ES2440253T3 - Compuestos orgánicos - Google Patents

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ES2440253T3 ES07854118.2T ES07854118T ES2440253T3 ES 2440253 T3 ES2440253 T3 ES 2440253T3 ES 07854118 T ES07854118 T ES 07854118T ES 2440253 T3 ES2440253 T3 ES 2440253T3
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carboxylic acid
dichloro
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Moo Je Sung
Gary Mark Coppola
Taeyoung Yoon
Thomas A. Gilmore
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo consistente de: en las cuales - A es un arilo sustituido o insustituido, y un heterociclilo sustituido o insustituido, en donde A está enlazado con -(CH2)z- por medio de un miembro de carbono del anillo, en donde z es 0, 1 o 2, - R1 es halógeno, alquilo inferior, trifluoro-metilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, oNO2, - R'1 es hidrógeno, halógeno, trifluoro-metilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior-amino, dialquilo inferioramino,o NO2, - D es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alcanoil-amino, carboxilo, carbamoílo, -CO- NH2, -O- L2- E, -S- L2 - E', -C (O)- O- L2- E, -L2- E'', o -NR6- L2- E', en donde - R6 es hidrógeno o alquilo inferior, - L2 es -(CH2)n - (CR5R5')p - (CH2)m - E es alquilo, acilo, alcoxi-carbonilo, ácido fosfónico, fosfonato, cicloalcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxicarbonilo,carboxilo, carbamoílo, sulfonilo, sulfamoílo, sulfoniloxilo, sulfonamido, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido, y, cuando n' + m' + p' es igual a cero, Eno es sulfoniloxilo o sulfonamido, - E' es alquilo, acilo, alcoxi-carbonilo, cicloalcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxi-carbonilo, carboxilo,sulfonilo, -SO2-OH, sulfamoílo, sulfonamido, ácido fosfónico, fosfonato, sulfoniloxilo, arilo sustituido o insustituido,heterociclilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido, y, cuando n' + m' + p' es igual a cero, E'no es sulfonilo, sulfamoílo, sulfonamido, ácido fosfónico, fosfonato, o sulfoniloxilo.

Description

Compuestos orgánicos
La obesidad se puede ver como un trastorno de equilibrio de energía, que se presenta cuando la entrada de energía excede a la salida de energía, convirtiéndose la mayoría de las calorías excesivas en triglicéridos, y almacenándose en el tejido adiposo. Los medicamentos actualmente aprobados para el tratamiento de obesidad tratan de restablecer el equilibrio de energía primordialmente disminuyendo la entrada de energía ya sea mediante la supresión del apetito o bien la interferencia con la absorción de lípidos en el intestino delgado. Debido al rápido aumento en la prevalencia de la obesidad en todo el mundo, y a la falta de eficacia de las terapias médicas actuales, se requieren terapias farmacológicas novedosas para la obesidad.
Una estrategia terapéutica potencial involucra la inhibición de la síntesis de triglicéridos. Aunque los triglicéridos son esenciales para la fisiología normal, el exceso de acumulación de triglicéridos da como resultado obesidad, y en particular cuando se presenta en los tejidos no adiposos, está asociada con la resistencia a la insulina. La DGAT es una enzima que cataliza el último en la biosíntesis de triacil-glicerol. La DGAT cataliza el acoplamiento de un 1,2diacil-glicerol con un acilo graso-CoA, dando como resultado la coenzima A y triacil-glicerol. Se han identificado dos enzimas que exhiben actividad de DGAT: DGAT1 (acil-transferasa de acil-CoA-diacil-glicerol 1, véase Cases y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998), y DGAT2 (acil-transferasa de acil-CoA-diacil-glicerol 2, véase Cases y colaboradores, J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001). DGAT1 y DGAT2 no comparten una homología de secuencias de proteína significativa. Es importante que los ratones con eliminación de DGAT1 se protegen de la alta ganancia de peso inducida por la dieta alta en grasa y la resistencia a la insulina (Smith y colaboradores, Nature Genetics 25:87-90, 2000). El fenotipo de los ratones con eliminación genética de DGAT1 sugiere que un inhibidor de DGAT1 tiene utilidad para el tratamiento de obesidad y complicaciones asociadas con obesidad.
La Solicitud de Patente Internacional Número WO 2004098494 describe compuestos, composiciones, y métodos que utilizan indoles sustituidos para el tratamiento de infecciones fúngicas mediante la modulación de la quinesina Kip1.
La WO 2002072090 describe la preparación de 2-(carboxamido-fenil)-bencimidazol-5-carboxamidas y análogos, como inhibidores de IgE y de la proliferación celular.
La WO 2002046168 describe la preparación de bencimidazols como ligandos de receptor de estrógeno-beta selectivos.
La WO 9837072 describe bencimidazols sustituidos como inhibidores que no son nucleósido, de la transcriptasa inversa.
La WO 2001014343 describe la preparación de 2-(2,6-difluoro-fenil)-bencimidazols sustituidos como inhibidores que no son nucleósidos, de la transcriptasa inversa de HIV-1.
La WO 9837072 describe bencimidazols sustituidos como inhibidores que no son nucleósidos, de la transcriptasa inversa.
La WO2004063155 describe derivados heterocíclicos fusionados como moduladores de PPAR.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona compuestos que son útiles para el tratamiento o la prevención de condiciones o trastornos asociados con la actividad de DGAT, en especial la actividad de DGAT1 en animales, en particular en seres humanos.
El compuesto proporcionado por la presente invención tiene una de las siguientes estucturas:
en donde:
en las cuales
-
A es un arilo sustituido o insustituido, y un heterociclilo sustituido o insustituido, en donde A está enlazado con – (CH2)2- por medio de un miembro de carbono del anillo, en donde z es 0, 1 o 2,
-
R1eshalógeno, alquilo inferior, trifluoro-metilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, y NO2,
-
R’1 es hidrógeno, halógeno, trifluoro-metilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior-amino, dialquilo inferioramino, y NO2,
-
D es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alcanoil-amino, carboxilo, carbamoílo, -CO-NH2, –O–L2–E, –S– L2–E’, –C(O)-O– L2–E, –L2–E’’, y –NR6–L2–E’, en donde
-
R6 es hidrógeno o alquilo inferior,
-
L2 es –(CH2)n’–(CR5R5’)p’–(CH2)m’–,
-
E es alquilo, acilo, alcoxi-carbonilo, ácido fosfónico, fosfonato, cicloalcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxicarbonilo, carboxilo, carbamoílo, sulfonilo, sulfamoílo, sulfoniloxilo, sulfonamido, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido, y, cuando n’ + m’ + p’ es igual a cero, E no es sulfoniloxilo o sulfonamido,
-
E’ esalquilo, acilo, alcoxi-carbonilo, cicloalcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxi-carbonilo, carboxilo, sulfonilo, -SO2-OH, sulfamoílo, sulfonamido, ácido fosfónico, fosfonato, sulfoniloxilo, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido, y, cuando n’ + m’ + p’ es igual a cero, E’ no es sulfonilo, sulfamoílo, sulfonamido, ácido fosfónico, fosfonato, o sulfoniloxilo,
-
E” esalquilo, acilo, alcoxi-carbonilo, ácido fosfónico, fosfonato, cicloalcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxicarbonilo, carboxilo, carbamoílo, sulfonilo, sulfamoílo, sulfoniloxilo, sulfonamido, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido,
-
m’, n’, y p’ son, independientemente unos de otros, un entero de 0 a 4,
-
m’ + n’ + p’ está entre 0 y 12,
-
R5 y R5’son, independientemente uno del otro, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, o alquilo inferior, o
(CH2)(CH2)s
'
en donde:
-
X’ es NRX, O, S, ó CRX’RX”,
-
r’ y s’ son, independientemente uno del otro, 0, 1, 2 o 3,
-
RX es hidrógeno o alquilo inferior,
-
Rx’ es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, o alquilo inferior,
-
RX’ es hidrógeno o alquilo inferior.
o un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde
un alquilo sustituido o no sustituido se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen 1-20 átomos de carbono que contienen de 0-3 sustituiyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcanoilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfamoilo, sulfonamido, carbamoilo, ciano, carboxi, acilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralcanoilo, ralquiltio, arilsulfonilo, ariltio, aroilo, aroiloxi, ariloxicarbonilo, aralcoxi, guanidino, amino, y heterociclilo;
un alquilo inferor se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1-7 átomos de carbono;
un arilo sustituido o no sustituido se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tiene de 6-14 o 6-12 átomos de carbono en la porción de anillo que puede estar sustituida opcionalmente con 1-4 sustituiyentes seleccionados independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, trifluorometilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, halo, hidroxi, alcoxi, acilo, alcanoiloxi, alcanoilo, fenilo, eriloxi, amino, tiol, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido y heterociclilo opcionalmente sustituido;
un cicloalquilo sustituido o no sustituido se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos opcionalmente sustituidos de 3-2 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede contener uno o más enlaces dobles carbono a carbono los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, acilamino, cabamoilo, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfoilo, sulfonamido, sulfamoilo y heterociclilo;
un heterociclilo sustituido o no sustituido a un grupo cíclcio aromático o no aromático completamente saturad o insaturado, opcionalmente sustituido, el cual es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono; en donde cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionado de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden también opcionalmente estar oxidados y el grupo heterocíclico puede estar enlazado a un heteroátomo o a un átomo de carbono; en donde el heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados opcionalmente de: alquilo opcionalmente sustituido; hidroxilo, hisroxilo protegido; halo; oxo; amino; alcoxi, cicloalquilo; carboxi; heterociclooxi, alcoxicarbonilo; mercapto; nitro; ciano; sulfamoilo; alcanoiloxi, aroiloxi; ariltio; ariloxi; alquiltio, formilo; carbamoilo; aralquilo; y arilo sustituido opcionalmente con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxilo, amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino o halo; y
un heteroarilo sustituido o no sustituido se refiere a un heterociclo aromático el cual puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior,alcoxi inferior y halo,
con la condición de que el compuesto no es uno de los siguientes:
2- (2- clorofenil)- N- (piridin- 2- ilmetil)- 1H- benzo [d] imidazol- 5- carboxamida;
2- (2, 4- diclorofenil)- N- (6- metoxiquinolin- 8- il)- 1H- benzo [d] imidazol- 5- carboxamida;
2- (2, 4- diclorofenil)- N- (4- fluorofenil)- 1H- benzo [d] imidazol- 5- carboxamida; o
2- (2, 4- diclorofenil)- N- (4- iodofenil)- 1H- benzo [d] imidazol- 5- carboxamida
A menos que se indique de otra manera, los compuestos proporcionados en la fórmula anterior pretenden incluir todas las sales farmacéuticamente aceptables, pro-fármacos, estereoisómeros, formas cristalinas, o polimorfos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al compuesto como se define anteriormente, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona los compuestos de la fórmula anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento o la prevención de condiciones o trastornos asociados con la actividad de DGAT, de preferencia la actividad de DGAT1 en animales, en particular en seres humanos. De una manera preferible, el trastorno se selecciona a partir de los siguientes: trastornos metabólicos, tales como obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistencia a la insulina, hipo-glicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hiper-colesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, y enfermedad de hígado graso no alcohólico; enfermedades cardiovasculares, tales como
ateroesclerosis, arterioesclerosis, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía coronaria, cardiomiopatía, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertensión, hipotensión, embolia, isquemia, lesión por reperfusión isquémica, aneurisma, restenosis, y estenosis vascular; enfermedades neoplásicas, tales como tumores sólidos, cáncer de piel, melanoma, linfoma, y cánceres endoteliales, por ejemplo cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colo-rectal, cáncer de estómago, otros cánceres del tracto gastrointestinal (por ejemplo, cáncer esofágico y cáncer pancreático), cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, y cáncer de ovario; condiciones dermatológicas, tales como acné vulgaris. Más preferiblemente: Tolerancia alterada a la glucosa, diabetes tipo 2 u obesidad.
El tratamiento o la prevención de los trastornos o condiciones relacionadas con DGAT ó con DGAT1 enlistadas anteriormente, consiste en administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención. El tratamiento también puede incluir la co-administración con agentes terapéuticos adicionales.
Más adelante se enlistan definiciones de diferentes términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos como se utilizan a través de toda la memoria descriptiva, a menos que sean limitados de otra manera en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande, por ejemplo, en donde un punto de unión de cierto grupo esté limitado a un átomo específico dentro de ese grupo.
El término “alquilo sustituido o insustituido” se refiere a los grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 10 átomos de carbono, que contienen de 0 a 3 sustituyentes. Los ejemplos de los grupos alquilo insustituido incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, butilo terciario, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetil-pentilo, octilo, y similares. Los grupos alquilo sustituido incluyen, pero no se limitan a, los grupos alquilo sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: halógeno, hidroxilo, alcanoílo, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alcoxi-carboniloxilo, alcanoiloxilo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, alquil-sulfonilo, sulfamoílo, sulfonamido, carbamoílo, ciano, carboxilo, acilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralcanoílo, tioaralquilo, aril-sulfonilo, tioarilo, aroílo, aroiloxilo, ariloxi-carbonilo, aralcoxilo, guanidino, amino opcionalmente sustituido, heterociclilo.
El término “alquilo inferior” se refiere a los grupos alquilo como se describen anteriormente, que tienen de 1 a 7, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono.
El término “halógeno” o “halo” se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.
El término “alquenilo” se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tienen cuando menos 2 átomos de carbono, y que contienen además un doble enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono.
El término “alquinilo” se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tienen cuando menos 2 átomos de carbono, y que además contienen un triple enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono.
El término “alquileno” se refiere a un puente de cadena recta de 4 a 6 átomos de carbono conectado por enlaces individuales, por ejemplo -(CH2)X-, en donde x es de 4 a 6, que puede estar interrumpido con uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, S, S(O), S(O)2, ó NR, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, acilo, carbamoílo, sulfonilo, alcoxi-carbonilo, ariloxicarbonilo, o aralcoxi-carbonilo, y similares; y el alquileno puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, oxo, halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, y similares.
El término “cicloalquilo” se refiere a los grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos, opcionalmente sustituidos, de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede contener uno o más dobles enlaces de carbono a carbono, o el cicloalquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes, tales como alquilo, halógeno, oxo, hidroxilo, alcoxilo, alcanoílo, acil-amino, carbamoílo, alquil-amino, dialquil-amino, tiol, tioalquilo, ciano, carboxilo, alcoxi-carbonilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, heterociclilo, y similares.
El término “carboxamida” se refiere a -C(O)-NHRα, en donde Rα se selecciona a partir de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo sustituido o insustituido, un grupo arilo sustituido o insustituido, un grupo heterociclilo sustituido o insustituido, y carboxamida es de preferencia -C(O)-NH2.
Los grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo, y similares.
Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidro-indilo, tetrahidro-naftilo, decahidronaftilo, biciclo-[2.1.1]-hexilo, biciclo-[2.2.1]-heptilo, biciclo-[2.2.1]-heptenilo, 6,6-dimetil-biciclo-[3.1.1]-heptilo, 2,6,6trimetil-biciclo-[3.1.1]-heptilo, biciclo-[2.2.2]-octilo, y similares.
Los grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen adamantilo y similares. El término “alcoxilo” se refiere a alquilo-O-. El término “alcanoílo” se refiere a alquilo-C(O)-. El término “cicloalcanoílo” se refiere a cicloalquilo-C(O)-. El término “alcanoiloxilo” se refiere a alquilo-C(O)-O-. Los términos “alquil-amino” y “dialquil-amino” se refieren a alquilo-NH- y (alquilo)2N-, respectivamente. El término “alcanoil-amino” se refiere a alquilo-C(O)-NH-. El término “tioalquilo” se refiere a alquilo-S-. El término “tionoalquilo” se refiere a alquilo-S(O)-. El término “alquil-sulfonilo” se refiere a alquilo-S(O)2-. El término “alcoxi-carbonilo” se refiere a alquilo-O-C(O)-. El término “alcoxi-carboniloxilo” se refiere a alquilo-O-C(O)O-. El término “carbamoílo” se refiere a H2NC(O)-, alquilo-NHC(O)-, (alquilo)2NC(O)-, arilo-NHC(O)-, alquil-(arilo)-NC(O)
, heteroarilo-NHC(O)-, alquil-(heteroarilo)-NC(O)-, aralquilo-NHC(O)-, alquil-(aralquilo)-NC(O)-, heterociclilo-NHC(O)-,
cicloalquilo-NHC(O)-, y similares. El término “sulfamoílo” se refiere a H2NS(O)2-, alquilo-NHS(O)2-, (alquilo)2NS(O)2-, arilo-NHS(O)2, alquil-(arilo)NS(O)2-, (arilo)2NS(O)2-, heteroarilo-NHS(O)2-, aralquilo-NHS(O)2-, hetero-aralquilo-NHS(O)2-, y similares.
El término “sulfonil-carbamoílo” se refiere a sulfonilo-NHC(O)- ó HO-SO2-NHC(O)-. El término “sulfonamido” se refiere a alquilo-S(O)2-NH-, arilo-S(O)2-NH-, aralquilo-S(O)2-NH-, heteroarilo-S(O)2-NH-,
hetero-aralquilo-S(O)2-NH-, alquilo-S(O)2-N(alquilo)-, arilo-S(O)2-N(alquilo)-, aralquilo-S(O)2-N(alquilo)-, heteroariloS(O)2-N(alquilo)-, hetero-aralquilo-S(O)2-N(alquilo)-, y similares. El término “sulfonilo” se refiere a alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, heteroaril-sulfonilo, aralquil-sulfonilo, heteroaralquil
sulfonilo, cicloalquil-sulfonilo, y similares.
El término “sulfonato” o “sulfoniloxilo” se refiere a alquilo-S(O)2-O-, arilo-S(O)2-O-, aralquilo-S(O)2-O-, heteroarilo- S(O)2-O-, heteroaralquilo-S(O)2-O-, y similares. El término “amino opcionalmente sustituido” se refiere a un grupo amino primario o secundario que puede estar
opcionalmente sustituido por un sustituyente, tal como acilo, sulfonilo, alcoxi-carbonilo, cicloalcoxi-carbonilo, ariloxi
carbonilo, heteroariloxi-carbonilo, aralcoxi-carbonilo, heteroaralcoxi-carbonilo, carbamoílo, y similares. El término “arilo” se refiere a los grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 14 ó de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, antrilo, y tetrahidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes, tales como alquilo opcionalmente sustituido, trifluoro-metilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, acilo, alcanoiloxilo, alcanoílo, fenilo opcionalmente sustituido, ariloxilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, tiol, tioalquilo, tioarilo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxi-carbonilo, carbamoílo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y similares.
El término “arilo monocíclico” se refiere a fenilo opcionalmente sustituido como se describe en arilo.
El término “aralquilo” se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo. El término aralcanoílo” se refiere a aralquilo-C(O)-. El término “tioaralquilo” se refiere a aralquilo-S-.
El término “aralcoxilo” se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alcoxilo.
El término “arilsulfonilo” se refiere a arilo-S(O)2-.
El término “tioarilo” se refiere a arilo-S-.
El término “aroílo” se refiere a arilo-C(O)-.
El término “aroiloxilo” se refiere a arilo-C(O)-O-.
El término “aroil-amino” se refiere a arilo-C(O)-NH-.
El término “ariloxi-carbonilo” se refiere a arilo-O-C(O)-.
El término “cicloalcoxi-carbonilo” se refiere a cicloalquilo-O-C(O)-.
El término “heterocicliloxi-carbonilo” se refiere a heterociclilo-O-C(O)-.
El término “heterociclilo” o “heterociclo” se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene cuando menos un heteroátomo en cuando menos un anillo que contenga átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados. El grupo heterocíclico se puede unir a un heteroátomo o a un átomo de carbono.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos de ejemplo incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, triazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidro-piranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano, y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilo, y similares.
Los grupos heterocíclicos bicíclicos de ejemplo incluyen indolilo, dihidro-indolilo, benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, decahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, decahidro-isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolo-piridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]-piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidro-isoindolilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilo, dihidro-quinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), ftalazinilo, y similares.
Los grupos heterocíclicos tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, dibenzo-azepinilo, ditieno-azepinilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo, y similares.
El término “heterociclilo” incluye los grupos heterocíclicos sustituidos. Los grupos heterocíclicos sustituidos se refieren a los grupos heterocíclicos sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes. Los sustituyentes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
(a)
alquilo opcionalmente sustituido;
(b)
hidroxilo (o hidroxilo protegido),
(c)
halo (halógeno), por ejemplo Cl, F, Br;
(d)
oxo, es decir, =O;
(e)
amino opcionalmente sustituido;
(f)
alcoxilo;
(g)
cicloalquilo;
(h)
carboxilo;
(i)
heterociclo-oxilo;
(j)
alcoxi-carbonilo, tal como alcoxilo inferior-carbonilo insustituido,
(k)
mercapto;
(l)
nitro;
(m)
ciano;
(n)
sulfamoílo;
(o)
alcanoiloxilo;
(p)
aroiloxilo;
(q)
tioarilo;
(r)
ariloxilo;
(s)
tioalquilo;
(t)
formilo;
(u)
carbamoílo;
(v)
aralquilo; o
(w)
arilo opcionalmente sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, acil-amino, alquil-amino, dialquil-amino, o halógeno.
El término “heterociclo-oxilo” denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno. Los términos “heterociclo-alquilo saturado o insaturado” o “heterociclo-alquilo” se refieren a grupos heterocíclicos o heterociclilo no aromáticos, como se describen anteriormente.
El término “heteroarilo” se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo arilo monocíclico o bicíclico, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tetrazol, isotiazolilo, furilo, tienilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, y similares, opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno.
El término “hetero-aril-sulfonilo” se refiere a heteroarilo-S(O)2-. El término “ácido fosfónico” se refiere a -P(O2)-OH. El término “fosfonato” se refiere a -P(O2)-R, en donde R se selecciona a partir de un grupo alquilo de 1 a 8 átomos
de carbono, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo sustituido o insustituido, de preferencia un grupo fenilo sustituido o insustituido, un grupo heterociclilo sustituido o insustituido, o un grupo éster de ácido carboxílico. De preferencia, el grupo fenilo R está insustituido o sustituido por un halógeno o por un alquilo inferior (por ejemplo, 4-ME-fenilo-).
El término “heteroaroílo” se refiere a heteroarilo-C(O)-. El término “heteroaroil-amino” se refiere a heteroarilo-C(O)NH-. El término “heteroaralquilo” se refiere a un grupo heteroarilo enlazado a través de un grupo alquilo. El término “heteroaralcanoílo” se refiere a heteroaralquilo-C(O)-. El término “heterocicliloílo” se refiere a heterociclilo-C(O)-. El término “heteroaralcanoil-amino” se refiere a heteroaralquilo-C(O)NH-. El término “acilo” se refiere a alcanoílo, cicloalcanoílo, aroílo, heteroaroílo, aralcanoílo, heteroaralcanoílo,
heterocicliloílo, y similares.
El término “acil-amino” se refiere a alcanoil-amino, aroil-amino, hetero-aroil-amino, aralcanoil-amino, heteroaralcanoil-amino, y similares. El término “divalente” se refiere a un residuo enlazado con cuando menos dos residuos, y que tiene opcionalmente
sustituyentes adicionales. Como un ejemplo, dentro del contexto de la presente invención, la expresión “residuo de 8 fenilo divalente sustituido o insustituido” se considera como equivalente a la expresión “residuo de fenileno sustituido
o insustituido”.
La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto commo se definió anteriormente y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, poseen uno o más centros
estereogénicos. Los diaestereoisómeros, isómeros ópticos, es decir, enantiómeros, e isómeros geométricos resultantes, y las mezclas de los mismos, están abarcados por la presente invención. Modalidades particulares de la invención son: bencilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen- 1- il)- amida del ácido 2- (2, CrDicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; 2- (2, 6- diclorofenil)- N- (2, 3- dihidro- 1H- inden- 1- il)- 1H- benzo [d] imidazol- 6- carboxamida; (bifenil- 3- ilmetil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (bifenil- 4- ilmetil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; 2- metil- bencilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; fenetil- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- o- tolil- etil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; fenilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; o- tolilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- dimetilcarbamoil- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- metoxi- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico : (4- metoxi- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- isopropoxi- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- etoxi- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetil- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 5- dimetil- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico p- tolilamida; (3- ciano- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- acetil- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidasole- 5- carboxílico; (4- fluoro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- ciano- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- 4- fluoro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dicloro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- fluoro- 3- metil- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- 4- metil- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico;
(3, 4- difluoro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6-Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetoxi- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (1 H- indazol- 5- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (1H- indazol- 6- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- metil- benzotiazol- 6- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- metil- benzotiazol- 5- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; quinolin- 6- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; piridin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (6- cloro- piridin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (6- metil- piridin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; quinoxalin- 6- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (6- cloro- piridin- 3- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; piridin- 3- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (5- cloro- piridin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (5- metil- piridin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- metil- piridin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (6- cloro- piridazin- 3- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; pirazin- 2- ilamida del ácido 2-(2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- metil- pirimidin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; piridazin- 3- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (6- cloro- pirazin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (5- cloro- pirimidin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; pirimidin- 4- il- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [3- (2H- tetrazol- 5- il)- fenil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (3- cloro- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- bromo- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- fluoro- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (3, 4- dimetil- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (3- etoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- metoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (2- metoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (3- fluoro- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (2, 4- dicloro- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (2- etoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico;
[2- (4- etil- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (2, 4- dimetil- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (3, 4- dimetoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (3- bromo- 4- metoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (2- fluoro- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (2, 5- dimetoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- fenoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- etoxi- 3- metoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- etoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (2, 6- dicloro- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- hidroxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (2, 5- dimetil- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (5- cloro- benzo [b] tiofen- 3- ilmetil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- piridin- 2- il- etil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- piridin- 3- il- etil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- piridin- 4- il- etil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- o- Tolil- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; Ácido {4- [6- (3- Cloro- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetil- fenoxi}- acético etil éster; Ácido{4- [6- (3- Cloro- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetil- fenoxi}- acético; Ácido{4- [6- (3- Cloro- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2-il]- 3-metil- fenil}- carbámico etil éster; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2- Cloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2- Cloro- 6- nitro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2- Metoxi- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2- Trifluorometil- feny)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2- Fluoro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2- Cloro- 6- fluoro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 4- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dimetoxi- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dinitro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Difluoro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2- Fluoro- 6- metoxi- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida 2- (2- Fluoro- 6- trifluorometil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; Ácido 4- [6- (3- Cloro- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3- metil- benzoico;
(3, 4- dimetil- fenil)- amida del ácido 2- (4- Acetilamino- 2, 6- dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico;
(3, 4-dimetil- fenil)- amida del ácido 2- [2, 6- dimetil- 4- (2- oxo- 2- pirrolidin- 1- il- etoxi)- fenil]- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)-amida del ácido 2- [2, 6- dimetil- 4- (2- pirrolidin- 1- il- etoxi)- fenil]- 3H- benzoimidazol- 5
carboxílico;
(3, 4- dimetilfenil)-amida del ácido 2- [2, 6- Dimetil- 4- (1H- tetrazol- 5- il- metoxi)- fenil]- 3H- benzoimidazol- 5carboxílico; Ácido{4- [6- (3, 4- Dimetil- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetil- fenoxi}- acético etil éster; (3, 4- dimetilfenil)- amida del ácido 2- (4- Ciano- 2, 6- dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetil- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)- amida del ácido 2- (4- Hidroxi- 2, 6- dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetil- fenil)-amida del ácido 2- (4- Carbamoilmetoxi- 2, 6- dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)-amida del ácido 2- (2, 6- Dimetil- 4- metilcarbamoilmetoxi- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)-amida del ácido 2- (4- Dimetilcarbamoilmetoxi- 2, 6- dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5
carboxílico; Ácido{4- [6- (3, 4- Dimetil- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetil- fenoxi}- acético; (3, 4- dimetil- fenil)- amida del ácido 2- {2, 6- Dimetil- 4-[2- (4- metil- piperazin- 1- il)- 2- oxo- etoxi]- fenil}- 3H
benzoimidazol- 5- carboxílico; Ácido 4- [6- (3, 4- Dimetil- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetil- benzoico; [2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- ilmetil]- (3, 4- dimetil- fenil)- amina; (2- metil- benzotiazol-5- il)- amida del ácido 2- (4- Carbamoilmetoxi- 2, 6- dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5
carboxílico;
(2- metil- benzotiazol-5- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dimetil- 4- metilcarbamoilmetoxi- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5carboxílico; (2- metil- benzotiazol-5- il)- amida del ácido 2- (4- Dimetilcarbamoilmetoxi- 2, 6- dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5
carboxílico;
(2- metilbenzotiazol-5- il)- amida del ácido 2- [2, 6- Dimetil- 4- (2- oxo- 2- pirrolidin- 1- il- etoxi)- fenil]- 3Hbenzoimidazol- 5- carboxílico; Ácido {3, 5- Dimetil- 4- [6- (2- metil- benzotiazol- 5- ilcarbamoil)- 1Hbenzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético etil éster; Ácido{3, 5- dimetil- 4- [6- (2- metil- benzotiazol- 5- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético; (3, 5- dimetoxifenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; benzo [1, 3] dioxol- 5- ilamida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- 4- metoxifenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- trifluorometilfenil)- amida del ácido 2 - (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- trifluorometilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- trifluorometoxifenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzolmidazol- 5- carboxílico; (4- fluoro- 3- trifluorometilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 5- difluorofenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico;
(4- nitrofenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2, 4- diclorofenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 5- diclorofenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- fluorofenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- cloro- 2- fluorofenil)- amida del ácido 2- (2, 6 - Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; bifenil- 4- il- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- fenoxifenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- metoxifenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- metanesulfonilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; m- tolilamida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- fenoxifenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- ciano- 4- metilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- tert- butilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 5- di- tert- butilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; Ácido 3- { [2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carbonil]- amino}- benzoico metil éster; (3- fenilpropil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- oxazol- 5- il- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- oxazol- 5- il- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; naftalen- 2- ilamida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (5- oxo- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- il)-amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; indan- 5- ilamida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- oxo- 4- trifluorometil- 2H- cromen- 7- il)-amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- metiltiazol- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4, 5- dimetiltiazol- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (8- hidroxi- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2-il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5
carboxílico; (4- fenilbutil)- amida del ácido 2- (2, 6- Di clorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- metil- 2- oxo- 2H- cromen- 7- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2, 3- dihidrobenzo [1, 4] dioxin- 6- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (pirrolidine- 1- carbonil)- fenil]- amida del ácido 2- (2, 6-Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- butilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- cciclohexilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; quinolin- 7- ilamida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico;
isoquinolin- 3- il- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- metilquinolin- 6- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- metoxinaftalen- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; quinolin- 3- il- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- metoximetil- 2- oxo- 2H- cromen- 7- il)-amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; quinolin- 2- il- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- etilfenil)- amida del ácido 2- (2, 8- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- isopropilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2, 6- dimetoxifenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2, 5- di- tert- butilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2, 6- diisopropilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- fenilcarbamoilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- cloro- 3- trifluorometilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- sec- butilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- fenil- 2H- pirazol- 3- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- metil- 5- fenil- 2H- pirazol- 3- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (8- hidroxiquinolin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; naftalen- 2- il- amida del ácido 2- (2, 6- Dimetilfenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- metil- 2- oxo- 2H- cromen- 7- il)- amida del ácido 2-(2, 6- Dimetilfenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- benzooxazol- 5- carboxílico; (2- metilbenzotiazol- 5- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- benzooxazol- 5- carboxílico; [2- (4- etilfenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- benzooxazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)-amida del ácido 2- (4- Dimetilcarbamoilmetoxi- 2, 6- dimetilfenil)- benzooxazol- 5- carboxílico; Ácido{4- [5- (3, 4- Dimetil- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetil- fenilamino}- acético metil éster; Ácido{4- [5- (3, 4- Dimetilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenilamino}- acético; Ácido 3- {4- [5- (3, 4- Dimetilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenil}- propiónico tert- butil éster; Ácido 3- {4- [5- (3, 4- dimetilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenil)- propiónico; isoquinolin- 1- ilamida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- cianofenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; Ácido 3- (4- { [2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carbonil]- amino}- fenil)- propiónico; Ácido 3- (4- { [2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carbonil]- amino}- fenil)- propiónico etil éster, (1, 1- dimetilindan- 5- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- tert- butilfenil)- etil] amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- bencimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)- amida del ácido 2- (2- Cloro- 6- metilfenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico;
quinolin- 2- ilamida del ácido 2- (2- Cloro- 6- trifiuorometilfenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; quinolin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 4- Dicloro- 6- metoxifenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; N- [2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- il]- 3, 4- dimetilbenzamida; [2- (2, 6- diclorofenil)- 3H- bencimidazol- 5- il]- amida del ácido Quinoline- 2- carboxílico; (4- tert- butilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dimetilfenil)- 3H- bencimidazol- 5- carboxílico; quinolin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 4, 6- Triclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- tert- butilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dimety) fenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; quinolin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; quinolin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dimetilfenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; (6- trifluorometilpiridin- 3- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dimetilfenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; tiazolo [5, 4- b] piridin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; (5- bromotiazolo [5, 4- b] piridin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; quinolin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- 4-morpholin- 4- il- fenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; Ácido 3- {3, 5- Dimetil- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- indol- 2- il]- fenil}- propiónico metil éster; Ácido 3- {3, 5- Dimetil- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- indol- 2- il]- fenil}- propiónico; Ácido 3- {4- [6- (4- tert- Butilfenilcarbamoil)- 1H- indol- 2- il]-3, 5- dimetilfenil}- propiónico; Ácido 3- {3, 5- Dicloro- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- indol- 2- il]- fenil}- propiónico sal de clorhidrato; quinolin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- 4- hidroxifenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; Ácido 3- {4- [5- (3, 4- Dimetilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenil}- propiónico; Ácido 3- {4- [6- (3, 4- Dimetilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il] 3, 5- dimetilfenil}- propiónico metil éster; Ácido 3- {4- [6- (5, 6- Dimetilpiridin- 2- ilcarbamoil)- 1H- bencimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenil}- propiónico; Ácido {3, 5- Dicloro- 4- [6- (3, 4- dimetilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético metil éster, Ácido{3, 5- Dicloro- 4- [6 (3, 4- dimetil- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético; Ácido{3- Cloro- 4- [6- (3, 4- dimetilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético metil éster, Ácido{3- Cloro- 4- [6- (3, 4- dimetilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético; Ácido{3, 5- Dimetil- 4- [6 (quinolin- 2- ilcarbamoil)-1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético metil éster, Ácido{3, 5- Dimetil- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético; (3, 4- dimetilfenil)- amida del ácido 2- [4- ((R)- 2, 2- Dimetil- [1, 3] dioxolan- 4- ilmetoxi)- 2, 6- dimetilfenil]- 3H
benzoimidazol- 5- carboxílico;
(3, 4- dimetilfenil)- amida del ácido 2- [4- ((S)- 2, 2- Dimetil- [1, 3] dioxolan- 4- ilmetoxi)- 2, 6- dimetilfenil]- 3Hbenxoimidazol- 5- carboxílico; quinolin- 2- ilamida del ácido 2- [4 ((R)- 2, 2- Dimetil-[1, 3] dioxolan- 4- ilmetoxi)- 2, 6- dimetilfenil]- 3H
benzoimidazol- 5- carboxílico;
Ácido 3- {4- [6- (Quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- propiónico; Ácido 3- {3, 5- Dimetil- 4- [6- (naftalen- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- propiónico; Ácido 3- {4- [6- (Isoquinolin- 1- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenil}- propiónico; Ácido{3, 5- Dicloro- 4 [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi} acético metil éster; Ácido{3, 5- Dicloro- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético; quinolin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- 4- dimetilcarbamoilmetoxifenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; Ácido{3, 5- Dicloro- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoximetil}- fosfónico dietiléster; Ácido{3, 5- Dicloro- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoximetil}- fosfónico; Ácido 3- {3, 5- Dicloro- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- propiónico; Ácido 3- {4- [6- (4- tert- Butilfenilcarbamoil)- 1H- bencimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenil}- propiónico; Ácido{4- [6- (4- tert- Butilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenoxi}- acético; Ácido 3- {4- [6- (4- tert- Butilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenil}- 2, 2- dimetilpropiónico; Ácido 3- {3, 5- Dimetil- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- 2, 2- dimetil- propiónico; Ácido 3- {3, 5- Dimetil- 4- [5- (6- trifluorometil- piridin-3- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- 2, 2
dimetilpropiónico; Ácido (2- {3, 5- Dimetil- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- etil)- fosfónico; Ácido (3- {3, 5- Dimetil- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- propil)- fosfónico; Ácido (3- {3, 5- Dimetil- 4- [6- (6- trifluorometil- piridin-3- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- propil)
fosfónico; Ácido (3- {4- [6- (4- tert- Butil- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetil- fenil}- propil)- fosfónico; Ácido 3- {3, 5- Dicloro- 4- [6- (6- trifluorometilpiridin- 3- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- propiónico; Ácido 3- {3, 5- Dimetil- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- propiónico;
o cualquier sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos.
Los procesos descritos en la presente para la preparación de los compuestos anteriores se pueden conducir bajo una atmósfera inerte, de preferencia bajo una atmósfera de nitrógeno.
En los compuestos de partida y en los intermediarios que se convierten hasta los compuestos de la presente invención de una manera descrita en la presente, los grupos funcionales presentes, tales como los grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo, opcionalmente se protegen mediante grupos protectores convencionales que son comunes en la química orgánica de preparación. Los grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo protegidos son aquéllos que se pueden convertir bajo condiciones ligeras en los grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo libres sin que se destruya la estructura molecular o sin que tengan lugar otras reacciones secundarias indeseadas.
El propósito de introducir grupos protectores es proteger a los grupos funcionales de las reacciones indeseadas con los componentes de reacción bajo las condiciones empleadas para llevar a cabo una transformación química deseada. La necesidad y elección de los grupos protectores para una reacción particular es conocida por los expertos en este campo, y depende de la naturaleza del grupo funcional que se vaya a proteger (grupo hidroxilo, grupo amino, etc.), de la estructura y estabilidad de la molécula de la que sea parte el sustituyente, y de las condiciones de reacción.
Los grupos protectores bien conocidos que satisfacen estas condiciones, y su introducción y remoción, se describen, por ejemplo, en McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, NY (1973); y Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).
Las reacciones anteriormente mencionadas se llevan a cabo de acuerdo con los métodos convencionales, en la presencia o en ausencia de un diluyente, de preferencia, tal como sean inertes a los reactivos y sean solventes de
los mismos, de catalizadores, agentes de condensación u otros agentes, respectivamente, y/o atmósferas inertes, a bajas temperaturas, a temperatura ambiente, o a temperaturas elevadas, de preferencia en o cerca del punto de ebullición de los solventes utilizados, y a presión atmosférica o súper-atmosférica. Los solventes, catalizadores, y condiciones de reacción preferidas se estipulan en los ejemplos ilustrativos adjuntos.
La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza un producto intermediario que se pueda obtener en cualquier etapa de los mismos como material de partida, y se llevan a cabo los pasos restantes, o en donde se forman los materiales de partida in situ bajo las condiciones de reacción, o en donde se utilizan los componentes de reacción en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puros.
Los compuestos de la invención y los intermediarios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos generalmente conocidos por sí mismos.
La invención también se refiere a cualesquiera materiales de partida novedosos, intermediarios, y procesos para su fabricación.
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y de los métodos, los nuevos compuestos pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos sustancialmente puros (cis ó trans), diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos, o mezclas de los mismos. Los posibles isómeros o mezclas de los mismos anteriormente mencionados están dentro del alcance de esta invención.
Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros se pueden separar con base en las diferentes fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros, diaestereómeros, racematos, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria.
Finalmente, los compuestos de la invención se obtienen en forma libre, o en una forma de sal de los mismos, de preferencia en una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o como un derivado de pro-fármaco de los mismos.
Los compuestos de la presente invención que contengan grupos ácidos se pueden convertir en las sales con bases farmacéuticamente aceptables. Estas sales incluyen sales de metales alcalinos, como las sales de sodio, litio, y potasio; sales de metales alcalinotérreos, como las sales de calcio y magnesio; sales de amonio con bases orgánicas, por ejemplo sales de trimetil-amina, sales de dietil-amina, sales de tris-(hidroxi-metil)-metil-amina, sales de diciclo-hexil-amina, y sales de N-metil-D-glucamina; sales con aminoácidos como arginina, lisina, y similares. Las sales se pueden formar empleando métodos convencionales, convenientemente en la presencia de un solvente etéreo o alcohólico, tal como alcanol inferior. A partir de las soluciones de éste último, las sales se pueden precipitar con éteres, por ejemplo dietil-éter. Las sales resultantes se pueden convertir en los compuestos libres mediante su tratamiento con ácidos. Estas u otras sales también se pueden utilizar para la purificación de los compuestos obtenidos.
Los compuestos de la invención, en general, se pueden convertir en sales de adición de ácido, en especial salesfarmacéuticamente aceptables. Éstas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o halohídrico, o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcano-(de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxílicos que, por ejemplo, estén insustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico; tales como ácidos hidroxi-carboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico, o cítrico; tales como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico; o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfónicos, por ejemplo ácido metan-sulfónico; o ácidos aril-sulfónicos que estén insustituidos o sustituidos (por ejemplo, por halógeno). Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido maleico, y ácido metanosulfónico.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal; transdérmica y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, para el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de DGAT, en especial de DGAT1. Estas condiciones incluyen tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes tipo 2, y obesidad.
Por consiguiente, los compuestos farmacológicamente activos de la invención se pueden emplear en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de los mismos en conjunto o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados para aplicación enteral o parenteral. Se prefieren las tabletas y las cápsulas de gelatina comprendiendo al ingrediente activo junto con:
a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también,
c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea,
d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes.
Las composiciones inyectables de preferencia son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios convenientemente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas.
Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y pueden contener de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo.
Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. De una manera característica, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche comprendiendo un miembro de respaldo, un depósito conteniendo al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se define anteriormente, ya sea solo o en una combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo, cada uno en una dosis terapéutica efectiva, como se reporta en la técnica. Estos agentes terapéuticos incluyen:
a) agentes anti-diabéticos, tales como insulina, derivados y miméticos de insulina; secretagogos de insulina, tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo Glipicida, gliburida, y Amarilo; ligandos del receptor de sulfonil-urea insulinotrópicos, tales como meglitinidas, por ejemplo nateglinida y repaglinida; inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1B (PTP-1B), tales como PTP-112; inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril-éster (CETP), tales como torcetrapib, inhibidores de GSK3 (cinasa de sintasa de glicógeno-3), tales como SB-517955, SB4195052, SB-216763, NN-57-05441, y NN-57-05445; ligandos RXR, tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de fosforilasa de glicógeno A, tales como BAY R3401; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1), análogos de GLP-1, tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; e inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasa IV), tales como vildagliptina;
b) agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)reductasa, por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de la sintasa de escualeno; ligandos FKR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico, y aspirina;
c) agentes contra la obesidad, tales como orlistato o rimonabant; y
d) agentes contra la hipertensión, por ejemplo diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida, y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benacepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril, y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilato, y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, y valsartan, en particular, valsartan; inhibidores de renina, tales como ditequireno, zanquireno, terlaquireno, alisquireno, RO 66-1132, y RO-66-1168; bloqueadores del receptor β-adrenérgico, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol, y timolol; agentes inotrópicos, tales como digoxina, dobutamina, y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina, y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de la sintasa de aldosterona;
e) agonistas de los receptores del proliferador-activador de peroxisoma, tales como fenofibrato, pioglitazona, rosiglitazona, tesaglitazar, BMS-298585, L-796449, los compuestos específicamente descritos en la Solicitud de Patente Número WO 2004/103995, es decir, los compuestos de los Ejemplos 1 a 35, o los compuestos específicamente enlistados en la reivindicación 21, o los compuestos específicamente descritos en la Solicitud de
Patente Número WO 03/043985, es decir, los compuestos de los Ejemplos 1 a 7, o los compuestos específicamente enlistados en la reivindicación 9, y en especial el ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-il-metoxi]bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico, o una sal del mismo.
Otros compuestos anti-diabéticos específicos son descritos por Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, en las Figuras 1 a 7, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea, antes, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma formulación farmacéutica.
La estructura de los agentes terapéuticos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar “The Merck Index”, o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia.
De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad, o agentes contra la hipertensión, más preferiblemente a partir de anti-diabéticos o agentes hipolipidémicos, como se describen anteriormente.
Una dosificación unitaria para un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, puede contener entre aproximadamente 1 miligramo y 1,000 miligramos, convenientemente entre aproximadamente 5 y 500 miligramos del ingrediente activo. La dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto activo depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero), del peso corporal, de la edad y condición individual, de la forma de administración, y del compuesto involucrado.
Como se utiliza a través de toda la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, el término “tratamiento” abarca todas las diferentes formas o modos de tratamiento, como son conocidas por los expertos en la técnica pertinente, y en particular incluye el tratamiento preventivo, curativo, de demora de progreso, y paliativo.
Las propiedades anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo, utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo ratones, ratas, perros, monos, u órganos aislados, tejidos, y preparaciones de los mismos. Estos compuestos se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo de preferencia soluciones acuosas, e in vivo, ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo como una suspensión, o en una solución acuosa. La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones entre aproximadamente 10-2 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede estar en el intervalo, dependiendo de la vía de administración, de entre aproximadamente 0.1 miligramos/kilogramo y 1,000 miligramos/kilogramo, de preferencia entre aproximadamente 1 miligramo/kilogramo y 100 miligramos/kilogramo.
La actividad de los compuestos de acuerdo con la invención se puede evaluar mediante los siguientes métodos, o mediante los métodos bien descritos en la materia.
La preparación enzimática utilizada en este ensayo es una preparación de membrana de células Sf-9, que sobreexpresan (His)6DGAT1 humana. Durante todos los pasos, las muestras se helaron a 4ºC. Las células Sf-9 que expresaban la (His)6DGAT1 humana se descongelaron a temperatura ambiente, y se volvieron a suspender en una proporción de 10:1 (mililitros de regulador/gramo de células) en HEPES 50 mM, inhibidor de proteasa completo 1x, pH de 7.5.
El gránulo re-suspendido se homogeneizó durante 1 minuto utilizando un homogeneizador Brinkman PT 10/35, con un generador de 20 milímetros. Las células se lisaron utilizando un Avestin Emulsiflex (heladas a 4ºC) y a 10,00015,000 psi (de 700 a 1,050 kg/cm2). El lisado se centrifugó a 100,000 x g durante 1 hora a 4ºC. El sobrenadante se removió, y los gránulos se volvieron a suspender en HEPES 50 mM, inhibidor de proteasa completo 1x, pH de 7.5, a 1/6 del volumen del sobrenadante. Los gránulos re-suspendidos se reservaron y se homogeneizaron con 10 pasadas de un pistilo de teflón impulsado por motor Glas-Col en la posición 70. La concentración de proteína de la preparación de membrana se cuantificó utilizando un ensayo de proteína BCA con SDS al 1 por ciento. La preparación de membrana se puso en alícuotas, se congeló sobre hielo seco, y se almacenó a -80ºC.
Para 50 mililitros, se agregaron 25 mililitros de regulador de suministro de HEPES 0.2 M, 0.5 mililitros de MgCl2 1M (concentración final de 5 mM), y 24.5 mililitros de milli-Q H2O, al homogeneizador Wheaton Potter-Elvehjem de 55 mililitros. La preparación enzimática (0.1 mililitro) se agrega al regulador, y la mezcla se homogeneiza con cinco pasadas sobre hielo utilizando el sistema homogeneizador de velocidad variable Glas-Col en la posición 70.
Para 50 mililitros, se agregan 0.5 mililitros de dioleína 10 mM a 9.5 mililitros de EtOH en un tubo centrífugo cónico de tapa de tornillo Falcon. Se agregan 5 mililitros de acetato de sodio 10 mM, pH de 4.5, seguidos por 0.5 mililitros de
oleoil-CoA 10 mM. Finalmente, se agregan los 4.5 mililitros restantes de acetato de sodio 10 mM, pH de 4.5, seguidos por 30 mililitros de milli-Q H2O. La solución se debe agitar suavemente a mano para inducir la mezcla. Las concentraciones finales de EtOH y acetato de sodio son del 20 por ciento y de 2 mM, respectivamente.
Los compuestos secos se disuelven en el volumen apropiado de sulfóxido de dimetilo hasta una concentración final de 10 mM. Se utiliza una respuesta a la dosis triple de 10 puntos para evaluar la potencia del compuesto. Todas las diluciones se llevan a cabo en sulfóxido de dimetilo, en una microplaca de 384 pozos Greiner.
1.
Se agregan 2 microlitros del compuesto en sulfóxido de dimetilo a los pozos apropiados. Se agregan 2 microlitros de sulfóxido de dimetilo para la actividad del 100 por ciento y los controles de inhibición del 100 por ciento.
2.
Se agregan 25 microlitros de mezcla enzimática a todos los pozos, y las placas se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente.
3.
Se agregan 10 microlitros de ácido acético al 20 por ciento para apagar, a los pozos de control con la inhibición del 100 por ciento. Las placas se ponen en vórtex utilizando un vórtex de múltiples tubos Troemner (posición 7 durante 10 segundos).
4.
Se agregan 25 microlitros de mezcla de sustrato a todos los pozos. Las placas se ponen en vórtex utilizando el vórtex de múltiples tubos Troemner (posición 7 durante 10 segundos). Las placas se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente.
5.
Se agregan 10 microlitros de ácido acético al 20 por ciento de apagado a todos los pozos. Las placas se ponen en vórtex utilizando el vórtex de múltiples tubos Troemner (posición 7 durante 10 segundos).
6.
Se agregan 50 microlitros de 1-butanol con el estándar interno de tripalmitoleato de glicerilo a todos los pozos.
7. Las placas se sellan con un sellador de placas súper-fuerte a la perforación, utilizando el termo-sellador.
8. Las placas se ponen en vórtex utilizando el vórtex de múltiples tubos Troemner (posición 10 durante 5 minutos).
9. Las placas se centrifugan a 162 x g (1,000 revoluciones por minuto para el rotor GH-3.8) durante 5 minutos,
utilizando el centrífugo de mesa Beckman GS-6R. Las muestras se analizaron mediante LC/MS/MS, utilizando un Waters 125 μ LC y Quattro Micro API MS. Donde se indica, se utilizó tripalmitoleína como un estándar interno para controlar la variación del instrumento.
Los datos se convierten al porcentaje de inhibición antes del ajuste de la curva utilizando la siguiente ecuación: % de inhibición= (respuesta compuesto - respuesta control de inhibición del 100%) x 100 (respuesta control de actividad del 100% -respuesta control de inhibición del 100%)
Utilizando el método descrito anteriormente, se demostró que los compuestos de la presente invención poseen una actividad inhibidora con valores IC50 en el intervalo de 0.001 μM a 100 μM. La Tabla 1 muestra la actividad inhibidora (valores IC50) de los compuestos representativos a la DGAT1 humana.
Ejemplo
IC50 (!M)
1-6
entre 1 y 30
1-82
menos de 1
3-1
entre 1 y 30
4-11
entre 30 y 100
La actividad sobre los receptores de DGAT2 se puede evaluar como se describe en la Solicitud de Patente Internacional Número WO03/053363.
Métodos de preparación Esquema 1
NH2
N 1) ArCHO
SOCl2
Ar O
HO2) NaOH NNH2
H OO 2
BOP 1
DIEA RNH2
N N
RNH2 H
Ar Ar
N NCl R
H H
N Base O
O
HCl 4
La ciclocondensación oxidativa del etil-éster del ácido 3,4-diamino-benzoico con benzaldehído sustituido,
5 proporciona el núcleo de bencimidazol. La reacción se lleva a cabo al aire abierto en un medio oxidante, tal como sulfóxido de dimetilo o nitro-benceno, de preferencia el primero, en la presencia de un catalizador, tal como FeCl3, Sc(OTf)3/Cu(OTf)2, ó Yb(OTf)3/Cu(OTf)2. Después de la saponificación del etil-éster, el ácido carboxílico resultante se convierte hasta el cloruro de ácido mediante la acción de SOCl2, y siguiendo la amidación con una variedad de alquil-, aril-, o heteroaril-amina, en la presencia de una base, tal como, pero no limitándose a, DIPEA, piridina, o
10 Na2CO3, para proporcionar los compuestos 4. En adición, la amidación del compuesto 2 mediante la utilización de un reactivo de acoplamiento, tal como, pero no limitándose a, BOP y EDCl, con aril-, heteroaril-amina en un solvente inerte, puede proporcionar los compuestos 4.
Esquema 3
O O
N+
N+ NH2
NArCHO
O H2, Pd/C Y
O
Y
ArY
Y R2NH2
N
HCl
NHR2 R 2 F NHR2
9 10 11 12
15 En otra forma de síntesis, la ciclocondensación se puede llevar a cabo en la última etapa, con el sustituyente-5 eventual previamente instalado sobre el anillo.
Esquema 4
O NH2O O N
N RNH2 Ar
1) ArCHO
Ar 2) NaOH O HOO
RN O OH H
13 1415
La ciclocondensación oxidativa del compuesto 13, y la hidrólisis subsiguiente, pueden proporcionar el compuesto 14.
20 La amidación del compuesto 14 mediante la utilización de un reactivo de acoplamiento puede proporcionar el compuesto 15.
Esquema 5
1)Ar O O
RNH2 Ar
Ar
2) NaOH HON R
NN H HH
El compuesto 19, útil para la preparación del compuesto 20, se puede preparar empleando el acoplamiento catalizado por paladio de los alquinos con yodo-anilinas en la presencia de TMG (tetrametil-guanidina).
Método de HPLC 10: Inersil de 4.6 milímetros x 5 centímetros, de fase inversa, tamaño de partículas de 3.0 micras, ejecutando un gradiente del 10 al 90 por ciento de MeCN/agua (formato de amonio 5 mM) durante un período de 2 minutos, a una velocidad de flujo de 4 mililitros/minuto, a 50ºC. Detección DAD-UV, 220-600 nanómetros.
EJEMPLOS
Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, de preferencia entre aproximadamente 50 mmHg y 100 mmHg. La estructura de los productos finales, de los intermediarios, y de los materiales de partida, se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo microanálisis, punto de fusión (p. f.), y características espectroscópicas, por ejemplo MS, IR, y RMN. Las abreviaturas utilizadas son aquéllas convencionales en la técnica.
Ejemplo de Referencia 1-1.
Etil-éster del ácido [2-(2-cloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il]-carbámico
Cl
H
H
A una solución de 4-nitro-bencen-1,3-diamina (1.6 gramos) en acetonitrilo (20 mililitros) se le agregaron NaHCO3 (1 gramo) y cloroformato de etilo (1.0 mililitros). La mezcla se calentó a 75ºC con agitación durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para dar un sólido amarillo crudo. La trituración a partir de dicloro-metano proporcionó el etil-éster del ácido (3-amino-4-nitro-fenil)-carbámico: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 7.9 (d, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 4.2 (q, 2 H), 1.3 (t, 3 H).
Una solución del etil-éster del ácido (3-amino-4-nitro-fenil)-carbámico (1.2 gramos) en acetato de etilo (40 mililitros) se colocó en una botella de agitación Parr, y se agregó Pd/C al 10 por ciento (200 miligramos). La mezcla se hidrogenó a 50 psi (3.5 kg/cm2) H2 durante 20 horas. La mezcla se filtró sobre Celite, y el filtrado se trató con HCl 4M en dioxano (5 mililitros). El precipitado resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo antes de secarse al vacío, para dar la sal de diclorhidrato de etil-éster del ácido (3,4-diamino-fenil)-carbámico como un sólido color púrpura: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.5 (s, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 4.1 (q, 2 H), 1.3 (t, 3 H).
Una solución recién preparada del etil-éster del ácido (3,4-diamino-fenil)-carbámico en sulfóxido de dimetilo (0.2 M,
0.10 mililitros) se colocó en un frasco. A esto se agregó 2-cloro-benzaldehído (0.2 M en tolueno, 0.12 mililitros), seguido por FeCl3 (0.02 M en tetrahidrofurano, 0.050 mililitros). La mezcla se agitó al aire abierto a temperatura ambiente durante la noche. Luego la mezcla se diluyó con MeOH, y todo esto se cargó sobre un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) que contenía una resina de intercambio de cationes fuerte (SCX) (1 gramo del medio en un cartucho de 6 mililitros, United Chemical Technology). El lavado para desechar (5 mililitros de MeOH) fue seguido por elución para recolectar (5 mililitros de 20:2:1 de acetato de etilo-MeOH-Et3N), y, después de la evaporación de los volátiles, el crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el etil-éster del ácido [2-(2-cloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il]-carbámico: (m/z) 315.97 (M+1).
En una forma paralela múltiple, se prepararon los siguientes compuestos de la misma manera que se describe para el Ejemplo 1.1:
MS encontrada
Ejemplo
Estructura Nombre Químico
(M+1)
1-2
N H O O N H N O etil-éster del ácido [2-(4metoxi-2-metil-fenil)-3Hbenzo-imidazol-5-il]carbámico 326.04
1-3
N H O O N H N etil-éster del ácido [2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il]-carbámico 310.04
Cl
1-4
O N Cl etil-éster del ácido [2-(2,4-dicloro-fenil)-3H-benzo 349.9
N H O
N H imidazol-5-il]-carbámico
Cl Cl
1-5
O N etil-éster del ácido [2-(2,3-dicloro-fenil)-3H-benzo 349.9
N H O
N H imidazol-5-il]-carbámico
Ejemplo de Referencia 1-6.
5 N-[2-(2-cloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il]-acetamida.
Cl
A una solución de 4-nitro-bencen-1,2-diamina (1.5 gramos) y 2,6-dicloro-benzaldehído (1.7 gramos) en sulfóxido de dimetilo (20 mililitros), se le agregó una cantidad catalítica de FeCl3, y la mezcla se agitó en un matraz abierto a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se diluyó con NH4Cl acuoso, y se extrajo dos veces 10 con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se absorbió en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se mezcló con NH4OH concentrado (5 mililitros). A la solución se le agregó Na2S2O4 (2 gramos) como un sólido, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después del procesamiento acuoso usual, el producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, para dar la 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il-amina aeróbicamente inestable:
15 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 7.4 (app d, 2 H), 7.3 (m, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 7.1 (app d, 1 H), 6.7 (br, 1 H), 3.7 (br, 2 H).
A un frasco conteniendo una solución de 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il-amina en dioxano (0.2 M, 0.10 mililitros), se le agregaron DIPEA (0.5 M en tolueno, 0.050 mililitros) y ácido acético (0.2 M en tolueno, 0.12 mililitros), seguidos por un reactivo de BOP (0.2 M en N,N-dimetil-formamida, 0.15 mililitros). Después de quedarse a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se diluyó entonces con MeOH, y todo esto se cargó sobre un
20 cartucho de extracción en fase sólida (SPE) que contenía una resina de intercambio de cationes fuerte (SCX) (1 gramo del medio en un cartucho de 6 mililitros, United Chemical Technology). El lavado para desechar (5 mililitros de MeOH) fue seguido por la elución para recolectar (5 mililitros de 20:2:1 de acetato de etilo-MeOH-Et3N), y, después de la evaporación de los volátiles, el crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener la N-[2-(2-cloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il]-acetamida: MS (m/z) 320.02 (M+1).
25 En una forma paralela múltiple, se prepararon los siguientes compuestos de la misma manera que se describe para el Ejemplo 1-6:
MS
Ejemplo
Estructura Nombre Químico encontrada
(M+1)
Cl
Ejemplo de Referencia 1-7
N H O N H N Cl N-[2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-il]-butiramida 348.02
Ejemplo de Referencia 1-8
N H O N H N Cl Cl N-[2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-il]-3-metilbutiramida 362.08
Ejemplo de Referencia 1-9
O O N H N H N Cl Cl N-[2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-il]-2-etoxiacetamida 364.02
Ejemplo de Referencia 1-10
O N H N H N Cl Cl N-[2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-il]-2-fenilacetamida 396.04
Ejemplo de Referencia 1-11
O N H N H N Cl Cl N-[2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-il]-3-metilbenzamida 396.04
Ejemplo de Referencia 1-12.
N-[2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il]-2,4,6-trimetil-bencen-sulfonamida
Cl
5 A un matraz conteniendo una solución de 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il-amina, preparada como se describe en los Ejemplo 1-6, en dioxano (0.2M, 0.10 mililitros), se le agregó DIPEA (0.5 M en tolueno, 0.050 mililitros), seguida por cloruro de 2,4,6-trimetil-bencen-sulfonilo (0.2 M en tolueno, 0.12 mililitros). Después de quedarse a temperatura ambiente durante la noche, la extracción en fase sólida (SPE) mediante una resina de intercambio de cationes fuerte (SCX) fue seguida por cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la N-[2
10 (2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il]-2,4,6-trimetil-bencen-sulfonamida: MS (m/z) 460.06 (M+1).
Ejemplo de Referencia 1-13
Propil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
O
A una solución del etil-éster del ácido 3,4-diamino-benzoico (0.9 gramos) y 2,6-dicloro-benzaldehído (1.2 gramos) en sulfóxido de dimetilo (20 mililitros), se le agregaron Sc(OTf)3 (0.1 gramos) y Cu(OTf)2 (0.07 gramos). La mezcla se agitó en un matraz abierto a temperatura ambiente durante la noche, antes de verterse en NH4OH acuoso. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, y el sólido húmedo se disolvió en MeOH (20 mililitros). A esto
5 se le agregó NaOH 1N (12 mililitros), y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche, cuando se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó entonces cuidadosamente a un pH de 3 a 4, y el precipitado resultante se filtró y se secó al aire para dar el ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico crudo como un sólido bronceado: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8.4 (br s, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.6 (m, 3 H).
10 El ácido anterior (1.0 gramos) se agregó a SOCl2 (5 mililitros), se agregó una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (0.05 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La pasta acuosa resultante se diluyó con tolueno (20 mililitros), se agitó vigorosamente durante 1 hora, se filtró, y se lavó sucesivamente con tolueno y dicloro-metano, para proporcionar la sal de clorhidrato de cloruro de 2-(2,6-diclorofenil)-3H-benzoimidazol-5-carbonilo como un sólido amarillo pálido.
15 Una suspensión de la sal de clorhidrato del cloruro de 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-benzoimidazol-5-carbonilo en acetonitrilo (0.2 M, 0.10 mililitros) se agregó a un frasco que contenía n-propil-amina (0.2 M en tolueno, 0.11 mililitros) y DIPEA (0.5 M en tolueno, 0.10 mililitros). Después de la incubación sobre un agitador a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se diluyó con MeOH, y todo esto se cargó en un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) que contenía una resina de intercambio de cationes fuerte (SCX) (1 gramo del medio en un
20 cartucho de 6 mililitros, United Chemical Technology). El lavado para desechar (5 mililitros de MeOH) fue seguido por la elución para recolectar (5 mililitros de 20:2:1 de acetato de etilo-MeOH-Et3N), y, después de la evaporación de los volátiles, el crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la propil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico: MS (m/z) 347.95 (M+1).
En una forma paralela múltiple, se prepararon los siguientes compuestos de la misma manera que se describe para 25 el Ejemplo 1-13:
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
Ejemplo de Referencia 1-14
N H O N H N Cl Cl butil-amida del ácido (2,6dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 361.93
Ejemplo de Referencia 1-15
N H O N H N Cl Cl bencil-amida del ácido 2(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 395.94
Ejemplo de Referencia 1-16
N H O O N H N Cl Cl (2-metoxi-etil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 363.94
Ejemplo de Referencia 1-17
N H O N H N Cl Cl isopropil-amida del ácido 2(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 347.95
Ejemplo de Referencia 1-18
N H O N H N Cl Cl ciclohexil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 387.94
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
Ejemplo de Referencia 1-19
N O N H N Cl Cl isobutil-metil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 375.97
Ejemplo de Referencia 1-20
N O N H N Cl Cl dietil-amida del ácido 2(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 361.93
Ejemplo de Referencia 1-21
N O N H N Cl Cl bencil-metil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 409.92
Ejemplo de Referencia 1-25
N H O N H N Cl Cl ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 409.97
Ejemplo de Referencia 1-26
N H O N H N Cl Cl ((S)-1-fenil-etil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 409.97
1-27
N H O N H N Cl Cl (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen1-il)-amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 436.03
1-28
N H O N H N Cl Cl (Rindan-1-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 421.96
1-29
N H O N H N Cl Cl (bifenil-3-il-metil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 472.02
1-30
N H O N H N Cl Cl (bifenil-4-il-metil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 472.02
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
1-31
N H O N H N Cl Cl 2-metil-bencil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 409.97
1-32
N H O N H N Cl Cl fenetil-amida del ácido 2(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 409.97
1-33
N H O N H N Cl Cl (2-o-tolil-etil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 424.01
1-34
N H O N H N Cl Cl fenil-amida del ácido 2(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 381.95
1-35
N H O N H N Cl Cl o-tolil-amida del ácido 2(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 395.97
1-36
N H Cl O N H N Cl Cl (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 415.93
1-37
N H Cl O N H N Cl Cl (4-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 415.93
1-38
N O N H O N H N Cl Cl (4-dimetil-carbamoil-fenil)amida 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 453.02
1-39
O N H O N H N Cl Cl (3-metoxi-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 411.98
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
Cl
1-40
O N H O N H N Cl (4-metoxi-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 411.98
1-41
O N H O N H N Cl Cl (3-isopropoxi-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-3H-benzoimidazol-5carboxílico 440.06
1-42
O N H O N H N Cl Cl (3-etoxi-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 426
1-43
N H O N H N Cl Cl (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 410.04
1-44
N H O N H N Cl Cl (3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 410.04
1-45
N H O N H N Cl Cl p-tolil-amida del ácido 2(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 396.03
1-46
N N H O N H N Cl Cl (3-ciano-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 406.99
1-47
O N H O N H N Cl Cl (3-acetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 424.01
Cl
1-48
N H F O N H N Cl (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 399.99
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
Cl
1-49
N H N Cl N H O N (4-ciano-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 406.99
Cl
(3-cloro-4-fluoro-fenil)
1-50
N amida del ácido 2-(2,6-
N H Cl N H O Cl F
dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 433.96
Cl
1-51
N H N Cl N H O Cl Cl (3,4-dicloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 449.94
Cl
(4-fluoro-3-metil-fenil)
1-52
N amida del ácido 2-(2,6-
N H Cl N H O F
dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 413.99
1-53
N H N Cl Cl N H O Cl (3-cloro-4-metil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-3H-benzoimidazol-5carboxílico 430
Cl
1-54
N H N Cl N H O F F (3,4-difluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-3H-benzoimidazol-5carboxílico 417.98
Cl
1-55
N H N Cl N H O O O (3,4-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-3H-benzoimidazol-5carboxílico 440.06
1-56
N H N Cl Cl N H O N N H (1H-indazol-5-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 422.03
1-57
N H N Cl Cl N H O N H N (1H-indazol-6-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 422.03
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
Cl
(2-metil-benzotiazol-6-il)
1-58
N amida del ácido 2-(2,6-
N H Cl N H O S N
dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 453.02
Cl
(2-metil-benzotiazol-5-il)
1-59
N amida del ácido 2-(2,6-
N H Cl N H O N S
dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 453.02
Cl
1-60
N H N Cl N H O N quinolin-6-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 433.03
1-61
O N H N H NN Cl Cl piridin-2-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1Hbenzoimidazol-5carboxílico 383.1
1-62
O N H N H NN Cl Cl Cl (6-cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-1H-benzoimidazol-5carboxílico 419.1
1-63
O N H N H NN Cl Cl (6-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-1H-benzoimidazol-5carboxílico 397.1
1-64
O N H N Cl Cl N H N N quinoxalin-6-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)1H-benzoimidazol-5carboxílico 434.1
1-65
O N H N Cl Cl N HN Cl (6-cloro-piridin-3-il)-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-1H-benzoimidazol-5carboxílico 419.1
1-66
O N H N H NN Cl Cl piridin-3-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1Hbenzoimidazol-5carboxílico 383.1
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
Cl
1-67
O N H N N H N Cl Cl (5-cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-1H-benzoimidazol-5carboxílico 419.1
1-68
O N H N N H N Cl Cl (5-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-1H-benzoimidazol-5carboxílico 397.1
1-69
O N H N N H N Cl Cl (4-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-1H-benzoimidazol-5carboxílico 397.1
1-70
O N HN N Cl N H N Cl Cl (6-cloro-piridazin-3-il)amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-1Hbenzoimidazol-5carboxílico 420.1
1-71
O N H N N N H N Cl Cl pirazin-2-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1Hbenzoimidazol-5carboxílico 384.2
1-72
O N H N N N H N Cl Cl (4-metil-pirimidin-2-il)amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-1Hbenzoimidazol-5carboxílico 398.1
1-73
O N HN N N H N Cl Cl piridazin-3-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)1H-benzoimidazol-5carboxílico 384.0
1-74
O N H N NCl N H N Cl Cl (6-cloro-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-1H-benzoimidazol-5carboxílico 418.0
1-75
O N H N N Cl N H N Cl Cl (5-cloro-pirimidin-2-il)amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-1Hbenzoimidazol-5carboxílico 418.0
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
1-76
O N H N N N H N Cl Cl pirimidin-4-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)1H-benzoimidazol-5carboxílico 384.2
1-77
N HN N N O N H N H N Cl Cl [3-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-1Hbenzoimidazol-5carboxílico 450.2
Ejemplo 1-78
[2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
5 Una solución de 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (107.5 miligramos), 3-cloro-fenetil-amina (54.5 miligramos), BOP (186 miligramos), y DIEA (0.091 mililitros) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Luego se agregó una solución acuosa de NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc:hexano=20:80 a 80:10), y
10 después HPLC de preparación, para dar la [2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico: MS (m/z) 446 (M+1).
Mediante el empleo del método del Ejemplo 1-78, utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
MS
Ejemplo
Estructura Nombre Químico encontrada
(M+1)
1-79
Br N H O N H N Cl Cl [2-(4-bromo-fenil)-etil]amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 490
1-80
F N H O N H N Cl Cl [2-(4-fluoro-fenil)-etil]amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 428
1-81
N H O N H N Cl Cl [2-(3,4-dimetil-fenil)etil]-amida del ácido 2(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 438
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
Cl
[2-(3-etoxi-fenil)-etil]
1-82
N amida del ácido 2-(2,6-
N H Cl N H O O
dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 454
Cl
[2-(4-metoxi-fenil)-etil]
1-83
N amida del ácido 2-(2,6-
N H Cl N H O O
dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 440
Cl
[2-(2-metoxi-fenil)-etil]
1-84
NO amida del ácido 2-(2,6-
N H Cl N H O
dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 441
Cl
[2-(3-fluoro-fenil)-etil]
1-85
N amida del ácido 2-(2,6-
N H Cl N H O F
dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 428
Cl
[2-(2,4-dicloro-fenil)
1-86
NCl etil]-amida del ácido 2-
N H Cl N H O Cl
(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 480
Cl
[2-(2-etoxi-fenil)-etil]
1-87
NO amida del ácido 2-(2,6-
N H Cl N H O
dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 455
Cl
[2-(4-etil-fenil)-etil]amida del ácido 2-(2,6
1-88
N H N Cl N H O dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 438
Cl
[2-(2,4-dimetil-fenil)
1-89
N etil]-amida del ácido 2-
N H Cl N H O
(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 438
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
Ejemplo de Referencia 1-90
N H N Cl Cl N H O ((R)-2-fenil-propil)amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 424
1-91
N H N Cl Cl N H O O O [2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-amida del ácido 2(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 470
1-92
N H N Cl Cl N H O O Br [2-(3-bromo-4-metoxifenil)-etil]-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 520
Cl
[2-(2-fluoro-fenil)-etil]
1-93
NF amida del ácido 2-(2,6-
N H Cl N H O
dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 428
1-94
N H N Cl Cl N H O O O [2-(2,5-dimetoxi-fenil)etil]-amida del ácido 2(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 470
1-95
N H N Cl Cl N H O O [2-(4-fenoxi-fenil)-etil]amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 502
Cl
[2-(4-etoxi-3-metoxi
1-96
N H N Cl N H O O O fenil)-etil]-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 484
Cl
[2-(4-etoxi-fenil)-etil]
1-97
N amida del ácido 2-(2,6-
N H Cl N H O O
dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 454
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
Cl
[2-(2,6-dicloro-fenil)
1-98
NCl etil]-amida del ácido 2-
N H Cl N H O Cl
(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 480
Cl
[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]
1-99
N amida del ácido 2-(2,6-
N H Cl N H O HO
dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 426
1-100
N H N Cl Cl N H O [2-(2,5-dimetil-fenil)etil]-amida del ácido 2(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 438
1-101
N H N Cl Cl N H O S Cl (5-cloro-benzo-[b]tiofen-3-il-metil)- amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 488
Cl
(2-piridin-2-il-etil)-amida
1-102
O N del ácido 2-(2,6-dicloro-
N N H N H Cl
fenil)-1Hbenzoimidazol-5carboxílico 411.0
Cl
(2-piridin-3-il-etil)-amida
1-103
O N del ácido 2-(2,6-dicloro-
N H N H Cl N
fenil)-1Hbenzoimidazol-5carboxílico 411.1
Cl
(2-piridin-4-il-etil)-amida
1-104
O NN del ácido 2-(2,6-dicloro-
N H N H Cl
fenil)-1Hbenzoimidazol-5carboxílico 411.1
Ejemplo de Referencia 1-105
(3-cloro-fenil)-metil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzo-imidazol-5-carboxílico.
Una solución del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (107.5 miligramos, 0.35 milimoles), Nmetil-3-cloro-anilina (50 miligramos, 0.35 milimoles), BOP (186 miligramos, 0.42 milimoles), y DIEA (0.091 mililitros,
0.53 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Luego se agregó una solución acuosa de NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtAOc:hexano = 20:80 a 80:10), y luego con HPLC de preparación, para dar la (3cloro-fenil)-metil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico: MS (m/z) 432 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9.86(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.28-7.42(m, 4H), 7.18(s, 1H), 7.13(t, 2H), 6.93(t, 1H), 3.51(s, 3H) (tautómero mayor).
Ejemplo de Referencia 1-106
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-sulfónico.
Cl
A una solución del cloruro de 4-cloro-3-nitro-bencen-sulfonilo (0.51 gramos) en piridina (2 mililitros), se le agregaron 3,4-dimetil-anilina y dimetil-amino-piridina (0.024 gramos). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se concentró bajo presión reducida, y se diluyó con CH2Cl2. La mezcla se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, 1:3 de EtOAc/hexano), para dar la 4-cloro-N-(3,4-dimetil-fenil)-3-nitro-bencen-sulfonamida.
A una suspensión de la 4-cloro-N-(3,4-dimetil-fenil)-3-nitro-bencen-sulfonamida (0.22 gramos) en dioxano (2 mililitros), se le agregó NH4OH (3 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 8 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con CH2Cl2. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, 3:1 de hexano/EtOAc) proporcionó la 4-amino-N-(3,4-dimetil-fenil)-3-nitro-bencen-sulfonamida.
A una solución de la 4-amino-N-(3,4-dimetil-fenil)-3-nitro-bencen-sulfonamida (0.12 gramos) en MeOH (5 mililitros), se le agregó Pd/C al 10 por ciento (0.04 gramos). La mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo un globo de H2. La mezcla se filtró a través de un cojín de Celite, se lavó con MeOH, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc), para dar la 3,4-diamino-N-(3,4-dimetil-fenil)-bencensulfonamida.
Una solución recién preparada de la 3,4-diamino-N-(3,4-dimetil-fenil)-bencen-sulfonamida en sulfóxido de dimetilo
(0.2 M, 0.40 mililitros) se colocó en un frasco. A esto se le agregó 2,6-dicloro-benzaldehído (0.2 M en tolueno, 0.48 mililitros), seguido por FeCl3 (0.02 M en tetrahidrofurano, 0.2 mililitros). La mezcla se agitó al aire abierto a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó entonces con MeOH, y todo esto se cargó sobre un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) que contenía una resina de intercambio de cationes fuerte (SCX) (1 gramo del medio en un cartucho de 6 mililitros, United Chemical Technology). El lavado para desechar (5 mililitros de MeOH) fue seguido por la elución para recolectar (5 mililitros de 20:2:1 de acetato de etilo-MeOH-Et3N), y, después de la evaporación de los volátiles, el crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-sulfónico: MS (m/z) 446 (M+1).
Ejemplo de Referencia 1-107
(2-metil-benzotiazolil-5-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-sulfónico.
Cl
N H
NN N
S
H O O Cl S
Se repitió un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1-106, utilizando los materiales de partida apropiados, para dar la (2-metil-benzotiazolil-5-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-sulfónico: MS (m/z) 489 (M+1).
Ejemplo 1-108
(3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
Una solución del ácido 4-amino-3-nitro-benzoico (0.5 gramos), 3-cloro-anilina (0.29 mililitros), BOP (1.46 gramos), y DIEA (0.72 mililitros) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Luego se agregó una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2, y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc:hexano = 18:88 a 100:0), para dar la 4-amino-N-(3-clorofenil)-3-nitro-benzamida como un sólido amarillo: MS (m/z) 292 (M+1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.32(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.94(s, 1H), 7.87(s, 2H), 7.69(d, 1H), 7.37(t, 1H), 7.16(d, 1H), 7.10(d, 1H).
A una solución de la 4-amino-N-(3-cloro-fenil)-3-nitro-benzamida (590 miligramos) en EtOAc (200 mililitros), se le agregó Pd/C al 10 por ciento (100 miligramos). La mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo un globo de H+. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite, y se lavó con EtOAc. La solución se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc:hexano = 20:80 a 100:0), para dar la 3,4-diamino-N-(3-cloro-fenil)-benzamida como un sólido blanco: MS (m/z) 262 (M+1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.84(s, 1H), 7.95(t, 1H), 7.67(d, 1H), 7.32(t, 1H), 7.12(m, 2H), 7.07(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.63(s, 2H).
Una mezcla de la 3,4-diamino-N-(3-cloro-fenil)-benzamida (0.1 mililitros en una solución de sulfóxido de dimetilo 0.2M), 2,6-dimetil-benzaldehído (0.1 mililitros en una solución en tolueno 0.2 M), e YB(SO3CF3)3 (0.1 mililitros en una solución de tetrahidrofurano 0.02M), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Entonces se agregaron otros 0.04 mililitros de solución en tolueno de 2,6-dimetil-benzaldehído (0.2 M). La mezcla se agitó al aire abierto a temperatura ambiente durante la noche. Luego la mezcla se diluyó con MeOH, y todo esto se cargó sobre un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) que contenía una resina de intercambio de cationes fuerte (SCX) (1 gramo del medio en un cartucho de 6 mililitros, United Chemical Technology). El lavado para desechar (5 mililitros de MeOH) fue seguido por la elución para recolectar (5 mililitros de 20:2:1 de acetato de etilo-MeOH-Et3N), y, después de la evaporación de los volátiles, el crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico como un polvo blanco: MS (m/z) 376 (M+1).
Ejemplo 1-109
(3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
Una mezcla de la 3,4-diamino-N-(3-cloro-fenil)-benzamida (0.1 mililitros en una solución de sulfóxido de dimetilo 0.2 M), 2-metil-benzaldehído (0.1 mililitros en una solución de tolueno 0.2 M), y FeCl3 (0.05 mililitros en una solución de tetrahidrofurano 0.02 M), se agitó al aire abierto a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la mezcla se diluyó con MeOH, y todo esto se cargó sobre un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) que contenía una resina de intercambio de cationes fuerte (SCX) (1 gramo del medio en un cartucho de 6 mililitros, United Chemical Technology). El lavado para desechar (5 mililitros de MeOH) fue seguido por la elución para recolectar (5 mililitros de
20:2:1 de acetato de etilo-MeOH-Et3N), y, después de la evaporación de los volátiles, el crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-otolil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico como un polvo blanco: MS (m/z) 362 (M+1).
Ejemplo 1-110
Etil-éster del ácido {4-[6-(3-cloro-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenoxi}-acético.
N
OO N H
N H O
O
Cl
Una mezcla de 4-hidroxi-2,6-dimetil-benzaldehído (87 miligramos), cloro-acetato de etilo (85 miligramos), y Cs2CO3 (375 miligramos) en acetona (4 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron bajo presión reducida, para dar el etil-éster del ácido (4-formil-3,5-dimetil-fenoxi)acético: MS (m/z) 237 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 10.48(s, 1H), 6.59(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.29(q, 2H), 2.60(s, 6H), 3.29(t, 3H).
Una mezcla de la 3,4-diamino-N-(3-cloro-fenil)-benzamida (0.1 mililitros en una solución de sulfóxido de dimetilo 0.2 M), etil-éster del ácido (4-formil-3,5-dimetil-fenoxi)-acético (0.1 mililitros en una solución de tolueno 0.2 M), y FeCl3
(0.05 mililitros en una solución de tetrahidrofurano 0.02 M), se agitó al aire abierto a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la mezcla se diluyó con MeOH, y todo esto se cargó sobre un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) que contenía una resina de intercambio de cationes fuerte (SCX) (1 gramo del medio en un cartucho de 6 mililitros, United Chemical Technology). El lavado para desechar (5 mililitros de MeOH), fue seguido por la elución para recolectar (5 mililitros de 20:2:1 de acetato de etilo-MeOH-Et3N), y, después de la evaporación de los volátiles, el crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el etil-éster del ácido {4-[6-(3-cloro-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenoxi}-acético: MS (m/z) 478 (M+1).
Ejemplo1-111
Ácido {4-[6-(3-cloro-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenoxi}-acético.
Una solución del etil-éster del ácido {4-[6-(3-cloro-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenoxi}-acético
(71.7 miligramos) en una solución acuosa de LiOH 2N (1 mililitro) y tetrahidrofurano (1 mililitro), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con Et2O. La capa acuosa se acidificó a un pH de 3 con una solución acuosa de HCl 1N, se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, para dar el ácido {4-[6-(3-cloro-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol2-il]-3,5-dimetil-fenoxi}-acético como un sólido blanco: MS (m/z) 444 (M+1); 1H RMN (MeOD, 400 MHz) δ 8.17(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.25(t, 1H), 7.06(dd, 1H), 6.70(s, 2H), 4.59(s, 2H), 2.06(s, 6H).
Ejemplo 1-112
Etil-éster del ácido {4-[6-(3-cloro-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3-metil-fenil]-carbámico.
N
H H
N N
N
O
H
OO
Cl
Una mezcla del benzoato de metil-4-bromo-3-metilo (400 miligramos) en una solución acuosa de NaOH 2N (3 mililitros) y tetrahidrofurano (5 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con Et2O. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa de HCl 4N, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, para dar el ácido 4-bromo3-metil-benzoico como un polvo blanco: MS (m/z) 215 (M+1); 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7.95(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.64(d, 1H),2.47(s, 3H).
A una solución del ácido 4-bromo-3-metil-benzoico (300 miligramos) en 1,4-dioxano (5 mililitros), se le agregaron trietil-amina (0.245 mililitros) y difenil-fosforil-azida (0.316 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y luego, después de agregar EtOH (0.8 mililitros), la mezcla se calentó a 80ºC durante 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc,
5 y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc:hexano = 5:95 a 40:60), para dar el etil-éster del ácido (4-bromo-3-metil-fenil)-carbámico como un aceite incoloro: MS (m/z) 258 (M1); 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.08(dd, 1H), 6.53(s, 1H), 4.22(q, 2H), 2.36(s, 3H), 1.30(t, 3H).
10 A una solución del etil-éster del ácido (4-bromo-3-metil-fenil)-carbámico (210 miligramos) en tetrahidrofurano (4 mililitros), se le agregaron n-BuLi (0.71 mililitros, solución 2.5 M en hexano), a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 40 minutos, y luego se agregó N,N-dimetil-formamida (0.31 mililitros). La mezcla se agitó a -78ºC durante 40 minutos, y luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (11 mililitros), y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se
15 secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc:hexano = 5:95 a 40:60), para dar el etil-éter del ácido (4-formil-3-metil-fenil)carbámico: MS (ESI): m/z 206 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 10.14(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.32(s, 1H), 6.92(s, 1H), 4.25(q, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.32(t, 3H).
Una mezcla de la 3,4-diamino-N-(3-cloro-fenil)-benzamida (0.4 mililitros en una solución de sulfóxido de dimetilo 20 0.2M), etil-éster del ácido (4-formil-3-metil-fenil)-carbámico (0.4 mililitros en una solución de tolueno 0.2 M), y FeCl3
(0.2 mililitros en una solución de tetrahidrofurano 0.02 M), se agitó al aire abierto a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la mezcla se diluyó con MeOH, y todo esto se cargó sobre un cartucho de extracción en fase sólida (SPE), que contenía una resina de intercambio de cationes fuerte (SCX) (1 gramo del medio en un cartucho de 6 mililitros, United Chemical Technology). El lavado para desechar (5 mililitros de MeOH) fue seguido por la elución
25 para recolectar (5 mililitros de 20:2:1 de acetato de etilo-MeOH-Et3N), y, después de la evaporación de los volátiles, el crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el etil-éster del ácido {4-[6-(3-cloro-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3-metil-fenil}-carbámico: MS (m/z) 449 (M+1).
Mediante el empleo del método de los Ejemplos 1-108, 1-109, y 1-110, utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
MS
Ejemplo
Estructura Nombre Químico encontrada
(M+1)
Ejemplo de referencia 1-113
N H O Cl N H N (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-fenil-3H-benzoimidazol-5carboxílico 348
1-114
N H O Cl N H N Cl (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2-cloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 382
Ejemplo de referencia 1-115
N H O Cl N H N Cl (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(3-cloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 382
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
N
N H N Cl
(3-cloro-fenil)-amida del ácido
Ejemplo de referencia 1-116
H 2-(4-cloro-fenil)-3H 382
O Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
N Cl
1-117
N H O Cl N H N+O O (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2-cloro-6-nitro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 427
N
(3-cloro-fenil)-amida del ácido
Ejemplo de referencia 1-118
N H N 2-(2-metoxi-naftalen-1-il)-3H 428
O Cl H O
benzoimidazol-5-carboxílico
N
1-119
N H N (3-cloro-fenil)-amida del ácido
H O
2-(2-metoxi-fenil)-3H 378
O Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
N
N H N
(3-cloro-fenil)-amida del ácido
1-120
O Cl H F FF 2-(2-trifluoro-metil-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 416
N
1-121
N H N (3-cloro-fenil)-amida del ácido
O Cl H F
2-(2-fluoro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 366
N
N H N
(3-cloro-fenil)-amida del ácido
Ejemplo de referencia 1-122
H 2-(2-ciano-fenil)-3H 373
O Cl N
benzoimidazol-5-carboxílico
N F
1-123
N H N H (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-3H 400
O Cl Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
N Cl Cl
Ejemplo de referencia 1-124
N H N H (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,3-dicloro-fenil)-3H 418
O Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
Cl
N
(3-cloro-fenil)-amida del ácido
Ejemplo de referencia 1-125
N H O Cl N H Cl 2-(2,5-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 418
N Cl
1-126
N H N H Cl (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-3H 418
O Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
N
N H N O
(3-cloro-fenil)-amida del ácido
Ejemplo de referencia 1-131
H 2-(4-metoxi-naftalen-1-il)-3H 428
O Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
N O
N H N N H
(3-cloro-fenil)-amida del ácido
Ejemplo de referencia 1-132
H 2-(4-acetilamino-fenil)-3H 405
O Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
N
N H N H
(3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(3-fenoxi-fenil)-3H-
Ejemplo de referencia 1-133
O Cl O benzoimidazol-5-carboxílico 440
N
Ejemplo de referencia 1-134
N H N (3-cloro-fenil)-amida del ácido
H
2-naftalen-1-il-3H 398
O Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
H N O
Ejemplo de referencia 1-136
N N H O metil-éster del ácido 4-[6-(3-
O
cloro-fenil-carbamoil)-1H 406
Cl
benzoimidazol-2-il]-benzoico
N
Ejemplo de referencia 1-137
N H N N (3-cloro-fenil)-amida del ácido
H
2-(4-ciano-fenil)-3H 373
O Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
N O
1-138
N H N H (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dimetoxi-fenil)-3H 408
O Cl O
benzoimidazol-5-carboxílico
N
Ejemplo de referencia 1-139
N H N (3-cloro-fenil)-amida del ácido
H
2-(4-terbutil-fenil)-3H 404
O Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
N+ OO
1-140
N
N H N
(3-cloro-fenil)-amida del ácido 438
O Cl H N+ O O
2-(2,6-dinitro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico
N F
1-141
N H N H (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-difluoro-fenil)-3H 384
O Cl F
benzoimidazol-5-carboxílico
N F
1-142
N H N H (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-3H 396
O Cl O
benzoimidazol-5-carboxílico
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
1-143
N H O Cl N H N F F F F (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2-fluoro-6-trifluoro-metilfenil)-3H-benzoimidazol-5carboxílico 434
N HS O O
Ejemplo de referencia 1-144
N H O Cl N H N Cl (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2-cloro-6-metan-sulfonilamino-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 475
Ejemplo de referencia 1-145
N H O Cl N H N HN Cl O (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2-acetil-amino-6-cloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 439
N
O
1-146
N H O Cl N H OH ácido 4-[6-(3-cloro-fenilcarbamoil)-1H-benzoimidazol2-il]-3-metil-benzoico 406
Ejemplo de referencia 1-147
N H O Cl N H N O O metil-éster 4-[6-(3-cloro-fenilcarbamoil)-1H-benzoimidazol2-il]-3-metil-benzoico 420
Ejemplo 1-148
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(4-acetil-amino-2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
O N H
N N
HN H
O
Una suspensión de 5-nitro-m-xileno (1.51 gramos) y Pd/C al 10 por ciento (80 miligramos) en MeOH (50 mililitros), se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de H2O durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite, se lavó con EtOAc, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía en columna (SiO2, EtOAc:hexano = 5:95 a 40:60), para dar la 3,5-dimetil-fenil-amina como un aceite amarillo: MS (m/z) 122 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 6.41(s, 1H), 6.33(s, 2H), 3.52(s, 2H), 2.22(s, 6H).
A una solución de la 3,5-dimetil-fenil-amina (400 miligramos) en tetrahidrofurano (35 mililitros), se le agregó n-BuLi
(1.45 mililitros, solución 2.5M en hexano) a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 20 minutos, se dejó calentar a -40ºC durante 5 minutos, y luego se enfrió a -78ºC nuevamente. Después de 10 minutos, se agregó por goteo B(OMe)3 (0.4 mililitros). La mezcla se agitó a -78ºC durante 2.5 horas, se calentó a 10ºC lentamente, y luego se enfrió a -78ºC nuevamente. Se agregó por goteo bromo (0.185 mililitros) a la mezcla. La mezcla se agitó a -78ºC durante 1.5 horas, y se dejó calentar a 0ºC durante 1 hora. La reacción se apagó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa de Na2S2O3 al 20 por ciento. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc:hexano = 5:95 a 40:60), para dar la 4-bromo-3,5-dimetil-fenil-amina como un sólido blanco: MS (m/z) 200 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 6.43(s, 2H), 3.52(s, 2H), 2.31(s, 6H).
A una solución de la 4-bromo-3,5-dimetil-fenil-amina (130 miligramos) en CH2Cl2 (4 mililitros), se le agregó anhídrido acético (0.123 mililitros) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc:hexano = 10:90 a 60:40), para dar la N-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-acetamida: MS (m/z) 244 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 400 MHz)δ 7.24(s, 2H), 2.35(s, 6H), 2.13(s, 3H).
A una solución de la N-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-acetamida (150 miligramos) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregó n-BuLi (1.36 mililitros, solución 1.0M en hexano) a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos, luego se calentó a -40ºC durante 5 minutos, y entonces se enfrió a -78ºC nuevamente. Después de 20 minutos, se agregó N,N-dimetil-formamida (0.24 mililitros). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos, y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, para dar la N-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-acetamida: MS (m/z) 192 (M+1).
Una mezcla de la 3,4-diamino-N-(3,4-dimetil-fenil)-benzamida (0.8 mililitros en una solución de sulfóxido de dimetilo
0.2 M), N-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-acetamida (0.8 mililitros en una solución de tolueno 0.2 M), y FeCl3 (0.4 mililitros en una solución de tetrahidrofurano 0.02M), se agitó al aire abierto a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la mezcla se diluyó mediante MeOH, y todo esto se cargó sobre un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) que contenía una resina de intercambio de cationes fuerte (SCX) (1 gramo del medio en un cartucho de 6 mililitros, United Chemical Technology). El lavado para desechar (5 mililitros de MeOH), fue seguido por la elución para recolectar (5 mililitros de 20:2:1 de acetato de etilo-MeOH-Et3N), y, después de la evaporación de los volátiles, el crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la (3,4-dimetilfenil)-amida del ácido 2-(4-acetil-amino-2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico: MS (m/z) 427 (M+1).
Ejemplo 1-149
N
ON
H
N N H OO
Una mezcla del 4-hidroxi-2,6-dimetil-benzaldehído (87 miligramos), 2-cloro-1-pirrolidin-1-il-etanona (102miligramos), y Cs2CO3 (375 miligramos, 1.15 milimoles) en acetona (4 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron bajo presión reducida, para dar el 2,6-dimetil-4-(2-oxo-2pirrolidin-1-il-etoxi)-benzaldehído: MS (m/z) 262 (M+1).
Una mezcla de la 3,4-diamino-N-(3,4-dimetil-fenil)-benzamida (0.8 mililitros en una solución de sulfóxido de dimetilo 0.2M), 2,6-dimetil-4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzaldehído (0.8 mililitros en una solución de tolueno 0.2M), y FeCl3 (0.4 mililitros en una solución de tetrahidrofurano 0.02 M), se agitó al aire abierto a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la mezcla se diluyó con MeOH, y todo esto se cargó sobre un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) que contenía una resina de intercambio de cationes fuerte (SCX) (1 gramo del medio en un cartucho de 6 mililitros, United Chemical Technology). El lavado para desechar (5 mililitros de MeOH) fue seguido por la elución para recolectar (5 mililitros de 20:2:1 de acetato de etilo-MeOH-Et3N), y, después de la evaporación de los volátiles, el crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-[2,6-dimetil-4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico: MS (m/z) 497 (M+1).
Ejemplo de Referencia 1-150
4-[6-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil-éster del ácido toluen-4-sulfónico.
A una solución de 4-hidroxi-2,6-dimetil-benzaldehído (55 miligramos) en CH2Cl2 (1.5 mililitros), se le agregaron trietilamina (0.13 mililitros) y cloruro de 4-metil-bencen-sulfonilo (70 miligramos) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron bajo presión reducida, para dar la N-(4-formil3,5-dimetil-fenil)-4-metil-bencen-sulfonil-amida: MS (m/z) 305 (M+1).
A una solución de la 3,4-diamino-N-(3,4-dimetil-fenil)-benzamida (102 miligramos) en sulfóxido de dimetilo (2 mililitros), se le agregaron 2,6-dimetil-4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzaldehído (116 miligramos), y FeCl3 (1.2 mililitros en una solución de tetrahidrofurano 0.02 M). La mezcla se agitó al aire abierto a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc:hexano = 20:80 a 80:10), para dar el 4-[6-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2il]-3,5-dimetil-fenil-éster del ácido toluen-4-sulfónico: MS (m/z) 540 (M+1).
Ejemplo 1-151
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-[2,6-dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
A una solución del 4-bromo-3,5-dimetil-fenol (555 miligramos), se le agregaron 2-pirrolidin-1-il-etanol (0.3 mililitros), PPh3 (721 miligramos), y DEAD (0.43 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se trató con Et2O, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc:hexano = 10:80 a 80:20), para dar la 1-[2-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina como un sólido blanco: MS (m/z) 300 (M+1).
A una solución de la 1-[2-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (176 miligramos) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregó n-BuLi (1.36 mililitros, solución 1.0 M en hexano) a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos, se dejó calentar a -40ºC durante 5 minutos, y luego se enfrió a -78ºC. Después de 20 minutos, se agregó N,N-dimetil-formamida (0.24 mililitros). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos, y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron bajo presión reducida para dar el 2,6-dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzaldehído: MS (m/z) 248 (M+1).
Una mezcla de la 3,4-diamino-N-(3,4-dimetil-fenil)-benzamida (0.1 mililitros en una solución de sulfóxido de dimetilo 0.2M), 2,6-dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzaldehído (0.1 mililitros en una solución de tolueno 0.2 M), y FeCl3
(0.05 mililitros en una solución de tetrahidrofurano 0.02 M), se agitó al aire abierto a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la mezcla se diluyó con MeOH, y todo esto se cargó sobre un cartucho de extracción en fase sólida (SPE), que contenía una resina de intercambio de cationes fuerte (SCX) (1 gramo del medio en un cartucho de 6 mililitros, United Chemical Technology). El lavado para desechar (5 mililitros de MeOH) fue seguido por la elución para recolectar (5 mililitros de 20:2:1 de acetato de etilo-MeOH-Et3N), y, después de la evaporación de los volátiles, el crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la (3,4-dimetilfenil)-amida del ácido 2-[2,6-dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico: MS (m/z) 483 (M+1).
Ejemplo 1-152
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-[2,6-dimetil-4-(1H-tetrazol-5-il-metoxi)-fenil]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
Una mezcla de 4-hidroxi-2,6-dimetil-benzaldehído (150 miligramos), cloro-acetonitrilo (0.1 mililitros), y Cs2CO3 (390 miligramos), en acetona (10 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre
5 Na2SO4, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, 3:1 de hexano/EtOAc) dio el (4-formil-3,5-dimetil-fenoxi)-acetonitrilo.
A una solución del (4-formil-3,5-dimetil-fenoxi)-acetonitrilo (120 miligramos) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros), se le agregaron azida de sodio (62 miligramos) y cloruro de amonio (51 miligramos). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1 hora. Luego la mezcla se diluyó con agua, y todo esto se cargó sobre un cartucho que contenía
10 gel de sílice C18 (fase inversa). El lavado para desechar (10 mililitros de agua) fue seguido por la elución para recolectar (10 mililitros de acetonitrilo), y, después de la evaporación de los volátiles, se obtuvo el 2,6-dimetil-4-(1Htetrazol-5-il-metoxi)-benzaldehído.
A una solución del 2,6-dimetil-4-(1H-tetrazol-5-il-metoxi)-benzaldehído (50 miligramos) en sulfóxido de dimetilo (1 mililitro), se le agregaron 3,4-diamino-N-(3,4-dimetil-fenil)-benzamida (55 miligramos), Yb(OTf)3 (13 miligramos), y 15 Cu(OTf)2 (8 miligramos). La mezcla de reacción se agitó al aire abierto a temperatura ambiente durante la noche. Luego la mezcla se diluyó con MeOH, y todo esto se cargó sobre un cartucho de extracción en fase sólida (SPE), que contenía una resina de intercambio de cationes fuerte (SCX) (1 gramo del medio en un cartucho de 6 mililitros, United Chemical Technology). El lavado para desechar (5 mililitros de MeOH) fue seguido por la elución para recolectar (5 mililitros de 20:2:1 de acetato de etilo-MeOH-Et3N), y, después de la evaporación de los volátiles, el
20 crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la (3,4-dimetil-fenil)amida del ácido 2-[2,6-dimetil-4-(1H-tetrazol-5-il-metoxi)-fenil]-3H-benzo-imidazol-5-carboxílico: MS (m/z) 468.16 (M+1).
Mediante el empleo de los Ejemplos 1-108, 1-109, 1-110, 1-149, y 1-150, utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
MS encon-
Ej.
Estructura Nombre Químico trada
(M+1)
1-153
N H O N H N O O O etil-éster del ácido {4[6-(3,4-dimetil-fenilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]-3,5dimetil-fenoxi}-acético 472
1-154
N H O N H N N (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(4-ciano-2,6-dimetil-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 395
Ejemplo de
N S O O 4-[6-(3,4-dimetil-fenilcarbamoil)-1H-
Referencia 1-155
N H N H O F F F benzoimidazol-2-il]-3,5dimetil-fenil-éster del 518
O
ácido trifluoro-metan
sulfónico
Ej.
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
(3,4-dimetil-fenil)-amida
1-156
N H O N H N del ácido 2-(2,6-dimetilfenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 370
(3,4-dimetil-fenil)-amida
1-157
N H O N H N OH del ácido 2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-3Hbenzo-imidazol-5carboxílico 386
Ejemplo de Referencia 1-158
N H O N H N O (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-3Hbenzo-imidazol-5carboxílico 400
1-159
N H O N H N O NH2 O (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(4carbamoil-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 443
(3,4-dimetil-fenil)-amida
1-160
N H O N H N O NH O del ácido 2-(2,6-dimetil4-metil-carbamoilmetoxi-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 457
1-161
N H O N H N O N O (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(4-dimetilcarbamoil-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5 -carboxílico 471
Ejemplo de Referencia 1-162
N H O N H N O S O O 4-[6-(3,4-dimetil-fenilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]-3,5dimetil-fenil-éster del ácido metan-sulfónico 464
Ejemplo 1-163
Ácido {4-[6-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenoxi}-acético.
Se repitió un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1-111, utilizando el etil-éster del ácido {4-[6-(3,4-dimetilfenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenoxi)-acético, para dar el ácido {4-[6-(3,4-dimetil-fenilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenoxi}-acético: MS (m/z) 444 (M+1); 1H RMN (MeOD, 400 MHz) δ 8.27(s, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.73(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.82(s, 2H), 4.72(s, 2H), 2.28(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.17(s, 6H).
Ejemplo 1-164
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-{2,6-dimetil-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi]-fenil}-3H-benzoimidazol-5carboxílico.
O
N H
O N
NN
N H
O
10 Una solución del ácido {4-[6-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenoxi}-acético (53.2 miligramos), 1-metil-piperazina (12 miligramos), BOP (62 miligramos), y DIEA (0.031 mililitros) en N,N-dimetilformamida (0.5 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se agregó una solución acuosa de NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4, se filtraron, y
15 se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc:hexano = 20:80 a 80:10), y mediante HPLC de preparación, para dar la (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2{2,6-dimetil-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi]-fenil}-3H-benzoimidazol-5-carboxílico: MS (m/z) 526 (M+1).
Ejemplo 1-165
Ácido 4-[6-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-benzoico.
Una mezcla de la (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(4-ciano-2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 miligramos) en una solución acuosa de NaOH 6N (1 mililitro) y EtOH (1 mililitro), se calentó a 140ºC bajo radiación con microondas durante 50 minutos. La mezcla se lavó con Et2O. La capa acuosa se acidificó a un pH de 3 con una solución acuosa de HCl 1N, se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y
25 se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH:CH2Cl2 = 3:97 a 10:90), para dar el ácido 4-[6-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetilbenzoico como un sólido blanco: MS (m/z) 414 (M+1); 1H RMN (MeOD, 400 MHz) δ 8.27(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.85(s, 2H), 7.73(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.12(d, 1H), 2.29(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.22(s, 6H).
Ejemplo de Referencia 1-166
30 (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-[2,6-dimetil-4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
5-carboxílico: MS (m/z) 497 (M+1); 1H RMN (MeOD, 400 MHz) δ 8.27(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.73(s, 2H), 7.47(s, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.25(s, 2H), 7.12(d, 1H), 2.37(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.20(s, 6H).
Ejemplo de Referencia 1-167
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-[2,6-dimetil-4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
Una mezcla de la (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(4-ciano-2,6-dimetil-fenil)-3H-benzo-imidazol-5-carboxílico (40 miligramos), NaN3 (65 mililitros), y NH4Cl (54 miligramos) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se calentó a 120ºC bajo radiación con microondas durante 60 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna de fase inversa (C18, H2O:CH2N = 100:0 a 70:30), para dar la (3,4
10 dimetil-fenil)-amida del ácido 2-[2,6-dimetil-4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico como un sólido blanco: MS (m/z) 438 (M+1).
Ejemplo 1-168
[2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il-metil]-(3,4-dimetil-fenil)-amina.
15 A una solución de la (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (230 miligramos) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agregó LiAlH4 (1.12 mililitros, solución de tetrahidrofurano 1M) a 0ºC. La mezcla se agitó desde 0ºC hasta la temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se agregaron a la mezcla 3 mililitros de tetrahidrofurano, 0.122 mililitros de agua, y 0.143 mililitros de NaOH 6N a 0ºC, se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con tetrahidrofurano, se filtró a través de
20 Celite, y se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc:hexano = 10:80 a 100:0), para dar 130 miligramos del producto (85 por ciento puro), y 30 miligramos de éste se purificaron mediante HPLC de preparación, para dar la [2-(2,6dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il-metil]-(3,4-dimetil-fenil)-amina: MS (m/z) 396 (M+1).
Mediante el empleo del método de los Ejemplos 1-108, 1-109, 1-110, 1-149, y 1-150, utilizando los materiales de 25 partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
MS
Ejemplo
Estructura Nombre Químico encontrada
(M+1)
1-169
N S N H O N H N O O NH2 (2-metil-benzotiazol-5-il)amida del ácido 2-(4carbamoil-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 488
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
1-170
N S N H O N H N O O N H (2-metil-benzotiazol-5-il)amida del ácido 2-(2,6dimetil-4-metil-carbamoilmetoxi-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 500
1-171
N S N H O N H N O O N (2-metil-benzotiazol-5-il)amida del ácido 2-(4dimetil-carbamoil-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-3Hbenzoimidazol-5carboxílico 514
1-172
N S N H O N H N N O O (2-metil-benzotiazol-5-il)amida del ácido 2-[2,6dimetil-4-(2-oxo-2pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]3H-benzoimidazol-5carboxílico 540
Ejemplo
O O 3,5-dimetil-4-[6-(2-metil
de
N S benzotiazol-5-il
referencia 1-173
N S N H O N H O F F F carbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]-feniléster del ácido trifluorometan-sulfónico 561
Ejemplo de referencia 1-174
N S N H O N H N O S O O 3,5-dimetil-4-[6-(2-metilbenzotiazol-5-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]-feniléster del ácido metansulfónico 507
Ejemplo
O O 3,5-dimetil-4-[6-(2-metil
de
N S benzotiazol-5-il
referencia 1-175
N S N H O N H O carbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]-feniléster del ácido toluen-4sulfónico 583
1-176
N S N H O N H N O O O etil-éster del ácido {3,5dimetil-4-[6-(2-metilbenzotiazol-5-ilcarbamoil)1Hbenzoimidazol-2-il]fenoxi}-acético 517
Ejemplo 1-177
Ácido {3,5-dimetil-4-[6-(2-metil-benzotiazol-5-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi}-acético.
N H
OO N N
N H OH
O
S
Se repitió un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1-111, utilizando el etil-éster del ácido {3,5-dimetil-4-[6(2-metil-benzotiazol-5-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi}-acético, para dar el ácido {3,5-dimetil-4-[6-(2-metilbenzotiazol-5-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi}-acético: MS (m/z) 487 (M+1); 1H RMN (MeOD, 400 MHz) δ
5 8.44(d, 1H), 8.32(d, 1H), 7.99(dd, 1H), 7.93(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.76(d, 1H), 6.82(s, 2H), 4.73(s, 2H), 2.86(s, 3H), 2.18(s, 6H).
Mediante el empleo de métodos análogos al del Ejemplo 1-13, o métodos de acoplamiento de péptidos convencionales sobre el intermediario de ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (EDCl/HOBt), utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1) Tiempo de reten-ción (min) Método
Cl
N
(3,5-dimetoxi-fenil)-amida del
1-178
O N H O O N H Cl ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 442
1-179
O N H O O N H N Cl Cl benzo[1,3]dioxol-5-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 426
1-180
O N H Cl O N H N Cl Cl (3-cloro-4-metoxi-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 447
1-181
O N H F FF N H N Cl Cl (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 451
1-182
O N H F F F N H N Cl Cl (4-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 451
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1) Tiempo de reten-ción (min) Método
1-183
O N H N Cl Cl N H O F F F (3-trifluoro-metoxi-fenil)amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 467
Cl
1-184
O N H N Cl N H F (4-fluoro-3-trifluoro-metilfenil)-amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-3H 469
F
benzoimidazol-5-carboxílico
FF
1-185
O N H N Cl Cl N H F F (3,5-difluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 419
Cl
1-186
N (4-nitro-fenil)-amida del ácido
N H N H O -
2-(2,6-dicloro-fenil)-3H 428
O ClN+ O
benzoimidazol-5-carboxílico
Cl
1-187
N (2,4-dicloro-fenil)-amida del
O N H Cl N H Cl Cl
ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 452
1-188
O N H N Cl Cl N H Cl Cl (3,5-dicloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 451
1-189
O N H N Cl Cl N H F (2-fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 401
1-190
O N H N Cl Cl N H F Cl (4-cloro-2-fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 435
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1) Tiempo de reten-ción (min) Método
N Cl
1-191
H bifenil-4-il-amida del ácido 2-
N H Cl N
(2,6-dicloro-fenil)-3H 459
O
benzoimidazol-5-carboxílico
N Cl
(4-fenoxi-fenil)-amida del
1-192
O N H Cl N H O ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 475
1-193
O N H N Cl Cl N H O (2-metoxi-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 413
1-194
O N H N Cl Cl N H S OO (4-metan-sulfonil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 461
1-195
O N H N Cl Cl N H m-tolil-amida2-(2,6-diclorofenil)-3H-benzoimidazol-5carboxílico 397
N Cl
1-196
N H N H (3-fenoxi-fenil)-amida 2-(2,6-
O Cl
dicloro-fenil)-3H 475
O
benzoimidazol-5-carboxílico
1-197
O N H N Cl Cl N H C N (3-ciano-4-metil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 422
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1) Tiempo de reten-ción (min) Método
N Cl
1-198
N H O Cl N H (4-terbutil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 438
N Cl
1-199
NN H (3,5-diterbutil-fenil)-amida del
H O Cl
ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H 494
benzoimidazol-5-carboxílico
1-201
N H N O Cl Cl N H O O metil-éster del ácido 3-{[2(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carbonil]amino}-benzoico 440
Ejemplo
Cl
de
N (3-dimetil-amino-fenil)-amida
referencia 1-202
N H O Cl N H N del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 425
Cl
1-203
N (3-fenil-propil)-amida del
N H O Cl N H
ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 424
Cl
1-204
NO (3-oxazol-5-il-fenil)-amida del
N N HN
ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H 449
H O Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
N Cl
1-205
N H N H (4-oxazol-5-il-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H 449
O Cl O N
benzoimidazol-5-carboxílico
Cl
1-206
N naftalen-2-il-amida del ácido
NN H
2-(2,6-dicloro-fenil)-3H 432
O H Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1) Tiempo de reten-ción (min) Método
1-207
O N H N Cl Cl N H O (5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 450
Cl
1-208
N indan-5-il-amida del ácido 2-
NN H
(2,6-dicloro-fenil)-3H 423
O H Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
Cl
1-209
O N H N Cl N H O O (2-oxo-4-trifluoro-metil-2Hcromen-7-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H 518
F F
benzoimidazol-5-carboxílico
F
Cl
1-210
O N H N Cl N HN S (4-metiltiazol-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 403
1-211
O N H N Cl Cl N HN S (4,5-dimetiltiazol-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 417
1-212
O N H N Cl Cl N H (5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2il)-amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 436
Ejemplo
de
N Cl O (8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro
referencia 1-213
N H N H naftalen-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H 450
O Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
1-214
O N H N Cl Cl N H OH (8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 452
Cl
1-215
N (4-fenil-butil)-amida del ácido
NN H
2-(2,6-dicloro-fenil)-3H 438
H O Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1) Tiempo de reten-ción (min) Método
Ejemplo
Cl
de
N endo-biciclo[2.2.1]hept-2-il
referencia 1-216
N H O Cl N H amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 400
Ejemplo de referencia 1-217
N H N O Cl Cl N H exo-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 400
Ejemplo de referencia 1-218
N H N O Cl Cl N H adamantan-2-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 440
1-219
O N H N Cl Cl N H O O (4-metil-2-oxo-2H-cromen-7il)-amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 464
1-220
O N H N Cl Cl N H O O (2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido 2(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 440
1-221
N H N N H O Cl Cl ON [2-(pirrolidin-1-carbonil)-fenil]amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 479
Cl
1-222
N (4-butil-fenil)-amida del ácido
NN H
2-(2,6-dicloro-fenil)-3H 438
H O Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
1-223
N H N O Cl Cl N H (4-ciclohexil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 464
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1) Tiempo de reten-ción (min) Método
Ejemplo
Cl
de
N (4-terbutil-ciclohexil)-amida
referencia 1-224
N H O Cl N H del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 444
Cl
1-225
N N quinolin-7-il-amida del ácido
NN H
2-(2,6-dicloro-fenil)-3H 433
O H Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
Cl
1-226
N isoquinolin-3-il-amida del
N O N H Cl N H
ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 433
1-227
O N H N Cl Cl N H N (2-metil-quinolin-6-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 447
N Cl
1-228
O N H Cl N H O (4-metoxi-naftalen-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 462
Cl
1-229
N quinolin-3-il-amida del ácido
NN H
2-(2,6-dicloro-fenil)-3H 433
N O H Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
Ejemplo
Cl
de
N O O (4-metoxi-metil-2-oxo-2H
referencia 1-230
O N H Cl N H cromen-7-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H 494
O
benzoimidazol-5-carboxílico
Cl
1-231
N quinolin-2-il-amida del ácido
N NN H
2-(2,6-dicloro-fenil)-3H 433
O H Cl
benzoimidazol-5-carboxílico
Ejemplo de referencia 1-232
O N H N Cl Cl N H antracen-2-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 482
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1) Tiempo de reten-ción (min) Método
Ejemplo
de
N Cl etil-éster del ácido (E)-3-(4
referencia 1-233
O O O N H N H Cl {[2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carbonil]amino}-fenil)-acrílico 480
Cl
(4-etil-fenil)-amida del ácido
1-234
O N H N H N Cl 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 410
N Cl
1-235
O N H N H Cl (4-isopropil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 424
O
N Cl
1-236
H (2,6-dimetoxi-fenil)-amida del
N
N H ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H 442
O
O
Cl benzoimidazol-5-carboxílico
N Cl
1-237
H (2,5-diterbutil-fenil)-amida del
N N H Cl ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H 494
O benzoimidazol-5-carboxílico
N Cl
1-238
N H O N H Cl (2,6-di-isopropil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 466
1-239
N H O O N H N H N Cl Cl (3-fenil-carbamoil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 501
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1) Tiempo de reten-ción (min) Método
Ejemplo de referencia 1-240
N O N H O F N H N Cl Cl [2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3il]-amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 493
1-241
O N H Cl F F F N H N Cl Cl (4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 484
N Cl
1-242
O N H N H Cl (4-sec-butil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 438
1-243
N N O N H N H N Cl Cl (2-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 447
N Cl
1-244
N N O N H N H Cl (2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3il)-amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 461
1-245
N O N H HO N H N Cl Cl (8-hidroxi-quinolin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 449
1-246
N H N N H ON Cl Cl isoquinolin-1-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 433.0 1.33 Método 10
Ejemplo de referencia 1-247
N H O N H N Cl Cl (4-vinil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 408 1.40 Método 10
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1) Tiempo de reten-ción (min) Método
1-248
N H O N N H N Cl Cl (4-ciano-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 406 1.37 Método 10
1-249
N H O HOOC N H N Cl Cl ácido 3-(4-{[2-(2,6-diclorofenil)-3H-benzoimidazol-5carbonil]-amino}-fenil)propiónico 454 1.01 Método 10
1-250
N H O EtOOC N H N Cl Cl etil-éster del ácido 3-(4-{[2(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carbonil]amino}-fenil)-propiónico 482 1.39 Método 10
1-251
N H O N H N Cl Cl (1,1-dimetil-indan-5-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 450.2
Ejemplo de referencia 1-252
N H O N H N Cl Cl decil-amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 446.2
Cl
1-253
N H O N H N Cl [2-(4-terbutil-fenil)-etil] amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 466.2
Ejemplo de Referencia 1-254
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,3-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
orgánica se lavó con agua (dos veces), y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se concentró hasta aproximadamente 10 mililitros, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOAc, y se secó bajo presión reducida, para dar la 4-amino-N-(3,4-dimetil-fenil)-3-nitro-benzamida como un sólido amarillo, p. f. = 192-195ºC; MS (m/z) 284 (M–1).
Una suspensión de la 4-amino-N-(3,4-dimetil-fenil)-3-nitro-benzamida (560 miligramos) y óxido de platino (50 miligramos) en etanol (50 mililitros) se hidrogenó a 50 psi (3.5 kg/cm2) durante 3 horas. El catalizador se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó para dar la 3,4-diamino-N-(3,4-dimetil-fenil)-benzamida como una espuma color castaño; MS (m/z) 256 (M+1).
A una solución de la 3,4-diamino-N-(3,4-dimetil-fenil)-benzamida (71 miligramos) y 2,3-dimetil-benzaldehído (34 miligramos) en sulfóxido de dimetilo (1 mililitro), se le agregó Yb(OTf)3, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó Yb(OTf)3 adicional, y se continuó la agitación hasta que se consumió el material de partida. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando CH2Cl2/EtOAc (2:1) como eluyente, para proporcionar la (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,3-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico como un sólido color beige, MS (m/z) 370 (M–1).
Ejemplo 1-255
Naftalen-2-il-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
A una solución del metil-éster del ácido 3,4-diamino-benzoico (5.2 gramos) y 2,6-dimetil-benzaldehído (4.2 gramos) en sulfóxido de dimetilo (50 mililitros), se le agregó Yb(OTf)3 (3.9 gramos). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se dividió entre agua y EtOAc, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y se concentraron, para dar el metil-éster del ácido 2-(2,6dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico como un sólido color rojo; MS (ESI)m/z 281 (M+H).
A una solución agitada del metil-éster del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (8.5 gramos) en MeOH (80 mililitros), se le agregó NaOH 1N (80 mililitros), y la solución se calentó a 100ºC durante 18 horas. La mezcla se lavó con Et2O, y la capa acuosa se acidificó cuidadosamente a un pH = 2-3 con HCl 1N, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida, para dar el ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico como un sólido color rojo; MS (ESI)m/z 267 (M+H).
A una mezcla del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (8.0 gramos) en SOCl2 (30 mililitros), se le agregaron 5 gotas de N,N-dimetil-formamida. Después de que se agitó la suspensión durante 18 horas, se agregó tolueno (20 mililitros), y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. La suspensión se filtró, se lavó con tolueno y CH2Cl2. El sólido blanco se secó bajo presión reducida, para dar la sal de clorhidrato del cloruro de 2-(2,6-dimetilfenil)-3H-benzoimidazol-5-carbonilo; MS (ESI)m/z 267 (M+H).
A una suspensión agitada de la sal de clorhidrato del cloruro de 2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carbonilo (160 miligramos) y naftalen-2-il-amina (72 miligramos), se le agregó DIPEA (0.27 mililitros). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego la mezcla se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante una columna de amino utilizando hexanos/acetato de etilo (1:4) como eluyente, y dio la naftalen-2il-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico como un sólido blanco; MS (ESI)m/z 392 (M+H).
Ejemplo 1-256
(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il)-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
A una suspensión agitada de la sal de clorhidrato del cloruro de 2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carbonilo (del Ejemplo 1-247) (160 miligramos), y 7-amino-4-metil-cromen-2-ona (87 miligramos), se le agregó DIPEA (0.27 mililitros). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se dividió entre agua y EtOAc, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante una columna de amino, utilizando hexanos/acetato de etilo (1:4), y dio la (4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il)-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico como un sólido blanco; MS (ESI)m/z 424 (M+H).
Ejemplo 1-257
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
A una solución del 2-cloro-6-metil-benzaldehído (107 miligramos) y 3,4-diamino-N-(3,4-dimetil-fenil)-benzamida (Ejemplo 5-1, paso 6) (160 miligramos) en sulfóxido de dimetilo (1.5 mililitros), se le agregó Yb(OTf)3 (80 miligramos). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se agregaron 40 miligramos adicionales de Yb(OTf)3, y la mezcla se agitó a 70ºC durante 24 horas. La mezcla se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando hexanos/acetato de etilo (5:1), y el producto se aisló como una espuma. MS (m/z) 390 (M+1), tiempo de retención = 1.66 minutos, Método 10.
Ejemplo 1-258
Quinolin-2-amida del ácido 2-(2-cloro-trifluoro-metil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
A una solución de 1-cloro-3-trifluoro-metil-benceno (1.0 gramos, 5.54 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros), enfriada a -78ºC, bajo protección con N2, se le agregó por goteo n-BuLi (3.81 mililitros de una solución 1.6M en hexano, 6.1 milimoles). Después de 1 hora, se le agregó lentamente a la solución metil-éster de ácido fórmico (664.8 miligramos, 11.08 milimoles). Después de la adición, la solución se calentó a temperatura ambiente lentamente, y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se apagó con agua, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando heptano/EtOAc
(15:1) como eluyente, para dar el 2-cloro-6-trifluoro-metil-benzaldehído como un aceite incoloro.
A una solución agitada del 2-cloro-6-trifluoro-metil-benzaldehído (270 miligramos, 1.3 milimoles) y metil-éster del ácido 3,4-diamino-benzoico (216 miligramos, 1.3 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mililitros), se le agregó Yb(OTf)3 (161 miligramos, 0.26 milimoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con agua, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida, para dar el metil-éster del ácido 2-(2cloro-6-trifluoro-metil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico como un aceite color rojo. Éste se utilizó directamente en el siguiente paso.
A una solución agitada del metil-éster del ácido 2-(2-cloro-6-trifluoro-metil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (430 miligramos, 1.2 milimoles) en MeOH (5 mililitros), se le agregó NaOH 1N (5 mililitros). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se acidificó cuidadosamente a un pH de 3 con HCl 1N. La suspensión resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido amarillo pálido se secó bajo presión reducida, para dar el ácido 2-(2cloro-6-trifluoro-metil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
A una suspensión agitada del ácido 2-(2-cloro-6-trifluoro-metil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (400 miligramos
1.18 milimoles) en SOCl2 (10 mililitros), se le agregaron 3 gotas de N,N-dimetil-formamida, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se filtró y se lavó con CH2Cl2, y el sólido blanco se secó bajo presión reducida, para dar el cloruro de 2-(2-cloro-6-trifluoro-metil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carbonilo.
62 5
A una suspensión agitada del cloruro de 2-(2-cloro-6-trifluoro-metil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carbonilo (394 miligramos, 1.0 milimoles) y quinolin-2-il-amina (144 miligramos, 1.0 milimoles) en tetrahidrofurano (6 mililitros), se le agregó DIPEA (0.53 mililitros, 3.0 milimoles). La solución se calentó a 60ºC durante 2 días, y la reacción se apagó con agua, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtOAc (1:4) como eluyente, para dar la quinolin-2-il-amida del ácido 2(2-cloro-6-trifluoro-metil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico como un sólido blanco. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.45 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94 (m, 4H), 7.83 (m,1 H), 7.74 (m, 1H), 7.54 (m, 1H). MS (m/z)
467.1 (M+1); Tiempo de retención: 1.45 minutos (Método 10).
Ejemplo 1-259
Quinolin-2-il-amida del ácido 2-(2,4-dicloro-6-metoxi-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
A una solución del 1,3-dicloro-5-metoxi-benceno (1.0 gramos, 5.65 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros), enfriada a -78ºC, bajo protección con N2, se le agregó por goteo sec-BuLi (4.18 mililitros de una solución 1.4M en hexano, 5.82 milimoles). Después de 30 minutos, se agregó lentamente a la solución N,N-dimetil-formamida anhidra
(0.65 mililitros, 8.48 milimoles), y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtOAc (10:1) como eluyente, para dar el 2,4-dicloro-6-metoxibenzaldehído como un aceite incoloro.
El compuesto del título se preparó utilizando un 2,4-dicloro-6-metoxi-benzaldehído análogo al del Ejemplo 1-258. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.44 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.29 (d, 1H),
7.24 (d, 1H), 3.84 (s, 3H). MS (m/z) 463.2 (M+1); Tiempo de retención: 1.45 minutos (Método 10).
Ejemplo de Referencia 1-260
Quinolin-2-il-amida del ácido 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
A una solución de la 3,5-dicloro-piridina (296 miligramos, 2.0 milimoles) en tetrahidrofurano (6 mililitros), enfriada a 78ºC, bajo protección con N2, se le agregó por goteo LDA (1.2 mililitros de una solución 1.8M en tetrahidrofurano, 2.2 milimoles). Después de 30 minutos, se agregó lentamente una solución de metil-éster de ácido fórmico (240 miligramos, 4.0 milimoles) en tetrahidrofurano (1.0 mililitros) a la solución. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se vertió rápidamente en una solución acuosa saturada de NaHCO3 a 0ºC. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando heptano/EtOAc (5:1) como eluyente, para dar el 3,5-dicloro-piridin-4-carbaldehído como un sólido blanco.
El compuesto del título se preparó utilizando un 3,5-dicloro-piridin-4-carbaldehído análogo al del Ejemplo 1-258. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.82 (s, 2H), 8.52 (t, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.01 (t, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.62 (m, 1H). MS (m/z) 434.0 (M+1); Tiempo de retención: 1.28 minutos (Método 10).
Ejemplo de Referencia 1-261
[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
Cl
Una mezcla de 2-bromo-1-(4-cloro-fenil)-acetofenona (500 miligramos, 2.14 milimoles) y diformil-amida de sodio (244 miligramos, 2.57 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en acetato de etilo, se extrajo una vez con agua, y cinco veces con salmuera, se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se pasó por cromatografía utilizando un gradiente del 20 al 6 por ciento de heptano/acetato de etilo, para proporcionar la N,N-diformil-2-amino-1-(4-cloro-fenil)acetofenona.
Una mezcla de la N,N-diformil-2-amino-1-(4-cloro-fenil)-acetofenona (490 miligramos, 2.14 milimoles) en 20 mililitros de 19:1 de etanol/HCl concentrado, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el clorhidrato de 1-amino-2-(4-cloro-fenil)-acetofenona.
Una mezcla del clorhidrato de 1-amino-2-(4-cloro-fenil)-acetofenona (320 miligramos, 1.55 milimoles), clorhidrato de cloruro de 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carbonilo (562 miligramos, 1.55 milimoles) (del Ejemplo 1-13), y trietil-amina (866 mililitros, 629 miligramos, 6.21 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en acetato de etilo, y se extrajo con agua y salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando un gradiente del 50 al 90 por ciento de heptano/acetato de etilo, para dar la [2-(4-clorofenil)-2-oxo-etil]-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.21 (s, 0.45H), 13.15 (s, 0.55H), 8.93 (m, 1H), 8.32 (s, 0.55H), 8.14 (s, 0.45H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.66 (m, 5H), 4.79 (d, J = 5.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 460.0 (M+H); tiempo de retención = 1.31 minutos (Método 10).
Ejemplo de Referencia 1-262
[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-2-oxo-etil]-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
Una solución agitada de p-cloro-propiofenona (2.0 gramos, 11.9 milimoles) en dicloro-metano (35 mililitros) se trató con una gota de HBr al 48 por ciento, y una gota de bromo. Cuando se hubo descargado el color, se agregó por goteo bromo (608 microlitros, 1.90 gramos, 11.9 milimoles). La solución se agitó durante 15 minutos hasta después de que se hubo descargado completamente el color, y luego la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar la 2-bromo-1-(4-cloro-fenil)-propan-1-ona.
Una mezcla de la 2-bromo-1-(4-cloro-fenil)-propan-1-ona y diformil-amida de sodio (1.24 gramos, 13.0 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se vertió en acetato de etilo, y se extrajo una vez con agua y cinco veces con salmuera. La solución se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando un gradiente del 20 al 50 por ciento de heptano/acetato de etilo, para dar la N,N-diformil-amino-1-(4-cloro-fenil)-propiofenona.
Una mezcla de la N,N-diformil-amino-1-(4-cloro-fenil)-propiofenona (2.36 gramos, 9.85 milimoles) en 40 mililitros de
19:1 de etanol/HCl concentrado, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el clorhidrato de 1-(4-cloro-fenil)-2-amino-propiofenona.
Una mezcla del clorhidrato de 1-(4-cloro-fenil)-2-amino-propiofenona (365 miligramos, 1.66 milimoles), clorhidrato de cloruro de 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carbonilo (600 miligramos, 1.66 milimoles) (del Ejemplo 1-13), y trietil-amina (924 microlitros, 671 miligramos, 6.63 milimoles) en tetrahidrofurano (25 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se vertió entonces en acetato de etilo, y se extrajo con agua y salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando un gradiente del 50 al 90 por ciento de heptano/acetato de etilo, para dar la [2-(4cloro-fenil)-1-metil-2-oxo-etil]-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico. 1H-RMN (acetona
d6, 400 MHz): δ 8.57 (m, amplia, 1H), 8.37 (m, 3H), 8.11 (m, amplia, 1H), 7.83 (m, 5H), 5.92 (quinteto, J = 7.2 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 473.9 (M+H).
Ejemplo de Referencia 1-263
Quinolin-2-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-6,7-difluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
F
Cl N H
N N
H Cl
O
A una solución agitada del metil-éster del ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico (500 miligramos, 2.2 milimoles) en EtOH (20 mililitros), se le agregó PtO2 (50 miligramos, 10 por ciento en peso). La suspensión se hidrogenó con un globo de H2 durante la noche. El catalizador se filtró a través de Celite, y se lavó con EtOH. El solvente se removió bajo presión reducida, para dar el metil-éster del ácido 4,5-diamino-2,3-difluoro-benzoico como un sólido amarillo claro.
A una solución agitada del metil-éster del ácido 4,5-diamino-2,3-difluoro-benzoico (404 miligramos, 2.0 milimoles) y 2,6-dicloro-benzaldehído en sulfóxido de dimetilo (15 mililitros), se le agregó Yb(OTf)3 (248 miligramos, 20 por ciento), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con agua, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el metil-éster del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-6,7-difluoro-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico como un sólido amarillo.
A una solución agitada del metil-éster del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-6,7-difluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (700 miligramos, 1.97 milimoles) en MeOH (15 mililitros), se le agregó NaOH 1N (10 mililitros). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se acidificó cuidadosamente hasta un pH de 3 con HCl 1N. La suspensión resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido amarillo pálido se secó bajo presión reducida, para dar el ácido -(2,6dicloro-fenil)-6,7-difluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
A una suspensión agitada del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-6,7-difluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (570 miligramos,
1.67 milimoles) en SOCl2 (10 mililitros), se le agregaron 3 gotas de N,N-dimetil-formamida. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró y se lavó con CH2Cl2, y se secó bajo presión reducida para dar el cloruro de 2-(2,6-dicloro-fenil)-6,7-difluoro-3H-benzoimidazol-5-carbonilo.
A una suspensión agitada del cloruro de 2-(2,6-dicloro-fenil)-6,7-difluoro-3H-benzoimidazol-5-carbonilo (150 miligramos, 0.38 milimoles) y quinolin-2-il-amina (55 miligramos, 0.38 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agregó DIPEA (0.2 mililitros, 1.14 milimoles), y la solución se calentó a 60ºC durante 4 días. La reacción se apagó con agua, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando un gradiente de hexano/EtOAc (4:1 hasta el 100 por ciento de EtOAc), para dar la quinolin-2-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-6,7-difluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.67 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d,1 H), 7.77 (m, 4H), 7.56 (m, 1H). MS (m/z) 469.1 (M+1); Tiempo de retención: 1.51 minutos (Método 10).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de la 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il-amina (del Ejemplo 1-6), utilizando los cloruros de ácido apropiados y DIPEA, o a partir de la 3,4-diamino-N-(4-terbutil-fenil)benzamida (del Ejemplo 6-26) y 2,6-dimetil-benzaldehído en la presencia de oxono.
Ejejmplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1) Tiempo de retención (min) Método
1-264
N H O N H N Cl Cl N-[2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-il]-3,4dimetil-benzamida 410.1 1.37 Método 10
Ejejmplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1) Tiempo de retención (min) Método
1-265
N H O N N H N Cl Cl [2-(2,6-dicloro-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-il]-amida del ácido quinolin-2carboxílico 433.1 1.44 Método 10
1-266
N H O N H N (4-terbutil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)3H-benzoimidazol-5carboxílico 398.2 1.43 Método 10
Ejemplo de Referencia 1-267
1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il]-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea.
Cl
5 A una solución de la 2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il-amina (100 miligramos, 360 micromoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregó isocianato de 3,4-dimetil-fenil-isocianato (51 microlitros, 54 miligramos, 360 micromoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego se vertió en acetato de etilo y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida, para dejar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía utilizando un gradiente del 50 al 90 por ciento de
10 heptano/acetato de etilo, para dar la 1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il]-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.69 (s, amplia, 1H), 8.69 (s, amplia, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.95 (s, amplia, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H) 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS (m/z) 425.1 (M+1); Tiempo de retención = 1.35 minutos (Método 10); MS de Alta Resolución (M+1): teoría 425.0936, medida 425.0951.
15 Ejemplo 1-268
Quinolin-2-il-amida del ácido 2-(2,4,6-tricloro-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
A una solución agitada del ácido2,4,6-tricloro-benzoico (451 miligramos, 2.0 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros), se le agregó BH3 (3 mililitros de una solución 1M en tetrahidrofurano). Después de la adición, la solución
20 se puso a reflujo durante la noche. La reacción se apagó con agua, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el (2,4,6-tricloro-fenil)-metanol como un sólido blanco.
A una solución agitada del (2,4,6-tricloro-fenilo)-metanol (350 miligramos, 1.67 milimoles) en CH2Cl2 (10 mililitros), se le agregó reactivo Dess-Martin (742 miligramos, 1.75 milimoles). Después de la adición, la solución se agitó a
25 temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con NaHCO3 saturado, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el 2,4,6-tricloro-benzaldehído como un sólido blanco.
A una solución agitada del 2,4,6-tricloro-benzaldehído (150 miligramos, 0.72 milimoles) y 3,4-diamino-N-quinolin-2-ilbenzamida (200 miligramos, 0.72 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mililitros), se le agregó FeCl3 (23 miligramos, 0.14 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se apagó con agua, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtOAc (1/3) como eluyente, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.45 (m, 3H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 2H),
7.75 (m,1 H), 7.55 (m, 1H). MS (m/z) 467.0 (M+1); Tiempo de retención: 1.48 minutos (Método 10).
Ejemplo de Referencia 2-1
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
OH
Una solución del ácido 3-fluoro-4-nitro-benzoico (2 gramos), 3,4-dimetil-anilina (1.25 gramos), BOP (5.45 gramos), y DIEA (2.69 mililitros) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Luego se agregó una solución acuosa de NaOH 1N (pH de aproximadamente 12). La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se lavó con una mezcla de CH2Cl2/MeOH, y el sólido de filtró para dar la N(3,4-dimetil-fenil)-3-fluoro-4-nitro-benzamida como un sólido amarillo: MS (m/z) 289 (M+1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.39(s, 1H), 8.30(t, 1H), 8.10(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.13(d, 1H), 2.23(s, 3H), 2.20(s, 3H).
Una mezcla de la N-(3,4-dimetil-fenil)-3-floro-4-nitro-benzamida (65 miligramos), 2-hidroxi-1-etil-amina (0.225 mililitros de una solución en tetrahidrofurano 2M) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se calentó a 120ºC bajo radiación con microondas durante 5 minutos. Entonces se agregó una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, para dar la N-(3,4-dimetil-fenil)-3-(2-hidroxi-etil-amino)-4-nitrobenzamida como un aceite amarillo: MS (m/z) 300 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8.24(d, 1H), 8.06(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.42(d, 2H), 7.35(d, 1H), 7.13(d, 1H), 6.95(d, 1H), 3.09(d, 3H), 2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.58(s, 1H).
A una solución de la N-(3,4-dimetil-fenil)-3-(2-hidroxi-etil-amino)-4-nitro-benzamida (70 miligramos) en MeOH (20 mililitros), se le agregó Pd/C al 10 por ciento (10 miligramos). La mezcla de reacción se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró bajo presión reducida, para dar la 4-amino-N-(3,4-dimetil-fenil)-3-(2-hidroxi-etil-amino)benzamida como un sólido color gris; MS (m/z) 300 (M+1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.54(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.57(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.69(t, 1H), 4.50(t, 1H), 3.65(q, 2H), 3.19(q, 2H), 2.20(s, 3H), 2.17(s, 3H).
Una mezcla de la 4-amino-N-(3,4-dimetil-fenil)-3-(2-hidroxi-etil-amino)-benzamida (0.1 mililitros en una solución de sulfóxido de dimetilo 0.2M), 4-cloro-benzaldehído (0.1 mililitros en una solución de tolueno 0.2M), y FeCl3 (0.05 mililitros en una solución de tetrahidrofurano 0.02M), se agitó al aire abierto a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la mezcla se diluyó con MeOH, y todo esto se cargó sobre un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) que contenía una resina de intercambio de cationes fuerte (SCX) (1 gramo del medio en un cartucho de 6 mililitros, United Chemical Technology). El lavado para desechar (5 mililitros de MeOH) fue seguido por la elución para recolectar (5 mililitros de 20:2:1 de acetato de etilo-MeOH-Et3N), y, después de la evaporación de los volátiles, el crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la (3,4-dimetilfenil)-amida del ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico: MS (m/z) 420 (M+1).
Mediante el empleo del método del Ejemplo 2-1, utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo de Referencia
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
2-2
N H O N N Cl Cl OH (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3-(2-hidroxietil)-3H-benzoimidazol-5carboxílico 454
2-3
N H O N N N+ Cl O O OH (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2-cloro-6-nitro-fenil)-3-(2hidroxi-etil)-3H-benzoimidazol-5carboxílico 465
2-4
N H O N N OH (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-3-(2-hidroxietil)-3H-benzoimidazol-5carboxílico 414
2-5
N H O N N O O OH (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dimetoxi-fenil)-3-(2-hidroxietil)-3H-benzoimidazol-5carboxílico 446
N Cl
2-6
H (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido
N
N
2-(2-cloro-fenil)-3-(2-hidroxi-etil) 420
O
OH 3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar, empleando el método del Ejemplo 2-1.
El intermediario clave, N-(3,4-dimetil-fenil)-3-metil-amino-4-nitro-benzamida, se puede preparar utilizando metilamina en lugar de 2-hidroxi-etil-amina:
MS
Ejemplo de Referencia
Estructura Nombre Químico encontrada
(M+1)
2-7
N H O N N Cl (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-metil3H-benzoimidazol-5-carboxílico 390
MS
Ejemplo de Referencia
Estructura Nombre Químico encontrada
(M+1)
2-8
N H O N N Cl Cl (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-3metil-3H-benzoimidazol-5carboxílico 424
2-9
N H O N N O N+ Cl O (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2-cloro-6-nitro-fenil)-3metil-3H-benzoimidazol-5carboxílico 435
2-10
N H O N N (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-3metil-3H-benzoimidazol-5carboxílico 384
2-11
N H O N N O O (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dimetoxi-fenil)-3metil-3H-benzoimidazol-5carboxílico 416
N
2-12
H (3,4-dimetil-fenil)-amida del
N O
N Cl ácido 2-(2-cloro-fenil)-3-metil3H-benzoimidazol-5-carboxílico 390
Ejemplo de Referencia 2-13
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico.
5 A una solución del etil-éster del ácido 3-amino-4-metil-amino-benzoico (388 miligramos) y 2,6-dicloro-benzaldehído (350 miligramos) en sulfóxido de dimetilo (4 mililitros), se le agregó Yb(OTf)3 (50 miligramos), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó más Yb(OTf)3, y se continuó la agitación durante 24 horas. Este proceso se repitió otras dos veces. La mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó
10 mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando un gradiente de acetato de etilo/CH2Cl2 (del 0 por ciento al 25 por ciento), para dar el etil-éster del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico como un sólido color beige, p. f. = 164-166ºC; MS (m/z) 349 (M+1).
A una suspensión del etil-éster del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (400 miligramos) en EtOH (8 mililitros), se le agregó NaOH 1.0 N (2.0 mililitros), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 90 15 minutos. El etanol se removió bajo presión reducida, y se agregó agua (10 mililitros). Cualquier material insoluble se
filtró, y se agregó HCl 2.0N (2.0 mililitros) al filtrado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida, para dar el ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico como un sólido blanco, p. f. >250ºC; MS (m/z) 321 (M+1).
A una mezcla del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 miligramos), EDCl (59 miligramos), y HOBt (42 miligramos) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregó 3,4-dimetil-anilina (38 miligramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua (3 veces), y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando EtOAc/CH2 (1:5) como eluyente, para dar la (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1-metil1H-benzoimidazol-5-carboxílico como un sólido tipo vidrio: MS (m/z) 424 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.52 – 7.39 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.28 (s, 3H),
2.25 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 3-1
A una solución del metil-éster del ácido 4-amino-benzoico (1 gramo) en 10 mililitros de ácido acético y 10 mililitros de CH2Cl2, se le agregó dicloro-yodato de bencil-trimetil-amonio (2.763 gramos) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar el metil-éster del ácido 4-amino-3-yodo-benzoico crudo: MS (m/z) 278.0 (M+1).
A una solución del metil-éster del ácido 4-amino-3-yodo-benzoico crudo en 20 mililitros de ácido acético, se le agregó anhídrido acético (1.25 mililitros). La reacción se calentó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (SiO2, 1:3 de EtOAc/hexano), proporcionó el metil-éster del ácido 4-acetil-amino-3-yodo-benzoico: MS (m/z) 320.0 (M+1).
A una solución del metil-éster del ácido 4-acetil-amino-3-yodo-benzoico (0.17 gramos) en TMG (1.5 mililitros) y dioxano (1.5 mililitros), se le agregaron 1,3-dicloro-2-etinil-benceno (0.1 gramos), 10 por ciento molar de Pd(PPh3)2Cl2, y 10 por ciento molar de CuI. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante la noche. El solvente se evaporó, y la mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, 2:3, EtOAc/hexano), para dar el metil-éster del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-5-carboxílico: MS (m/z) 320.0 (M+1).
Una solución del metil-éster del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-5-carboxílico en una solución acuosa de LiOH 2N (1 mililitro) y tetrahidrofurano (1 mililitro), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con Et2O. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa de HCl 1N, y se extrajo con Et2O. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, para dar el ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-1H-indol-5-carboxílico como un sólido blanco: MS (m/z) 306.1 (M+1).
A una solución del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-5-carboxílico (8.8 miligramos) en N,N-dimetil-formamida anhidra (0.5 mililitros), se le agregaron BOP (17.4 miligramos), di-isopropil-etil-amina (0.014 mililitros), y 3,4-dimetilanilina (5.0 miligramos). La mezcla de reacción se agitó a 85ºC durante la noche, se apagó con una solución acuosa de NaOH 1N a 0ºC, y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano, para dar la (2-metil-benzotiazol-5-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-5-carboxílico: MS (m/z) 452.1 (M+1).
Mediante el empleo del método del Ejemplo 3-1, utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
3-2
O N H N H Cl Cl (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1Hindol-5-carboxílico 409.3
3-3
O N H Cl N H Cl Cl (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-5carboxílico 417.0
Ejemplo 3-4
(4-terbutil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-1H-indol-6-carboxílico.
5 Una mezcla del 3-amino-benzoato de metilo (5.0 gramos, 33.1 milimoles) y dicloruro de bencil-trimetil-amonio y yodonio (11.51 gramos, 33.1 milimoles) en ácido acético (20 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró, luego se vertió en acetato de etilo, y se extrajo con NaOH acuoso, hasta que los lavados permanecieron básicos. Los lavados se retro-extrajeron con acetato de etilo, y las capas de acetato de etilo combinadas se secaron, se filtraron, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se pasó por
10 cromatografía sobre gel de sílice, utilizando un gradiente del 0 al 40 por ciento de hexano/acetato de etilo, para proporcionar el 3-amino-4-yodo-benzoato de metilo.
Una mezcla de 2-bromo-m-xileno (3.50 mililitros, 2.52 gramos, 13.6 milimoles), yoduro de cobre (I) (52 miligramos, 270 micromoles), trifenil-fosfina (179 miligramos, 680 micromoles), cloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio (II) (191 miligramos, 270 micromoles), y trimetil-silil-acetileno (2.5 mililitros, 1.74 gramos, 17.7 milimoles) en piperidina (18
15 mililitros), se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla enfriada se diluyó con hexano, y se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo cinco veces con agua y una vez con salmuera, luego se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El aceite residual de (2,6-dimetil-fenil-etinil)-trimetil-silano se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación.
A una solución helada del (2,6-dimetil-fenil-etinil)-trimetil-silano del paso anterior, en tetrahidrofurano (20 mililitros),
20 se le agregó por goteo fluoruro de tetrabutil-amonio en tetrahidrofurano (17 mililitros de una solución 1M). Después de agitar durante 18 horas, la solución se diluyó con hexano, y se extrajo con agua y salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El aceite residual se volvió a disolver en hexano, y se filtró a través de un tapón de gel de sílice, y luego se pasó por cromatografía utilizando hexano como eluyente, para dar el 2,6-dimetil-fenil-acetileno.
25 Una mezcla del 3-amino-4-yodo-benzoato de metilo (920 miligramos, 3.32 milimoles) 2,6-dimetil-fenil-acetileno (540 miligramos, 4.15 milimoles), cloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio (II) (47 miligramos, 67 micromoles), dietil-amina (466 miligramos, 66 milimoles), y yoduro de cobre (I) (19 miligramos, 100 micromoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se calentó a 120ºC en un aparato de microondas durante 10 minutos. La mezcla se vertió en acetato de etilo, y se extrajo seis veces con salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión
30 reducida, para dejar un residuo que se pasó por cromatografía utilizando un gradiente del 0 al 30 por ciento de hexano/acetato de etilo, para proporcionar el 3-amino-4-(2,6-dimetil-fenil-etinil)-benzoato de metilo.
Una mezcla del 3-amino-4-(2,6-dimetil-fenil-etinil)-benzoato de metilo (150 miligramos, 540 micromoles), anhídrido trifluoro-acético (82 microlitros, 124 miligramos, 590 micromoles), y piridina (48 microlitros, 47 miligramos, 590 micromoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregaron otros 41 microlitros de anhídrido y 24 microlitros de piridina, y se agitaron durante otras 24 horas. La solución se vertió en acetato de etilo, y se extrajo con agua y salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se pasó por cromatografía utilizando un gradiente del 10 al 40 por ciento de heptano/acetato de etilo, para proporcionar el 4-(2,6-dimetil-fenil-etinil)-3-(2,2,2-trifluoro-acetil-amino)-benzoato de metilo.
Una mezcla del 4-(2,6-dimetil-fenil-etinil)-3-(2,2,2-trifluoro-acetil-amino)-benzoato de metilo (103 miligramos, 270 micromoles), yoduro de cobre (I) (2 miligramos, 10 micromoles), trifenil-fosfina (6 miligramos, 23 micromoles), y K3PO4 (117 miligramos, 550 micromoles) en dioxano (2 mililitros), se calentó a 115ºC en un aparato de microondas durante 15 minutos. La solución se concentró, y luego se pasó por cromatografía utilizando un gradiente del 0 al 40 por ciento de heptano/acetato de etilo, para proporcionar el 2-(2,6-dimetil-fenil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo.
Una mezcla del 2-(2,6-dimetil-fenil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (490 miligramos, 1.75 milimoles) e hidróxido de sodio 1N (3.5 mililitros, 3.5 milimoles) en etanol (25 mililitros), se calentó a 80ºC durante 18 horas. La solución se vertió en acetato de etilo, y se extrajo con HCl 1N. La fase orgánica se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida, para proporcionar el ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-1H-indol-6-carboxílico.
Una mezcla del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-1H-indol-6-carboxílico (17 miligramos, 60 micromoles), 4-terbutil-anilina (10 microlitros, 9.4 miligramos, 63 micromoles) y HATU (33 miligramos, 87 micromoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros), se agitó, inicialmente a temperatura ambiente, y luego a 60ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en acetato de etilo, y se extrajo una vez con agua, y cinco veces con salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El material residual se pasó por cromatografía utilizando un gradiente del 20 al 60 por ciento de hexano/acetato de etilo, para dar la (4-terbutil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-1Hindol-6-carboxílico. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (s, amplia, 1H), 8.12(s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.33 (s, 9H). MS(m/z)
397.2 (M+1).
Ejemplo 3-5
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-6-carboxílico.
A una mezcla de tosil-azida (2.70 gramos, 32 milimoles) y K2CO3 (4.74 gramos, 34.3 milimoles) en acetonitrilo seco (20 mililitros), se le agregó por goteo una solución de 2-(oxo-propil)-fosfonato de dimetilo (1.89 mililitros, 2.27 gramos, 13.7 milimoles) en acetonitrilo (5 mililitros), y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A esta mezcla se le agregó por goteo una solución de 2,6-dicloro-benzaldehído (2.0 gramos, 11.4 milimoles) en metanol (15 mililitros), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se agitó con acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. Esta mezcla se filtró para remover los insolubles, y el filtrado se separó. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando un gradiente del 0 al 20 por ciento de hexano/acetato de etilo, para proporcionar el 2,6-dicloro-fenil-acetileno.
Una mezcla del 3-amino-4-yodo-benzoato de metilo (604 miligramos, 2.18 milimoles) (del Ejemplo 3-4), 2,6-diclorofenil-acetileno (447 miligramos, 2.61 milimoles), bis-(acetonitrilo) de cloruro de paladio (II) (23 miligramos, 89 micromoles), dietil-amina (449 microlitros, 318 miligramos, 4.35 milimoles), y yoduro de cobre (I) (21 miligramos, 110 micromoles) en acetonitrilo (10 mililitros), se calentó durante 35 minutos a 120ºC en un aparato de microondas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró, y luego se pasó por cromatografía utilizando un gradiente del 0 al 30 por ciento de heptano/acetato de etilo, para dar el 3-amino-4-(2,6-dicloro-fenil-etinil)-benzoato de metilo.
Una mezcla del 3-amino-4-(2,6-dicloro-fenil-etinil)-benzoato de metilo (450 miligramos, 1.41 milimoles) y bis(acetonitrilo) de cloruro de paladio (II) (90 miligramos, 347 micromoles) en acetonitrilo (5 mililitros) se calentó a 65ºC durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía utilizando un gradiente del 10 al 30 por ciento de heptano/acetato de etilo, para dar el 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-6carboxilato de metilo.
Una mezcla del 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (160 miligramos, 500 micromoles) y NaOH 1N
(1.5 mililitros) en etanol (25 mililitros), se calentó a 80ºC durante 18 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se acidificó con HCl concentrado, y las capas se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-6-carboxílico. MS(m/z) 304.0 (M–1).
Una mezcla del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-6-carboxílico (150 miligramos, 490 micromoles), 3,4-dimetilanilina (60 miligramos, 500 micromoles), HATU (280 miligramos, 740 micromoles), y trietil-amina (137 microlitros, 99 miligramos, 980 micromoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se decantó en acetato de etilo, y se extrajo una vez con agua y cinco veces con salmuera, luego se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida, para dejar un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía utilizando un gradiente del 10 al 50 por ciento de heptano/acetato de etilo, para dar la (3,4dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-6-carboxílico. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (s, amplia, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 2H). MS(m/z) 409.1 (M+1); Tiempo de retención = 1.68 minutos (Método 10). MS de alta resolución (M+H): teoría, 409.0874; medida 409.0867.
Ejemplo 3-6
Quinolin-2-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-6-carboxílico.
A 10 mililitros de tolueno helado se le agregaron 844 microlitros de trimetil-aluminio 2M en tolueno, y luego se agregó 2-amino-quinolina (233 miligramos, 1.62 milimoles) en una porción, y la mezcla se agitó durante 25 minutos. A esto se le agregó una solución de 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-6-carboxilato demetilo (470 miligramos, 1.47 milimoles) (del Ejemplo 3-5) en tolueno (7 mililitros) por goteo, y la solución resultante se calentó a 100ºC durante 18 horas. Se agregó una segunda alícuota de trimetil-aluminio, y la mezcla se calentó durante otras 18 horas, después de lo cual, se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con HCl 1N, y se basificó mediante agitación con NaHCO3 al 8 por ciento. Esta mezcla se filtró, y el filtrado se separó. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se pasó por cromatografía utilizando un gradiente del 20 al 50 por ciento de heptano/acetato de etilo, para dar la quinolin-2-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-6-carboxílico. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.85 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 6.62 (s, 1H). MS(m/z) 432.0 (M+1); tiempo de retención = 1.57 minutos (Método 10).
Ejemplo 3-7
Quinolin-2-il-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-1H-indol-6-carboxílico.
El compuesto del título se preparó a partir del 2-(2,6-dimetil-fenil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo y 2-aminoquinolina, de una manera análoga al Ejemplo 3-6. 1H RMN (MSO-d6, 400 MHz) δ 11.60 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.95 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.65 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.15 (s, 6H). MS(m/z) 392.2 (M+1).
Ejemplo 3-8
(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-6-carboxílico.
Cl
A una solución del ácido 4-bromo-metil-3-nitro-benzoico (2.6 gramos, 10 milimoles), MeOH (320 miligramos, 10 milimoles) y DMAP (122 miligramos, 1 milimol) en cloruro de metileno (40 mililitros), se le agregó DCC (2.06 gramos, 10 milimoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado resultante se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El aceite resultante se filtró a través de un tapón de gel de sílice, utilizando cloruro de metileno como eluyente. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el metil-éster del ácido 4-bromo-metil-3-nitro-benzoico como un aceite amarillo pálido.
Una solución del metil-éster del ácido 4-bromo-metil-3-nitro-benzoico (1.89 gramos, 6.9 milimoles) y Ph3P (1.82 gramos, 6.9 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (35 mililitros), se calentó a 100ºC durante 1 hora, y luego se agregó 2,6-dicloro-benzaldehído (1.2 gramos, 6.9 milimoles), seguido por K2CO3 (1.9 gramos, 13.75 milimoles). La mezcla color rojo profundo resultante se agitó a 100ºC durante 18 horas, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. A esto se le agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua (3 veces), y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía utilizando cloruro de metileno como eluyente, para dar el metil-éster del ácido 4-[(E)-2-(2,6-dicloro-fenil)-vinil]-3-nitrobenzoico como un sólido amarillo pálido.
Una mezcla del metil-éster delácido 4-[(E)-2-(2,6-dicloro-fenil)-vinil]-3-nitro-benzoico (1.6 gramos, 4.5 milimoles) y fosfito de trietilo (7.7 gramos, 6 equivalentes), se calentó a 162ºC durante 3 horas. El exceso de fosfito de trietilo se removió bajo presión reducida, y el aceite residual se purificó mediante cromatografía utilizando cloruro de metileno como eluyente, para dar el 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.88 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 – 7.65 (m, 4H), 7.65 – 7.53 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.87 (s, 3H). MS(m/z) 320.07 (M+1).
A 4 mililitros de tolueno helado se les agregaron 0.28 mililitros de trimetil-aluminio 2M en tolueno, y luego se agregó 6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amina (84 miligramos, 0.5 milimoles) en una porción, y la solución amarilla se agitó durante 30 minutos. A esto se le agregó una solución de 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (150 miligramos, 0.47 milimoles) en tolueno (5 mililitros) por goteo, y la solución resultante se calentó a 100ºC durante 18 horas. Se agregó una segunda alícuota de trimetil-aluminio, y la mezcla se calentó durante otras 18 horas. Después de lo cual, se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con HCl 1N. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se pasó por cromatografía utilizando cloruro de metileno, y luego el 20 por ciento de EtAOc/cloruro de metileno como eluyente, para dar la (6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-1H-indol-6-carboxílico como un cristal color púrpura. MS(m/z) 449.9 (M+1); tiempo de retención = 1.63 minutos (Método 10).
Ejemplo de Referencia 3-9
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1-etoxi-1H-indol-6-carboxílico.
A una solución del metil-éster del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1-etoxi-1H-indol-6-carboxílico (176 miligramos, 550 micromoles) (obtenido como un subproducto de la ciclación de fosfito de trietilo del Ejemplo 3-8) en etanol (5 mililitros), se le agregó NaOH 1N (1.1 mililitros, 1.1 milimoles), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas. La solución se decantó en agua, y se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se extrajo con salmuera, se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida, para dar el ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1-etoxi-1H-indol-6-carboxílico.
A una solución del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1-etoxi-1H-indol-6-carboxílico (230 miligramos, 660 micromoles) en N,Ndimetil-formamida (5 mililitros), se le agregaron HATU (375 miligramos, 990 micromoles), trietil-amina (137 microlitros, 99 miligramos, 980 micromoles), y 3,4-dimetil-anilina (80 miligramos, 660 micromoles). Después de agitar la mezcla durante 72 horas a temperatura ambiente, la solución se vertió en acetato de etilo, y se extrajo con agua una vez, y con salmuera cinco veces. La capa orgánica se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El material residual se pasó por cromatografía con un gradiente del 10 al 60 por ciento de heptano/acetato de etilo, para proporcionar la (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1-etoxi-1H-indol-6-carboxílico. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.16 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.58 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(m/z) 453.0 (M+1); Tiempo de retención = 1.72 minutos (Método 10). Análisis calculado: C, 66.23; H, 4.89; N, 6.18; Encontrado: C, 66.34; H, 4.97; N, 6.06.
Ejemplo 3-10
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-1H-indol-6-carboxílico.
Me
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-1H-indol-6-carboxílico y 3,4-dimetil-anilina, de una manera análoga al Ejemplo 3-4. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38 (s, amplia, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, amplia, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.46 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 6H). MS(m/z) 369.2 (M+1), Tiempo de retención = 1.73 minutos (Método 10).
Ejemplo 3-11
Tiazolo-[5,4-b]-piridin-2-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-6-carboxílico.
Una mezcla del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-6-carboxílico (362 miligramos, 1.18 milimoles), tiazolo-[5,4-b]piridin-2-il-amina (179 miligramos, 1.18 milimoles), EDCl (340 miligramos, 1.77 milimoles), y HOBt (176 miligramos,
1.30 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se calentó en un aparato de microondas a 150ºC durante 3 horas. Los insolubles se filtraron, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se pasó por cromatografía utilizando un gradiente del 30 al 70 por ciento de heptano/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.95 (s, amplia, 1H), 12.00 (s, amplia, 1H), 8.51 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 6.66 (m, 1H). MS(m/z) 439.0 (M+1), Tiempo de retención = 1.41 minutos (Método 10). Análisis calculado: C, 57.41; H, 2.75; N, 12.75; Encontrado: C, 57.29; H, 2.73; N, 12.54.
Ejemplo 3-12
(5-bromo-tiazolo-[5,4-b]-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-6-carboxílico.
Me
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1H-indol-6-carboxílico y 5-bromo-tiazolo-[5,4b]-piridin-2-il-amina (Publicación Internacional Número WO 2007041365), de una manera análoga al Ejemplo 3-11.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.08 (s, amplia, 1H), 12.01 (s, amplia, 1H) 8.33 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.86 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.56 (m, 1H), 6.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H). MS(m/z) 518.9 (M+1), Tiempo de retención = 1.58 minutos (Método 10). MS de alta resolución: teoría 516.9292; medida 516.9277.
Ejemplo 3-13
Quinolin-3-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-4-morfolin-4-il-fenil)-1H-indol-6-carboxílico.
A una solución de 3,5-dicloro-yodo-benceno (272 miligramos, 1 milimol) en tetrahidrofurano anhidro (3 mililitros), se le agregaron morfolina (200 microlitros, 2 milimoles), (+/-)BINAP catalítico (6 por ciento molar), Pd2(dba)3 catalítico (3 por ciento molar), y terbutóxido de sodio (192 miligramos, 2 milimoles). La mezcla se salpicó con N2 durante 5 minutos, luego el frasco se selló y se calentó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 50 por ciento de acetato de etilo/heptano, para obtener la 4-(3,5-dicloro-fenil)-morfolina como un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 6.84 (t, J = 1.71 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 1.77 Hz, 2 H), 3.81 - 3.87 (m, 4 H), 3.13 - 3.19 (m, 4 H). MS(m/z) 232.2 (M+1).
A una solución de la 4-(3,5-dicloro-fenil)-morfolina (1.60 gramos, 6.93 milimoles) en tetrahidrofurano seco (20 mililitros) bajo N2 a -78ºC, se le agregó por goteo sec-BuLi (1.4 M en ciclohexano, 5.44 mililitros). La solución se dejó agitándose durante 30 minutos, y luego se agregó lentamente N,N-dimetil-formamida (2.68 mililitros, 34.7 milimoles). Al desaparecer el material de partida mediante TLC, la reacción se calentó a 0ºC, y luego se apagó mediante la adición de H2O (15 mililitros). La mezcla se extrajo con EtOAc (150 mililitros), la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con Et2O para proporcionar el 2,6-dicloro-4-morfolin-4-il-benzaldehído como un sólido grisáceo. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-d3): δ 10.44 (s, 1 H), 7.06 (s, 2 H), 3.85 - 3.93 (m, 4 H), 3.46 - 3.54 (m, 4 H). MS(m/z) 260.0 (M+1).
Una mezcla del metil-éster del ácido 4-bromo-metil-3-nitro-benzoico (1.01 gramos, 3.68 milimoles) (del Ejemplo 3-8) y trifenil-fosfina (1.06 gramos, 4.05 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros) bajo N2, se calentó a 95ºC. Al desaparecer el éster de partida mediante TLC, se agregó 2,6-dicloro-4-morfolin-4-il-benzaldehído (1.15 gramos, 4.42 milimoles), seguido por K2CO3 (1.02 gramos, 7.36 milimoles). La mezcla se calentó a 95ºC durante 22.5 horas, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre EtOAc/dicloro-metano (700 mililitros), y agua (200 mililitros). El precipitado color naranja resultante se filtró, y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con EtOAc/Et2O, para proporcionar un sólido color naranja adicional. Los sólidos color naranja combinados proporcionaron el metil-éster del ácido 4-[(E)-2-(2,6-dicloro-4morfolin-4-il-fenil)-vinil]-3-nitro-benzoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (d, J = 1.77 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.27, 1.71 Hz, 1 H),8.11 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 16.42 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 16.42 Hz, 1 H), 7.10 (s, 2 H),
3.91 (s, 3 H), 3.67 - 3.73 (m, 4 H), 3.22 - 3.27 (m, 4 H). MS(m/z) 437.1 (M+1).
Una suspensión del metil-éster del ácido 4-[(E)-2-(2,6-dicloro-4-morfolin-4-il-fenil)-vinil]-3-nitro-benzoico (1.25 gramos, 2.86 milimoles) en fosfito de trietilo (10 mililitros) se calentó a 160ºC durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se trituró para proporcionar el metil-éster del ácido 2-(2,6-dicloro-4-morfolin-4-ilfenil)-1H-indol-6-carboxílico como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 1.01 Hz, 1 H), 7.64 (s, 2 H), 7.15 (s, 2 H), 6.53 (dd, J = 1.96, 0.82 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.70 - 3.76 (m, 4 H), 3.25 - 3.30 (m, 4 H). MS(m/z) 405.1 (M+1).
minutos, y luego se agregó lentamente una suspensión de metil-éster del ácido 2-(2,6-dicloro-4-morfolin-4-il-fenil)1H-indol-6-carboxílico (0.500 gramos, 1.23 milimoles) en tolueno a la mezcla a 0ºC. Al terminarse la adición, la mezcla se calentó a 100ºC. Después de 20 horas, se agregó una porción adicional de la solución de AlMe3/quinolin2-il-amina (0.438 milimoles), y se continuó el calentamiento durante 3 horas adicionales. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc (70 mililitros) y HCl 1N (30 mililitros), y se dejó agitándose durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró y se secó bajo presión reducida, para proporcionar la quinolin-2-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-4-morfolin-4-il-fenil)-1H-indol-6-carboxílico como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.75 (s,1 H), 11.26 (s, amplia, 1 H), 8.50 (d, J = 8.97 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.97 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.46 Hz, 1 H), 7.76 - 7.82 (m, 2 H), 7.68 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 7.45 Hz, 1 H), 7.17(s, 2 H), 6.54 (d, J = 1.77 Hz, 1 H), 3.71 - 3.77 (m, 4 H),
3.24 - 3.32 (m, 4 H). MS(m/z) 517.1 (M+1).
Ejemplo 3-14
metil-éster del ácido 3-{3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-indol-2-il]-fenil}-propiónico.
Me
A una solución del ácido 4-bromo-metil-3-nitro-benzoico (2.00 gramos, 7.69 milimoles), alcohol bencílico (796 mililitros, 832 miligramos, 7.69 milimoles), y 4-dimetil-amino-piridina (9.4 miligramos, 77 micromoles) en diclorometano (5 mililitros), se le agregó DCC (1.59 gramos, 7.71 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando un gradiente del 0 al 30 por ciento de heptano/acetato de etilo, para dar el 4-bromo-metil-3nitro-benzoato de bencilo como un aceite.
Una mezcla del 4-bromo-metil-3-nitro-benzoato de bencilo (2.06 gramos, 5.88 milimoles) y trifenil-fosfina (1.54 gramos, 5.87 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se calentó a 100ºC durante 1 hora. A esta solución se le agregó (E)-3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-acrilato de metilo (1.28 gramos, 5.86 milimoles) y carbonato de potasio
(1.63 gramos, 11.8 milimoles), y la mezcla se calentó y se agitó a 100ºC durante 18 horas. La reacción se vertió en acetato de etilo, y se extrajo con agua una vez, y con salmuera cinco veces. La capa orgánica se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando un gradiente del 0 al 40 por ciento de heptano/acetato de etilo, para dar el 4-{(E)-2-[4-((E)-2-metoxi-carbonil-vinil)-2,6-dimetil-fenil]vinil}-3-nitro-benzoato de bencilo.
Una mezcla de 4-{(E)-2-[4-((E)-2-metoxi-carbonil-vinil)-2,6-dimetil-fenil]-vinil}-3-nitro-benzoato de bencilo (1.87 gramos, 3.97 milimoles) y fosfito de trimetilo (5.0 mililitros, 5.26 gramos, 42 milimoles), se calentó a 110ºC durante 3 horas. Entonces se removió el solvente bajo presión reducida, y el residuo se pasó por cromatografía utilizando un gradiente del 10 al 50 por ciento de heptano/acetato de etilo, para proporcionar el 2-[4-((E)-2-metoxi-carbonil-vinil)2,6-dimetil-fenil]-1H-indol-6-carboxilato de bencilo.
Una mezcla del 2-[4-((E)-2-metoxi-carbonil-vinil)-2,6-dimetil-fenil]-1H-indol-6-carboxilato de bencilo (950 miligramos,
2.16 milimoles), y paladio al 10 por ciento sobre carbón (95 miligramos) en 100 mililitros de acetato de etilo/etanol (1:1), se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de Celite para remover el catalizador, y el solvente se removió bajo presión reducida para dejar el ácido 2-[4-((E)-2-metoxi-carbonil-vinil)-2,6dimetil-fenil]-1H-indol-6-carboxílico. MS (m/z) 352.2 (M+1); tiempo de retención = 1.35 minutos (Método 10).
Una mezcla del ácido 2-[4-(2-metoxi-carbonil-etil)-2,6-dimetil-fenil]-1H-indol-6-carboxílico (600 miligramos, 1.71 milimoles), 2-amino-quinolina (246 miligramos, 1.71 milimoles), EDCl (491 miligramos, 2.56 milimoles), HOBt (254 miligramos, 1.88 milimoles), y yoduro de 1-metil-3-propil-imidazolinio (140 miligramos, 560 micromoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se calentó en un aparato de microondas a 150ºC durante 3 horas, y luego la mezcla se vertió en acetato de etilo, y se extrajo con agua dos veces, y con salmuera una vez. La capa de acetato de etilo se secó, se filtró, y se removió bajo presión reducida, y el material residuo se pasó por cromatografía utilizando un gradiente del 20 al 50 por ciento de heptano/acetato de etilo, para proporcionar el metil-éster del ácido 3-{3,5-dimetil4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-indol-2-il]-fenil}-propiónico. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.56 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (TD, J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H). MS(m/z) 478.2 (M+1); Tiempo de retención =
1.58 minutos (Método 10).
Ejemplo 3-15
35 Ácido 3-{3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-indol-2-il]-fenil}-propiónico.
Una mezcla del metil-éster del ácido 3-{3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-indol-2-il]-fenil}-propiónico (100 miligramos, 210 micromoles), y monohidrato de hidróxido de litio (26 miligramos, 620 micromoles) en 5:5:2 de THF/MeOH/H2O (10 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró para remover los solventes orgánicos, y luego se diluyó con agua y se neutralizó con un equivalente de HCl 1N. La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y el precipitado se filtró y se lavó con agua. El sólido se trituró con agua y se volvió a filtrar, luego se secó a 50ºC bajo presión reducida, para dar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.15 (s, amplia, 1H), 11.56 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H). MS(m/z)
464.3 (M+1); Tiempo de retención = 1.36 minutos (Método 10).
Ejemplo 3-16
Ácido 3-{4-[6-(4-terbutil-fenil-carbamoil)-1H-indol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico.
Me
Una mezcla del ácido 2-[4-(2-metoxi-carbonil-etil)-2,6-dimetil-fenil]-1H-indol-6-carboxílico (100 miligramos, 280 micromoles), 4-terbutil-anilina (45 microlitros, 290 micromoles), EDCl (82 miligramos, 430 micromoles), y HOBt (42 miligramos, 310 micromoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se calentó en un aparato de microondas a 150ºC durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se pasó por cromatografía utilizando un gradiente del 10 al 60 por ciento de heptano/acetato de etilo, para dar el metil-éster del ácido 3-{4-[6-(4-terbutil-fenilcarbamoil)-1H-indol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico. MS (m/z) 484.3 (M+1); Tiempo de retención = 1.50 minutos (Método 10).
Una mezcla del metil-éster del ácido 3-{4-[6-(4-terbutil-fenil-carbamoil)-1H-indol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico y NaOH 1N (500 microlitros) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se calentó a 50ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se neutralizó con un equivalente de HCl 1N, y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para dejar un aceite, el cual se absorbió dos veces en éter, y se removió el solvente bajo presión reducida para dar el ácido 3-{4-[6-(4-terbutil-fenil-carbamoil)-1H-indol2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico. 1H RMN (acetonitrilo-d3, 400 MHz): δ9.62 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.40 (s. 1H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H),
1.32 (s, 9H). MS(m/z) 469.3 (M+1); Tiempo de retención = 1.50 minutos (Método 10).
Ejemplo 3-17
Sal de clorhidrato del ácido 3-{3,5-dicloro-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-indol-2-il]-fenil}-propiónico.
A una solución del metil-éster del ácido 4-bromo-metil-3-nitro-benzoico (1.64 gramos, 6.0 milimoles) en N,N-dimetilformamida (15 mililitros), se le agregó trifenil-fosfina (1.57 gramos, 6.0 milimoles), y la mezcla se calentó a 100ºC durante 30 minutos. A esta solución se le agregó una solución del terbutil-éster del ácido 3-(3,5-dicloro-4-formilfenil)-propiónico (1.50 gramos, 4.95 milimoles) (del Ejemplo 6-25) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros) en una porción, seguido por carbonato de potasio pulverizado (1.37 gramos, 9.9 milimoles), y la mezcla se calentó a 100ºC
durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 50 por ciento de acetato de etilo/heptano, para obtener el metil-éster del ácido 4-{(E)-2-[4-(2-terbutoxi-carbonil-etil)-2,6-dicloro-fenil]-vinil}-3-nitro-benzoico como un sólido amarillo. MS(m/z) 497.1 (M+18); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.49 (d, J = 1.64 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J = 8.15, 1.58 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 7.47 (s, 2 H), 7.47 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H),
2.83 (t, J = 7.33 Hz, 2 H), 2.58 (t, J = 7.33 Hz, 2 H), 1.37 (s, 9 H).
A una solución del metil-éster del ácido 4-{(E)-2-[4-(2-terbutoxi-carbonil-etil)-2,6-dicloro-fenil]-vinil}-3-nitro-benzoico
(1.29 gramos, 2.69 milimoles) en tetrahidrofurano (60 mililitros), se le agregó trimetil-silanolato de potasio (483 miligramos, 3.77 milimoles), y la solución se agitó durante 2 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración, luego se secó al vacío durante 18 horas para obtener la sal potásica del ácido 4-{(E)-2-[4-(2-terbutoxi-carbonil-etil)2,6-dicloro-fenil]-vinil}-3-nitro-benzoico como hojuelas amarillas. MS(m/z) 483.1 (M+18); 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.34 (d, J = 1.39 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 7.96, 1.14 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.45 (s, 2H), 7.42 (d, J = 16.42 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 16.42 Hz, 1 H), 2.83 (t, J = 7.26 Hz, 2 H), 2.58 (t, J = 7.39 Hz, 2 H), 1.37 (s, 9 H).
A la sal potásica del ácido 4-{(E)-2-[4-(2-terbutoxi-carbonil-etil)-2,6-dicloro-fenil]-vinil}-3-nitro-benzoico (280 miligramos, 0.56 milimoles) en dicloro-metano (6mililitros), se le agregaron di-isopropil-etil-amina (292 microlitros,
1.68 milimoles) y HATU (320 miligramos, 0.84 milimoles), y la solución se agitó durante 30 minutos. A esto se le agregó 2-amino-quinolina (96 miligramos, 0.66 milimoles), y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 50 por ciento de acetato de etilo/heptano, para obtener el terbutil-éster del ácido 3-(3,5-dicloro-4-{(E)-2-[2-nitro-4-(quinolin-2-il-carbamoil)-fenil]-vinil}-fenil)-propiónico como un sólido blanco. MS(m/z) 592.1 (M+1); 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) 1 11.58 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 1.89 Hz, 1 H), 8.43 - 8.48 (m, 2 H), 8.36 - 8.41 (m, 1 H), 8.16 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 7.77 (ddd, J = 8.40, 6.95, 1.33 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 15.03, 1.14 Hz, 1 H), 7.49 (s, 2H), 7.48 (d, J = 16.82 Hz, 1 H), 7.36 (d, J =16.82 Hz, 1 H), 2.85 (t, J = 7.26 Hz, 2 H), 2.59 (t, J = 7.39 Hz, 2 H) 1.38 (s, 9 H).
A una solución del terbutil-éster del ácido 3-(3,5-dicloro-4-{(E)-2-[2-nitro-4-(quinolin-2-il-carbamoil)-fenil]-vinil}-fenil)propiónico (200 miligramos, 0.34 milimoles), se le agregó fosfito de trietilo (300 microlitros), y la mezcla se agitó a 160ºC durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se absorbió en tolueno, y se concentró dos veces. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 2 al 100 por ciento de acetato de etilo/heptano, para obtener el terbutil-éster del ácido 3-(3,5-dicloro-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-indol-2-il]-fenil}-propiónico como un sólido amarillo. MS(m/z)
560.2 (M+1); 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.81 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 11.04 (s, 1 H), 8.39 (s, 2 H), 8.20 (s, 1 H),
7.94 (d, J = 1.14 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.34, 1.52 Hz, 1 H), 7.73 (ddd, J = 8.37, 6.92, 1.39 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.46 Hz, 1 H), 7.55 (s, 2 H), 7.52 (t, J = 6.95 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 1.39 Hz, 1 H), 2.90 (t, J =
7.33 Hz, 2 H), 2.62 (t, J = 7.45 Hz, 2 H), 1.40 (s, 9 H).
A una solución del terbutil-éster del ácido 3-(3,5-dicloro-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-indol-2-il]-fenil}-propiónico (139 miligramos, 0.25 milimoles) en dicloro-metano (1 mililitro), se le agregó HCl (4M en 1,4-dioxano, 1 mililitro), y la solución se agitó durante 2 horas, después de lo cual, se agregó más HCl (4M en 1,4-dioxano, 2 mililitros). La mezcla se agitó durante 18 horas, y luego el solvente se removió bajo presión reducida, y el sólido restante se trituró con éter para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo. MS(m/z) 504.1 (M+1); 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.83 (s, 1 H), 11.14 (s, amplia, 1 H), 8.44 (d, J = 9.17 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 8.98 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 8.21, 0.88 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.40, 1.58 Hz, 1 H), 7.76 (td, J = 7.71, 1.39 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.34Hz, 1 H), 7.53 (m, 1H) 7.56 (s, 2 H), 6.59 (dd, J = 1.89, 0.76 Hz, 1 H), 2.91 (t, J = 7.39 Hz, 2 H), 2.63 - 2.68 (m, 2 H).
Ejemplo 3-18
Quinolin-2-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-4-hidroxi-fenil)-1H-indol-6-carboxílico.
A una solución del 3,5-dicloro-fenol (10.0 gramos, 61.3 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (120 mililitros) a 0ºC, se le agregaron 9.19 gramos (135 milimoles) de imidazol, y la solución color amarillo oscuro se dejó agitándose a 0ºC durante 10 minutos. A esto se le agregó TBDMS-Cl (10.18 gramos, 67.5 milimoles), y la solución se convirtió desde amarilla pálida hasta transparente en 1 minuto. La solución se dejó agitándose desde 0ºC hasta la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC, luego se agregó agua (120 mililitros), y se agitó durante 10
minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, y se secó con Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando EtOAc/heptano (de 0 a 1:9) como eluyente, para dar el 4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2,6-dicloro-benzaldehído como un líquido transparente. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 6.99 (t, J = 1.83 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 1.89 Hz, 2 H), 0.73 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H ).
A una solución del 4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2,6-dicloro-benzaldehído (15.51 gramos, 55.9 milimoles) en tetrahidrofurano (80 mililitros) a -78ºC, se le agregó sec-butil-litio (41.14 mililitros, 57.6 milimoles) por goteo durante 25 minutos, y la mezcla se dejó agitándose a -78ºC durante 1.5 horas. A la suspensión en su mayor parte amarilla, se le agregó N,N-dimetil-formamida (6.47 mililitros, 83.9 milimoles), y la solución amarilla se dejó agitándose a -78ºC durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le agregaron MeOH (1 mililitro) y HCl 1N (60 mililitros), y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución color café se llevó hasta un pH de 4, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, y se secó con Na2SO4. Un precipitado sólido a partir de la capa orgánica se filtró y se enjuagó con dicloro-metano, para dar el 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído como un sólido blanco. MS(m/z)
191.0 (M+1); 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.45 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 6.93 (s, 2H).
A una mezcla del 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído (1.00 gramos, 5.24 milimoles) y K2CO3 (1.45 gramos, 10.5 milimoles) en tetrahidrofurano (25 mililitros) bajo N2, se le agregó por goteo 1-bromo-metil-4-metoxi-benceno (1.10 mililitros, 7.85 milimoles). La reacción se calentó a 65ºC durante 3 horas, a 45ºC durante la noche, y luego a 65ºC durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se diluyó con EtOAc (150 mililitros), y se extrajo con agua (30 mililitros). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente del 5 al 15 por ciento de EtOAc/heptano como eluyente, para proporcionar el 2,6-dicloro-4-(4metoxi-benciloxi)-benzaldehído como un sólido blanco. MS(m/z) 311.0 (M+1); 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.28 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.29 (s, 2 H), 6.97 (d, J = 8.72 Hz, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H).
La quinolin-2-il-amida del ácido 2-[2,6-dicloro-4-(4-metoxi-benciloxi)-fenil]-1H-indol-6-carboxílico se preparó a partir del 2,6-dicloro-4-(4-metoxi-benciloxi)-benzaldehído y el metil-éster del ácido 4-bromo-metil-3-nitro-benzoico, de una manera análoga al Ejemplo 3-13. MS(m/z) 568.2 (M+1); 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.79 (d, J = 1.26 Hz, 1 H),
11.22 (s, amplia, 1 H), 8.47 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.92 - 8.03 (m, 2 H), 7.75
7.83 (m, 2 H), 7.69 (d, J = 8.46 Hz, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 6.96 - 7.02 (m, 2 H),
6.54 - 6.58 (m, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H).
A una suspensión de la quinolin-2-il-amida del ácido 2-[2,6-dicloro-4-(4-metoxi-benciloxi)-fenil]-1H-indol-6-carboxílico (200 miligramos, 0.352 milimoles) en dicloro-metano (7.5 mililitros) y MeOH (2.5 mililitros), se le agregó HCl 4M en dioxano (7.5 mililitros), y la mezcla se agitó durante 2.5 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se dividió entre EtOAc (150 mililitros) y NaHCO3 saturado (30 mililitros). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, y el solvente se evaporó. El residuo se trituró con dicloro-metano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja. MS(m/z) 448.1 (M+1); 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.72 (d, J = 1.14 Hz, 1 H),
11.04 (s, 1 H), 10.68 (s, 1 H), 8.36 - 8.43 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.34 Hz, 1 H),
7.79 (dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 15.35, 1.20 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.02 (s, 2 H), 6.53 (d, J = 1.77 Hz, 1 H).
Ejemplo de Referencia 4-1
(2-o-tolil-etil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-benzo-oxazol-6-carboxílico.
A una solución del metil-éster del ácido 4-amino-3-hidroxi-benzoico (2.0 gramos) en MeOH (100 mililitros), se le agregó 2,6-dicloro-benzaldehído (2.1 gramos). La mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante la noche, y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 mililitros) y dicloro-metano (90 mililitros). A la solución de la mezcla se le agregó 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (2.72 gramos). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se diluyó con una solución acuosa de NaHCO3, se extrajo con EtOAc, y se lavó con salmuera. Los extractos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, 2:3 de EtOAc/hexano) dio el metil-éster del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-benzo-oxazol6-carboxílico: MS (m/z) 321.9 (M+1).
A una solución del metil-éster del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-benzo-oxazol-6-carboxílico (1.6 gramos) en EtOH (13 mililitros), se le agregó una solución acuosa de NaOH 4N (6.2 mililitros). La reacción se agitó a 80ºC durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, y se trató con Et2O. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa de HCl 1N. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío, para dar el ácido 2(2,6-dicloro-fenil)-benzo-oxazol-6-carboxílico como un sólido blanco: MS (m/z) 308.0 (M+1).
A una solución del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-benzo-oxazol-6-carboxílico (8.9 miligramos) en N,N-dimetil-formamida anhidra (0.5 mililitros), se le agregaron BOP (17.4 miligramos), di-isopropil-etil-amina (0.014 mililitros), y 2-o-tolil-etil5 amina (5.5 miligramos). La mezcla de reacción se agitó a 85ºC durante la noche, se apagó con una solución acuosa de NaOH 1N a 0ºC, y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante un cartucho de de extracción en fase sólida de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano, para dar la (2-o-tolil-etil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-benzo-oxazol-6-carboxílico: MS (m/z)
425.1 (M+1).
10 Mediante el empleo del método del Ejemplo 4-1, utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo de referencia
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
Cl
4-2
O O (3-cloro-fenil)-amida del
N H NCl Cl
ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)benzo-oxazol-6-carboxílico 419.0
Cl
(3,4-dimetil-fenil)-amida del
4-3
O O ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-
N H N Cl
benzo-oxazol-6-carboxílico 411.1
4-4
N H O N O Cl Cl (3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)benzo-oxazol-6-carboxílico 411.1
Cl
4-5
O O p-tolil-amida del ácido 2-
N H N Cl
(2,6-dicloro-fenil)-benzooxazol-6-carboxílico 397.1
4-6
N H O N O Cl Cl Cl (3-cloro-4-metil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-benzo-oxazol-6carboxílico 433.0
4-7
N H O N O Cl Cl F (4-fluoro-3-metil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-benzo-oxazol-6carboxílico 415.0
4-8
N H O N O Cl Cl S N (2-metil-benzotiazol-6-il)amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-benzo-oxazol6-carboxílico 454.0
Ejemplo de referencia
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
4-9
N N H HN O N O Cl Cl (1H-indazol-5-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)benzo-oxazol-6-carboxílico 423.0
O
4-10
HN N O Cl ClHN N (1H-indazol-6-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)benzo-oxazol-6-carboxílico 423.0
4-11
N O Cl Cl O N H O [2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-benzo-oxazol-6carboxílico 441.1
F
4-12
N O Cl Cl O N H [2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-benzo-oxazol-6carboxílico 429.1
4-13
N O Cl Cl O N H F [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-benzo-oxazol-6carboxílico 429.1
ClO
4-14
ON H bencil-amida del ácido 2(2,6-dicloro-fenil)-benzo 397.1
N Cl
oxazol-6-carboxílico
ClO
4-15
N O Cl N H 2-metil-bencil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)benzo-oxazol-6-carboxílico 411.0
4-16
N O Cl Cl O N H Cl 2-cloro-bencil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)benzo-oxazol-6-carboxílico 433.0
Ejemplo de referencia
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
O
Cl 3-metoxi-bencil-amida del
4-17
O N H O ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)benzo-oxazol-6-carboxílico 427.0
N
Cl
4-18
O O N H N O Cl Cl 4-metoxi-bencil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)benzo-oxazol-6-carboxílico 427.0
Los siguientes compuestos se prepararon de la misma manera que se describe para el Ejemplo 4-1. El material de partida es el ácido 3-amino-4-hidroxi-benzoico en lugar del ácido 4-amino-3-hidroxi-benzoico:
Ejemplo
Estructura Nombre Químico MS encontrada (M+1)
4-19
N H O O N Cl Cl (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)benzo-oxazol-5-carboxílico 411.0
4-20
N H S N O O N Cl Cl (2-metil-benzotiazol-5-il)amida del ácido 2-(2,6dicloro-fenil)-benzo-oxazol5-carboxílico 454.0
4-21
N H O N O Cl Cl [2-(4-etil-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(2,6-diclorofenil)-benzo-oxazol-5carboxílico 439
Ejemplo de referencia 4-22
N H O N O Cl Cl (3-fenil-propil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)benzo-oxazol-5-carboxílico 425
Ejemplo 4-23
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(4-dimetil-carbamoil-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-benzo-oxazol-5-carboxílico.
A una mezcla del ácido 4-hidroxi-3-nitro-benzoico (732 miligramos), EDCl (768 miligramos), y HOBt (540 miligramos) en N,N-dimetil-formamida (8 mililitros), se le agregó 3,4-dimetil-anilina (484 miligramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua (tres veces), y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se concentró hasta que se presentó la cristalización. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el sólido se filtró, se lavó con EtOAc, y se secó bajo presión reducida, para dar la N-(3,4-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-nitro-benzamida como un sólido amarillo pálido, p. f. = 209-212ºC; MS (m/z) 285 (M-1).
Una solución de la N-(3,4-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-nitro-benzamida (700 miligramos) en etanol (50 mililitros) se hidrogenó sobre PtO2 a 40 psi (2.8 kg/cm2) durante 3 horas. El catalizador se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó para dar la 3-amino-N-(3,4-dimetil-fenil)-4-hidroxi-benzamida como un sólido grisáceo, p. f. = 220-223ºC; MS (m/z) 255 (M-1).
A una solución del 4-hidroxi-2,6-dimetil-benzaldehído (100 miligramos) y 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida (89 miligramos) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregó K2CO3 (185 miligramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua (tres veces), y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando el 30 por ciento de EtOAc/CH2Cl2 como eluyente, para dar la 2-(4-formil-3,5-dimetil-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida como un sólido.
Una mezcla de la 3-amino-N-(3,4-dimetil-fenil)-4-hidroxi-benzamida (70 miligramos) y 2-(4-formil-3,5-dimetil-fenoxi)N,N-dimetil-acetamida (64 miligramos) en MeOH (5 mililitros), se agitó a 45ºC durante 24 horas. El MeOH se removió bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (5 mililitros). A esta solución se le agregó DDQ (68 miligramos), y la mezcla oscura se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mayor parte del solvente se removió bajo presión reducida, y se agregó EtOAc. La solución se lavó con una solución de NaHCO3 y agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando EtOAc/CH2Cl2 (1:2) como eluyente, para dar la (3,4-dimetilfenil)-amida del ácido 2-(4-dimetil-carbamoil-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-benzo-oxazol-5-carboxílico como un sólido color castaño, p. f. = 207-209ºC; MS (m/z) 470 (M–1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04 (d, J = 10.36 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.08 Hz,1H), 7.11 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
Ejemplo 5-1
Metil-éster del ácido {4-[5-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil-amino}-acético.
A una solución de la 3,5-dimetil-fenil-amina (7.26 gramos) en 200 mililitros de CH2Cl2, enfriada en un baño de hielo, se le agregó lentamente anhídrido trifluoro-acético (12.5 mililitros). Después de la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y luego se agregó lentamente Br2 (2.93 mililitros) mientras que se mantenía la temperatura ambiente con un baño de agua. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, y luego se apagó con Na2S2O3 al 10 por ciento. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se filtraron. La remoción del solvente bajo presión reducida dio un sólido color naranja, el cual se purificó mediante recristalización (1:1 de hexanos/etil-éter), para dar la N-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-2,2,2trifluoro-acetamida como un sólido blanco. MS (ESI)m/z 297 (M+H).
A una solución de la N-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (592 miligramos) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a -78ºC, se le agregó lentamente MeLi/LiBr (1.5M en Et2O, 1.87 mililitros). Después de 5 minutos, se agregó lentamente a la solución sec-BuLi (1.4 M en ciclohexano, 2.0 mililitros) a -78ºC. Después de 5 minutos, se agregó a la solución por goteo N,N-dimetil-formamida (0.31 mililitros) a -78ºC, y luego la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se dividió entre agua y CH2Cl2. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2, y las capas orgánicas combinadas se secaron y se filtraron. La remoción del solvente
bajo presión reducida dio un sólido amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando hexanos/acetato de etilo (5:1) como eluyente, lo cual dio la 2,2,2-trifluoro-N-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)acetamida como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z 246 (M+H).
A una solución de la 2,2,2-trifluoro-N-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-acetamida (1.0 gramos) en MeOH (20 mililitros), se le agregó NaOH 1N (16.3 mililitros). Después de 4 horas a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el 4-amino-2,6-dimetil-benzaldehído como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z 150 (M+H).
A una solución del 4-amino-2,6-dimetil-benzaldehído (600 miligramos) y metil-éster del ácido bromo-acético (0.4 mililitros) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), se le agregó K2CO3 (1.4 gramos), y la suspensión se calentó a 80ºC. Después de 1 hora, se agregó metil-éster de ácido bromo-acético adicional (0.4 mililitros), y se continuó este proceso hasta que se consumió el material de partida (verificado mediante LC/MS). La mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando hexanos/acetato de etilo (2:1), para dar el metil-éster del ácido (4-formil-3,5-dimetil-fenil-amino)-acético como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z 222 (M+H).
A una solución del ácido 4-amino-3-nitro-benzoico (1.82 gramos) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), se le agregaron HOBt (1.49 gramos) y EDCl (2.1 gramos). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agregaron 3,4-dimetil-fenil-amina (1.2 gramos) y DIPEA (5.3 mililitros). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego la mezcla se dividió entre agua y EtAOc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante recristalización a partir de EtOAc, y dio la 4-amino-N-(3,4-dimetil-fenil)-3-nitrobenzamida como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 286 (M+H).
Una solución de la 4-amino-N-(3,4-dimetil-fenil)-3-nitro-benzamida (2.0 gramos) en EtOH (40 mililitros) se hidrogenó a 1 atmósfera sobre PtO2 (200 miligramos, 10 por ciento en peso) durante 18 horas. El catalizador se filtró a través de Celite, y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar la 3,4-diamino-N-(3,4-dimetil-fenil)benzamida como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z 256 (M+H).
A una solución del metil-éster del ácido (4-formil-3,5-dimetil-fenil-amino)-acético (800 miligramos) y 3,4-diamino-N(3,4-dimetil-fenil)-benzamida (694 miligramos) en sulfóxido de dimetilo (15 mililitros), se le agregaron Yb(OTf)3 (390 miligramos) y Cu(OTf)2 (228 miligramos). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego la mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (columna de amino) utilizando hexanos/acetato de etilo (1:4), para dar el metil-éster del ácido {4-[5-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil-amino}-acético como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z 457 (M+H); 1H RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8.21 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.42 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 6H).
Ejemplo 5-2
Ácido {4-[5-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil-amino}-acético.
A una solución agitada del metil-éster del ácido {4-[5-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetilfenil-amino}-acético (160 miligramos) en MeOH (5 mililitros), se la agregó NaOH 1N (5 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se lavó con Et2O, y la capa acuosa se acidificó cuidadosamente hasta un pH = 2-3 con HCl 1N. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó para dar el ácido {4-[5-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil-amino}-acético como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 443 (M+H). 1H RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8.22 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.46 (d, 1H),
7.42 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.44 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 6H).
Ejemplo de Referencia 5-3
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-[4-(2-hidroxi-etil-amino)-2,6-dimetil-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico.
Me OH
N
N Me H
HN N
H Me
O Me
A una solución del metil-éster del ácido {4-[5-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenilamino}-acético (80 miligramos) en tetrahidrofurano (5 mililitros), enfriada a 0ºC en un baño de hielo, se le agregó por goteo LiAlH4 (1M en tetrahidrofurano, 0.26 mililitros). La mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se apagó con 2 gotas de agua, y se filtró. La capa orgánica se filtró, se secó, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando hexanos/acetato de etilo (1:4), para proporcionar la (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-[4-(2-hidroxi-etil-amino)-2,6-dimetil-fenil]-1H-benzoimidazol5-carboxílico como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z 429 (M+H). 1H RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8.20 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H),7.67 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.47 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.30 (s, 3H),
2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 6H).
Ejemplo 6-1
Terbutil-éster del ácido 3-{4-[5-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico.
Me
Una solución de NaNO2 (102 miligramos) en agua (1 mililitro) se agregó a una mezcla helada de 4-amino-2,6-dimetilbenzaldehído (Ejemplo 5-1, paso 3) (220 miligramos) y HBF4 al 48 por ciento (0.5 mililitros). Después de 30 minutos a 0ºC, se agregaron acrilato de terbutilo (0.43 mililitros) y Pd(OAc)2 (10 miligramos), y la mezcla se calentó a 80ºC (o en un baño de agua) durante 30 minutos. La suspensión se filtró a través de Celite, se lavó con CH2Cl2, y el filtradose extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando hexanos/acetato de etilo (7:1), y dio el terbutil-éster del ácido 3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-acrílico.
Una solución del terbutil-éster del ácido 3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-acrílico (210 miligramos) en CH2Cl2 (8 mililitros) se hidrogenó 1 atmósfera sobre Pd/C al 10 por ciento (21 miligramos) durante 4 horas. El catalizador se filtró, y el filtrado se concentró para dar el terbutil-éster del ácido 3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-propiónico como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z 286 (M+H).
A una solución del terbutil-éster del ácido 3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-propiónico (200 miligramos), y 3,4-diamino-N(3,4-dimetil-fenil)-benzamida (Ejemplo 5-1, paso 6) (194 miligramos) en sulfóxido de dimetilo (10 mililitros), se le agregó Yb(OTf)3 (93 miligramos). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego la mezcla se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (columna de amino), utilizando hexanos/acetato de etilo (1:4), y dio el terbutil-éster del ácido 3-{4-[5-(3,4-dimetil-fenilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico como un sólido color rojo. MS (ESI) m/z 498 (M+H). 1H RMN (Acetona-d6, 400 MHz) 5 11.73 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.45 (s, 9H).
Ejemplo 6-2
Ácido 3-{4-[5-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico.
A una solución agitada del terbutil-éster del ácido 3-{4-[5-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5dimetil-fenil}-propiónico (120 miligramos) en MeOH (5 mililitros), se le agregó una solución de NaOH 1N (5mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego la capa acuosa se acidificó cuidadosamente a un pH = 2-3 con HCl 1N. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó, para dar el ácido 3-{4-[5(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico como un sólido color rojo. MS (ESI) m/z 442 (M+H). 1H RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (s, 6H).
Ejemplo 6-3
metil-éster del ácido 3-{4-[6-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico.
Me
Me
El compuesto del título se preparó a partir de la 3,4-diamino-N-(3,4-dimetil-fenil)-benzamida y el metil-éster del ácido 3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-propiónico (del Ejemplo 6-17) de una manera análoga a la del Ejemplo 6-1. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.32 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (s, 6H). MS (m/z) 456.1 (M+1); Tiempo de retención: 1.44 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-4
Ácido 3-{4-[6-(5,6-dimetil-piridin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico.
A la N,N-dimetil-formamida (20 mililitros) se le agregaron HATU (2.87 gramos, 7.55 milimoles), ácido 4-amino-3-nitrobenzoico (916 miligramos, 5.03 milimoles), trietil-amina (1.05 mililitros, 762 milimoles), y 5-amino-2,3-dimetil-lutidina (615 miligramos, 5.03 milimoles) [J. Het. Chem. 31, 1641 (1994)]. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego a 80ºC durante 18 horas. La solución se decantó en acetato de etilo, y se extrajo una vez con agua, y cinco veces con salmuera, luego se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando un gradiente del 80 al 100 por ciento de heptano/acetato de etilo, para dar la 4-amino-N-(5,6-dimetil-piridin-2-il)-3-nitro-benzamida. MS (m/z) 287.0 (M+1).
Una mezcla de la 4-amino-N-(5,6-dimetil-piridin-2-il)-3-nitro-benzamida (470 miligramos, 1.64 milimoles), y platino al 5 por ciento sobre carbón (60miligramos) en 50 mililitros de acetato de etilo/etanol (1:1), se agitó bajo un globo de hidrógeno. Cuando se completó la reacción mediante LC/MS, la mezcla se filtró a través de Celite para remover el catalizador, y el filtrado se removió bajo presión reducida para proporcionar la 3,4-diamino-N-(5,6-dimetil-piridin-2-il)benzamida.
El compuesto del título se preparó a partir de la 3,4-diamino-N-(5,6-dimetil-piridin-2-il)-benzamida y el metil-éster del ácido 3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-propiónico (del Ejemplo 6-17), de una manera análoga a los dos pasos finales del Ejemplo 6-17. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.58 (s, 0.5H), 10.53 (s, 0.5H), 8.41 (s, 0.5H), 8.23 (s, 0.5H), 7.92
(m. 2.5H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 0.5H), 7.56 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.09 (s, 6H). MS (m/z) 392.3 (M–1); Tiempo de retención = 1.09 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-5
metil-éster del ácido {3,5-dicloro-4-[6-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi}-acético.
Cl
Una solución de 3,5-dicloro-fenol (1.63 gramos, 10 milimoles) e imidazol (1.50 gramos, 22 milimoles) en N,N-dimetilformamida (10 mililitros), se enfrió a 0ºC, y luego se agregó TBDMSCl (1.66 gramos, 11 milimoles). Después de la adición, la solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 10 minutos. La solución se volvió a enfriar a 0ºC, y la mezcla se apagó con agua. La capa acuosa se extrajo con Et2O, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con MgSO4, y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtOAc (15:1) como eluyente, para dar el terbutil-(3,5-dicloro-fenoxi)-dimetil-silano como un sólido amarillo pálido.
A una solución del terbutil-(3,5-dicloro-fenoxi)-dimetil-silano (2.7 gramos, 9.8 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) a -78ºC, bajo una atmósfera de N2, se le agregó por goteo sec-BuLi (7.2 mililitros de una solución 1.4M en ciclohexano, 10.1 milimoles). Después de 30 minutos, se agregó lentamente N,N-dimetil-formamida anhidra (1.2 mililitros, 15.2 milimoles) a la solución. Después de la adición, la solución se agitó a -78ºC durante 1.5 horas, luego se agregaron 20 mililitros de HCl 1N, y la suspensión se calentó a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído como un sólido amarillo pálido.
A una solución del 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído (1.9 gramos, 10 milimoles) y metil-éster del ácido bromoacético (1.1 mililitros, 11 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), se le agregó K2CO3 (2.8 gramos, 20 milimoles). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego la mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtOAc (8:1) como eluyente, dio el metil-éster del ácido (3,5-dicloro-4-formil-fenoxi)-acético como un sólido blanco.
A una solución del metil-éster del ácido (3,5-dicloro-4-formil-fenoxi)-acético (524 miligramos, 2.0 milimoles) y 3,4diamino-N-83,4-dimetil-fenil)-benzamida (510 miligramos, 2.0 milimoles) (Ejemplo 5-1, paso 6) en sulfóxido de dimetilo (15 mililitros), se le agregó Yb(OTf)3 (248 miligramos, 0.4 milimoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre agua y EtOAc, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante HPLC (del 0 al 80 por ciento de MeCN/agua) dio el metil-éster del ácido {3,5-dicloro-4-[6(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzo-imidazol-2-il]-fenoxi}-acético como un sólido blanco. MS (m/z) 498.1 (M+1);1H-RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.36 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.31 (s, 2H),
7.16 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
Ejemplo 6-6
Ácido {3,5-dicloro-4-[6-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzo-imidazol-2-il]-fenoxi}-acético.
A una solución del metil-éster del ácido {3,5-dicloro-4-[6-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi}acético (85 miligramos, 0.17 milimoles) en MeOH (3mililitros), se le agregó NaOH 1N (3 mililitros), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se acidificó cuidadosamente a un pH de 3 a 4 con HCl 1N, y la suspensión resultante se filtró, se lavó con agua,se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.29 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS (m/z) 484.1 (M+1); Tiempo de retención: 1.18 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-7
metil-éster del ácido {3-cloro-4-[6-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi}-acético.
Cl
El compuesto del título se obtuvo como un subproducto del paso final del Ejemplo 6-5. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (q, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H),
4.91 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). MS (m/z) 464.2 (M+1); tiempo de retención: 1.38 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-8
Ácido {3-cloro-4-[6-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi}-acético.
A una solución del metil-éster del ácido {3-cloro-4-[6-(3,4-dimetil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi}acético (100 miligramos, 0.21 milimoles) en MeOH (3 mililitros), se le agregó NaOH 1N (3 mililitros), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se acidificó cuidadosamente a un pH de 3 a 4 con HCl 1N, y la suspensión se filtró, se lavó con agua, y el sólido blanco se secó en un horno al vacío, para dar el compuesto del título. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.26 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS (m/z) 450.2 (M+1); Tiempo de retención: 1.19 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-9
Metil-éster del ácido {3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi}-acético.
Una solución de 4-bromo-3,5-dimetil-fenol (2.1 gramos, 10 milimoles) e imidazol (1.50 gramos, 22 milimoles) en N,Ndimetil-formamida (15 mililitros) se enfrió a 0ºC, y luego se agregó TBDMSCl (1.66 gramos, 11 milimoles). Después de la adición, la solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 10 minutos. La solución se volvió a enfriar a 0ºC, y la reacción se apagó con agua. La capa acuosa se extrajo con Et2O, y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtOAc (10:1), para dar el (4-bromo-3,5dimetil-fenoxi)-terbutil-dimetil-silano como un sólido amarillo pálido.
A una solución del (4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-terbutil-dimetil-silano (3.1 gramos, 9.8 milimoles) en tetrahidrofurano (30 mililitros) a -78ºC bajo protección con N2, se le agregó por goteo metil-litio/LiBr (9.3 mililitros de una solución 1.5 M en Et2O, 14 milimoles). Después de 5 minutos de agitación, se agregó lentamente a la solución de la reacción sec-BuLi (10 mililitros de una solución 1.4M en ciclohexano, 14 milimoles) a -78ºC. Después de 5 minutos, se agregó lentamente N,N-dimetil-formamida anhidra (1.5 mililitros, 20 milimoles), y luego la solución se calentó a 25ºC. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se apagó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con MgSO4, y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando heptano/EtOAc (6:1), para dar el 4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2,6-dimetil-benzaldehído como un aceite amarillo.
A una solución agitada del 4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2,6-dimetil-benzaldehído (2.4 gramos, 9 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agregó TBAF (10 mililitros de una solución 1.0M en tetrahidrofurano). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con agua, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el 4-hidroxi-2,6-dimetil-benzaldehído como un aceite amarillo.
A una solución del 4-hidroxi-2,6-dimetil-benzaldehído (1.3 gramos, 8.6 milimoles) y metil-éster del ácido bromoacético (0.98 mililitros, 10.3 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), se le agregó K2CO3 (1.8 gramos, 12.9 milimoles). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego la mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtOAc (5:1) como eluyente, dio el metil-éster del ácido (4-formil-3,5-dimetil-fenoxi)-acético como un sólido amarillo.
A una solución de la 3,4-diamino-N-quinolin-2-il-benzamida (770 miligramos, 2.77 milimoles) y (4-formil-3,5-dimetilfenoxi)-acético (615 miligramos, 2.77 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mililitros), se le agregó Yb(OTf)3 (344 miligramos, 0.55 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtOAc (1:4), dio el metil-éster del ácido {3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]-fenoxi}-acético como un sólido blanco. MS (m/z) 481.4 (M+1); 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ
8.45 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 6.80 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.17 (s, 6H).
Ejemplo 6-10
Ácido {3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi}-acético.
A una solución del metil-éster del ácido {3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi}acético (200 miligramos, 0.41 milimoles) en MeOH (5 mililitros), se le agregó NaOH (1N, 5 mililitros), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se acidificó cuidadosamente a un pH de 3 a 4 con HCl 1N, y la suspensión se filtró, se lavó con agua, y el sólido blanco se secó en un horno al vacío, para dar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.02 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.44 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 6.81 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.13 (s, 6H). MS (m/z) 467.2 (M+1); tiempo de retención = 1.03 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-11
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-il-metoxi)-2,6-dimetil-fenil]-3H-benzoimidazol5-carboxílico.
A una solución del 4-hidroxi-2,6-dimetil-benzaldehído (150 miligramos, 1.0 milimoles) y ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (132 miligramos, 1.0 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agregaron resina de PPh3 (553 miligramos, 2.13 milimoles/gramo) y DEAD (0.54 mililitros de una solución al 40 por ciento, 1.2 milimoles), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtOAc (2:1) como eluyente, dio el 4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-il-metoxi)-2,6-dimetil-benzaldehído como un sólido blanco.
A una solución del 4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-il-metoxi)-2,6-dimetil-benzaldehído (145 miligramos, 0.55 milimoles) y 3,4-diamino-N-(3,4-dimetil-fenil)-benzamida (153 miligramos, 0.55 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (8 mililitros), se le agregó Yb(OTf)3 (68 miligramos, 0.11 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtOAc (1:2) como eluyente, dio la (3,4-dimetil-fenil)amida del ácido 2-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-il-metoxi)-2,6-dimetil-fenil]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.30 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.47 (s,
1H), 7.44 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.19 (q, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.91 (q, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). MS (m/z) 500.3 (M+1); Tiempo de retención: 1.51 minutos (Método 10).
Ejemplo de Referencia 6-12
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-il-metoxi)-2,6-dimetil-fenil]-3H-benzoimidazol5-carboxílico.
A una solución de la (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-il-metoxi)-2,6-dimetilfenil]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (120 miligramos, 0.24 milimoles) en MeOH (3 mililitros), se le agregó HCl 1N (3 mililitros), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se basificó a un pH de 10 con NaOH 1N, y la mezcla se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró. La purificación mediante HPLC dio el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz):δ 8.22 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.80 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.29 (s, 3H),
2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 6H). MS (m/z) 460.1 (M+1); Tiempo de retención = 1.23 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-13
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-il-metoxi)-2,6-dimetil-fenil]-3H-benzoimidazol5-carboxílico.
Me O
N
O H
O Me
N N
H Me
O Me
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 6-11, utilizando el ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.30 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.80 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (q, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.92 (q, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H),
2.15 (s, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H). MS (m/z) 500.3 (M+1); Tiempo de retención: 1.51 minutos (Método 10).
Ejemplo de Referencia 6-14
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2,6-dimetil-fenil]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 6-12. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.30 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.81 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 6H). MS (m/z) 460.1 (M+1); Tiempo de retención: 1.24 minutos
(Método 10). Ejemplo 6-15 Quinolin-2-il-amida carboxílico.
delácido 2-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-il-metoxi)-2,6-dimetil-fenil]-3H-benzoimidazol-5
91
Me O
N
O H
O NN
N H Me
O
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 6-11, utilizando la 3,4-diamino-N-quinolin-2-ilbenzamida. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.45 (m, 3H), 8.03 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.55 (t, 1H),
6.81 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.21 (q, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.93 (q, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H). MS (m/z)
523.1 (M+1); Tiempo de retención: 1.50 minutos (Método 10).
Ejemplo de Referencia 6-16
Quinolin-2-il-amida del ácido 2-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2,6-dimetil-fenil]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 6-12. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.46 10 (m, 3H), 8.04 (dd, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.17 (s, 6H). MS (m/z) 483.5 (M+1); Tiempo de retención: 1.22 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-17
Ácido 3-{3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}-propiónico.
15 Una solución de 3,5-dimetil-anilina (7.26 gramos, 60 milimoles) en CH2Cl2 (200 mililitros) se enfrió en un baño de agua, y luego se agregó lentamente anhídrido trifluoro-acético (12.51 mililitros, 90 milimoles). Después de la adición, la solución se agitó a 25ºC durante 15 minutos, y entonces se agregó lentamente bromo (2.93 mililitros, 57 milimoles) a la solución, mientras que se mantenía la temperatura ambiente del baño de agua. La solución se agitó a 25ºC durante 3 horas, y luego se apagó con Na2S2O3 al 10 por ciento. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2, y las
20 capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con MgSO4, y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido color naranja, el cual se recristalizó a partir de hexanos/Et2O (1:1), para dar la N-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como un sólido blanco.
Una solución de la N-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (14.0 gramos, 47.3 milimoles) en tetrahidrofurano (200 mililitros) se enfrió a -78ºC. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó lentamente metil25 litio/LiBr (44.1 mililitros de una solución 1.5M en Et2O, 66.2 milimoles) a la solución. Después de 5 minutos de agitación, se agregó lentamente a la reacción sec-BuLi (47.3 mililitros de una solución 1.4M en ciclohexano, 66.2 milimoles), manteniendo la temperatura a -78ºC. Después de 5 minutos, se agregó lentamente a la solución N,Ndimetil-formamida anhidra (25.5 mililitros, 331 milimoles). Después de la adición, la solución se calentó a 25ºC, y después de 30 minutos, la mezcla de reacción se apagó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2, y las
30 capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con MgSO4, y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida para dar la 2,2,2-trifluoro-N-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-acetamida como un sólido amarillo.
Una suspensión de la 2,2,2-trifluoro-N-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-acetamida anterior, se absorbió en MeOH (30 mililitros), y NaOH 1N (30 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (200
35 mililitros), y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó, para dar el 4-amino-2,6-dimetil-benzaldehído. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con MgSO4, y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando hexano/EtOAc (4:1) como eluyente, para dar producto adicional.
El 4-amino-2,6-dimetil-benzaldehído anterior (1.0 gramos, 6.71 milimoles) se absorbió en suficiente HBF4 al 42 por ciento, hasta que la suspensión se agitó bien, y luego se enfrió a 0ºC. Se agregó lentamente una solución de NaNO2 (463 miligramos, 6.71 milimoles) en agua (5 mililitros), y, después de 30 minutos a 0ºC, se agregó MeOH (20 mililitros), seguido por Pd(OAc)2 (229 miligramos) y acrilato de metilo (1.16 gramos, 13.42 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 30 minutos, luego la suspensión se filtró a través de Celite, y se lavó con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con MgSO4, y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando un gradiente de 10/1 a 5/1 de heptano/EtOAc, para dar el metil-éster del ácido 3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)acrílico como un sólido amarillo claro.
A una solución del metil-éster del ácido 3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-acrílico (900 miligramos, 4.1 milimoles) en CH2Cl2 (20 mililitros), se le agregó Pd/C al 10 por ciento (90 miligramos), y la mezcla se hidrogenó a 1 atmósfera durante la noche. El catalizador se filtró a través de Celite, y se lavó con CH2Cl2. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando heptano/EtOAc (5:1), para dar el metil-éster del ácido 3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-propiónico como un aceite amarillo claro.
A una solución del ácido 4-amino-3-nitro-benzoico (3.64 gramos, 20 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (35 mililitros), se le agregó HOBt (4.05 gramos, 30 milimoles) y EDCl (5.75 gramos, 30 milimoles). Después de la adición, la solución se agitó a 25ºC durante 10 minutos, y luego se agregó 2-amino-quinolina (2.88 gramos, 20 milimoles), seguida por la adición de DIPEA (10.69 mililitros, 60 milimoles). La solución se agitó a 25ºC durante 3 horas, luego se agregó EtOAc, y se agitó durante un rato. Se agregó agua, y la capa de EtOAc se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con MgSO4, y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida, para obtener la 4-amino-3-nitro-N-quinolin-2-ilbenzamida como un sólido amarillo.
Una suspensión de la 4-amino-3-nitro-N-quinolin-2-il-benzamida anterior (5 gramos, 16.2 milimoles) en EtOH (50 mililitros) se hidrogenó a una atmósfera sobre PtO2 (250 miligramos) durante 4 horas (la suspensión llega a ser transparente cuando se completa la reacción). El catalizador se filtró a través de Celite, y se lavó con EtOH. El solvente se removió bajo presión reducida para dar la 3,4-diamino-N-quinolin-2-il-benzamida como un sólido color rojo.
A una mezcla de la 3,4-diamino-N-quinolin-2-il-benzamida (1.0 gramos, 3.92 milimoles) y metil-éster del ácido 3-(4formil-3,5-dimetil-fenil)-propiónico (1.09 gramos, 3.92 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros) y agua (1 mililitro), se le agregó oxono (1.62 gramos, 2.63 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se apagó con agua, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con MgSO4, y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtOAc (1:3), para dar el metil-éster del ácido 3-{4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}-propiónico como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.45 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.16 (s, 6H). MS (m/z) 479.2 (M+1); Tiempo de retención: 1.48 minutos (Método 10).
El metil-éster del ácido 3-{4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}-propiónico anterior se absorbió en MeOH (5 mililitros), y luego se agregó NaOH 1N (5 mililitros). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego la solución se acidificó cuidadosamente hasta un pH de 3 a 4 con HCl 1N. La suspensión se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida, para dar el ácido 3-{4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]-fenil}-propiónico. 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8.45-8.43 (d, J = 8.97 Hz, 1H), 8.38-8.36 (d, J =
8.97 Hz, 2H), 8.04-8.01 (dd, J = 1.77 Hz, 8.59 Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.54-7.51 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.1 (s, 2H), 2.96-2.92 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 2.65-2.62 (t, J = 7.71 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H). MS (ESI) m/z 465.1 (M+H).
Ejemplo 6-18
Ácido 3-{3,5-dimetil-4-[6-(naftalen-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}-propiónico.
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 6-17, utilizando 2-amino-naftaleno. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.36 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.90 (m, 5H), 7.50 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.19 (s, 6H). MS (m/z) 464.5 (M+1); Tiempo de retención: 1.11 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-19
Ácido 3-{4-[6-(isoquinolin-1-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico.
A una solución del ácido 4-amino-3-nitro-benzoico (546 miligramos), EDCl (576 miligramos), y HOBt (405 miligramos) en N,N-dimetil-formamida (7 mililitros), se le agregó isoquinolin-1-il-amina (432 miligramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua, y el precipitado color naranja se filtró para dar la 4-amino-N-isoquinolin-1-il-3-nitro-benzamida.
Una suspensión de la 4-amino-N-isoquinolin-1-il-3-nitro-benzamida y óxido de platino (330 miligramos) en MeOH (100 mililitros) se hidrogenó a 40 psi (2.8 kg/cm2) durante 18 horas. El catalizador se filtró de la solución a través de Celite, y el filtrado se evaporó para dar la 3,4-diamino-N-isoquinolin-1-il-benzamida como un aceite espeso. MS (ESI) m/z 279.1 (M+H).
Una solución de la3,4-diamino-N-isoquinolin-1-il-benzamida (200 miligramos) y metil-éster del ácido 3-(4-formil-3,5dimetil-fenil)-propiónico (189 miligramos) (del Ejemplo 6-17) en 5 mililitros de N,N-dimetil-formamida/0.5 mililitros de agua, se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se agregó oxono (292 miligramos), y se continuó la agitación durante 1 hora. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando el 5 por ciento de MeOH/cloruro de metileno como eluyente, para dar el metiléster del ácido 3-{4-[6-(isoquinolin-1-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico. MS (ESI) m/z
479.1 (M+H), tiempo de retención: 1.33 minutos, Método 10.
A una solución del metil-éster del ácido 3-{4-[6-(isoquinolin-1-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}propiónico (85 miligramos) en MeOH (2 mililitros), se le agregaron 0.5 mililitros de NaOH 1.0N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A esta solución, se le agregaron 0.5 mililitros de HCl 1.0N, y luego el solvente se removió bajo presión reducida. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeCN, para dar el ácido 3-{4-[6-(isoquinolin-1-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico como un sólido bronceado. MS (ESI) m/z 465.1 (M+H), tiempo de retención: 1.01 minutos, Método 10.
Ejemplo 6-20
metil-éster del ácido {3,5-dicloro-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi}-acético.
El compuesto del título se preparó a partir de la 3,4-diamino-N-quinolin-2-il-benzamida (del Ejemplo 6-17) y el metiléster del ácido (3,5-dicloro-4-formil-fenoxi)-acético (del Ejemplo 6-5), de una manera análoga al Ejemplo 6-17. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.44 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). MS (m/z) 521.2 (M+1); tiempo de retención: 1.42 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-21
Ácido {3,5-dicloro-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi}-acético.
A una solución del metil-éster del ácido {3,5-dicloro-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi}acético (100 miligramos, 0.19 milimoles) en MeOH (3 mililitros), se le agregó NaOH 1N (3 mililitros), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se acidificó cuidadosamente hasta un pH de 3 a 4 con HCl 1N, y la suspensión se filtró, se lavó con agua, y el sólido amarillo pálido se secó en un horno al vacío, para dar el compuesto del título. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 11.14 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (q, 2H), 8.02 (dd, 1H),
7.97 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.32 (s, 2H), 4.93 (s, 2H). MS (m/z) 507.3 (M+1); tiempo de retención: 1.11 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-22
Quinolin-2-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-4-dimetil-carbamoil-metoxi-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
Cl O
A una solución del 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído (250 miligramos, 1.31 milimoles) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (238 miligramos, 1.97 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se le agregó CsCO3 (854 miligramos, 2.62 milimoles), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El material se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtOAc (1:3) como eluyente, para dar la 2-(3,5-dicloro-4-formil-fenoxi)-N,N-dimetilacetamida como un sólido amarillo.
El compuesto del título se preparó a partir de la 3,4-diamino-N-quinolin-2-il-benzamida (del Ejemplo 6-17) y la 2-(3,5dicloro-4-formil-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida, de una manera análoga a la del Ejemplo 6-17. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.83 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H),
7.28 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (s, 3H). MS (m/z) 534.2 (M+1); Tiempo de retención: 1.28 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-23
Dietil-éster del ácido {3,5-dicloro-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi-metil}-fosfónico.
Cl O
P
N
OEt
OH OEt NN N
H ClO
A una solución del 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído (190 miligramos, 1.0 milimoles) y dietil-éster del ácido hidroximetil-fosfónico (278 miligramos, 1.0 milimoles) en tetrahidrofurano (8 mililitros), se le agregaron resina de PPh3 (553 miligramos, 2.13 milimoles/gramo) y DEAD (0.54 mililitros de una solución al 40 por ciento, 1.2 milimoles). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego la mezcla de reacción se filtró y se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtOAc (1:3), dio el dietil-éster del ácido (3,5-dicloro-4-formil-fenoxi-metil)-fosfónico como un aceite incoloro.
El compuesto del título se preparó a partir de la 3,4-diamino-N-quinolin-2-il-benzamida (del Ejemplo 6-17) y el dietiléster del ácido (3,5-dicloro-4-formil-fenoxi-metil)-fosfónico, de una manera análoga a la del Ejemplo 6-17. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.77 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.99 (m, 1H),
7.86 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.38 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 4.30 (m, 4H), 1.42 (t, 6H). MS (m/z) 599.5 (M+1); tiempo de retención: 1.40 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-24
Ácido {3,5-dicloro-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi-metil}-fosfónico.
Cl O
P
N
OH
O
H
OH
N
N
H
Cl
O
A una solución del dietil-éster del ácido {3,5-dicloro-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenoxi-metil}fosfónico (50 miligramos, 0.083 milimoles) en CH2Cl2 (5 mililitros), se le agregó TMSBr (0.11 mililitros, 0.83 milimoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.84 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (t, 1H),
7.37 (s, 2H), 4.49 (d, 2H). MS (m/z) 543.3 (M+1); tiempo de retención: 1.10 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-25
Ácido 3-{3,5-dicloro-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}-propiónico.
Una mezcla de 3,5-dicloro-yodo-benceno (5 gramos, 18 milimoles), acrilato de terbutilo (6.5 mililitros, 2.5 equivalentes), hidrato de cloruro de tetrabutil-amonio (5.1 gramos, 1 equivalente), acetato de potasio (5.4 gramos, 3 equivalentes), y acetato de paladio (II) (aproximadamente 200 miligramos, 30 por ciento molar) en N,N-dimetilformamida (50 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se redujo al vacío, y se dividió entre agua y acetato de etilo. Las fracciones de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, y se filtraron a través de un pequeño tapón de gel de sílice, utilizando el 10 por ciento de acetato de etilo/N-heptanos como eluyente, para proporcionar el terbutil-éster del ácido 3-(3,5-dicloro-fenil)-acrílico como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.81 (d, J = 1.77 Hz, 2 H), 7.59 (t, J = 1.89 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 16.04 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 16.04 Hz, 1 H), 1.46 (s, 9 H).
Una solución del terbutil-éster del ácido 3-(3,5-dicloro-fenil)-acrílico (4 gramos, 14 milimoles) en etanol (100 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno, se cargó con óxido de platino (800 miligramos). Se conectó un globo de hidrógeno, y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. Después de remover el exceso de hidrógeno, se removió el catalizador filtrando la mezcla a través de un cojín de Celite, y la solución resultante se evaporó para proporcionar el terbutil-éster del ácido 3-(3,5-dicloro-fenil)-propiónico como un aceite. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7.18 (s, 1 H), 7.08 (s, 2 H), 2.85 (s, 2 H), 2.52 (s, 2 H), 1.41 (s, 9 H).
A una solución del terbutil-éster del ácido 3-(3,5-dicloro-fenil)-propiónico (1 gramo, 3.6 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros) a -78ºC, se le agregó por goteo s-butil-litio (1.4M en ciclohexanos; 5.7 mililitros, 2.2 equivalentes). La solución homogénea de color rojo resultante se agitó bajo nitrógeno a -78ºC durante 1 hora, en cuyo tiempo se agregó N,N-dimetil-formamida (560 mililitros, 2 equivalentes). Después de 30 minutos, la reacción se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se dejó llegar hasta la temperatura ambiente, y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo, y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando el 20 por ciento de acetato de etilo/N-heptanos como eluyente, para dar el terbutil-éster del ácido 3-(3,5-dicloro-4-formil-fenil)-propiónico. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.45 (s, 1 H), 7.23 (s, 2 H), 2.90 (t, J = 7.45 Hz, 2 H), 2.55 (t, J = 7.45 Hz, 2 H), 1.35 - 1.44 (m, 10 H).
Una mezcla del terbutil-éster del ácido 3-(3,5-dicloro-4-formil-fenil)-propiónico (440 miligramos, 0.8 milimoles), 3,4diamino-N-quinolin-2-il-benzamida (403 miligramos, 1 equivalente), y oxono (600 miligramos, 0.67 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros)/H2O (1 mililitro), se agitó vigorosamente al aire abierto durante 1 hora. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. Las fracciones de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, para dar el terbutil-éster del ácido 3-{3,5-dicloro-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}propiónico como una espuma color naranja. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8.60 (d, J = 8.97 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H),
8.21 - 8.29 (m, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 1 H), 7.82 - 7.91 (m, 2H), 7.71 (ddd, J = 8.37, 6.98, 1.33 Hz, 2 H),
7.47 - 7.56 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 2 H), 2.85 (t, J = 7.33Hz, 2 H), 2.50 - 2.57 (m, 2 H), 1.42 - 1.48 (m, 10 H).
Una solución del terbutil-éster del ácido 3-(3,5-dicloro-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil)propiónico (440 miligramos, 0.8 milimoles) en HCl 4M en dioxano (25 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución se evaporó hasta la mitad del volumen, y se diluyó con dietil-éter, para dar el ácido 3
(3,5-dicloro-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil)-propiónico como una sal de HCl. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.91 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 8.61 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.05 - 8.14 (m, 4 H), 7.87 (t, J = 7.77 Hz, 2 H), 7.62 - 7.67 (m, 4H), 2.94 (t, J = 7.33 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 7.39 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z 505.0 (M+H).
Ejemplo 6-26
Ácido 3-{4-[6-(4-terbutil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico.
A la N,N-dimetil-formamida (10 mililitros) se le agregaron HATU (3.61 gramos, 9.50 milimoles), ácido 4-amino-3-nitrobenzoico (1.15 gramos, 6.32 milimoles), trietil-amina (1.32 mililitros, 958 miligramos, 9.47 milimoles), y 4-terbutilanilina (1.0 mililitros, 945 miligramos, 6.33 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego se vertió en acetato de etilo y se extrajo una vez con agua y cinco veces con salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando un gradiente del 30 al 70 por ciento de heptano/acetato de etilo, para proporcionar la 4-amino-N-(4-terbutilfenil)-3-nitro-benzamida, MS (ESI) m/z 314.1 (M+H); tiempo de retención: 1.50 minutos (Método 10), que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Una mezcla de la 4-amino-N-(4-terbutil-fenil)-3-nitro-benzamida del paso anterior, y 100 miligramos de platino al 5 por ciento sobre carbón en 50 mililitros de 1:1 de acetato de etilo/etanol, se redujo bajo un globo de hidrógeno. La reacción se filtró a través de Celite para remover el catalizador, y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar la 3,4-diamino-N-(4-terbutil-fenil)-benzamida.
Una mezcla de la 3,4-diamino-N-(4-terbutil-fenil)-benzamida (200 miligramos, 710 micromoles), metil-éster del ácido 3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-propiónico (190 miligramos, 860 micromoles) (del Ejemplo 6-17), y oxono (286 miligramos, 470 micromoles) en una solución de 5 mililitros de N,N-dimetil-formamida/0.5 mililitros de agua, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en acetato de etilo, y se extrajo una vez con agua y cinco veces con salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando un gradiente del 50 al 90 por ciento de heptano/acetato de etilo, para proporcionar el metil-éster del ácido 3-{4-[6-(4-terbutil-fenil-carbamoil)-1H-bencimidazol-2-il]-3,5-dimetilfenil}-propiónico. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8.51 (s, amplia, 1H), 8.07 (s, amplia, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.92 (s, 6H), 1.30 (s, 9H). MS (ESI) m/z 484.3 (M+H).
Una mezcla del metil-éster del ácido 3-{4-[6-(4-terbutil-fenil-carbamoil)-1H-bencimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}propiónico (310 miligramos, 640 milimoles), y 3.2 mililitros de hidróxido de sodio 1N en MeOH (1.6 mililitros), se agitó hasta que se completó la reacción. La solución se neutralizó a un pH de 4 a 5 con ácido clorhídrico 1N, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida, para proporcionar el ácido 3-{4-[6(4-terbutil-fenil-carbamoil)-1H-bencimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.17 (s, amplia, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.29 (s, amplia, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.72 (m, 1H),
7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H). MS (ESI) m/z
470.2 (M+H). MS de alta resolución (M+H): teoría 470.2444, medida 470.2434.
Ejemplo de Referencia 6-27
Ácido (E)-3-{4-[6-(4-terbutil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-acrílico.
A una solución de la 3,4-diamino-N-(4-terbutil-fenil)-benzamida (1.83 gramos, 6.46 milimoles), y metil-éster del ácido 3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-propiónico (1.55 gramos, 7.10 milimoles) (del Ejemplo 6.17) en N,N-dimetil-formamida (25 mililitros) y agua (2.5 mililitros), se le agregó oxono (2.66 gramos, 4.33 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en acetato de etilo, se extrajo una vez con agua y cinco veces con salmuera, y la capa orgánica se secó, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se pasó por cromatografía utilizando un gradiente del 50 al 90 por ciento de heptano/acetato de etilo, para dar el (E)3-{4-[6-(4-terbutil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-acrilato de metilo.
Una mezcla del (E)-3-{4-[6-(4-terbutil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-acrilato de metilo (200 miligramos, 420 micromoles), NaOH 1N (520 microlitros), y metanol (260 microlitros), se diluyó con 3 mililitros de agua/metanol (2:1), y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Entonces la solución se apagó con HCl 1N (520 microlitros), se filtró, y el precipitado se lavó con agua y se secó, para dar el ácido (E)-3-{4-[6-(4-terbutil-fenilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-acrílico. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.31 (s, amplia, 1H),
7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J =
16.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.29 (s, 9H). MS (ESI) m/z 468.2 (M+H); tiempo de retención: 1.24 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-28
Ácido {4-[6-(4-terbutil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenoxi}-acético.
A una solución del metil-éster del ácido (4-formil-3,5-dimetil-fenoxi)-acético (2.4 gramos) (del Ejemplo 6-9), y ácido 3,4-diamino-benzoico (2.0 gramos) en sulfóxido de dimetilo (30 mililitros) bajo aire a temperatura ambiente, se le agregó FeCl3 (150 miligramos), y la mezcla de reacción color café resultante se agitó a la misma temperatura durante la noche. La reacción se monitoreó mediante LC/MS, que indicó la terminación. La mezcla de reacción se decantó entonces en 400 mililitros de agua agitada, y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración, y se lavó con agua. El producto crudo se secó en el embudo de succión durante 4 horas, para dar el ácido 2-(4-metoxicarbonil-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 355.04 (M+H); tiempo de retención =
0.79 minutos (Método 10).
A una solución del ácido 2-(4-metoxi-carbonil-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (0.3 gramos,
0.847 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (6 mililitros), se le agregaron terbutil-anilina (0.1338 mililitros, 0.847 milimoles), EDCl (0.1953 gramos, 1.02 milimoles), y HOBt (0.1374 gramos, 1.02 milimoles). La solución color café se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc, luego se lavó con agua, salmuera, y se secó con Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando MeCN/cloruro de metileno (1:1), para dar el metil-éster del ácido {4-[6-(4-terbutil-fenil-carbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenoxi}-acético.
A una solución del metil-éster del ácido {4-[6-(4-terbutil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenoxi}acético (0.1727 gramos, 0.356 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregó LiOH (1 mililitro de una solución 4M), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se absorbió en agua, se llevó a un pH de 4, y el sólido se filtró para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.97 (s, amplia, 1 H), 12.72 (d, J = 24.76 Hz, 1 H), 10.11 (d, J = 15.16 Hz, 1 H), 10.11 (d, J = 15.16 Hz, 1 H), 8.31 (s, 0.5 H), 8.06 (s, 0.5 H), 7.75 - 7.81 (m, 1 H), 7.63- 7.71 (m, 2.5 H), 7.51 (d, J=8.34 Hz, 0.5 H,) 7.30 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 6.71 (s, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 2.03 (s, 6 H), 1.22 (s, 9 H). MS (m/z) 472.2 (M+1).
Ejemplo 6-29
Ácido 3-{4-[6-(4-terbutil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-2,2-dimetil-propiónico.
A una solución agitada del metil-éster del ácido 3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-propiónico (2.2 gramos, 10 milimoles) y etano-1,2-diol (1.86 gramos, 30 milimoles) en tolueno (50 mililitros), se le agregó p-TsOH•H2O (38 miligramos, 0.2 milimoles), y la solución se puso a reflujo utilizando un aparato Dean-Stark durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtOAc (5:1) como eluyente, para dar el metil-éster del ácido 3-(4-[1,3]-dioxolan-2-il-3,5-dimetil-fenil)propiónico como un aceite incoloro.
A una solución del metil-éster del ácido 3-(4-[1,3]-dioxolan-2-il-3,5-dimetil-fenil)-propiónico (2.0 gramos, 7.55 milimoles) en tetrahidrofurano (30mililitros), enfriada a -78ºC bajo protección con N2, se le agregó lentamente LDA
(16.8 mililitros de una solución 1.8M en tetrahidrofurano, 30.2 milimoles). Después de 30 minutos, se agregó lentamente a la solución MEI (4.29 gramos, 30.2 milimoles). La solución se agitó a -78ºC durante 30 minutos, y luego la mezcla de reacción se apagó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtOAc (5:1) como eluyente, para dar el metil-éster del ácido 3-(4-[1,3]-dioxolan-2-il-3,5-dimetil-fenil)-propiónico como un aceite incoloro.
A una solución agitada del metil-éster del ácido 3-(4-[1,3]-dioxolan-2-il-3,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiónico(1.7 gramos, 5.8 milimoles) en acetona (20 mililitros) y agua (0.3 mililitros), se le agregó Amberlyst-15 (233 miligramos). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y la suspensión se filtró y se lavó con acetona. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtOAc (5:1), para dar el metil-éster del ácido 3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetilpropiónico como un aceite amarillo pálido.
El compuesto del título se preparó a partir de la 3,4-diamino-N-(4-terbutil-fenil)-benzamida, y el metil-éster del ácido 3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiónico, de una manera análoga a la del Ejemplo 6-26. 1H RMN (Metanold4, 400 MHz): δ 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.2 (s, 6H). MS (m/z) 498.2 (M+1); tiempo de retención: 1.47 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-30
Ácido 3-{3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}-2,2-dimetil-propiónico.
El compuesto del título se preparó a partir de la 3,4-diamino-N-quinolin-2-il-benzamida (del Ejemplo 6-17), y el metiléster del ácido 3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiónico, de una manera análoga a la del Ejemplo 6-26. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.45 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.04 (dd, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.55 (m, 1H),
7.06 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.2 (s, 6H). MS (m/z) 493.2 (M+1); tiempo de retención: 1.25 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-31
Ácido 3-{3,5-dimetil-4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}-2,2-dimetil-propiónico.
El compuesto del título se preparó a partir de la 3,4-diamino-N-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-benzamida (del Ejemplo 6-36) y el metil-éster del ácido (3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiónico, de una manera análoga a la del Ejemplo 6-29. 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 9.20 (s, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H),
7.85 (d, 1 H), 7.19 (s, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 2.27 (s, 6 H), 1.29(s, 6 H). MS (m/z) 511.2 (M+1); tiempo de retención: 1.20 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-32
Ácido (2-{3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}-etil)-fosfónico.
Me O N P
OH H OH
NN N
H MeO
El 4-amino-2,6-dimetil-benzaldehído (149 miligramos, 1.0 milimoles) se absorbió en suficiente HBF4 al 42 por ciento, hasta que la suspensión se agitó bien, y luego se enfrió a 0ºC. A esto se le agregó una solución de NaNO2 (69 miligramos, 1.0 milimoles) lentamente en agua (0.5 mililitros). Después de 30 minutos a 0ºC, se agregó MeOH (3 mililitros), seguido por Pd(OAc)2 (7.5 miligramos), y dietil-éster del ácido vinil-fosfónico (197 miligramos, 1.2 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 30 minutos, y la suspensión se filtró a través de Celite, se lavó con CH2Cl2, y el filtrado se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando heptano/EtAOc (4:1, luego seguido por EtOAc al 100 por ciento), para dar el dietil-éster del ácido [(E)-2-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-vinil]-fosfónico como un aceite incoloro.
A una solución de la 3,4-diamino-N-quinolin-2-il-benzamida (186 miligramos, 0.67 milimoles) y dietil-éster del ácido [(E)-3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-alil]-fosfónico (200 miligramos, 0.67 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (8 mililitros) y agua (0.8 mililitros), se le agregó oxono (277 miligramos, 0.45 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se apagó con agua y NaHCO3 saturado, y la suspensión se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el dietil-éster del ácido ((E)-2-{3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol2-il]-fenil}-vinil)-fosfónico como un sólido color rojo.
Una solución del dietil-éster del ácido ((E)-2-{3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}vinil)-fosfónico (300 miligramos, 0.54 milimoles) en EtOH (20 mililitros) se hidrogenó a una atmósfera sobre Pd/C (225 miligramos) durante 3 horas. El catalizador se filtró a través de Celite, y se lavó con EtOH. El solvente se removió bajo presión reducida, para dar el dietil-éster del ácido (2-{3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]-fenil}-etil)-fosfónico como un sólido color rojo.
A una solución del dietil-éster del ácido (2-{3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}-etil)fosfónico (270 miligramos, 0.49 milimoles) en CH2Cl2 (10 mililitros), se le agregó TMSBr (0.64 mililitros, 4.9 milimoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC, para dar el ácido (2-{3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]-fenil}-etil)-fosfónico como un sólido blanco. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.45 (m, 3H), 8.08 (dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.01 (m, 2H). MS (m/z) 501.1 (M+1); tiempo de retención: 1.12 minutos (Método 10).
Ejemplo de Referencia 6-33
Dietil-éster del ácido (3-{3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}-propil)-fosfónico.
Me
El 4-amino-2,6-dimetil-benzaldehído (3.0 gramos, 20.1 milimoles) se absorbió en suficiente HBF4 al 42 por ciento, hasta que la suspensión se agitó bien, y luego se enfrió a 0ºC. A esto se le agregó una solución de NaNO2 (1.39 gramos, 20.1 milimoles) lentamente en agua (10 mililitros). Después de 30 minutos a 0ºC, se agregó MeOH (50 mililitros), seguido por Pd(OAc)2 (677 miligramos) y alil-fosfonato de dietilo (5.38 gramos, 30.2 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 30 minutos, y la suspensión se filtró a través de Celite, se lavó con CH2Cl2, y el filtrado se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con MgSO4, y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando un gradiente de heptano/EtOAc (10:1 a 5:1, luego seguido por el 100 por ciento de EtOAc), para dar el dietil-éster del ácido [(E)-3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-alil]-fosfónico como un aceite amarillo claro.
El compuesto del título se preparó a partir de la 3,4-diamino-N-quinolin-2-il-benzamida y el dietil-éster del ácido [(E)3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-alil]-fosfónico, de una manera análoga a la del Ejemplo 6-32 (pasos 2 y 3). 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.46 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (m,
1H), 7.55 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.14 (m, 4H), 2.78 (t, 2H), 2.18 (s, 6H),1.96 (m, 2H),1.85 (m, 2H), 1.34 (t, 6H). . MS (m/z) 571.4 (M+1); tiempo de retención: 1.41 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-34
Ácido (3-{3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}-propil)-fosfónico.
Me N OH
P NN H
OH
H
Me NO
O
El compuesto del título se preparó a partir de la 3,4-diamino-N-quinolin-2-il-benzamida y el dietil-éster del ácido [(E)3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-alil]-fosfónico, de una manera análoga a la del Ejemplo 6-32. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.42 (m, 3H), 8.05 (dd, 1H), 7.94 (dd, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.00 (m, 2H),1.69 (m, 2H). MS (m/z) 543.2 (M+1); tiempo de retención: 1.13 minutos (Método 10).
Ejemplo de Referencia 6-35
Monoetil-éster del ácido (3-{3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}-propil)-fosfónico.
Me
N OH
P NN
H OEt
H
Me NO
O
A una solución del dietil-éster del ácido (3-{3,5-dimetil-4-[6-(quinolin-2-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}propil)-fosfónico (40 miligramos, 0.07 milimoles) en CH2Cl2 (5 mililitros), se le agregó TMSBr (0.045 mililitros, 0.35 moles). La solución se agitó a temperatura ambiente, hasta que se presentó la monohidrólisis (5 horas). El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.41 (m, 3H), 8.08 (dd, 1H), 7.94 (dd, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.18 (s, 6H),1.97 (m, 2H),1.68 (m, 2H), 1.29 (t, 3H). MS (m/z) 543.2 (M+1); tiempo de retención: 1.17 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-36
Ácido (3-{3,5-dimetil-4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}-propil)-fosfónico.
Me
A una solución de la 6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amina (1.0 gramos, 6.17 milimoles), y ácido 4-amino-3-nitro-benzoico
(1.12 gramos, 6.17 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (25 mililitros), se le agregó HATU (3.5 gramos, 9.23 milimoles), seguido por NEt3 (1.77 mililitros, 9.23 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando heptano/EtOAc (1:1, luego seguido por el 100 por ciento de EtOAc), para dar la 4-amino-3-nitro-N-(6-fluoro-metil-piridin-3-il)-benzamida como un sólido color rojo.
Una suspensión de la 4-amino-3-nitro-N-(6-fluoro-metil-piridin-3-il)-benzamida (500 miligramos, 1.53 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se hidrogenó a una atmósfera sobre Pt/C (50 miligramos) durante 3 horas. El catalizador se filtró a través de Celite, y se lavó con tetrahidrofurano. El solvente se removió bajo presión reducida para dar la 3,4-diamino-N-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-benzamida como un sólido amarillo.
El compuesto del título se preparó a partir de la 3,4-diamino-N-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-benzamida y el dietil-éster del ácido [(E)-3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-alil]-fosfónico, de una manera análoga a la del Ejemplo 6-32. 1H RMN
(Metanol-d4, 400 MHz): δ 9.09 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.09 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.00 (m, 2H),1.71 (m, 2H). MS (m/z) 533.1 (M+1); tiempo de retención: 1.13 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-37
Ácido (3-{4-[6-(4-terbutil-fenil-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propil)-fosfónico.
El compuesto del título se preparó a partir de la 3,4-diamino-N-(4-terbutil-fenil)-benzamida (del Ejemplo 6-26), y el dietil-éster del ácido [(E)-3-(4-formil-3,5-dimetil-fenil)-alil]-fosfónico, de una manera análoga a la del Ejemplo 6-32. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8.25 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.06 (s, 2H),
2.73 (t, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.95 (m, 2H),1.69 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). MS (m/z) 520.2 (M+1); tiempo de retención: 1.19 minutos (Método 10).
Ejemplo 6-38
Ácido 3-{3,5-dicloro-4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-carbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}-propiónico.
El compuesto del título se preparó a partir de la 3,4-diamino-N-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-benzamida (del Ejemplo 6-36), y el terbutil-éster del ácido 3-(3,5-dicloro-4-formil-fenil)-propiónico, de una manera análoga a la del Ejemplo 6
25. 1H RMN (MeOD, 400 MHz): δ 9.07 (d, 1 H), 8.54 (dd, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.52 (s, 2 H), 3.01 (t, 2 H), 2.69 (t, 2 H); MS (m/z) 523.01 (M+1), tiempo de retención: 1.06 minutos (Método 10).
Ejemplo de Referencia 7-1
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico.
A una solución de la 2,6-dimetil-anilina (1.21 gramos) en N,N-dimetil-formamida (15 mililitros) en N,N-dimetilformamida (15 mililitros), se le agregó el ácido 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico (1.92 gramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida. El sólido se suspendió en HOAc (25 mililitros), y la mezcla se calentó a 110ºC durante 4 horas. La solución resultante se enfrió, y el solvente se removió bajo presión reducida, para dar el ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico como un sólido grisáceo, p. f. = 210-213ºC; MS (m/z) 294 (M–1).
A una mezcla del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico (130 miligramos, EDCl (85 miligramos), y HOBt (60 mililitros) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros), se le agregó 3,4-dimetil-anilina (53 miligramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua (3 veces), y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando CH2Cl2 como eluyente, para dar la (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3
dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico como un sólido amarillo pálido, p. f. = 223-225ºC; MS (m/z) 397 (M–1); 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 – 7.15 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.54 (s, 6H).
Ejemplo de Referencia 7-2
(3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico.
A una solución de la 2,6-dicloro-anilina (1.62 gramos) en N,N-dimetil-formamida (15 mililitros), se le agregó ácido 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico (1.92 gramos), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 96 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en agua. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida. El sólido se suspendió en HOAc (10 mililitros), y la mezcla se calentó a 110ºC durante 4 horas. La solución resultante se enfrió, y el solvente se removió bajo presión reducida, para dar el ácido 2(2,6-dicloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico crudo como un sólido amarillento; MS (m/z) 334 (M– 1).
A una mezcla del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico (403 miligramos), EDCl (121 miligramos), y HOBt (135 miligramos) en N,N-dimetil-formamida (8 mililitros), se le agregó 3,4-dimetil-anilina (53 miligramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua (3 veces), y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó a partir de EtOAc, para dar la (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico como un sólido amarillo pálido, p. f. = 238240ºC; MS (m/z) 439 (M–1); 1H RMN DMSO-d6, 400 MHz)δ 10.49 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.83 Hz, 1H),
8.24 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H),
2.21 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 8-1
(3,4-dimetil-fenil)-{1-[2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il]-2,2,2-trifluoro-etil}-amina.
A una solución del metil-éster del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (930 miligramos) (Ejemplo 1-255, paso 1) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agregaron 16.6 mililitros de una solución 1M en LiAlH4 en éter por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se agregaron por goteo aproximadamente 4 mililitros de una solución saturada de sulfato de sodio. Se agregó acetato de etilo a la mezcla, y el solvente se decantó de cualquier material insoluble. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el [2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico como una espuma.
Una mezcla del [2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il]-metanol (750 miligramos) y MnO2 (5 gramos) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó para dar el 2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico como un aceite. MS (ESI)m/z 251 (M+H).
A una solución del 2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-carbaldehído como un aceite (590 miligramos) y Boc2O (515 miligramos) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregó DMAP (25 miligramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando el 10 por ciento de EtOAc/cloruro de metileno como eluyente, para dar el terbutil-éster del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-6-formil-benzoimidazol-1-carboxílico como un aceite.
Al terbutil-éster del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-6-formil-benzoimidazol-1-carboxílico (565 miligramos), se le agregaron 16 miligramos de una solución 0.5M de trifluoro-metil-trimetil-silano en tetrahidrofurano. Cuando se formó una
solución, la mezcla se enfrió a -30ºC, y luego se agregó por goteo una solución de TBAF (1.76 mililitros de una solución 1.0M en tetrahidrofurano). La mezcla se agitó a -30ºC durante 45 minutos, y luego se dejó calentar a 5ºC. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 veces), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida, y la espuma resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando el 10 por ciento de EtOAc/cloruro de metileno como eluyente, para dar el terbutiléster del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-benzoimidazol-1-carboxílico como un sólido ceroso. MS (ESI) m/z 421 (M+H).
En adición al material anterior, también se aisló el análogo de de-Boc, 1-[2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il]2,2,2-trifluoro-etanol. MS (ESI) m/z 321.1 (M+H), tiempo de retención: 3.80 minutos, Método 10.
A una solución del terbutil-éster del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-benzoimidazol-1carboxílico (475 miligramos) en cloruro de metileno (15 mililitros), se le agregó reactivo Dess-Martin (527 miligramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con agua y una solución de bicarbonato de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el terbutil-éster del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-acetil)-benzoimidazol-1-carboxílico como un sólido gomoso. El material se utilizó directamente en la siguiente reacción.
A una solución del terbutil-éster del ácido 2-(2,6-dimetil-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-acetil)-benzoimidazol-1-carboxílico (617 miligramos) y 3,4-dimetil-anilina (118 miligramos) en tolueno (10 mililitros), se le agregaron tamices molecularesde 4 Ángstroms, y pTos-OH (50 miligramos), y luego la mezcla se agitó a 120ºC durante 18 horas. Los tamices se filtraron, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida, para dar la 1-[2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il]2,2,2-trifluoro-etanona como un aceite.
A una solución de la 1-[2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il]-2,2,2-trifluoro-etanona (710 miligramos), 3,4dimetil-anilina (150 miligramos), y di-isopropil-etil-amina (150 miligramos) en cloruro de metileno (15 mililitros), se le agregaron por goteo 1.1 mililitros de una solución 1.0M de TiCl4 en cloruro de metileno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y luego se lavó con una solución de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando el 10 por ciento de EtOAc/cloruro de metileno como eluyente, para dar la (3,4-dimetil-fenil)-[1-[2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il]-2,2,2-trifluoroet-(Z)-iliden]-amina. Ésta se utilizó directamente en la siguiente reacción.
A una solución de la (3,4-dimetil-fenil)-[1-[2-(2,6-dimetil-fenil)-3H-benzoimidazol-5-il]-2,2,2-trifluoroet-(Z)-iliden]-amina en MeOH (3 mililitros), se le agregó borohidruro de sodio (25miligramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El MeOH se removió bajo presión reducida, y se agregó EtOAc al residuo. La mezcla se lavo con una solución de NaHCO3, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando el 10 por ciento de EtOAc/cloruro de metileno como eluyente, para dar la (3,4-dimetil-fenil)-{1-[2-(2,6-dimetil-fenil)-3Hbenzoimidazol-5-il]-2,2,2-trifluoro-etil}-amina como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 424.0 (M+H), tiempo de retención:
1.63 minutos, Método 10.
La siguiente tabla muestra la actividad inhibidora de DGAT1 de los compuestos representativos de la invención.
Número de Ejemplo
IC50 (μM)
1-11
6.9
4-15
6.8
1-136
12
1-124
0.23

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado del grupo consistente de:
    5 en las cuales
    -
    A es un arilo sustituido o insustituido, y un heterociclilo sustituido o insustituido, en donde A está enlazado con (CH2)z- por medio de un miembro de carbono del anillo, en donde z es 0, 1 o 2,
    -
    R1 es halógeno, alquilo inferior, trifluoro-metilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, o NO2,
    10 - R’1 es hidrógeno, halógeno, trifluoro-metilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior-amino, dialquilo inferioramino, o NO2,
    -
    D es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alcanoil-amino, carboxilo, carbamoílo, -CO- NH2, -O- L2- E, -S- L2 - E’, -C (O)- O- L2- E, -L2- E’’, o -NR6- L2- E’, en donde
    -
    R6 es hidrógeno o alquilo inferior, 15 - L2 es -(CH2)n-(CR5R5’)p-(CH2)m-,
    -
    E es alquilo, acilo, alcoxi-carbonilo, ácido fosfónico, fosfonato, cicloalcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxicarbonilo, carboxilo, carbamoílo, sulfonilo, sulfamoílo, sulfoniloxilo, sulfonamido, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido, y, cuando n’ + m’ + p’ es igual a cero, E no es sulfoniloxilo o sulfonamido,
    20 - E’ es alquilo, acilo, alcoxi-carbonilo, cicloalcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxi-carbonilo, carboxilo, sulfonilo, -SO2-OH, sulfamoílo, sulfonamido, ácido fosfónico, fosfonato, sulfoniloxilo, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido, y, cuando n’ + m’ + p’ es igual a cero, E’ no es sulfonilo, sulfamoílo, sulfonamido, ácido fosfónico, fosfonato, o sulfoniloxilo,
    -
    E” es alquilo, acilo, alcoxi-carbonilo, ácido fosfónico, fosfonato, cicloalcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo,
    25 heterocicliloxi-carbonilo, carboxilo, carbamoílo, sulfonilo, sulfamoílo, sulfoniloxilo, sulfonamido, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido,
    -
    m’, n’, y p’ son, independientemente unos de otros, un entero de 0 a 4,
    -
    m’ + n’ + p’ está entre 0 y 12,
    -
    R5 y R5’ son, independientemente uno del otro, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, o alquilo inferior, 30 o R5 y R5’ se unen juntos para formar un residuo espiro de la Fórmula:
    X'
    (CH2)(CH2)
    rs'
    en donde:
    -
    X’ es NRX, O, S, ó CRX’RX”,
    -
    r’ y s’ son, independientemente uno del otro, 0, 1, 2 o 3,
    -
    RX es hidrógeno o alquilo inferior,
    -
    Rx’ es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, o alquilo inferior,
    -RX- es hidrógeno o alquilo inferior.
    o un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde
    un alquilo sustituido o no sustituido se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen 1-20 átomos de carbono que contienen de 0-3 sustituiyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcanoilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfamoilo, sulfonamido, carbamoilo, ciano, carboxi, acilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralcanoilo, ralquiltio, arilsulfonilo, ariltio, aroilo, aroiloxi, ariloxicarbonilo, aralcoxi, guanidino, amino, y heterociclilo;
    un alquilo inferor se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1-7 átomos de carbono;
    un arilo sustituido o no sustituido se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tiene de 6-14 o 6-12 átomos de carbono en la porción de anillo que puede estar sustituida opcionalmente con 1-4 sustituiyentes seleccionados independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, trifluorometilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, halo, hidroxi, alcoxi, acilo, alcanoiloxi, alcanoilo, fenilo, eriloxi, amino, tiol, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido y heterociclilo opcionalmente sustituido;
    un cicloalquilo sustituido o no sustituido se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos opcionalmente sustituidos de 3-12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede contener uno o más enlaces dobles carbono a carbono los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, acilamino, cabamoilo, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfoilo, sulfonamido, sulfamoilo y heterociclilo;
    un heterociclilo sustituido o no sustituido a un grupo cíclcio aromático o no aromático completamente saturad o insaturado, opcionalmente sustituido, el cual es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono; en donde cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionado de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden también opcionalmente estar oxidados y el grupo heterocíclico puede estar enlazado a un heteroátomo o a un átomo de carbono; en donde el heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados opcionalmente de: alquilo opcionalmente sustituido; hidroxilo, hisroxilo protegido; halo; oxo; amino; alcoxi, cicloalquilo; carboxi; heterociclooxi, alcoxicarbonilo; mercapto; nitro; ciano; sulfamoilo; alcanoiloxi, aroiloxi; ariltio; ariloxi; alquiltio, formilo; carbamoilo; aralquilo; y arilo sustituido opcionalmente con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxilo, amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino o halo; y
    con la condición de que el compuesto no es uno de los siguientes:
    2- (2- clorofenil)- N- (piridin- 2- ilmetil)- 1H- benzo [d] imidazol- 5- carboxamida;
    2- (2, 4- diclorofenil)- N- (6- metoxiquinolin- 8- il)- 1H- benzo [d] imidazol- 5- carboxamida;
    2- (2, 4- diclorofenil)- N- (4- fluorofenil)- 1H- benzo [d] imidazol- 5- carboxamida; o
    2- (2, 4- diclorofenil)- N- (4- iodofenil)- 1H- benzo [d] imidazol- 5- carboxamida
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un residuo sustituido o no sustituido de imidazol, pirazol, triazol, tiazol, piridina, N-óxido de piridina, piridazina, pirimidina, triazina, o pirazina.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un residuo sustituido o insustituido de bencimidazolilo, benzopirrolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, oxazolo-piridilo, tiazolo-piridilo, imidazolo-piridilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, cumarinilo, quinoxalinilo, o ftalazinilo.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un benzotiazolilo sustituido o insustituido.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fracción D es hidrógeno, alcanoílo inferior-amino, o carboxilo.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula I seleccionado del grupo de compuestos consistente de bencilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen- 1- il)- amida del ácido 2- (2, CrDicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; 2- (2, 6- diclorofenil)- N- (2, 3- dihidro- 1H- inden- 1- il)- 1H- benzo [d] imidazol- 6- carboxamida; (bifenil- 3- ilmetil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (bifenil- 4- ilmetil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; 2- metil- bencilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; fenetil- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- o- tolil- etil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; fenilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; o- tolilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- dimetilcarbamoil- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- metoxi- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico : (4- metoxi- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- isopropoxi- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- etoxi- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetil- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 5- dimetil- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico p- tolilamida; (3- ciano- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- acetil- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidasole- 5- carboxílico; (4- fluoro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico;
    (4- ciano- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; 107
    (3- cloro- 4- fluoro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dicloro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- fluoro- 3- metil- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- 4- metil- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- difluoro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6-Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetoxi- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (1 H- indazol- 5- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (1H- indazol- 6- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- metil- benzotiazol- 6- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- metil- benzotiazol- 5- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; quinolin- 6- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; piridin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (6- cloro- piridin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (6- metil- piridin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; quinoxalin- 6- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (6- cloro- piridin- 3- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; piridin- 3- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (5- cloro- piridin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (5- metil- piridin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- metil- piridin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (6- cloro- piridazin- 3- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; pirazin- 2- ilamida del ácido 2-(2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- metil- pirimidin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; piridazin- 3- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (6- cloro- pirazin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (5- cloro- pirimidin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; pirimidin- 4- il- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [3- (2H- tetrazol- 5- il)- fenil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (3- cloro- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- bromo- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- fluoro- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (3, 4- dimetil- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (3- etoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- metoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico;
    [2- (2- metoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (3- fluoro- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (2, 4- dicloro- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (2- etoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- etil- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (2, 4- dimetil- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (3, 4- dimetoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (3- bromo- 4- metoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (2- fluoro- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (2, 5- dimetoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- fenoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- etoxi- 3- metoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- etoxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (2, 6- dicloro- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- hidroxi- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (2, 5- dimetil- fenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (5- cloro- benzo [b] tiofen- 3- ilmetil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- piridin- 2- il- etil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- piridin- 3- il- etil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- piridin- 4- il- etil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 1H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- o- Tolil- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; Ácido {4- [6- (3- Cloro- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetil- fenoxi}- acético etil éster; Ácido{4- [6- (3- Cloro- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetil- fenoxi}- acético; Ácido{4- [6- (3- Cloro- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2-il]- 3-metil- fenil}- carbámico etil éster; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2- Cloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2- Cloro- 6- nitro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2- Metoxi- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2- Trifluorometil- feny)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2- Fluoro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2- Cloro- 6- fluoro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 4- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dimetoxi- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dinitro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico;
    (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Difluoro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico;
    (3- cloro- fenil)- amida del ácido 2- (2- Fluoro- 6- metoxi- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- cloro- fenil)- amida 2- (2- Fluoro- 6- trifluorometil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; Ácido 4- [6- (3- Cloro- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3- metil- benzoico; (3, 4- dimetil- fenil)- amida del ácido 2- (4- Acetilamino- 2, 6- dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4-dimetil- fenil)- amida del ácido 2- [2, 6- dimetil- 4- (2- oxo- 2- pirrolidin- 1- il- etoxi)- fenil]- 3H- benzoimidazol- 5-
    carboxílico;
    (3, 4- dimetilfenil)-amida del ácido 2- [2, 6- dimetil- 4- (2- pirrolidin- 1- il- etoxi)- fenil]- 3H- benzoimidazol- 5carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)-amida del ácido 2- [2, 6- Dimetil- 4- (1H- tetrazol- 5- il- metoxi)- fenil]- 3H- benzoimidazol- 5
    carboxílico; Ácido{4- [6- (3, 4- Dimetil- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetil- fenoxi}- acético etil éster; (3, 4- dimetilfenil)- amida del ácido 2- (4- Ciano- 2, 6- dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetil- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)- amida del ácido 2- (4- Hidroxi- 2, 6- dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetil- fenil)-amida del ácido 2- (4- Carbamoilmetoxi- 2, 6- dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)-amida del ácido 2- (2, 6- Dimetil- 4- metilcarbamoilmetoxi- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)-amida del ácido 2- (4- Dimetilcarbamoilmetoxi- 2, 6- dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5
    carboxílico; Ácido{4- [6- (3, 4- Dimetil- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetil- fenoxi}- acético; (3, 4- dimetil- fenil)- amida del ácido 2- {2, 6- Dimetil- 4-[2- (4- metil- piperazin- 1- il)- 2- oxo- etoxi]- fenil}- 3H
    benzoimidazol- 5- carboxílico; Ácido 4- [6- (3, 4- Dimetil- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetil- benzoico; [2- (2, 6- Dicloro- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5- ilmetil]- (3, 4- dimetil- fenil)- amina; (2- metil- benzotiazol-5- il)- amida del ácido 2- (4- Carbamoilmetoxi- 2, 6- dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5
    carboxílico;
    (2- metil- benzotiazol-5- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Dimetil- 4- metilcarbamoilmetoxi- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5carboxílico; (2- metil- benzotiazol-5- il)- amida del ácido 2- (4- Dimetilcarbamoilmetoxi- 2, 6- dimetil- fenil)- 3H- benzoimidazol- 5
    carboxílico;
    (2- metilbenzotiazol-5- il)- amida del ácido 2- [2, 6- Dimetil- 4- (2- oxo- 2- pirrolidin- 1- il- etoxi)- fenil]- 3H
    benzoimidazol- 5- carboxílico;
    Ácido {3, 5- Dimetil- 4- [6- (2- metil- benzotiazol- 5- ilcarbamoil)- 1Hbenzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético etil éster;
    Ácido{3, 5- dimetil- 4- [6- (2- metil- benzotiazol- 5- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético;
    (3, 5- dimetoxifenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico;
    benzo [1, 3] dioxol- 5- ilamida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico;
    (3- cloro- 4- metoxifenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico;
    (3- trifluorometilfenil)- amida del ácido 2 - (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico;
    (4- trifluorometilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico;
    (3- trifluorometoxifenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzolmidazol- 5- carboxílico; (4- fluoro- 3- trifluorometilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 5- difluorofenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- nitrofenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2, 4- diclorofenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 5- diclorofenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- fluorofenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- cloro- 2- fluorofenil)- amida del ácido 2- (2, 6 - Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; bifenil- 4- il- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- fenoxifenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- metoxifenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- metanesulfonilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; m- tolilamida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- fenoxifenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- ciano- 4- metilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- tert- butilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 5- di- tert- butilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; Ácido 3- { [2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carbonil]- amino}- benzoico metil éster; (3- fenilpropil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- oxazol- 5- il- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- oxazol- 5- il- fenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; naftalen- 2- ilamida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (5- oxo- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- il)-amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; indan- 5- ilamida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- oxo- 4- trifluorometil- 2H- cromen- 7- il)-amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- metiltiazol- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4, 5- dimetiltiazol- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (8- hidroxi- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2-il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5
    carboxílico; (4- fenilbutil)- amida del ácido 2- (2, 6- Di clorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- metil- 2- oxo- 2H- cromen- 7- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2, 3- dihidrobenzo [1, 4] dioxin- 6- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico;
    [2- (pirrolidine- 1- carbonil)- fenil]- amida del ácido 2- (2, 6-Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- butilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- cciclohexilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; quinolin- 7- ilamida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; isoquinolin- 3- il- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- metilquinolin- 6- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- metoxinaftalen- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; quinolin- 3- il- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- metoximetil- 2- oxo- 2H- cromen- 7- il)-amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; quinolin- 2- il- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- etilfenil)- amida del ácido 2- (2, 8- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- isopropilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2, 6- dimetoxifenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2, 5- di- tert- butilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2, 6- diisopropilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3- fenilcarbamoilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- cloro- 3- trifluorometilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- sec- butilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- fenil- 2H- pirazol- 3- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (2- metil- 5- fenil- 2H- pirazol- 3- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (8- hidroxiquinolin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; naftalen- 2- il- amida del ácido 2- (2, 6- Dimetilfenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- metil- 2- oxo- 2H- cromen- 7- il)- amida del ácido 2-(2, 6- Dimetilfenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- benzooxazol- 5- carboxílico; (2- metilbenzotiazol- 5- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- benzooxazol- 5- carboxílico; [2- (4- etilfenil)- etil]- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- benzooxazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)-amida del ácido 2- (4- Dimetilcarbamoilmetoxi- 2, 6- dimetilfenil)- benzooxazol- 5- carboxílico; Ácido{4- [5- (3, 4- Dimetil- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetil- fenilamino}- acético metil éster; Ácido{4- [5- (3, 4- Dimetilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenilamino}- acético; Ácido 3- {4- [5- (3, 4- Dimetilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenil}- propiónico tert- butil éster; Ácido 3- {4- [5- (3, 4- dimetilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenil)- propiónico; isoquinolin- 1- ilamida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- cianofenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; Ácido 3- (4- { [2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carbonil]- amino}- fenil)- propiónico;
    Ácido 3- (4- { [2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carbonil]- amino}- fenil)- propiónico etil éster, (1, 1- dimetilindan- 5- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; [2- (4- tert- butilfenil)- etil] amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- bencimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)- amida del ácido 2- (2- Cloro- 6- metilfenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; quinolin- 2- ilamida del ácido 2- (2- Cloro- 6- trifiuorometilfenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; quinolin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 4- Dicloro- 6- metoxifenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; N- [2- (2, 6- Diclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- il]- 3, 4- dimetilbenzamida; [2- (2, 6- diclorofenil)- 3H- bencimidazol- 5- il]- amida del ácido Quinoline- 2- carboxílico; (4- tert- butilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dimetilfenil)- 3H- bencimidazol- 5- carboxílico; quinolin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 4, 6- Triclorofenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; (4- tert- butilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dimety) fenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; quinolin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; quinolin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dimetilfenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; (6- trifluorometilpiridin- 3- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)- amida del ácido 2- (2, 6- Dimetilfenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; tiazolo [5, 4- b] piridin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; (5- bromotiazolo [5, 4- b] piridin- 2- il)- amida del ácido 2- (2, 6- Diclorofenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; quinolin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- 4-morpholin- 4- il- fenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; Ácido 3- {3, 5- Dimetil- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- indol- 2- il]- fenil}- propiónico metil éster; Ácido 3- {3, 5- Dimetil- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- indol- 2- il]- fenil}- propiónico; Ácido 3- {4- [6- (4- tert- Butilfenilcarbamoil)- 1H- indol- 2- il]-3, 5- dimetilfenil}- propiónico; Ácido 3- {3, 5- Dicloro- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- indol- 2- il]- fenil}- propiónico sal de clorhidrato; quinolin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- 4- hidroxifenil)- 1H- indol- 6- carboxílico; Ácido 3- {4- [5- (3, 4- Dimetilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenil}- propiónico; Ácido 3- {4- [6- (3, 4- Dimetilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il] 3, 5- dimetilfenil}- propiónico metil éster; Ácido 3- {4- [6- (5, 6- Dimetilpiridin- 2- ilcarbamoil)- 1H- bencimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenil}- propiónico: Ácido {3, 5- Dicloro- 4- [6- (3, 4- dimetilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético metil éster, Ácido{3, 5- Dicloro- 4- [6 (3, 4- dimetil- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético; Ácido{3- Cloro- 4- [6- (3, 4- dimetilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético metil éster, Ácido{3- Cloro- 4- [6- (3, 4- dimetilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético; Ácido{3, 5- Dimetil- 4- [6 (quinolin- 2- ilcarbamoil)-1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético metil éster, Ácido{3, 5- Dimetil- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético;
    (3, 4- dimetilfenil)- amida del ácido 2- [4- ((R)- 2, 2- Dimetil- [1, 3] dioxolan- 4- ilmetoxi)- 2, 6- dimetilfenil]- 3H
    benzoimidazol- 5- carboxílico; (3, 4- dimetilfenil)- amida del ácido 2- [4- ((S)- 2, 2- Dimetil- [1, 3] dioxolan- 4- ilmetoxi)- 2, 6- dimetilfenil]- 3Hbenxoimidazol- 5- carboxílico;
    quinolin- 2- ilamida del ácido 2- [4 ((R)- 2, 2- Dimetil-[1, 3] dioxolan- 4- ilmetoxi)- 2, 6- dimetilfenil]- 3Hbenzoimidazol- 5- carboxílico; Ácido 3- {4- [6- (Quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- propiónico : Ácido 3- {3, 5- Dimetil- 4- [6- (naftalen- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- propiónico; Ácido 3- {4- [6- (Isoquinolin- 1- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenil}- propiónico; Ácido{3, 5- Dicloro- 4 [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi} acético metil éster; Ácido{3, 5- Dicloro- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoxi}- acético; quinolin- 2- ilamida del ácido 2- (2, 6- Dicloro- 4- dimetilcarbamoilmetoxifenil)- 3H- benzoimidazol- 5- carboxílico; Ácido{3, 5- Dicloro- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoximetil}- fosfónico dietiléster; Ácido{3, 5- Dicloro- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenoximetil}- fosfónico; Ácido 3- {3, 5- Dicloro- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- propiónico; Ácido 3- {4- [6- (4- tert- Butilfenilcarbamoil)- 1H- bencimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenil}- propiónico; Ácido{4- [6- (4- tert- Butilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenoxi}- acético; Ácido 3- {4- [6- (4- tert- Butilfenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetilfenil}- 2, 2- dimetilpropiónico;
    Ácido 3- {3, 5- Dimetil- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- 2, 2- dimetil- propiónico; Ácido 3- {3, 5- Dimetil- 4- [5- (6- trifluorometil- piridin-3- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- 2, 2dimetilpropiónico;
    Ácido (2- {3, 5- Dimetil- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- etil)- fosfónico; Ácido (3- {3, 5- Dimetil- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- propil)- fosfónico; Ácido (3- {3, 5- Dimetil- 4- [6- (6- trifluorometil- piridin-3- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- propil)
    fosfónico; Ácido (3- {4- [6- (4- tert- Butil- fenilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- 3, 5- dimetil- fenil}- propil)- fosfónico; Ácido 3- {3, 5- Dicloro- 4- [6- (6- trifluorometilpiridin- 3- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- propiónico; Ácido 3- {3, 5- Dimetil- 4- [6- (quinolin- 2- ilcarbamoil)- 1H- benzoimidazol- 2- il]- fenil}- propiónico;
    o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  7. 7.
    Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  8. 8.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapúticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con otro agente terapéutico seleccionado de
    a) agentes antidiabéticos, b) agentes hipolipidémicos, c) agentes antiobesidad, d) agentes antihipertensivos, y
    e) agonistas de receptores del activador proliferador de peroxisomas.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso commo medicamento.
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente
    5 aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistencia a la insulina, hipo-glicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hiper-trigliceridemia, y enfermedad de hígado graso no alcohólico; enfermedades cardiovasculares, tales como ateroesclerosis, arterioesclerosis, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía coronaria, cardiomiopatía, infarto de miocardio, angina de
    10 pecho, hipertensión, hipotensión, embolia, isquemia, lesión por reperfusión isquémica, aneurisma, restenosis, y estenosis vascular; enfermedades neoplásicas, tales como tumores sólidos, cáncer de piel, melanoma, linfoma, y cánceres endoteliales, por ejemplo cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colo-rectal, cáncer de estómago, otros cánceres del tracto gastrointestinal (por ejemplo, cáncer esofágico y cáncer pancreático), cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, y cáncer de
    15 ovario; condiciones dermatológicas, o acné vulgaris.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de tolerancia alterada a la glucosa, diabetes Tipo 2 u obesidad.
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