt, triplete triple; q, cuartete; tq, cuartete triple; m, multiplete; a, ancho; se registraron CL-EM en una columna de CL, Waters ZMD xTerra MS C8 (Waters), detección con un detector de EM HP 1100 equipado con red de diodos; se registraron los espectros de masa (EM) (bucle) en un instrumento VG Platform II (Fisons Instruments) con un detector de EM HP-1100 equipado con red de diodos; a menos que se indique lo contrario el ion de masa citado es (MH+);

(vi): a menos que se especifiquen detalles adicionales en el texto, se realizó la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) analítica en un instrumento Prep LC 2000 (Waters), Kromasil C8, 7 !m, (Akzo Nobel); MeCN y agua desionizada, acetato de amonio 100 mM como fases móviles, con composición adecuada;

(vii) en general no se caracterizaron totalmente los productos intermedios y se evaluó la pureza mediante cromatografía en capa fina (CCF), análisis por HPLC, infrarrojo (IR), EM o RMN;

(viii) cuando se secaron las disoluciones, sulfato de sodio fue el agente de secado;

(ix) cuando se hace referencia a una columna “ISOLUTE”, esto significa una columna que contiene 2 g de sílice,

estando contenida la sílice en una jeringa desechable de 6 ml y soportada por un disco poroso de tamaño de poro

de 54Å, obtenida de International Sorbent Technology con el nombre “ISOLUTE”; “ISOLUTE” es una marca

registrada;

(x) pueden usarse las siguientes abreviaturas anteriormente o a continuación en el presente documento:

DCM: diclorometano;

DMF: N,N-dimetilformamida;

TBTU: tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio;

EtOAc: acetato de etilo;

MeCN: acetonitrilo;

TFA: ácido trifluoroacético;

HATU: hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio; y

DIPEA: di-isopropiletilamina.

Ejemplo 1

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina Se agitó una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina (método 1; 0,055 g, 0,086 mmol), D-glucitol, 1-amino-1-desoxi- (0,017 g, 0,094 mmol) y N-metilmorfolina (0,028 ml, 0,254 mmol) en DMF (4 ml) durante 10 min., tras lo cual se añadió TBTU (0,033 g, 0,103 mmol). Tras 18 h, se diluyó la disolución con tolueno y entonces se concentró. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa usando un gradiente de MeCN al 40-60% en un tampón acetato de amonio 0,1 M como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título en 0,041 g (59%) como un sólido blanco. RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,60-0,85 (6H, m), 0,85-1,65 (12H, m), 2,10 (3H, s), 2,95-3,05 (1H, m), 3,20-3,70 (17H (7CH+H2O), m), 3,85 (2H, sa), 4,20-4,45 (4H, m), 4,60-4,80 (3H, m), 5,55 (1H, d), 6,60 (1H, s), 6,90-7,50 (12H, m), 8,30-8,55 (2H, m); m/z 803,3429.

Ejemplo 2

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina

Se disolvió 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-carboxi-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina (método 5; 45,5 mg, 0,070 mmol) en 3 ml de DMF. Se añadieron N-metilmorfolina (16 !l, 0,14 mmol) y D-glucamina (16 mg, 0,084 mmol) y se agitó la mezcla durante 20 min. Se añadió TBTU (27 mg, 0,084 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Para obtener la transformación completa del material de partida, se añadieron sucesivamente D-glucamina (13,5 mg, 0,079 mmol), N-metilmorfolina (8 !l, 0,070 mmol), una cantidad catalítica de bromuro de tetrabutilamonio y TBTU (3 x 5 mg en porciones, 0,04 mmol). Se concentró la mezcla de reacción y se purificó usando HPLC preparativa en una columna C8 (50 x 250 mm) con un gradiente (de 20/80 a 50/50) de MeCN/tampón acetato de amonio 0,1 M como eluyente. Se concentró la fracción del producto para eliminar el MeCN y entonces se liofilizó produciendo el compuesto del título en 31 mg (rendimiento del 53%). RMN (400 MHz): 0,8 (t, 6H), 1,0-1,2 (m, 6H), 1,25-1,4 (m, 2H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,55-1,7 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 3,153,25 (m, 1H), 3,45-3,7 (m, 5H), 3,73 (dd, 1H), 3,8-3,85 (m, 1H), 3,95 (sa, 2H), 4,6 (ABq, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,05 (t, 1H) 7,15-7,4 (m, 7H); m/z: 819.

Ejemplos 3 y 4

Enantiómero 1 de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R/S)-a-{N-[1-(R)-2-(S)-1-hidroxi-1-(3,4dihidroxifenil)prop-2-il]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina

Enantiómero 2 de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R/S)-a-{N-[1-(R)-2-(S)-1-hidroxi-1-(3,4dihidroxifenil)prop-2-il]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina

Se disolvieron 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro1,2,5-benzotiadiazepina (método 1; 50 mg, 0,078 mmol) y 4-[(1R,2S)-2-amino-1-hidroxipropil]benceno-1,2-diol (17,9 mg, 0,098 mmol) en DCM (1 ml), DMF (2 ml). Se añadieron N-metilmorfolina (17,2 !l, 0,156 mmol) y TBTU (45 mg, 0,14 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche y entonces se evaporó a presión reducida. La RMN de protón mostró una mezcla de dos diastereómeros debido a la epimerización en el residuo de fenilglicina. Se separaron los dos diastereómeros mediante HPLC preparativa usando un gradiente de acetonitrilo/tampón acetato de amonio (de 5/95 a 100/0) como eluyente. El diastereómero que eluyó en primer lugar proporcionó 7 mg (11%) tras la liofilización. RMN (500 MHz): 0,81 (ta, 6H), 1,0-1,26 (m, 9H), 1,26-1,41 (m, 2H), 1,42-1,53 (m, 2H), 1,57-1,7 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,85-4,2 (m, 3H), 4,33 (d, 1H), 4,65 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,57-6,63 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,07 (ta, 1H), 7,11-7,17 (m, 2H), 7,18-7,38 (m, 8H); m/z 803,9 (M-H)-. El diastereómero que eluyó en segundo lugar proporcionó 15 mg (24%) tras la liofilización. RMN (500 MHz): 0,81 (ta, 6H), 1,0-1,25 (m, 9H), 1,251,4 (m, 2H), 1,42-1,52 (m, 2H), 1,57-1,7 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,8-4,13 (m, 3H), 4,56-4,74 (m, 3H), 5,47 (s, 1H), 6,61 (sa, 1H), 6,67-6,73 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,07 (ta, 1H), 7,15-7,40 (m, 10H); m/z 803,9 (M-H)-.

Ejemplo 5

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a-(N-{2-(S)-[N-(carbamoilmetil)carbamoil]pirrolidin-1ilcarbonilmetil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina

Se disolvió 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5benzotiadiazepina (método 1; 46 mg, 0,070 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron (2S)-1-(aminoacetil)-N(carbamoilmetil)pirrolidin-2-carboxamida (25 mg, 0,094 mmol) y N-metilmorfolina (16 ml, 0,145 mmol). La disolución se volvió turbia y se añadió DMF (1 ml). Se añadió TBTU (21 mg, 0,084 mmol) en dos porciones a lo largo de 10 minutos y se agitó la mezcla durante 1,5 horas. Se añadió ácido fórmico (2 gotas) tras 2 horas. Se purificó la mezcla usando HPLC preparativa en una columna C8 (50 x 250 mm). Se usó un gradiente escalonado desde MeCN al 20-60% en tampón acetato de amonio 0,1 M como eluyente. Se concentró la fracción de producto y se liofilizó produciendo 22 mg (37%). RMN (400 MHz, CD3OD): 0,79 (t, 6H), 0,98-1,24 (m, 6H), 1,24-1,4 (m, 2H), 1,46 (ta, 2H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,85-2,12 (m, 6H), 2,12-2,24 (m, 1H), 3,4-3,66 (m, 2H), 3,7-4,15 (m, 6H), 4,31-4,37 (m, 1H), 4,63 (ABq, 2H), 5,61 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,20 (da, 2H), 7,24-7,38 (m, 6H), 7,46 (da, 2H).

Ejemplo 6 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-{N-{2-(3,4,5-trihidroxifenil)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina

Se disolvieron 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro1,2,5-benzotiadiazepina (método 1; 60 mg, 0,094 mmol), 5-(2-aminoetil)benceno-1,2,3-triol (25 mg, 0,12 mmol) y Nmetilmorfolina (21 !l, 0,188 mmol) en DMF (2 ml). Se añadió TBTU (38 mg, 0,12 mmol) y se agitó la mezcla durante 45 minutos. Se purificó el producto mediante HPLC preparativa usando un gradiente de MeCN/tampón acetato de amonio (de 5/95 a 100/0) como eluyente proporcionando 37 mg (50%) del compuesto del título. RMN (400 MHz, CD3OD): 0,79 (t, 6H), 0,95-1,24 (m, 6H), 1,24-1,39 (m, 2H), 1,45 (ta, 2H), 1,54-1,69 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,75-4,12 (m, 2H), 4,64 (ABq, 2H), 5,44 (s, 1H), 6,16 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,04 (ta, 1H), 7,11-7,45 (m, 10H).

Ejemplo 7

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidropiran-2ilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina

Se disolvieron 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro1,2,5-benzotiadiazepina (método 1; 56 mg, 0,088 mmol), 3-(R)-4-(S)-5-(S)-6-(R)-2,3,4,5-tetrahidroxi-6(aminometil)tetrahidropirano (25,4 mg, 0,12 mmol) y N-metilmorfolina (19 !l, 0,175 mmol) en DMF (2 ml) y agua (10 gotas). Se añadió TBTU (34 mg, 0,105 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadieron más TBTU (22 mg) y 3-(R)-4-(S)-5-(S)-6-(R)-2,3,4,5-tetrahidroxi-6-(aminometil)tetrahidropirano (5 mg) y se agitaron durante un corto periodo. Se purificó el producto mediante HPLC preparativa usando un gradiente de MeCN/tampón acetato de amonio (de 5/95 a 100/0) como eluyente proporcionando 39 mg (56%) del compuesto del título. M/z 799,55 (M-H)-.

Preparación de materiales de partida

Los materiales de partida para los ejemplos anteriores o bien están disponibles comercialmente o bien se preparan fácilmente mediante métodos convencionales a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones anteriores.

Método 1

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5benzotiadiazepina

Se disolvió 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a-(t-butoxicarbonil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina (método 2; 762 mg, 1,09 mmol) en una mezcla de TFA (6,65 ml) y trietilsilano (0,350 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante una hora y entonces se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo (714 mg). RMN (500 MHz): 0,8 (ta, 6H), 0,961,25 (m, 6H), 1,25-1,4 (m, 2H), 1,42-1,51 (m, 2H), 1,57-1,69 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,8-4,15 (m, 2H), 4,66 (ABq, 2H), 5,49-5,53 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,28-7,45 (m, 8H), 8,35 (d, NH); m/z 640,2.

Método 2

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a-(t-butoxicarbonil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5benzotiadiazepina

Se disolvió 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina (método 3; 627 mg, 1,24 mmol) en DCM (25 ml), se añadieron (2R)-amino(fenil)acetato de terc-butilo (308 mg, 1,48 mmol), 2,6-dimetilpiridina (288 !l, 2,47 mmol) y TBTU (477 mg, 1,48 mmol). Se agitó la mezcla durante 3,5 horas. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el producto usando una columna Isolute (10 g, sílice). Se eluyó el producto con un gradiente escalonado usando DCM:EtOAc 100:0, luego 95:5. Se recogieron aproximadamente 694 mg de compuesto puro. Se purificó una fracción adicional una segunda vez usando una columna Isolute (10 g, sílice). Se eluyó el producto con un gradiente escalonado usando DCM:EtOAc 100:0,95:5, luego 90:10. Se añadió la fracción pura a la primera fracción produciendo 787 mg (91%) del compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,78 (t, 6H), 0,92-1,12 (m, 4H), 1,12-1,46 (m, 6H), 1,54 (s, 9H), 1,58-1,72 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,8-4,05 (m, 2H), 4,32 (sa, NH), 4,56 (ABq, 2H), 5,56 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,10 (da, 2H) 7,24-7,42 (m, 8H), 7,84 (d, NH); m/z 694,7 (M-H)-.

Método 3

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina

A una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonil-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5benzotiadiazepina (método 4; 0,024 g, 4,49*10-5 mol) en EtOH (3 ml) se le añadió NaOH (0,007 g, 1,80*10-4 mol) y se agitó la mezcla durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa usando MeCN / tampón acetato de amonio como eluyente y se secó por congelación. Se obtuvo el compuesto del título en 0,021 g (92%) como un sólido blanco. RMN (400 MHz, CD3OD) 0,70-0,85 (m, 6H), 1,001,70 (m, 12H), 2,10 (s, 3H), 3,90 (sa, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,90-7,35 (m, 6H).

Método 4

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina

A una suspensión de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina (preparada según el documento WO 98/38182; 0,218 g, 5,65*10-4 mol) en DMF (5 ml) se le añadió NaSMe (0,210 g, 2,83 mmol, 95%), y se agitó la mezcla durante 5 horas a 120ºC. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre EtOAc y HCl 0,5 M. Se extrajo la fase acuosa dos veces más con EtOAc y se secaron (MgSO4) los extractos orgánicos combinados y se concentraron. Se disolvió el residuo en MeCN (7 ml) y se añadieron bromoacetato de etilo (0,063 ml, 5,65*10-4 mol), bromuro de tetrabutilamonio (0,018 g, 5,65*10-5 mol) y carbonato de sodio (0,250 g, 2,36 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a 80ºC. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre EtOAc y HCl 0,5 M. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Hex:EtOAc-6:1) proporcionó el compuesto del título como 0,024 g de un aceite incoloro (8%). RMN (400 MHz, CDCl3) 0,70-0,85 (m, 6H), 0,90-1,70 (m, 15H), 2,10 (s, 3H), 3,90 (sa, 2H), 4,20 (sa, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,95-7,35 (m, 6H).

Método 5

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-carboxi-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5benzotiadiazepina

Se disolvió 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina (método 3; 295 mg, 0,58 mmol) en 10 ml de DCM. Se añadieron sucesivamente 4-(1-(R)-t-butoxicarbonil-1-aminometil)fenol (método 6; 160 mg, 0,72 mmol), 2,6-lutidina (140 !l, 1,20 mmol) y TBTU (230 mg, 0,72 mmol). Se agitó la mezcla durante 3 h. Se añadió 4-(1-(R)-t-butoxicarbonil-1-aminometil)fenol adicional (método 6; 10 mg, 0,04 mmol) y se continuó agitando durante 2 h. Se añadió DCM (20 ml) y se lavó la disolución con NaHCO3 al 5% (20 ml), KHSO4 0,3 M (20 ml), salmuera (20 ml) antes de secarse y concentrarse hasta un volumen de 10 ml. Se confirmó el éster de terc-butilo del compuesto del título; m/z: 729 (M+18 (NH4+)). Se añadió TFA (1,3 ml) y se agitó la mezcla durante 4,5 h y se concentró. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa usando una columna C8 (50 x 500 mm) y un gradiente (de 40/60 a 70/30 a lo largo de 40 min.) de MeCN/tampón acetato de amonio 0,1 M como eluyente. La liofilización produjo el compuesto del título en el 77,5% (302 mg). RMN (400 MHz): 0,8 (t, 6H), 1,0-1,2 (m, 6H), 1,25-1,4 (m, 2H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,55-1,7 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 3,95 (sa, 2H), 4,6 (ABq, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,05 (t, 1H) 7,15-7,4 (m, 7H); m/z: 673 (M+18 (NH4+)).

Método 6

4-(1-(R)-t-Butoxicarbonil-1-aminometil)fenol

Se añadió ácido sulfúrico (1 ml conc.) a una disolución de D-(R)-4-hidroxifenilglicina (1,0 g, 6,0 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) colocado en un matraz de Teflon®. Se enfrió el matraz hasta -78ºC y se añadió isobutileno (8 g, 142,6 mmol, condensado a -78ºC). Se colocó el matraz en un autoclave a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. Se enfrió el autoclave en hielo antes de abrirse. Se permitió que se evaporase el isobutileno en exceso y se vertió la disolución restante en NaOH acuoso (2 M, 20 ml) y se extrajo con dietil éter para retirar el subproducto formado. Se acidificó ligeramente la fase acuosa para alcanzar pH=10 usando HCl 2 M y se extrajo con dietil éter (3 x 75 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó y se concentró. Se recristalizó el producto obtenido, en dietil éter/hexano. Masa: 0,55 g (41%). RMN (600 MHz, CDCl3): 1,45 (s, 9H), 4,45 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,25 (d, 2H); m/z:

224.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula (I):

en la que:

5 Rv se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6; uno de R1 y R2 se seleccionan de hidrógeno o alquilo C1-6 y el otro se selecciona de alquilo C1-6; Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, amino, mercapto, alquilo C1-6, alcoxilo

C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2-amino, alquil C1-6-S(O)a en el que a es de 0 a 2; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo 10 C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxilo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N

(alquil C1-6)2-amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2-carbamoílo, alquil C1-6S(O)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoílo y N,N-(alquil C1-6)2-sulfamoílo; v es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de fórmula (IA):

R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxilo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2-amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2-carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6,

20 N-(alquil C1-6)sulfamoílo y N,N-(alquil C1-6)2-sulfamoílo; en la que R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono con uno o más R17;

X es -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- o -CH(Ra)-; en los que Ra es hidrógeno o alquilo C1-6 y b es 0-2;

el anillo A es arilo o heteroarilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R18;

25 R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en la que R7 está opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R19; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20;

R8 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R9 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R10

es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoiloxilo C1-10, N-(alquil C1-10)amino, N,N-(alquil C1-10)2-amino, N,N,N-(alquil C1-10)3-amonio, alcanoilamino C1-10, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-carbamoílo, alquil C1-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoílo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N(alquil C1-10)2-sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C1-10, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, carbociclil-(alquilen C1-10)p-R21-(alquilen C1-10)q- o heterociclil-(alquilen C1-10)r-R22(alquilen C1-10)s-; en la que R10 está opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R23; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R24; o R10 es un grupo de fórmula (IB):

(IB)

en la que:

R11 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R12

y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcanoílo C1-10, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-carbamoílo, alquil C1-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoílo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en la que R12 y R13 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R25; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R26;

R14 se selecciona de hidrógeno, halo, carbamoílo, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcanoílo C1-10, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-carbamoílo, alquil C1-10S(O)a en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoílo, N-(alquil C110)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoilamino, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, carbociclil-(alquilen C1-10)p-R27-(alquilen C1-10)q- o heterociclil-(alquilen C1-10)r-R28(alquilen C1-10)s-; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R30; o R14 es un grupo de fórmula (IC):

R15 es hidrógeno o alquilo C1-6; y R16 es hidrógeno o alquilo C1-6; en la que R16 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más grupos seleccionados de R31; n es 1-3; en la que los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes;

R17, R18, R19, R23, R25, R29 y R31 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoiloxilo C1-10, N-(alquil C1-10)amino, N,N-(alquil C1-10)2-amino, N,N,N(alquil C1-10)3-amonio, alcanoilamino C1-10, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-carbamoílo, alquil C1-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoílo, N-(alquil C110)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C1-10, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, carbociclil-(alquilen C1-10)p-R32-(alquilen C1-10)q-

o heterociclil-(alquilen C1-10)r-R33-(alquilen C1-10)s-; en la que R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31; y en la que si

dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R35;

R21, R22, R27, R28, R32 o R33 se seleccionan independientemente de -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- o - C(O)NR36-; en la que R36 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6, y x es 0-2;

p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0-2;

R34

se selecciona de halo, hidroxilo, ciano, carbamoílo, ureido, amino, nitro, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxilo, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N-metilsulfamoilamino y N,Ndimetilsulfamoilamino;

R20, R24, R26, R30 y R35 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, alcanoílo C1-6, alquilsulfonilo C16, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y aaciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo.
2.

Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que Rv es hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo, elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo.
3.

Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R1 y R2 son ambos butilo o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo, elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo.
4.

Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que Rx y Ry son ambos hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo, elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo.
5.

Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que v es 0 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-Nalquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo.
6.

Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que R3 y R6 son ambos hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil

C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo.
7.

Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que R4 es metiltio o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-Nalquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo.
8.

Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que R5 es un grupo de fórmula (IA) (tal como se representó en la reivindicación 1) en la que:

X es -O-; el anillo A es arilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R18;

R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es un grupo de fórmula (IB) (tal como se representó anteriormente): R11 es hidrógeno;

R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-10; R14

se selecciona de alquilo C1-10, carbociclilalquilo C1-10 y heterociclilo; en la que R14 puede estar

opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; o R14 es un

grupo de fórmula (IC) (tal como se representó anteriormente);

n es 1;

R18 y R29 se seleccionan independientemente de hidroxilo y N-(alquil C1-10)carbamoílo; en la que R18 y R29 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en un carbono con uno o más R34; y

R34 es carbamoílo.
9. Compuesto de fórmula (I) (tal como se representó en la reivindicación 1) en la que: Rv se selecciona de hidrógeno; R1 y R2 son ambos butilo; Rx y Ry son ambos hidrógeno; v es 0; R3 y R6 son ambos hidrógeno; R4 es metiltio; y R5 se selecciona de: N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo; N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]-4

hidroxibencil}carbamoilmetoxilo;

N-((R/S)-a-{N-[1-(R)-2-(S)-1-hidroxi-1-(3,4-dihidroxifenil)prop-2-il]carbamoil}-4hidroxibencil)carbamoilmetoxilo; N-[(R)-a-(N-{2-(S)-[N-(carbamoilmetil)carbamoil]pirrolidin-1

ilcarbonilmetil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxilo; N-((R)-a-{N-[2-(3,4,5-trihidroxifenil)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxilo; y

N-{(R)-a-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidropiran-2ilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo.
10. Compuesto de fórmula (I) seleccionado de:

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6pentahidroxihexil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R/S)-a-{N-[1-(R)-2-(S)-1-hidroxi-1-(3,4-dihidroxifenil)prop-2il]carbamoil}-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a-{N-{2-(S)-[N-(carbamoilmetil)carbamoil]pirrolidin-1ilcarbonilmetil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-{N-[2-(3,4,5trihidroxifenil)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6tetrahidroxitetrahidropiran-2-ilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5benzotiadiazepina;

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo, elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo.
11. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo, elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-Nalquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo, procedimiento que comprende:

procedimiento 1): para compuestos de fórmula (I) en la que X es -O-, -NRa o -S-; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb): con un compuesto de fórmula (III):

en la que L es un grupo desplazable; procedimiento 2): hacer reaccionar un ácido de fórmula (IVa) o (IVb):

o un derivado activado del mismo; con una amina de fórmula (V):

procedimiento 3): para compuestos de fórmula (I) en la que R10 es un grupo de fórmula (IB); hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIa):

o (VIb):

con una amina de fórmula (VII):

5 procedimiento 4) para compuestos de fórmula (I) en la que uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R17; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIa) o (VIIIb):

en las que L es un grupo desplazable; con un tiol de fórmula (IX): 10 Rm-H

(IX) en la que Rm es alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R17; o procedimiento 5): para compuestos de fórmula (I) en la que R14 es un grupo de fórmula (IC); hacer

reaccionar un compuesto de fórmula (Xa):

o (Xb):

con una amina de fórmula (XI):

y a continuación si es necesario o deseable:

i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y/o

ii) retirar cualquier grupo protector; y/o

iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster

10 hidrolizable in vivo, elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil

15 C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo.
12.

Compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo, elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como medicamento.
13.

Compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
14.

Compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo, elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de trastornos y estados dislipidémicos tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL altas), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL altas), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL bajas), aterosclerosis, arteriosclerosis, arritmia, estados hipertrombóticos, disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardiaca, cardiopatías coronarias, enfermedades cardiovasculares, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedades vasculares periféricas, inflamación de tejidos cardiovasculares tales como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, reestenosis, placas vasculares, estrías grasas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, engrosamiento de la íntima, adelgazamiento de la media, traumatismo infeccioso y quirúrgico y trombosis vascular, accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
15.

Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo, elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
16.

Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo, elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-Nalquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
17.

Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo, elegido de ésteres de

alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un aglutinante de ácidos biliares, en asociación con un portador

o diluyente farmacéuticamente aceptable.
18.

Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo, elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un inhibidor de HMG Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-Nalquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
19.

Composición según la reivindicación 16 o la reivindicación 18, en la que el inhibidor de HMG Co-Areductasa es atorvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo

o un éster hidrolizable in vivo elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo de la misma.
20.

Composición según la reivindicación 16 o la reivindicación 18, en la que el inhibidor de HMG Co-Areductasa es rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
21.

Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal de ese tipo o un éster hidrolizable in vivo, elegido de ésteres de alcoximetilo C1-6, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C1-6, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6 formados en cualquier grupo carboxilo; ésteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres; ésteres de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo, y N-alquil C1-6 o N,N-di-alquil C1-6-amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
22.

Composición según la reivindicación 21, en la que el agonista de PPAR alfa y/o gamma es ácido (S)-2etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.