ES2329226T3

ES2329226T3 - Derivados de la benzotiazepina.

Info

Publication number: ES2329226T3
Application number: ES02755285T
Authority: ES
Inventors: Ingemar Starke; Mikael Ulf Johan Dahlstrom; David Blomberg; Suzanne Alenfalk; Peter Nordberg; Andreas Christer Wallberg; Stig Jonas Bostrom
Original assignee: Albireo AB
Current assignee: Albireo AB
Priority date: 2001-09-04
Filing date: 2002-08-30
Publication date: 2009-11-24
Anticipated expiration: 2022-08-30
Also published as: KR20040029147A; EP1430040A1; CN1599731A; US20040254160A1; EP1430040B1; JP4441261B2; ATE438634T1; ZA200401551B; UY27431A1; MXPA04002032A; DE60233239D1; NZ531512A; US7192946B2; WO2003020710A1; BR0212277A; GB0121337D0; IL160503A0; CA2459346A1; JP2005505554A; NO20040924L

Abstract

Compuesto de fórmula (I): ** ver fórmula** en la que: Rv y Rw son ambos hidrógeno, uno de entre R1 y R2 se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C1-6, y el otro se selecciona de entre alquilo C1-6; Rx y Ry son ambos hidrógeno, Rz se selecciona de entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoíloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2-amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2-carbamoílo, alquilo C1-6-S(O)a, en la que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoílo y N,N-(alquil C1-6)2-sulfamoílo, v es de 0-5, uno de entre R4 y R5 es un grupo de fórmula (IA):** ver fórmula** R3 y R6, y el otro de entre R4 y R5, se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoíloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2-amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2-carbamoílo, alquilo C1-6-S(O)a, en el que a es de 0 a 2, alcoxi carbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoílo y N,N-(alquil C1-6)2-sulfamoílo; en el que R3 y R6, y el otro de entre R4 y R5, pueden sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más R17, X es -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- o -CH(Ra)-; en la que Ra es hidrógeno o alquilo C1-6 y b es de 0 a 2, el anillo A es arilo o heteroarilo; en el que el anillo A se sustituye opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R18; R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en el que R7 se sustituye opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R19; y en el que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R20; R8 es hidrógeno o alquilo C1-6; R9 es hidrógeno o alquilo C1-6; R10 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoíloxi C1-10, N-(alquil C1-10)amino, N,N-(alquil C1-10)2-amino, N,N,N-(alquil C1-10)3-amonio, alcanoilamino C1-10, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N- (alquil C1-10)2-carbamoílo, alquilo C1-10-S(O)a, en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoílo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoilamino, alcoxi C1-10-carbonilamino, carbociclilo, carbociclil-alquilo C1-10, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-10, carbociclil-(alquileno C1-10)p- R21-(alquileno C1-10)q o heterociclil-(alquileno C1-10)r-R22-(alquileno C1-10)s-; en la que R10 se sustituye opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R23; y en la que, si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R24; o R10 es un grupo de fórmula (IB): R9 es hidrógeno o alquilo C1-6; R10 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoíloxi C1-10, N-(alquil C1-10)amino, N,N-(alquil C1-10)2-amino, N,N,N-(alquil C1-10)3-amonio, alcanoilamino C1-10, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N- (alquil C1-10)2-carbamoílo, alquilo C1-10-S(O)a, en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoílo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoilamino, alcoxi C1-10-carbonilamino, carbociclilo, carbociclil-alquilo C1-10, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-10, carbociclil-(alquileno C1-10)p- R21-(alquileno C1-10)q o heterociclil-(alquileno C1-10)r-R22-(alquileno C1-10)s-; en la que R10 se sustituye opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R23; y en la que, si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R24; o R10 es un grupo de fórmula (IB): ** ver fórmula** en la que: R11 es hidrógeno o alquilo C1-6, R12 y R13 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoíloxi C1-10, N-(alquil C1-10)amino, N,N-(alquil C1-10)2-amino, alcanoilamino C1-10, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N- (alquil C1-10)2-carbamoílo, alquilo C1-10-S(O)a, en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoílo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en la que R12 y R13 pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R25, y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo-NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R26, R14 se selecciona de entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoíloxi C1-10, N-(alquil C1-10)amino, N,N-(alquil C1-10)2-amino, N,N,N-(alquil C1-10)3-amonio, alcanoilamino C1-10, N- (alquil C1-10)carbamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-carbamoílo, alquilo C1-10-S(O)a, en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoílo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2-sulfamoilamino, alcoxi C1-10-carbonilamino, carbociclilo, carbociclil-alquilo C1-10, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-10, carbociclil-(alquileno C1-10)p-R27-(alquileno C1-10)q- o heterociclil-(alquileno C1-10)r-R28-(alquileno C1-10)s-; en la que R14 puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R29; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R30; o R14 es un grupo de fórmula (IC):** ver fórmula** R15 es hidrógeno o alquilo C1-6; R16 es hidrógeno o alquilo C1-6; en la que R16 puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más grupos seleccionados de entre R31; n es de 1 a 3, en el que los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes; R17, R18, R19, R23, R25, R29 o R31 se seleccionan independientemente de entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoíloxi C1-10, N-(alquilo C1-10)amino, N,N-(alquilo C1-10)2-amino, N,N,N-(alquilo C1-10)3-amonio, alcanoilamino C1-10, N-(alquilo C1-10)carbamoílo, N,N-(alquilo C1-10)2-carbamoílo, alquilo C1-10- S(O)a, en el que a es de 0 a 2, N-(alquilo C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquilo C1-10)2-sulfamoílo, N-(alquilo C1-10) sulfamoilamino, N,N-(alquilo C1-10)2-sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C1-10, carbociclilo, carbociclil-alquilo C1-10, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-10, carbociclil-(alquileno C1-10)p-R32-(alquileno C1-10)q- o heterociclil- (alquileno C1-10)r-R33-(alquileno C1-10)s-, en el que R17, R18, R19, R23, R25, R29 o R31 pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con uno o más R34, y en el que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R35; R21, R22, R27, R28, R32 o R33 se seleccionan independientemente de entre -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- o -C(O)NR36-; en el que R36 se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C1-6, y x es de 0 a 2; p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0-2, R34 se selecciona de entre halo, hidroxi, ciano, carbamoílo, ureido, amino, nitro, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N-metilsulfamoilamino y N,N-dimetilsulfamoilamino; R20, R24, R26, R30 o R35 se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-6, alcanoílo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, N-(alquilo C1-6)carbamoílo, N,N-(alquilo C1-6)carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en el que el arilo se encuentra totalmente insaturado, anillo de carbono mono- o bicíclico que contiene 3-12 átomos; heteroarilo se encuentra totalmente insaturado, anillo mono- o bicíclico que contiene 3-12 átomos de los que por lo menos un átomo se selecciona de entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se indique lo contrario, encontrarse unido a un carbono o a un nitrógeno; en el que heteroarilo no es tetrazolilo; en el que el carbociclilo es un anillo de carbono mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos; en el que un grupo -CH2- puede sustituirse opcionalmente con un -C(O)-; y en el que el heterociclilo es un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3-12 átomos de los que por lo menos un átomo, particularmente 1-3 átomos, se seleccionan de entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se indique lo contrario, encontrarse unido a un carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH2- puede sustituirse opcionalmente con un -C(O)- o un átomo de azufre de un anillo puede oxidarse opcionalmente para formar los S-óxidos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo.

Description

Derivados de la benzotiazepina.

La presente invención se refiere a derivados de la benzotiazepina, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de dichas sales y profármacos de las mismas. Dichas benzotiazepinas presentan actividad inhibidora del transporte de ácidos biliares en el íleon (IBAT) y, de acuerdo con lo expuesto anteriormente, resultan valiosos en el tratamiento de estados patológicos asociados a condiciones hiperlipidémicas y en procedimientos de tratamiento de animales de sangre caliente, tales como el ser humano. Asimismo, la invención se refiere a procedimientos para la preparación de dichos derivados de la benzotiazepina, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y a la utilización de los mismos en la preparación de medicamentos destinados a la inhibición de la IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Es bien conocido que las condiciones hiperlipidémicas asociadas a concentraciones elevadas de colesterol total y de colesterol-lipoproteína de baja densidad son factores de riesgo importantes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (por ejemplo "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View", Assman G., Carmena R., Cullen P. et al.; Circulation 100:1930-1938, 1999, y "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association", Grundy S., Benjamin I., Burke G. et al.; Circulation 100:1134-46, 1999). Se ha descubierto que la interferencia en la circulación de los ácidos biliares en la luz del tracto intestinal reduce el nivel de colesterol. Las terapias establecidas anteriores para la reducción de la concentración de colesterol implican, por ejemplo, el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, preferentemente estatinas, tales como simvastatina y fluvastatina, o el tratamiento con ligantes de ácidos biliares, tales como resinas. La colestiramina y el colestipol son ligantes de ácidos biliares utilizados frecuentemente. Una terapia propuesta recientemente ("Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era", Angelin B., Eriksson M., Rudling M.; Current Opinion on Lipidology 10:269-74, 1999) implica el tratamiento con sustancias que presentan un efecto inhibidor de la IBAT.

La reabsorción de los ácidos biliares del tracto gastrointestinal es un proceso fisiológico normal que principalmente tiene lugar en el íleon mediante el mecanismo IBAT. Pueden utilizarse inhibidores de IBAT en el tratamiento de la hipercolesterolemia (ver, por ejemplo, "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agentes having hypocholesterolaemic properties", Biochemica et Biophysica Acta 1210:255-287, 1994). De esta manera, los compuestos adecuados que presentan dicha actividad inhibidora de IBAT también resultan útiles en el tratamiento de las condiciones hiperlipidémicas.

Se han descrito compuestos que presentan dicha actividad inhibidora de la IBAT; ver, por ejemplo, los compuestos indicados en los documentos WO nº 93/16055, WO nº 94/18183, WO nº 94/18184, WO nº 96/05188, WO nº 96/08484, WO nº 96/16051, WO nº 97/33882, WO nº 98/38182, WO nº 99/35135, WO nº 98/40375, WO nº 99/35153, WO nº 99/64409, WO nº 99/64410, WO nº 00/01687, WO nº 00/47568, WO nº 00/61568, WO nº 01/68906, DE nº 19825804, WO nº 00/38725, WO nº 00/38726, WO nº 00/38727, WO nº 00/38728, WO nº 00/38729, WO nº 01/68906, WO nº 01/66533, WO nº 02/50051 y EP nº 0 864 582.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de la invención en el tratamiento de afecciones y trastornos dislipidémicos, tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL elevada), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL elevada), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL baja). Además, dichos compuestos se prevé que resulten útiles para la prevención y el tratamiento de diferentes condiciones clínicas, tales como ateroesclerosis, arterioesclerosis, arritmia, condiciones hipertrombóticas, disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardíaca, enfermedades cardíacas coronarias, enfermedades cardiovasculares, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedades vasculares periféricas, inflamación de tejidos cardiovasculares, tales como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, restenosis, placas vasculares, estrías adiposas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, engrosamiento intimal, adelgazamiento medial, traumatismo infeccioso y quirúrgico y trombosis vascular, ictus y ataques isquémicos
transitorios.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que determinados compuestos benzotiazepina inesperadamente inhiben la IBAT. Estas propiedades se prevé que resulten valiosas en el tratamiento de estados de enfermedad asociados a condiciones hiperlipidémicas.

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De acuerdo con lo expuesto anteriormente, la presente invención proporciona un compuesto que presenta la fórmula (I):

1

en la que:

\quad: R^{v} y R^{w} son ambos hidrógeno,

\quad: uno de entre R^{1} y R^{2} se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C_{1-6} y el otro se selecciona de entre alquilo C_{1-6},

\quad: R^{x} y R^{y} son ambos hidrógeno,

\quad: R^{z} se selecciona de entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoíloxi C_{1-6}, N-(alquilo C_{1-6})amino, N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquilo C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}carbamoílo, alquilo C_{1-6}-S(O)_{a}, en el que a está comprendida entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquilo C_{1-6})sulfamoílo y N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}sulfamoílo,

\quad: v está comprendido entre 0 y 5,

\quad: uno de entre R^{4} y R^{5} es un grupo de fórmula (IA):

2

\quad: R^{3} y R^{6}, y el otro de entre R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoíloxi C_{1-6}, N-(alquilo C_{1-6})amino, N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}amino, alcanoíloamino C_{1-6}, N-(alquilo C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}carbamoílo, alquilo C_{1-6}-S(O)_{a}, en el que a está comprendida entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquilo C_{1-6})sulfamoílo y N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}-sulfamoílo, en los que R^{3} y R^{6} y el otro de entre R^{4} y R^{5} pueden sustituirse opcionalmente en un carbono con un R^{17} o más de uno,

\quad: X es -O-, -N(R_{a})-, -S(O)_{b}- o -CH(R_{a})-, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y b está comprendido entre 0 y 2,

\quad: el anillo A es arilo o heteroarilo, en el que el anillo A se sustituye opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{18},

\quad: R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, carbocíclico o heterocíclico, en los que R^{7} se sustituye opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{19}, y en los que, en el caso de que dicho heterociclilo contenga un grupo -NH-, el nitrógeno del mismo puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{20},

\quad: R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},

\quad: R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},

\quad: R^{10} es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcanoílo C_{1-10}, alcanoíloxi C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})amino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}amino, N,N,N-(alquilo C_{1-10})_{3}-amonio, alcanoilamino C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-carbamoílo, alquilo C_{1-10}-S(O)_{a}, en el que a está comprendida entre 0 y 2, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoílo, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoilamino, N,N-(alquilo C_{1-1})_{2}-sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C_{1-10}, carbociclilo, carbociclilo alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclilo alquilo C_{1-10}, carbociclilo-(alquileno C_{1-10})_{p}-R^{21}-(alquileno C_{1-10})_{q}- o heterociclilo-(alquileno C_{1-10})_{r}-R^{22}-(alquileno C_{1-10})_{s}-, en los que R^{10} se sustituye opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{23}, y en los que, en el caso de que dicho heterociclilo contenga un grupo -NH-, el nitrógeno del mismo puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{24}, o R^{10} es un grupo que presenta la fórmula (IB):

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3

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en la que:

\quad: R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},

\quad: R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, C_{2-10} alquinilo alcoxi C_{1-10}, alcanoílo C_{1-10}, alcanoíloxi C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})amino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-amino, alcanoilamino C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-carbamoílo, alquilo C_{1-10}-S(O)_{a}, en la que a está comprendida entre 0 y 2, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoílo, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoilamino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo, en los que R^{12} y R^{13} pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{25}, y en los que, si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{26},

\quad: R^{14} se selecciona de entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{210}, alcoxi C_{1-10}, alcanoílo C_{1-10}, alcanoíloxi C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})amino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-amino, N,N,N-(alquilo C_{1-10})_{3}-amonio, alcanoilamino C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-carbamilo, alquilo C_{1-10}-S(O)_{a}, en el que es 0 a 2, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoílo, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoilamino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C_{1-10}, carbocíclico, carbociclil-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, carbociclilo-(alquileno C_{1-10})_{p}-R^{27}-(alquileno C_{1-10})_{q}- o heterociclil-(alquileno C_{1-10})_{r}-R^{28}-(alquileno C_{1-10})_{s}-, en los que R^{14} puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{29}, y en los que, en caso de que dicho heterociclilo contenga un grupo -NH-, el nitrógeno del mismo puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{30}, o R^{14} es un grupo que presenta la fórmula (IC):

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4

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\quad: R^{15} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},

\quad: R^{16} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, en el que R^{16} puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más grupos seleccionados de entre R^{31},

\newpage

\quad: n está comprendido entre 1 y 3, en el que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes,

\quad: R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{23}, R^{25}, R^{29} o R^{31} se seleccionan independientemente de entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcanoílo C_{1-10}, alcanoíloxi C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})amino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-amino, N,N,N-(alquilo C_{1-10})_{3}-amonio, alcanoilamino C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-carbamoílo, alquilo C_{1-10}-S(O)_{a}, en el que a está comprendida entre 0 y 2, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoílo, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoilamino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C_{1-10}, carbociclilo, carbociclil-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, carbociclil-(alquileno C_{1-10})_{p}-R^{32}-(alquileno C_{1-10})_{q}- o heterociclil-(alquileno C_{1-10})_{r}-R^{33}-(alquileno C_{1-10})_{s}-, en los que R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{23}, R^{25}, R^{29} o R^{31} pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con uno o más R^{34}, y en los que, en el caso de que dicho heterociclilo contenga un grupo -NH-, el nitrógeno del mismo puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{35},

\quad: R^{21}, R^{22}, R^{27}, R^{28}, R^{32} o R^{33} se seleccionan independientemente de entre -O-, -NR^{36}-, -S(O)_{x}-, -NR^{36}C(O)NR^{36}-, -NR^{36}C(S)NR^{36}-, -OC(O)N=C-, -NR^{36}C(O)- o -C(O)NR^{36}-, en los que R^{36} se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y x está comprendido entre 0 y 2,

\quad: p, q, r y s se seleccionan independientemente del intervalo de 0 a 2,

\quad: R^{34} se selecciona de entre halo, hidroxi, ciano, carbamoílo, ureido, amino, nitro, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N-metilsulfamoilamino y N,N-dimetilsulfamoilamino,

\quad: R^{20}, R^{24}, R^{26}, R^{30} o R^{35} se seleccionan independientemente de entre alquilo C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, N-(alquilo C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-6})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal del mismo o un profármaco de la misma.

De acuerdo con lo expuesto anteriormente, en otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto que presenta la fórmula (I):

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5

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en la que:

\quad: uno de entre R^{1} y R^{2} se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C_{1-6,} y el otro se selecciona de entre alquilo C_{1-6},

\quad: R^{z} se selecciona de entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoíloxi C_{1-6}, N-(alquilo C_{1-6})amino, N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}-amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquilo C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}-carbamoílo, alquilo C_{1-6}-S(O)_{a}, en la que a está comprendida entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquilo C_{1-6})sulfamoílo y N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}-sulfamoílo,

\quad: v está comprendido entre 0 y 5,

\newpage

\quad: uno de entre R^{4} y R^{5} es un grupo que presenta la fórmula (IA):

6

\quad: R^{3} y R^{6}, y el otro de entre R^{4} y R^{5}, se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoíloxi C_{1-6}, N-(alquilo C_{1-6})amino, N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}-amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquilo C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}-carbamoílo, alquilo C_{1-6}-S(O)_{a}, en el que a está comprendida entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquilo C_{1-6})sulfamoílo y N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}-sulfamoílo, en los que R^{3} y R^{5}, y el otro de entre R^{4} y R^{5}, pueden sustituirse opcionalmente en un carbono con un R^{17} o más de uno,

\quad: X es -O-, -N(R^{a})-, -S(O)_{b}- o -CH(R^{a})-, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y b está comprendido entre 0 y 2,

\quad: R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, carbociclilo o heterociclilo, en los que R^{7} se sustituye opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{19}, y en los que, en el caso de que dicho heterociclilo contenga un grupo -NH-, el nitrógeno del mismo puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{20},

\quad: R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},

\quad: R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},

\quad: R^{10} es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcanoílo C_{1-10}, alcanoíloxi C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})amino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-amino, N,N,N-(alquilo C_{1-10})_{3}-amonio, alcanoilamino C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-carbamoílo, alquilo C_{1-10}-S(O)_{a}, en la que a está comprendida entre 0 y 2, N-(alquil C_{1-10})sulfamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoílo, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoilamino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C_{1-10}, carbociclilo, carbociclil-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, carbociclil-(alquileno C_{1-10})_{p}-R^{21}-(alquileno C_{1-10})_{q}- o heterociclil-(alquileno C_{1-10})_{r}-R^{22}-(alquileno C_{1-10})_{s}-, en los que R^{10} se sustituye opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{23}, y en los que, en caso de que dicho heterociclilo contenga un grupo -NH-, el nitrógeno del mismo puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{24}, o R^{10} es un grupo que presenta la fórmula (IB):

7

en la que:

\quad: R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},

\quad: R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcanoílo C_{1-10}, alcanoíloxi C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})amino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-amino, alcanoilamino C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-carbamoílo, alquilo C_{1-10}-S(O)_{a}, en el que a está comprendida entre 0 y 2, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoílo, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoilamino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo, en los que R^{12} y R^{13} pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{25}, y en los que, en el caso de que dicho heterociclilo contenga un grupo -NH-, el nitrógeno del mismo puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{26},

\quad: R^{14} se selecciona de entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcanoílo C_{1-10}, alcanoíloxi C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})amino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-amino, N,N,N-(alquilo C_{1-10})_{3}-amino, alcanoilamino C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-carbamoílo, alquilo C_{1-10}-S(O)_{a}, en el que a está comprendida entre 0 y 2, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoílo, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoilamino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C_{1-10}, carbociclilo, carbociclil-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, carbociclil-(alquileno C_{1-10})_{p}-R^{27}-(alquileno C_{1-10})_{q}- o heterociclil-(alquileno C_{1-10})_{r}-R^{28}-(alquileno C_{1-10})_{s}-, en los que R^{14} puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{29}, y en los que, en el caso de que dicho heterociclilo contenga un grupo -NH-, el nitrógeno del mismo puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{30}, o R^{14} es un grupo que presenta la fórmula (IC):

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8

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\quad: R^{15} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},

\quad: R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{23}, R^{25}, R^{29} o R^{31} se seleccionan independientemente de entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcanoílo C_{1-10}, alcanoíloxi C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})amino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-amino, N,N,N-(alquilo C_{1-10})_{3}-amonio, alcanoilamino C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-carbamilo, alquilo C_{1-10}-S(O)_{a}, en el que a está comprendida entre 0 y 2, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoílo, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoilamino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C_{1-10}, carbociclilo, carbociclil-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, carbociclil-(alquileno C_{1-10})_{p}-R^{32}-(alquileno C_{1-10})_{q}- o heterociclil-(alquileno C_{1-10})_{r}-R^{33}-(alquileno C_{1-10})_{s}-, en los que R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{23}, R^{25}, R^{29} o R^{31} pueden sustituirse opcionalmente de manera independientemente en un carbono con uno o más R^{34}, y en los que, en el caso de que dicho heterociclilo contenga un grupo -NH-, el nitrógeno del mismo puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{35},

\quad: R^{20}, R^{24}, R^{26}, R^{30} o R^{35} se seleccionan independientemente de entre alquilo C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, N-(alquilo C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-6})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma,

\quad: R^{20}, R^{24}, R^{26}, R^{30} o R^{35} se seleccionan independientemente de entre alquilo C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, N-(alquilo C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-6})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma.

En la presente memoria, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada, aunque las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas de únicamente la versión de cadena lineal. Por ejemplo, "alquilo C_{1-6}" incluye alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-3}, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas de únicamente la versión de cadena lineal y las referencias a los grupos alquilo individuales de cadena ramificada, tales como "isopropilo", son específicas de únicamente la versión de cadena ramificada. Resulta de aplicación una convención similar para otros radicales, por ejemplo "fenilalquilo C_{1-6}" incluiría fenilalquilo C_{1-6}, bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo. El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

En el caso de que se seleccionen sustituyentes opcionales de entre "uno o más" grupos, debe entenderse que esta definición incluye todos los sustituyentes que se seleccionan de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes que se seleccionan de dos o más de los grupos especificados.

El término "heteroarilo" se refiere a un anillo mono o bicíclico totalmente insaturado que contiene 3 a 12 átomos, de entre los que por lo menos un átomo, particularmente 1 a 3 átomos, se seleccionan de entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se indique lo contrario, encontrarse unido por un carbono o un nitrógeno. Preferentemente "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico totalmente insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, o a un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos, de entre los que por lo menos un átomo se selecciona de entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se indique lo contrario, encontrarse unido por un carbono o un nitrógeno. Son ejemplos y valores adecuados del término "heteroarilo", tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo y quinolilo. Preferentemente el término "heteroarilo" se refiere a tienilo o indolilo. "Heteroarilo" no es tetrazolilo.

El término "arilo" se refiere a un anillo de carbonos mono o bicíclico totalmente insaturado que contiene 3 a 12 átomos. Preferentemente "arilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Entre los valores adecuados de "arilo" se incluyen fenilo o naftilo. Particularmente "arilo" es
fenilo.

Un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 a 12 átomos, de entre los que por lo menos un átomo, particularmente 1 a 3 átomos, se seleccionan de entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se indique lo contrario, encontrarse unido por un carbono o un nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- puede sustituirse opcionalmente con un grupo -C(O)- o puede oxidarse opcionalmente un átomo anular de azufre para formar los S-óxidos. Preferentemente un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos de entre los que por lo menos un átomo se selecciona de entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se indique lo contrario, encontrarse unido por un carbono o un nitrógeno, en el que puede sustituirse opcionalmente un grupo -CH_{2}- por un grupo -C(O)- o puede oxidarse opcionalmente un átomo anular de azufre para formar uno o más S-óxidos. Son ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo", tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-benzoxazolinonilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, 2-oxo-1,3,4-(4-triazolinilo), 2-oxazolidinonilo, 5,6-dihidrouracililo, 1,3-benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 4-tiazolidonilo, morfolino, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, tetrahidropiranilo, piperidilo, 1-oxo-1,3-dihidroisoindolilo, piperazinilo, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, tetrahidropiranilo, 1,3-dioxolanilo, homopiperazinilo, tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, 4-piridonilo, quinolilo y 1-isoquinolonilo. "Heterociclilo" no es tetrazolilo.

El término "carbociclilo" se refiere a un anillo de carbonos monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 a 12 átomos, en el que puede sustituirse opcionalmente un grupo -CH_{2} por un grupo -C(O)-. Preferentemente "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Entre los valores adecuados de "carbociclilo" se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo. Particularmente, "carbociclilo" es ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo o 1-oxoindanilo.

Un ejemplo de "alcanoíloxi C_{1-10}" y "alcanoíloxi C_{1-6}" es acetoxi. Entre los ejemplos de "alcoxicarbonilo C_{1-10}" y de "alcoxicarbonilo C_{1-6}" se incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo y t-butoxicarbonilo. Entre los ejemplos de "alcoxi C_{1-10}" y de "alcoxi C_{1-6}" se incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Entre los ejemplos de "alcanoilamino C_{1-10}" y de "alcanoilamino C_{1-6}" se incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Entre los ejemplos de "alquilo C_{1-10}-S(O)_{a} en el que a está comprendida entre 0 y 2" y de "alquilo C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a está comprendida entre 0 y 2" se incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Entre los ejemplos de "alcanoílo C_{1-10}" y de "alcanoílo C_{1-6}" se incluyen alcanoílo C_{1-3}, propionilo y acetilo. Entre los ejemplos de "N-alquilamino C_{1-10}" y de "N-alquilamino C_{1-6}" se incluyen metilamino y etilamino. Entre los ejemplos de "N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-amino" y de "N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}-amino" se incluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Son ejemplos de "alquenilo C_{2-10}" y de "alquenilo C_{2-6}", vinilo, alilo y 1-propenilo. Son ejemplos de "alquinilo C_{2-10}" y de "alquinilo C_{2-6}", etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Son ejemplos de "N-(alquilo C_{1-10})sulfamoílo" y de "N-(alquilo C_{1-6})sulfamoílo", N-(alquilo C_{1-3})sulfamoílo, N-(metil)sulfamoílo y N-(etil)sulfamoílo. Son ejemplos de N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoílo" y de "N-(alquilo C_{1-6})_{2}-sulfamoílo", N,N-(dimetil)sulfamoílo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoílo. Son ejemplos de "N-(alquilo C_{1-10})carbamoílo" y de "N-(alquilo C_{1-6})carbamoílo", metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Son ejemplos de "N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-carbamoílo" y de "N,N,N-(alquilo C_{1-6})_{3}-amonio", trimetilamino y metildietilamino. Son ejemplos de "alcoxicarbonilamino C_{1-10}" y de "alcoxicarbonilamino C_{1-6}", metoxicarbonilamino y t-butoxicarbonilamino. Son ejemplos de "N-(alquilo C_{1-10})sulfamoilamino" y "N-(alquilo C_{1-6})sulfamoilamino", N-metilsulfamoilamino y N-etilsulfamoilamino. Son ejemplos de "N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoilamino" y "N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}-sulfamoilamino", N,N-dimetilsulfamoilamino y N-metil-N-etilsulfamoilamino. Son ejemplos de "alquiltio C_{1-10}" y de "alquiltio C_{1-6}), metiltio y etiltio. Entre los ejemplos de "carbociclil-alquilo C_{1-10}" se incluyen bencilo y fenetilo. Entre los ejemplos de "heterociclil-alquilo C_{1-10}" se incluyen morfoinopropilo y piridilmetilo. Son ejemplos de "(alquilo C_{1-10})_{3}-sililo", trimetilsililo y trietilsililo.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que sea suficientemente básica, por ejemplo una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, acético o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal sódica o potásica, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal amónica o una sal con una base orgánica que proporcione un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

Los compuestos que presentan la fórmula (I) pueden administrarse en forma de un profármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal, proporcionando un compuesto que presenta la fórmula (I). Entre los ejemplos de profármacos se incluyen los ésteres hidrolizables in vivo y las amidas hidrolizables in vivo de un compuesto que presenta la fórmula (I).

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto que presenta la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal, produciendo el ácido o alcohol parental. Entre los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados se incluyen los ésteres de alcoximetilo C_{1-6}, por ejemplo metoximetilo; los ésteres de alcanoíloximetilo C_{1-6}, por ejemplo pivaloiloximetilo; los ésteres de ftalidilo, alquilésteres C_{1-6} de cicloalcoxicarboniloxi C_{3-8}, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1,3-dioxolén-2-onilmetil ésteres, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolén-2-onilmetilo y los ésteres de alcoxicarboniloxietilo C_{1-6}, por ejemplo 1-metoxi-carboniloxietilo, y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de la presente invención.

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto que presenta la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos, tales como ésteres fosfato y éteres \alpha-aciloxialquilo y compuestos relacionados, que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se descomponen, proporcionando el grupo hidroxi parental. Entre los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquilo se incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo para hidroxi incluye alcanoílo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para proporcionar ésteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para proporcionar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Entre los ejemplos de sustituyentes en el benzoilo se incluyen morfolino y piperazino unidos a un átomo anular de nitrógeno mediante un grupo metileno en la posición 3 ó 4 del anillo benzoilo.

Un valor adecuado para una amida hidrolizable in vivo de un compuesto que presenta la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un N-alquilo C_{1-6} o una amida de N,N-dialquilo C_{1-6}, tal como N-metilo, N-etilo, N-propilo, N,N-dimetilo, N-etil-N-metilo o N,N-dietilamida.

Algunos compuestos que presentan la fórmula (I) pueden presentar centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E e isómeros Z) y debe interpretarse que la invención comprende la totalidad de dichos isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que presentan actividad inhibidora de IBAT.

La invención se refiere a cualquiera y a la totalidad de las formas tautoméricas de los compuestos que presentan la fórmula (I) que presentan actividad inhibidora de IBAT.

También debe entenderse que determinados compuestos que presentan la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas, así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención comprende la totalidad de dichas formas solvatadas que presentan actividad inhibidora de IBAT.

Son valores particulares los siguientes. Estos valores pueden utilizarse en caso apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o formas de realización definidas anteriormente o a continuación en la presente
memoria.

\quad: R^{v} y R^{w} son ambos hidrógeno.

\quad: R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre alquilo C_{1-4}.

\quad: Uno de entre R^{1} y R^{2} es etilo o propilo y el otro es butilo.

\quad: Uno de entre R^{1} y R^{2} es etilo y el otro es butilo.

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\quad: R^{1} y R^{2} son ambos butilo.

\quad: Uno de entre R^{1} y R^{2} es etilo y el otro es butilo, o R^{1} y R^{2} son ambos butilo.

\quad: R^{x} y R^{y} son ambos hidrógeno.

\quad: R^{z} es alquilo C_{1-4}.

\quad: v está comprendido entre 0 y 2.

\quad: v es 0.

\quad: R^{3} y R^{6}, y el otro de entre R^{4} y R^{5}, se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquiltio C_{1-6}.

\quad: R^{3} y R^{6} son hidrógenos.

\quad: R^{4} es halo.

\quad: R^{4} es bromo o cloro.

\quad: R^{4} es alcoxi C_{1-6}.

\quad: R^{4} es etoxi o metoxi.

\quad: R^{4} es metoxi.

\quad: R^{4} es etiltio o metiltio.

\quad: R^{4} es metiltio.

\quad: R^{4} es hidrógeno.

\quad: R^{4} es hidrógeno o metiltio.

\quad: R^{5} es metiltio.

\quad: R^{4} es un grupo que presenta la fórmula (IA), tal como se ha representado anteriormente.

\quad: R^{5} es un grupo que presenta la fórmula (IA), tal como se ha representado anteriormente.

\quad: R^{4} es metiltio y R^{5} es un grupo que presenta la fórmula (IA), tal como se ha representado anteriormente.

\quad: R^{5} es metiltio y R^{4} es un grupo que presenta la fórmula (IA), tal como se ha representado anteriormente.

\quad: R^{5} es un grupo que presenta la fórmula (IA), tal como se ha representado anteriormente, en la que:

\quad: X es -O-,

\quad: R^{7} es hidrógeno,

\quad: R^{8} es hidrógeno,

\quad: R^{9} es hidrógeno,

\quad: el anillo A es arilo,

\quad: R^{10} es carbamoílo o N-(alquilo C_{1-10})carbamoílo o un grupo que presenta la fórmula (IB) (tal como se ha representado anteriormente), en la que R^{10} se sustituye opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{23}, y en el que:

\quad: R^{11} es hidrógeno,

\quad: R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, carbamoílo o alquilo C_{1-6}, en los que R^{12} y R^{13} pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{25},

\quad: R^{14} se selecciona de entre carbamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-6}, carbociclilo, heterociclilo o carbociclil-(alquileno C_{1-6})_{p}-R^{27}-(alquileno C_{1-6})_{q}-, en la que R^{14} puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{29}, y en el que dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, el nitrógeno del mismo puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{30}, o R^{14} es un grupo que presenta la fórmula (IC) (tal como se ha representado anteriormente), en la que:

\quad: R^{15} es hidrógeno,

\quad: R^{16} es alquilo C_{1-6}, en el que R^{16} puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más grupos seleccionados de entre R^{31},

\quad: n es 1,

\quad: R^{23} es hidroxi,

\quad: R^{25}, R^{29} o R^{31} se seleccionan independientemente de entre halo, hidroxi, amino, sulfamoílo, alcoxi C_{1-6}, N,N,N-(alquilo C_{1-6})_{3}-amonio, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, carbociclilo, heterociclilo, carbociclil-(alquileno C_{1-6})_{p}-R^{32}-(alquileno C_{1-6})_{q}- o heterociclil-(alquileno C_{1-6})_{r}-R^{33}-(alquileno C_{1-6})_{s}-, en los que R^{25}, R^{29} o R^{31} pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con un R^{34} o más de uno, y en los que, en el caso de que dicho heterociclilo contenga un grupo -NH-, el nitrógeno del mismo puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{35},

\quad: R^{27}, R^{32} o R^{33} se seleccionan independientemente de entre -O-, -NR^{36}C(O)NR^{36}-, -OC(O)N)=Cor-NR^{36}C(O)-, en los que R^{23} es hidrógeno,

\quad: p, q, r y s se seleccionan independientemente de entre 0 ó 1,

\quad: R^{34} se selecciona de entre hidroxi, amino, carbamoílo, sulfamoílo o metoxi,

\quad: R^{30} o R^{35} se seleccionan independientemente de entre alquilo C_{1-6} o alcoxicarbonilo C_{1-6}.

\quad: R^{5} es un grupo que presenta la fórmula (IA) tal como se ha representado anteriormente, en la que:

\quad: X es -O-,

\quad: R^{7} es hidrógeno,

\quad: R^{8} es hidrógeno,

\quad: R^{9} es hidrógeno,

\quad: el anillo A es fenilo,

\quad: R^{10} es carbamoílo o un grupo que presenta la fórmula (IB) (tal como se ha representado anteriormente), en la que:

\quad: R^{11} es hidrógeno,

\quad: R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, carbamoílo o alquilo C_{1-6}, en los que R^{12} y R^{12} pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{25},

\quad: R^{14} se selecciona de entre carbamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-6} o carbociclil-(alquileno C_{1-6})_{p}-R^{27}-(alquileno C_{1-6})_{q}, en los que R^{14} puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{29}, y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de entre R^{30}, o R^{14} es un grupo que presenta la fórmula (IC) (tal como se ha representado anteriormente), en el que:

\quad: R^{15} es hidrógeno,

\quad: R^{16} es alquilo C_{1-6}; en el que R^{16} puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más grupos seleccionados de entre R^{31},

n es 1,

\quad: R^{27}, R^{32} o R^{33} se seleccionan independientemente de entre -O-, -NHC(O)NH-, -OC(O)N=C- o -NHC(O)-,

\quad: p, q, r y s se seleccionan independientemente de entre 0 y 1,

\quad: X es -O-,

\quad: R^{7} es hidrógeno,

\quad: R^{8} es hidrógeno,

\quad: R^{9} es hidrógeno,

\quad: R^{11} es hidrógeno,

\quad: R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, carbamoílo o metilo, en los que R^{12} y R^{13} pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{25},

\quad: R^{14} se selecciona de entre carbamoílo, hidroxiaminocarbonilo, metilo, etilo, propilo, fenilo, 1,5-benzodioxepinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, piperidinilo, anilinocarbonilo o anilinocarbonilo, en los que R^{14} puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{29}, y en los que dicho piperidinilo puede sustituirse opcionalmente en un nitrógeno con un grupo seleccionado de entre R^{30}, o R^{14} es un grupo que presenta la fórmula (IC) (tal como se ha representado anteriormente), en el que:

\quad: R^{15} es hidrógeno,

\quad: R^{16} es metilo, etilo o hexilo, en los que R^{16} puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más grupos seleccionados de entre R^{31},

\quad: n es 1,

\quad: R^{25}, R^{29} o R^{31} se seleccionan independientemente de entre flúor, hidroxi, amino, sulfamoílo, metoxi, N,N,N-trimetilamino, N,N-dimetilsulfamoilamino, t-butoxicarbonilamino, fenilo, morfolino, imidazolilo, indolilo, 2,4-tiazolidindionilo, piperazinilo, 2-imidazolidinonilo, fenoxi, benciloxicarboniliminometilo, N'-piridinilureido o N'-pirimidinilureido, en los que R^{25}, R^{29} o R^{31} pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con un R^{34} o más de uno, y en los que dichos imidazolilo, indolilo o 2-imidazolidinonilo pueden sustituirse opcionalmente en un nitrógeno con un grupo seleccionado de entre R^{35},

\quad: p, q, r y s se seleccionan independientemente de entre 0 y 1,

\quad: R^{30} o R^{35} se seleccionan independientemente de entre metilo o alcoxicarbonilo C_{1-6}.

\quad: R^{5} se selecciona de entre:

\quad: N-{(R)-\alpha-[N'-(2-hidroxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-[N'-(2-trimetilaminoetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-[N'-(2-aminoetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-[N'-(carbamoilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-[N'-(S)-1-carbamoil-2-hidroxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-carbamoilbencil)carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-[N'-(1,1-dihidroximetil-2-hidroxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-[N'-(hidroxicarbamoilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-{N'-[N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamoilmetil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-{N'-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoilmetil] carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-[N'-[N-(2-fluoroetil)carbamoilmetil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-{N'-[N-(etil)carbamoilmetil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-{N'-[N'-4-hidroxi-3-metoxibencil)carbamoilmetil]carbamoil}bencil) carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-{N'-[N'-(2-metoxietil)carbamoilmetil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-{N'-[N'-(4-ulfamoilfenetil]carbamoilmetil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-{N'-[N'-(2-N,N-dimetilaminosulfamoiletil)carbamoilmetil]carbamoil}bencil) carbamoilmetoxi,

\quad: N-[(R)-\alpha-(N'-(N'-[2-(N'-pirimidín-2-ilureido)etil]carbamoilmetil}carbamoil}bencil] carbamoilmetoxi,

\quad: N-[(R)-\alpha-(N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentrahidroxihexil)carbamoil]bencil} carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-[N'-(3-morfolinopropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-[N'-(2-imidazol-4-iletil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-[N'-(2-N,N-dimetilaminosulfamoiletil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-((R)-\alpha-{N'-[2-(2-hidroxifenoxi)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-[N'-(3-hidroxi-1,5-benzodioxepín-3-ilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-[N'-[3-t-butoxicarbonilaminobencil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-((R)-\alpha-{N'-[3-(benciloxicarbonilimino-1-aminometil)bencil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi,

\quad: N-((R)-\alpha-{N'-[2-(3,4-dihidroxifenil)-2-metoxietil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi,

\quad: N-((R)-\alpha-{N'-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-((R)-\alpha-{N'-[2-(5-metoxiindol-3-il)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi,

\quad: N-((R)-\alpha-{N'-[2-(2,5-dioxotiazolidín-1-il)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi,

\quad: N-((R)-\alpha-{N'-[3-(4-metilpiperazín-1-il)propil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-{N'-(4-sulfamoilfenetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-{N'-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidrobenzofurán-2-ilmetil)carbamoil]bencil} carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-[N'-(1-t-butoxicarbonilpiperidín-4-ilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-{(R)-\alpha-{N'-(4-nitroanilinocarbonilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-((R)-\alpha-{N'-[2-(N'-pirimidín-2-ilureido)etil]carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi,

\quad: N-((R)-\alpha-{N'-[2-(N'-piridín-2-ilureido)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi,

\quad: N-((R)-\alpha-{N'-[2-(4-carbamoilfenoxi)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi,

\quad: N-((R)-\alpha-{N'-[2-(2-oxoimidazolidín-1-il)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi, y

\quad: N-{(R)-\alpha-{N'-(3-aminobencil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi.

\quad: El anillo A es arilo.

\quad: El anillo A es fenilo.

\quad: X es -O-.

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Por lo tanto, en otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto que presenta la fórmula (I) (tal como se ha representado anteriormente), en la que:

\quad: R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre alquilo C_{1-4},

\quad: v es 0,

\quad: R^{3} y R^{6} son hidrógenos,

\quad: R^{4} es metiltio,

\quad: X es -O-,

\quad: R^{7} es hidrógeno,

\quad: R^{8} es hidrógeno,

\quad: R^{9} es hidrógeno,

\quad: el anillo A es arilo,

\quad: R^{10} es carbamoílo o N-(alquilo C_{1-10})carbamoílo o un grupo que presenta la fórmula (IB) (tal como se ha representado anteriormente), en los que R^{10} se sustituye opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{23}, y en los que:

\quad: R^{11} es hidrógeno,

\quad: R^{14} se selecciona de entre carbamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-6}, carbociclilo, heterociclilo o carbociclil-(alquileno C_{1-6})_{p}-R^{27}-(alquileno C_{1-6})_{q}-, en los que R^{14} puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{29}, y en los que, en el caso de que dicho heterocíclico contenga un grupo -NH-, el nitrógeno del mismo puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{30}, o R^{14} es un grupo que presenta la fórmula (IC) (tal como se ha representado anteriormente), en la que:

\quad: R^{15} es hidrógeno,

\quad: n es 1,

\quad: R^{23} es hidroxi,

\quad: R^{25}, R^{29} o R^{31} se seleccionan independientemente de entre halo, hidroxi, amino, sulfamoílo, alcoxi C_{1-6}, N,N,N-(alquilo C_{1-6})_{3}-amonio, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, carbociclilo, heterociclilo, carbociclil-(alquileno C_{1-6})_{p}-R^{32}-(alquileno C_{1-6})_{q}- o heterociclil-(alquileno C_{1-6})_{r}-R^{33}-(alquileno C_{1-6})_{s}-, en los que R^{25}, R^{29} o R^{31} pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con uno o más R^{34}, y en los que, en caso de que dicho heterociclilo contenga un grupo -NH-, el nitrógeno del mismo puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{35},

\quad: R^{27}, R^{32} o R^{33} se seleccionan independientemente de entre -O-, -NR^{36}C(O)NR^{36}-, -OC(O)N=Cor-NR^{36}C(O)-, en los que R^{23} es hidrógeno,

\quad: p, q, r y s se seleccionan independientemente de entre 0 ó 1,

\quad: R^{30} o R^{35} se seleccionan independientemente de entre alquilo C_{1-6} o alcoxicarbonilo C_{1-6},

\quad: o una sal, solvato o solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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En otro aspecto de la invención, son compuestos preferentes de la invención cualquiera de los ejemplos o una sal, solvato o solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En un aspecto adicional de la invención, son compuestos preferentes de la invención los Ejemplos 3, 5, 8, 18, 19, 22, 27, 28, 34, 36, 37 ó 41 o una sal, solvato o solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Son aspectos preferidos de la invención aquellos referidos al compuesto que presenta la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, procedimiento (en el que los grupos variables son, a menos que se indique lo contrario, los definidos en la fórmula (I)) que comprende:

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Procedimiento 1): oxidar una benzotiazepina que presenta la fórmula (II):

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Procedimiento 2): para compuestos que presentan la fórmula (I), en la que X es O-, -NR^{a} o -S-, hacer reaccionar un compuesto que presenta la fórmula (IIIa) o (IIIb):

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con un compuesto que presenta la fórmula (IV):

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en la que L es un grupo desplazable,

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Procedimiento 3): hacer reaccionar un ácido que presenta la fórmula (Va) o (Vb):

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o un derivado activado de los mismos, con una amina que presenta la fórmula (VI):

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Procedimiento 4): para los compuestos que presentan la fórmula (I), en la que R^{10} es un grupo que presenta la fórmula (IB), hacer reaccionar un compuesto que presenta la fórmula (I), en la que R^{10} es carboxi, con una amina que presenta la fórmula (VII):

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Procedimiento 5): para los compuestos que presentan la fórmula (I), en la que R10 es un grupo que presenta la fórmula (IB) y R^{14} es un grupo que presenta la fórmula (IC), hacer reaccionar un compuesto que presenta la fórmula (I), en la que R^{14} es carboxi, con una amina que presenta la fórmula (VIII):

(VIII)R^{15}R^{16}NH

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Procedimiento 6) para los compuestos que presentan la fórmula (I), en la que uno de entre R^{4} y R^{5} se selecciona independientemente de entre alquiltio C_{1-6} opcionalmente sustituido en un carbono con un R^{17} o más de uno; hacer reaccionar un compuesto que presenta la fórmula (IXa) o (IXb):

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en las que L es un grupo desplazable, con un tiol que presenta la fórmula (X):

(X)R^{y}-H

en la que R^{y} es alquiltio C_{1-6} opcionalmente sustituido en un carbono con un R^{16} o más de uno, y después, en caso necesario o deseable:

i): convertir un compuesto que presenta la fórmula (I) en otro compuesto que presenta la fórmula (I),

ii): eliminar cualquier grupo protector,

iii): formar una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco de la misma farmacéuticamente aceptables.

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L es un grupo desplazable; son valores adecuados de L, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi.

R^{x} es alquilo C_{1-6}. Preferentemente Rx es metilo o etilo. Más preferentemente R^{x} es metilo.

Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriormente indicadas son las siguientes.

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Procedimiento 1): las benzotiazepinas que presentan la fórmula (II) pueden oxidarse bajo condiciones de oxidación de azufre estándares; por ejemplo, utilizando peróxido de hidrógeno y ácido trifluoroacético a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, preferentemente a la temperatura ambiente o temperatura próxima.

Los compuestos que presentan la fórmula (II) pueden prepararse según el Esquema I para los compuestos que presentan la fórmula (I), en la que R^{x} y R^{y} son hidrógenos. El experto en la materia apreciará que, en el caso de que R^{x} y R^{y} no sean ambos hidrógeno, deben manipularse las rutas de síntesis siguientes utilizando procedimientos conocidos por el experto en la materia:

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Esquema 1

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en el que L es un grupo desplazable tal como se ha indicado anteriormente, e Y es un grupo desplazable, por ejemplo halo.

Los compuestos que presentan la fórmula (IIa) o (IIc) son compuestos disponibles comercialmente o son conocidos de la literatura, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos de la técnica.

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Procedimiento 2): los compuestos que presentan la fórmula (IIIa) o (IIIb) pueden hacerse reaccionar con compuestos que presentan la fórmula (IV) en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato sódico, o con una base orgánica, tal como la base de Hunigs, en presencia de un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida en el intervalo de entre 0ºC y la temperatura de reflujo, preferentemente a la temperatura de reflujo o a una temperatura próxima a la misma.

Los compuestos que presentan la fórmula (IIIa) o (IIIb) pueden prepararse de una manera similar a los compuestos que presentan la fórmula (II) (aunque en los que R^{4} o R^{5} son -OH, -NH(R^{a}) o -SH, seguido de la etapa de oxidación del Procedimiento 1).

Los compuestos que presentan la fórmula (IV) son compuestos disponibles comercialmente, o son conocidos de la literatura, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos de la técnica.

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Procedimiento 3), Procedimiento 4) y Procedimiento 5): pueden acoplarse ácidos y aminas entre sí en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Pueden utilizarse reactivos estándares de acoplamiento de péptidos conocidos de la técnica como reactivos de acoplamiento adecuados, o por ejemplo, carbonildiimidazol y diciclohexil-carbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, piridina, o 2,6-dialquil-piridinas, tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-terc-butilpiridina. Entre los solventes adecuados se incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de entre -40ºC y 40ºC.

Entre los derivados de ácido activados adecuados se incluyen los haluros de ácido, por ejemplos los cloruros de ácido, y los ésteres activos, por ejemplo los ésteres pentafluorofenilo. La reacción de dichos tipos de compuestos con aminas es bien conocido de la técnica, por ejemplo pueden hacerse reaccionar en presencia de una base, tal como aquéllas indicadas anteriormente, y en un solvente adecuado, tal como aquellos indicados anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de entre -40ºC y
40ºC.

Los compuestos que presentan la fórmula (Va) o (Vb), en las que X=-O-, -NR^{a}-, -S- pueden prepararse según el Esquema 2:

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Esquema 2

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en el que L es un grupo desplazable tal como se ha indicado anteriormente.

Los compuestos que presentan la fórmula (Va) o (Vb), en las que X es -SO- o -SO_{2}-, pueden prepararse mediante oxidación de los compuestos resultantes, que presentan la fórmula (Va) o (Vb) del Esquema 2, en el que X es
-S-.

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Los compuestos que presentan la fórmula (Va) o (Vb), en las que X es -CH_{2}, pueden prepararse según el Esquema 3.

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Esquema 3

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Los compuestos que presentan la fórmula (Vc), (VI), (VII) y (VIII) son compuestos comercializados, o conocidos en la literatura, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos de la técnica.

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Procedimiento 6): los compuestos que presentan la fórmula (IXa) o (IXb) pueden hacerse reaccionar con tioles que presentan la fórmula (X) en presencia de base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato sódico, o una base orgánica, tal como una base de Hunigs, en presencia de un solvente adecuado, tal como DMF o THF, a una temperatura comprendida en el intervalo de entre 0ºC y la temperatura de reflujo.

Los compuestos que presentan la fórmula (IXa) o (IXb) pueden prepararse mediante cualquier de los procedimientos anteriormente indicados para la preparación de compuestos que presentan la fórmula (I), aunque en los que uno de entre R^{4} y R^{5} es L.

Los compuestos que presentan la fórmula (X) son compuestos comercializados, o son conocidos en la literatura, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos de la técnica.

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Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes anulares en los compuestos de la presente invención pueden introducirse mediante reacciones estándares de sustitución de aromáticos, o generarse mediante modificaciones convencionales de grupos funcionales, sea antes o inmediatamente después de los procedimientos indicados anteriormente, y de esta manera se encuentran comprendidos en el aspecto de procedimiento de la invención. Entre dichas reacciones y modificaciones se incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromático, la reducción de sustituyentes, la alquilación de sustituyentes y la oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para dichos procedimientos son bien conocidos de la técnica química. Entre los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática se incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts, la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts, y la introducción de un grupo halógeno. Entre los ejemplos particulares de modificaciones se incluyen la reducción de un grupo nitro en grupo amino mediante, por ejemplo, la hidrogenación catalítica con un catalizador níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido hidroclórico bajo calentamiento, la oxidación con alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.

También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente memoria puede resultar necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. En los casos en los que resulta necesaria o deseable la protección, y son conocidos por el experto en la materia procedimientos adecuados de protección, pueden utilizarse grupos protectores convencionales según la práctica estándar (para un ejemplo ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999). De esta manera, si entre los reactivos se incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede resultar deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones indicadas en la presente memoria.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo, tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxi-carbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriormente indicados varía necesariamente según la elección de grupo protector. De esta manera, por ejemplo, puede eliminarse un grupo acilo, tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo mediante tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido hidroclórico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y puede eliminarse un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo mediante hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede eliminarse mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriormente indicados varía necesariamente con la elección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, puede eliminarse un grupo acilo, tal como un grupo alcanoílo o aroilo, por ejemplo mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, por ejemplo mediante hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbono.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un metilo o un grupo etilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido sódico, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbono.

Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente de la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas de la técnica química.

Tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria, los compuestos definidos en la presente invención presentan actividad inhibidora de IBAT. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, utilizando un ensayo in vitro para estudiar el efecto sobre la incorporación de los ácidos biliares en células transfectadas con IBAT (Smith L., Price-Jones M.J., Hugnes K.T. y Jones N.R.A., J. Biomolecular Screening 3:227-230) o in vivo, mediante el estudio del efecto sobre la absorción de ácidos biliares marcados radioactivamente en ratones/ratas (Lewis M.C., Brieaddy L.E. y Root C.J., J. Lip. Res. 36:1098-1105, 1995).

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria asociado a un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

La composición puede encontrarse en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo en forma de comprimido o cápsula, para la inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) en forma de una solución estéril, suspensión o emulsión, para la administración tópica en forma de pomada o crema o para la administración rectal en forma de supositorio.

En general, las composiciones anteriormente indicadas pueden prepararse de una manera convencional utilizando excipientes convencionales.

El compuesto que presenta la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, se administrarán normalmente en un animal de sangre caliente en una dosis unitaria comprendida en el intervalo de entre 5 y 5.000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir aproximadamente entre 0,1 y 100 mg/kg, preferentemente entre 0,02 y 50 mg/kg, y lo anterior normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosificación unitaria, tal como un comprimido o cápsula, habitualmente contendrá, por ejemplo, 1 a 250 mg de ingrediente activo. Preferentemente se utiliza una dosis diaria comprendida en el intervalo de entre 1 y 50 mg/kg, particularmente de entre 0,1 y 10 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria se modificará necesariamente dependiendo del huésped bajo tratamiento, de la vía particular de administración y de la severidad de la enfermedad bajo tratamiento. De acuerdo con lo anterior, la dosis óptima puede ser determinada por el médico responsable del tratamiento de cualquier paciente particular.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria, para la utilización en un procedimiento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Los presentes inventores han descubierto que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal, resultan inhibidores efectivos de la IBAT, y de acuerdo con lo anterior resultan valiosos en el tratamiento de estados de enfermedad asociados a condiciones hiperlipidémi-
cas.

De esta manera, según dicho aspecto de la invención se proporciona un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal, tal como se han definido anteriormente en la presente memoria, para la utilización como medicamento.

Según otra característica de la invención se proporciona la utilización de un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal, tal como se han definido anteriormente, en la producción de un efecto inhibidor de la IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención se proporciona la utilización de un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, tal como se han definido anteriormente en la presente memoria, en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención se proporciona la utilización de un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, tal como se han definido anteriormente en la presente memoria, en la preparación de un medicamento destinado a la utilización en la producción de un efecto inhibidor de la IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser
humano.

Según otra característica de la invención, se proporciona la utilización de un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, tal como se han definido anteriormente en la presente memoria, en la preparación de un medicamento destinado a la utilización en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el ser
humano.

En la presente memoria, las expresiones "producción de un efecto inhibidor de IBAT" o "producción de un efecto inhibidor de IBAT" se refieren particularmente al tratamiento de condiciones hiperlipidémicas. En otro aspecto, la expresión "producción de un efecto inhibidor de IBAT" o "producción de un efecto inhibidor de IBAT" se refieren al tratamiento de condiciones y trastornos dislipidémicos, tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL elevada), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL elevada), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL baja). En otro aspecto, la expresión "producción de un efecto inhibidor de IBAT" o "producción de un efecto inhibidor de IBAT" se refieren al tratamiento de diferentes condiciones clínicas, tales como aterosclerosis, arteriosclerosis, arritmia, condiciones hipertrombóticas, disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardíaca, enfermedades cardíacas coronarias, enfermedades cardiovasculares, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedades vasculares periféricas, inflamación de tejidos cardiovasculares, tales como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, restenosis, placas vasculares, estrías adiposas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, engrosamiento intimal, adelgazamiento intimal, adelgazamiento medial, traumatismo infeccioso y quirúrgico, y trombosis vascular, ictus y ataques isquémicos transitorios. En otro aspecto, la expresión "producción de un efecto inhibidor de IBAT" o "producción de un efecto inhibidor de IBAT" se refieren al tratamiento de la aterosclerosis, enfermedades cardíacas coronarias, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedades vasculares periféricas, ictus y ataques isquémicos transitorios en un animal de sangre caliente, tal como el ser
humano.

Según una característica adicional de dicho aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar en dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo.

Según una característica adicional de dicho aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar en dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo.

El tamaño de la dosis necesaria para el tratamiento terapéutico o profiláctico se modificará necesariamente dependiendo del huésped tratado, la vía de administración y la severidad de la enfermedad bajo tratamiento. Se contempla una dosis unitaria comprendida en el intervalo, por ejemplo, de entre 0,1 y 50 mg/kg, preferentemente de entre 0,1 y 10 mg/kg.

La actividad inhibidora de IBAT definida anteriormente en la presente memoria puede aplicarse como terapia única o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más otras sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento combinado puede conseguirse mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Según este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, según se ha definido anteriormente en la presente memoria y una sustancia inhibidora de IBAT adicional tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria y un agente hipolipidémica adicional para el tratamiento combinado de la hiperlipidemia.

En otro aspecto de la invención, el compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, puede administrarse asociado a un inhibidor de la HMG CoA reductasa, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos. Los inhibidores de la HMG CoA reductasa, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o solvatos de dichas sales del mismo que resultan adecuados son estatinas bien conocidas de la técnica. Son estatinas particulares: fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina y ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidín-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico (rosuvastatina) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma. Una estatina particular es la atorvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma. Una estatina más particular es la sal cálcica de atorvastatina. Una estatina particular adicional es el ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidín-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo. Una estatina más particular es la sal cálcica de rosuvastatina.

En un aspecto adicional de la invención, puede administrarse el compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, en asociación con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, y/o un ligante de ácidos biliares, evitando de esta manera un posible riesgo de exceso de ácidos biliares en el colon causado por la inhibición del sistema de transporte de ácidos biliares del íleon. Un exceso de ácidos biliares en el contenido visceral puede causar diarrea. De esta manera, la presente invención también proporciona un tratamiento de un posible efecto secundario, tal como la diarrea, en pacientes durante la terapia, que comprende el compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del
mismo.

Un inhibidor de la HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, reducirá en virtud de su acción el nivel endógeno de colesterol disponible para la síntesis de ácidos biliares y presentará un efecto aditivo en combinación con el compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma sobre la reducción del nivel de lípidos.

Son ligantes adecuados de los ácidos biliares para dicha terapia de combinación las resinas, tales como la colestiramina y el colestipol. Una ventaja es que la dosis de ligante de ácidos biliares podría mantenerse más baja que la dosis terapéutica para el tratamiento de la colesterolemia en el tratamiento no combinado que comprende únicamente un ligante de ácidos biliares. Con una dosis baja de ligante de ácidos biliares, también podría evitarse cualquier efecto secundario posible causado por la mala tolerancia del paciente a la dosis terapéutica.

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Según un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, y un inhibidor de la HMG CoA reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Según un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, y un ligante de ácidos biliares, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente acepta-
ble.

Según un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, y un inhibidor de la HMG CoA reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, y un ligante de ácidos biliares en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Según un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, y un inhibidor de la HMG CoA reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo.

Según un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, y un ligante de ácidos biliares.

Según un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, y un inhibidor de la HMG CoA reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo y un ligante de ácidos biliares.

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Según un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende:

a): un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, en una primera forma de dosificación unitaria,

b): un inhibidor de la HMG CoA reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria, y

c): un recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.

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a): un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, o un profármaco de la misma, en una primera forma de dosificación,

b): un ligante de ácidos biliares, en una segunda forma de dosificación, y

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a): un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, en una primera forma de dosificación,

b): un inhibidor de la HMG CoA reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria,

c): un ligante de ácidos biliares, en una tercera forma de dosificación, y

d): un recipiente para contener dichas primera, segunda y tercera formas de dosificación.

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a): un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, conjuntamente con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria,

b): un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria, y

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b): un ligante de ácidos biliares, en una segunda forma de dosificación unitaria, y

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Según otra característica de la invención se proporciona la utilización de un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, y un inhibidor de la HMG CoA reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, en la preparación de un medicamento destinado a la utilización en la producción de un efecto inhibidor de la IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención se proporciona la utilización de un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo y un ligante de ácidos biliares, en la preparación de un medicamento destinado a la utilización en la producción de un efecto inhibidor de la IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención se proporciona la utilización de un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo y un inhibidor de la HMG CoA reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, y un ligante de ácidos biliares, en la preparación de un medicamento destinado a la utilización en la producción de un efecto inhibidor de la IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención se proporciona la utilización de un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo y un inhibidor de la HMG CoA reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, en la preparación de un medicamento destinado a la utilización en la producción de un efecto inhibidor de la IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención se proporciona la utilización de un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo y un ligante de ácidos biliares, en la preparación de un medicamento destinado a la utilización en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

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Según otra característica de la invención se proporciona la utilización de un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, y un ligante de ácidos biliares, en la preparación de un medicamento destinado a la utilización en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Entre los inhibidores particulares de la ACE o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o solvatos de dichas sales de los mismos, incluyendo los metabolitos activos, que pueden utilizarse en combinación con un compuesto que presenta la fórmula (I) se incluyen, aunque sin limitación, los compuestos siguientes: alacepril, alatriopril, altiopril calcio, ancovenina, benazepril, hidrocloruro de benazepril, benazeprilat, benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteína, captopril-glutatión, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sodio, fosinopril, fosinopril sodio, fosinoprilat, ácido fosinoprílico, glicopril, hemorfín-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, liciumin A, liciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muraceína A, muraceína B, muraceína C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, hidrocloruro de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, espirapril, hidrocloruro de espirapril, espiraprilat, espiropril, hidrocloruro de espiropril, temocapril, hidrocloruro de temocapril, teprótido, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril y zofenoprilat. Son inhibidores de la ACE preferentes para la utilización en la presente invención: ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril y enalaprilat. Son inhibidores de la ACE más preferentes para la utilización en la presente invención, ramipril y ramiprilat.

Entre los antagonistas de la angiotensina II preferidos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de las mismas, para la utilización en combinación con un compuesto que presenta la fórmula (I) se incluyen, aunque sin limitación, los compuestos siguientes: candesartán, candesartán cilexetil, losartán, valsartán, irbesartán, tasosartán, telmisartán y eprosartán. Son antagonistas de la angiotensina II particularmente preferentes o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la utilización en la presente invención, candesartán y candesartán cilexetil.

En otro aspecto de la invención, el compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, puede administrarse en asociación con un agonista alfa y/o gamma de PPAR, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de las mismas. Los agonistas alfa y/o gamma de PPAR adecuados, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de dichas sales son bien conocidos de la técnica. Entre estos se incluyen los compuestos indicados en los documentos WO nº 01/12187, WO nº 01/12612, WO nº 99/62870, WO nº 99/62872, WO nº 99/62871, WO nº 98/57941, WO nº 01/40170, J. Med. Chem. 39:665, 1996, Expert Opinion on Therapeutic Patients 10(5):623-634 (en particular los compuestos indicados en las solicitudes de patente listadas en la página 634) y J. Med. Chem. 43:527, 2000, la totalidad de las cuales se incorporan como referencias en la presente memoria. Particularmente un agonista alfa y/o gamma de PPAR se refiere a WY-14643, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, GW 9578, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, eglitazona, proglitazona, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041, NN622/Ragaglitazar, BMS 298585 y GW 2433. Particularmente, un agonista alfa y/o gamma de PPAR se refiere a ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.

Según un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, y un agonista alfa y/o gamma de PPAR, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o solvato de dicha sal del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente acepta-
ble.

Según un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, y un agonista alfa y/o gamma de PPAR o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma.

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a): un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria,

b): un agonista alfa y/o gamma de PPAR, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, en una segunda forma de dosificación unitaria, y

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Según otra característica de la invención se proporciona la utilización de un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, y un agonista alfa y/o gamma de PPAR, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, en la preparación de un medicamento destinado a la producción de un efecto inhibidor de la IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Según otra característica de la invención se proporciona la utilización de un compuesto que presenta la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, un agonista alfa y/o gamma de PPAR, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, en la preparación de un medicamento destinado a la utilización en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Muchos de los intermediarios indicados en la presente memoria son nuevos y de esta manera se proporcionan como característica adicional de la invención.

En las características mencionadas anteriormente de composición farmacéutica, procedimiento, utilización y preparación del medicamento, también resultan aplicables las formas de realización alternativas y particulares de los compuestos de la invención descrita en la presente memoria.

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Ejemplos

A continuación se ilustra la invención mediante los ejemplos no limitativos siguientes, en los que pueden utilizarse técnicas estándares conocidas por el experto en la materia, y técnicas análogas a las indicadas en los presentes ejemplos, según resulte apropiado, y en los que, a menos que se indique lo contrario:

(i): se llevaron a cabo evaporaciones mediante evaporación rotatoria in vacuo y se llevaron a cabo procedimientos de tratamiento final tras la eliminación de sólidos residuales, tales como agentes de secado, mediante filtración,

(ii): todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente, típicamente comprendida en el intervalo de entre 18ºC y 25ºC, con solventes de HPLC bajo condiciones anhidras, a menos que se indique lo contrario,

(iii): se llevó a cabo cromatografía de columna (mediante el procedimiento flash) en gel de sílice 40 a 63 \mum (Merck),

(iv): se proporcionan los rendimientos únicamente a título ilustrativo y no son necesariamente los máximos alcanzables,

(v): las estructuras de los productos finales que presenta la fórmula (I) se confirmaron generalmente mediante resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protones) y técnicas espectrales de masas, se midieron los valores de desplazamiento químico de resonancia magnética en CD_{3}OD deuterado (a menos que se indique lo contrario) en la escala delta (ppm campo bajo a partir del tetrametilsilano); se indican los datos de protones, a menos que se indique lo contrario; los espectros se registraron en un espectrómetro Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz o Varian Inova-500 MHz, y las multiplicidades de pico se denominan de la manera siguiente: s, singulete; d, doblete; dd, doble doblete; t, triplete; tt, triple triplete; q, cuarteto; tq, triple cuarteto; m, multiplete; br, ancho; se registraron LCMS en una columna Waters ZMD, LC xTerra MS C_{8} (Waters), con detección en un detector HP 1100 MS provisto de una serie de diodos; los espectros de masas (MS) (bucle) se registraron en un VG Platform II (Fisons Instruments) con un detector HP-1100 MS provisto de una serie de diodos; a menos que se indique lo contrario la masa de ion indicada es (MH^{+}),

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(vi): a menos que se especifiquen detalles adicionales en el texto, se llevó a cabo cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC)analítica en una columna Prep LC 2000 (Waters), Kromasil C_{8}, 7 \mum (Akzo Nobel), MeCN y agua desionizada con acetato amónico 100 mM como fases móviles, con la composición adecuada,

(vii): los intermediarios generalmente no se caracterizaron completamente y la pureza se evaluó mediante cromatografía en capa fina (TLC), HPLC, infrarrojos (IR), análisis de MS o de RMN,

(viii): en caso de realizar el secado de las soluciones, el agente de secado utilizado fue sulfato sódico,

(ix): las referencias a una columna "ISOLUTE" se refieren a una columna que contiene 2 gramos de sílice, encontrándose contenido el sílice en una jeringa desechable de 6 ml y soportada en un disco poroso de tamaño de poro 54 \ring{A}, obtenido de International Sorbent Technology bajo el nombre "ISOLUTE"; "ISOLUTE" es una marca comercial registrada,

(x): las abreviaturas siguientes pueden haberse utilizado anteriormente o utilizarse posteriormente en la presente memoria:

DCM: diclorometano,

DMF: N,N-dimetilformamida,

TBTU: Tetrafluoroborato-Benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio,

EtOAc: Acetato de etilo,

MeCN: Acetonitrilo,

TFA: Ácido trifluoroacético,

HATU: Hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, y

DIPEA: Diisopropiletilamina

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Ejemplo 1

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-hidroxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3, 4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvieron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-carboxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 1: 50 mg, 0,082 mmoles) y 2-aminoetanol (18 \mul, 0,3 mmoles) en DMC (5 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió TBTU (32 mg, 0,1 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una cantidad adicional de 2-aminoetanol (100 \mul, 1,65 mmoles), TBTU (90 mg, 0,28 mmoles) y DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando tampón MeCN/acetato amónico (60:40) como eluyente. Las fracciones recogidas se liofilizaron, obteniendo 7 mg (13%) del compuesto del título. RMN (300 MHz): 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,4-1,65 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,2 (s, 2H), 3,5-8,85 (m, 4H), 4,6-4,8 (m, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,95-7,5 (m, 11H).

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Ejemplo 2

Sal acetato de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N(R)-\alpha-[N'-(2-trimetilaminoetil)carbamoil]bencil}carba- moil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se añadieron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-carboxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 1: 50 mg, 0,082 mmoles), hidrocloruro de cloruro de (2-aminoetil)trimetilamonio (57 g, 0,33 mmoles) y trietilamina a DCM (5 ml) y DMF (1 ml). Se añadió TBTU (42 mg, 0,13 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando tampón de MeCN/acetato amónico (65:35) como eluyente. Las fracciones recogidas se liofilizaron, obteniendo 8 mg (13%) del compuesto del título. RMN (300 MHz): 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 4H), 1,4-1,65 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,1 (s, 9H), 3,3 (s, 2H), 3,45-3,5 (m, 2H), 3,55-3,8 (m, 4H), 4,75 (s, 1H), 5,4 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,95-7,5 (m, 11H).

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Ejemplo 3

Sal de ácido acético de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-aminoetil)carbamoil]bencilcarbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se añadieron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-carboxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 1: 50 mg, 0,082 mmoles) y t-butil N-(2-aminoetil)carbamato (40 mg, 0,25 mmoles) a DCM (5 ml). Se añadió TBTU (42 mg, 0,13 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió TFA (1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando tampón de MeCN/acetato amónico (60:40) como eluyente. Las fracciones recogidas se liofilizaron, obteniendo 8 mg (13%) del compuesto del título. RMN (300 MHz): 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,35-1,65 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,95-3,1 (m, 4H), 3,25 (s, 2H), 3,5-3,85 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95-7,5 (m,
11H).

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Ejemplo 4

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(carbamoilmetil)carbamoil]bencil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se añadieron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-carboxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 1: 50 mg, 0,082 mmoles), hidrocloruro de glicinamida (27 mg, 0,24 mmoles) y N-metilmorfolina (44 \mul, 0,4 mmoles) a DMC (4 ml). Se añadió TBTU (42 mg, 0,13 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando tampón de MeCN/acetato amónico (55:45) como eluyente. Las fracciones recogidas se liofilizaron, obteniendo 7 mg (13%) del compuesto del título. RMN (300 MHz): 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 4H), 1,4-1,65 (m, 4H), 3,25 (s, 2H), 3,7-4,0 (m, 3H), 4,7-4,8 (m, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95-7,5 (m, 11H).

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Ejemplo 5

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carbamoil-2-hidroxietil)carbamoil)]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se añadieron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-carboxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 1: 50 mg, 0,082 mmoles), hidrocloruro de L-serinamida (35 mg, 0,25 mmoles) y N-metilmorfolina (44 \mul, 0,4 mmoles) a DCM (4 ml) y DMF (1 ml). Se añadió TBTU (42 mg, 0,13 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando tampón de MeCN/acetato amónico (60:40) como eluyente. Las fracciones recogidas se liofilizaron, obteniendo 5 mg (9%) del compuesto del título. RMN (300 MHz): 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,35 (m, 4H), 1,4-1,65 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25b (s, 2H), 3,6-3,9 (m, 4H), 4,35-4,5 (m, 1H), 4,7-4,8 (m, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95-7,55 (m, 11H).

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Ejemplo 6

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-carbamoilbencil)carbamoilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se añadieron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 17: 50 mg, 0,1 mmoles), D-fenilglicinamida (18 mg, 0,12 mmoles) y 2,6-lutidina (58 \mul, 0,5 mmoles) a DCM (3 ml). Se añadió TBTU (42 mg, 0,13 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando EtOAc como eluyente. El residuo se disolvió en tolueno y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeCN/agua (50/50) y la mezcla se liofilizó, obteniendo 27 mg (42%) del compuesto del título. RMN (300 MHz): 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 4H), 1,4-1,65 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,2 (s, 2H), 3,55-3,9 (m, 2H), 4,7 (ABq, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,95-7,5 (m, 11H).

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Ejemplo 7

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(1,1-dihidroximetil-2-hidroxietil)carbamoil]bencil)carbamoilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se añadieron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-carboxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 1: 50 mg, 0,082 mmoles), tris(hidroximetil)aminometano (30 mg, 0,25 mmoles) y 2,6-lutidina (58 \mul, 0,5 mmoles) a DCM (3 ml). Se añadió TBTU (42 mg, 0,13 mmoles) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando tampón de MeCN/acetato amónico (55:45). Las fracciones recogidas se liofilizaron, obteniendo 5 mg (9%) del compuesto del título. RMN (300 MHz): 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 4H), 1,4-1,65 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,6-3,8 (m, 7H), 4,7-4,8 (m, 2H), 5,6 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95-7,5 (m,
11H).

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Ejemplo 8

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(hidroxicarbamoil-metil)carbamoil]bencil}carbamoil- metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se añadieron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-carboxibencil)carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 1: 50 mg, 0,082 mmoles), glicina ácido hidroxámico (22 mg, 0,24 mmoles) y 2,6-lutidina (58 \mul, 0,5 mmoles) a DCM (3 ml). Se añadió TBTU (42 mg, 0,13 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua y la capa orgánica se secó y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando tampón de MeCN/acetato amónico (60:40) como eluyente. Las fracciones recogidas se liofilizaron, obteniendo 7 mg (13%) del compuesto del título. RMN (500 MHz): 0,7-0,9 (m, 6H), 0,95-1,3 (m, 4H), 1,4-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,7-3,95 (m, 4H), 4,6 (s, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95-7,55 (m, 11H).

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Ejemplo 9

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-[N'-[N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamoilmetil]carbamoil)bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvieron 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 6: 50 mg, 0,072 mmoles), trifluoroetilamina (8,5 mg, 0,086 mmoles) y TBTU (27 mg, 0,084 mmoles) en DCM y se añadió 2,6-lutidina (0,020 ml, 0,18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró a través de una columna de sílice corta. El producto se purificó adicionalmente con una HPLC preparativa (tampón de MeCN/acetato amónico
(50:50- ->100:0), proporcionando el compuesto del título (45 mg, 81%). RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,75 (m, 6H), 0,95-1,46 (m, 12H), 2,15 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,60-3,94 (m, 4H), 4,73/4,84 (ABq, 2H), 5,56 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,17-7,46 (8H), 8,53 (t, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,75 (t, 1H).

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Ejemplos 10 a 17

Se prepararon los ejemplos siguientes mediante el procedimiento del Ejemplo 9, utilizando 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 6) y la amina apropiada.

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19

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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
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20

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Ejemplo 18

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-(N'-(2-(S)-3-(R)-S(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvieron 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 8: 60 mg, 0,094 mmoles) y 1-amino-1-desoxi-D-glucitol (20 mg, 0,11 mmoles) en DMF (2 ml) (se requirieron 40ºC durante unos cuantos minutos). Se añadieron 2,6-dimetilpiridina (22 \mul, 0,19 mmoles) y HATU (43 mg, 0,111 mmoles) a temperatura ambiente a la solución y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando un gradiente de tampón de MeCN/acetato amónico (5/95 a 100/0) como eluyente, proporcionando el compuesto del título, 52 mg (69%). RMN (400 MHz): 0,77-0,85 (brt, 6H), 1,0-1,35 (m, 8H), 1,35-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,16-3,27 (m, 3H), 3,51 (dd, 1H), 3,54-3,86 (m, 8H), 4,70 (ABq, 2H), 5,52 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,11 (brd, 2H), 7,24-7,41 (m, 6H), 7,44 (brd, 2H); m/z 802,5.

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Ejemplo 19

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-((R)-\alpha-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvieron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-(x-carboxibencil)carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 1: 40 mg, 0,065 mmoles), 1-amino-1-desoxi-D-glucitol (17 mg, 0,094 mmoles) y DIPEA (55 \mul, 0,32 mmoles) en DMF (2 ml) (se requirieron 40ºC durante unos cuantos minutos). Se añadió TBTU (25 mg, 0,079 mmoles) a temperatura ambiente a la solución y la mezcla se agitó durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando un gradiente de tampón de MeCN/acetato amónico (5/95 a 100/0) como eluyente, proporcionando el compuesto del título, 31 mg (61%). RMN (400 MHz): 0,75-0,90 (m, 6H), 1,0-1,35 (m, 4H), 1,35-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,17-3,27 (m, 3H), 3,46-3,96 (m, 9H), 4,70 (ABq, 2H), 5,52 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,09 (brd, 2H), 7,23-7,50 (m, 8H); m/z
774,4.

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Ejemplo 20

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(3-morfolinopropil)carbamoil]bencil)carbamoil-metoxil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvieron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-carboxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 1: 40 mg, 0,065 mmoles), 3-morfolinopropilamina (11 mg, 0,079 mmoles) y N-metilmorfolina (14,4 \mul, 0,13 mmoles) en DMC (2 ml). Se añadió HATU (34 mg, 0,089 mmoles) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El producto se purificó utilizando una columna ISOLUTE (Sílice, 2 g) y se eluyó en 5 etapas: 10 ml de DCM, 10 ml de DCM:EtOAc 8:2, 10 ml de EtOAc, 10 ml de EtOAc:MeOH (saturado con NH_{3}) y una vez nuevamente con 10 ml de EtOAc:MeOH (saturado con NH_{3}). El compuesto del título se recogió de la cuarta etapa, 35 mg (72%). RMN (400 MHz): 0,74-0,90 (m, 6H), 1,0-1,35 (m, 4H), 1,35-1,7 (m, 4H), 1,76-1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,65-3,04 (m, 6H), 3,24 (brs, 2H), 3,6-3,9 (m, 8H), 4,72 (ABq, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,10 (brd, 2H), 7,23-7,50 (m, 8H); m/z
737,4.

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Ejemplos 21 a 39

Se prepararon los ejemplos siguientes mediante el procedimiento del Ejemplo 20, utilizando 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-carboxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 1) y la amina apropiada.

21

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22

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(Continuación)

23

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(Continuación)

24

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Ejemplo 40

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(3-aminobencil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvió 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-1,5-\alpha-{N'-[3-(t-butoxicarbonilamino)bencil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 25: 10 mg, 0,012 mmoles) en EtOAc (15 ml) saturado con HCl (gas). Se dejó la mezcla de reacción durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se liofilizó, proporcionando el compuesto del título en rendimiento cuantitativo. RMN (600 MHz): 0,67-0,76 (m, 6H), 0,93-1,17 (m, 4H), 1,31-1,54 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 3,14 (brs, 2H), 3,44-3,86 (m, 2H), 4,25 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,64 (ABq, 2H), 5,40 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,01 (brd, 2H), 7,05-7,13 (m, 3H), 7,18 (t, 2H), 7,23-7,33 (m, 5H), 7,37 (d, 2H); m/z 715,5.

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Ejemplo 41

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(piperidín-4-ilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvió 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(N''-t-butoxicarbonilpiperidín-4-ilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 34: 7,3 mg, 0,00904 mmoles) en acetato de etilo saturado con gas cloruro de hidrógeno (15 ml). Tras 1,5 horas, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El producto se liofilizó, proporcionando 4,6 mg (68%) del compuesto del título. RMN (400 MHz): 0,74-0,87 (m, 6H), 0,9-1,7 (m, 10H), 1,73-1,9 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,83-2,98 (m, 2H), 3,04-3,40 (m, 6H), 3,6-3,9 (m, 2H), 4,71 (ABq, 2H), 5,42 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,09 (brd, 2H), 7,22-7,49 (m, 8H); 707,6.

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Ejemplo 42

Sal acetato de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(4-amidinobencil)carbamoil]bencil}carba- moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Compuesto 1)

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Ejemplo 43

Sal acetato de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(4-amidinobencil)carbamoil]bencil}carbamoilmeto- xi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Compuesto 2)

Se disolvió 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-{(R)-\alpha-{N'-[4-(N_{2}-benciloxicarbonilamidino)bencil]carbamoil}bencil)carbamoil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 26: 18 mg, 0,020 mmoles) en etanol (10 ml), se añadió paladio sobre carbono activado (al 5%, 10 mg) y unas cuantas gotas de ácido acético. La mezcla se trató bajo una atmósfera de hidrógeno durante un par de horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La reacción no se había completado. Resultó necesaria la repetición dos veces de las operaciones anteriores. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa utilizando un gradiente de tampón de MeCN/acetato amónico (5/95 a 100/0) como eluyente, proporcionando el Compuesto 1, 1 mg (6%), y el Compuesto 2, 1 mg (6%). Compuesto 1, m/z 742,5. Compuesto 2, RMN (400 MHz): 0,8-0,85 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 8H), 1,9 (s, 3H(acetato)), 3,23 (bs, 2H), 3,6-3,85 (m, 2H), 4,49 (ABq, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,23 (brt, 2H), 7,3-7,46 (m, 6H), 7,53 (d, 1H), 7,69 (d,
2H).

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Ejemplo 44

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvieron 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(carboxi)-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 2 del documento WO nº 02/50051; 81 mg, 0,124 mmoles), (2R,3R,4R,5S)-6-aminohexano-1,2,3,4,5-pentol (26,9 mg, 0,15 mmoles) y 2,6-dimetilpiridina (28,8 \mul, 0,25 mmoles) en DMF (3 ml). Se añadió TBTU (48 mg, 0,15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 a 4 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando un gradiente de tampón de MeCN/acetato amónico (5/95 a 100/0) como eluyente, proporcionando 59 mg (58%) del compuesto del título. RMN (600 MHz): 0,79 (t, 6H), 1,0-1,25 (m, 8H), 1,36-1,54 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 3,19 (dd, 1H), 3,23 (bs, 2H), 3,49 (dd, 2H), 3,55-3,85 (m, 8H), 4,68 (ABq, 2H), 5,38 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 7,10 (brd, 2H), 7,21-7,29 (m, 4H), 7,37 (s, 1H).

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Ejemplo 45

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-metil-N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvieron 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-1-fenil-1-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,
5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 1 del documento WO nº 02/50051, 40 mg, 0,063 mmoles), (2R,3R,4R,5S)-6-(metilamino)hexano-1,2,3,4,5-pentol (16 mg, 0,082 mmoles) y N-metilmorfolina (30 mg, 0,30 mmoles) en DMF (1 ml). Se añadió TBTU (25 mg, 0,078 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando un tampón de MeCN/acetato amónico, proporcionando, tras la liofilización, 6 mg (12%) del compuesto del título. M/z 817,2.

Preparación de los materiales de partida

Los materiales de partida para los Ejemplos anteriores se encuentran disponibles comercialmente o se preparan fácilmente mediante Procedimientos estándares y materiales conocidos. Por ejemplo, las reacciones siguientes son una ilustración, aunque no limitativa, de algunos de los materiales de partida utilizados en las reacciones anterio-
res.

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Procedimiento 1

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-carboxibencil)carbamoilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvió 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((R)-\alpha-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 2: 50 mg, 0,078 mmoles) en DMF (1,5 ml). Se añadió metanotiolato sódico (20 mg, 0,29 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a 50ºC. Se añadió ácido acético (40 mg) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando tampón de MeCN/acetato amónico (45:55) como eluyente, proporcionando el compuesto del título, 29 mg (61%). RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,6 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 4H), 4,6-4,8 (m, 3H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,4 (m, 11H), 8,3 (d, 1H).

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Procedimiento 2

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((R)-\alpha-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se sintetizó el compuesto del título a partir de 1,1-dioxo-3-butil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((R)-\alpha-metoxicarbonilbencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 3) mediante el procedimiento del Ejemplo 9, excepto en que la capa de agua se extrajo con EtOAc. El producto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando un gradiente de tampón de MeCN/acetato amónico (5/95 a 100/0) como eluyente. RMN (400 MHz): 0,75-0,83 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,32-1,52 (m, 3H), 1,55-1,70 (m, 1H), 3,20 (ABq, 2H), 3,65-3,83 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,04-7,15 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,87 (brd, 1H); m/z 643,1.

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Procedimiento 3

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(N-((R)-\alpha-metoxicarbonilbencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvió 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (50 mg, 0,098 mmoles) en DMC (2 ml). Se añadieron hidrocloruro de metil(2R)-amino(fenil)acetato (23,7 mg, 0,12 mmoles) y DIPEA (0,068 ml, 0,39 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 minutos. Se añadió TBTU (38 mg, 0,12 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se introdujo directamente en una columna ISOLUTE (Sílice, 2 g) y se eluyó por etapas con 10 ml de DCM/EtOAc 100:1,9:1, después 8:2. Se obtuvieron 58 mg (90%) del compuesto del título. M/z 657,5.

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Procedimiento 4

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvieron 1,1-dioxo-3-butil-5-fenil-7-bromo-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 5: 0,34 g) e hidróxido sódico (0,3 g) en etanol, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Se añadió ácido acético (1 ml) y se eliminó el solvente a presión reducida. Se dividió el residuo entre DCM/H_{2}O y se separó y se secó la capa orgánica. La trituración del residuo con n-hexano proporcionó el compuesto del título: 0,29 g (90%) en forma de sólido. RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 8H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,6 (br s, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,9-7,1 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (s, 1H).

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Procedimiento 5

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se sometieron a reflujo durante 4 horas una mezcla de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (documento WO nº 96/16051; 0,3 g), bromoacetato de etilo (0,14 g), carbonato sódico (0,3 g), bromuro de tetrabutilamonio (0,02 g) en MeCN (10 ml). El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre DCM/H_{2}O y se separó la capa orgánica. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía (DCM/EtOAc, 90:10), proporcionando el compuesto del título: 0,34 g (95%). RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,8 (m, 11H), 3,2 (m, 2H), 3,6-3,8 (br s, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (s, 1H).

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Procedimiento 6

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvió 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(t-butoxicarbonilmetil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 7: 120 mg, 0,17 mmoles) en DCM (2 ml). Se añadió TFA (0,7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando tampón de MeCN/acetato amónico (50:50) como eluyente, proporcionando el compuesto del título: 95 mg (85%). RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 11H), 8,5-8,7 (m, 2H).

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Procedimiento 7

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(t-butoxicarbonilmetil)carbamoil]bencil-5-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvieron 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 8: 110 mg, 0,17 mmoles), terc-butil éster de glicina (30 mg, 0,23 mmoles) y DIPEA (120 mg, 0,93 mmoles) en DCM (2 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió TBTU (72 mg, 0,22 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se introdujo en una columna de sílice y el producto se eluyó con DCM/EtOAc (90:10), proporcionando el compuesto del título, 122 mg (94%). RMN (300 MHz): 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 21H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (s, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,4 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 8,1 (d, 1H).

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Procedimiento 8

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N((R)-\alpha-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvió 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-metoxicarbonilbencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 9: 300 mg, 0,46 mmoles) en metanol (5 ml). Se añadió NaOH (100 mg en 0,2 ml de agua) a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido acético (0,3 ml). El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se extrajo con DCM/agua. Se separó la capa de DCM, se secó y se evaporó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título, 270 mg (92%). RMN (500 MHz): 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 3,2 (brs, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,8 (d, 1H).

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Procedimiento 9

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-metoxicarbonilbencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvieron 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 10: 250 mg, 0,49 mmoles), hidrocloruro de metil éster de (R)-2-fenilglicina (120 mg, 0,60 mmoles) y DIPEA (300 mg, 2,3 mmoles) en DCM (10 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió TBTU (210 mg, 0,65 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se introdujo en una columna de sílice y el producto se eluyó con DCM/EtOAc (90:10), proporcionando el compuesto del título, 306 mg (95%). RMN (500 MHz): 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 3,2 (brs, 2H), 3,6-3,8 (m, 5), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H).

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Procedimiento 10

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvió 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 11: 500 mg, 0,93 mmoles) en DMF (10 ml). Se añadió metanotiolato sódico (200 mg, 2,85 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 50ºC. Se añadió ácido acético (0,4 ml) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc/agua. Se separó la capa de EtOAc, se secó y se evaporó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título: 450 mg (96%). RMN (300 MHz): 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 2H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 3H).

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Procedimiento 11

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se disolvió 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 12: 2,2 g, 3,88 mmoles) en etanol (15 ml). Se añadió NaOH (0,8 g en 1,5 ml de agua) a la solución y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (2 ml). El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se extrajo con EtOAc/agua. La capa de EtOAc se separó, se secó y se evaporó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título, 2,0 g (95%). RMN (500 MHz): 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,5 (m, 12H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).

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Procedimiento 12

1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

Se añadieron 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (sintetizada por el procedimiento del documento WO nº 9616051 para el análogo 3-butil-3-etilo correspondiente; 2,0 g, 4,16 mmoles), bromoacetato de etilo (0,84 g, 5,03 mmoles), carbonato sódico (2,0 g, 18,9 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (80 mg, 0,25 mmoles) a MeCN (20 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con DCM/agua. La capa de DCM se separó y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice. El producto se eluyó con DCM/EtOAc (90:10), proporcionando el compuesto del título, 2,2 g (93%). RMN (400 MHz): 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 15H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 6H), 7,4 (s,
1H).

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Procedimiento 13

5,6-Dimetoxi-2,3-dihidrobenzofurán-2-ilmetilamina

Se disolvió 5,6-dimetoxi-2,3-dihidrobenzofurán-2-carbonitrilo (Procedimiento 16: 2,63 g, 12,94 mmoles) en etanol (700 ml) y se añadió ácido hidroclórico (conc., 2,3 ml) y Pd sobre carbono (al 10%, 1 g). La mezcla se hidrogenó bajo 3,5 atmósferas de hidrógeno a 72ºC durante 3 días. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se lavó una vez con éter dietílico. El pH de la fase acuosa se ajustó a un valor entre 10 y 11 con NaOH(aq.) y la solución resultante se extrajo varias veces con éter dietílico y después con DCM. Las capas orgánicas se secaron, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. La extracción con éter dietílico proporcionó 0,6 g (22%) del producto puro y la extracción con DCM proporcionó 2,0 g (74%) de producto puro. RMN (400 MHz): 2,80-2,87 (m, 3H), 3,21 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,72-4,82 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,82
(s, 1H).

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Procedimiento 14

N-(2-Aminoetil)-N'-pirimidín-2-ilurea

Se mezclaron fenilpirimidín-2-ilcarbamato (121,3 g, 0,57 moles) y etano-1,2-diamina (380 ml, 5,7 moles) y se enfriaron con un baño de hielo. Se añadió sodio (0,5 g, 0,0217 moles) en trozos pequeños. La reacción era exotérmica y la temperatura se elevó hasta 38ºC y después se mantuvo a aproximadamente 8ºC durante 5 días. Se evaporó la etano-1,2-diamina remanente bajo presión reducida y se coevaporó con tolueno tres veces. El residuo se disolvió en etanol (al 99%, 1 l) y se filtró. Se añadió ácido hidroclórico (conc., 78 ml). La mezcla se mantuvo a 8ºC durante la noche. Los cristales formados se recogieron y se lavaron con etanol (al 99%), rindiendo el producto en forma de sal HCl con un rendimiento del 97% (120 g). RMN (400 MHz): 3,15 (t, 2H), 3,27 (brs, NH), 3,63 (t, 2H), 7,05 (t, 1H), 8,57 (d, 2H).

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Procedimiento 15

N-(2-Aminoetil)-N'-piridín-2-ilurea

Se mezclaron fenilpiridín-2-ilcarbamato (163,5 g, 0,929 moles) y etano-1,2-diamina (620 ml, 9,29 moles) y se enfriaron en un baño de hielo. Se añadió sodio (0,5 g, 0,0217 moles) en trozos pequeños. La reacción era exotérmica y la temperatura se elevó hasta 42ºC y después la temperatura se mantuvo a 8ºC durante 5 días. La etano-1,2-diamina remanente se evaporó bajo presión reducida y se coevaporó con tolueno tres veces. El residuo se disolvió en MeCN y los cristales formados se separaron mediante filtración. Se añadió ácido hidroclórico (conc., 110 ml) a la solución. Se recogieron los cristales formados y se lavaron con MeCN:MeOH 1:1, rindiendo el producto en forma de sal HCl con un rendimiento del 72% (145,1 g). RMN (400 MHz): 3,16 (t, 2H), 3,28 (brs, NH), 3,60 (t, 2H), 7,40-7,47 (m, 2H), 8,27-8,36 (m, 2H).

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Procedimiento 16

5,6-Dimetoxi-2,3-dihidrobenzofurán-2-carbonitrilo

Se disolvió 2-hidroxi-4,5-dimetoxibenzaldehído (25,5 g, 0,14 moles), cloroacetonitrilo (12,4 g, 0,168 moles) y carbonato de potasio (116 g, 0,84 moles) en DMF (150 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos a 165ºC. El solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo se separó en dos partes, se añadió agua y se extrajo la primera parte con éter dietílico y la segunda parte se extrajo con DCM. La segunda parte se evaporó bajo presión reducida y se disolvió en éter y se lavó una vez con agua. Las capas orgánicas se agruparon y se evaporaron bajo presión reducida. Se lavó el residuo cristalino con metanol caliente (700 ml) y se filtró. Se disolvió el residuo en 225 ml de DCM y se añadió éter dietílico (450 ml). Se recogieron los cristales formados, proporcionando 14,6 g (rendimiento de 51%) de producto. P.f.: 162ºC.

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Procedimiento 17

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

A 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 18: 478 mg, 0,95 mmoles) se le añadió THF (15 ml), agua (3 ml) y LiOH (34 mg, 1,4 mmoles). A continuación, la reacción se agitó durante 1 hora. Después, se añadió ácido acético (0,2 ml) conjuntamente con agua (10 ml) y DCM (10 ml). A continuación, se extrajo la capa acuosa tres veces con DCM. A continuación, las fases orgánicas agrupadas se secaron y se concentraron, proporcionando el compuesto del título, 450 mg (99%). RMN (400 MHz): 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,4 (brs, 1H).

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Procedimiento 18

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

A 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Procedimiento 19: 500 mg, 1,2 mmoles) se le añadió MeCN (30 ml), bromuro de tetrabutilamonio (30 mg, 0,08 mmoles), carbonato sódico anhidro (500 mg, 4,7 mmoles), bromoacetato de etilo (0,14 ml, 1,26 mmoles) y carbonato de cesio (20 mg, 0,06 mmoles). Esta mezcla de reacción se agitó a continuación durante la noche a 80ºC. Después, se eliminó el solvente bajo presión reducida, se añadió agua y DCM y se extrajo la fase acuosa tres veces con DCM. A continuación, las fases orgánicas agrupadas se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash [DCM:EtOAc, 1:0,9:1], proporcionando el compuesto del título, 600 mg (99%). RMN (300 MHz): 0,8-1,0 (m, 6H), 1,0-1,8 (m, 11H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,75 (brq, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,3 (s, 1H).

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Procedimiento 19

1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina

A 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (documento WO nº 96/16051; 600 mg, 1,29 mmoles) se le añadió DMF (5 ml) y metanotiolato sódico (450 mg, 6,42 mmoles). A continuación, la reacción se calentó a 60ºC durante 1 hora. Después, el baño de aceite se calentó a 120ºC durante 4 horas. Para refrescar la reacción, se redujo la temperatura hasta la temperatura ambiente y se añadió rápidamente ácido acético en exceso. La reacción se mantuvo bajo un flujo de nitrógeno a través de hipoclorito sódico durante 2 horas. Se añadió agua y EtOAc y se extrajo la fase acuosa tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas agrupadas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron bajo presión reducida. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía flash [DCM:EtOAc, 9:1], proporcionando el compuesto del título, 0,5 g (92%). RMN (400 MHz): 0,65-0,8 (m, 6H), 0,95-1,6 (m, 8H), 3,1 (q, 2H), 3,6 (brq, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,55 (s, 1H).

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Claims

1. Compuesto de fórmula (I):

25

en la que:

\quad: R^{v} y R^{w} son ambos hidrógeno,

\quad: uno de entre R^{1} y R^{2} se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y el otro se selecciona de entre alquilo C_{1-6};

\quad: R^{x} y R^{y} son ambos hidrógeno,

\quad: R^{z} se selecciona de entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoíloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-carbamoílo, alquilo C_{1-6}-S(O)_{a}, en la que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-sulfamoílo,

\quad: v es de 0-5,

\quad: uno de entre R^{4} y R^{5} es un grupo de fórmula (IA):

26

\quad: R^{3} y R^{6}, y el otro de entre R^{4} y R^{5}, se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoíloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-carbamoílo, alquilo C_{1-6}-S(O)_{a}, en el que a es de 0 a 2, alcoxi carbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-sulfamoílo; en el que R^{3} y R^{6}, y el otro de entre R^{4} y R^{5}, pueden sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más R^{17},

\quad: X es -O-, -N(R^{a})-, -S(O)_{b}- o -CH(R^{a})-; en la que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y b es de 0 a 2,

\quad: el anillo A es arilo o heteroarilo; en el que el anillo A se sustituye opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{18};

\quad: R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{7} se sustituye opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{19}; y en el que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{20};

\quad: R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

\quad: R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

\quad: R^{10} es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcanoílo C_{1-10}, alcanoíloxi C_{1-10}, N-(alquil C_{1-10})amino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}-amino, N,N,N-(alquil C_{1-10})_{3}-amonio, alcanoilamino C_{1-10}, N-(alquil C_{1-10})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}-carbamoílo, alquilo C_{1-10}-S(O)_{a}, en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C_{1-10})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}-sulfamoílo, N-(alquil C_{1-10})sulfamoilamino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}-sulfamoilamino, alcoxi C_{1-10}-carbonilamino, carbociclilo, carbociclil-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, carbociclil-(alquileno C_{1-10})_{p}- R^{21}-(alquileno C_{1-10})_{q} o heterociclil-(alquileno C_{1-10})_{r}-R^{22}-(alquileno C_{1-10})_{s}-; en la que R^{10} se sustituye opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{23}; y en la que, si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{24}; o R^{10} es un grupo de fórmula (IB):

27

en la que:

\quad: R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},

\quad: R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcanoílo C_{1-10}, alcanoíloxi C_{1-10}, N-(alquil C_{1-10})amino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}-amino, alcanoilamino C_{1-10}, N-(alquil C_{1-10})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}-carbamoílo, alquilo C_{1-10}-S(O)_{a}, en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C_{1-10})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}-sulfamoílo, N-(alquil C_{1-10})sulfamoilamino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}-sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en la que R^{12} y R^{13} pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{25}, y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo-NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{26},

\quad: R^{14} se selecciona de entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcanoílo C_{1-10}, alcanoíloxi C_{1-10}, N-(alquil C_{1-10})amino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}-amino, N,N,N-(alquil C_{1-10})_{3}-amonio, alcanoilamino C_{1-10}, N-(alquil C_{1-10})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}-carbamoílo, alquilo C_{1-10}-S(O)a, en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C_{1-10})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}-sulfamoílo, N-(alquil C_{1-10})sulfamoilamino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}-sulfamoilamino, alcoxi C_{1-10}-carbonilamino, carbociclilo, carbociclil-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1_{-10}, carbociclil-(alquileno C_{1-10})_{p}-R^{27}-(alquileno C_{1-10})_{q}- o heterociclil-(alquileno C_{1-10})_{r}-R^{28}-(alquileno C_{1-10})_{s}-; en la que R^{14} puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{29}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{30}; o R^{14} es un grupo de fórmula (IC):

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28

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\quad: R^{15} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

\quad: R^{16} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; en la que R^{16} puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más grupos seleccionados de entre R^{31};

\quad: n es de 1 a 3, en el que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes;

\quad: R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{23}, R^{25}, R^{29} o R^{31} se seleccionan independientemente de entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcanoílo C_{1-10}, alcanoíloxi C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})amino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-amino, N,N,N-(alquilo C_{1-10})_{3}-amonio, alcanoilamino C_{1-10}, N-(alquilo C_{1-10})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-carbamoílo, alquilo C_{1-10}-S(O)_{a}, en el que a es de 0 a 2, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoílo, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoílo, N-(alquilo C_{1-10})sulfamoilamino, N,N-(alquilo C_{1-10})_{2}-sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C_{1-10}, carbociclilo, carbociclil-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, carbociclil-(alquileno C_{1-10})_{p}-R^{32}-(alquileno C_{1-10})_{q}- o heterociclil-(alquileno C_{1-10})_{r}-R^{33}-(alquileno C_{1-10})_{s}-, en el que R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{23}, R^{25}, R^{29} o R^{31} pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con uno o más R^{34}, y en el que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{35};

\quad: R^{21}, R^{22}, R^{27}, R^{28}, R^{32} o R^{33} se seleccionan independientemente de entre -O-, -NR^{36}-, -S(O)_{x}-, -NR^{36}C(O)NR^{36}-, -NR^{36}C(S)NR^{36}-, -OC(O)N=C-, -NR^{36}C(O)- o -C(O)NR^{36}-; en el que R^{36} se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y x es de 0 a 2;

\quad: p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0-2,

\quad: R^{34} se selecciona de entre halo, hidroxi, ciano, carbamoílo, ureido, amino, nitro, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N-metilsulfamoilamino y N,N-dimetilsulfamoilamino;

\quad: R^{20}, R^{24}, R^{26}, R^{30} o R^{35} se seleccionan independientemente de entre alquilo C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, N-(alquilo C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-6})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;

en el que el arilo se encuentra totalmente insaturado, anillo de carbono mono- o bicíclico que contiene 3-12 átomos; heteroarilo se encuentra totalmente insaturado, anillo mono- o bicíclico que contiene 3-12 átomos de los que por lo menos un átomo se selecciona de entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se indique lo contrario, encontrarse unido a un carbono o a un nitrógeno; en el que heteroarilo no es tetrazolilo;

en el que el carbociclilo es un anillo de carbono mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede sustituirse opcionalmente con un -C(O)-; y

en el que el heterociclilo es un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3-12 átomos de los que por lo menos un átomo, particularmente 1-3 átomos, se seleccionan de entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se indique lo contrario, encontrarse unido a un carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- puede sustituirse opcionalmente con un -C(O)- o un átomo de azufre de un anillo puede oxidarse opcionalmente para formar los S-óxidos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que uno de entre R^{1} y R^{2} es etilo y el otro es butilo, o R^{1} y R^{2} son ambos butilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo.

3. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que v es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo.

4. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} y R^{6} son ambos hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo.

5. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} es hidrógeno o metiltio, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo.

6. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{5} es un grupo de fórmula (IA) tal como se ha representado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo.

7. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5} es un grupo de fórmula (IA) tal como se ha representado anteriormente, en la que:

\quad: X es -O-;

\quad: R^{7} es hidrógeno;

\quad: R^{8} es hidrógeno;

\quad: R^{9} es hidrógeno;

\quad: el anillo A es arilo;

\quad: R^{10} es carbamoílo o N-(alquil C_{1-10})carbamoílo o un grupo de fórmula (IB) (tal como se ha representado anteriormente), en la que R^{10} se sustituye opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{23} y en la que:

\quad: R^{11} es hidrógeno;

\quad: R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, carbamoílo o alquilo C_{1-6};

\quad: en la que R^{12} y R^{13} puede sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{25};

\quad: R^{14} se selecciona de entre carbamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-6}, carbociclilo, heterociclilo o carbociclil-(alquileno C_{1-6})_{p}-R^{27}-(alquileno C_{1-6})_{q}-; en el que R^{14} puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{29}; y en el que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{30}, o R^{14} es un grupo de fórmula (IC) (tal como se ha representado anteriormente), en el que:

\quad: R^{15} es hidrógeno;

\quad: R^{16} es alquilo C_{1-6}; en el que R^{16} puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más grupos seleccionados de entre R^{31};

\quad: n es 1;

\quad: R^{23} es hidroxi,

\quad: R^{25}, R^{29} o R^{31} se seleccionan independientemente de entre halo, hidroxi, amino, sulfamoílo, alcoxi C_{1-6}, N,N,N-(alquil C_{1-6})_{3}-amonio, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-sulfamoilamino, alcoxi-C_{1-6}- carbonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclil-(alquileno C_{1-6})_{p}-R^{32}-(alquileno C_{1-6})_{q}- o heterociclil-(alquileno C_{1-6})_{r}-R^{33}-(alquileno C_{1-6})_{s}-, en el que R^{25}, R^{29} o R^{31} pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con uno o más R^{34}_{;} y en el que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{35};

\quad: R^{27}, R^{32} o R^{33} se seleccionan independientemente de entre -O-, -NR^{36}C(O)NR^{36}-, -OC(O)N=Cor-NR^{36}C(O)-, en el que R^{23} es hidrógeno;

\quad: p, q, r y s se seleccionan independientemente de entre 0 y 1;

\quad: R^{34} se selecciona de entre hidroxi, amino, carbamoílo, sulfamoílo o metoxi;

\quad: R^{30} o R^{35} se seleccionan independientemente de entre alquilo C_{1-6} o alcoxi carbonilo C_{1-6}.

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8. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que:

\quad: R^{v} y R^{w} son ambos hidrógeno;

\quad: R^{x} y R^{y} son ambos hidrógeno;

\quad: R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre alquilo C_{1-4};

\quad: v es 0;

\quad: R^{3} y R^{6} son hidrógeno;

\quad: R^{4} es metiltio;

\quad: R^{5} es un grupo de fórmula (IA) tal como se ha representado anteriormente, en la que:

\quad: X es -O-;

\quad: R^{7} es hidrógeno;

\quad: R^{8} es hidrógeno;

\quad: R^{9} es hidrógeno;

\quad: el anillo A es arilo;

\quad: R^{10} es carbamoílo o N-(alquil C_{1-10})carbamoílo o un grupo de fórmula (IB) (tal como se ha representado anteriormente), en la que R^{10} se sustituye opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{23}, y en la que:

\quad: R^{11} es hidrógeno;

\quad: R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, carbamoílo o alquilo C_{1-6}; en la que R^{12} y R^{13} pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{25};

\quad: R^{14} se selecciona de entre carbamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-6}, carbociclilo, heterociclilo o carbociclil-(alquileno C_{1-6})_{p}-R^{27}-(alquileno C_{1-6})_{q}-; en la que R^{14} puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{29}, y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{30}; o R^{14} es un grupo de fórmula (IC) (tal como se ha representado anteriormente), en la que:

\quad: R^{15} es hidrógeno;

\quad: R^{16} es alquilo C_{1-6}; en la que R^{16} puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno o más grupos seleccionados de entre R^{31};

\quad: n es 1;

\quad: R^{23} es hidroxi;

\quad: R^{25}, R^{29} o R^{31} se seleccionan independientemente de entre halo, hidroxi, amino, sulfamoílo, alcoxi C_{1-6}, N,N,N-(alquil C_{1-6})_{3}-amonio, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-sulfamoilamino, alcoxi-C_{1-6}-carbonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclil-(alquileno C_{1-6})_{p}-R^{32}-(alquileno C_{1-6})_{q}- o heterociclil-(alquileno C_{1-6})_{r}-R^{33}-(alquileno C_{1-6})_{s}-; en el que R^{25}, R^{29} o R^{31} pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en un carbono con uno o más R^{34}, y en el que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre R^{35};

\quad: R^{27}, R^{32} o R^{33} se seleccionan independientemente de entre -O-, -NR^{36}C(O)NR^{36}-, -OC(O)N=Cor-NR^{36}C(O)-; en el que R^{23} es hidrógeno;

\quad: p, q, r y s se seleccionan independientemente de entre 0 y 1;

\quad: R^{30} o R^{35} se seleccionan independientemente de entre alquilo C_{1-6} o alcoxicarbonilo C_{1-6};

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo.

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9. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado de entre:

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carbamoil-2-hidroxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(hidroxicarbamoil-metil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-{N'-[2-(N'-pirimidín-2-ilureido)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-{N'-piridín-2-ilureido)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(1-t-butoxicarbonilpiperidín-4-ilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-{N'-[2-(3,4-dihidroxifenil)-2-metoxietil]carbamoilbencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-aminoetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina,

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(piperidín-4-ilmetil)carbamoil]bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; o

1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-N,N-dimetilaminosulfamoiletil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

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10. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, comprendiendo dicho procedimiento:

Procedimiento 1): oxidar una benzotiazepina de fórmula (II):

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29

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Procedimiento 2): para los compuestos de fórmula (I), en la que X es -O-, -NR^{a} o -S-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb):

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30

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con un compuesto de fórmula (IV):

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31

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en la que L es un grupo desplazable;

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Procedimiento 3): hacer reaccionar un ácido de fórmula (Va) o (Vb):

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32

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o un derivado activado del mismo; con una amina de fórmula (VI):

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33

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Procedimiento 4): para los compuestos de fórmula (I), en la que R^{10} es un grupo de fórmula (IB); hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en la que R^{10} es carboxi con una amina de fórmula (VII):

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34

Procedimiento 5): para los compuestos de fórmula (I), en la que R^{10} es un grupo de fórmula (IB) y R^{14} es un grupo de fórmula (IC), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en la que R^{14} es carboxi, con una amina de fórmula (VIII):

(VIII)R^{15}R^{16}NH

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Procedimiento 6): para los compuestos de fórmula (I), en la que uno de entre R^{4} y R^{5} se selecciona independientemente de entre alquiltio C_{1-6} opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R^{17}; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IXa) o (IXb):

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35

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en las que L es un grupo desplazable, con un tiol de fórmula (X):

(X)R^{y}-H

en la que R^{y} es alquiltio C_{1-6} opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R^{16}; y a continuación en caso necesario o deseable:

i): convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);

ii): eliminar cualquier grupo protector;

iii): formar una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal.

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11. Compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, destinado a su utilización como medicamento.

12. Compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, destinado a la utilización en el tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

13. Utilización de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la preparación de un medicamento destinado a la utilización en la producción de un efecto de inhibición de la IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un ligante de ácidos biliares, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

17. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un inhibidor de la HMG CoA reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, y un ligante de ácidos biliares en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

18. Composición según la reivindicación 15 ó 17, en la que el inhibidor de la HMG CoA reductasa es la atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo.

19. Composición según la reivindicación 15 ó 17, en la que el inhibidor de la HMG CoA reductasa es la rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de dicha sal del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

21. Composición según la reivindicación 20, en la que el agonista de PPAR alfa y/o gamma es el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.