ES2435456T3 - Extracto de plantas y la composición que lo contiene - Google Patents
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Abstract
Una composición que consiste en un extracto de plantas de Corydalis Tuber, junto con un extracto de plantasadicional seleccionado de Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen, y un vehículo farmacéuticamente aceptable oagentes de adición sitológicamente aceptables para uso en la prevención o tratamiento del trastorno de movilidadgastrointestinal, en la que la relación de mezcla de los extractos de plantas en la composición se selecciona de (a) una relación de mezcla del extracto de plantas de Corydalis Tuber: el extracto de plantas de Pharbitidis Seedde 1:1 a 10:1 (p/p); o (b) una relación de mezcla del extracto de plantas de Corydalis Tuber: el extracto de plantas de Strychni IgnatiiSemen de 3:1 a 1:3 (p/p).
Description
Extracto de plantas y la composición que lo contiene
Campo técnico
La presente invención se refiere a uno o más extractos de plantas seleccionados del grupo que consiste en Sinapis Semen, Corydalis Tuber, Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen y la composición que los contiene para tratar y prevenir el trastorno de movilidad gastrointestinal.
La dispepsia funcional no es una lesión orgánica patológica o bioquímica sino síntomas funcionales acompañados de molestia continua o dolor en el área abdominal superior. Médicamente significa varios síntomas asociados con la molestia continua y repetitiva o dolor confinado al abdomen superior. Específicamente la dispepsia no ulcerante, una de las dispepsias funcionales, incluye todos los síntomas del sistema digestivo incluyendo saciedad después de una comida, anorexia, distensión abdominal, una sensación temprana de saciedad, eructos, molestia o dolor en el abdomen superior, sialorrea, nauseas, vómitos, reflujo gástrico, ardor de estómago y otros. Su patofisiología aún no se conoce claramente (Panganamamula y col., Functional (Nonulcer) Dyspepsia, Current Treatment Options in Gastroenterology, 5, pp.153-160, 2002).
La dispepsia funcional se diagnostica basándose en diversos síntomas de dispepsia sin aparente lesión orgánica, de modo que la cura no es sencilla y la mayoría de los síntomas alternan entre mejora y deterioro afectado gravemente por la dieta y la tensión. Estos mecanismos patológicos actúan juntos manifestando uno o habitualmente múltiples síntomas.
El tratamiento de dispepsia funcional representativo incluye fármacos procinéticos tales como domperidona, metoclopramida, levosulpride, mosapride, itopride y eritromicina. Como la sialorrea y úlcera son los síntomas representativos de la dispepsia funcional, se usan supresores de ácidos gástricos y antiácidos para el tratamiento pero estos fármacos que incluyen antagonista de H2 habitualmente tiene eficacia temporal (Vincenzo Stanghellini y col., Delayed Gastric Emptying in Functional Dyspepsia, Current Treatment Options in Gastroenterology, 7, 259-264, 2004).
Recientemente el desarrollo de nuevos agentes procinéticos se ha centrado en los fármacos de modulación serotonérgicos ya que la serotonina (5-hidroxitripamina, 5-HT) desempeña un papel central en el movimiento peristáltico gastrointestinal, y el 80% de la serotonina reside en el tracto gastrointestinal, especialmente el 95% del que se distribuye en células de secreción dentro del intestino en el intestino delgado.
Se están desarrollando fármacos agonistas y antagonistas específicos para receptores relacionados con 5-HT y están en desarrollo el agonista de 5-HT4 como una cura para dispepsia funcional así como estreñimiento debido a que facilita la acción procinética con fuerza contractora gástrica aumentada y presión propulsora. El antagonista de 5-HT3 es eficaz para suprimir los vómitos y disminuir la hipersensibilidad visceral, y se está desarrollando un agonista de 5-HT1p como cura de dispepsia funcional por su mecanismo relajante en fundus del estómago (Robin Spiller, Serotonergic modulating drugs for functional gastrointestinal disease, J Clin Pharmacol, 54, pp.11-20, 2002).
Específicamente el antagonista del receptor 5-HT3, granisetrón, reduce la sensibilidad del recto en pacientes con síndrome del intestino irritable, y el ondansetrón no es eficaz para pacientes con síndrome de intestino irritable pero reduce los vómitos y la sensibilidad gástrica provocada por expansión cuando entra grasa en el duodeno en personas sanas. El cilansetrón mejora la modulación de la sensibilidad gastrointestinal y la adaptabilidad del conducto digestivo para expansión gástrica, bloquea el receptor 5-HT3 excitable asociado con los movimientos peristálticos, y eleva la absorción de fluido del yeyuno. Sin embargo el tropisetrón, ondansetrón y la mayoría de los otros antagonistas del receptor 5-HT3 mejoran el síntoma de retardo en ayunas gastrointestinal en ratas, pero el efecto no es concluyente en otras especies incluyendo seres humanos.
La cisaprida es uno de los fármacos procinéticos usados eficazmente para la cura de dispepsia funcional, es agonista del receptor 5-HT4 y antagonista del receptor 5-HT3, y se reconoce que tiene un efecto estadísticamente significativo en comparación con otros fármacos. La tasa de respuesta de cisaprida es 50-82%, mayor que la tasa de placebo que es 27 -53%, y se indica que es eficaz en más del 70% de los casos cuando se administra durante 4 a 8 semanas. También se indica que cisaprida tiene eficacia para la enfermedad conjunta de síndrome del intestino irritable y también mejora los síntomas de los pacientes que no responden a la cura usando antagonista de dopamina de levosulpride y domperidona. Después de haberse aprobado como un fármaco para enfermedad de reflujo gastroesofágico en 1993, lideró el mercado con unos ingresos anuales de 40 mil millones (mercado mundial:
1.300 millones de dólares) pero en Julio de 2000 su venta se prohibió.
Por otro lado, otro agonista del receptor de serotonina 5-HT1 B/D, los triptanos, es eficaz a la dosis usada para migraña, para movimiento gastrointestinal y gastrointestino sensible. Se indica que el sumatriptán retarda el vaciado de los contenidos gástricos, pero se sabe que su efecto mejora los síntomas abdominales superiores ya que mejora la modulación del fundus del estómago y reduce la respuesta de expansión gastrointestinal en los propios pacientes
con dispepsia funcional.
El agonista del receptor 5-HT4, que es uno de los fármacos procinéticos de nuevo uso para cura de dispepsia funcional, mejora los síntomas sin aumentar la tensión en el fundus del estómago. La cisaprida, uno de los agonistas del receptor 5-HT4, es eficaz para facilitar el vaciado del estómago, y con respecto a la longitud de onda de presión 5 intragástrica o del duodeno (gt;6 cm), el valor umbral de reconocimiento de expansión gástrica aumenta no solamente en pacientes sino también en seres humanos sanos. Los fármacos agonistas del receptor 5-HT4 incluyen tegaserod y prucalopride, pero están en estudio clínico y se dirigen a trastornos en el sistema digestivo inferior (Fraser RJ, Postprandial antropyloroduodenal motility and gastric emptying in gastroparesis -effects of cisapride, Gut, 35(2), p.172-8, 1994; Talley NJ., New and emerging treatments for irritable bowel syndrome and functional dyspepsia,
10 Expert Opin Emerg Drugs, 7(1), p. 91-8, 2002).
Al mismo tiempo, la mostaza Coreana de Sinapis Semen es la semilla madura de Brassica juncea Cosson de la familia de las Crucíferas, contiene Sinalbina, Sinapina y aceite graso, y es eficaz para descargar flema y estimular la piel (The Korean Pharmacopoedia V Part 2 pp 453-454).
El Corydalis Tuber es Corydalis ternata Nakai y otras plantas tuberosas de la familia de las Papaveráceas, contiene
15 Berberina, 1-Canadina, Protopina y 1-tetrahidrocoptisina y tiene acciones analgésicas, sedantes, antiespasmódicas, antieméticas y de hipersecreción de ACTH (The Korean Pharmacopoedia V Part 2 pp664)
La Pharbitidis Seed en la semilla de Pharbitis nil Choisy de la familia de las Convolvuláceas, contiene aproximadamente 11% de aceite graso y 2% de farbitina, que es un glucósido resinoso, y se sabe que tienen efectos de facilitamiento de la defecación, diuréticos e insecticidas (The Korean Pharmacopoedia V Part 2 pp 651).
20 La Strychni Ignatii Semen es la semilla de Strychnos Ignatii Bergius de la familia de las Loganiáceas, contiene Estricnina, Brucina, Vomicina, a-Colubrina, !-Colubrina y Loganina, y tiene efectos de excitación del SNC, estomacales, antifúngicos, antiinflamatorios y analgésicos (Oriental Herb (galenicals) Standard Annotation, pp 175, The Korean Pharmacopoedia V Part 2 pp 633-634).
Sin embargo, estos galénicos se han usado como medicina oriental mezclados con otras diversas plantas, de modo
25 que no ha habido ningún informe sobre su mecanismo de acción procinético específico. Por ejemplo, el Número de Referencia de la base de datos TCM/SIPO [En línea] CN-01128064-A (CN 1336220 A, Xu Fengyu [CN], quot;Gastrosis treating Chinese medicinequot;, publicado el 20 de Febrero de 2002) desvela en el Resumen el uso de una composición medicinal China preparada a partir de 21 plantas pulverizadas para tratar varias enfermedades, incluyendo “estómago frío, diversas gastritis, úlcera gástrica, gastritis atrófica, distensión abdominal y paralización del qi”.
30 Además, la Patente del Reino Unido Nº GB 1.122.161, publicada el 31 de Julio de 1968, desvela la extracción de una sustancia activa para el tratamiento de úlceras pépticas de los tubérculos de una planta del género Corydalis, “confirmándose esta actividad por la supresión de la secreción gástrica, excreción de pepsina y movilidad intestinal excesiva, y también por una leve acción tranquilizante” (párrafo que conecta las páginas 1-2).
Con el fondo, para identificar la planta procinética que tiene los efectos de tratamiento y preventivos para dispepsia
35 funcional y síndrome del intestino irritable, el inventor realizó el ensayo de activación para receptores 5-HT3 y 5-HT5 que corresponden a puntos accionadores procinéticos e identificó la planta candidata que activa los receptores. Basándose en esto, se han encontrado extractos de plantas apropiados mediante experimentos de modelos animales para dispepsia funcional.
Además, el inventor descubrió que los extractos de plantas de esta invención son antagonistas de 5-HT3 que
40 facilitan efectos antieméticos y vaciado gástrico, y suprimen la hipersensibilidad visceral, y son agonistas del receptor 5-HT4 que muestran efectos procinéticos y de tratamiento para síndrome del intestino irritable acompañado de estreñimiento y colitis crónica. La invención se completó confirmando el hecho de que las plantas individualmente
o en combinación tienen el efecto de cura para dispepsia funcional y síndrome del intestino irritable.
Divulgación
El objeto de la presente invención es proporcionar extractos de plantas, y una composición que los contenga como un principio activo, para prevenir y tratar el trastorno de movilidad gastrointestinal.
La presente invención se refiere a uno o más extractos de plantas de Sinapis Semen, Corydalis Tuber, Pharbitidis 50 Seed y Strychni Ignatii Semen.
En la presente solicitud, “un extracto de plantas” significa un extracto de plantas y/o una mezcla de extractos de plantas, si el extracto de plantas no se modifica por otras palabras o frases.
La presente invención se explica en detalle posteriormente.
La presente invención proporciona una composición que consiste en un extracto de plantas de Corydalis Tuber, junto con un extracto de plantas adicional seleccionado de Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen, y un vehículo farmacéuticamente aceptable o agentes de adición sitológicamente aceptables para su uso en la prevención o tratamiento del trastorno de movilidad gastrointestinal, en la que la relación de mezcla de los extractos de plantas en la composición se selecciona de (a) una relación de mezcla del extracto de plantas de Corydalis Tuber: el extracto de plantas de Pharbitidis Seed de 1:1 a 10:1 (p/p); o (b) una relación de mezcla del extracto de plantas del Corydalis Tuber: el extracto de plantas de Strychni Ignatii Semen de 3:1 a 1:3 (p/p).
También se describe un extracto de plantas de Sinapis Semen, Corydalis Tuber, Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen.
También se describe una mezcla de dos o más extractos de plantas de Sinapis Semen, Corydalis Tuber, Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen.
También se describe una mezcla de los extractos de plantas de Sinapis Semen y Corydalis Tuber. Preferentemente, la mezcla tiene la relación de mezcla del extracto de plantas de Sinapis Semen: el extracto de plantas de Corydalis Tuber de 1: 1 a 10:1 en peso (p/p).
También se describe una mezcla de los extractos de plantas de Sinapis Semen y Pharbitidis Seed. Preferentemente, la mezcla tiene una relación de mezcla del extracto de plantas de Sinapis Semen: el extracto de plantas de Pharbitidis Seed de 1:1 a 30: 1 en peso (p/p).
La presente invención se refiere a una mezcla de los extractos de plantas de Corydalis Tuber y Pharbitidis Seed. Preferentemente, la mezcla tiene la relación de mezcla del extracto de plantas de Corydalis Tuber: el extracto de plantas de Pharbitidis Seed de 1: 1 a 10: 1 en peso (p/p).
La presente invención se refiere a una mezcla de los extractos de plantas de Corydalis Tuber y Strychni Ignatii Semen. Preferentemente, la mezcla tiene la relación de mezcla del extracto de plantas de Corydalis Tuber: el extracto de plantas de Strychni Ignatii Semen de 3:1 a 1:3 en peso (p/p).
También se describe una mezcla de los extractos de plantas de Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen. Preferentemente, la mezcla tiene la relación de mezcla del extracto de plantas de Pharbitidis Seed: el extracto de plantas de Strychni Ignatii Semen de 1:1 a 1:10 en peso (p/p).
También se describe una mezcla de los extractos de plantas de Sinapis Semen, Corydalis Tuber y Pharbitidis Seed. Preferentemente, la mezcla tiene la relación de mezcla del extracto de plantas de Sinapis Semen: el extracto de plantas de Corydalis Tuber: el extracto de plantas de Pharbitidis Seed de (1-30): (1-10):1 en peso (p/p).
También se describe una mezcla de los extractos de plantas de Sinapis Semen, Corydalis Tuber, Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen. Preferentemente, la mezcla tiene la relación de mezcla del extracto de plantas de Sinapis Semen: el extracto de plantas de Corydalis Tuber: el extracto de plantas de Strychni Ignatii Semen: el extracto de plantas se Pharbitidis Seed de (1-30): (1-10):1: (1-10) en peso (p/p).
También se describe un procedimiento de preparación de los extractos de plantas de la presente invención, caracterizado por que se extrae una planta seleccionada del grupo que consiste en Sinapis Semen, Corydalis Tuber, Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen por agua, un alcohol inferior de C1-C4, o una mezcla de los mismos. Preferentemente, la planta seleccionada se extrae de una a cinco veces a 45-75 ºC durante 65-80 horas.
También se describe un procedimiento de preparación de uno o más extractos seleccionados del grupo que consiste en Sinapis Semen, Corydalis Tuber, Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen, un extracto soluble en un disolvente polar, y un extracto soluble en disolvente no polar, que comprende la primera etapa de extraer una o más plantas seleccionadas del grupo que consiste en Sinapis Semen, Corydalis Tuber, Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen por agua, un alcohol inferior de C1-C4, o una mezcla de los mismos, filtrar y concentrar para obtener un extracto de plantas; la segunda etapa de tratar el extracto de plantas de la primera etapa secuencialmente con hexano, cloroformo y etilacetato para recoger extractos solubles en disolvente no polar; y la tercera etapa de tratar los extractos solubles en disolvente no polar de la segunda etapa con agua, metanol, butanol o mezcla de los mismos, para obtener los extractos de plantas solubles en disolvente polar.
Los presentes extractos incluyen un extracto, un extracto soluble en disolvente polar, o un extracto soluble en disolvente no polar. El extracto se extrae por un disolvente seleccionado de agua, un alcohol inferior de C1-C4, o una mezcla de los mismos, preferentemente etanol. Y el extracto soluble en disolvente polar se extrae de un disolvente seleccionado de agua, metanol, butanol o una mezcla de los mismos, preferentemente butanol. El extracto soluble en disolvente no polar se extrae de un disolvente seleccionado de hexano, cloroformo y etilacetato.
Pueden obtenerse uno o más extractos de plantas seleccionados del grupo que consiste en Sinapis Semen, Corydalis Tuber, Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen por los siguientes procedimientos.
En primer lugar, después de lavar y secar Sinapis Semen, Corydalis Tuber, Pharbitidis Seed o Strychni Ignatii
Semen, la planta secada se muele para realizar una planta molida por un molino, y la planta molida se pulveriza mediante un molinillo. La planta seca o el polvo se pone en agua, un alcohol inferior tal como etanol o metanol (preferentemente etanol), o una mezcla de los mismos, en una cantidad de 1-25 veces el peso de la planta seca o polvo (preferentemente 5-15 veces). Se extraen mediante extracción hidrotérmica, extracción de precipitación fría, extracción de reflujo-enfriamiento o extracción ultrasónica [preferentemente extraída de una a cinco veces usando la extracción hidrotérmica a 20-100 ºC (preferentemente 45-75 ºC) durante aproximadamente 1-100 horas (preferentemente 65-80 horas)], se filtran en vacío, y se liofilizan para obtener el extracto de plantas de Sinapis Semen, el extracto de plantas de Corydalis Tuber, el extracto de plantas de Pharbitidis Seed y el extracto de plantas de Strychni Ignatii Semen.
Cada uno del extracto de plantas de Sinapis Semen, el extracto de plantas de Corydalis Tuber, el extracto de plantas de Pharbitidis Seed y el extracto de plantas de Strychni Ignatii Semen se suspendió en agua y se extrajo usando disolventes en el orden de cloroformo, etilacetato y butanol para obtener un extracto soluble en disolvente polar y un extracto soluble en disolvente no polar de la presente invención. Particularmente el extracto soluble en disolvente polar y el extracto soluble en disolvente no polar de la presente invención se obtuvieron por un procedimiento que comprendía la primera etapa en la que cada uno del extracto de plantas de Sinapis Semen, el extracto de plantas de Corydalis Tuber, el extracto de plantas de Pharbitidis Seed y el extracto de plantas de Strychni Ignatii Semen (los extractos obtenidos por extracción hidrotérmica) se añadió a hexano para obtener un extracto soluble de hexano y un extracto soluble en agua; la segunda etapa en la que el extracto soluble en agua obtenido en la primera etapa se extrajo mediante cloroformo para obtener un extracto soluble en cloroformo y un extracto soluble en agua; la tercera etapa en la que extracto soluble en agua obtenido en la segunda etapa se extrajo mediante etilacetato para obtener un extracto soluble en etilacetato y un extracto soluble en agua, y la cuarta etapa en la que el extracto soluble en agua obtenido en la tercera etapa se extrajo por butanol para obtener un extracto soluble en butanol y un extracto soluble en agua.
La presente invención proporciona una composición para su uso en la prevención y tratamiento del trastorno de movilidad gastrointestinal, que comprende los extractos de plantas de la presente invención como un principio activo y vehículo, diluyente o carga farmacéuticamente aceptable.
La composición para su uso en la presente invención contiene los extractos en 0,01 a 80% en peso del peso total de la composición [preferentemente, de 1 a 50% (p/p)].
En la preparación de la presente composición, pueden añadirse algunos elementos, o extraerse de, el presente extracto de plantas, y las relaciones de mezcla pueden cambiarse.
En el presente documento se caracteriza el trastorno de movilidad gastrointestinal como una enfermedad provocada por hiperactividad del receptor 5-HT3 y/o antagonismo del receptor 5-HT4.
El trastorno de movilidad gastrointestinal incluye dispepsia funcional tal como saciedad temprana, dolor, insuficiencia epigástrica, una falsa sensación de saciedad, ardor de estómago, náuseas y vómitos; dispepsia ulcerante, dispepsia no ulcerante; esofagitis de reflujo; parálisis de la movilidad gástrica; estreñimiento; síndrome del intestino irritable; colitis hipersensible; trastorno de la movilidad gastrointestinal diabética; trastorno de la movilidad gastrointestinal originada por quimioterapia, y trastorno de la movilidad del tracto digestivo originado por atresia intestinal y trastorno de movilidad intestinal gástrica originado por distrofia miotónica.
La colitis irritable incluye colitis general, colitis irritable acompañada de estreñimiento o diarrea.
La presente composición que incluye los extractos de plantas puede incluir además un vehículo, excipiente o diluyente apropiado.
El vehículo, excipiente y diluyente que puede incluirse en la composición de la presente invención incluye lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, almidón, goma arábiga, alginato, gelatina, fosfato cálcico, silicato cálcico, celulosa, metil celulosa, celulosa microcristalina, polivinil pirrolidona, agua, metilhidroxibenzoato, propilhidrobenzoato, talco, estearato de magnesio o aceite mineral.
Además, la composición puede prepararse en medicina oral como polvo, gránulo, comprimido, cápsula, suspensión, emulsión, jarabe y aerosol; medicina externa; o supositorio o solución de inyección estéril.
Específicamente, cuando se prepara en medicinas, puede añadirse un diluyente o excipiente tal como agentes de sensibilización usados generalmente, expansores, agentes aglutinantes, humectantes, disgregantes o detergentes. Los productos sólidos para administración oral incluyen comprimidos, píldoras, polvo, gránulo, cápsulas y otros. La composición de plantas puede mezclarse con al menos uno o más excipientes como almidón, carbonato cálcico, sacarosa, lactosa o gelatina. Puede usarse no solamente el excipiente sencillo sino también lubricantes como estearato de magnesio o talco. Para productos orales líquidos, puede usarse suspensión, agente de contenidos, emulsión y jarabe, pero también pueden usarse diluyentes sencillos usados habitualmente como agua y parafina líquida así como diversos excipientes tales como humectantes, agentes edulcorantes, odorizantes o conservantes. Los productos administrativos no orales incluyen suspensión acuosa estéril, disolvente no acuoso, suspensión, emulsión, productos liofilizados y supositorios. Para disolvente y suspensión no acuosos, puede usarse propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal como aceite de oliva, o éster inyectable, tal como etiloleato. Para la base de supositorio, puede usarse witepsol, macrogol, tween 61, manteca de cacao, grasa de laurina, gelatina de glicerol y otros.
La presente invención proporciona un uso de los extractos de plantas para curar y prevenir el trastorno de movilidad 5 gastrointestinal.
Además, la presente invención proporciona una composición para su uso en un procedimiento para tratar el trastorno de movilidad gastrointestinal; el uso incluye administrar la composición farmacéutica con los extractos de plantas en la dosificación eficaz a mamíferos, incluyendo seres humanos.
La dosis de administración de la composición de la presente invención que incluye los extractos de plantas puede
10 variar dependiendo de la edad, sexo o peso corporal de un paciente. Sin embargo, generalmente el polvo seco de los extractos puede administrarse en dosis individuales o múltiples en la cantidad de 0,01 a 10 g/kg, preferentemente 5 g/kg al día. La dosis puede ajustarse dependiendo de la vía de administración, gravedad de la enfermedad, sexo, peso corporal, edad, estado de salud, dieta, momento y procedimiento de administración y tasa de excreción.
La composición farmacéutica puede administrarse a mamíferos como ratas, ratones, vacas o seres humanos
15 mediante una diversidad de vías. Por ejemplo, se puede administrar por vía oral, a través del recto o por inyección venosa, muscular, subcutánea, uterina, en la duramadre o intracerebroventricular.
Los extractos de plantas pueden usarse de forma segura durante un periodo largo para el fin de prevención puesto que tienen poca toxicidad o efectos adversos.
Para confirmar la eficacia procinética y antidispepsia de los extractos de plantas, el presente inventor ensayó su
20 afinidad por, antagonismo contra y agonismo con los receptores de 5-HT3 y 5-HT4, y verificó su eficacia selectiva y destacada. Además, para identificar la relación apropiada de los extractos de plantas, se realizaron diversos experimentos in vivo usando muchas patologías de dispepsia funcional en modelos animales, y se han verificado los efectos notables de los extractos.
Para evitar y mejorar el trastorno de movilidad gastrointestinal, la presente invención proporciona alimentos
25 funcionales sanos con uno o más extractos seleccionados del grupo de Corydalis Tuber, Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen y aditivos alimentarios permitidos en sitología.
Los alimentos funcionales sanos usados en la presente invención tienen las características de ingredientes alimentarios de función sanitaria enumerados en el Anuncio de la FDA Coreana 2004-12 basado en las funciones y seguridad en seres humanos de nueva Definición del Acta de Alimentos de Función Sanitaria del 2002.
30 También se describe un alimento de cuidado sanitario para prevenir y mejorar el trastorno de movilidad gastrointestinal que contiene dos o más extractos de plantas seleccionados del grupo que consiste en Sinapis Semen, Corydalis Tuber, Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen, y agentes de adición sitológicamente aceptables.
También se describe un alimento de cuidados sanitarios para prevenir y mejorar el trastorno de movilidad
35 gastrointestinal que contiene una mezcla del extracto de plantas de Sinapis Semen, el extracto de plantas de Corydalis Tuber, y el extracto de plantas de Pharbitidis Seed, y agentes de adición sitológicamente aceptables. Preferentemente, en la mezcla, la relación de mezcla del extracto de plantas de Sinapis Semen: el extracto de plantas de Corydalis Tuber: el extracto de plantas de Pharbitidis Seed es (1-30):(1-10):1 en peso (p/p).
También se describe un alimento de cuidados sanitarios para prevenir y mejorar el trastorno de movilidad
40 gastrointestinal que contiene una mezcla del extracto de plantas de Sinapis Semen, el extracto de plantas de Corydalis Tuber, el extracto de plantas de Pharbitidis Seed, y el extracto de plantas de Strychni Ignatii Semen, y agentes de adición sitológicamente aceptables. Preferentemente, en la mezcla, la relación de mezcla del extracto de plantas de Sinapis Semen: el extracto de plantas de Corydalis Tuber: el extracto de plantas de Strychni Ignatii Semen: el extracto de plantas de Pharbitidis Seed es (1-30):(1-10):1:(1-10) en peso (p/p).
45 También se describe un alimento de cuidados sanitarios para prevenir y mejorar el trastorno de movilidad gastrointestinal que contiene una mezcla del extracto de plantas de Sinapis Semen y el extracto de plantas de Corydalis Tuber, y agentes de adición sitológicamente aceptables. Preferentemente, en la mezcla, la relación de mezcla del extracto de plantas de Sinapis Semen: el extracto de plantas de Corydalis Tuber es de 1:1 a 10:1 en peso (p/p).
50 También se describe un alimento de cuidados sanitarios para prevenir y mejorar el trastorno de movilidad gastrointestinal que contiene una mezcla del extracto de plantas de Sinapis Semen y el extracto de plantas de Pharbitidis Seed, y agentes de adición sitológicamente aceptables. Preferentemente, en la mezcla, la relación de mezcla del extracto de plantas de Sinapis Semen: el extracto de plantas de Pharbitidis Seed es de 1:1 a 30:1 en peso (p/p).
La presente invención proporciona un alimento de cuidados sanitarios para prevenir y mejorar el trastorno de movilidad gastrointestinal que contiene una mezcla del extracto de plantas de Corydalis Tuber y el extracto de plantas de Pharbitidis Seed, y agentes de adición sitológicamente aceptables. Preferentemente, en la mezcla, la relación de mezcla del extracto de plantas de Corydalis Tuber: el extracto de plantas de Pharbitidis Seed es de 1:1 a
1:10 en peso (p/p).
La presente invención proporciona un alimento de cuidados sanitarios para prevenir y mejorar el trastorno de movilidad gastrointestinal que contiene una mezcla del extracto de plantas de Corydalis Tuber y el extracto de plantas de Strychni Ignatii Semen, y agentes de adición sitológicamente aceptables. Preferentemente, en la mezcla, la relación de mezcla del extracto de plantas de Corydalis Tuber: el extracto de plantas de Strychni Ignatii Semen es de 3:1 a 1:3 en peso (p/p).
También se describe un alimento de cuidados sanitarios para prevenir y mejorar el trastorno de movilidad gastrointestinal que contiene una mezcla del extracto de plantas de Pharbitidis Seed y el extracto de plantas de Strychni Ignatii Semen, y agentes de adición sitológicamente aceptables. Preferentemente, en la mezcla, la relación de mezcla del extracto de plantas de Pharbitidis Seed: el extracto de plantas de Strychni Ignatii Semen es de 1:1 a
1:10 en peso (p/p).
Por otro lado, la composición que incluye los extractos de plantas puede usarse en diversas formas de fármacos, alimentos y bebidas para efecto procinético. Los extractos de plantas pueden añadirse a diversos alimentos como bebidas, goma, té, complejo vitamínico y alimento complementario sano, y pueden usarse en forma de píldora, polvo, gránulo, infusión, comprimido, cápsula o bebida.
La dosis de los extractos de plantas en alimentos o bebidas para la composición de alimentos sanos de la presente invención es generalmente de 0,01 a 15% en peso del peso total del alimento, preferentemente del 0,1 al 10% en peso. Para la composición de bebida sana, puede añadirse de 0,1 a 30 g, preferentemente de 0,2 a 5 g, de los extractos de plantas a 100 ml.
Para la composición de bebida sana, solamente los extractos de plantas son ingredientes necesarios con relación específica, y no hay restricciones especiales en los ingredientes líquidos. Como bebidas comunes, pueden añadirse diversos tipos de sabores y carbohidratos naturales.
Los ejemplos de los carbohidratos naturales mencionados anteriormente serían monosacáridos, disacáridos tales como glucosa y fructosa, polisacáridos tales como maltosa y sacarosa, azúcar general tal como dextrina y ciclodextrina, y alcohol de azúcar tal como xilitol, sorbitol y eritritol. Además de los sabores anteriormente mencionados, pueden usarse sabores naturales (taumatina, extracto de Stevia (es decir, rebaudiósido A, glicirricina)) y sabores sintéticos (es decir, sacáridos, aspartamo). Para la composición de carbohidratos natural anterior, se usan generalmente de 1 a 20 g por 100 ml, preferentemente de 5 a 12 g.
Además de lo anterior, la composición para uso de la presente invención puede contener diversos nutrientes, vitaminas, minerales (electrolitos), agentes saporíferos sintéticos y naturales, colorantes, expansores (tales como queso, chocolate), ácido péctico y pectinato, ácido algínico y alginato, ácido orgánico, agentes espesantes coloidales protectores, modulador de pH, estabilizador, conservantes, glicerina, alcohol, carbonatador usado en bebidas carbonatadas y otros. Adicionalmente, la composición para uso de la presente invención puede contener la carne de frutos para producir zumo de frutas natural, bebidas de zumo de frutas y bebidas vegetales. Estos ingredientes pueden usarse solos o en combinación. Las relaciones de estos aditivos no son cruciales, pero generalmente se usa de 0 a 20 por ciento en peso por cada 100 de peso de la composición.
Efectos ventajosos
Los extractos o una mezcla de los mismos pueden usarse como una composición farmacéutica para su uso en la prevención y tratamiento del trastorno de movilidad gastrointestinal y un alimento funcional sano para facilitar la movilidad gastrointestinal mediante antagonismo del receptor HT3 y/o agonismo del receptor HT4.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 es un dibujo esquemático que ilustra los resultados analíticos de cromatografía líquida fina (TLC) de extractos de etanol de Sinapis Semen, Corydalis Tuber, Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen usando H2SO4.
La Figura 1 es un dibujo esquemático que ilustra los resultados analíticos de cromatografía líquida fina (TLC) de extractos de etanol de Sinapis Semen, Corydalis Tuber, Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen usando KMNO4.
La Figura 3 es un dibujo esquemático que ilustra actividades múltiples del agonista para el receptor 5-HT3.
La presente invención se refiere a los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales que proporcionan más detalles. T.a. significa temperatura ambiente en la presente divulgación.
Ejemplo 1. Preparación de extractos de plantas
5 1-1. Preparación de un extracto de Sinapis Semen
Se compró Sinapis Semen en una tienda de medicina de plantas China del mercado de Kyung-dong, se lavó para retirar adulteraciones y se secó para usar en el experimento. La planta seca se molió en un molino, y se pusieron 20 g de la Sinapis Semen molida en etanol-agua al 0%, 15%, 30%, 50%, 70%, 85% y 96% (160 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después, se extrajo la mezcla resultante, se filtró y se concentró a 55-65 ºC
10 bajo una presión baja, y se liofilizó para obtener un extracto de Sinapis Semen (1,04-3,1 g) (Tabla 1: Rendimientos de extractos de Sinapis Semen como un tipo de disolvente).
[Tabla 1]
- Cantidad de una planta
- disolvente Cantidad de disolvente lavado Temperatura de extracción Tiempo de extracción Cantidad obtenida (g) Rendimiento (%)
- 20 g
- EtOH 96% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 1,24 6,2
- 20 g
- EtOH 85% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 1,93 9,7
- 20 g
- EtOH 70% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 1,96 9,8
- 20 g
- EtOH 50% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 2,28 11,4
- 20 g
- EtOH 30% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 2,37 11,9
- 20 g
- EtOH 15% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 3,1 15,5
- 20 g
- Agua 100% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 1,04 5,2
1-2. Preparación de un extracto de Corydalis Tuber
Se compró Corydalis Tuber en una tienda de medicina de plantas China del mercado de Kyung-dong, se lavó
15 usando agua para retirar adulteraciones, y se secó para usar en el experimento. La planta seca se molió en un molino, y se pusieron 20 g del Corydalis Tuber molido en etanol-agua al 0%, 15%, 30%, 50%, 70%, 85% y 96% (160 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después, la mezcla resultante se extrajo, se filtró y se concentró a 55-65 ºC bajo una presión baja, y se liofilizó usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-1 para obtener un extracto de Corydalis Tuber (0,36-2,94 g) (Tabla 2: Rendimientos de extractos de Corydalis Tuber como
20 un tipo de disolvente).
[Tabla 2]
- Planta
- disolvente Cantidad de disolvente lavado Temperatura de extracción Tiempo de extracción Rendimiento obtenido (g) Rendimiento (%)
- 20 g
- EtOH 96% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 0,36 1,8
- 20 g
- EtOH 85% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 0,84 4,2
- 20 g
- EtOH 70% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 1,3 6,5
- 20 g
- EtOH 50% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 1,65 8,3
- 20 g
- EtOH 30% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 1,92 9,6
- 20 g
- EtOH 15% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 2,16 10,8
- 20 g
- Agua 100% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 2,94 14,7
1-3. Preparación de un extracto de Pharbitidis Seed
Se compró Pharbitidis Seed en una tienda de medicina de plantas China del mercado de Kyung-dong, se lavó usando agua para retirar adulteraciones y se secó para usar en el experimento. La planta seca se molió en un molino, y se pusieron 20 g de la Pharbitidis Seed molida en etanol-agua al 0%, 15%, 30%, 50%, 70%, 85% y 96% (160 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después la mezcla resultante se extrajo, se filtró y se concentró a 55-65 ºC bajo una presión baja, y se liofilizó usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-1 para obtener un extracto de Pharbitidis Seed (0,92-3,85 g) (Tabla 3: Rendimientos de extractos de Pharbitidis Seed como un tipo de disolvente).
[Tabla 3]
- Planta
- Disolvente Cantidad de disolvente Lavado Temperatura de extracción Tiempo de extracción Cantidad obtenida (g) Rendimiento (%)
- 20 g
- EtOH 96% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 0,92 4,6
- 20 g
- EtOH 85% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 1,03 5,2
- 20 g
- EtOH 70% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 1,27 6,4
- 20 g
- EtOH 50% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 2,13 10,7
- 20 g
- EtOH 30% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 2,14 10,7
- 20 g
- EtOH 15% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 3,85 19,3
- 20 g
- Agua 100% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 3,77 18,9
10 1-4. Preparación de un extracto de Strychni Ignatii Semen
Se compró Strychni Ignatii Semen en una tienda de medicina de plantas China del mercado de Kyung-dong, se lavó usando agua para retirar adulteraciones y se secó para usar en el experimento. La planta seca se molió en un molino, y se pusieron 20 g de la Strychni Ignatii Semen molida en etanol-agua al 0%, 15%, 30%, 50%, 70%, 85% y 96% (160 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después la mezcla resultante se extrajo, se filtró
15 y se concentró a 55-65 ºC bajo una presión baja, y se liofilizó usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-1 para obtener un extracto de Strychni Ignatii Semen (0,59-5,41 g) (Tabla 3: Rendimientos de extractos de Strychni Ignatii Semen como un tipo de disolvente).
[Tabla 4]
- Planta
- Disolvente Cantidad de disolvente Lavado Temperatura de extracción Tiempo de extracción Cantidad obtenida (g) Rendimiento (%)
- 20 g
- EtOH 96% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 0,59 3,0
- 20 g
- EtOH 85% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 2,26 11,3
- 20 g
- EtOH 70% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 3,69 18,5
- 20 g
- EtOH 50% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 3,88 19,4
- 20 g
- EtOH 30% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 4,3 21,5
- 20 g
- EtOH 15% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 4,96 24,8
- 20 g
- Agua 100% 160 ml 20 ml t.a. 3 días 5,41 27,1
Ejemplo 2. Preparación de un extracto soluble en disolvente polar y un extracto soluble en disolvente no 20 polar
2-1. Preparación de un extracto soluble en hexano
Se disolvieron 10 g de extractos de etanol al 50% del Ejemplo 1 cada uno en 100 ml de agua destilada y 80 ml de metanol, se pusieron en un embudo separador y se mezclaron fuertemente para separar una capa de agua y una capa de hexano. Se pusieron de nuevo 180 ml de hexano en la capa de agua, se mezclaron y se separaron para obtener un extracto soluble en hexano y un extracto insoluble en hexano.
2-2. Preparación de un extracto soluble en cloroformo
El extracto insoluble en hexano (capa de agua) se mezcló con 160 ml de cloroformo para separar una capa de 5 cloroformo y una capa de agua. La capa de agua se añadió a 160 ml de cloroformo y se mezcló para obtener un extracto soluble en cloroformo y un extracto insoluble en cloroformo.
2-3. Preparación de un extracto soluble en etilacetato
El extracto insoluble en cloroformo (capa de agua) se mezcló con 140 ml de etilacetato para separar una capa de etilacetato y una capa de agua. La capa de agua se añadió a 140 ml de etilacetato y se mezcló para obtener un
10 extracto soluble en etilacetato y un extracto insoluble en etilacetato.
2-4. Preparación de un extracto soluble en butanol
El extracto insoluble en etilacetato (capa de agua) se mezcló con 40 ml de butanol para separar una capa de butanol y una capa de agua. La capa de agua se añadió a 20 ml de butanol y se mezcló para obtener un extracto soluble en butanol y un extracto insoluble en butanol.
15 Los extractos solubles en hexano, cloroformo, etilacetato y butanol, y los extractos insolubles en hexano, cloroformo, etilacetato y butanol se concentraron bajo una presión baja, y después se liofilizaron para obtener un extracto soluble en hexano (0,2-0,4 g), un extracto soluble en cloroformo (0,1-0,3 g), un extracto soluble en etilacetato (0,30,6 g), un extracto soluble en butanol (0,8-1,6 g) y un extracto soluble en agua (1,5-3,0 g). Los resultados se muestran en la Tabla 5 (El rendimiento de los extractos solubles en disolvente polar y en disolvente no polar de
20 diversas plantas).
[Tabla 5]
- Planta
- Disolvente secuencialmente fraccional Cantidad de disolvente Temperatura de extracción Cantidad obtenida (g) Rendimiento (%)
- Sinapis Semen (extracto de EtOH al 50%,10 g)
- Hexano 180 ml x 2 t.a.* 0,2 2
- Cloroformo
- 160 ml x 2 t.a. 0,24 2,4
- Etilacetato
- 160 ml x 2 t.a. 1,37 14
- Butanol
- 40 ml, 20 ml t.a. 0,22 2,2
- Corydalis Tuber (extracto de EtOH al 50%,10 g)
- Hexano 180 ml x 2 t.a. 0,08 0,38
- Cloroformo
- 160 ml x 2 t.a. 0,86 2,9
- Etilacetato
- 160 ml x 2 t.a. 1,17 12
- Butanol
- 40 ml, 20 ml t.a. 0,02 0,07
- Pharbitidis Seed (extracto de EtOH al 50%,10 g)
- Hexano 180 ml x 2 t.a. 0,20 2,0
- Cloroformo
- 160 ml x 2 t.a. 0,11 1,1
- Etilacetato
- 160 ml x 2 t.a. 0,32 3,2
- Butanol
- 40 ml, 20 ml t.a. 0,81 8,1
- Strychni Ignatii Semen (extracto de EtOH al 50%,10 g)
- Hexano 180 ml x 2 t.a. 0,06 0,6
- Cloroformo
- 160 ml x 2 t.a. 0,87 8,7
- Etilacetato
- 160 ml x 2 t.a. 0,52 5,2
- Butanol
- 40 ml, 20 ml t.a. - -
- *t.a. significa temperatura ambiente.
Ejemplo 3. Preparación de mezclas de extractos de plantas
3-1. Preparación de una mezcla de los extractos de Sinapis Semen, Corydalis Tuber y Pharbitidis Seed
Los extractos de etanol al 50% obtenidos del Ejemplo 1 se mezclaron por las relaciones del extracto de Sinapis Semen: el extracto de Corydalis Tuber: el extracto de Pharbitidis Seed para que fueran de 30:10:1, 30:3:1, 10:10:1, 5 10:3:1, 10:1:1, 3:3:1 y 3:1:1 de peso en peso (p/p) para preparar 3-1-A, 3-1-B, 3-1-C, 3-1-D, 3-1-E, 3-1-F y 3-1-G como mezclas molidas.
3-2. Preparación de una mezcla de los extractos de Sinapis Semen y Corydalis Tuber
Los extractos de etanol al 50% obtenidos del Ejemplo 1 se mezclaron por las relaciones del extracto de Sinapis Semen y el extracto de Corydalis Tuber para que fueran de 10:1, 3:1 y 1:1 peso en peso (p/p) para preparar 3-2-A,
10 3-2-B y 3-2-C como mezclas molidas
3-3. Preparación de una mezcla de los extractos de Sinapis Semen y Pharbitidis Seed
Los extractos de etanol al 50% obtenidos del Ejemplo 1 se mezclaron por las relaciones del extracto de Sinapis Semen y el extracto de Pharbitidis Seed para que fueran de 30:1, 10:1 y 3:1 de peso en peso (p/p) para preparar 3-3-A, 3-3-B y 3-3-C como mezclas molidas
15 3-4. Preparación de una mezcla de los extractos de Corydalis Tuber y Pharbitidis Seed
Los extractos de etanol al 50% obtenidos del Ejemplo 1 se mezclaron por las relaciones del extracto de Corydalis Tuber y el extracto de Pharbitidis Seed para que fueran de 10:1, 3:1 y 1:1 de peso en peso (p/p) para preparar 3-4-A, 3-4-B y 3-4-C como mezclas molidas
3-5. Preparación de una mezcla de los extractos de Corydalis Tuber y Strychni Ignatii Semen
20 Los extractos de etanol al 50% obtenidos del Ejemplo 1 se mezclaron por las relaciones del extracto de Corydalis Tuber y el extracto de Strychni Ignatii Semen para que fueran de 3:1, 1:1 y 1:3 de peso en peso (p/p) para preparar 3-5-A, 3-5-B y 3-5-C como mezclas molidas.
3-6. Preparación de una mezcla de los extractos de Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen
Los extractos de etanol al 50% obtenidos del Ejemplo 1 se mezclaron por las relaciones del extracto de Pharbitidis
25 Seed y el extracto de Strychni Ignatii Semen para que fueran de 1:1, 1:3 y 1:10 de peso en peso (p/p) para preparar 3-6-A, 3-6-B y 3-6-C como mezclas molidas.
3-7. Preparación de una mezcla de los extractos de Sinapis Semen, Corydalis Tuber, Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen
Los extractos de etanol al 50% obtenidos del Ejemplo 1 se mezclaron por las relaciones de Sinapis Semen: el
30 extracto de Corydalis Tuber: el extracto de Pharbitidis Seed: el extracto de Strychni Ignatii Semen para que fueran de 30:10:1:10, 30:10:1:3, 30:3:1:10, 30:3:1:3, 10:3:1:3, 10:10:1:10, 10:10:1:3, 10:3:1:10 y 3:3:1:3de peso en peso (p/p) para preparar 3-7-A, 3-7-B, 3-7-C, 3-7-D, 3-7-E, 3-7-F, 3-7-G, 3-7-H y 3-7 como mezclas molidas.
lt;Ejemplo Experimental 1gt; ensayo de unión del receptor 5-HT3 en los extractos del Ejemplo 1
Se realizó un ensayo de unión contra el receptor 5-HT3 originado de seres humanos para seleccionar un extracto de
35 plantas que tuviera afinidad por el receptor 5-HT3 [Nagakura Y y col., Pharmacology properties of a novel gastrointestinal prokinetics benzamide selective for human-5-HT4 receptor versus human 5-HT3 receptor. Pharma. Research, 39(5), pp. 375-382, 1999; Miyake y col., Molecular cloning of human 5-hydroxytamine3 receptor: heterogeneity in distribution and function among species. Mol. Pharmacology, pp. 407-416, 1995].
1-1. El extracto de Sinapis Semen
40 Se usó el gen del receptor 5-HT3 del Nº de lista de secuencia 1 (HTR03A0000, UMR cDNA Resource Center) para transfectar células Cos-7 para preparar una membrana celular de un receptor en desarrollo. La membrana (proteína: 20 ∀g) se sembró en una placa de 96 pocillos y después se añadieron a la placa un ligando marcado con isótopo y el extracto de Sinapis Semen, y se mezclaron. Después la placa se incubó a 25 ºC durante 40 minutos, la radiactividad de la placa se midió por un instrumento medidor de radiactividad beta (de sobremesa). Las tasas de inhibición se
45 calcularon usando la siguiente Fórmula Matemática 1.
[Fórmula Matemática 1]
Relación de inhibición (%) = 100-[(CPM de sustancia de búsqueda – CPM de unión no específica)/(CPM global – CPM de unión no específica)x100]
(*CPM: cuentas por minuto) Como se muestra en la Tabla 6, el extracto de Sinapis Semen de etanol-agua al 50-96% mostró la mayor afinidad por el receptor 5-HT3. La concentración inhibidora al 50% (CI50) del extracto de Sinapis Semen de etanol-agua al 50% es 79,2 ∀g/ml (Tabla 7).
[Tabla 6]
- Concentración
- Relación de inhibición (%)
- Extracto de Sinapis Semen de EtOH al 96%
- 100 ∀g/ml 95,5
- 300 ∀g/ml
- 100,6
- Extracto de Sinapis Semen de EtOH al 85%
- 100 ∀g/ml 88,4
- 300 ∀g/ml
- 94,3
- Extracto de Sinapis Semen de EtOH al 70%
- 100 ∀g/ml 87,6
- 300 ∀g/ml
- 98,3
- Extracto de Sinapis Semen de EtOH al 50%
- 100 ∀g/ml 73,3
- 300 ∀g/ml
- 93,0
- Extracto de Sinapis Semen de EtOH al 30%
- 100 ∀g/ml 52,3
- 300 ∀g/ml
- 79,3
- Extracto de Sinapis Semen de EtOH al 15%
- 100 ∀g/ml 33,2
- 300 ∀g/ml
- 57,4
- Extracto de Sinapis Semen de agua
- 100 ∀g/ml 41,1
- 300 ∀g/ml
- 54,9
[Tabla 7]
- Concentración (∀g/ml)
- Relación de inhibición (%)
- Extracto de EtOH al 50%
- 10 1,0
- 30
- 8,0
- 100
- 60,0
- 300
- 89,7
1-2. El extracto de Strychni Ignatii Semen
La afinidad del extracto de Strychni Ignatii Semen por el receptor 5-HT3 se midió usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo Experimental 1-1. Los resultados se muestran en las Tablas 8 y 9. Como se muestra en las Tablas 8 y 9, los extractos de Strychni Ignatii Semen de etanol-agua al 30-85% mostraron la mayor afinidad por el receptor 5
10 HT3. La concentración de inhibición al 50% (CI50) del extracto de Strychni Ignatii Semen de etanol-agua al 50% es 144,9 ∀g/ml (Tabla 9).
[Tabla 8]
- Concentración
- Relación de inhibición (%)
- Extracto de Strychni Ignatii Semen de EtOH al 96%
- 300 ∀g/ml 77,8
- 1000 ∀g/ml
- 79,8
- Extracto de Strychni Ignatii Semen de EtOH al 85%
- 300 ∀g/ml 70,2
- 1000 ∀g/ml
- 93,6
- Extracto de Strychni Ignatii Semen de EtOH al 70%
- 300 ∀g/ml 67,6
- 1000 ∀g/ml
- 89,0
- Extracto de Strychni Ignatii Semen de EtOH al 50%
- 300 ∀g/ml 72,6
- 1000 ∀g/ml
- 87,6
- Extracto de Strychni Ignatii Semen de EtOH al 30%
- 300 ∀g/ml 70,8
- 1000 ∀g/ml
- 87,5
- Extracto de Strychni Ignatii Semen de EtOH al 15%
- 300 ∀g/ml 60,4
- 1000 ∀g/ml
- 80,0
- Extracto de Strychni Ignatii Semen de Agua
- 300 ∀g/ml 66,4
- 1000 ∀g/ml
- 86,1
[Tabla 9]
- Concentración (∀g/ml)
- Relación de inhibición (%)
- Extracto de etanol al 50%
- 30 20,0
- 100
- 40,0
- 300
- 69,3
- 1000
- 84,3
Se realizó un ensayo de unión contra el receptor 5-HT4 originado en seres humanos para seleccionar un extracto de
5 plantas que tuviera afinidad por el receptor 5-HT4 [Nagakura Y y col., Pharmacology properties of a novel gastrointestinal prokinetics benzamide selective for human-5-HT4 receptor versus human 5-HT3 receptor. Pharma. Research, 39(5), pp.375-382, 1999; Wyngaert IV y col., Cloning and expression of a human serotonin 5-HT4 receptor cDNA. J. Neurochemistry. 69(5) pp. 1810-1819, 1997].
2-1. El extracto de Corydalis Tuber
10 Se usó un gen del receptor 5-HT4 de la lista de secuencia Nº 2 (HTR0400000, UMR cDNA Resource Center) para transfectar células Cos-7 para preparar una membrana celular como un receptor en desarrollo. La membrana (proteína: 20 ∀g) se sembró en placas de 96 pocillos, y después se añadió un ligando marcado con isótopo y el extracto de Corydalis Tuber a la placa, y se mezcló. Después de incubar la placa a 25 ºC durante 40 minutos, la radiactividad de la placa se midió por un instrumento de medición de radiactividad beta (de sobremesa). Las tasas
15 de inhibición se calcularon usando la siguiente Fórmula Matemática 2.
[Fórmula Matemática 2]
Como se muestra en las Tablas 10 y 11, el extracto de Corydalis Tuber de etanol-agua al 50-96% mostró la mayor afinidad por el receptor 5-HT4. La concentración inhibidora al 50% (CI50) del extracto de Corydalis Tuber de etanolagua al 50% es 43,4 ∀g/ml.
[Tabla 10]
- Concentración
- Relación de inhibición (%)
- Extracto de Corydalis Tuber de EtOH al 96%
- 100 ∀g/ml 86,2
- 300 ∀g/ml
- 99,5
- Extracto de Corydalis Tuber de EtOH al 85%
- 100 ∀g/ml 86,8
- 300 ∀g/ml
- 99,6
- Extracto de Corydalis Tuber de EtOH al 70%
- 100 ∀g/ml 81,1
- 300 ∀g/ml
- 99,3
- Extracto de Corydalis Tuber de EtOH al 50%
- 100 ∀g/ml 70,5
- 300 ∀g/ml
- 99,7
- Extracto de Corydalis Tuber de EtOH al 30%
- 100 ∀g/ml 60,0
- 300 ∀g/ml
- 85,9
- Extracto de Corydalis Tuber de EtOH al 15%
- 100 ∀g/ml 53,3
- 300 ∀g/ml
- 80,2
- Extracto de Corydalis Tuber de agua
- 100 ∀g/ml 27,3
- 300 ∀g/ml
- 77,2
[Tabla 11]
- Concentración (∀g/ml)
- Relación de inhibición (%)
- Extracto de etanol al 50%
- 10 22,3
- 30
- 37,7
- 100
- 65,1
- 300
- 94,9
2-2. El extracto de Pharbitidis Seed
La afinidad del extracto de Pharbitidis Seed por el receptor 5-HT3 se midió usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo Experimental 2-1. Los resultados se muestran en las Tablas 12 y 13. Como se muestra en las Tablas 12 y 13, los extractos de Pharbitidis Seed de etanol-agua al 50-96% mostraron la mayor afinidad por el receptor 5-HT4. La
10 concentración inhibidora al 50% (CI50) del extracto de Pharbitidis Seed de etanol-agua al 50% es 65,6 ∀g/ml.
[Tabla 12]
- Concentración
- Relación de inhibición (%)
- Extracto de Pharbitidis Seed de EtOH al 96%
- 100 ∀g/ml 61,2
- 300 ∀g/ml
- 90,2
- Extracto de Pharbitidis Seed de EtOH al 85%
- 100 ∀g/ml 53,7
- 300 ∀g/ml
- 90,3
- Extracto de Pharbitidis Seed de EtOH al 70%
- 100 ∀g/ml 67,1
- 300 ∀g/ml
- 89,8
- Extracto de Pharbitidis Seed de EtOH al 50%
- 100 ∀g/ml 53,2
- 300 ∀g/ml
- 87,4
- Extracto de Pharbitidis Seed de EtOH al 30%
- 100 ∀g/ml 47,5
- 300 ∀g/ml
- 52,9
- Extracto de Pharbitidis Seed de EtOH al 15%
- 100 ∀g/ml 23,2
- 300 ∀g/ml
- 48,5
- Extracto de Pharbitidis Seed de agua
- 100 ∀g/ml 25,3
- 300 ∀g/ml
- 44,7
[Tabla 13]
- Concentración (∀g/ml)
- Relación de inhibición (%)
- Extracto de etanol al 50%
- 10 11,4
- 30
- 20,7
- 100
- 66,0
- 300
- 84,9
5 3-1. Sinapis Semen y Strychni Ignatii Semen
Las afinidades por el receptor 5-HT3 de los extractos extraídos de hexano, cloroformo, etilacetato y agua del Ejemplo 2 se midieron mediante un ensayo de unión contra el receptor 5-HT3 originado en seres humanos. El procedimiento de experimento fue el mismo que en el Ejemplo Experimental 1-1, y los extractos de disolvente polar y de disolvente no polar tuvieron las concentraciones mostradas en la Tabla 14. Como se muestra en la Tabla 14, el extracto
10 (fracción) de cloroformo fue el más eficaz.
[Tabla 14] (continuación)
- Concentración
- Relación de inhibición (%)
- Fracción de hexano de Sinapis Semen
- 100 ∀g/ml 1,3
- 300 ∀g/ml
- 4,6
- Concentración
- Relación de inhibición (%)
- Fracción de cloroformo de Sinapis Semen
- 100 ∀g/ml 63,9
- 300 ∀g/ml
- 87,3
- Fracción de etilacetato de Sinapis Semen
- 100 ∀g/ml 59,3
- 300 ∀g/ml
- 79,0
- Fracción de agua de Sinapis Semen
- 100 ∀g/ml 22,8
- 300 ∀g/ml
- 69,6
- Fracción de hexano de Strychni Ignatii Semen
- 100 ∀g/ml 1,9
- 300 ∀g/ml
- 1,8
- Fracción de cloroformo de Strychni Ignatii Semen
- 100 ∀g/ml 70,5
- 300 ∀g/ml
- 90,6
- Fracción de etilacetato de Strychni Ignatii Semen
- 100 ∀g/ml 19,0
- 300 ∀g/ml
- 45,6
- Fracción de agua de Strychni Ignatii Semen
- 100 ∀g/ml 6,0
- 300 ∀g/ml
- 27,5
3-2. Corydalis Tuber y Pharbitidis Seed
Se compararon las afinidades por el receptor 5-HT4 de los extractos extraídos de hexano, cloroformo, etilacetato y agua del Ejemplo 2. El procedimiento de experimento fue el mismo que en el Ejemplo Experimental 1-1. Como se muestra en la Tabla 15, el extracto (fracción) de cloroformo fue el más eficaz.
[Tabla 15] (continuación)
- Concentración
- Relación de inhibición (%)
- Fracción de hexano de Corydalis Tuber
- 100 ∀g/ml 0,3
- 300 ∀g/ml
- 21,0
- Fracción de cloroformo de Corydalis Tuber
- 100 ∀g/ml 86,8
- 300 ∀g/ml
- 99,6
- Fracción de etilacetato de Corydalis Tuber
- 100 ∀g/ml 44,9
- 300 ∀g/ml
- 79,7
- Fracción de agua de Corydalis Tuber
- 100 ∀g/ml 34,5
- 300 ∀g/ml
- 45,4
- Fracción de hexano de Pharbitidis Seed
- 100 ∀g/ml 41,9
- 300 ∀g/ml
- 53,8
- Concentración
- Relación de inhibición (%)
- Fracción de cloroformo de Pharbitidis Seed
- 100 ∀g/ml 68,9
- 300 ∀g/ml
- 74,1
- Fracción de etilacetato de Pharbitidis Seed
- 100 ∀g/ml 52,6
- 300 ∀g/ml
- 34,2
- Fracción de agua de Pharbitidis Seed
- 100 ∀g/ml 48,0
- 300 ∀g/ml
- 57,1
Se realizó un experimento de baño orgánico usando el colon de cobaya y los extractos de etanol al 50% del Ejemplo
5 1 para medir los efectos antagonistas de los extractos en el receptor 5-HT3 (Briejer M y col., The in vitro pharmacological profile of prucalopride, a novel enterokinetic compound. European Journal of Pharmacology 423, pp. 71-83, 2001).
Se realizó laparotomía para extirpar el colon de cobaya después de asfixia con CO2. El colon extirpado se fijó con dos estribos paralelos.
10 El colon se estabilizó al menos durante 30 minutos antes de tratarse con los extractos, y gradualmente la tensión del colon se hizo 1 g (la tensión antes de cargar la muestra es 0,0 g). Para la respuesta a los extractos, se añadió metacolina (3 ∀M) al colon para inducir contracción del colon. El colon se estabilizó durante 15 minutos, se trató con los extractos para hacer que cada muestra tuviera la misma concentración, y se cultivó durante 15 minutos. Después de tratarse con serotonina (5-HT) 0,1 ∀M, se comprobó la contracción del colon, y después se lavó el colon, y se
15 trató con los extractos de forma repetida para preparar una muestra y 0,3 ∀M de serotonina (5-HT). Los efectos inhibidores de la muestra después de tratarse con serotonina (5-HT3) 0,1, 0,3, 1, 3, 10 y 30 ∀M usando de forma repetida el procedimiento se muestran en la siguiente Tabla 16. El valor de CI50 del extracto de Pharbitidis Seed de etanol-agua al 50% fue 27,8 ∀g/ml, y el del extracto de Corydalis Tuber de etanol-agua al 50% fue 76,5 ∀g/ml, y el del extracto de Strychni Ignatii Semen de un etanol-agua al 50% fue 138,7 ∀g/ml.
20 [Tabla 16]
- Relación de inhibición para una contracción inducida por 5-HT (%)
- Concentración
- Sinapis Semen Corydalis Tuber Pharbitidis Seed Strychni Ignatii Semen
- 30 ∀g/ml
- 4,4 30,4 73,3 -13,6
- 100 ∀g/ml
- 20,5 59,0 90,0 34,8
- 300 ∀g/ml
- 32,5 84,0 93,0 93,0
Se realizó un experimento de baño orgánico para segmento de esófago de ratas macho Wister, y los extractos de etanol al 50% del Ejemplo 1 para medir el efecto agonista de los extractos en los receptores 5-HT4. El procedimiento
25 de medición se desveló en el documento de Briejer M y col., (The in vitro pharmacological profile of prucalopride, a novel enterokinetic compound. European Journal of Pharmacology 423, pp. 71-83, 2001 Sonda S y col., Synthesis and pharmacological properties of benzamide derivatives as selective serotonin 4 receptor agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12, pp.2737-2747, 2004).).
Se realizó laparotomía para extirpar el esófago de ratas SD después de asfixia con CO2. El colon extirpado se fijó 30 con dos estribos paralelos.
El colon se estabilizó al menos durante 60 minutos antes de tratarse con los extractos, y gradualmente la tensión del esófago se hizo 1 g (la tensión antes de cargar la muestra es 0,0 g) durante los primeros 30 minutos. Para la respuesta de los extractos, se añadió carbacol (3 ∀M) al esófago para inducir contracción, y el esófago se estabilizó, y después se trató con serotonina (5-HT) 0,1, 0,3, 1, 3, 10 y 30 ∀M para establecer el máximo de fuerza de relajación 5 al 100% en este momento. Después de lavarse el esófago, la solución se cambió para estabilización durante 1 hora a intervalos de 15 minutos. Después el esófago se trató con carbacol (3 ∀M) para inducir contracción y se estabilizó. Los efectos de contracción del esófago se midieron después de tratar con 3, 10, 30, 100, 300 ∀g/ml de los extractos. En este momento, solamente los extractos que mostraban el efecto de contracción del esófago se trataron después de tratarse con GR13808 (30 nM) y se midieron los efectos agonistas de los extractos en un receptor 5-HT4. Los
10 resultados se muestran en la siguiente Tabla 17.
Los valores de CE50 (mediana de concentración eficaz) del extracto de Corydalis Tuber de etanol-agua al 50% fue 12,1 ∀g/ml, y el del extracto de Pharbitidis Seed de etanol-agua al 50% fue 67,4 ∀g/ml y el del extracto de Strychni Ignatii Semen de etanol-agua al 50% fue 38,8 ∀g/ml.
[Tabla 17]
- Reactividad por el cambio de una concentración (%)
- Concentración
- Sinapis Semen Corydalis Tuber Pharbitidis Seed Strychni Ignatii Semen
- 3 ∀g/ml
- 11,0 23,9 5,9 12,3
- 10 ∀g/ml
- 16,8 37,9 -14,2 21,9
- 30 ∀g/ml
- 26,6 55,3 24,2 34,1
- 100 ∀g/ml
- 38,0 76,3 55,1 50,8
- 300 ∀g/ml
- 74,0 129,3 95,0 101,6
Los efectos de vaciado gástrico retardados de los extractos de etanol-agua al 50% en el Ejemplo 1 y las mezclas del Ejemplo 3 se midieron usando modelo de vaciado gástrico retardado (Ozaki A y Sukamoto y col., Improvement of cisplatin-induced emesis and delayed gastric emptying by KB-R6933, a novel 5-HT3 receptor antagonist. General pharmacology, 33, pp. 283-288, 1999).
20 Se criaron ratas SD macho de 200-250 g con aporte de alimento y agua convencional a 22-24 ºC y 60-80% HR (% de humedad relativa) durante 1 semana. Las ratas se dividieron por peso, y se privaron de alimento durante 24 horas. Cada uno de los extractos se disolvió en dosificación fija de solución salina fisiológica o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC 3%) y la solución se administró por vía oral a las ratas. Después de 60 minutos, se administró cisplatino 10 mg/kg (disuelto en solución salina fisiológica a 50 ºC y enfriado a 37 ºC en el momento de la
25 administración) a una cavidad abdominal de las ratas. Se administraron por vía oral 1,5 ml de alimento de ensayo semisólido (solución de rojo fenol al 0,05% que contenía MC 1,5%) a cada rata. Después de 15-30 minutos, las ratas se sacrificaron para retirar el estómago, y se midió la cantidad del rojo fenol restante en el estómago. El estómago y los contenidos se disolvieron en 100 ml de solución de NaOH 0,1 N durante 20 segundos, y se dejaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se movieron 5 ml del homogeneizado al tubo. Después se añadieron 0,5 ml
30 de ácido tricloroacético (20%) al tubo para precipitación de proteínas, y el tubo se centrifugó a 2500 x g durante 20 minutos. Se añadieron 2 ml de solución NaOH 0,5 N al mismo como líquido equivalente, y la absorbancia se midió a 560 nm (ABS560nm). La velocidad de vaciado gástrico se calculó por la siguiente Fórmula Matemática 3.
[Fórmula Matemática 3]
Vaciado gástrico (%) = [1 – (B/A)] X 100
35 A: La cantidad completa de rojo fenol recuperado del estómago inmediatamente después de la administración de rojo fenol
B: La cantidad de rojo fenol restante en el estómago después de la administración de rojo fenol
Los resultados acerca de los efectos del vaciado gástrico retardado de los extractos y mezclas de los mismos se muestran en las siguientes Tablas 18 y 19. Cada extracto mostró el efecto de vaciado gástrico retardado (Tabla 18)
40 y las mezclas de los extractos mostraron el efecto de vaciado gástrico retardado (Tabla 19). Particularmente, la mezcla de los extractos de Corydalis Tuber y Pharbitidis Seed y la mezcla de los extractos de Corydalis Tuber y Strychni Ignatii Semen fueron las más eficaces.
1) El efecto de vaciado gástrico retardado de los extractos
[Tabla 8]
- Dosificación (mg/kg) Relación de vaciado gástrico (%)
- Normal
- - 84,4
- Control
- - 54,6
- Sinapis Semen
- 1 50,7
- 10
- 67,9
- 30
- 81,7
- 100
- 81,5
- Dosificación (mg/kg) Relación de vaciado gástrico (%)
- Normal
- - 68,4
- Control
- - 43,2
- Corydalis Tuber
- 1 38,6
- 10
- 64,7
- 30
- 64,5
- 100
- 63,7
- Dosificación (mg/kg) Relación de vaciado gástrico (%)
- Normal
- - 79,3
- Control
- - 43,0
- Pharbitidis Seed
- 1 40,6
- 3
- 73,2
- 10
- 72,8
- 30
- 70,3
- Dosificación (mg/kg) Relación de vaciado gástrico (%)
- Normal
- - 85,2
- Control
- - 68,8
- Strychni Ignatii Semen
- 3 72,3
- 10
- 85,9
- 30
- 85,4
En la tabla anterior “normal” representa un grupo normal sin cisplatino y el extracto de la presente invención, y “control” representa un grupo de control positivo con una solución salina fisiológica.
2) El efecto de vaciado gástrico retardado de las mezclas de los extractos
[Tabla 19]
- Relación mixta
- Dosificación (mg/kg) Relación de vaciado gástrico (%)
- Normal
- 90,2
- Control
- 69,0
- Sinapis Semen+Corydalis Tuber+Pharbitidis Seed +Strychni Ignatii Semen
- 30:10:1:10 40 69,0
- 30:10:1:3
- 40 86,7
- 30:3:1:10
- 40 88,0
- 30:3:1:3
- 40 89,0
- 10:3:1:3
- 40 88,7
- 10:10:1:10
- 40 85,2
- 10:10:1:3
- 40 85,9
- 10:3:1:10
- 40 87,1
- 3:3:1:3
- 40 87,8
- Sinapis Semen+Corydalis Tuber+Pharbitidis Seed
- 30:10:1 30 77,7
- 30:3:1
- 30 89,1
- 10:10:1
- 30 78,2
- 10:3:1
- 30 89,0
- 10:1:1
- 30 76,9
- 3:3:1
- 30 85,6
- 3:1:1
- 30 79,8
- Sinapis Semen+Corydalis Tuber
- 10:1 10 77,2
- 3:1
- 10 84,1
- 1:1
- 10 76,9
- Sinapis Semen+ Pharbitidis Seed
- 30:1 10 78,2
- 10:1
- 10 89,3
- 3:1
- 10 77,9
- Corydalis Tuber+Pharbitidis Seed
- 10:1 10 89,1
- 3:1
- 10 95,4
- 1:1
- 10 92,5
- Corydalis Tuber+Strychni Ignatii Semen
- 3:1 10 89,4
- 1:1
- 10 90,1
- 1:3
- 10 89,9
- Pharbitidis Seed +Strychni Ignatii Semen
- 1:1 10 88,5
- 1:3
- 10 89,0
- 1:10
- 10 87,2
En la tabla anterior “normal” representa un grupo normal sin cisplatino y un extracto de la presente invención, y “control” representa un grupo de control positivo con una solución salina fisiológica.
Los efectos de vaciado gástrico semisólido de los extractos etanol-agua al 50% en el Ejemplo 1 y las mezclas del Ejemplo 3 se midieron usando un modelo de vaciado gástrico semisólido (Calatayud S, Garcia-Zaragoza E,
5 Hernandez C, Quintana E, Felipo V, Esplugues JV, Barrachina MD. Downregulation of nNOS and synthesis of PGs associated with endotoxin-induced delay in gastric emptying. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. Dic 2002; 283(6): G1360-7).
Se criaron ratas SD macho de 200-250 g con aporte de alimento y agua convencional a 22-24 ºC y 60-80% HR (% de humedad relativa) durante 1 semana. Las ratas se dividieron por peso, y se privaron de alimento durante 24 10 horas. Durante el tiempo de privación de alimento, se proporcionó agua para beber, pero el aporte se detuvo 3 horas antes del experimento. Cada extracto se disolvió en dosificación fija de solución salina fisiológica o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC 3%) y la solución se administró por vía oral a la rata. Después de 45 minutos, se administró por vía oral a cada rata 2 ml de alimento de ensayo semisólido (solución de rojo fenol al 0,05% que contenía MC 1,5%) preparado triturando un alimento animal disuelto en agua. Después de 35 minutos, las ratas se
15 sacrificaron para retirar el estómago, y se pesó el estómago que tenía alimento de ensayo semisólido. Se calcularon las velocidades de vaciado gástrico por la siguiente Fórmula Matemática 4.
[Fórmula Matemática 4]
Vaciado gástrico (%) = [1 – (peso de alimento semisólido restante en el estómago / peso de alimento semisólido restante en el estómago a las 0 horas)] X 100
20 (El “peso de alimento semisólido restante en el estómago a las 0 horas” se mide a partir del alimento semisólido restante obtenido del estómago inmediatamente después de su administración)
Los resultados acerca de los efectos retardantes del vaciado gástrico de los extractos y sus mezclas se muestran en las siguientes Tablas 20 y 21. Cada extracto mostró el efecto retardante del vaciado gástrico (Tabla 20) y la mezcla de los extractos mostró más efecto retardante del vaciado gástrico eficaz (Tabla 21) que los extractos.
25 Particularmente, la mezcla de los extractos de Corydalis Tuber y Pharbitidis Seed, y la mezcla de los extractos de Corydalis Tuber y Strychni Ignatii Semen fueron las más eficaces.
1) El efecto de vaciado gástrico semisólido de los extractos
[Tabla 20] (continuación)
- Dosificación (mg/kg)
- Relación de vaciado gástrico (%)
- Control
- - 31,5
- Sinapis Semen
- 1 36,0
- 10
- 36,2
- 30
- 47,3
- 100
- 44,4
- Control
- - 34,1
- Corydalis Tuber
- 1 38,7
- 10
- 55,6
- 30
- 47,4
- 100
- 48,6
- Control
- - 33,0
- Dosificación (mg/kg)
- Relación de vaciado gástrico (%)
- Pharbitidis Seed
- 0,3 35,6
- 1
- 45,6
- 3
- 53,2
- 10
- 37,5
- Control
- - 35,4
- Strychni Ignatii Semen
- 1 38,4
- 3
- 42,7
- 10
- 53,0
En la tabla anterior “control” significa grupo de control al que se administra una solución salina fisiológica en lugar del extracto. 2) El efecto de vaciado gástrico semisólido de las mezclas de extractos [Tabla 21]
- Relación mixta
- Dosificación (mg/kg) Relación de vaciado gástrico (%)
- Control
- 20,4
- Sinapis Semen+Corydalis Tuber+Pharbitidis Seed+Strychni Ignatii Semen
- 30:10:1:10 40 48,9
- 30:10:1:3
- 40 49,0
- 30:3:1:10
- 40 50,8
- 30:3:1:3
- 40 53,2
- 10:3:1:3
- 40 52,8
- 10:10:1:10
- 40 44,4
- 10:10:1:3
- 40 47,6
- 10:3:1:10
- 40 48,5
- 3:3:1:3
- 40 52,1
- Sinapis Semen+Corydalis Tuber+Pharbitidis Seed
- 30:10:1 30 47,3
- 30:3:1
- 30 51,2
- 10:10:1
- 30 48,0
- 10:3:1
- 30 49,4
- 10:1:1
- 30 45,7
- 3:3:1
- 30 50,5
- 3:1:1
- 30 44,5
(continuación)
- Relación mixta
- Dosificación (mg/kg) Relación de vaciado gástrico (%)
- Sinapis Semen+Corydalis Tuber
- 10:1 10 45,6
- 3:1
- 10 42,7
- 1:1
- 10 48,5
- Sinapis Semen+Pharbitidis Seed
- 30:1 10 48,2
- 10:1
- 10 47,5
- 3:1
- 10 43,0
- Corydalis Tuber+Pharbitidis Seed
- 10:1 10 54,5
- 3:1
- 10 57,8
- 1:1
- 10 44,5
- Corydalis Tuber+Strychni Ignatii Semen
- 3:1 10 48,3
- 1:1
- 10 50,3
- 1:3
- 10 40,2
- Pharbitidis Seed+Strychni Ignatii Semen
- 1:1 10 45,8
- 1:3
- 10 49,8
- 1:10
- 10 42,9
En la tabla anterior “control” significa grupo de control al que se administra una solución salina fisiológica en lugar del extracto.
5 Se midió el efecto de movilidad gastrointestinal superior de los extractos de etanol-agua al 50% en el Ejemplo 1 y las mezclas del Ejemplo 3.
Se criaron ratas SD macho de 220-230 g con aporte de alimentos y agua convencional a 22-24 ºC y 60-80% HR (% de humedad relativa) durante 1 semana. Las ratas se dividieron por peso y las ratas se privaron de alimentos durante 24 horas. Para inhibir el efecto de movilidad gastrointestinal superior, se administró 1 mg/kg de atropina 10 (disuelta en solución salina fisiológica a 50 ºC y enfriada a 37 ºC en el momento de administración) a la cavidad abdominal de la rata. Después, se disolvió cada dosificación fijada del extracto en solución salina fisiológica o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC 3%) y la solución se administró por vía oral a las ratas. Después de 1 hora, se administró 1 ml de dextrano marcado con isocianato de fluoresceína (FITC) (se usaron 5 mM de solución de FITC diluida hasta 10 veces en solución salina fisiológica) a cada rata. Después de 15 minutos, se realizó la autopsia de 15 las ratas. Se cortó un intestino delgado desde la parte pilórica al apéndice en 10 partes iguales. Los tejidos se sumergieron en 1 ml de solución salina fisiológica, y se dejaron en un frigorífico. Después de 1 día, se detectó la fluorescencia de cada líquido equivalente. La relación de distribución de dextrano marcado con isocianato de fluoresceína en el intestino delgado se obtuvo usando la Fórmula Matemática 5 a partir de los valores detectados, y la movilidad de un tracto gastrointestinal se representó en un centro geométrico de la distribución de dextrano
20 marcado con isocianato de fluoresceína. El estómago se separó y se pesó para medir el vaciado gástrico.
[Fórmula Matemática 5]
1) Fracción de fluorescencia por segmento = (fluorescencia de cada segmento / global)x100
2) Centro geométrico = [
(fracción de fluorescencia por segmento X número de segmento)]/100
Los efectos de la movilidad gastrointestinal para cada extracto de plantas y mezclas de los mismos se muestran en
25 la siguiente Tabla 22 (el efecto retardado del efecto de movilidad gastrointestinal de los extractos de la presente invención) y Tabla 23 (el efecto de vaciado gástrico en el modelo retardado del efecto de movilidad gastrointestinal de los extractos de la presente invención). Se confirmó que las mezclas de extractos de plantas son más eficaces que los extractos de plantas.
[Tabla 22]
- Planta
- Dosificación (relación mixta) Centro geométrico
- Control
- - - 3,46
- Un extracto de plantas
- Sinapis Semen 30 3,62
- Corydalis Tuber
- 30 4,25
- Pharbitidis Seed
- 3 3,54
- Strychni Ignatii Semen
- 10 3,96
- Control
- - - 3,32
- Una mezcla de extractos de plantas
- Sinapis Semen + Corydalis Tuber + Pharbitidis Seed + Strychni Ignatii Semen 40 (30:3:1:3) 4,04
- Sinapis Semen + Corydalis Tuber + Pharbitidis Seed
- 30 (30:3:1) 3,66
- Sinapis Semen + Corydalis Tuber
- 10 (10:1) 3,66
- Sinapis Semen + Pharbitidis Seed
- 10 (30:1) 3,58
- Corydalis Tuber + Pharbitidis Seed
- 10 (3:1) 4,09
- Corydalis Tuber + Strychni Ignatii Semen
- 10 (1:1) 3,66
- Pharbitidis Seed + Strychni Ignatii Semen
- 10 (1:3) 3:58
- Control
- - - 3,32
- Una mezcla de extractos de plantas
- Corydalis Tuber + Pharbitidis Seed 0,3 (3:1) 3,50
- 1 (3:1)
- 4,09
- 3 (3:1)
- 3,66
- 10 (3:1)
- 3,66
- 30 (3:1)
- 3,58
En la tabla anterior, “control” significa grupo de control positivo tratado con una solución salina fisiológica en lugar del extracto.
[Tabla 23]
- Planta
- Dosificación (relación mixta) Relación de vaciado gástrico (%)
- Control
- - - 52,8
- Un extracto de plantas
- Sinapis Semen 30 64,94
- Corydalis Tuber
- 30 75,89
- Pharbitidis Seed
- 3 59,48
- Strychni Ignatii Semen
- 10 65,17
- Control
- - - 48,28
- Una mezcla de extractos de plantas
- Sinapis Semen + Corydalis Tuber + Pharbitidis Seed + Strychni Ignatii Semen 40 (30:3:1:3) 70,52
- Sinapis Semen + Corydalis Tuber + Pharbitidis Seed
- 30 (30:3:1) 73,63
- Sinapis Semen + Corydalis Tuber
- 10 (10:1) 68,51
- Sinapis Semen + Pharbitidis Seed
- 10 (30:1) 63,58
- Corydalis Tuber + Pharbitidis Seed
- 10 (3:1) 81,72
- Corydalis Tuber + Strychni Ignatii Semen
- 10 (1:1) 73,66
- Pharbitidis Seed + Strychni Ignatii Semen
- 10 (1:3) 73,58
- Control
- - - 48,28
- Una mezcla de extractos de plantas
- Corydalis Tuber + Pharbitidis Seed 0,3 (3:1) 71,60
- 1 (3:1)
- 82,73
- 3 (3:1)
- 80,51
- 10 (3:1)
- 73,18
- 30 (3:1)
- 64,80
En la tabla anterior, “control” significa un grupo de control positivo tratado con una solución salina fisiológica en lugar del extracto.
Los siguientes ejemplos de preparación contienen uno o más extractos seleccionados del grupo que consiste en Sinapis Semen, Corydalis Tuber, Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen.
lt;Ejemplo de Preparación 1gt; Preparación de una forma farmacéutica inyectable
Los extractos del Ejemplo 1 100 mg Metabisulfito sódico 3,0 mg Metilparabeno 0,8 mg Propilparabeno 0,1 mg Agua destilada inyectable Cantidad apropiada
Los ingredientes se mezclaron y se llevaron a 2 ml de volumen total por un procedimiento conocido en la técnica. La mezcla se cargó en una ampolla de dosis de 2 ml, y se esterilizó para preparar una forma farmacéutica inyectable
Los extractos del Ejemplo 2 10-30 mg Metabisulfito sódico 3,0 mg Metilparabeno 0,8 mg Propilparabeno 0,1 mg Agua destilada inyectable Cantidad apropiada
Los ingredientes se mezclaron y se llevaron a 2 ml de volumen total por un procedimiento conocido en la técnica. La mezcla se cargó en una ampolla de dosis de 2 ml, y se esterilizó para preparar una forma farmacéutica inyectable
lt;Ejemplo de Preparación 3gt; Preparación de una forma farmacéutica inyectable
Los extractos del Ejemplo 3 100-300 mg Metabisulfito sódico 3,0 mg Metilparabeno 0,8 mg Propilparabeno 0,1 mg Agua destilada inyectable Cantidad apropiada
5 Los ingredientes se mezclaron y se llevaron a 2 ml de volumen total por un procedimiento conocido en la técnica. La mezcla se cargó en una ampolla de dosis de 2 ml, y se esterilizó para preparar una forma farmacéutica inyectable
lt;Ejemplo de Preparación 4gt; Preparación de un comprimido
Los extractos del Ejemplo 1 100-300 mg Lactosa 100 mg Almidón 100 mg Estearato de magnesio Cantidad apropiada
Los ingredientes se mezclaron y se usaron para realizar un comprimido mediante un procedimiento de preparación de comprimidos conocido en la técnica.
10 lt;Ejemplo de Preparación 5gt; Preparación de un comprimido
Los extractos del Ejemplo 2 10-30 mg Lactosa 100 mg Almidón 100 mg Estearato de magnesio Cantidad apropiada
Los ingredientes se mezclaron y se usaron para realizar un comprimido mediante un procedimiento de preparación de comprimidos conocido en la técnica.
lt;Ejemplo de Preparación 6gt; Preparación de un comprimido
Los extractos del Ejemplo 3 100-1000 mg Lactosa 100 mg Almidón 100 mg Estearato de magnesio Cantidad apropiada
Los ingredientes se mezclaron y se usaron para realizar un comprimido mediante un procedimiento de preparación 15 de comprimidos conocido en la técnica.
Los extractos del Ejemplo 1 100-300 mg Lactosa 50 mg Almidón 50 mg Talco 2 mg Estearato de magnesio Cantidad apropiada
Los ingredientes se mezclaron y se cargaron en una cápsula de gelatina mediante un procedimiento de preparación de cápsulas conocido en la técnica para preparar la cápsula.
lt;Ejemplo Preparatorio 8gt; Preparación de una cápsula
Los extractos del Ejemplo 2 10-30 mg Lactosa 50 mg Almidón 50 mg Talco 2 mg Estearato de magnesio Cantidad apropiada
5 Los ingredientes se mezclaron y se cargaron en una cápsula de gelatina mediante un procedimiento de preparación de cápsulas conocido en la técnica para preparar la cápsula.
lt;Ejemplo Preparatorio 9gt; Preparación de una cápsula
Los extractos del Ejemplo 3 100-1000 mg Lactosa 50 mg Almidón 50 mg Talco 2 mg Estearato de magnesio Cantidad apropiada
Los ingredientes se mezclaron y se cargaron en una cápsula de gelatina mediante un procedimiento de preparación de cápsulas conocido en la técnica para preparar la cápsula.
10 lt;Ejemplo de Preparación 10gt; Preparación de formulación líquida
Los extractos del Ejemplo 1 100-300 mg Azúcar 20 g Azúcar isomerizado 20 g Especias de limón Cantidad apropiada Agua purificada Cantidad para hacer el volumen total de la formulación líquida 100 ml
Los ingredientes se mezclaron mediante un procedimiento de preparación para formulación líquida conocido en la técnica, se cargaron en un frasco marrón de 100 ml y se esterilizaron para preparar una formulación líquida.
lt;Ejemplo de Preparación 11gt; Preparación de formulación líquida
Los extractos del Ejemplo 2 10-30 mg Azúcar 20 g Azúcar isomerizado 20 g Especias de limón Cantidad apropiada Agua purificada Cantidad para hacer el volumen total de formulación líquida 10 ml
Los ingredientes se mezclaron mediante un procedimiento de preparación para formulación líquida conocido en la 15 técnica, se cargaron en un frasco marrón de 100 ml, y se esterilizaron para preparar una formulación líquida.
Los extractos del Ejemplo 3 100-1000 mg
Azúcar 20 g
Azúcar isomerizado 20 g
Especias de limón Cantidad apropiada
Agua purificada Cantidad para hacer el volumen total de la formulación líquida 100 ml
Los ingredientes se mezclaron por un procedimiento de preparación para formulación líquida conocido en la técnica, se cargaron en un frasco marrón de 100 ml y se esterilizaron para preparar una formulación líquida.
Aplicabilidad industrial
5 Los extractos o mezclas de los mismos pueden usarse como una composición farmacéutica para su uso en la prevención y tratamiento del trastorno de movilidad gastrointestinal, y como un alimento funcional sano para dicho uso, puesto que pueden facilitar la movilidad gastrointestinal mediante antagonismo del receptor HT3 y/o agonismo del receptor HT4.
Listado de secuencias
10 lt;110gt; Dong-A Pharm. Co., Ltd.
lt;120gt; Extracto de plantas y la composición que lo contiene
lt;130gt; DAP12867PCTEPD1 15
lt;140gt; Solicitud divisional del documento EP 07 715 402.9
lt;141gt;
lt;150gt; KR 10-2006-0019261 20 lt;151gt;
lt;160gt; 2
lt;170gt; PatentIn versión 3.5 25
lt;210gt; 1
lt;211gt; 1506
lt;212gt; ADN
lt;213gt; Artificial 30
lt;220gt;
lt;221gt; Homo sapiens
lt;223gt; /nota = quot;Descripción de secuencia artificial: receptor de 5-hidroxitriptamina (serotonina) humana
HTR3A (natural) clonado en pcDNA3.1+ (Invitrogen) en BamHI (5’) y XhoI (3’). La fase abierta de lectura se 35 amplificó por la PCR del clon de Image (2821710)quot;
lt;400gt; 1
lt;210gt; 2
lt;211gt; 1259
5 lt;212gt; ADN
lt;213gt; Artificial
lt;220gt;
lt;221gt; Homo sapiens 10 lt;223gt; /nota = quot;Descripción de secuencia artificial: receptor de 5-hidroxitriptamina (serotonina) humana 4 (HTR4) (natural) clonado en pcDNA3.1+ (Invitrogen) en EcoRI (5’) y XhoI (3’). La fase abierta de lectura se amplificó por la PCR de ADNc de cerebro humano (Clontech)quot;
lt;400gt; 2
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Una composición que consiste en un extracto de plantas de Corydalis Tuber, junto con un extracto de plantas adicional seleccionado de Pharbitidis Seed y Strychni Ignatii Semen, y un vehículo farmacéuticamente aceptable o agentes de adición sitológicamente aceptables para uso en la prevención o tratamiento del trastorno de movilidad gastrointestinal, en la que la relación de mezcla de los extractos de plantas en la composición se selecciona de
- (a)
- una relación de mezcla del extracto de plantas de Corydalis Tuber: el extracto de plantas de Pharbitidis Seed de 1:1 a 10:1 (p/p); o
- (b)
- una relación de mezcla del extracto de plantas de Corydalis Tuber: el extracto de plantas de Strychni Ignatii Semen de 3:1 a 1:3 (p/p).
-
- 2.
- La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el trastorno de movilidad gastrointestinal es un trastorno originado de hiperactividad del receptor 5-HT3 y/o antagonismo del receptor 5-HT4.
-
- 3.
- La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el trastorno de movilidad gastrointestinal es un trastorno seleccionado de dispepsia funcional tal como saciedad temprana, dolor, insuficiencia epigástrica, una falsa sensación de saciedad, ardor de estómago, náuseas y vómitos; dispepsia ulcerante, dispepsia no ulcerante; esofagitis de reflujo, parálisis de la movilidad gástrica; estreñimiento; síndrome del intestino irritable; colitis hipersensible; trastorno de la movilidad gastrointestinal diabética; trastorno de movilidad gastrointestinal originado por quimioterapia; y trastorno de movilidad del tracto digestivo originado por atresia intestinal y trastorno intestinal gástrico originado por distrofia miotónica.
-
- 4.
- La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición es un alimento de cuidados sanitarios.
-
- 5.
- La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el alimento de cuidados sanitarios es polvo, gránulo, comprimido, cápsula, jarabe o bebida.
-
- 6.
- La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el uso es para facilitar la movilidad gastrointestinal.
-
- 7.
- La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el extracto de plantas se extrae de
- (a)
- agua, un alcohol inferior de C1-C4, o un disolvente mezclado de los mismos; o
- (b)
- disolvente no polar seleccionado de hexano, cloroformo y etilacetato.
-
- 8.
- La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la mezcla de extracto de plantas consiste en los extractos de plantas de Corydalis Tuber y Pharbitidis Seed.
-
- 9.
- La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la mezcla de extracto de plantas consiste en los extractos de plantas de Corydalis Tuber y Strychni Ignatii Semen.
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