ES2450566T3 - Análogos de quinazolina y quinolinas y su uso como medicamentos para tratar el cáncer - Google Patents

Análogos de quinazolina y quinolinas y su uso como medicamentos para tratar el cáncer Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula I' **Fórmula** en la que R se selecciona de arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, H, -OH, alquilamino, alquilo 5 sustituido o no sustituido y alquenilo sustituido o no sustituido y alquinilo sustituido o no sustituido; en la que R1 se selecciona de y en las que R10 se selecciona de alcoxilo C1-3, alquilamino C1-3-alcoxilo C1-3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxilo C1-3, cicloalquil C4-6-alcoxilo C1-3, heterociclil de 5-6 miembros-(hidroxialcoxilo) C1-3, cicloalquil C3-6- (hidroxialcoxilo) C1-3, alcoxi C1-2-alcoxilo C1-3, feniloxi-alcoxilo C1-3, heterocicliloxil de 5-6 miembros-alcoxilo C1-3, cicloalquiloxi-alcoxilo C1-3, heterocicliloxilo de 5-6 miembros y cicloalquiloxilo C3-6; en la que A se selecciona de y en las que R2 se selecciona de H, alquilo C1-3, aril-alquilo C1-3 y heterociclil-alquilo C1-3; y en las que R2a se selecciona de H y metilo; en la que X se selecciona de O, S, NR2 y CR3R4; en la que Y se selecciona de un enlace directo, -NRa(CR3R4)p-, -O(CR3R4)p-, -(CR3R4)p-, -S(>=O)t(CR3R4)p-, -CO2-, -C(>=O)NH- y -C(>=O)(CR3R4)p-; en la que Y está orientada en cualquier dirección; en la que Ra se selecciona de H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, R5R5N-(C>=O)- y R5-(>=O)-; en la que Ra está opcionalmente sustituido; en la que R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente de H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R6 y alquilo sustituido con R6; en la que R5 se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo.

Description

Análogos de quinazolina y quinolinas y su uso como medicamentos para tratar el cáncer.
Esta invención se encuentra en el campo de los agentes farmacéuticos y se refiere específicamente a compuestos, a composiciones y a compuestos para su uso en el tratamiento de cáncer.
Las proteínas cinasas representan una gran familia de proteínas, que desempeñan un papel fundamental en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye ab1, Akt, bcr-ab1, BIk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibición de tales cinasas se ha convertido en una importante diana terapéutica.
Se conoce que determinadas enfermedades están asociadas con una desregulación de la angiogénesis, por ejemplo neovascularización ocular, tales como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o tras un trasplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias).
En el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto durante el desarrollo embrionario como en el crecimiento normal, y en un amplio número de enfermedades y anomalías patológicas, se encuentra el factor angiogénico conocido como “factor de crecimiento endotelial vascular” (VEGF; denominado originariamente “factor de permeabilidad vascular”, VPF), junto con sus receptores celulares (véase G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996)).
VEGF es una glicoproteína de 46 kDa con uniones disulfuro, dimérica relacionada con el “factor de crecimiento derivado de plaquetas” (PDGF); se produce por líneas celulares normales y líneas celulares tumorales; es un mitógeno específico de células endoteliales; muestra actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (por ejemplo, cornea de conejo); es quimiotáctico para las células endoteliales y los monocitos; e induce activadores del plasminógeno en células endoteliales, que están implicados en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Se conocen varias isoformas de VEGF, que muestran actividad biológica comparable, pero que difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de unión a heparina. Además, existen otros miembros de la familia de VEGF, tales como el “factor de crecimiento placentario” (PlGF) y VEGF-C.
Los receptores de VEGF (VEGFR) son tirosina cinasas receptoras transmembrana. Se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios de tipo inmunoglobulina y un dominio tirosina cinasa intracelular. Se conocen diversos tipos de receptor de VEGF, por ejemplo VEGFR-1 (también conocido como flt-1), VEGFR-2 (también conocido como KDR) y VEGFR-3.
Un gran número de tumores del ser humano, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por células tumorales estimula el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio tumoral de manera paracrina y a través del riego sanguíneo mejorado, acelera el crecimiento tumoral. El aumento de la expresión de VEGF podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. Una evidencia directa del papel de VEGF como factor de angiogénesis tumoral in vivo se muestra en estudios en los que se inhibió la expresión de VEGF o la actividad de VEGF. Esto se logró con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes de VEGFR-2 dominantes negativos que inhibieron la transducción de señales, y con técnicas de ARN de VEGF antisentido. Todos los enfoques condujeron a una reducción en el crecimiento de líneas celulares de glioma u otras líneas celulares tumorales in vivo como resultado de la angiogénesis tumoral inhibida.
Se considera la angiogénesis como un requisito previo absoluto para tumores que crecen más allá de un diámetro de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite, pueden suministrarse oxígeno y nutrientes a las células tumorales mediante difusión. Por tanto cada tumor, independientemente de su origen y su causa, depende de la angiogénesis para su crecimiento tras haber alcanzado un tamaño determinado.
Tres mecanismos principales desempeñan una parte importante en la actividad de inhibidores de la angiogénesis frente a tumores: 1) inhibición del crecimiento de los vasos, especialmente capilares, para dar tumores latentes avasculares, con el resultado de que no hay crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se logra entre muerte y proliferación celular; 2) prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hasta y desde los tumores; y 3) inhibición de la proliferación de células endoteliales, evitando así el efecto de estimulación del crecimiento paracrino ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente revisten los vasos. Véase R. Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001).
Los VEGF son únicos porque son los únicos factores de crecimiento angiogénicos conocidos que contribuyen a la hiperpermeabilidad vascular y la formación de edema. En efecto, la hiperpermeabilidad vascular y el edema que está asociado con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento parecen estar mediados por la producción de VEGF.
Las citocinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia da como resultado una regulación por incremento marcada de VEGF en numerosos tejidos, de ahí que las situaciones que implican infarto, oclusión, isquemia, anemia o deterioro circulatorio provoquen normalmente respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, el edema asociado, la alteración del intercambio transendotelial y la extravasación macromolecular, que a menudo está acompañada por diapédesis, pueden dar como resultado una deposición excesiva de la matriz, proliferación aberrante del estroma, fibrosis, etc. Por tanto, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos con estas características etiológicas. Como tal, los reguladores de la angiogénesis se han convertido en una importante diana terapéutica.
El receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (“c-Met”) es una tirosina cinasa receptora única que se muestra que se sobreexpresa en una variedad de tumores malignos. c-Met comprende normalmente, en su forma nativa, una proteína tirosina cinasa transmembrana de 190 kDa heterodimérica (una cadena a de 50 kDa con uniones disulfuro y una cadena 1 de 145 kDa con uniones disulfuro) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987)). c-Met se expresa principalmente en células epiteliales y la estimulación de c-Met conduce a dispersión, angiogénesis, proliferación y metástasis. (Véase Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002)).
El ligando para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (también conocido como factor de dispersión, HGF y SF). HGF es una proteína heterodimérica secretada por células de origen mesodérmico (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990)).
Se han descrito diversas actividades biológicas para HGF a través de la interacción con c-met (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg y Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993)). El efecto biológico de HGF/SF puede depender, en parte, de la célula diana. HGF induce un espectro de actividades biológicas en células epiteliales, incluyendo mitogénesis, estimulación de la motilidad celular y fomento de la invasión de la matriz (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:415-419 (1991)). Estimula la motilidad e invasividad de células de carcinoma, habiéndose implicado la primera en la migración de células requerida para la metástasis. HGF también puede actuar como “factor de dispersión”, una actividad que fomenta la disociación de células epiteliales y endoteliales vasculares (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990); EMBO J., 10:2867-2878 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649-653 (1993)). Por tanto, se cree que HGF es importante en la invasión tumoral (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg y Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)).
HGF y c-Met se expresan a niveles anómalamente altos en una gran variedad de tumores sólidos. Se han observado altos niveles de HGF y/o c-Met en tumores de hígado, mama, páncreas, pulmón, riñón, vejiga, ovario, cerebro, próstata, vesícula y mieloma además de muchos otros. Se ha investigado el papel de HGF/c-Met en la metástasis en ratones usando líneas celulares transformadas con HGF/c-Met (J. MoI. Med., 74:505-513 (1996)). También se ha sugerido que la sobreexpresión del oncogén de c-Met desempeña un papel en la patogenia y la progresión de tumores de tiroides derivados del epitelio folicular (Oncogene, 7:2549-2553 (1992)). HGF es un morfogén (Development, 110:1271-1284 (1990); Cell, 66:697-711 (1991)) y un potente factor angiogénico (J. Cell Biol., 119:629-641 (1992)).
Un trabajo reciente sobre la relación entre la inhibición de la angiogénesis y la supresión o reversión de la progresión tumoral muestra una gran promesa en el tratamiento de cáncer (Nature, 390:404-407 (1997)), especialmente el uso de múltiples inhibidores de la angiogénesis en comparación con el efecto de un único inhibidor. Puede estimularse la angiogénesis por HGF, así como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF).
La angiogénesis, el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura existente y la arteriogénesis, la remodelación de pequeños vasos para dar vasos de conducción más grandes son ambos aspectos fisiológicamente importantes del crecimiento vascular en tejidos de adulto. Estos procesos de crecimiento vascular se requieren para procesos beneficiosos tales como reparación de tejidos, cicatrización de heridas, recuperación de isquemia de tejido y ciclos menstruales. También se requieren para el desarrollo de estados patológicos tales como el crecimiento de neoplasias, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, determinadas formas de degeneración macular y determinadas patologías inflamatorias. La inhibición del crecimiento vascular en estos contextos también ha mostrado efectos beneficiosos en modelos con animales preclínicos. Por ejemplo, la inhibición de la angiogénesis mediante el bloqueo del factor de crecimiento endotelial vascular o su receptor ha dado como resultado la inhibición del crecimiento tumoral y retinopatía. Además, el desarrollo de tejido de pannus patológico en artritis reumatoide implica angiogénesis y podría bloquearse mediante inhibidores de angiogénesis.
La capacidad para estimular el crecimiento vascular tiene una utilidad potencial para el tratamiento de patologías inducidas por isquemia tales como infarto de miocardio, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad vascular
periférica y accidente cerebrovascular. La formación de nuevos vasos y/o la expansión de pequeños vasos en tejidos isquémicos previene la muerte de tejido isquémico e induce reparación de tejido. Se sabe que determinadas enfermedades están asociadas con una desregulación de la angiogénesis, por ejemplo neovascularización ocular, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide), u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o tras un trasplante, endometriosis, y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias). El tratamiento de la malaria y enfermedades virales relacionadas también puede estar mediado por HGF y cMet.
También se han observado niveles elevados de HGF y c-Met en entornos no oncológicos, tales como hipertensión, infarto de miocardio y artritis reumatoide. Se ha observado que los niveles de HGF aumentan en el plasma de pacientes con insuficiencia hepática (Gohda et al., citado anteriormente) y en el plasma (Hepatol., 13:734-750 (1991)) o suero (J. Biochem., 109:8-13 (1991)) de animales con daño hepático inducido de manera experimental. También se ha mostrado que HGF es un mitógeno para determinados tipos celulares, incluyendo melanocitos, células tubulares renales, queratinocitos, determinadas células endoteliales y células de origen epitelial (Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991); Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831-838 (1991); Biochem., 30:9768-9780 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:415-419 (1991)). Se ha postulado que tanto el protooncogén de c-Met como HGF desempeñan un papel en reacciones de la microglía que dan lesiones del SNC (Oncogene, 8:219222 (1993)).
Las células SCC metastásicas sobreexpresan c-Met y tienen una potenciación de la tumorigénesis y metástasis in vivo [G. Gong et al., Oncogene, 23:6199-6208 (2004)]. Se requiere c-Met para la supervivencia de las células tumorales [N. Shinomiya et al., Cancer Research, 64:7962-7970 (2004)]. Para una revisión general véase C. Birchmeier et al., Nature Reviews/Molecular Biology 4:915-925 (2003).
En vista del papel de HGF y/o c-Met en la potenciación o el fomento de tales enfermedades o estados patológicos, sería útil disponer de un medio de reducción o inhibición sustancial de uno o más de los efectos biológicos de HGF y su receptor. Por tanto, un compuesto que reduce el efecto de HGF sería un compuesto útil. No se han descrito anteriormente los compuestos de la presente invención como inhibidores de la angiogénesis tales como para el tratamiento de cáncer.
La solicitud de patente japonesa de Kirin JP11158149, publicada el 28 de noviembre de 1997, describe compuestos de fenilo sustituidos. La publicación de Kirin WO 00/43366 describe compuestos de fenilo sustituidos. La publicación de Kirin WO 03/000660 describe compuestos de fenilo sustituidos. Se describen quinolinas sustituidas en la patente estadounidense n.º 6.143.764. El documento WO 02/32872 describe quinolinas sustituidas. La solicitud de patente WO 00/47212 describe derivados de quinazolina sustituidos. La solicitud de patente WO 98/37079 describe compuestos N-heterocíclicos sustituidos. Kubo et al, Biorg. Med. Chem., 11:5117-33 (2003) describen derivados de fenoxiquinolina. La solicitud de patente WO 04/46133, publicada el 3 de junio de 2004, describe amino-heterociclos para tratar el dolor. La solicitud de patente WO 03/004472, publicada el 16 de enero de 2003, describe pirazin-2carboxamidas. El documento JP63145272, publicado el 17 de junio de 1988, describe 4,5-dihidro-6-(4-fenilo sustituido)-3(2H)-piridazinonas. Kamel, et al., Egyptian J. of Pharm. Sci., 38:61-69 (1997) describen fenoxiquinolinas 4-sustituidas. La solicitud de patente WO 04/18430, publicada el 4 de marzo de 2004, describe derivados de quinolina. La solicitud de patente WO 02/32872, publicada el 25 de abril de 2002, describe derivados de urea. La solicitud de patente WO 04/37784, publicada el 6 de mayo de 2004, describe pirrolidonas sustituidas. La solicitud de patente WO 00/50405 publicada el 31 de agosto de 2000, describe quinolin-6-carboxamidas. La solicitud de patente WO 04/083235, publicada el 30 de septiembre de 2004, describe compuestos aromáticos de azaheterociclilo.
Los compuestos de la presente invención no se han descrito como inhibidores de c-Met tal como para el tratamiento de cáncer.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I’
en la que R se selecciona de arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, H, -OH, alquilamino, alquilo sustituido o no sustituido y alquenilo sustituido o no sustituido y alquinilo sustituido o no sustituido;
en la que R1 se selecciona de en las que R10 se selecciona de alcoxilo C1-3, alquilamino C1-3-alcoxilo C1-3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxilo C1-3, cicloalquil C4-6-alcoxilo C1-3, heterociclil de 5-6 miembros-(hidroxialcoxilo) C1-3, cicloalquil C3-6-(hidroxialcoxilo) C1-3, alcoxi C1-2-alcoxilo C1-3, feniloxi-alcoxilo C1-3, heterocicliloxil de 5-6 miembros-alcoxilo C1-3, cicloalquiloxi-alcoxilo C1-3, heterocicliloxilo de 5-6 miembros y cicloalquiloxilo C3-6;
en la que A se selecciona de
en las que R2 se selecciona de H, alquilo C1-3, aril-alquilo C1-3 y heterociclil-alquilo C1-3; y en las que R2a se selecciona de H y metilo; 10 en la que X se selecciona de O, S, NR2 y CR3R4;
en la que Y se selecciona de un enlace directo, -NRa(CR3R4)p-, -O(CR3R4)p-, -(CR3R4)p-, -S(=O)t(CR3R4)p-, -CO2-, -C(=O)NH- y -C(=O)(CR3R4)p-; en la que Y está orientada en cualquier dirección; en la que Ra se selecciona de H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, R5R5N-(C=O)- y R5-(=O)-; en la que Ra está opcionalmente sustituido;
15 en la que R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente de H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R6 y alquilo sustituido con R6; en la que R5 se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, alquiltioalquilo,
arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo; en la que R5a se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, 20 heterociclilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo; en la que R6 se selecciona de ciano, -OR2, -SR2, halo, -SO2R2, -C(=O)R2, -SO2NR2R5, -NR5C(=O)OR2, -NR5C(=O)NR5R2, -NR5C(=O)R2, -CO2R2, -C(=O)NR2R5 y -NR2R5;
en la que R6a se selecciona de ciano, -OR2, -SR2, halo, -SO2R2, -C(=O)R2, -SO2NR2R5, -NR5C(=O)OR2, -NR5C(=O)NR5R2, -NR5C(=O)R2, -CO2R2, -C(=O)NR2R5 y -NR2R5;
25 en la que Rx se selecciona de H, halo, -NH2, -OH, -CO2H, alquilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6;
en la que p es 0, 1, 2 ó 3; y
en la que t es 0, 1 ó 2;
en la que cada resto alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y alcoxilo de cualquier R,
30 R1, R2, R3, R4, R5 y Ra está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, -NH2, -OH, -CO2H, R6a, OR5a, alquilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, dialquilamino C1-C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, hidroxialquilamino C1-C6, alquilamino C1-C6-alquilamino C1-C6, fenilo y heterociclilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo;
siempre que R1 no sea 6,7-dietoxi-quinazolin-4-ilo, cuando A es 5-pirimidinilo, X es NH, Y es un enlace, R es H y Rx es hidrógeno y siempre que el compuesto de fórmula I’ no sea
En una realización preferida la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I’ y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de 2-bencil-5-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-6-metil-2-(fenilimetil)-4(3H)-pirimidinona;
10 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(fenilimetil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((7-(((2R)-2-hidroxi-3-(4-morfolinil)-propil)oxi)-6-(metoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)4(3H)-pirimidinona;
5-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(1-pirrolidinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona;
15 5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-2-(4-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-2-(3-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-metiltio-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-((2-fluorofenil)amino)-3-metil-4(3H)-pirimidinona;
20 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)pirimidinona;
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-ciclopentil-3-metil-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-((4-fluorofenil)amino)-3-metil-4(3H)pirimidinona;
25 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((4-metilfenil)amino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((4-(trifluorometil)fenil)amino)-4(3H)-pirimidinona; 2-((4-(dimetilamino)fenil)amino)-5-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil
4(3H)-pirimidinona;
2-((2,2-dimetilpropil)amino)-5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-4(3H)
30 pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((2-metilpropil)amino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-(6,7-bis(metoxi)-4-quinoliniloxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(metil(fenil)amino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-(6,7-bis(metoxi)-4-quinoliniloxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((1-feniletil)amino)-4(3H)-pirimidinona;
35 5-(4-(6,7-bis(metoxi)-4-quinoliniloxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-fenil-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(1-pirrolidinil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)pirimidinona;
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((3-metilbutil)(fenil)amino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-(6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-((4-fluorofenil)metil)-3-metil-4(3H)pirimidinona;
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((fenilmetoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-((ciclopropilmetil)amino)-3-metil-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((fenilmetil)amino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((7-(3-(4-etil-1-piperazinil)propoxi)-6-metoxi-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)
pirimidinona;
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-((4-metilfenil)metil)-4(3H)pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((7-((3-(4-hidroxi-1-piperidinil)propil)oxi)-6-metoxi-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)
pirimidinona; 1-bencil-4-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-piperazin-2,5-diona; 5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-metil-2-(piridin-2-ilamino)-3H-pirimidin-4-ona, 2-(amino-fenil-metil)-5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-metil-3H-pirimidin-4-ona, 5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-3-ilamino]-3H-pirimidin-4
ona; 5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-metil-2-(1-propil-piperidin-3-ilamino)-3H-pirimidin-4-ona; 2-(1-acetil-piperidin-3-ilamino)-5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 3-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1-metil-6-(3-piridinilamino)-2(1H)-piridinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(ciclohexilamino)-3-metil-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-(metoxi)-7-((3-(4-morfolinil)-propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-(hidroxi(fenil)metil)-3-metil-4(3H)
pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-((4-fluoro-2-metilfenil)amino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-((4-fluoro-2-metilfenil)amino)-3-metil-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((2-feniletil)amino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-metil-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((1R)-1-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-(metoxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-((4-(metoxi)fenil)amino)-4(3H)
pirimidinona;
2-((4-clorofenil)amino)-5-(3-fluoro-4-((6-(metoxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-4(3H)pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((7-hidroxi-6-(metoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-(metoxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilcarbonil)-4(3H)
pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona; {2-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-pirimidin-5-il}-fenilamina;
2-(4-(6,7-dimetoxinaftalen-1-iloxi)-3-fluorofenil)-N-isopentil-N-fenilpirimidin-5-amina; {6-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-piridazin-3-il}-fenil-amina; 4-[4-(6-bencil-piridazin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-6,7-dimetoxi-quinolina; 4-[2-fluoro-4-(6-fenoxi-piridazin-3-il)-fenoxi]-6,7-dimetoxi-quinolina, 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(3-clorofenil)-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-metil-N-fenil-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2-clorofenil)-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-clorofenil)-N-fenil-3-piridazinamina; 4-((4-(6-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-piridazinil)-2-fluorofenil)oxi)-6,7-bis(metoxi)quinolinas; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(3-fluorofenil)-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2-(metoxi)fenil)-3-piridazinamina; 6-(3-fluoro-4-((6-(metoxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-N-fenil-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-fenil-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-ciclopentil-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2,3-dimetilfenil)-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2-metilfenil)-3-piridazinamina; 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-4-(fenoximetil)pirrolidin-2-ona; N-(1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)benzamida; 4-benzoil-1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-4-(metoxi(fenil)metil)pirrolidin-2-ona; 1-bencil-3-(4-(7-(benciloxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)imidazolidin-2,4-diona; 1-bencil-3-(3-fluoro-4-(6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)quinolin-4-iloxi)fenil)imidazolidin-2,4-diona; 1-(3-fluoro-4-((6-(metoxi)-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-imidazolidinona; 1-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-4-((etoxi)(fenil)metil)-2-pirrolidinona; 1-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-4-(fenil(propoxi)metil)-2-pirrolidinona; 3-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1-(fenilmetil)-2,4-imidazolidindiona; 1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-4-(metoxi-fenil-metil)-pirrolidin-2-ona; 3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-5-metil-imidazolidin-2,4-diona; 5-bencil-3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-imidazolidin-2,4-diona, 1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-(fenil-propoxi-metil)-pirrolidin-2-ona; 1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-(fenil-propoxi-metil)-pirrolidin-2-ona; 3-[4-(7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-1-fenil-imidazolidin-2,4-diona; 3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-1-isobutil-imidazolidin-2,4-diona; 5-bencil-3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-1-metil-imidazolidin-2,4-diona; 3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-1-fenetil-imidazolidin-2,4-diona, 1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-(fenil-propoxi-metil)-pirrolidin-2-ona;
1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-(fenil-propoxi-metil)-pirrolidin-2-ona; 4-bencil-1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-pirrolidin-2-ona; 4-bencil-1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-pirrolidin-2-ona; 3-bencil-1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-imidazolidin-2,4-diona; y 1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-fenoximetil-pirrolidin-2-ona. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula II
en la que Ya se selecciona de un enlace, -NRb(CH2)p- y -CH2-; en la que p es 0, 1, 2 ó 3; en la que Rb es H o alquilo C1-3, en la que Z es CH o N; en la que R’ se selecciona de H, alquilo C1-6, dialquilamino C1-3 y un fenilo no sustituido o sustituido; en la que R8 se selecciona de H, fluoro, cloro y metilo;
en la que R9 se selecciona de H, metilo y fluoro; en la que R10a y R10d son ambos H; y en la que R10b y R10c se seleccionan independientemente de 4morfolinopropoxilo, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxilo, pirrolidin-1-ilpropoxilo, 1-pirrolidiniletoxilo, 4piperidiniloxipropoxilo, (4-metilpiperazin-1-il)propoxilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxilo, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxilo, triazinilpropoxilo, 3-(piperidin-4-il)propoxilo, dimetilaminoetoxilo, dimetilaminopropoxilo y metoxilo;
en la que R11 es H o metilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula II, y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de 2-bencil-5-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((7-(((2R)-2-hidroxi-3-(4-morfolinil)-propil)oxi)-6-metoxi-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)
pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(1-pirrolidinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona; 5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-2-(4-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)
pirimidinona;
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-((4-fluorofenil)amino)-3-metil-4(3H)pirimidinona; 2-((4-(dimetilamino)fenil)amino)-5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil
4(3H)-pirimidinona;
2-((2,2-dimetilpropil)amino)-5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-4(3H)pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)
pirimidinona;
5-(3-fluoro-4-(6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-((4-fluorofenil)metil)-3-metil-4(3H)pirimidinona; 5-(4-((7-(3-(4-etil-1-piperazinil)propoxi)-6-metoxi-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)
pirimidinona;
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-((4-metilfenil)metil)-4(3H)pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((7-((3-(4-hidroxi-1-piperidinil)propil)oxi)-6-metoxi-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)
pirimidinona;
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)-propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-(hidroxi(fenil)metil)-3-metil-4(3H)pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-((4-fluoro-2-metilfenil)amino)-3-metil-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-((4-metoxifenil)amino)-4(3H)
pirimidinona;
2-((4-clorofenil)amino)-5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-4(3H)pirimidinona; y 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula IIIa o IIIb
en las que Ya se selecciona de un enlace, -NRb(CH2)p-, -N(CH2CH2CH(CH3)2)-, -NHCH2(CH3)-, -CH2CH2- y -CH2-; en las que p es 0, 1, 2 ó 3; en lasque Rb es H o alquilo C1-3,
en las que Z es CH o N, en las que R’ se selecciona de H, alquilo C1-6, dialquilamino C1-3 y un anillo no sustituido o sustituido seleccionado de fenilo, cicloalquilo C3-6, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-dihidroindolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo;
en las que R8 se selecciona de H, fluoro, cloro y metilo; en las que R9 se selecciona de H, metilo y fluoro; y en las que R10a y R10d son ambos H; y en las que R10b y R10c se seleccionan independientemente de 4
morfolinopropoxilo, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxilo, pirrolidin-1-ilpropoxilo, 1-pirrolidiniletoxilo, 4piperidiniloxipropoxilo, (4-metilpiperazin-1-il)propoxilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxilo, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxilo, triazinilpropoxilo, 3-(piperidin-4-il)propoxilo, dimetilaminoetoxilo, dimetilaminopropoxilo y metoxilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula IIIa o IIIb, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de 5-bencil-3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-imidazolidin-2,4-diona, 5-bencil-3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-1-metil-imidazolidin-2,4-diona; y 3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-1-fenetil-imidazolidin-2,4-diona. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula IV
en la que Ya se selecciona de un enlace directo, -CO2-, -C(=O)NH, -NRb(CH2)p-, -CH2O-,
y -CH2-; en la que p es 0, 1, 2 ó 3; en la que Rbes H o alquilo C1-3;
en la que Z es CH o N;
en la que R’ se selecciona de H, alquilo C1-6, dialquilamino C1-3 y un anillo no sustituido o sustituido seleccionado de fenilo, cicloalquilo C3-6, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-dihidroindolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo;
en la que R8 se selecciona de H, fluoro, cloro y metilo;
en la que R9 se selecciona de H, metilo y fluoro; y
en la que R10a y R10d son ambos H; y en la que R10b y R10c se seleccionan independientemente de 4morfolinopropoxilo, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxilo, pirrolidin-1-ilpropoxilo, 1-pirrolidiniletoxilo, 4piperidiniloxipropoxilo, (4-metilpiperazin-1-il)propoxilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxilo, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxilo, triazinilpropoxilo, 3-(piperidin-4-il)propoxilo, dimetilaminoetoxilo, dimetilaminopropoxilo y metoxilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula IV, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de 1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-4-(metoxi-fenil-metil)-pirrolidin-2-ona; 1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-(fenil-propoxi-metil)-pirrolidin-2-ona; y 4-bencil-1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-pirrolidin-2-ona. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula V
en la que Ya es un enlace directo, -NRb(CH2)p- o -CH2-; en la que p es 0, 1, 2 ó 3; en la que Rb es H o alquilo C1-3, en la que Z es CH o N; en la que R’ se selecciona de H, alquilo C1-6, dialquilamino C1-3 y un fenilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-6; en la que R8 se selecciona de H, fluoro, cloro y metilo; en la que R9 se selecciona de H, metilo y fluoro; y en la que R10a y R10d son ambos H; y en la que R10b y R10c se seleccionan independientemente de 4
morfolinopropoxilo, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxilo, pirrolidin-1-ilpropoxilo, 1-pirrolidiniletoxilo, 4piperidiniloxipropoxilo, (4-metilpiperazin-1-il)propoxilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxilo, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxilo, triazinilpropoxilo, 3-(piperidin-4-il)propoxilo, dimetilaminoetoxilo, dimetilaminopropoxilo y metoxilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula V, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2-clorofenil)-3-piridazinamina; y 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(3-fluorofenil)-3-piridazinamina. En otra realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un
portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en el
tratamiento de angiogénesis en un sujeto.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en la reducción de metástasis en un tumor en un sujeto. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en la
reducción del tamaño de un tumor en un sujeto.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por HGF en un sujeto. Otras realizaciones preferidas se exponen en las reivindicaciones dependientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que R se selecciona de H, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, cicloalquilo de 4-6 miembros, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; en la que R está sustituido o no sustituido, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que R es fenilo opcionalmente sustituido; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que R es fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo o 4-(dimetilamino)fenilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que R es un anillo de heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-dihidroindolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que R es cicloalquilo de 3-6 miembros seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores
o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que R se selecciona de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, 3,3-dimetilpropilo y pentilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que R se selecciona de etenilo y propenilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que R es H; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que R1 se selecciona de 6,7-dimetoxi-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(dimetilaminopropoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(3-(morfolin-4-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(3(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(3-(1,2,4triazol-1-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(3-(piperidin-4il)propoxi)-4-quinolinilo, 6,7-dimetoxi-4-quinazolinilo y 6-metoxi-7-(dimetilaminopropoxi)-4-quinazolinilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que R1 se selecciona de 6-metoxi-7-(3-(morfolin-4il)propoxi)-4-quinolinilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que R1 es 6,7-dimetoxi-4-quinolinilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que Y se selecciona de un enlace directo, -NRb(CR3R4)p-, -O(CR3R4)p-, -(CR3R4)P- y –C(=O)(CR3R4)p-; y en la que p es 0 ó 1; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que Y se selecciona de enlace directo, -NH-, -NHCH2- y -CH2-; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que Y es -CH2-; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que Y es un enlace directo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que Y es -NH-; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que Y es -N(CH3)-, -junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que Y es -CH(CH3)-; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que R se selecciona de H, etilo, isopropilo, (CH3)3CCH2-, etenilo y un anillo no sustituido o sustituido seleccionado de fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que Rx se selecciona de H, halo, -NH2, -OH, -CO2H, alquilamino C1-C3, alquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3 y haloalquilo C1-C2; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que Ra se selecciona de H, alquilo C1-C3, heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, R5R5N-(C=O)- y R5-(=O)-; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que R3 se selecciona de H, alquilo C1-3, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fenil-alquilo C1-3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C1-3, haloalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, R6 y alquilo C3-6 sustituido con R6; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que R4 se selecciona de H, alquilo C1-3, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fenil-alquilo C1-3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C1-3, haloalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, R5 y alquilo C1-3 sustituido con R6; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que R5 se selecciona de H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-2, fenil-alquilo C1-3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C1-3, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros y cicloalquilo C3-6; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que R6 se selecciona de -OR2, halo, -SO2R2, -C(=O)R2, -SO2NR2R5, -NR5C(=O)R2, -CO2R2, -C(=O)NR2R5 y -NR2R5; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I’ en la que X es O; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula II en la que Z es CH; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula II en la que Ya se selecciona de un enlace directo, -N(CH3)-, -N(CH2CH2CH(CH3)2)-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NHCH2(CH3)-, -NH- y -CH2-; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula II en la que R11 es metilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula II en la que R’ se selecciona de etilo, isopropilo, isobutilo, (CH3)3CCH2- y dimetilamino; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula II en la que R’ se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo, 3fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4-(dimetilamino)fenilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula II en la que R8 es H; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula II en la que R9 es H, metilo o fluoro; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IIIa o IIIb en las que Z es CH; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IIIa o IIIb en las que Ya se selecciona de un enlace directo, -N(CH3)-, -N(CH2CH2CH(CH3)2)-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NHCH2(CH3)-, -NH- y -CH2-; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IIIa o IIIb en las que R’ se selecciona de etilo, isopropilo, isobutilo, (CH3)3CCH2- y dimetilamino; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IIIa o IIIb en las que R’ se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IIIa o IIIb en las que R’ es ciclopropilo o ciclopentilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IIIa o IIIb en las que R’ se selecciona de 1-pirrolidinilo, 2pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2,3dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IIIa o IIIb en las que R’ se selecciona de fenilo, 2fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4-(dimetilamino)fenilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IIIa o IIIb en las que R8 es H; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IIIa o IIIb en las que R9 es H, metilo o fluoro; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IIIa o IIIb en las que R10c es metoxilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IV en la que Z es CH; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IV en la que Ya se selecciona de un enlace directo, -CO2- y -C(=O)NH-; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IV en la que R’ se selecciona de etilo, isopropilo, isobutilo, (CH3)3CCH2-, y dimetilamino; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IV en la que R’ se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IV en la que R’ es ciclopropilo o ciclopentilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IV en la que R’ se selecciona de 1-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IV en la que R’ se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo, 3fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4-(dimetilamino)fenilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IV en la que R8 es H; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IV en la que R9 es H, metilo o fluoro; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula IV en la que R10c es metoxilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula V en la que Z es CH; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula V en la que Ya se selecciona de un enlace directo, -N(CH3)-, -N(CH2CH2CH(CH3)2)-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NHCH2(CH3)-, -NH- y -CH2-; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula V en la que R’ se selecciona de etilo, isopropilo, isobutilo, (CH3)3CCH2- y dimetilamino; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula V en la que R’ se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula V en la que R’ se selecciona de ciclopropilo o ciclobutilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula V en la que R’ se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo, 3fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4-(dimetilamino)fenilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula V en la que R8 es H; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula V en la que R9 es H, metilo o fluoro; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula V en la que R10c es metoxilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
INDICACIONES
Los compuestos de la presente invención serían útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis. Los compuestos de la invención tienen actividad inhibidora de cinasas, tal como actividad inhibidora de VEGFR/KDR y/o c-Met. Los compuestos de la invención son útiles en terapia como agentes antineoplásicos o para minimizar los efectos perjudiciales de VEGF y/o HGF.
Los compuestos de la invención serían útiles para el tratamiento de neoplasia incluyendo cáncer y metástasis, incluyendo: carcinoma tal como cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas), esófago, vesícula, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos del linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos del linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimatoso (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo de tejido blando y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi).
Preferiblemente, los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasia seleccionada de cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama.
Los compuestos también serían útiles para el tratamiento de estados oftalmológicos tales como rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retiniana incluyendo neovascularización tras lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolenticular y glaucoma neovascular; isquemia retiniana; hemorragia vítrea; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; estados patológicos, pero no malignos tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma nasofaríngeo y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de edema, y estados de hiperpermeabilidad vascular.
Los compuestos de la invención son útiles en terapia de enfermedades proliferativas. Estos compuestos pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad reumática o reumatoide inflamatoria, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tales como diversas enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente poliartritis crónica incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil o artropatía psoriásica; síndrome paraneoplásico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumor, derrames turbios, colagenosis, tal como lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia sistémica o colagenosis mixta; artritis posinfecciosa (cuando no pueden encontrarse organismos patógenos vivos a o en la parte afectada del cuerpo), espondiloartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis o artrosis; o cualquier combinación adicional de las mismas. Un ejemplo de un trastorno relacionado con inflamación es (a) inflamación sinovial, por ejemplo, sinovitis, incluyendo cualquiera de las formas particulares de sinovitis, en particular bursitis y sinovitis purulenta, siempre que no esté inducida por cristales. Tal inflamación sinovial puede ser, por ejemplo, consecuencia o estar asociada con enfermedad, por ejemplo, artritis, por ejemplo osteoartritis, artritis reumatoide o artritis deformante. La presente invención puede aplicarse además al tratamiento sistémico de la inflamación, por ejemplo enfermedades o estados inflamatorios, de las articulaciones o el aparato locomotor en la región de las inserciones tendinosas y vainas de tendones. Tal inflamación puede ser, por ejemplo, consecuencia o estar asociada con enfermedad o adicionalmente (en un sentido más amplio de la invención) con intervención quirúrgica, incluyendo, en particular, estados tales como endopatía de inserción, síndrome miofascial y tendomiosis. La presente invención puede aplicarse además especialmente al tratamiento de la inflamación, por ejemplo, enfermedad o estado inflamatorio, de tejidos conjuntivos incluyendo dermatomiositis y miositis.
Estos compuestos pueden usarse como principios activos frente a estados patológicos tales como artritis, aterosclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiogénesis miocárdica, síntomas colaterales coronarios y cerebrales, angiogénesis de extremidades isquémicas, cicatrización de heridas, enfermedades relacionadas con úlcera péptica por Helicobacter, fracturas, fiebre por arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías tales como las asociadas con retinopatía diabética o degeneración macular. Además, algunos de estos compuestos pueden usarse como principios activos frente a tumores sólidos, ascitis maligna, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia del tiroides (especialmente enfermedad de Grave) y quistes (tales como hipervascularidad del estroma ovárico, característica del síndrome de ovario poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal)) puesto que tales enfermedades requieren una proliferación de células de vasos sanguíneos para el crecimiento y/o la metástasis.
Además, algunos de estos compuestos pueden usarse como principios activos frente a quemaduras, enfermedad pulmonar crónica, accidente cerebrovascular, pólipos, anafilaxia, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación ovárica, edema cerebral asociado a tumor cerebral, edema pulmonar o cerebral inducido por alta altitud, traumatismo o hipoxia, edema ocular y macular, ascitis y otras enfermedades en las que hiperpermeabilidad vascular, derrames, exudados, extravasación de proteínas o edema son manifestaciones de la enfermedad. Los compuestos también serán útiles en el tratamiento de trastornos en los que la extravasación de proteínas conduce a la deposición de fibrina y matriz extracelular, fomentando la proliferación del estroma (por ejemplo, fibrosis, cirrosis y síndrome del túnel carpiano).
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de úlceras incluyendo úlceras bacterianas, fúngicas, de Mooren y colitis ulcerosa.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de estados en los que se produce angiogénesis, edema o deposición de estroma no deseados en infecciones virales tales como herpes simple, herpes zóster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones protozoarias y toxoplasmosis, tras traumatismo, radiación, accidente cerebrovascular, endometriosis, síndrome de hiperestimulación ovárica, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia drepanocítica, enfermedad de Lyme, penfigoide, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria. Los compuestos también son útiles en la reducción de la grasa subcutánea para el tratamiento de la obesidad.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de estados oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveítis, vitritis, miopía, fosetas ópticas, desprendimiento de retina crónico, complicaciones después de láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales además de retinopatía y degeneración macular.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de estados cardiovasculares tales como aterosclerosis, reestenosis, arteriosclerosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva de la carótida.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, tumores malignos hematopoyéticos, incluyendo leucemia y linfoma, derrames pleurales o pericárdicos inducidos por tumor y ascitis maligna.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de estados diabéticos tales como retinopatía diabética y microangiopatía.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en la reducción del flujo sanguíneo en un tumor en un sujeto.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en la reducción de la metástasis de un tumor en un sujeto.
Los compuestos de esta invención también pueden actuar como inhibidores de otras proteínas cinasas, por ejemplo tie-2, Ick, src, fgf, c-Met, ron, ckit y ret, y por tanto ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas cinasas.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos y roedores. Animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales y similares, se toma que esto significa también un único compuesto, sal y similar.
Definiciones
“Angiogénesis” se define como cualquier alteración de un lecho vascular existente o la formación de nueva
vasculatura, lo que beneficia a la perfusión tisular. Esto incluye la formación de nuevos vasos mediante el brote de células endoteliales a partir de vasos sanguíneos existentes o la remodelación de vasos existentes para alterar propiedades de tamaño, madurez, dirección o flujo para mejorar la perfusión sanguínea del tejido.
Tal como se usa en el presente documento, “HGF” se refiere a factor de crecimiento de hepatocitos/factor de
dispersión. Esto incluye factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión purificado, fragmentos de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, fragmentos sintetizados químicamente de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, derivados o versiones mutadas de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión y proteínas de fusión que comprenden factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión y otra
proteína. “HGF” tal como se usa en el presente documento también incluye factor de crecimiento de
hepatocitos/factor de dispersión aislado de especies distintas de seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento “c-Met” se refiere al receptor de HGF. Esto incluye receptor purificado, fragmentos de receptor, fragmentos de receptor sintetizados químicamente, derivados o versiones mutadas de receptor y proteínas de fusión que comprenden el receptor y otra proteína. “c-Met” tal como se usa en el presente documento también incluye el receptor de HGF aislado de una especie distinta de seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento, “HGF” se refiere a factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión. Esto incluye factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión purificado, fragmentos de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, fragmentos sintetizados químicamente de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, derivados o versiones mutadas de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión y proteínas de fusión que comprenden factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión y otra proteína. “HGF” tal como se usa en el presente documento también incluye factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión aislado de especies distintas de seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento “c-Met” se refiere al receptor de HGF. Esto incluye receptor purificado, fragmentos de receptor, fragmentos de receptor sintetizados químicamente, derivados o versiones mutadas de receptor y proteínas de fusión que comprenden el receptor y otra proteína. “c-Met” tal como se usa en el presente documento también incluye el receptor de HGF aislado de una especie distinta de seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “factor de crecimiento de hepatocitos” y “HGF” se refieren a
un factor de crecimiento que tiene normalmente una estructura con seis dominios (dominios dedo, Kringle 1, Kringle 2, Kringle 3, Kringle 4 y serina proteasa). Los fragmentos de HGF constituyen HGF con menos dominios y las variantes de HGF pueden tener algunos de los dominios de HGF repetidos; ambos se incluyen si todavía conservan
su respectiva capacidad para unirse a un receptor de HGF. Los términos “factor de crecimiento de hepatocitos” y “HGF” incluyen factor de crecimiento de hepatocitos de seres humanos (“huHGF”) y cualquier especie de mamífero
no humano, y en particular HGF de rata. Los términos tal como se usan en el presente documento incluyen formas maduras, pre, pre-pro y pro, purificadas a partir de una fuente natural, sintetizadas químicamente o producidas de manera recombinante. HGF humano está codificado por la secuencia de ADNc publicada por Miyazawa et al. (1989), citado anteriormente, o Nakamura et al. (1989), citado anteriormente. Las secuencias notificadas por Miyazawa et al. y Nakamura et al. difieren en 14 aminoácidos. El motivo de las diferencias no está totalmente claro; artefactos de clonación o polimorfismos están entre las posibilidades. Ambas secuencias se abarcan específicamente por los términos anteriores. Se entenderá que existen variaciones alélicas naturales y pueden producirse entre individuos, tal como se demuestra mediante una o más diferencias de aminoácidos en la secuencia
de aminoácidos de cada individuo. Los términos “factor de crecimiento de hepatocitos” y “HGF” incluyen
específicamente el huHGF delta 5 tal como se da a conocer por Seki et al., citado anteriormente.
Los términos “receptor de HGF” y “c-Met” cuando se usan en el presente documento se refieren a un receptor celular para HGF, que incluye normalmente un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular,
así como variantes y fragmentos del mismo que conservan la capacidad para unirse a HGF. Los términos “receptor de HGF” y “c-Met” incluyen la molécula de polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos nativa, de longitud completa codificada por el gen conocido de forma diversa como p190.sup.MET. La presente definición abarca específicamente formas solubles del receptor de HGF, y receptor de HGF de fuentes naturales, producido de manera sintética in vitro u obtenido mediante manipulación genética incluyendo métodos de tecnología de ADN recombinante. Las variantes o los fragmentos de receptor de HGF comparten preferiblemente una homología de secuencia de al menos aproximadamente el 65%, y más preferiblemente una homología de secuencia de al menos aproximadamente el 75% con cualquier dominio de la secuencia de aminoácidos de c-Met humana publicada en Rodrigues et al, Mol. Cell. Biol, 11:2962-2970 (1991); Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 84:6379-6383 (1987); o Ponzetto et al., Oncogene, 6:553-559 (1991).
Los términos “agonista” y “agonístico” cuando se usan en el presente documento se refieren a o describen una
molécula que puede, directa o indirectamente, inducir, fomentar o potenciar sustancialmente la actividad biológica de HGF o la activación del receptor de HGF.
Los términos “cáncer” y “canceroso” cuando se usan en el presente documento se refieren a o describen el estado
fisiológico en mamíferos que se caracteriza normalmente por crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer incluyen carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Los ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer cervicouterino, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon y cáncer de cabeza y cuello. Aunque el término “cáncer” tal como se usa en el presente documento no se limita a una forma específica cualquiera de la enfermedad, se cree que los compuestos para su uso en la invención serán particularmente eficaces para cánceres que se encuentra que están acompañados por un aumento de los niveles de HGF o la expresión de c-Met en el mamífero.
Los términos “tratar”, “tratamiento” y “terapia” tal como se usan en el presente documento se refieren a terapia
curativa, terapia profiláctica y terapia preventiva.
El término “mamífero” tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier mamífero clasificado como
mamífero, incluyendo seres humanos, vacas, caballos, perros y gatos. En una realización preferida de la invención, el mamífero es un ser humano.
Dado que se observan niveles elevados de c-Met y HGF en hipertensión, arteriosclerosis, infarto de miocardio y artritis reumatoide, los ligandos de ácido nucleico servirán como agentes terapéuticos útiles para estas enfermedades.
El término “tratamiento” incluye tratamiento terapéutico así como tratamiento profiláctico (o bien que previene la
aparición de trastornos totalmente o bien que retrasa la aparición de un estadio evidente de manera preclínica de trastornos en individuos).
El término “terapéuticamente eficaz” pretende calificar la cantidad de cada agente, que logrará el objetivo de mejora
de la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia con respecto al tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que se evitan efectos secundarios adversos asociados normalmente con terapias alternativas. Por ejemplo, agentes terapéuticos neoplásicos eficaces prolongan la capacidad de supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular en rápida proliferación asociado con el neoplasma o efectúan una regresión del neoplasma.
El término “H” indica un único átomo de hidrógeno. Este radical puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de
oxígeno para formar un radical hidroxilo.
Cuando se usa el término “alquilo”, o bien solo o bien dentro de otros términos tales como “haloalquilo” y “alquilamino”, abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquilo más preferidos son radicales “alquilo inferiores” que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo y hexilo. Se prefieren incluso más los radicales alquilo inferiores que
tienen uno o dos átomos de carbono. El término “alquilenilo” abarca radicales alquilo divalentes en puente tales como metilenilo y etilenilo. El término “alquilo inferior sustituido con R2” no incluye un resto acetal.
El término “alquenilo” abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquenilo más preferidos son radicales “alquenilo inferiores” que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los radicales alquenilo inferiores más preferidos son radicales que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos “alquenilo” y “alquenilo inferior” abarcan radicales que tienen orientaciones “cis” y “trans”, o alternativamente, orientaciones “E” y “Z”.
El término “alquinilo” indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquinilo más preferidos son radicales
“alquinilo inferiores” que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los más preferidos son
radicales alquinilo inferiores que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen propargilo y butinilo.
El término “halo” significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “haloalquilo” abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono del alquilo está sustituido con halo tal como se definió anteriormente. Específicamente se abarcan radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener o bien un átomo de yodo, bromo, cloro o bien flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener
dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales halo. “Haloalquilo inferior”
abarca radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Se prefieren incluso más radicales haloalquilo inferiores que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo,
diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. “Perfluoroalquilo” significa radicales
alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno sustituidos por átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El término “hidroxialquilo” abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez
átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Radicales
hidroxialquilo más preferidos son radicales “hidroxialquilo inferiores” que tienen de uno a seis átomos de carbono y
uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Se prefieren incluso más radicales hidroxialquilo inferiores que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término “alcoxilo” abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno partes de alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Radicales alcoxilo más preferidos son radicales “alcoxilo inferiores” que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y terc-butoxilo. Se prefieren incluso más radicales alcoxilo inferiores que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alcoxilo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más átomos de
halógeno, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales “haloalcoxilo”. Se prefieren incluso más
radicales haloalcoxilo inferiores que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, fluoroetoxilo y fluoropropoxilo.
El término “arilo”, solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos en el que tales anillos pueden estar unidos entre sí de manera condensada. El término “arilo” abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. Un arilo más preferido es fenilo. Dicho grupo “arilo” puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxilo y alquilamino inferior. Fenilo sustituido con -O-CH2-O- forma el sustituyente de arilbenzodioxolilo.
El término “heterociclilo” abarca radicales de anillos saturados, parcialmente saturados e insaturados que contienen heteroátomos, en los que los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. No incluye anillos que contienen partes de -O-O-, -O-S- o -S-S-. Dicho grupo “heterociclilo” puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxilo inferior, amino y alquilamino inferior.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también denominados radicales “heteroarilo”, incluyen grupo
heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo]; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo].
El término heterociclilo también abarca radicales en los que los radicales heterocíclicos se fusionan/condensan con radicales arilo: grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o azufre [por ejemplo, benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo]. Radicales heterocíclicos preferidos incluyen radicales condensados o no condensados de cinco a diez miembros. Ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. Otros radicales heteroarilo preferidos son heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados de tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.
Ejemplos particulares de heteroarilo que no contiene nitrógeno incluyen piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo y benzotienilo.
Ejemplos particulares de heterociclilo saturado y parcialmente saturado incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1,2dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-azafluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxanilo, 2,3dihidro-1H-1A‘-benzo[d]isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.
El término “sulfonilo”, ya se use solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, indica respectivamente
radicales divalentes -SO2-.
Los términos “sulfamilo”, “aminosulfonilo” y “sulfonamidilo” indican un radical sulfonilo sustituido con un radical
amina, formando una sulfonamida (-SO2NH2).
El término “alquilaminosulfonilo” incluye “N-alquilaminosulfonilo” en el que radicales sulfamilo están independientemente sustituidos con uno o dos radical(es) alquilo. Radicales alquilaminosulfonilo más preferidos son
radicales “alquilaminosulfonilo inferiores” que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren incluso más
radicales alquilaminosulfonilo inferiores que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilaminosulfonilo inferiores incluyen N-metilaminosulfonilo y N-etilaminosulfonilo.
Los términos “carboxi” o “carboxilo”, ya se usen solos o con otros términos, tales como “carboxialquilo”, indican
-
CO2H.
El término “carbonilo”, ya se use solo o con otros términos, tal como “aminocarbonilo”, indica -(C=O)-.
El término “aminocarbonilo” indica un grupo amida de fórmula -C(=O)NH2.
Los términos “N-alquilaminocarbonilo” y “N,N-dialquilaminocarbonilo” indican radicales aminocarbonilo independientemente sustituidos con uno o dos radicales alquilo, respectivamente. Se prefiere más
“alquilaminocarbonilo inferior” que tiene radicales alquilo inferiores tal como se describió anteriormente unidos a un
radical aminocarbonilo.
Los términos “N-arilaminocarbonilo” y “N-alquil-N-arilaminocarbonilo” indican radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y uno arilo.
Los términos “heterociclilalquilenilo” y “heterociclilalquilo” abarcan radicales alquilo sustituidos con grupo heterocíclico. Radicales heterociclilalquilo más preferidos son radicales “heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros” que
tienen partes de alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Se prefieren incluso más radicales heteroarilalquilenilo inferiores que tienen partes de alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como piridilmetilo y tienilmetilo.
El término “aralquilo” abarca radicales alquilo sustituidos con arilo. Radicales aralquilo preferibles son radicales “aralquilo inferiores” que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren incluso más “fenilalquilenilo” unidos a partes de alquilo que tienen de uno a tres átomos de
carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxilo, haloalquilo y haloalcoxilo.
El término “alquiltio” abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Se prefieren incluso más radicales alquiltio inferiores que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de “alquiltio” es metiltio (CH3S-).
El término “haloalquiltio” abarca radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono,
unidos a un átomo de azufre divalente. Se prefieren incluso más radicales haloalquiltio inferiores que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de “haloalquiltio” es trifluorometiltio.
El término “alquilamino” abarca “N-alquilamino” y “N,N-dialquilamino” en los que grupos amino están independientemente sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Radicales
alquilamino más preferidos son radicales “alquilamino inferiores” que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis
átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Se prefieren incluso más radicales alquilamino inferiores que tienen de uno a tres átomos de carbono. Radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tal como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino y N,N-dietilamino.
El término “arilamino” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tales como Nfenilamino. Los radicales arilamino pueden estar adicionalmente sustituidos en la parte de anillo de arilo del radical.
El término “heteroarilamino” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales heteroarilo, tales como N-tienilamino. Los radicales “heteroarilamino” pueden estar adicionalmente sustituidos en la parte de anillo de heteroarilo del radical.
El término “aralquilamino” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales aralquilo. Se prefieren más radicales fenil-alquil C1-C3-amino, tales como N-bencilamino. Los radicales aralquilamino pueden estar adicionalmente sustituidos en la parte de anillo de arilo.
Los términos “N-alquil-N-arilamino” y “N-aralquil-N-alquilamino” indican grupos amino, que se han sustituido independientemente con un radical aralquilo y uno alquilo, o un radical arilo y uno alquilo, respectivamente, en un grupo amino.
El término “aminoalquilo” abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales amino. Radicales
aminoalquilo más preferidos son radicales “aminoalquilo inferiores” que tienen de uno a seis átomos de carbono y
uno o más radicales amino. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Se prefieren incluso más radicales aminoalquilo inferiores que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término “alquilaminoalquilo” abarca radicales alquilo sustituidos con radicales alquilamino. Radicales alquilaminoalquilo más preferidos son radicales “alquilaminoalquilo inferiores” que tienen radicales alquilo de uno a
seis átomos de carbono. Se prefieren incluso más radicales alquilaminoalquilo inferiores que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden estar mono o dialquilsustituidos, tales como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo y N,N-dietilaminometilo.
El término “alquilaminoalcoxilo” abarca radicales alcoxilo sustituidos con radicales alquilamino. Radicales alquilaminoalcoxilo más preferidos son radicales “alquilaminoalcoxilo inferiores” que tienen radicales alcoxilo de uno
a seis átomos de carbono. Se prefieren incluso más radicales alquilaminoalcoxilo inferiores que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Radicales alquilaminoalcoxilo adecuados pueden estar mono o dialquilsutituidos, tales como N-metilaminoetoxilo, N,N-dimetilaminoetoxilo y N,N-dietilaminoetoxilo.
El término “alquilaminoalcoxialcoxilo” abarca radicales alcoxilo sustituidos con radicales alquilaminoalcoxilo. Radicales alquilaminoalcoxialcoxilo más preferidos son radicales “alquilaminoalcoxialcoxilo inferiores” que tienen
radicales alcoxilo de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren incluso más radicales alquilaminoalcoxialcoxilo inferiores que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Radicales alquilaminoalcoxialcoxilo adecuados pueden estar mono o dialquilsustituidos, tales como N-metilaminometoxietoxilo, N-metilaminoetoxietoxilo, N,N-dimetilaminoetoxietoxilo y N,N-dietilaminometoximetoxilo.
El término “carboxialquilo” abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez
átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales carboxilo.
Radicales carboxialquilo más preferidos son radicales “carboxialquilo inferiores” que tienen de uno a seis átomos de
carbono y un radical carboxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen carboximetilo y carboxipropilo. Se prefieren incluso más radicales carboxialquilo inferiores que tienen de uno a tres grupos CH2.
El término “halosulfonilo” abarca radicales sulfonilo sustituidos con un radical halógeno. Los ejemplos de tales radicales halosulfonilo incluyen clorosulfonilo y fluorosulfonilo.
El término “ariltio” abarca radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de “ariltio” es feniltio.
El término “aralquiltio” abarca radicales aralquilo tal como se describió anteriormente, unidos a un átomo de azufre divalente. Se prefieren más los radicales fenil-alquil C1-C3-tio. Un ejemplo de “aralquiltio” es benciltio.
El término “ariloxilo” abarca radicales arilo opcionalmente sustituidos, tal como se definió anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenoxilo.
El término “aralcoxilo” abarca radicales aralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Radicales aralcoxilo más preferidos son radicales “aralcoxilo inferiores” que tienen radicales fenilo
opcionalmente sustituidos unidos a un radical alcoxilo inferior tal como se describió anteriormente.
El término “heteroariloxilo” abarca radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos, tal como se definió anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno.
El término “heteroarilalcoxilo” abarca radicales heteroarilalquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Radicales heteroarilalcoxilo más preferidos son radicales “heteroarilalcoxilo inferiores” que tienen radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos unidos a un radical alcoxilo inferior tal como se describió anteriormente.
El término “cicloalquilo” incluye grupos carbocíclicos saturados. Grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos C3-C6. Compuestos más preferidos incluyen ciclopentilo, ciclopropilo y ciclohexilo.
El término “cicloalquilalquilo” abarca radicales alquilo sustituidos con cicloalquilo. Radicales cicloalquilalquilo preferibles son radicales “cicloalquilalquilo inferiores” que tienen radicales cicloalquilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren incluso más “cicloalquilalquilo de 5-6 miembros” unido a partes de alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexilmetilo. El cicloalquilo en dichos radicales puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxilo e hidroxilo.
El término “cicloalquenilo” incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono incluyendo compuestos de “cicloalquildienilo”. Grupos cicloalquenilo preferidos incluyen anillos C3-C6. Compuestos más preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo.
La expresión “que comprende” quiere decir que tiene extremos abiertos, incluyendo el componente indicado pero sin
excluir otros elementos.
El término “fórmulas I’-V” incluye cualquier subfórmula.
Los compuestos de la invención están dotados de actividad inhibidora de cinasas, tal como actividad inhibidora de KDR y/o c-Met.
La presente memoria descriptiva también da a conocer el uso de un compuesto de la invención, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o bien a corto plazo o bien a largo plazo de un estado patológico mediado por la angiogénesis, incluyendo los descritos anteriormente. Los compuestos de la presente invención son útiles en la fabricación de un medicamento contra el cáncer. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición de KDR y/o c-Met.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas I’-V en asociación con al menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente memoria descriptiva también da a conocer un método para tratar trastornos relacionados con la angiogénesis en un sujeto que tiene o es susceptible de tener tal trastorno, comprendiendo el método tratar al sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas I’-V.
COMBINACIONES
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el único principio activo farmacéutico, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o secuencialmente en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una única composición.
El término “terapia conjunta” (o “terapia de combinación”), al definir el uso de un compuesto de la presente invención
y otro agente farmacéutico, pretende abarcar la administración de cada agente de manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y pretende también abarcar la administración conjunta de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tiene una razón fijada de estos principios activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente.
Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención puede ser conjuntamente con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en la prevención o el tratamiento de neoplasia, tal como con radioterapia o con agentes citostáticos o citotóxicos.
Si se formula como una dosis fijada, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. Los compuestos de fórmula I’ también pueden administrarse secuencialmente con agentes citotóxicos o anticancerígenos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no está limitada en el orden de administración; los compuestos de la invención pueden administrarse o bien antes de, de manera simultánea con o bien después de la administración del agente citotóxico o anticancerígeno conocido.
Actualmente, el tratamiento convencional de tumores primarios consiste en extirpación quirúrgica seguido por o bien radiación o bien quimioterapia administrada por vía i.v. El régimen quimioterápico típico consiste en o bien agentes alquilantes de ADN, agentes intercalantes de ADN, inhibidores de CDK o bien venenos de microtúbulos. Las dosis de quimioterapia usadas están justo por debajo de la dosis máxima tolerada y por tanto las toxicidades limitantes de la dosis incluyen normalmente náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de cabello y neutropenia.
Existen grandes números de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, que podrían seleccionarse para el tratamiento de neoplasia mediante quimioterapia farmacológica de combinación. Tales agentes antineoplásicos se encuentran en varias categorías principales, concretamente, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes varios.
Una primera familia de agentes antineoplásicos, que pueden usarse en combinación con compuestos de la presente invención, consiste en agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito/inhibidores de la timidilato sintasa. Pueden seleccionarse agentes antineoplásicos antimetabolito adecuados del grupo que consiste en 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, CGP-30694 de Ciba-Geigy, ciclopentilcitosina, fosfatoestearato de citarabina, conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina, EHNA de Wellcome, EX-015 de Merck & Co., fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2’-furanidil)-5-fluorouracilo, FO-152 de Daiichi Seiyaku, isopropilpirrolizina, LY-188011 de Lilly, LY-264618 de Lilly, metobenzaprim, metotrexato, MZPES de Wellcome, norespermidina, NSC-127716 de NCI, NSC-264880 de NCI, NSC-39661 de NCI, NSC-612567 de NCI, PALA de Warner-Lambert, pentostatina, piritrexim, plicamicina, PL-AC de Asahi Chemical, TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIF de Erbamont, trimetrexato, inhibidores de la tirosina cinasa, UFT de Taiho y uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos, que pueden usarse en combinación con compuestos de la presente invención, consiste en agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Pueden seleccionarse agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados del grupo que consiste en 254-S de Shionogi, análogos de aldofosfamida, altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boehringer Mannheim, bestrabucilo, budotitano, CA-102 de Wakunaga, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, CL-286558 de American Cyanamid, CY-233 de Sanofi, ciplatato, D-19-384 de Degussa, DACHP(Myr)2 de Sumimoto, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba, DWA-2114R de Chugai, ITI E09, elmustina, FCE-24517 de Erbamont, fosfato sódico de estramustina, fotemustina, G-6-M de Unimed, GYKI-17230 de Chinoin, hepsulfam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku, NSC264395 de NCI, NSC-342215 de NCI, oxaliplatino, PCNU de Upjohn, prednimustina, PTT-119 de Proter, ranimustina, semustina, SK&F-101772 de SmithKline, SN-22 de Yakult Honsha, espiromustina, TA-077 de Tanabe Seiyaku, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos que puede usarse en combinación con compuestos de la presente invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Pueden seleccionarse agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados del grupo que consiste en 4181-A de Taiho, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivado de aeroplisinina, AN-201-II de Ajinomoto, AN-3 de Ajinomoto, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, BL-6859 de Bristol-Myers, BMY-25067 de Bristol-Myers, BMY-25551 de Bristol-Myers, BMY-26605 de Bristol-Myers, BMY-27557 de Bristol-Myers, BMY-28438 de Bristol-Myers, sulfato de bleomicina, briostatina-1, C-1027 de Taiho, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko, DC89-A1 de Kyowa Hakko, DC92-B de Kyowa Hakko, ditrisarubicina B, DOB-41 de Shionogi, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-A1, esperamicina-A1b, FCE-21954 de Erbamont, FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME 2303 de Meiji Seika, menogarilo, mitomicina, mitoxantrona, M-TAG de SmithKIine, neoenactina, NK-313 de Nippon Kayaku, NKT-01 de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRI International, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindanicina A, RA-1 de Tobishi, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangicina-A, esparsomicina, SS-21020 de SS Pharmaceutical, SS-7313B de SS Pharmaceutical, SS-9816B de SS Pharmaceutical, estefimicina B, 4181-2 de Taiho, talisomicina, TAN-868A de Takeda, terpentecina, trazina, tricrozarina A, U-73975 de Upjohn, UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405 de Fujisawa, Y-25024 de Yoshitomi y zorubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que puede usarse en combinación con compuestos de la presente invención consiste en una familia variada de agentes antineoplásicos, incluyendo agentes que interaccionan con la tubulina, inhibidores de la topoisomerasa II, inhibidores de la topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados del grupo que consiste en a-caroteno, a-difluorometil-arginina, acitretina, AD-5 de Biotec, AHC-52 de Kyorin, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, APD de Henkel, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, baccharina, batracilina, benfluron, benzotript, BIM-23015 de Ipsen-Beaufour, bisantreno, BMY-40481 de Bristol-Myers, boro-10 de Vestar, bromofosfamida, BW-502 de Wellcome, BW-773 de Wellcome, caracemida, clorhidrato de carmetizol, CDAF de Ajinomoto, clorsulfaquinoxalona, CHX-2053 de Chemes, CHX-100 de Chemex, CI-921 de Warner-Lambert, CI-937 de Warner-Lambert, CI-941 de Warner-Lambert, CI-958 de Warner-Lambert, clanfenur, claviridenona, compuesto 1259 de ICN, compuesto 4711 de ICN, Contracan, CPT-11 de Yakult Honsha, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, D-609 de Merz, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, DM-341 de Toyo Pharmar, DM-75 de Toyo Pharmar, DN-9693 de Daiichi Seiyaku, docetaxel eliprabina, acetato de eliptinio, EPMTC de Tsumura, las epotilonas, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, FR-57704 de Fujisawa, nitrato de galio, genkwadafnina, GLA-43 de Chugai, GR-63178 de Glaxo, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, HO-221 de Green Cross, homoharringtonina, hidroxiurea, ICRF-187 de BTG, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, JI-36 de Otsuka, K-477 de Ramot, K-76COONa de Otsuka, K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de MECT Corp, L-623 de American Cyanamid, leucorregulina, lonidamina, LU-23-112 de Lundbeck, LY-186641 de Lilly, MAP de NCI (US), maricina, MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de Medco, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, MGI136 de Molecular Genetics, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, MST-16 de Zenyaku Kogyo, N-(retinoil)aminoácidos, N-021 de Nisshin Flour Milling, deshidroalaninas N-acetiladas, nafazatrom, NCU-190 de Taisho, derivado de nocodazol, Normosang, NSC-145813 de NCI, NSC-361456 de NCI, NSC-604782 de NCI, NSC-95580 de NCI, octreotida, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Org-10172 de Akzo, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, PD-111707 de Warner-Lambert, PD-115934 de Warner-Lambert, PD-131141 de Warner-Lambert, PE1001 de Pierre Fabre, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, porfirina de Efamol, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de Invitron, RA-700 de Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo Breweries, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, RP-49532 de Rhone-Poulenc, RP-56976 de Rhone-Poulenc, SK&F-104864 de SmithKIine, SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray, SP-10094 de SeaPharm, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS-554 de SS Pharmaceutical, estripoldinona, estipoldiona, SUN 0237 de Suntory, SUN 2071 de Suntory, superóxido dismutasa, T-506 de Toyama, T-680 de Toyama, taxol, TEI-0303 de Teijin, tenipósido, taliblastina, TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, topotecán, topostina, TT-82 de Teijin, UCN-01 de Kyowa Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, Ukrain, USB-006 de Eastman Kodak, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanólidos y YM-534 de Yamanouchi.
Alternativamente, los presentes compuestos también pueden usarse en terapias conjuntas con otros agentes antineoplásicos, tales como acemanano, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, HIT diclofenaco, interferón alfa, daunorubicina, doxorubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirubicina, epoetina beta, fosfato de etopósido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación de gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, alfa-fetoproteína fetal humana, ácido ibandrónico, idarubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-N1, interferón alfa-n3, interferón alfacon-1, interferón alfa natural, interferón beta, interferón beta-1a, interferón beta-1b, interferón gamma, interferón gamma-1a natural, interferón gamma-1b, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecán, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinano, letrozol, interferón alfa leucocitario, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN bicatenario con apareamiento erróneo, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatino, nilutamida, noscapina, proteínas estimuladoras de la eritropoyesis novedosas, NSC 631570 octreotida, oprelvekina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, polisulfato sódico de pentosano, pentostatina, picibanilo, pirarubicina, anticuerpo policlonal anti-timocitos de conejo, polietilenglicolinterferón alfa-2a, porfímero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, retinamida RII, rituximab, romurtida, lexidronam samario (153 Sm), sargramostim, sizofirano, sobuzoxano, sonermina, cloruro de estroncio-89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecán, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfano, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis tumoral alfa, natural, ubenimex, vacuna contra el cáncer de vejiga, vacuna de Maruyama, vacuna de lisado de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina estimalámero, o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diazicuona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastima SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunógeno gastrina 17, terapia génica con HLA-B7 (Vical), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetán, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, AcM contra CA 125 (Biomira), AcM contra el cáncer (Japan Pharmaceutical Development), AcM contra HER-2 y Fc (Medarex), AcM 105AD7 idiotípico (CRC Technology), AcM contra CEA idiotípico (Trilex), AcM LYM-1-yodo 131 (Techniclone), AcM contra mucina epitelial polimórfica-itrio 90 (Antisoma), marimastat, menogarilo, mitumomab, motexafin gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecán, satraplatino, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etiletiopurpurina de estaño, tirapazamina, vacuna contra el cáncer (Biomira), vacuna contra el melanoma (Universidad de Nueva York), vacuna contra el melanoma (Instituto Sloan Kettering), vacuna de oncolisado de melanoma (Colegio Médico de Nueva York), vacuna de lisados de células de melanoma virales (Hospital Royal Newcastle) o valspodar.
Alternativamente, los presentes compuestos pueden usarse también en terapias conjuntas con inhibidores de VEGFR incluyendo:
N-(4-clorofenil)-4-(4-piridinilmetil)-1-ftalazinamina;
4-[4-[[[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]fenoxi]-N-metil-2-piridincarboxamida;
N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida;
3-[(4-bromo-2,6-difluorofenil)metoxi]-5-[[[[4-(1-pirrolidinil)butil]amino]carbonil]amino]-4-isotiazolcarboxamida;
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(1-metil-4-piperidinil)metoxi]-4-quinazolinamina;
éster 3-[5,6,7,13-tetrahidro-9-[(1-metiletoxi)metil]-5-oxo-12H-indeno[2,1-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-12-il]propílico de N,N-dimetil-glicina;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida;
N-[3-cloro-4-[(3-fluorofenil)metoxi]fenil]-6-[5-[[[2-(metilsulfonil)etil]amino]metil]-2-furanil]-4-quinazolinamina;
4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-fenil]benzamida; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinazolinamina; N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina; N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((3-(1,3-oxazol-5-il)fenil)amino)-3
piridincarboxamida; 2-(((4-fluorofenil)metil)amino)-N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifuorometil)fenil)-3-piridincarboxamida; N-[3-(azetidin-3-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-2-(4-fluoro-bencilamino)-nicotinamida; 6-fluoro-N-(4-(1-metiletil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-piridincarboxamida; N-(3-(1,1-dimetiletil)-1H-pirazol-5-il)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(3-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida; 2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-((2-(1-pirrolidinil)etil)oxi)-4-(trifluorometil)fenil)-3-piridincarboxamida; N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(4-(pentafluoroetil)-3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(3-((3-azetidinilmetil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(3-(4-piperidiniloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((2-(3-piridinil)etil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida; 2-(1H-indazol-6-ilamino)-N-[3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida; N-[1-(2-dimetilamino-acetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida; 2-(1H-indazol-6-ilamino)-N-[3-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida; N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida; N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida; N-[4-(terc-butil)-3-(3-piperidilpropil)fenil][2-(1H-indazol-6-ilamino)(3-piridil)]carboxamida; N-[5-(terc-butil)isoxazol-3-il][2-(1H-indazol-6-ilamino)(3-piridil)]carboxamida; y N-[4-(terc-butil)fenil]-[2-(1H-indazol-6-ilamino)(3-piridil)]carboxamida. En terapia de combinación pueden usarse otros compuestos descritos en las siguientes patentes y solicitudes de
patente: documentos US 6.258.812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6.235.764, WO 01/32651, US 6.630.500, US 6.515.004, US 6.713.485, US 5.521.184, US 5.770.599, US 5.747.498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5.990.141, WO 00/12089 y WO 00/02871.
En algunas realizaciones, la combinación comprende una composición de la presente invención en combinación con al menos un agente antiangiogénico. Los agentes incluyen composiciones químicas preparadas de manera sintética in vitro, anticuerpos, regiones de unión a antígeno, radionúclidos, y combinaciones y conjugados de los mismos. Un agente puede ser un agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina o, más generalmente, puede actuar para inhibir o estimular su diana (por ejemplo, activación o inhibición de receptor o enzima), y fomentar de ese modo la muerte celular o detener el crecimiento celular.
Los agentes antitumorales a modo de ejemplo incluyen HERCEPTINTM (trastuzumab), que puede usarse para tratar el cáncer de mama y otras formas de cáncer, y RITUXANTM (rituximab), ZEVALINTM (ibritumomab tiuxetán) y LYMPHOCIDETM (epratuzumab), que pueden usarse para tratar linfoma no Hodgkin y otras formas de cáncer, GLEEVACTM que puede usarse para tratar leucemia mieloide crónica y tumores del estroma gastrointestinal, y BEXXARTM (yodo 131-tositumomab) que puede usarse para el tratamiento de linfoma no Hodgkin.
Los agentes antiangiogénicos a modo de ejemplo incluyen ERBITUXTM (IMC-C225), agentes inhibidores de KDR (receptor de dominio cinasa) (por ejemplo, anticuerpos y regiones de unión a antígeno que se unen específicamente al receptor de dominio cinasa), agentes anti-VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a VEGF, receptores de VEGF solubles o una región de unión a ligando de los mismos) tal como AVASTINTM o VEGF-TRAPTM, y agentes anti-receptor de VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente al mismo), agentes inhibidores de EGFR (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente al mismo) tal como ABX-EGF (panitumumab), IRESSATM (gefitinib), TARCEVATM (erlotinib), agentes anti-Ang1 y anti-Ang2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a los mismos o sus receptores, por ejemplo, Tie2/Tek), y agentes inhibidores de cinasa anti-Tie2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente al mismo). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden incluir uno o más agentes (por ejemplo, anticuerpos, regiones de unión a antígeno o receptores solubles) que se unen específicamente y que inhiben la actividad de factores de crecimiento, tales como antagonistas de factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, también conocido como factor de dispersión), y anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a su receptor “c-met”.
Otros agentes antiangiogénicos incluyen Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Ceretti et al, publicación estadounidense n.º 2003/0162712; patente estadounidense n.º 6.413.932), agentes anti-TWEAK (por ejemplo, anticuerpos que se unen específicamente o regiones de unión a antígeno o antagonistas de receptores de TWEAK solubles; véase, Wiley, patente estadounidense n.º 6.727.225), dominio de desintegrina ADAM para antagonizar la unión de la integrina a sus ligandos (Fanslow et al., publicación estadounidense n.º 2002/0042368), anticuerpos antiefrina y/o anticuerpos anti-receptor de eph que se unen específicamente o regiones de unión a antígeno (patentes estadounidenses n.os 5.981.245; 5.728.813; 5.969.110; 6.596.852; 6.232.447; 6.057.124 y los miembros de la familia de patente de las mismas), y antagonistas anti-PDGF-BB (por ejemplo, anticuerpos que se unen específicamente o regiones de unión a antígeno) así como anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a ligandos de PDGF-BB, y agentes inhibidores de cinasa de PDGFR (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente al mismo).
Agentes antiangiogénicos/antitumorales adicionales incluyen: SD-7784 (Pfizer, EE.UU.); cilengitida (Merck KGaA, Alemania, documento EPO 770622); pegaptanib octasódico, (Gilead Sciences, EE.UU.); Alfastatin, (BioActa, RU); M-PGA, (Celgene, EE.UU., documento US 5712291); ilomastat, (Arriva, EE.UU., documento US 5892112); emaxanib, (Pfizer, EE.UU., documento US 5792783); vatalanib, (Novartis, Suiza); 2-metoxiestradiol, (EntreMed, EE.UU.); TLC ELL-12, (Elan, Irlanda); acetato de anecortave, (Alcon, EE.UU.); AcM alfa-D148, (Amgen, EE.UU.); CEP-7055,(Cephalon, EE.UU.); AcM anti-Vn, (Crucell, Países Bajos) DAC:antiangiogénico, (ConjuChem, Canadá); angiocidina, (InKine Pharmaceutical, EE.UU.); KM-2550, (Kyowa Hakko, Japón); SU-0879, (Pfizer, EE.UU.); CGP79787, (Novartis, Suiza, documento EP 970070); tecnología ARGENT, (Ariad, EE.UU.); YIGSR-Stealth, (Johnson & Johnson, EE.UU.); fragmento E de fibrinógeno, (BioActa, RU); inhibidor de la angiogénesis, (Trigen, RU); TBC-1635, (Encysive Pharmaceuticals, EE.UU.); SC-236, (Pfizer, EE.UU.); ABT-567, (Abbott, EE.UU.); metastatina, (EntreMed, EE.UU.); inhibidor de la angiogénesis, (Tripep, Suecia); maspina, (Sosei, Japón); 2-metoxiestradiol, (Oncology Sciences Corporation, EE.UU.); ER-68203-00, (IVAX, EE.UU.); Benefin, (Lane Labs, EE.UU.); Tz-93, (Tsumura, Japón); TAN-1120, (Takeda, Japón); FR-111142, (Fujisawa, Japón, documento JP 02233610); factor plaquetario 4, (RepliGen, EE.UU., documento EP 407122); antagonista de factor de crecimiento endotelial vascular, (Borean, Dinamarca); terapia contra el cáncer, (Universidad de Carolina del Sur, EE.UU.); bevacizumab (DCIp), (Genentech, EE.UU.); inhibidores de la angiogénesis, (SUGEN, EE.UU.); XL 784, (Exelixis, EE.UU.); XL 647, (Exelixis, EE.UU.); AcM, integrina alfa5beta3, segunda generación, (Applied Molecular Evolution, EE.UU. y Medlmmune, EE.UU.); terapia génica, retinopatía, (Oxford BioMedica, RU); clorhidrato de enzastaurina (USAN), (Lilly, EE.UU.); CEP 7055, (Cephalon, EE.UU. y Sanofi-Synthelabo, Francia); BC 1, (Instituto Genovés de Investigación del Cáncer, Italia); inhibidor de la angiogénesis, (Alchemia, Australia); antagonista de VEGF, (Regeneron, EE.UU.); agente antiangiogénico derivado de BPI y rBPI 21, (XOMA, EE.UU.); Pl 88, (Progen, Australia); cilengitida (DCIp), (Merck KGaA, Alemania; Universidad Técnica de Múnich, Alemania, Fundación de Investigación y Clínica Scripps, EE.UU.); cetuximab (DCI), (Aventis, Francia); AVE 8062, (Ajinomoto, Japón); AS 1404, (Cancer Research Laboratory, Nueva Zelanda); SG 292, (Telios, EE.UU.); endostatina, (Hospital Infantil de Boston, EE.UU.); ATN 161, (Attenuon, EE.UU.); ANGIOSTATINA, (Hospital Infantil de Boston, EE.UU.); 2-metoxiestradiol, (Hospital Infantil de Boston, EE.UU.); ZD 6474, (AstraZeneca, RU); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, RU); PPI 2458, (Praecis, EE.UU.); AZD 9935, (AstraZeneca, RU); AZD 2171, (AstraZeneca, RU); vatalanib (DCIp), (Novartis, Suiza y Schering AG, Alemania); inhibidores de la ruta del factor tlsular, (EntreMed, EE.UU.); pegaptanib (DICp), (Gilead Sciences, EE.UU.); xantorrizol, (Universidad de Yonsei, Corea del Sur); vacuna, a base de genes, VEGF-2, (Fundación de Investigación y Clínica Scripps, EE.UU.); SPV5.2, (Supratek, Canadá); SDX 103, (Universidad de California en San Diego, EE.UU.); PX 478, (ProlX, EE.UU.); METASTATINA, (EntreMed, EE.UU.); troponina I, (Universidad de Harvard, EE.UU.); SU 6668, (SUGEN, EE.UU.); OXI 4503, (OXiGENE, EE.UU.); o-guanidinas, (Dimensional Pharmaceuticals, EE.UU.); motuporamina C, (Universidad de la Columbia Británica, Canadá); CDP 791, (Celltech Group, RU); atiprimod (DCIp), (GlaxoSmithKIine, RU); E 7820, (Eisai, Japón); CYC 381, (Universidad de Harvard, EE.UU.); AE 941, (Aeterna, Canadá); vacuna, angiogénesis, (EntreMed, EE.UU.); inhibidor del activador del plasminógeno de tipo urocinasa, (Dendreon, EE.UU.); oglufanida (DCIp), (Melmotte, EE.UU.); inhibidores del HIF-1 alfa, (Xenova, RU); CEP 5214, (Cephalon, EE.UU.); BAY RES 2622, (Bayer, Alemania); angiocidina, (InKine, EE.UU.); A6, (Angstrom, EE.UU.); KR 31372, (Instituto Coreano de Investigación de Tecnología Química, Corea del Sur); GW 2286, (GlaxoSmithKIine, RU); EHT 0101, (ExonHit, Francia); CP 868596, (Pfizer, EE.UU.); CP 564959, (OSI, EE.UU.); CP 547632, (Pfizer, EE.UU.); 786034, (Glaxo SmithKIine, RU); KRN 633, (Kirin Brewery, Japón); sistema de administración de fármacos, intraocular, 2-metoxiestradiol, (EntreMed, EE.UU.); anginex, (Universidad de Maastricht, Países Bajos, y Universidad de Minnesota, EE.UU.); ABT 510, (Abbott, EE.UU.); AAL 993, (Novartis, Suiza); VEGI, (ProteomTech, EE.UU.); inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa, (Instituto Nacional del Envejecimiento, EE.UU.); SU 11248, (Pfizer, EE.UU. y SUGEN EE.UU.); ABT 518, (Abbott, EE.UU.); YH16, (Yantai Rongchang, China); S-3APG, (Hospital Infantil de Boston, EE.UU. y EntreMed, EE.UU.); AcM, KDR, (ImClone Systems, EE.UU.); AcM, alfa5 beta1, (Protein Design, EE.UU.); inhibidor de cinasa KDR, (Celltech Group, RU, y Johnson & Johnson, EE.UU.); GFB 116, (Universidad del Sur de Florida, EE.UU. y Universidad de Yale, EE.UU.); CS 706, (Sankyo, Japón); profármaco de combretastatina A4, (Universidad Estatal de Arizona, EE.UU.); condroitinasa AC, (IBEX, Canadá); BAY RES 2690, (Bayer, Alemania); AGM 1470, (Universidad de Harvard, EE.UU., Takeda, Japón, y TAP, EE.UU.); AG 13925, (Agouron, EE.UU.); tetratiomolibdato, (Universidad de Michigan, EE.UU.); GCS 100, (Universidad Estatal de Wayne, EE.UU.) CV 247, (Ivy Medical, RU); CKD 732, (Chong Kun Dang, Corea del Sur); AcM, factor de crecimiento endotelial vascular, (Xenova, RU); irsogladina (DCI), (Nippon Shinyaku, Japón); RG 13577, (Aventis, Francia); WX 360, (Wilex, Alemania); escualamina (DCIp), (Genaera, EE.UU.); RPI 4610, (Sirna, EE.UU.); terapia contra el cáncer, (Marinova, Australia); inhibidores de heparanasa, (InSight, Israel); KL 3106, (Kolon, Corea del Sur); Honokiol, (Universidad de Emory, EE.UU.); ZK CDK, (Schering AG, Alemania); ZK Angio, (Schering AG, Alemania); ZK 229561, (Novartis, Suiza, y Schering AG, Alemania); XMP 300, (XOMA, EE.UU.); VGA 1102, (Taisho, Japón); moduladores del receptor de VEGF, (Pharmacopeia, EE.UU.); antagonistas de VE-cadherina-2, (ImClone Systems, EE.UU.); vasostatina, (Institutos Nacionales de Salud, EE.UU.); vacuna, Flk-1, (ImClone Systems, EE.UU.); TZ 93, (Tsumura, Japón); TumStatin, (Hospital Beth Israel, EE.UU.); FLT 1 soluble truncado (receptor de factor de crecimiento endotelial vascular 1), (Merck & Co, EE.UU.); ligandos de Tie2, (Regeneron, EE.UU.); e inhibidor de trombospondina 1, (Fundación Allegheny sobre Salud, Educación e Investigación, EE.UU.).
Alternativamente, los presentes compuestos pueden usarse también en terapias conjuntas con otros agentes antineoplásicos, tales como antagonistas de VEGF, otros inhibidores de cinasa incluyendo inhibidores de p38, inhibidores de KDR, inhibidores de EGF e inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MMP), inhibidores de COX-2 incluyendo celecoxib, AINE, o inhibidores de av13.
La presente memoria descriptiva también da a conocer procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmulas I’-V.
En la familia de compuestos de fórmulas I’-V también se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término “sales farmacéuticamente aceptables” abarca sales comúnmente usadas para formar sales de
metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Pueden prepararse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmulas I’-V a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, arilalifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, 1-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmulas I’-V incluyen sales metálicas, tales como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales preparadas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil-piperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil-morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales pueden prepararse mediante medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiados con el compuesto de fórmulas I’-V. Cuando un grupo básico y un grupo ácido están presentes en la misma molécula, un compuesto de fórmulas I’-V puede formar también sales internas.
PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS GENERALES
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse según los siguientes procedimientos de los esquemas 1-13, en los que los sustituyentes son tal como se definieron para las fórmulas I’-V anteriores, excepto cuando se indique de otro modo.
Se usan las siguientes abreviaturas en toda la memoria descriptiva:
HOAc -ácido acético
MeCN -acetonitrilo NH4Cl -cloruro de amonio Ar -argón HATU -hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio PyBop -hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidino-fosfonio Pd2(dba)3 -bis(dibencilidenacetona)paladio BINAP -2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo TEAC -carbonato de bis(tetra-etilamonio) BBr3 -tribromuro de boro BSA -albúmina de suero bovino Br2 -bromo Cs2CO3 -carbonato de cesio CHCl3 -cloroformo Cu -cobre CuI -yoduro de cobre (I) Et2O -dietil éter DBU -1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DIBAL -hidruro de diisobutilalumino DIAD -azodicarboxilato de diisopropilo DIEA -diisopropiletilamina DMF -dimetilformamida DMAP -4-dimetilaminopiridina DMSO -dimetilsulfóxido EDC, EDCl -clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida dppa -difenilfosforilazida EtOAc -acetato de etilo FBS -suero bovino fetal g -gramo h -hora HBr -ácido bromhídrico HCl -ácido clorhídrico HOBt -1-hidroxibenzotriazol hidratado H2 -hidrógeno H2O2 -peróxido de hidrógeno LiHMDS -bis(trimetilsilil)-amiduro de litio MCPBA -ácido meta-cloroperbenzoico MgSO4 -sulfato de magnesio MeOH -metanol
Mel -yoduro de metilo CH2Cl2, DCM -cloruro de metileno NMP -N-metilpirrolidinona ml -mililitro N2 -nitrógeno Pd/C -paladio sobre carbono Pd(OAc)2 -acetato de paladio Pd(OH)2 -hidróxido de paladio Pd(PPh3)4 -tetrakis(trifenilfosfina)paladio Pd(dppf)Cl2 -cloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio PBS -solución salina tamponada con fosfato POCl3 -oxicloruro de fósforo K2CO3 -carbonato de potasio TA -temperatura ambiente NaHCO3 -bicarbonato de sodio NaBH4 -borohidruro de sodio NaOtBu -terc-butóxido de sodio NaOH -hidróxido de sodio NaH -hidruro de sodio Nal -yoduro de sodio Na2SO4 -sulfato de sodio TBTU -tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio THF -tetrahidrofurano Et3N, TEA -trietilamina TFA -ácido trifluoroacótico P(t-bu)3 -tri(terc-butil)fosfina H2O -agua Esquema 1
Pueden prepararse pirimidinonas sustituidas 6 mediante el procedimiento explicado en el esquema 1. La alquilación de la pirimidinona 1 (preparada de manera similar a la descrita en el documento WO 94/26715) tal como con un haluro de alquilo en presencia de base (por ejemplo, Cs2CO3 o LiHMDS) a una temperatura de aproximadamente TA, proporciona la 3-alquilpirimidinona 2. La bromación de la 3-alquilpirimidinona 2, tal como con Br2 en presencia de 5 base (por ejemplo, NaHCO3) a una temperatura de aproximadamente TA, proporciona la 5-bromo-3alquilpirimidinona 3. Para compuestos de la invención en los que X es O, el acoplamiento de 5-bromo-3alquilpirimidinona 3 tal como con acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico apropiado, proporciona la 5fenilpiridinona 4. Se mantiene la reacción a una temperatura > aproximadamente 50ºC, preferiblemente a una temperatura superior a aproximadamente 75ºC, más preferiblemente a aproximadamente 90ºC. Se prepara el fenol 10 5 mediante desalquilación de la 5-(4-metoxifenil)piridinona 4, tal como mediante tratamiento con HBr a una temperatura superior a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 130ºC. El tratamiento del fenol 5 con un anillo halosustituido, tal como en presencia de DMAP y NMP, proporciona compuestos 6. Preferiblemente, la reacción es a una temperatura superior a TA, preferiblemente superior a aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a aproximadamente 90ºC. Más preferiblemente, se calienta la reacción usando un microondas (150
15 W).
Esquema 2
Alternativamente, pueden prepararse compuestos de la invención en los que Y es S mediante el método descrito en el esquema 2. La alquilación de la tiona 7 (preparada siguiendo el procedimiento de J. Spychala, Syn. Comm., 27
20 (11):1943-1949 (1997), proporciona la 2-alquiltio-pirimidinona 8. Etapas posteriores similares a las descritas en el esquema 1, proporcionan la tio-5-(4-hidroxifenil)pirimidinona 2-sustituida 12. El tratamiento adicional con el haluro proporciona compuestos 13.
Esquema 3
Pueden prepararse compuestos de la invención en los que Y es -NH- y X es O tal como se muestra en el esquema
3. Se trata la 2-metiltiopirimidinona 12 con la amina apropiada, tal como en presencia de ácido (por ejemplo, HCl) y se calienta a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, preferiblemente superior a aproximadamente 100ºC, más preferiblemente a aproximadamente 120ºC. Puede calentarse la reacción con un microondas (100 W) para formar la amina 14. El acoplamiento de la amina 14 con el cloruro apropiado, similar al método descrito en el esquema 1, proporciona el compuesto 15.
Esquema 4
Alternativamente, pueden prepararse compuestos de la invención en los que Y es -NH- y X es O tal como se muestra en el esquema 4. Se derivatiza la 2-metiltiopirimidinona 13 (R es CH3) para dar la 2-cloropirimidinona 17 por medio del producto intermedio de hidroxilo 16 tal como mediante tratamiento del tiocompuesto con peróxido de hidrógeno de urea y TFAA, preferiblemente a aproximadamente TA; seguido por POCl3 y base. Se realiza la
15 cloración a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, preferiblemente superior a aproximadamente 100ºC, más preferiblemente a aproximadamente 125ºC. El tratamiento de la 2-cloropirimidinona 17 con la amina adecuada, tal como en presencia de ácido (por ejemplo, HCl) preferiblemente a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a aproximadamente 60ºC, proporciona compuestos 17. Alternativamente, se calienta la reacción con un microondas (60 W).
Esquema 5
Pueden prepararse compuestos de pirimidina de la invención tal como mediante el método descrito en el esquema
5. El acoplamiento de Suzuki de ácidos borónicos 19 con 2-amino-5-halopirimidina 20, tal como en presencia de un catalizador de Pd (por ejemplo, Pd(PPh)4) y a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, preferiblemente a aproximadamente 80ºC, proporciona el compuesto bicíclico 21. El tratamiento de la amina 21 con un halocompuesto apropiado, tal como un derivado de yodobenceno o de bromo, en presencia de un catalizador de Pd (por ejemplo, Pd(OAc)2), 2-bisciclohexil-1,1-bifenil-fosfina y KOtBu, en un disolvente apropiado tal como dimetilacetamida y tolueno, proporciona la amina sustituida 22. Se mantiene la reacción a una temperatura superior a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 200ºC y preferiblemente se calienta en un microondas. La desalquilación del metoxicompuesto 22, tal como con tiofenol y base (por ejemplo, K2CO3) en un disolvente tal como NMP, a una temperatura superior a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 120ºC, proporciona el fenol 23. Se acopla el fenol 23 con un anillo halosustituido, tal como con una cantidad catalítica de DMAP a una temperatura superior a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 180ºC, y más preferiblemente se calienta en un microondas, para proporcionar piridinas 24. Puede lograrse la sustitución adicional de la amina para proporcionar compuestos 25.
Esquema 6
De manera similar a los métodos descritos en el esquema 5, pueden prepararse compuestos de pirimidina de la invención tal como mediante el método descrito en el esquema 6. El acoplamiento de Suzuki de ácidos borónicos 19 con 2,5-dihalopirimidina 26, tal como en presencia de un catalizador de Pd (por ejemplo, Pd(dppf)Cl2) y a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a aproximadamente 80ºC, proporciona el compuesto bicíclico 27. El tratamiento del halocompuesto 27 con una amina apropiada, tal como una anilina, en presencia de un catalizador de Pd (por ejemplo, Pd(OAc)2), BINAP y NaOtBu, en un disolvente apropiado tal como tolueno, a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, preferiblemente a aproximadamente 100ºC, proporciona la amina sustituida 28. La desalquilación del metoxicompuesto 28, tal como con tiofenol y K2CO3 en un disolvente tal como NMP, a una temperatura superior a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 120ºC, proporciona el fenol 29, que puede acoplarse con un anillo halosustituido, tal como con una cantidad catalítica de DMAP a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, preferiblemente a aproximadamente 110ºC, para proporcionar piridinas 30. Puede lograrse la alquilación adicional de la amina, tal como mediante desprotonación con base fuerte (por ejemplo, NaH) a una temperatura superior a aproximadamente TA, preferiblemente a aproximadamente 50ºC y tratamiento con haloalquilo (Rb-LG) a una temperatura superior a aproximadamente TA, preferiblemente a aproximadamente 50ºC, para proporcionar compuestos 31.
Esquema 7
ta
De manera similar a los métodos descritos anteriormente, pueden prepararse compuestos de piridazina de la invención tal como mediante el método descrito en el esquema 7. El acoplamiento de Suzuki de ácidos borónicos 32 5 con 2,5-dihalopirimidina 33, tal como en presencia de un catalizador de Pd (por ejemplo, Pd(PPh3)4) y a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a aproximadamente 80ºC, proporciona el compuesto bicíclico 34. La desalquilación del metoxicompuesto 34, tal como con BBr3 (por ejemplo, 1 M) en un disolvente tal como CH2Cl2, a una temperatura de aproximadamente TA, proporciona el fenol 35. Cuando Y es -NH-, la aminación del clorocompuesto 34 con una amina apropiada, tal como una anilina, en presencia de un ácido (por
10 ejemplo, TFA) en un disolvente apropiado tal como DMSO, a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, preferiblemente a aproximadamente 80ºC, proporciona la amina sustituida 36. Puede acoplarse la amina sustituida 36 con un anillo halosustituido, tal como con polvo de Cu y base (por ejemplo, NaOH) a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, preferiblemente a aproximadamente 120ºC, más preferiblemente en un microondas (60 W), para proporcionar la piridazina 37.
15 Cuando Y es -CH2-, puede alquilarse el clorocompuesto 34, tal como con B-bencil-9-BBN y K2CO3 en presencia de Pd catalítico, preferiblemente Pd(DPPF)Cl2, a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, preferiblemente a aproximadamente 65ºC, para proporcionar compuestos de piridazina sustituidos con alquilo.
Cuando Y es -O-, puede sustituirse el clorocompuesto 34 con alcoholes, tales como con Cs2CO3 en presencia de DMF, a una temperatura superior a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 150ºC, más
20 preferiblemente en un microondas, para proporcionar compuestos de piridazina oxisustituidos. También puede convertirse el metoxicompuesto en el fenol mediante tratamiento con clorhidrato de piridina a una temperatura superior a aproximadamente 100ºC, preferiblemente superior a aproximadamente 150ºC, más preferiblemente a aproximadamente 170ºC.
Esquema 8
Pueden prepararse compuestos de la invención, en los que Y es -C(O)NH- tal como mediante el método descrito en el esquema 8. Se prepara el éster metílico del ácido 1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico 40 a partir de 45 amino-fenol 38 y éster dimetílico del ácido 2-metilen-succínico 39 a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, preferiblemente superior a aproximadamente 100ºC, más preferiblemente a aproximadamente 110ºC. El acoplamiento del fenol 40 con un haluro similar al descrito en el esquema 3 proporciona el éter 41. La desesterificación de 41, tal como mediante tratamiento con base, proporciona el ácido carboxílico 42. Puede aminarse el ácido 42 tal como con tratamiento con una amina en presencia de reactivos de acoplamiento (por
10 ejemplo, EDC y HOBT), lo que proporcionó la amida 43.
Esquema 9 Pueden prepararse compuestos de la invención, en los que Y es -OCH2- tal como mediante el método descrito en el
esquema 9. Puede prepararse el ácido 5-oxopirrolidin-3-carboxílico 46 mediante la reacción de 3-fluoro-4
metoxibencenamina 44 con ácido itacónico 45 a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, preferiblemente
superior a aproximadamente 100ºC, más preferiblemente a aproximadamente 110ºC. Se consigue la formación del
5 alcohol 47 mediante tratamiento del ácido 46 en primer lugar con cloroformiato de isobutilo en presencia de base, tal
como TEA, a una temperatura inferior a TA, preferiblemente a aproximadamente 0ºC, seguido por reducción, tal
como con NaBH4. El tratamiento del alcohol 47 con R’OH, tal como en presencia de DIAD y PPh3 a una temperatura
a aproximadamente TA proporcionó el éter 48. La conversión del metoxicompuesto 48 mediante un método similar al
descrito en el esquema 7 proporcionó el fenol 49. El tratamiento del fenol 49 con el haluro apropiado tal como en 10 presencia de DMAP a una temperatura superior a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente
180ºC, más preferiblemente en un microondas, para proporcionar los éteres 50 deseados.
Esquema 10
Pueden prepararse compuestos de la invención, en los que YR es H, tal como mediante el método descrito en el
15 esquema 10. El tratamiento de un haluro 51 apropiado se acopla con un alcohol 52 tal como con DMAP a una temperatura superior a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 160ºC, más preferiblemente en un microondas, para proporcionar el éter deseado 53. El tratamiento del halocompuesto 53 con la amina cíclica deseada, tal como pirrolidin-2-ona, en presencia de TEAC, 8-hidroxiquinolina y CuI, a una temperatura superior a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 150ºC, más preferiblemente en un microondas,
20 proporciona los compuestos deseados 54.
Esquema 11 Pueden prepararse los compuestos de la invención, en los que Y es -NHC(O)- tal como mediante el método descrito en el esquema 11. El tratamiento del ácido carboxílico 55 tal como con TEA y un alcohol, en presencia de DPPA, a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, preferiblemente superior a aproximadamente 100ºC, más preferiblemente a aproximadamente 120ºC forma la amina protegida 56. La desprotección, tal como con Pd/C y H2, proporciona la amina 57. El acoplamiento con un reactivo de carbonilo apropiado, tal como un cloruro de ácido, en presencia de base, tal como K2CO3, proporciona la amida 58 deseada. La conversión del éter 58 en el alcohol 59, mediante un procedimiento similar al descrito en el esquema 7, seguido por acoplamiento con un haluro apropiado proporciona la pirrolidona 60 de la invención.
Esquema 12
Pueden prepararse pirrolidonas de la invención, en las que Y es o bien -C(=O)-, o bien -CH(OH)- o bien -CH(OMe)
tal como mediante el método descrito en el esquema 12. Puede lograrse la preparación del carbonilo protegido 61 tal
como mediante tratamiento de la amina 44 con ácido itacónico y clorhidrato de N-metoximetanamina y HOBt en
presencia de base, tal como Et3N a aproximadamente TA. Se logra el compuesto de carbonilo sustituido 62 deseado 15 a través de alquilación, tal como mediante tratamiento con un reactivo de Grignard (por ejemplo, R’MgCl) a una
temperatura superior a aproximadamente TA, preferiblemente a aproximadamente 50ºC. La conversión del éter 62
en el alcohol 63, mediante un procedimiento similar al descrito en el esquema 7, seguido por acoplamiento con un
haluro apropiado, proporciona los compuestos de carbonilo de la invención 64. La reducción de los carbonilos 64, tal
como mediante tratamiento con NaBH4 a una temperatura de aproximadamente TA, forma los alcoholes 65. La 20 alquilación de los alcoholes 65, tal como mediante tratamiento con base (por ejemplo, NaH) seguido por la reacción
con el haluro de alquilo apropiado, proporciona el éter deseado 66.
Esquema 13 Pueden prepararse los compuestos de hidantoína de la invención tal como mediante el método descrito en el esquema 13. La preparación del quinolinil éter 68, tal como a través de la reacción mediada por Cs2CO3 del alcohol 67 con el compuesto de halo-benceno apropiado a una temperatura superior a aproximadamente TA, preferiblemente a aproximadamente 40ºC, seguido por la reducción del grupo nitro, tal como mediante tratamiento con hidrazina en presencia de un catalizador (por ejemplo, níquel Raney) proporciona la amina 69. Se forma la hidantoína 70, tal como mediante adición de isocianatoacetato de etilo y tratamiento con DBU. Se logra la alquilación para formar hidantoínas sustituidas 71 tal como mediante tratamiento con un haluro de alquilo y LiHMDS. Puede lograrse la sustitución alternativa en el anillo de las quinolinas tal como mediante eliminación de grupos más lábiles (por ejemplo, grupos bencilo) tal como mediante tratamiento con PdOH/C en un disolvente apropiado tal como un alcohol (por ejemplo, MeOH) y reacción con base (por ejemplo, Cs2CO3) y dihaloalquilos, y el tratamiento con el haloalquil éter resultante con una amina (cíclica, ramificada o de cadena lineal) a una temperatura superior a aproximadamente TA, preferiblemente superior a aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a aproximadamente 60ºC, para proporcionar el compuesto 72 deseado.
Los compuestos de partida definidos en los esquemas 1-13 también pueden estar presentes con grupos funcionales en forma protegida si es necesario y/o en forma de sales, siempre que esté presente un grupo de formación de sal y sea posible la reacción en forma de sal. Si así se desea, un compuesto de fórmula I’ puede convertirse en otro compuesto de fórmula I’ o un N-óxido del mismo; un compuesto de fórmula I’ puede convertirse en una sal; una sal de un compuesto de fórmula I’ puede convertirse en el compuesto libre u otra sal; y/o una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula I’ puede separarse en los isómeros individuales.
Pueden obtenerse N-óxidos de manera conocida haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I’ con peróxido de hidrógeno, Oxone, o un perácido, por ejemplo mCPBA, en un disolvente inerte, por ejemplo CH2Cl2, o una mezcla de H2O y un alcohol tal como MeOH o EtOH, a una temperatura de entre aproximadamente -10-35ºC, tal como de aproximadamente 0ºC-TA.
Si uno o más de otros grupos funcionales, por ejemplo carboxilo, hidroxilo, amino o mercapto, están protegidos o es necesario protegerlos en un compuesto de fórmula I’ o en la preparación de compuestos de fórmula I’, debido a que no deben participar en la reacción, éstos son grupos tales como los usados habitualmente en la síntesis de compuestos peptídicos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácidos nucleicos y azúcares.
Los grupos protectores pueden estar ya presentes en precursores y deben proteger los grupos funcionales en cuestión frente a reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Una característica de los grupos protectores es que ellos mismos se prestan fácilmente, es decir sin reacciones secundarias indeseadas, a la eliminación, normalmente mediante solvólisis, reducción, fotólisis o también mediante actividad enzimática, por ejemplo en condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El experto conoce, o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente y a continuación en el presente documento.
La protección de tales grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de eliminación se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia convencionales, tales como J.F.W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, Londres y Nueva York (1973), en T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, Nueva York (1981), en “The Peptides”, Volumen 3, E. Gross y J. Meienhofer, editores, Academic Press, Londres y Nueva York (1981), en “Methoden der organischen Chemie” (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4ª edición, Volumen 15/1, Georg Tieme Verlag, Stuttgart (1974), en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, “Aminosauren, Peptide, Proteine” (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel (1982), y en Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide und Derivate” (Química de los hidratos de carbono: monosacáridos y derivados), Georg Tieme Verlag, Stuttgart (1974).
En las etapas de procedimiento adicionales, llevadas a cabo según se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben participar en la reacción pueden estar presentes en forma desprotegida o pueden estar protegidos, por ejemplo, mediante uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente en “grupos protectores”. Entonces se eliminan los grupos protectores completa o parcialmente según uno de los métodos allí descritos.
Pueden prepararse sales de un compuesto de fórmula I’ con un grupo de formación de sal de manera conocida per se. Por tanto, pueden obtenerse sales de adición de ácidos de compuestos de fórmula I’ mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado. También puede convertirse una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo, un dihalogenuro de un compuesto de fórmula I’) en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo, un monohalogenuro); esto puede realizarse calentando para dar una masa fundida, o por ejemplo calentando como sólido a alto vacío a temperatura elevada, por ejemplo desde 130 hasta 170ºC, expulsándose una molécula del ácido por molécula de un compuesto de fórmula I’.
Habitualmente, las sales pueden convertirse en compuestos libres, por ejemplo tratándolas con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino, hidrogenocarbonatos de metal alcalino o hidróxidos de metal alcalino, normalmente carbonato de potasio o hidróxido de sodio.
Todas las etapas de procedimiento descritas en el presente documento pueden llevarse a cabo en condiciones de reacción conocidas, preferiblemente en aquéllas mencionadas específicamente, en ausencia de o habitualmente en presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente tales como los inertes frente a los reactivos usados y que pueden disolver éstos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes de neutralización, por ejemplo intercambiadores iónicos, normalmente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en forma de H+, dependiendo del tipo de reacción y/o reactantes a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el intervalo de desde aproximadamente -100ºC hasta aproximadamente 190ºC, preferiblemente desde aproximadamente -80ºC hasta aproximadamente 150ºC, por ejemplo a de aproximadamente -80 a aproximadamente 60ºC, a TA, a de aproximadamente -20 a aproximadamente 40ºC o en el punto de ebullición del disolvente usado, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno.
Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida y productos transitorios, si éstos contienen grupos de formación de sal. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de tales compuestos, siempre que la reacción no se vea alterada por ello.
En determinados casos, normalmente en procedimientos de hidrogenación, es posible lograr reacciones estereoselectivas, que permiten, por ejemplo, una recuperación más fácil de los isómeros individuales.
Los disolventes a partir de los cuales pueden seleccionarse aquéllos que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen por ejemplo H2O, ésteres, normalmente alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo, EtOAc, éteres, normalmente éteres alifáticos, por ejemplo, Et2O o éteres cíclicos, por ejemplo, THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, normalmente benceno o tolueno, alcoholes, normalmente MeOH, EtOH o 1-propanol, IPOH, nitrilos, normalmente CH3CN, hidrocarburos halogenados, normalmente CH2Cl2, amidas de ácido, normalmente DMF, bases, normalmente bases nitrogenadas heterocíclicas, por ejemplo piridina, ácidos carboxílicos, normalmente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo, AcOH, anhídridos de ácidos carboxílicos, normalmente anhídridos de ácidos de alcano inferior, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, normalmente ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos disolventes, por ejemplo, disoluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripción del procedimiento. Tales mezclas de disolventes también pueden usarse en el procesamiento, por ejemplo en cromatografía.
La presente memoria descriptiva también da a conocer aquellas formas del procedimiento en las que se parte de un compuesto que puede obtenerse en cualquier fase como un producto transitorio y se llevan a cabo las etapas que faltan, o interrumpe el procedimiento en cualquier fase, o se forma un material de partida en las condiciones de reacción, o se usa dicho material de partida en forma de una sal o derivado de reactivo, o se produce un compuesto que puede obtenerse por medio del procedimiento y se procesa dicho compuesto in situ.
Los compuestos de fórmula I’, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la cristalización (presentes como solvatos).
Los materiales de partida de la invención, se conocen, están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse en analogía a o según métodos conocidos en la técnica.
En la preparación de materiales de partida, los grupos funcionales existentes que no participan en la reacción deben protegerse, si es necesario. Se describieron grupos protectores preferidos, su introducción y su eliminación anteriormente o se describen en los ejemplos.
Todos los materiales de partida restantes se conocen, pueden prepararse según procedimientos conocidos o pueden obtenerse comercialmente; en particular, pueden prepararse usando procedimientos tal como se describen en los ejemplos.
Los compuestos de la presente invención pueden tener, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y por tanto, pueden existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante resolución de las mezclas racémicas según procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante formación de sales diastereoisoméricas, mediante tratamiento con un ácido o una base ópticamente activos. Ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y después la separación de la mezcla de diaestereoisómeros mediante cristalización seguida por liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral elegida de manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Todavía otro método disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diaestereoisómeros sintetizados pueden separarse mediante medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización
o sublimación y después hidrolizarse para producir el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden obtenerse asimismo usando materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por tanto aparecer como racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros individuales, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Todas de tales formas isoméricas de estos compuestos están includas expresamente en la presente invención.
Los compuestos de esta invención también pueden representarse en múltiples formas tautoméricas, por ejemplo, tal como se ilustra a continuación:
La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento.
Los compuestos también pueden aparecer en formas isoméricas de dobles enlaces cis o trans o E o Z. Todas de tales formas isoméricas de tales compuestos están includas expresamente en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento están includas expresamente en la presente invención.
Los sustituyentes en los restos de anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) pueden unirse a átomos específicos, mediante lo cual se pretende que se fijen a ese átomo, o pueden dibujarse sin estar unidos a un átomo específico, mediante lo cual se pretende que esté unido a cualquier átomo disponible que no esté ya sustituido con un átomo distinto de H (hidrógeno).
Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas de anillos heterocíclicos unidos a otro sistema de anillos. Tales sistemas de anillos heterocíclicos pueden unirse mediante un átomo de carbono o un heteroátomo en el sistema de anillos.
Alternativamente, puede sintetizarse un compuesto de cualquiera de las formulas definidas en el presente documento, según cualquiera de los procedimientos definidos en el presente documento. En los procedimientos definidos en el presente documento, las etapas pueden realizarse en un orden alternativo y pueden estar precedidas, o seguidas, por etapas de protección/desprotección adicionales según sea necesario. Los procedimientos pueden comprender adicionalmente el uso de condiciones de reacción apropiadas, incluyendo disolventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, piridina, K2CO3, y similares), catalizadores y formas de sal de los anteriores. Los productos intermedios pueden aislarse o seguir con ellos in situ, con o sin purificación. En la técnica se conocen métodos de purificación e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (de fase líquida y gaseosa, y similares), extracción, destilación, trituración, HPLC de fase inversa y similares. En la técnica se conocen condiciones de reacción tales como temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiental) y puede ajustarse tal como se apropiado para la reacción.
Tal como puede apreciarse por el experto en la técnica, no se pretende que los esquemas de síntesis anteriores comprendan una lista exhaustiva de todos los medios mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Resultarán evidentes métodos adicionales para los expertos habituales en la técnica. Adicionalmente, las diversas etapas de síntesis descritas anteriormente pueden realizarse en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados. En la técnica se conocen transformaciones de química de síntesis y metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de compuestos inhibidores descritos en el presente documento e incluyen, por ejemplo, aquellos tales como los descritos en R. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª edición, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, “Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis”, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky y A. Pozharski, “Handbook of Heterocyclic Chemistry”, 2ª edición (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky, “The Practice of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, “Reductions by the Alumino-and Borohydrides en Organic Synthesis”, 2ª edición, Wiley-VCH, (1997); y L. Paquette, editor, “Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis”, John Wiley and Sons (1995).
Los compuestos de esta invención pueden modificarse agregando funcionalidades apropiadas para potenciar propiedades biológicas selectivas. En la técnica se conocen tales modificaciones e incluyen las que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción.
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Se obtuvieron disolventes anhidros tales como DMF, THF, CH2Cl2 y tolueno de Aldrich
Chemical Company, EMD entre otros. Ejemplo 1
2-Bencil-5-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-3-metil-3H-pirimidin-4-ona
Etapa 1: Preparación de 2-bencil-3H-pirimidin-4-ona
Se preparó 2-bencil-3H-pirimidin-4-ona tal como se describió en el documento WO 94/26715.
Etapa 2: Preparación de 2-bencil-3-metil-3H-pirimidin-4-ona
Se añadió Cs2CO3 (24,6 g, 75,7 mmol) a 2-bencil-3H-pirimidin-4-ona (etapa 1, 12,8 g) en DMF (80 ml) y THF (60 ml) a 0ºC. Tras 10 min., se añadió MeI (4,3 ml, 68,8 mmol), y se calentó la reacción hasta TA. Tras 3 h, se decantó la reacción, se diluyó con CH2Cl2, y se lavó con H2O, y disolución ac. sat. de NaCl. Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. Se añadieron Et2O y hexano (1:1) y se evaporó el disolvente proporcionando un sólido marrón. Se trituró el sólido con EtOAc al 30%/hexano produciendo el compuesto del título como un sólido de color marrón claro. Se purificó el filtrado mediante cromatografía con MeOH al 0-5%/CHCl3 produciendo compuesto adicional. EM (ESI de ion pos.) m/z: 201,0. (M+H). Calc. para C12H12N2O; 200,09.
Etapa 3: Preparación de 2-bencil-5-bromo-3-metil-3H-pirimidin-4-ona
Se añadió Br2 (2,62 ml, 52 mmol) a 2-bencil-3-metil-3H-pirimidin-4-ona (etapa 2, 9,3 g, 47 mmol) en CHCl3 (100 ml) y NaHCO3 sat. (100 ml). Tras 30 min., se separó la fase orgánica, se secó (Na2SO4) y se filtró a través de una capa de sílice. Se concentró el filtrado a presión reducida, y se formó una mezcla azeotrópica con CHCl3 (2 veces). Se secó el compuesto bruto a alto vacío durante 16 h proporcionando el compuesto del título. EM (ESI de ion pos.) m/z: 279,0, 281,1. Calc. para C12H11BrN2O: 278,01.
Etapa 4: Preparación de 2-bencil-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona
Se calentaron 2-bencil-5-bromo-3-metil-3H-pirimidin-4-ona (etapa 3, 11,1 g, 39,9 mmol), ácido 4-metoxi-3fluorofenilborónico (10,12 g, 59 mmol) y Pd(PPh3)4 (2,3 g, 1,9 mmol) en Na2CO3 2 M (100 ml) y dioxano (150 ml) hasta 90ºC durante 1 h. Se enfrió la reacción hasta TA, y se diluyó con H2O y CH2Cl2. Se separaron los compuestos orgánicos y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se filtraron a través de una capa de sílice. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadieron Et2O/hexano (1:1) y se concentró la reacción a vacío para dar un sólido marrón. Se trituró el sólido con Et2O al 20%/hexano produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo. EM (ESI de ion pos.) m/z: 325,2. Calc. para C19H17FN2O2: 324,13.
Etapa 5: Preparación de 2-bencil-5-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona
Se añadió HBr (al 40%, calidad de reactivo ACS) a 2-bencil-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona (etapa 4, 9 g, 26 mmol) en HOAc (90 ml). Se calentó la reacción hasta 130ºC y se monitorizó mediante HPLC. Tras 3 h, se enfrió la reacción hasta TA y se recogió el sólido por filtración. Se lavó el sólido con H2O y Et2O y se secó produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo. EM (ESI de ion pos.) m/z: 311,1. Calc. para C18H15FN2O2: 310,11.
Etapa 6: Preparación de 2-bencil-5-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-3-metil-3Hpirimidin-4-ona
Se calentaron 2-bencil-5-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona (etapa 5, 200 mg, 0,64 mmol), 4-cloro-6metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinolina (217 mg, 0,64 mmol) y DMAP (39 mg, 0,32 mmol) en dioxano (3,5 mmol) y NMP (1,2 ml) hasta 90ºC en un microondas CEM (150 W, 10 min., a potencia máxima). Se evaporó el dioxano y se purificó el compuesto bruto mediante HPLC prep. (CH3CN al 1-95% /H2O (0,1% de TFA)) produciendo la sal de TFA del compuesto del título como un vidrio amarillo. EM (ESI de ion pos.) m/z: 611,2. Calc. para C35H35FN4O5: 610,26.
Se prepararon los siguientes ejemplos en la tabla 1 de manera similar a los procedimientos descritos en el ejemplo
1.
Tabla 1
Ej.
Estructura y nombre Fórmula mol. Masa EM (MH+)
2
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-6-metil-2(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona C29H24FN3O4 497,18 498,0
3
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona C28H22FN3O4 483,16 484,2
4
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona C29H24FN3O4 497,18 498,0
5
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3,6-dimetil2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona C30H26FN3O4 511,19 512,1
6
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona C34H33FN4O5 596,24 597,3
7
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona C30H27N3O5 509,20 510,0
8
5-(3-fluoro-4-((7-(((2R)-2-hidroxi-3-(4-morfolinil)-propil)oxi)-6metoxi-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)pirimidinona C35H35FN4O6 626,25 627,2
9
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(1-pirrolidinil)propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona C35H35FN4O4 594,26 595
Ejemplo 10
5-[4-(6,7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-2-(4-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona
Etapa 1: Preparación de 2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona
5 Se preparó este compuesto siguiendo el procedimiento de J. Spychala, Syn. Comm., 27 (11) :1943-1949 (1997).
Etapa 2: Preparación de 3-metil-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona
Se suspendió 2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona (etapa 1, 6,29 g, 44,2 mmol) en DMF (100 ml), se enfrió hasta 0ºC, y se añadió DMF adicional (50 ml). Se añadió LiHMDS sólido (9,58 g, 57,3 mmol) en una porción, y se agitó la reacción a 0ºC. Se añadió MeI (3,6 ml, 57,8 mmol) por medio de una jeringa, y se calentó la reacción hasta TA y se agitó
10 durante 20,75 h. En este momento, se vertió la mezcla en 300 ml de H2O y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron, y se purificaron sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 3:1 � 3:2 � 1:1) dando el compuesto del título. EM (ESI de ion pos.) m/z: 157. Calc. para C6H8N2OS: 156,04.
Etapa 3: Preparación de 5-bromo-3-metil-2-metiltio-4(3H)-pirimidinona
15 Se disolvió 3-metil-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona (etapa 2, 3,31 g, 21,2 mmol) en CHCl3 (50 ml) y se enfrió hasta 0ºC bajo Ar. Se añadió Br2 (1,25 ml, 25,4 mmol) por medio de una jeringa, y se agitó la reacción a 0ºC durante 35 min.,
momento en el cual el análisis de CCF indicó el consumo completo del material de partida. Se extinguió la reacción con 40 ml de NaHCO3 saturado, se calentó hasta TA, y se agitó durante la noche. Se extrajo la reacción con CH2Cl2 (3 x 25 ml), y se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron dando el compuesto del título, que no requirió purificación adicional. EM (ESI de ion pos.) m/z: 236. Calc. para C6H7BrN2OS: 233,95.
Etapa 4: Preparación de 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona
Se suspendieron 5-bromo-3-metil-2-metiltio-4(3H)-pirimidinona (etapa 3, 14,77 g, 62,8 mmol), ácido 3-fluoro-4metoxifenilboronico (20,11 g, 118,3 mmol), Pd2(dba)3 (1,869 g, 2,04 mmol), ligando S-phos (Strem Chemical, 3,45 g, 8,40 mmol) y K3PO4 (42,27 g, 199,1 mmol) en tolueno (200 ml). Se burbujeó Ar a través de la disolución durante 5 min., y se puso la reacción en un baño de aceite (100ºC) y se agitó durante 6,25 h, momento en el cual el análisis de CL-EM indicó una reacción completa. Se enfrió la reacción hasta TA y se dejó en reposo durante la noche. Se diluyó con CH2Cl2 (200 ml) y se filtró a través de una capa de una pulgada de gel de sílice que se lavó exhaustivamente con MeOH, EtOAc y CH2Cl2. (Parte del material sólido adherido al matraz tuvo que llevarse a agua y extraerse con EtOAc por separado). Se combinaron todo el filtrado (y los extractos en EtOAc) y se concentraron, dando como resultado un sólido naranja. Se trató esto con hexanos y se filtró, y se lavó repetidamente el sólido de color amarillo claro resultante con hexanos y entonces se puso a alto vacío durante la noche. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI de ion pos.) m/z: 281. Calc. para C13H13FN2O2S: 280,07.
Etapa 5: Preparación de 5-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-3-metil-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona
Se suspendió 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona (etapa 4, 10,05 g, 35,85 mmol) en HOAc glacial (60 ml) y se añadió HBr (240 ml, al 48%). Se puso la reacción en un baño de aceite (110ºC) y se agitó durante 1,5 h. Se calentó la reacción hasta 120ºC y se agitó durante 1,5 h adicionales, y tiempo en el cual CL-EM mostró muy poco material de partida. Se enfrió la reacción hasta 0ºC, y se añadió EtOAc (300 ml). Se añadió NaHCO3 saturado (0,2 l), se transfirió la reacción a un matraz Erlenmeyer de 2 l, y se añadieron 0,83 l de NaHCO3 saturado. Se agitó la reacción durante la noche, entonces se añadieron más NaHCO3 (300 ml) y NaOH 5 N (100 ml), y se agitó la reacción durante 30 min. y luego se filtró. Se recogió el sólido mientras que se ajustaba el pH del filtrado a aproximadamente 5 usando NaOH 5 N y se filtró de nuevo. Se combinó el sólido de ambas filtraciones y secó a vacío dando el compuesto del título. EM (ESI de ion pos.) m/z: 267. CaIc. para C12H11FN2O2S Peso mol.: 266,05.
Etapa 6: Preparación de 5-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-fluorofenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona
Se suspendió 5-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-3-metil-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona (etapa 5, 0,39 g, 1,5 mmol) en 3,6 ml de p-fluoroanilina y se añadió HCl concentrado (1 gota). Se calentó la reacción en un microondas a 120ºC y 100 W durante 10 min. (usando una característica Powermax en un microondas CEM). Se enfrió la reacción hasta TA y se diluyó con EtOAc (100 ml). Se extrajo la fase orgánica con NaOH 1 N (3 x 15 ml), y se neutralizaron los extractos acuosos con HCl concentrado. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 20 ml), y se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y concentraron dando el compuesto deseado. EM (ESI de ion pos.) m/z: 330. Calc. para C17H13F2N3O2: 329,10.
Etapa 7: Preparación de 5-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4ona
Se suspendieron 5-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-fluorofenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona (etapa 6, 296,7 mg, 0,901 mmol), cloruro de 3,4-dimetoxiquinolina (313,9 mg, 1,404 mmol) y DMAP (28 mg, 0,23 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 ml) y se calentaron en un microondas a 120ºC y 300 W durante 20 min. Se enfrió la reacción hasta TA y se concentró. Se purificó la mezcla usando en primer lugar HPLC de fase inversa (CH3CN al 10% � 95%/H2O con el 0,1% de TFA) y entonces filtrando 2 veces a través de una capa de 0,5 pulgadas - 1 pulgada de gel de sílice con EtOAc. Se recogieron fracciones con compuesto puro y se concentraron para dar el compuesto del título. EM (ESI de ion pos.) m/z: 517. Calc. para C28H22F2N4O4: 516,16.
Ejemplo 11
5-[4-(6,7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-2-(3-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona 5
Etapa 1: Preparación de 5-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona
Se suspendieron 5-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-3-metil-2-metiltio-4(3H)-pirimidinona (ej. 12, 522,7 mg, 1,963 mmol), cloruro de 3,4-dimetoxiquinolina (591 mg, 2,64 mmol) y DMAP (72 mg, 0,589 mmol) en 4,0 ml de 1,4-dioxano y se calentaron en un microondas a 300 W y 120ºC durante 20 min. Se repitió este proceso 3 veces usando 528 mg, 528 mg y 536 mg del material de partida. Se combinaron las cuatro reacciones, se concentraron, y se filtraron a través de una capa de gel de sílice (EtOAc/hexanos 3:1) dando el compuesto del título. EM (ESI de ion pos.) m/z:
454. Calc. para C23H20FN3O4S: 453,12.
Etapa 2: Preparación de 5-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-metil-3H-pirimidin-4-ona.
Se disolvió 5-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona (etapa 1, 1,048 g, 2,3 mmol) en CH3CN (15 ml) y TFA (1,7 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió peróxido de hidrógeno de urea (290 mg, 3,09 mmol), y se agitó la reacción durante 5 min. Se añadió anhídrido trifluoroacético (0,43 ml, 3,09 mmol), y se calentó la reacción hasta TA y se agitó durante 40 min. Se extinguió la mezcla con H2O (10 ml) y EtOAc (25 ml) y se dejó en reposo durante la noche. Se añadieron NaHCO3 saturado (10 ml) y EtOAc, y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc, y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron, y se purificaron sobre gel de sílice (EtOAc� EtOAc/MeOH 1:1) dando el compuesto del título. EM (ESI de ion pos.) m/z: 411. Calc. para C21H17FN3O5: 410,39.
Etapa 3: Preparación de 2-cloro-5-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-metilpirimidin-4 (3H)-ona
Se disolvió 5-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-metil-3H-pirimidin-4-ona (etapa 2, 678,8 mg, 1,605 mmol) en POCl3 (16 ml) y N,N-dimetilanilina (1,6 ml) y se calentó a 125ºC durante 8,5 h y entonces se enfrió hasta TA y se agitó durante la noche. Se concentró la reacción, se diluyó con CH2Cl2 (125 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (25 ml, 17 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. Debido a la propensión del título compuesto a la hidrólisis, se usó el cloruro bruto para la siguiente reacción.
Etapa 4: Preparación de 5-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-(3-fluorofenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4ona.
Se disolvió el 2-cloro-5-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-metilpirimidin-4 (3H)-ona bruto de la etapa 3 en 15 ml de 1,4-dioxano. A 5 ml de esta disolución se le añadió m-fluoroanilina (0,2 ml) y HCl concentrado (1 gota). Se calentó la reacción en el microondas a 60ºC y 60 W durante 5 min. antes de enfriarse hasta TA. Se concentró la mezcla y se filtró a través de una capa de una pulgada de gel de sílice con EtOAc� EtOAc/MeOH 2:1 • MeOH/EtOAc 3:2. Se concentró el filtrado y se purificó usando HPLC de fase inversa (MeCN al 10% � 95%/H2O con el 0,1% de TFA). Finalmente, se filtró el compuesto de nuevo a través una capa de una pulgada de gel de sílice en una columna de pipeta con EtOAc dando el compuesto del título. EM (ESI de ion pos.) m/z: 517. Calc. para C28H22F2N4O4: 516,16.
Se prepararon los siguientes ejemplos en la tabla 2 de manera similar a los procedimientos descritos en o bien el ejemplo 10 o bien el ejemplo 11.
Tabla 2
Ej.
Estructura Fórmula mol. Peso molecular EM (MH+)
12
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2metiltio-4(3H)-pirimidinona C23H20FN3O4S 453,12 454,0
13
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona C28H23FN4O4 498,17 499,0
14
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-((2fluorofenil)amino)-3-metil-4(3H)-pirimidinona C28H22F2N4O4 516,16 517,0
15
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propoxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona C33H29FN6O4 592,22
16
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2ciclopentil-3-metil-4(3H)-pirimidinona C27H26FN3O4 475,19
17
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-2-((4-fluorofenil)amino)-3-metil-4(3H)pirimidinona C34H33F2N5O5 629,24 630,2
18
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2((4-metilfenil)amino-4(3H)-pirimidinona C29H25FN4O4 512,19 513,0
19
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2((4-trifluorometil)fenil)amino-4(3H)-pirimidinona C29H22F4N4O4 566,16 567,1
20
2-((4-(dimetilamino)fenil)amino)-5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil4(3H)-pirimidinona C36H39FN6O5 654,30 655
21
2-((2,2-dimetilpropil)amino)-5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-4(3H)pirimidinona C33H40FN5O5 605,30 606
22
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona C34H34FN5O5 611,25 612
23
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2((2-metilpropil)amino)-4(3H)-pirimidinona C26H27FN4O4 478,20 479
24
5-(4-(6,7-bis(metoxi)-4-quinoliniloxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2(metil(fenil)amino)-4(3H)-pirimidinona C29H25FN4O4 512,19 513
25
5-(4-(6,7-bis(metoxi)-4-quinoliniloxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2((1-feniletil)amino)-4(3H)-pirimidinona C30H27FN4O4 526,20 527
26
5-(4-(6,7-bis(metoxi)-4-quinoliniloxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2fenil-4(3H)-pirimidinona C28H22FN3O4 483,16 484
27
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2(1-pirrolidinil)-4(3H)pirimidinona C26H25FN4O4 476,19 477
28
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona C36H38FN5O4 623,29 624
29
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2((3-metilbutil)(fenil)amino)-4(3H)-pirimidinona C33H33FN4O4 568,25 569
30
5-(3-fluoro-4-(6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propoxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-2-((4-fluorofenil)metil)-3-metil-4(3H)pirimidinona C35H34F2N4O5 628,25 629
31
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((fenilmetoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona C35H28FN3O4 573,21 574
32
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-((2(dimetilamino)etil)amino)-3-metil-4(3H)pirimidinona C26H28FN5O4 493,21 494
33
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2((ciclopropilmetil)amino)-3-metil-4(3H)-pirimidinona C26H25FN4O4 476,19 477
34
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2((fenilmetil)amino)-4(3H)-pirimidinona C29H25FN4O4 512,19 513
35
5-(4-((7-(3-(4-etil-1-piperazinil)propoxi)-6-metoxi-4quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)pirimidinona C37H40FN5O4 637,31 638
36
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-((4-metilfenil)metil)-4(3H)pirimidinona C36H37FN4O5 624,27 625
37
5-(3-fluoro-4-((7-((3-(4-hidroxi-1-piperidinil)propil)oxi)-6metoxi-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)pirimidinona C36H37FN4O5 624,27 625
Se prepararon los siguientes ejemplos en la tabla 3 de manera similar a los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores.
Tabla 3
Ej.
Estructura Fórmula mol. Peso mol. EM (MH +)
37a
(Compuesto de referencia) 4-bencil-1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin4-iloxi]-fenil}-piperazin-2-ona C34H37FN4O5 600,27 601
37b
(Compuesto de referencia) 1-bencil-4-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin4-iloxi-fenil}-piperazin-2,5-diona C34H35FN4O6 614,25 615
37c
(Compuesto de referencia) 1-bencil-4-[4-{7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil]piperazin-2,5-diona C34H28FN3O5 577,20 578
37d
5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-metil-2-(piridin-2ilamino)-3H-pirimidin-4-one C27H22FN5O4 499,17 500
37e
5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-2-(2-dipropilaminociclohexilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona C34H42FN5O4 603,32 604
37f
2-(amino-fenil-metil)-5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3fluorofenil]-3-metil-3H-pirimidin-4-ona C29H25FN4O4 512,19 513
37g
5-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]fenil}-2-fenilamino-3H-pirimidin-4-tiona C33H32FN5O4S 613,22 614
37h
5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-metil-2-[1-(2,2,2trifluoro-acetil)piperidin-3-ilamino]-3H-pirimidin-4-ona C29H27F4N5O5 601,19 602
37i
5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-metil-2-(1-propilpiperidin-3-ilamino)-3H-pirimidin-4-ona C30H34FN5O4 547,26 548
37j
2-(1-acetil-piperidin-3-ilamino)-5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3fluoro-fenil]-3-metil-3H-pirimidin-4-ona C29H30FN5O5 547,22 548
37k
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((2piperidinilmetil)amino)-4(3H)-pirimidinona C28H30FN5O4 519,23 520
37l
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(3piperidinilamino)-4(3H)-pirimidinona C27H28FN5O4 505,21 506
37m
2-(4-acetil-1-piperazinil)-5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3fluorofenil)-3-metil-4(3H)-pirimidinona C28H28FN5O5 533,21 534
37n
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-hidroxi-3metil-4(3H)-pirimidinona C22H18FN3O5 423,12 424
37o
(Compuesto de referencia) 3-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1-metil-6-(3piridinilamino)-2(1H)-piridinona C28H23FN4O4 498,17 499
37p
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2(ciclohexilamino)-3-metil-4(3H)-pirimidinona C28H29FN4O4 504,22 505
37q
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(4-(1metiletil)-1-piperazinil)-4(3H)-pirimidinona C29H32FN5O4 533,24 534
37r
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(4metil-1-piperazinil)-4(3H)-pirimidinona C27H28FN5O4 505,21 506
37s
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)-propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-2-(hidroxi(fenil)metil)-3-metil-4(3H)-pirimidinona C35H35FN4O6 626,25 627
37t
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-((4-fluoro-2metilfenil)amino)-4(3H)-pirimidinona C28H22F2N4O4 516,16 517
37u
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-((4-fluoro-2metilfenil)amino)-3-metil-4(3H)-pirimidinona C29H24F2N4O4 530,18 531
37v
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((2feniletil)amino)-4(3H)-pirimidinona C30H27FN4O4 526,20 527
37w
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(4-etil-1piperazinil)-3-metil-4(3H)-pirimidinona C28H30FN5O4 519,23 520
37x
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)3-metil-4(3H)-pirimidinona C28H21F2N3O4 501,15 502
37y
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-2-(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona C33H32FN5O5 597,24 598
37z
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((1R)1-feniletil)-4(3H)-pirimidinona C30H26FN3O4 511,19 512
37aa
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-4(3H)pirimidinona C22H18FN3O4 407,13 408
37ab
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(fenilamino)4(3H)-pirimidinona C27H21FN4O4 484,15 485
37ac
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-((4-metoxi-fenil)amino)-4(3H)pirimidinona C35H36FN5O6 641,26 642
37ad
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-((4-metilfenil)amino)-4(3H)pirimidinona C35H36FN5O5 625,27 626
37ae
2-((4-clorofenil)amino)-5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-4(3H)-pirimidinona C34H33ClFN5O5 645,22 646
37af
(Ejemplo de referencia) 5-(3-fluoro-4-((7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona C28H22FN3O4 483,16 484
37ag
5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilcarbonil)-4(3H)-pirimidinona C35H33FN4O6 624,24 625
37ah
5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona C29H24FN4O3 497,18 498
Ejemplo 38
5-(4-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N-fenilpirimidin-2-amina
Etapa 1: Preparación de 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirimidin-2-amina
5 En un matraz de fondo redondo de 500 ml bajo N2, se mezclaron ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (5,0 g, 29,4 mmol) y 5-yodopirimidin-2-amina (5,5 g, 24,9 mmol). Se añadieron tolueno (100 ml), EtOH (40 ml) y H2O (20 ml), seguido por la adición de Na2CO3 (3,0 g, 24,2 mmol). Se burbujeó un flujo de N2 a través de la mezcla durante 5 min. antes de que se añadiera el catalizador Pd(PPh)4 (0,30 g, 0,26 mmol). Se calentó la mezcla a 80ºC bajo N2 durante 20 h mediante lo cual se enfrió hasta TA. Se añadió una disolución de NaOH (5 N, 10 ml) a la
10 mezcla y se continuó con la agitación durante 10 min. Se filtró la mezcla y se lavó el sólido con H2O (3 x 10 ml), seguido por una mezcla de hexanos-EtOAc (1:1, 30 ml). Se secó el sólido al aire dando el compuesto del título. EM (ESI de ion pos.) m/z: 220. Calc. para C11H10FN3O: 219,08.
Etapa 2: Preparación de 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N-fenilpirimidin-2-amina
Se puso en un tubo de microondas una mezcla de 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirimidin-2-amina (etapa 1, 0,44 g,
15 2,0 mmol) y bromobenceno (0,60 g, 4,0 mmol) en N,N'-dimetilacetamida (1,0 ml) y tolueno (1,0 ml) y se trató con Pd(OAc)2 (0,024 g, 0,1 mmol), 2-bisciclohexil-1,1-bifenil-fosfina (Strem Chemical, 0,070 g, 0,20 mmol) y KOtBu (0,44 g, 4,0 mmol). Se desgasificó la mezcla con N2 (2 veces) y se sometió a calentamiento con microondas a 200ºC durante un total de 20 min. Después de enfriarse la mezcla hasta TA, se filtró a través de un lecho de Celite®. Se lavó el sólido con EtOAc (3 x 10 ml), y se lavó la fase orgánica combinada con H2O, NH4Cl (sat.), se secó con
20 Na2SO4, y se concentró para dar un aceite. La purificación sobre sílice usando hexanos-EtOAc (3:1) dio como resultado el compuesto deseado como un sólido amarillo. EM (ESI de ion pos.) m/z: 296. Calc. para C17H14FN3O: 295,11.
Etapa 3: Preparación de 2-fluoro-4-(2-(fenilamino)pirimidin-5-il)fenol
Se calentó una mezcla de 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N-fenilpirimidin-2-amina (etapa 2, 0,066 g, 0,22 mmol), tiofenol (0,20 g, 1,0 mmol) y K2CO3 (0,15 g, 1,1 mmol) en NMP (2 ml) a 120ºC durante 20 h. Se enfrió la mezcla hasta TA y se diluyó con H2O (4 ml). Tras agitar durante 10 min., se filtró la suspensión resultante, y se lavó adicionalmente el sólido con H2O. Se lavó el sólido con hexanos proporcionando el compuesto del título como un sólido marrón. EM (ESI de ion pos.) m/z: 282. Calc. para C16H12FN3O: 281,10.
5 Etapa 4: Preparación de 5-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N-fenilpirimidin-2-amina
Se trató una mezcla de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (0,064 g, 0,28 mmol) y 2-fluoro-4-(2-(fenilamino)pirimidin-5il)fenol (etapa 3, 0,48 g, 0,17 mmol) en dioxano (1,0 ml) y piridina (0,5 ml) con una cantidad catalítica de DMAP (0,12 g, 0,1 mmol). Se calentó la mezcla con irradiación de microondas a 180ºC durante 30 min. Tras enfriar a TA, se diluyó la mezcla con NaOH (0,2 N, 6 ml), y se filtró la suspensión. Se purificó adicionalmente el sólido resultante
10 sobre sílice con el 0-5% de (NH3-MeOH en DCM) produciendo el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ESI de ion pos.) m/z: 469. Calc. para C27H21FN4O3: 468,16.
Ejemplo 39
{2-[4-(6,7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]pirimidin-5-il}-fenil-amina
15 Etapa 1: Preparación de 5-bromo-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirimidina
A una mezcla de 5-bromo-2-yodopirimidina (3,0 g, 10 mmol) y ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (2,0 g, 12 mmol) en dioxano (15 ml) y H2O (5 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,1 g, 0,12 mmol) y Na2CO3 (2,0 g, 19 mmol) bajo argón. Se agitó la mezcla a TA durante 20 h y se calentó adicionalmente a 80ºC durante 20 h. Se enfrió la mezcla hasta TA y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con H2O, NH4Cl (sat.), se secó (Na2SO4), y se concentró.
20 Se repartió el residuo bruto en éter-CH2Cl2 1:1 y se filtró proporcionando el compuesto del título como un copo. Se concentró el filtrado y se trituró con MeOH proporcionando un segundo lote de producto sólido. EM (ESI de ion pos.) m/z: 283, 285. Calc. para C11H8BrFN2O: 281,98.
Etapa 2: Preparación de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N-fenilpirimidin-5-amina
En un matraz de fondo redondo de 50 ml bajo nitrógeno, se cargaron 5-bromo-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirimidina
25 (etapa 1, 0,40 g, 1,41 mmol), anilina (0,28 g, 3,0 mmol), Pd(OAc)2, (0,015 g, 0,067 mmol), BINAP (0,090 g, 0,064 mmol) y NaOtBu (0,27 g, 2,8 mmol). Se añadió tolueno (5,0 ml) y se calentó la mezcla a 100ºC durante 24 h. Se enfrió la mezcla hasta TA y se repartió entre CH2Cl2 y H2O. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación sobre sílice con MeOH al 1% en CH2Cl2 proporcionó el compuesto del título como un sólido morado. EM (ESI de ion pos.) m/z: 296. Calc. para C17H14FN3O: 295,11.
30 Etapa 3: Preparación de {2-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-pirimidin-5-il}-fenil-amina
Se calentó una mezcla de 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N-fenilpirimidin-2-amina (etapa 2, 0,23 g, 0,78 mmol), tiofenol (0,50 g, 4,6 mmol) y K2CO3 (0,50 g, 3,6 mmol) en NMP (1,5 ml) a 120ºC durante 20 h. Se enfrió la mezcla hasta TA y se diluyó con H2O (4 ml). La extracción con CH2Cl2 seguida por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (MeOH al 1% en EtOAc) proporcionó el fenol deseado como una película de color naranja oscuro. (M+1/e: 282.) Se mezcló el fenol
35 con 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (0,26 g, 1,2 mmol), DMAP (0,030 g, 0,25 mmol) en piridina (1,0 ml) y dioxano (1,0 ml). Se calentó la mezcla a 110ºC durante 14 h, se concentró, y se calentó adicionalmente en tolueno (5 ml). Se purificó el residuo sobre sílice usando MeOH en CHCl3 (al 0-3%). Se disolvió parte de la fracción de producto en EtOAc y se lavó con NaOH (1 N, 2 veces) para producir el compuesto del título. EM (ESI de ion pos.) m/z: 469. Calc. para C27H21FN4O3: 468,16.
Ejemplo 40
2-(4-(6,7-Dimetoxinaftalen-1-iloxi)-3-fluorofenil)-N-isopentil-N-fenilpirimidin-5-amina
En un matraz seco de 10 ml con barra de agitación, se puso {2-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]pirimidin-5-il}-fenil-amina (ejemplo 39, 0,030 g, 0,06 mmol) bajo N2. Se añadió THF anhidro (1,5 ml), seguido por la adición de NaH (dispersión al 60%, 0,10 g, 2,5 mmol). Se calentó la mezcla de color amarillo resultante a 50ºC durante 20 min., entonces se enfrió hasta TA. Se añadió 1-bromo-3-metilbutano (0,20 ml), y se calentó la mezcla de color amarillo resultante a 50ºC durante 4,5 h. Se extinguió la reacción con NH4Cl (semisat.) y se filtró la suspensión espesa, entonces se lavó con H2O. Se disolvió el sólido marrón en CH2Cl2 y se purificó sobre sílice (EtOAc al 50%100% en hexanos) produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo. EM (ESI de ion pos.) m/z: 539. Calc. para C32H31FN4O3: 538,24.
Ejemplo 41
{6-[4-(6,7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-piridazin-3-il}-fenil-amina
Etapa 1: Preparación de 3-cloro-6-(4-metoxi-fenil)-piridazina
Se burbujeó una mezcla de ácido 4-metoxifenilboronico (3 g, 0,02 mol) y 3,6-dicloro-piridazina (3,58 g, 0,024 mol) en Na2CO3 2 M/ EtOH-tolueno (40 ml/20 ml/100 ml) a través de N2 durante 5 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (1,15 g, 0,001 mol) bajo N2 y se calentó la reacción hasta 80ºC durante 16 h. Se diluyó la mezcla con 100 ml de EtOAc y 20 ml de agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con 50 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se lavó el sólido obtenido con EtOAc al 50%/hexano proporcionando el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM (ESI de ion pos.) m/z: 221,0 (M+H). Masa exacta calc. para C11H9ClN2O: 220,65.
Etapa 2: Preparación de 4-(6-cloro-piridazin-3-il)-fenol
Se agitó una disolución de 3-cloro-6-(4-metoxi-fenil)-piridazina (etapa 1, 2,5 g, 0,0113 mol) en BBr3 1 M/CH2Cl2 (34 ml) a TA durante 16 h. Se concentró la disolución a vacío y se redisolvió el residuo en 100 ml de EtOAc. Se lavó la fase orgánica con 40 ml de agua seguido por 40 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se lavó el sólido con una mezcla de EtOAc al 50%/hexano dando el compuesto del título como un sólido amarillo EM (ESI de ion pos.) m/z: 207,2 (M+H). Masa exacta calc. para C10H7ClN2O: 206,63.
Etapa 3: Preparación de 4-(6-fenilamino-piridazin-3-il)-fenol
A una disolución de 4-(6-cloro-piridazin-3-il)-fenol (etapa 2, 1 g, 4,84 mmol) y anilina (1,35 g, 14,52 mmol) en 20 ml de DMSO se le añadieron 5 gotas de TFA. Se calentó la reacción hasta 80ºC durante 16 h. Se enfrió la disolución hasta TA y se diluyó con 100 ml de EtOAc. Se lavó la fase orgánica con 40 ml de agua, 40 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 50%/hexano hasta EtOAc) dando el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ESI de ion pos.) m/z: 264,2 (M+H). Masa exacta calc. para C16H13N3O: 263,29.
Etapa 4: Preparación de {6-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-piridazin-3-il}-fenil-amina
Se calentó una mezcla de 4-(6-fenilamino-piridazin-3-il)-fenol (etapa 3, 0,25 g, 0,95 mmol), 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (0,212 g, 0,95 mmol), polvo de Cu (0,1 g) y gránulo de NaOH (0,1 g) en DMF/piridina (1,5 ml/1,5 ml) en un microondas (CEM Discover, 60 W, 120ºC, rampa de 12 min., mantenimiento de 18 min.). Entonces se diluyó la mezcla de reacción con 50 ml de EtOAc y se lavó con 20 ml de agua seguido por salmuera (20 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto en columna (EtOAc al 50%/hexano hasta EtOAc) produciendo el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ESI de ion pos.) m/z: 451,2 (M+H). Masa exacta calc. para C27H23N4O3: 450,49.
Ejemplo 42
4-[4-(6-Bencil-piridazin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-6,7-dimetoxi-quinolina
Etapa 1: Preparación de 3-Cloro-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-piridazina
Se burbujeó una mezcla de ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (10 g, 0,059 mol) y 3,6-dicloro-piridazina (8,79 g, 0,059 mol) en Na2CO3 2 M/EtOH/tolueno (80 ml/40 ml/200 ml) a través de N2 durante 5 min. Se añadió Pd(PPh3)4
15 cat. (3,47 g, 0,003 mol) bajo N2 y se calentó la reacción hasta 80ºC durante 16 h. Se diluyó la mezcla con 200 ml de EtOAc y 40 ml de agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con 80 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se lavó el sólido obtenido con EtOAc al 50%/hexano proporcionando un sólido blanquecino. EM (ESI de ion pos.) m/z: 239,0 (M+H). Masa exacta calc. para C11H8ClFN2O: 238,65.
Etapa 2: Preparación de 3-bencil-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-piridazina
20 Se desgasificó con N2 una disolución de 3-cloro-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-piridazina (etapa 1, 2,0 g, 8,38 mmol), Bbencil-9-BBN (0,5 ml en THF, 20 ml) y K2CO3 (3,5 g, 25,1 mmol) en 30 ml de DMF durante 5 min. Entonces se añadió Pd(DPPF)Cl2 cat. (731 mg, 1 mmol) y se calentó la reacción a 65ºC durante 3 h (baño de aceite precalentado). Se vertió la mezcla en agua con hielo y se extrajo con 50 ml 2x EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con 50 ml de salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se concentró la disolución a vacío y se
25 purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/hexano hasta EtOAc) dando un sólido de color amarillo claro. EM (ESI de ion pos.) m/z: 295,3 (M+H). Masa exacta calc. para C18H15FN2O: 294,32.
Etapa 3: Preparación de 4-(6-bencil-piridazin-3-il)-2-fluoro-fenol
Se agitó una disolución de 3-bencil-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-piridazina (etapa 2, 1,5 g, 5,1 mmol) en 25 ml de BBr3
30 1 M/CH2Cl2 a TA durante 16 h. Entonces se concentró la disolución a vacío y se redisolvió el residuo en 100 ml de EtOAc. Se lavó la fase orgánica con 40 ml de agua seguido por 40 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío dando el compuesto del título. El sólido tiene escasa solubilidad en EtOAc y CH2Cl2 y se lavó con EtOAc al 50%/hexano y entonces se utilizó en la siguiente etapa (sólido amarillo). EM (ESI de ion pos.) m/z: 281,3 (M+H). Masa exacta calc. para C17H13FN2O: 280,30.
35 Etapa 4: Preparación de 4-[4-(6-bencil-piridazin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-6,7-dimetoxi-quinolina
Se calentó una mezcla de 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinolina (0,19 g, 0,85 mmol), 4-(6-bencil-piridazin-3-il)-2-fluoro-fenol (etapa 3, 0,2 g, 0,71 mmol)y DMAP (0,1 g, 0,85 mmol) en 6 ml de tolueno en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 180ºC durante 2 h. Se enfrió la mezcla hasta TA y se diluyó con 60 ml de EtOAc. Se lavó la disolución con 20 ml de salmuera 2 veces, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo
40 adicionalmente con cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc a del 50% al 100% en hexanos) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ESI de ion pos.) m/z: 487,3 (M+H). Masa exacta calc. para C28H22FN3O3: 467,49.
Ejemplo 43
4-[2-Fluoro-4-(6-fenoxi-piridazin-3-il)-fenoxi]-6,7-dimetoxi-quinolina
Etapa 1: Preparación de 3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-6-fenoxi-piridazina
Se calentó una mezcla de 3-cloro-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-piridazina (1,0 g, 4019 mmol), fenol (0,26 g, 5,03 mmol)
5 y Cs2CO3 (1,64 g, 5,03 mmol) en 15 ml de DMF (en tubo de microondas) en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 150ºC durante 15 min. Se enfrió la mezcla hasta TA y se diluyó con 60 ml de EtOAc. Se lavó la disolución con 20 ml de NaHCO3 sat. seguido por 20 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se lavó el sólido con EtOAc al 50%/hexanos proporcionando el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM (ESI de ion pos.) m/z: 297,3 (M+H). Masa exacta calc. para C17H13FN2O2: 296,30.
10 Etapa 2: Preparación de 2-fluoro-4-(6-fenoxi-piridazin-3-il)-fenol
Se calentó una mezcla de 3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-6-fenoxi-piridazina (etapa 1, 0,60 g, 2,0 mmol) y clorhidrato de piridina (3 g) en un baño de aceite a 170ºC durante 8 h. Se retiró el clorhidrato de piridina sublimado en la parte superior del matraz de reacción, y se usó el residuo (0,65 g) en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI de ion pos.) m/z: 283,1 (M+H). Masa exacta calc. para C16H11FN2O2: 282,27.
15 Etapa 3: Preparación de 4-[2-fluoro-4-(6-fenoxi-piridazin-3-il)-fenoxi]-6,7-dimetoxi-quinolina
Se calentó una mezcla de 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinolina (0,4 g, 1,79 mmol), 2-fluoro-4-(6-fenoxi-piridazin-3-il)-fenol (etapa 2, 0,50 g, 1,79 mmol) y DMAP (0,22 g, 1,79 mmol) en 6 ml de tolueno (en tubo de microondas) en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 180ºC durante 1 h.
Se prepararon los siguientes ejemplos en la tabla 4 de manera similar a los procedimientos descritos en los ejemplos 20 anteriores.
Tabla 4
Ej.
Estructura Fórmula mol. Peso mol. EM (MH+)
43a
6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(3clorofenil)-3-piridazinamina C27H20ClFN4O3 502,12 503
43b
6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-metil-Nfenil-3-piridazinamina C28H23FN4O3 482,18 483
43c
6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2clorofenil)-3-piridazinamina C27H20ClFN4O3 502,12 503
43d
6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-clorofenil)-N-fenil-3piridazinamina C27H21ClN4O3 484,13 485
43e
4-((4-(6-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-piridazinil)-2fluorofenil)oxi)-6,7-bis(metoxi)quinolina C29H23FN4O3 494,18 495
43f
6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(3fluorofenil)-3-piridazinamina C27H20F2N4O3 486,15 487
43g
6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2metoxifenil)-3-piridazinamina C28H23FN4O4 498,17 499
43h
6-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-N-fenil-3-piridazinamina C33H32FN5O4 581,24 582
43i
6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-fenil-3piridazinamina C27H21FN4O3 468,16 469
43j
6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-N-(1H-pirazol-3-il)3-piridazinamina C24H18N6O3 438,14 439
43k
6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2,2,2trifluoroetil)-3-piridazinamina C23H18F4N4O3 474,13 475
43l
6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-Nciclopentil-3-piridazinamina C26H25FN4O3 460,19 461
43m
6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2,3dimetilfenil)-3-piridazinamina C29H25FN4O3 496,19 497
43n
6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2metilfenil)-3-piridazinamina C28H23FN4O3 482,18 483
43o
(Ejemplo de referencia) 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-2,5-difluorofenil)-N-fenil3-piridazinamina C27H20F2N4O3 486,15 487

Ejemplo 44 (Ejemplo de referencia)
1-(4-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-oxo-N-fenilpirrolidin-3-carboxamida
Etapa 1: Preparación de éster metílico del ácido 1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico
5 Se calentó una mezcla de 4-amino-fenol (3 g, 0,027 mol) y éster dimetílico del ácido 2-metilen-succínico (4,35 g, 0,027 mol) hasta 110ºC durante 16 h. Se disolvió el vidrio marrón oscuro en EtOAc y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 20%/hexano hasta EtOAC) dando el compuesto del título como un aceite naranja. EM (ESI de ion pos.) m/z: 236,2 (M+H). Masa exacta calc. para C12H13NO4: 235,24.
Etapa 2: Preparación de 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxilato de metilo
10 Se calentó una mezcla de 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinolina (1,0 g, 4,45 mmol), éster metílico del ácido 1-(4hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (etapa 1, 1,6 g, 6,7 mmol) y DMAP (0,55 g, 4,45 mmol) en 30 ml de tolueno (en 5 tubos de microondas) en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 180ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla hasta TA y se diluyó con 60 ml de EtOAc. Se lavó la disolución con 20 ml de NaHCO3 sat. seguido por 20 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo adicionalmente con
15 cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 100% hasta MeOH al 15% en EtOAc) proporcionando el compuesto del título como un vidrio incoloro. EM (ESI de ion pos.) m/z: 423,2 (M+H). Masa exacta calc. para C23H22N2O6: 422,43.
Etapa 3: Preparación de ácido 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico
A una disolución de 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxilato de metilo (etapa 2, 0,5 ng,
20 1,18 mmol) en disolución de MeOH/THF (2 ml: 2 ml), se le añadieron 1,77 ml de NaOH 1 N. Se agitó la reacción a TA durante 8 h. Se concentró la disolución a vacío hasta sequedad y se acidificó con HCl 1 N. Se recogió el precipitado blanco por filtración y se lavó con EtOAc al 50%/hexanos dando el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ESI de ion pos.) m/z: 409,3 (M+H). Masa exacta calc. para C22H20N2O6: 408,4.
Etapa 4: Preparación de 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-oxo-N-fenilpirrolidin-3-carboxamida
25 A una disolución de ácido 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (etapa 3, 120 mg, 0,29 mmol), anilina (55 mg, 0,59 mmol), HOBt (58 mg, 0,43 mmol) en 6 ml de DMF se le añadió EDC (82 mg, 0,43 mmol) a TA. Se agitó la reacción a TA durante 16 h. Se diluyó la mezcla con 50 ml de EtOAc, y se lavó la disolución resultante con 20 ml de NaHCO3 sat. seguido por 20 ml de salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
30 (EtOAc a del 30% al 100%/hexano y luego hasta MeOH al 5%/EtOAc) produciendo el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ESI de ion pos.) m/z: 484,5 (M+H). Masa exacta calc. para C28H25N3O5: 483,52.
Ejemplo 45
1-(4-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-4-(fenoximetil)pirrolidin-2-ona
Etapa 1: Preparación de ácido 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico
Se calentó una mezcla de 3-fluoro-4-metoxibencenamina (7,5 g, 0,053 mmol) y ácido itacónico (6,9 g, 0,053 mmol) hasta 110ºC durante 2 h. Se disolvió el sólido amarillo en 100 ml de MeOH y se concentró a vacío. Se lavó el sólido resultante con EtOAc al 50%/hexanos dando el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI de ion pos.) m/z: 254,2 (M+H). Masa exacta calc. para C12H12FNO4: 253,23.
Etapa 2: Preparación de 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona
A una disolución de ácido 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (etapa 1, 2 g, 7,9 mmol), Et3N (1,65 ml, 9,48 mmol) en 30 ml de CH2Cl2 a 0ºC se le añadió cloroformiato de isobutilo (1,23 ml, 9,48 mmol) por medio de una jeringa. Se agitó la reacción a 0ºC durante 1 h. Se retiró el precipitado blanco por filtración. Se enfrió el filtrado hasta 0ºC y se añadió NaBH4 (0,9 g, 23,7 mmol) en disolución acuosa (3 ml) a la reacción. Tras 1 h, se diluyó la mezcla con 100 ml de EtOAc y 30 ml de disolución sat. de NaHCO3. Se separó la fase orgánica y se lavó con 30 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo mediante una columna de gel de sílice (EtOAc a del 5% al 80%/hexano) dando el título como un vidrio incoloro. EM (ESI de ion pos.) m/z: 240,4 (M+H). Masa exacta calc. para C12H14FNO3: 239,24.
Etapa 3: Preparación de 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(fenoximetil)pirrolidin-2-ona
A una disolución de 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (etapa 2, 1,0 g, 4,18 mmol), fenol (0,786 g, 8,36 mmol) y PPh3 (2,41 g, 9,2 mmol) en 50 ml de CH2Cl2 a 0ºC se le añadió DIAD (1,65 ml, 9,2 mmol) lentamente por medio de una jeringa. Se calentó la reacción hasta TA y se agitó durante la noche. Se concentró la mezcla a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía (hexanos hasta EtOAc al 50%/hexanos) dando el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ESI de ion pos.) m/z: 316,2 (M+H). Masa exacta calc. para C18H18FNO3: 315,34.
Etapa 4: Preparación de 1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(fenoximetil)pirrolidin-2-ona
Se agitó una disolución de 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(fenoximetil)pirrolidin-2-ona (etapa 3, 1,0 g, 3,17 mmol) en 15,85 ml de BBr3 1 M /CH2Cl2 a TA durante 10 h. Se concentró la disolución a vacío y se diluyó el residuo con 100 ml de EtOAc. Se lavó la fase orgánica con 40 ml de NaHCO3 sat. seguido por 40 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc a del 5% al 60%/hexano) dando el compuesto del título como una espuma de color amarillo claro. EM (ESI de ion pos.) m/z: 302,3 (M+H). Masa exacta calc. para C17H16FNO3: 301,31.
Etapa 5: Preparación de 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-4-(fenoximetil)pirrolidin-2-ona
Se calentó una mezcla de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (0,185 g, 0,83 mmol), 1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-4(fenoximetil)pirrolidin-2-ona (etapa 4, 250 mg, 0,83 mmol) y DMAP (101 mg, 0,83 mmol) en 8 ml de tolueno (en un tubo de microondas) en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 180ºC durante 1,5 h. Se enfrió la mezcla hasta TA y se diluyó con 50 ml de EtOAc. Se lavó la disolución con 20 ml de NaHCO3 sat. seguido por 20 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc a del 50% al 100%/hexano) proporcionando el producto como un sólido blanco. EM (ESI de ion pos.) m/z: 489,3 (M+H). Masa exacta calc. para C28H25FN2O5: 488,51.
Ejemplo 46
N-(1-(4-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo
Se calentó una disolución de ácido 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (1,5 g, 5,92 mmol), BnOH (1,92 g, 17,76 mmol), Et3N (1,24 ml, 8,88 mmol) y DPPA (1,84 g, 7,12 mmol) en 100 ml de tolueno hasta 120ºC durante 6 h. Se enfrió la reacción hasta TA y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (EtOAc a del 10% al 70%/hexano) dando el compuesto del título como un cristal incoloro. EM (ESI de ion pos.) m/z: 359,4 (M+H). Masa exacta calc. para C19H19FN2O4: 358,36.
Etapa 2: Preparación de 4-amino-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
En un matraz de fondo redondo que contenía una mezcla de 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (etapa 1, 1,5 g, 4,2 mmol) y 200 mg de Pd/C en 100 ml de EtOAc, se aplicó un globo de H2. Se agitó la reacción a TA durante 8 h, y se filtró con la ayuda de Celite®. Se concentró el filtrado a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ESI de ion pos.) m/z: 225,3 (M+H). Masa exacta calc. para C11H13FN2O2: 224,23.
Etapa 3: Preparación de N-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-il)benzamida
A una mezcla de 4-amino-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-pirrolidin-2-ona (etapa 2, 0,8 g, 3,57 mmol) y K2CO3 (0,99 g, 7,14 mmol) en 20 ml de CH2Cl2 se le añadió cloruro de benzoílo (0,75 g, 5,35 mmol). Se agitó la reacción a TA durante16 h. Se retiró el sólido en la reacción por filtración y se diluyó el filtrado con 20 ml de CH2Cl2. Se lavó la disolución resultante con 20 ml de NaHCO3 sat. seguido por 20 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc a del 30% al 100%/hexano) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ESI de ion pos.) m/z: 329,4 (M+H). Masa exacta calc. para C18H17FN2O3: 328,34.
Etapa 4: Preparación de N-(1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-5-oxopirrolidin-3-il)benzamida
Se agitó una mezcla de N-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-il)benzamida (etapa 3, 0,9 g, 2,74 mmol) en 14 ml de 1 M BBr3/CH2Cl2 a TA durante16 h. Se concentró la disolución a vacío y se diluyó el residuo con 50 ml de MeOH y se concentró a vacío de nuevo. Se lavó El sólido de color amarillo resultante con EtOAc al 50%/hexano dando un sólido amarillo. EM (ESI de ion pos.) m/z: 315,3 (M+H). Masa exacta calc. para C17H15FN2O3: 314,31.
Etapa 5: Preparación de N-(1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)benzamida
Se calentó una mezcla de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (0,14 g, 0,6 mmol), N-(1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-5oxopirrolidin-3-il)benzamida (etapa 4, 0,20 g, 0,6 mmol) y DMAP (78 mg, 0,6 mmol) en 2 ml de dioxano (en un tubo de microondas) en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 160ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla hasta TA y se diluyó con 50 ml de EtOAc. Se lavó la disolución con 20 ml de NaHCO3 sat. seguido por 20 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc a del 50% al 100% en hexanos luego hasta MeOH al 5%/EtOAc) proporcionando un sólido blanco. EM (ESI de ion pos.) m/z: 502,3 (M+H). Masa exacta calc. para C28H24FN3O5: 501,51.
Ejemplo 47
4-Benzoil-1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
Etapa 1: Preparación de 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N-metoxi-N-metil-5-oxopirrolidin-3-carboxamida
A una disolución de ácido 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (5 g, 19,7 mmol), clorhidrato de Nmetoximetanamina (2,18 g, 22,4 mmol), HOBt (4,0 g, 29,7 mmol) y Et3N (4,2 ml, 29,7 mmol) en 60 ml de DMF se le añadió EDC (5,7 g, 29,7 mmol) a 0ºC. Se calentó la reacción hasta TA en 1 h y se agitó a TA durante 16 h. Se diluyó la mezcla con 100 ml de EtOAc, y se lavó la disolución resultante con 50 ml de NaHCO3 sat. seguido por 50 ml de salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se recristalizó el residuo bruto en EtOAc al 80%/hexano produciendo un sólido blanco. EM (ESI de ion pos.) m/z: 297,3 (M+H). Masa exacta calc. para C14H17FN2O4: 296,29.
Etapa 2: Preparación de 4-benzoil-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
A una disolución de 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N-metoxi-N-metil-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (etapa 1, 2 g, 6,75 mmol) en 30 ml de THF se le añadió cloruro de fenilmagnesio 2 M en THF (6,75 ml) por medio de una jeringa a TA. Se calentó la disolución hasta 50ºC durante 2 h. Se vertió la disolución a 50 ml de disol. ac. sat. de NH4Cl. Se extrajo la mezcla resultante con 100 ml de EtOAc. Se lavó la fase orgánica con 50 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc a del 10% al 80%/hexano) dando un sólido blanco. EM (ESI de ion pos.) m/z: 314,2 (M+H). Masa exacta calc. para C18H16FNO3: 313,32.
Etapa 3: Preparación de 4-benzoil-1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)pirrolidin-2-ona
Se agitó una mezcla de 4-benzoil-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (etapa 2, 1,0 g, 3,2 mmol) en 20 ml de BBr31 M/CH2Cl2 a TA durante16 h. Se concentró la disolución a vacío y se diluyó el residuo con 50 ml de MeOH y se concentró a vacío de nuevo. Se lavó el sólido resultante blanco con EtOAc al 50%/hexano dando el compuesto del título. EM (ESI de ion pos.) m/z: 300,4 (M+H). Masa exacta calc. para C17H14FNO3: 299,3.
Etapa 4: Preparación de 4-benzoil-1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
Se calentó una mezcla de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (0,38 g, 1,67 mmol), 4-benzoil-1-(3-fluoro-4hidroxifenil)pirrolidin-2-ona (etapa 3, 0,40 g, 1,67 mmol) y DMAP (0,204 g, 1,67 mmol) en 4 ml de dioxano (en un tubo de microondas) en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 160ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla hasta TA y se diluyó con 50 ml de EtOAc. Se lavó la disolución con 20 ml de NaHCO3 sat. seguido por 20 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc a del 50% al 100% en hexanos luego hasta MeOH al 5%/EtOAc) proporcionando un sólido blanco. EM (ESI de ion pos.) m/z: 487,4 (M+H). Masa exacta calc. para C28H23FN2O5: 486,49.
Ejemplo 48
1-(4-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-4-(hidroxil(fenil)metil)pirrolidin-2-ona
A una disolución de 4-benzoil-1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (ejemplo 47, 0,2 g, 0,41 mmol) en 15 ml de MeOH se le añadió lentamente NaBH4 sólido (50 mg, 1,32 mmol). Se agitó la reacción a TA durante 1 h. Se extinguió la reacción con 10 ml de disolución sat. de NH4Cl. Se diluyó la disolución con 100 ml de EtOAc y se lavó con 30 ml de NH4Cl sat. seguido por 30 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el sólido bruto mediante cromatografía (EtOAc hasta MeOH al 5%/EtOAc) dando una película incolora. EM (ESI de ion pos.) m/z: 489,3 (M+H). Masa exacta calc. para C28H25FN2O5: 488,51.
Ejemplo 49
1-(4-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-4-(metoxi(fenil)metil)pirrolidin-2-ona
A una disolución de 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-4-(hidroxil(fenil)metil)pirrolidin-2-ona (ejemplo 48, 0,1 g, 0,2 mmol) en THF/DMF (1 ml:1 ml) se le añadió NaH (0,1 g, 2,5 mmol) sólido. Se agitó la reacción a TA
10 durante 1 h. Se añadió MeI (0,1 ml, 1,6 mmol) por medio de una jeringa y se agitó la reacción durante 1 h. Se extinguió la reacción con 10 ml de disolución sat. de NH4Cl y 10 ml de agua. Se diluyó la disolución con 50 ml de EtOAc. Se separó la fase orgánica y se lavó con 30 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el aceite bruto mediante cromatografía (EtOAc al 10%/hexanos hasta EtOAc) dando una película incolora. EM (ESI de ion pos.) m/z: 503,5 (M+H). Masa exacta calc. para C29H27FN2O5: 502,53.
15 Ejemplo 50
3-(4-(7-(Benciloxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)imidazolidin-2,4-diona
Etapa 1: Preparación de 7-(benciloxi)-4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-6-metoxiquinolina
A una suspensión con agitación de 7-(benciloxi)-6-metoxiquinolin-4-ol (4,0 g, 14,2 mmol) y Cs2CO3 (11,5 g,
20 35,5 mmol) en DMF (40 ml) a 40ºC bajo N2 se le añadió 3,4-difluoronitrobenceno (1,6 ml, 14,2 mmol). Se agitó la suspensión a 40ºC durante 45 min. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre CH2Cl2 (150 ml) y NaOH 1 N (50 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (50 ml) y salmuera (25 ml) y se purificó sobre gel de sílice produciendo el compuesto del título. Masa calc. para C23H17FN2O5, 420, EM (M+1) 421.
Etapa 2: Preparación de 4-(7-(benciloxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorobencenamina
25 A una disolución con agitación de 7-(benciloxi)-4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-6-metoxiquinolina (etapa 1, 4,5 g, 10,7 mmol) e hidrazina (2 ml, 61 mmol) en THF (200 ml) se le añadió níquel Raney 2400 (suspensión espesa de 1 ml en agua). Se agitó la suspensión durante 30 min. Se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite®, entonces se eliminaron los disolventes a presión reducida produciendo el compuesto del título. Masa calc. para C23H19FN2O3, 390, EM (M+1) 391.
30 Etapa 3: Preparación de 3-(4-(7-(benciloxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)imidazolidin-2,4-diona
A una disolución con agitación de 4-(7-(benciloxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorobencenamina (etapa 2, 1,0 g, 2,6 mmol) en THF (15 ml) se le añadió isocianatoacetato de etilo (1 ml, 6 mmol). Tras 3 h a TA, se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante sobre gel de sílice, produciendo un sólido blanco. (M+1) = 520.
35 Al sólido blanco (700 mg, 1,3 mmol) en dioxano (100 ml) se le añadió DBU (0,3 ml, 2,0 mmol). Se agitó la reacción a TA durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida produciendo el compuesto del título. Masa calc. para C26H20FN3O5, 473, EM (M+1) 474.
Ejemplo 51
5 1-Bencil-3-(4-(7-(benciloxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)imidazolidin-2,4-diona
A una suspensión con agitación de 3-(4-(7-(benciloxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)imidazolidin-2,4-diona (ejemplo 50, 200 mg, 0,42 mmol) y bromuro de bencilo (0,06 ml, 0,51 mmol) en THF (2 ml) y DMF (1 ml) se le añadió LiHMDS 1 M en THF (0,51 mmol). Tras 3 h a TA, se eliminaron los disolventes a presión reducida y se purificó el residuo sobre un gel de sílice produciendo el compuesto del título. Masa calc. para C33H26FN3O5, 563, EM (M+1)
10 564.
Ejemplo 52
1-Bencil-3-(3-fluoro-4-(6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)quinolin-4-iloxi)fenil)imidazolidin-2,4-diona
A una disolución con agitación de 1-bencil-3-(4-(7-(benciloxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)imidazolidin-2,4
15 diona (ejemplo 51, 0,25 mg, 0,22 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (1 ml) sobre una atmósfera de argón se le añadió hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (20 mg). Se agitó la suspensión durante 3 h a TA, luego se filtró a través de un lecho de CeIite®. Se concentró el filtrado, y al residuo (75 mg, 0,16 mmol) y Cs2CO3 (67 mg, 0,21 mmol) en THF (0,5 ml) y DMF (0,5 ml) se añadió 1-bromo-3-cloropropano (0,02 ml, 0,21 mmol). Tras 2 h a TA, se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se purificó el residuo resultante sobre gel de sílice proporcionando una película
20 incolora.
A la película (60 mg, 0,11 mmol) y NaI (25 mg, 0,16 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió morfolina (0,05 ml, 0,55 mmol). Se agitó la suspensión a 60ºC durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante sobre gel de sílice produciendo el compuesto del título. Masa calc. para C33H33FN4O6, 600, EM (M+1) 601.
25 Ejemplo 53
1-(4-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-oxo-N-fenilpirrolidin-3-carboxamida
Etapa 1: Preparación de éster metílico del ácido 1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico
Se calentó una mezcla de 4-amino-fenol (3 g, 0,027 mol) y éster dimetílico del ácido 2-metilen-succínico (4,35 g, 0,027 mol) hasta 110ºC durante 16 h. Se disolvió el vidrio de color marrón oscuro en EtOAc y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 20%/hexano hasta EtOAc) dando un aceite naranja. EM (ESI de ion pos.)
5 m/z: 236,2 (M+H). Masa exacta calc. para C12H13NO4: 235,24.
Etapa 2: Preparación de 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxilato de metilo
Se calentó una mezcla de 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinolina (1,0 g, 4,45 mmol), éster metílico del ácido 1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (1,6 g, 6,7 mmol) y DMAP (0,55 g, 4,45 mmol) en 30 ml de tolueno (en 5 tubos de microondas) en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 180ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla de
10 reacción hasta TA y se diluyó con 60 ml de EtOAc. Se lavó la disolución con 20 ml de NaHCO3 sat. seguido por 20 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 100% hasta MeOH al 15% en EtOAc) proporcionando un vidrio incoloro. EM (ESI de ion pos.) m/z: 423,2 (M+H). Masa exacta calc. para C23H22N2O6: 422,43.
Etapa 3: Preparación de ácido 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico
15 A una disolución de 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxilato de metilo (etapa 2, 0,5 g, 1,18 mmol) en disolución de MeOH/THF (2 ml: 2 ml) se le añadieron 1,77 ml de NaOH 1 N. Se agitó la reacción a TA durante 8 h. Se concentró la disolución a vacío hasta sequedad y se acidificó con HCl 1 N. Se recogió el precipitado blanco por filtración y se lavó con EtOAc al 50%/hexanos dando el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ESI de ion pos.) m/z: 409,3 (M+H). Masa exacta calc. para C22H20N2O6: 408,4.
20 Etapa 4: Preparación de 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-oxo-N-fenilpirrolidin-3-carboxamida
A una disolución de ácido 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (etapa 3, 120 mg, 0,29 mmol), anilina (55 mg, 0,59 mmol), HOBt (58 mg, 0,43 mmol) en 6 ml de DMF se le añadió EDCl (82 mg, 0,43 mmol) a TA. Se agitó la reacción a TA durante16 h. Se diluyó la mezcla con 50 ml de EtOAc, y se lavó la disolución resultante con 20 ml de NaHCO3 sat. seguido por 20 ml de salmuera. Se secó la fase orgánica sobre
25 Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc a del 30% al 100%/hexano luego hasta MeOH al 5%/EtOAc) produciendo el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ESI de ion pos.) m/z: 484,5 (M+H). Masa exacta calc. para C28H25N3O5: 483,52.
Ejemplo 54
30 (3R)-1-(4-((6,7-bis(Metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-5-oxo-3-pirrolidinacarboxilato de metilo Ejemplo 55
(Ejemplo de referencia) 1-(3-Fluoro-4-((6-(metoxi)-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-imidazolidinona Se prepararon los siguientes ejemplos en la tabla 5 de manera similar a los procedimientos descritos en los ejemplos
35 anteriores.
Tabla 5
Ej.
Estructura Fórmula mol. Peso mol. EM (MH+)
56
1-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-4((etoxi)(fenil)metil)-2-pirrolidinona C30H29FN2O5 516,57 517,4
57
1-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-5-oxo-N,Ndipropil-3-pirrolidincarboxamida C28H32FN3O5 509,57 510,6
58
1-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N(ciclopropilmetil)-5-oxo-3-pirrolidincarboxamida C26H26FN3O5 479,51 480,4
59
1-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-ciclopentil5-oxo-3-pirrolidincarboxamida C27H28FN3O5 494,1
60
1-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-4(fenil(propoxi)metil)-2-pirrolidinona C31H31FN2O5 530,59 531,2
61
1-(3-fluoro-4-((6-(metoxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-2-pirrolidinona C27H30FN3O5 495,54 496,4
62
1-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-5-oxo-N-(fenilmetil)3-pirrolidincarboxamida C29H27FN3O5 497,54 498,3
63
3-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1-(fenilmetil)2,4-imidazolidindiona C27H22FN3O5 487 488
64
1-(3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4iloxi]-fenil)-4-(metoxi-fenilmetil)-pirrolidin-2-ona C35H38FN3O6 615,27 616
65
1-[4-(7-benciloxi-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4(metoxi-fenil-metil)-pirrolidin-2-ona C35H31FN2O5 578,22 579
66
3-(3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4iloxi]-fenil)-5-metil-imidazolidin-2,4-diona C27H29FN4O6 524,21 525
67
5-bencil-3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)quinolin-4-iloxi]-fenil}-imidazolidin-2,4-diona C33H33FN4O6 600,24 601
68
1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-(fenilpropoximetil)-pirrolidin-2-ona C31H31FN2O5 530,22 531
69
1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-(fenilpropoximetil)-pirrolidin-2-ona C31H31FN2O5 530,22 531
70
4-benzoil-1-[4-(7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi)-3fluorofenil)-pirrolidin-2-ona C34H27FN2O5 562,19 563
71
3-[4-(7-benciloxi-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-1-fenilimidazolidin-2,4-diona C32H24FN3O5 549,17 550
72
3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4iloxi]-fenil}-1-isobutil-imidazolidin-2,4-diona C30H35FN4O6 566,25 567
73
(Ejemplo de referencia) 5-bencil-3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)quinolin-4-iloxi]-fenil}-1-metil-imidazolidin-2,4-diona C34H35FN4O6 614,25 615
74
(Ejemplo de referencia) 5-bencil-3-[4-(7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil]imidazolidin-2,4-diona C33H26FN3O5 563,19 564
75
3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4iloxi]-fenil}-1-fenetil-imidazolidin-2,4-diona C34H35FN4O6 614,25 615
76
(Ejemplo de referencia) 3-[3-fluoro-4-(7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-1-fenetilimidazolidin-2,4-diona C27H22FN3O5 487,15 488
77
3-[4-(7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-1isobutil-imidazolidin-2,4-diona C30H28FN3O5 529,20 530
78
1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-(fenil-propoximetil)-pirrolidin-2-ona C31H31FN2O5 530,22 531
79
1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-(fenil-propoximetil)-pirrolidin-2-ona C31H31FN2O5 530,22 531
80
4-bencil-1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)quinolin-4-iloxi]-fenil}-pirrolidin-2-ona C34H36FN3O5 585,26 586
81
4-bencil-1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]pirrolidin-2-ona C28H25FN2O4 472,18 473
82
(Ejemplo de referencia) 1-[4-(7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]pirrolidin-2,5-diona C27H21FN2O5 472,14 473
83
3-bencil-1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)quinolin-4-iloxi]-fenil}-imidazolidin-2,4-diona C33H33FN4O6 600,24 601
84
3-[4-(7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-1-metilimidazolidin-2,4-diona C27H22FN3O5 487,15 488
85
1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-fenoximetilpirrolidin-2-ona C28H25FN2O5 488,17 489
86
1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-fenoximetilpirrolidin-2-ona C28H25FN2O5 488,17 489
88
(Ejemplo de referencia) 1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4iloxi]-fenil}-1,3-dihidro-imidazol-2-ona C26H27FN4O5 494,20 495
89
(Ejemplo de referencia) 1-bencil-3-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-1,3-dihidroimidazol-2-ona C27H23N3O4 453,17 454
90
(Ejemplo de referencia) 1-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-(fenilmetil)-2imidazolidinona C27H25N3O4 455,18 456
Otros compuestos incluidos en esta invención se indican en las tablas 6-8 a continuación. Tabla 6
R10
Ya
n.º R’
91.
metoxilo NH
92.
metoxilo
Tabla 7
93.
metoxilo
94.
metoxilo
95.
metoxilo
96.
metoxilo
97.
metoxilo
R10
Ya
n.º R’
98.
metoxilo NH fenilo
99.
metoxilo CH(CH2OH) fenilo
Tabla 8
R10
n.º W A Y R
100 metoxil
CH2 fenilo
. o 101 metoxil
NH fenilo . o
102 metoxil
CH2 fenilo
. o
Tabla 9
Ej.
Estructura Fórmula mol. Peso mol. EM (MH +)
103
5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(((3hidroxipropil)amino)(fenil)metil)-3-metil-4(3H)-pirimidinona C32H31FN4O5 570 571
104
5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(((3(dimetilamino)propil)amino)-(fenil)metil)-3-metil-4(3H)pirimidinona C34H36FN5O4 597 598
105
5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(((2(dimetilamino)etil)amino)-(fenil)metil)-3-metil-4(3H)pirimidinona C33H34FN5O4 583 584
106
5-(3-fluoro-4-((6-metil-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona C28H22FN3O2 451 452
107
(Ejemplo de referencia) 5-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-2-((4fluorofenil)amino)-3-metil-4(3H)-pirimidinona C27H22FN5O4 499 500
108
(Ejemplo de referencia) 2-((4-fluorofenil)amino)-3-metil-5-(5-((6-(metiloxi)-7-((3-(4morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-4(3H)pirimidinona C33H33FN6O5 612 613
109
(1S,2R)-2-((5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3fluorofenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-2-pirimidinil)amino)-N-(3(1-pirrolidinil)propil)ciclohexanocarboxamida C36H43FN6O5 658 659
110
(1S,2R)-2-((5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3fluorofenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-2-pirimidinil)amino)-N-(3hidroxipropil)-ciclohexanocarboxamida C32H36FN5O6 605 606
111
(1S,2R)-2-((5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3fluorofenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-2-pirimidinil)amino)-N-(2(1-pirrolidinil)etil)-ciclohexanocarboxamida C35H41FN6O5 644 645
112
(1S,2R)-2-((5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3fluorofenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-2-pirimidinil)amino)-N-(2(dimetilamino)etil)-ciclohexanocarboxamida C33H39FN6O5 618 619
113
(1S,2R)-2-((5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3fluorofenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-2-pirimidinil)amino)-N-(3(dimetilamino)propil)-ciclohexanocarboxamida C34H41FN6O5 632 633
114
5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-((2bromo-4-metilfenil)amino)-3-metil-4(3H)-pirimidinona C29H24BrFN4O4 591 592
115
5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(3-((3(dimetilamino)propil)oxi)fenil)-3-metil-4(3H)-pirimidinona C33H33FN4O5 584 585
116
1-((3,4-dimetilfenil)metil)-3-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-(3-(4morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2,4-imidazolidindiona C35H37FN4O6 628 629
117
3-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-1-((4-(metiloxi)fenil)metil)-2,4imidazolidindiona C34H35FN4O7 630 631
118
1-((3-bromofenil)metil)-3-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-(3-(4morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2,4-imidazolidindiona C33H32BrFN4O6 679 680
119
1-((2-clorofenil)metil)-3-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2,4-imidazolidindiona C33H32ClFN4O6 634 635
120
3-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-1-((3-(metiloxi)fenil)metil)-2,4imidazolidindiona C34H35FN4O7 630 631
121
3-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-1-((3-metilfenil)metil)-2,4-imidazolidindiona C34H35FN4O6 614 615
122
1-((3,4-diclorofenil)metil)-3-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2,4-imidazolidindiona C33H31Cl2FN4O 6 669 670
123
3-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-1-((3-(trifluorometil)fenil)metil)-2,4imidazolidindiona C34H32F4N4O6 668 669
124
(Ejemplo de referencia) 5-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-3-metil-2(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona C27H23N5O4 481 482
125
N-((S)-(5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1metil-6-oxo-1,6-dihidro-2-pirimidinil)(fenil)metil)-3(metiltio)propanamida C33H31FN4O5S 614 615
126
1-(1,1’-bifenil-3-ilmetil)-3-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2,4-imidazolidindiona C39H37FN4O6 676 677
127
3-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-1-(1-naftalenilmetil)-2,4-imidazolidindiona C37H35FN4O6 650 651
128
(Ejemplo de referencia) (5R)-3-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-5-fenil-2,4-imidazolidindiona C32H31FN4O6 586 587
129
(Ejemplo de referencia) (5S)-3-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-5-fenil-2,4-imidazolidindiona C32H31FN4O6 586 587
130
(Ejemplo de referencia) (4R)-3-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-4(fenilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona C27H23FN2O5 473 474
131
5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2(3-((2-(dimetilamino)etil)oxi)fenil)-3-metil-4(3H)-pirimidinona C32H31FN4O5 570 571
132
1-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-4-(2pirimidinilamino)-2-pirrolidinona C25H22FN5O4 475 476
133
2-((R)-amino(fenil)metil)-5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-4(3H)-pirimidinona C29H25FN4O4 512 513
134
2-((S)-amino(fenil)metil)-5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-4(3H)-pirimidinona C29H25FN4O4 512 513
135
1-((3-clorofenil)metil)-3-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2,4-imidazolidindiona C33H32ClFN4O6 634 635
136
1-((4-clorofenil)metil)-3-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2,4-imidazolidindiona C33H32ClFN4O6 634 635
137
5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(3hidroxifenil)-3-metil-4(3H)-pirimidinona C28H22FN3O5 499 500
138
N-(5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1-metil6-oxo-1,6-dihidro-2-pirimidinil)(fenil)metil)-4-metil-1piperazincarboxamida C35H35FN6O5 638 639
139
(Ejemplo de referencia) 5-(5-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-2-piridinil)-3-metil-2(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona C28H24N4O4 480 481
140
3-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-1-((4-fluorofenil)metil)-2,4-imidazolidindiona C33H32F2N4O6 618 619
141
N’-((5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1metil-6-oxo-1,6-dihidro-2-pirimidinil)(fenil)metil)-N,Ndimetilurea C32H30FN5O5 583 584
142
(Ejemplo de referencia) 5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-1-(fenilmetil-2(1H)pirimidinona C28H23N3O4 465 466
143
N-((5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1metil-6-oxo-1,6-dihidro-2-pirimidinil)(fenil)metil)-3(metiltio)propanamida C33H31FN4O5S 614 615
144
N-((5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1metil-6-oxo-1,6-dihidro-2-pirimidinil)(fenil)metil)propanamida C32H29FN4O5 568 569
145
(Ejemplo de referencia) 1-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-(fenilmetil)-1Hpirazol-5-ol C27H23N3O4 453 454
146
(Ejemplo de referencia) 1-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-(fluorofenil)-3(fenilmetil)-1H-pirazol-5-ol C27H22N3O4 471 472
147
N-1-((5-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-2-pirimidinil)(fenil)metil)-N-2-N-2dimetilglicinamida C33H32N5O5 597 598
Pueden sintetizarse los siguientes compuestos adicionales usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmulas I’-V varían con el cambio estructural, en general, la actividad que presentan los compuestos de fórmulas I’-V puede demostrarse in vivo. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden confirmarse mediante varios ensayos farmacológicos in
5 vitro. Los ensayos farmacológicos a modo de ejemplo a continuación se han llevado a cabo con los compuestos según la invención y sus sales. Los compuestos de la presente invención mostraron inhibición de cinasa c-Met a dosis menores que 2 !M.
PRUEBAS BIOLÓGICAS
Se demuestra la eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad relacionada con HGF 10 tal como sigue.
Ensayo del receptor c-Met
Clonación, expresión y purificación del dominio cinasa c-Met
Se genera un producto de PCR que cubre los residuos 1058-1365 de c-Met (dominio cinasa c-Met) a partir de ADNc QuickCloneTM de hígado humano (Invitrogen) usando el cebador directo 5’15 ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA-3’ (SEQ ID NO. 1) y el cebador inverso 5’-ACAACAGAATTCAATACGGAGCGACACATTTTACGTT-3’ (SEQ ID NO. 2). Se clona el producto de PCR para dar un vector de expresión pFastBac1 modificado (que alberga el gen para glutatión S-transferasa de S. japonicum inmediatamente en el sentido de 5’ del sitio de clonación múltiple) usando técnicas de biología molecular convencionales. Se traspone el gen de fusión de dominio cinasa GST-c-Met (GST-Met) en ADN de baculovirus de 20 longitud completa usando el sistema BacToBacTM (Invitrogen). Se infectan células High5 con el baculovirus recombinante durante 72 h a 27ºC. Se recogen las células infectadas mediante centrifugación y se almacena el sedimento a -80ºC. Se resuspende el sedimento en tampón A (HEPES 50 mM, pH 8,0, NaCl 0,25 M, 2
mercaptoetanol 10 mM, glicerol al 10% (p/v), cóctel inhibidor de proteasa al 0,5% (v/v) (Sigma P8340), se agita a 4ºC hasta homogeneidad y se perturban las células mediante microfluidización (Microfluidics) a 10.000 psi. Se centrifuga el lisado resultante a 50.000 x g durante 90 min. a 4ºC, y se adsorbe el sobrenadante sobre 10 ml de glutatión-SepharoseTM 4B (Amersham) mediante un método discontinuo. Se hace oscilar cuidadosamente la suspensión
5 espesa durante la noche a 4ºC. Se recoge la resina de glutatión mediante centrifugación y se lava tres veces con 40 ml de tampón A mediante un método discontinuo. Se lava la resina tres veces con tampón B (tampón A ajustado a NaCl 0,1 M, menos inhibidores de proteasa). Se eluye la proteína con tampón B que contiene glutatión reducido 25 mM. Se analizan las fracciones eluidas mediante SDS-PAGE y se concentran hasta <10 ml (proteína total ~10 mg/ml). Se separa la proteína concentrada mediante cromatografía de exclusión molecular SuperdexTM 200 (Amersham) en tampón C (Tris 25 mM, pH 7,5, NaCl 0,1 M, 2-mercaptoetanol 10 mM, glicerol al 10%). Se analizan las fracciones mediante SDS-PAGE y se combinan las fracciones apropiadas y se concentran hasta ~1 mg/ml. Se toman alícuotas de la proteína y se almacenan a -80ºC.
Purificación alternativa de GST-cMET humano de células de baculovirus
Se rompen células de baculovirus en 5x (volumen/peso) de tampón de lisis (HEPES 50 mM, pH 8,0, NaCl 0,25 M,
15 mercaptoetanol 5 mM, glicerol al 10% más inhibidores de proteasa Complete (Roche (n.º 10019600), 1 comprimido por 50 ml de tampón). Se centrifuga la suspensión de células lisadas a 100.000 x g (29.300 rpm) en un rotor de ultracentrífuga de Ti45 de Beckman durante 1 h. Se incuba el sobrenadante con 10 ml de glutatión-Sepharose 4B de Amersham Biosciences (n.º 27-4574-01). Se lleva a cabo la incubación durante la noche en una sala fría (aproximadamente a 8ºC). Se vierten la resina y el sobrenadante en una columna desechable de tamaño apropiado y se recoge el flujo a través del sobrenadante. Se lava la resina con 10 volúmenes de columna (100 ml) de tampón de lisis. Se eluye el GST-cMET con 45 ml de glutatión 10 mM (Sigma n.º G-4251) en tampón de lisis. Se recoge la elución como fracciones de 15 ml. Se corren alícuotas de las fracciones de elución en SDS-PAGE (gel de Tris-glicina al 12%, Invitrogen, n.º EC6005BOX). Se tiñe el gel con tinción de azul de Coomassie al 0,25%. Se concentran las fracciones con GST-cMET con un concentrador Vivaspin de 20 ml (n.º VS2002; punto de corte de PM de 10,00)
25 hasta un volumen final menor que 2,0 ml. Se aplica la disolución concentrada de GST-cMET a una columna Superdex 75 16/60 (Amersham Biosciences n.º 17-1068-01) equilibrada con Tris 25 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, mercaptoetanol 10 mM, glicerol al 10%. Se eluye el GST-cMET con una corrida isocrática del tampón anterior, recogiéndose el eluyente en fracciones de 1,0 ml. Se corren fracciones con lecturas significativas de DO280 en otro gel de Tris-glicina al 12%. Se reúnen los tubos máximos con GST-cMET y se lee la DO280 con el tampón de columna enumerado anteriormente como tampón de blanco.
La fosforilación del GST-cMET purificado se realiza incubando la proteína durante 3 h a TA con lo siguiente:
Concentración final
a) ATP 100 mM (Sigma n.º A7699) 25 mM
b) MgCl2 1,0 M (Sigma n.º M-0250) 100 mM
35 c) Ortovanadato de sodio 200 mM (Sigma n.º S-6508) 15 mM
d) Tris-HCl 1,0 M, pH 7,00 (interno) 50 mM
e) H2O
f) GST-cMET 0,2 -0,5 mg/ml
Tras incubar, se concentra la disolución en un concentrador Vivaspin de 20 ml hasta un volumen menor que 2,00 ml. Se aplica la disolución a la misma columna Superdex 75 16/60 usada anteriormente tras la reequilibración. Se eluye el GST-cMET tal como se describió anteriormente. Se corren las fracciones de elución correspondientes al pico que eluyó en primer lugar en el cromatograma en un gel de Tris-glicina al 12%, como anteriormente, para identificar las fracciones con GST-cMET. Se reúnen las fracciones y se lee la DO280 con el tampón de columna usado como blanco.
45 Un tampón de reacción de cinasa se prepara tal como sigue:
Por 1 l
HEPES 60 mM pH 7,4 disolución madre 1 M 16,7 X 60 ml
NaCl 50 mM disolución madre 5 M 100 X 10 ml
MgCl2 20 mM disolución madre 1 M 50 X 20 ml
MnCl2 5 mM disolución madre 1 M 200 X 5 ml
Cuando se lleva a cabo el ensayo, se añade nuevo:
DTT 2 mM disolución madre 1 M 500 X
BSA al 0,05 % disolución madre al 5% 100 X Na3OV4 0,1 mM disolución madre 0,1 M 1000 X El tampón de HTRF contiene: Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), NaCl 100 mM, BSA al 0,1%, Tween 20 al 0,05%, EDTA 5 mM Añadir SA-APC nuevo (conjugado de estreptavidina-aloficocianina PJ25S Phycolink, Prozyme Inc.) y Eu-PT66
(anticuerpo anti-fosforotirosina marcado con Eu-W1024 PT66, AD0069, lote 168465, Perkin-Elmer Inc.) hasta alcanzar la concentración final: Eu-PT66 0,1 nM final SA-APC 11 nM final Métodos
1.
Diluir la enzima GST-cMet (P) en tampón cinasa tal como sigue:
Preparar una disolución de trabajo de GST-cMet (P) 8 nM (de 7,32 !M a 8 nM, 915 X, de 10 !l a 9,15 ml). En una placa transparente de 96 pocillos [Costar n.º 3365] añadir 100 !l en once columnas, en una columna añadir 100 !l de tampón de reacción de cinasa solo.
2.
Preparación de placas de ensayo:
Usar Biomek FX para transferir 10 !l de enzima GST-cMet (P) 8 nM, 48,4 !l de tampón de reacción de cinasa, 1,6 !l de compuesto (en DMSO) (concentración inicial a 10 mM, 1 mM y 0,1 mM, dilución secuencial 1:3 para alcanzar 10 puntos de prueba) en una placa transparente de 96 pocillos costar [Costar n.º 3365], mezclar varias veces. Entonces incubar la placa a TA durante 30 min.
3.
Preparar disolución de trabajo de ATP y gastrina en tampón de reacción de cinasa tal como sigue: Preparar una disolución de trabajo de ATP 16 !M y gastrina 4 !M
Por 10 ml Disolución madre de gastrina 4 !M (de 500 !M a 4 !M, 125 X) 80 !l Disolución madre de ATP 16 !M (de 1000 !M a 16 !M, 62,5 X) 160 !l Usar Biomek FX para añadir 20 !l de disolución de trabajo de ATP y gastrina a la placa de ensayo para iniciar la
reacción, incubar la placa a TA durante 1 h.
4. Transferir 5 !l del producto de reacción al final de 1 h a 80 !l de tampón de HTRF a una placa negra [Costar n.º 3356], y leer en Discover después de 30 min. de incubación.
Resumen de las condiciones de ensayo:
KM de ATP* -6 !M
[ATP] -4 !M
KM de gastrina/p(EY) -3,8 !M
[gastrina] -1 !M
[enzima] -1 nM
Se determinaron la KM de ATP y la KM de gastrina para diversas enzimas mediante marcaje con 33P/HTRF y métodos de HTRF.
Los ejemplos 1-3, 6, 8-31, 33-37, 37b, 37d, 37f, 37h-37j, 37o-37p, 37s-37v, 37x-37z, 37ab-37ah, 39-43, 43a-43i, 43k-43n, 45-47, 49, 51-52, 55-56, 60, 63-64, 66-69, 71-73, 75, 78-81, 83 y 86 mostraron actividad con valores de CI50 menores que 0,5 !M.
Ensayo de autofosforilación basado en células con c-Met
Se obtuvieron células PC3 humanas y CT26 de ratón de la ATCC. Se cultivaron las células en un medio de crecimiento que contenía RPMI 1640, penicilina/estreptomicina/glutamina (1X) y FBS al 5%. Se sembraron en placa 2 x 104 células en el medio por pocillo en una placa de 96 pocillos y se incubaron a 37ºC durante la noche. Se privaron de suero las células remplazando los medios de crecimiento por medio básico (DMEM de bajo contenido en glucosa + BSA al 0,1%, 120 !l por pocillo) a 37ºC durante 16 h. Se diluyeron en serie los compuestos (o bien 1 mM
o bien 0,2 mM) en DMSO al 100% (1:3) 3333 veces en una placa de 96 pocillos, diluyendo 1:3 con DMSO de la columna 1 a la 11 (las columnas 6 y 12 no reciben ningún compuesto). Se diluyeron las muestras de compuesto (2,4 !l por pocillo) con medio básico (240 !l) en una placa de 96 pocillos. Se lavaron las células una vez con medio básico (GIBCO, DMEM 11885-076) entonces se añadió disolución de compuesto (100 !l). Se incubaron las células a 37ºC durante 1 h. Se diluyó una disolución (2 mg/ml) de CHO-HGF (7,5 !l) con 30 ml de medio básico proporcionando una concentración final de 500 ng/ml. Se transfirieron estos medios que contenían HGF (120 !l) a una placa de 96 pocillos. Se añadieron compuestos (1,2 !l) a los medios que contenían HGF y se mezclaron bien. Se añadió la mezcla de medios/HGF/compuesto (100 !l) a las células (concentración de HGF final -250 ng/ml), entonces se incubó a 37ºC durante 10 min. Se preparó un tampón de lisado celular (20 ml) que contenía Tritón X100 al 1%, Tris 50 mM pH 8,0, NaCl 100 mM, 200 !l de inhibidor de proteasa (Sigma, n.º P-8340), 2 comprimidos de inhibidor de proteasa de Roche (Complete, n.º 1-697-498), 200 !l de inhibidor de fosfatasa II (Sigma, n.º P-5726), y una disolución de vanadato de sodio (que contenía 900 !l de PBS, 100 !l de NaVO3 300 mM, 6 !l de H2O2 (disolución madre al 30%) y se agitó a TA durante 15 min.) (90 !l). Se lavaron las células una vez con PBS 1X enfriado con hielo (GIBCO, n.º 14190-136), entonces se añadió tampón de lisis (60 !l) y se incubaron las células sobre hielo durante 20 min.
Se realizó el ensayo de IGEN tal como sigue: se incubaron previamente perlas de estreptavidina Dynabeads M-280 con anticuerpo anti-HGFR humano biotinilado (240 !l de anticuerpo anti-HGFR humano (R&D Systems, BAF527 o BAF328) a 100 !g/ml + 360 !l de perlas (IGEN n.º 10029 + 5,4 !l de tampón - PBS/BSA al 1%/Tween 20 al 0,1%) rotando durante 30 min. a TA. Se transfirieron perlas de anticuerpos (25 !l) a una placa de 96 pocillos. Se transfirió la disolución de lisado celular (25 !l) añadida y se agitó la placa a TA durante 1 h. Se añadió anti-fosfotirosina 4G10 (Upstate 05-321) (19,7 !l de anticuerpo + 6 ml de PBS1X) (12,5 !l) a cada pocillo, entonces se incubó durante 1 h a TA. Se añadió etiqueta ORI anti-IgG de ratón (ORIGEN n.º 110087) (24 !l de anticuerpo + 6 ml de tampón) (12,5 !l) a cada pocillo, entonces se incubó a TA durante 30 min. Se añadió PBS 1X (175 !l) a cada pocillo y se leyó la electroquimioluminiscencia mediante un IGEN M8. Se analizaron los datos sin procesar usando una ecuación de ajuste de 4 parámetros en XLFit. Entonces se determinan los valores de CI50 usando el software Grafit. Los ejemplos 1, 6, 8-10, 13, 15, 17, 20-22, 28, 30, 35-37, 37s, 37u, 37y, 37ab, 37ac-37ae, 37ah, 43c, 43f, 64, 67, 73, 75, 78 y 80 mostraron actividad en células PC3 con valores de CI50 menores que 1,0 !M. Los ejemplos 1, 6, 9-10, 13, 15, 17, 2022, 28, 30, 35-37, 37s, 37u, 37y, 37ac-37ae, 37ah, 43c, 43f, 64, 67, 73, 75 y 80 mostraron actividad en células CT26 con valores de CI50 menores que 1,0 !M.
Ensayo de proliferación de HUVEC
Se adquirieron células endoteliales de vena umbilical humanas de Clonetics, Inc., como células crioconservadas recogidas de una combinación de donantes. Se descongelan estas células, en el pase 1, y se expanden en medio EBM-2 completo, hasta el pase 2 ó 3. Se tripsinizan las células, se lavan en DMEM + FBS al 10% + antibióticos, y se centrifugan a 1000 rpm durante 10 min. Antes de la centrifugación de las células, se recoge una pequeña cantidad para un recuento celular. Tras la centrifugación, se desecha el medio, y se resuspenden las células en el volumen apropiado de DMEM + FBS al 10% + antibióticos para lograr una concentración de 3 x 105 células/ml. Se realiza otro recuento celular para confirmar la concentración celular. Se diluyen las células hasta 3 x 104 células/ml en DMEM + FBS al 10% + antibióticos y se añaden 100 !l de células a una placa de 96 pocillos. Se incuban las células a 37ºC durante 22 h.
Antes de completarse el periodo de incubación, se preparan diluciones de compuesto. Se preparan diluciones en serie de cinco puntos, cinco veces en DMSO, a concentraciones 400 veces mayores que las concentraciones finales deseadas. Se diluyen adicionalmente 2,5 !l de cada dilución de compuesto en un total de 1 ml de DMEM + FBS al 10% + antibióticos (dilución 400x). También se prepara medio que contiene DMSO al 0,25% para la muestra de compuesto 0 !M. En el punto de tiempo de 22 h, se retira el medio de las células y se añaden 100 !l de cada dilución de compuesto. Se incuban las células a 37ºC durante 2-3 h.
Durante el periodo de preincubación del compuesto, se diluyen los factores de crecimiento hasta las concentraciones apropiadas. Se preparan disoluciones de DMEM + FBS al 10% + antibióticos, que contienen o bien VEGF o bien bFGF a las siguientes concentraciones: 50, 10, 2, 0,4, 0,08 y 0 ng/ml. Para las células tratadas con compuesto, se preparan disoluciones de VEGF a concentraciones finales de 550 ng/ml o de bFGF a 220 ng/ml o 50 ng/ml o 20 ng/ml, respectivamente, puesto que se añadirán 10 !l de cada una a las células (volumen final de 110 !l). En el momento apropiado tras añadir los compuestos, se añaden los factores de crecimiento. Se añade VEGF a un conjunto de placas, mientras que se añade bFGF a otro conjunto de placas. Para las curvas de control de factor de crecimiento, se sustituyen los medios en los pocillos B4-G6 de las placas 1 y 2 por medios que contienen VEGF o bFGF a las concentraciones variables (50-0 ng/ml). Se incuban las células a 37ºC durante 72 h adicionales.
Al completarse el periodo de incubación de 72 h, se retira el medio y se lavan las células dos veces con PBS. Tras el segundo lavado con PBS, se golpean cuidadosamente las placas para eliminar el PBS en exceso, y se ponen las células a -70ºC durante al menos 30 min. Se descongelan las células y se analizan usando el colorante fluorescente CyQuant (Molecular Probes, C-7026), siguiendo las recomendaciones del fabricante. Se leen las placas en una estación de trabajo Victor/Wallac 1420 a 485 nm/530 nm (excitación/emisión). Se recogen los datos sin procesar y se analizan usando una ecuación de ajuste de 4 parámetros en XLFit. Entonces se determinan los valores de CI50.
Modelo de microcavidad de la neovascularización corneal de rata
Aspectos in vivo: Se aleatorizaron ratas Sprague Dawley hembra que pesaban aproximadamente 250 g a uno de cinco grupos de tratamiento. Se administró por vía oral el pretratamiento con el vehículo o compuesto, 24 h antes de la cirugía y continuó una vez al día durante siete días adicionales. El día de la cirugía, se anestesió temporalmente a las ratas en una cámara de gas isoflurano (administrando 2,5 l/min. de oxígeno + isoflurano al 5%). Entonces se colocó un otoscopio dentro de la boca del animal para visualizar las cuerdas vocales. Se hizo pasar un cable de punta roma entre las cuerdas vocales y se usó como guía para la colocación de un tubo de teflón endotraqueal (Small Parts Inc. R-SWTT-18 de pared de TFE convencional). Se conectó un ventilador controlado por volumen (Harvard Apparatus, Inc. modelo 683) al tubo endotraqueal para suministrar una mezcla de oxígeno e isoflurano al 3%. Tras lograr la anestesia profunda, se acortaron los bigotes y se lavaron cuidadosamente las zonas de los ojos y los ojos con jabón Betadine y se aclararon con solución salina estéril. Se irrigaron las corneas con de una a dos gotas de disolución (al 0,5%) del anestésico tópico oftálmico proparacaína HCl (Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL). Entonces se colocó la rata bajo el microscopio de disección y se enfocó la superficie corneal. Se realizó una incisión vertical en la línea media de la córnea usando un bisturí de hoja de diamante. Se creó una cavidad usando tijeras finas para separar las capas de tejido conjuntivo del estroma, haciendo un túnel hacia el limbo del ojo. La distancia entre el ápice de la cavidad y el limbo era de aproximadamente 1,5 mm. Tras haberse realizado la cavidad, se insertó el filtro de disco de nitrocelulosa empapado (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.) bajo el borde de la cavidad. Se realizó este procedimiento quirúrgico en ambos ojos. Se colocaron discos empapados en rHu-bFGF en el ojo derecho y se colocaron los discos empapados en rHu-VEGF en el ojo izquierdo. Se colocaron discos empapados en vehículo en ambos ojos. Se empuja el disco hasta su posición a la distancia deseada de los vasos del limbo. Se aplicó pomada de antibiótico oftálmico en el ojo para impedir la sequedad e infección. Tras siete días, se sacrificaron las ratas mediante asfixia con CO2 y se enuclearon los ojos. Se realizó una ventana en el hemisferio retiniano del ojo para facilitar la fijación y se puso el ojo en formalina durante la noche.
Aspectos de la autopsia: Tras 24 h en fijador, se diseccionó la región de interés de la córnea fuera del ojo, usando pinzas finas y una cuchilla. Se recortó el hemisferio retiniano y se extrajo el cristalino y se desechó. Se bisecó la cúpula de la córnea y se recortó la córnea superflua. Entonces se retiraron cuidadosamente el iris, la conjuntiva y las glándulas del limbo asociadas. Se realizaron cortes finales para generar un cuadrado de 3 x 3 mm que contenía el disco, el limbo y toda la zona de neovascularización.
Registro de imágenes macroscópicas: Se tomaron fotografías digitales de las muestras de córnea usando una cámara DKC5000 CatsEye de Sony (A.G. Heinz, Irvine CA) montada sobre un microscopio estereoscópico SMZ-U de Nikon (A.G. Heinz). Se sumergieron las córneas en agua destilada y se fotografiaron mediante transiluminación a aproximadamente 5,0 diámetros de aumento.
Análisis de imágenes: Se generaron criterios de evaluación numéricos usando micrografías digitales tomadas del total de las córneas tras el recortado y se usaron para el análisis de imágenes en el sistema de análisis de imágenes Metamorph (Universal Imaging Corporation, West Chester PA). Se tomaron tres mediciones: Distancia de colocación del disco con respecto al limbo, número de vasos que intersecan una línea perpendicular de 2,0 mm en el punto medio de la distancia de colocación del disco, y el área de vasos sanguíneos en porcentaje de la difusión determinada mediante umbralización.
Formulaciones generales:
BSA al 0,1% en vehículo de PBS: Se añadieron 0,025 g de BSA a 25,0 ml de solución salina tamponada con fosfato 1X estéril, se agitó cuidadosamente su disolución completa y se filtró a 0,2 !M. Se tomaron como alícuotas muestras de 1,0 ml individuales en 25 viales de un solo uso, y se almacenaron a -20ºC hasta su uso. Para los discos con rHubFGF, se permitió que se descongelase a temperatura ambiente un vial de esta disolución de BSA al 0,1%. Una vez descongelado, se añadieron 10 !l de una disolución madre 100 mM de DTT al vial de 1 ml de BSA para proporcionar una concentración final de DTT 1 mM en BSA al 0,1%.
Diluciones de rHu-bFGF: Antes de la cirugía de implante de disco, se añadieron 23,8 !l del vehículo de BSA al 0,1% anterior a un vial liofilizado de rHu-VEGF de 10 !g proporcionando una concentración final de 10 !M.
rHu-bFGF: Concentración de la disolución madre de 180 ng/!l: rHu-bFGF de R&D: se añadieron 139 !l del vehículo apropiado anterior al vial liofilizado de 25 !g. Se añadieron 13,3 !l del vial de disolución madre [180 ng/!l] y 26,6 !l
de vehículo produciendo una concentración final de 3,75 !M.
Preparación de discos de nitrocelulosa: Se cortó la punta de una aguja de calibre 20 como un cuadrado y se biseló con papel de lija para crear un punzón. Entonces se usó esta punta para cortar discos de � 0,5 mm de diámetro a partir de una hoja de papel de filtro de nitrocelulosa (Gelman Sciences). Se colocaron entonces los discos preparados en tubos Eppendorf de microcentrífuga que contenían disoluciones o bien de BSA al 0,1% en vehículo de PBS, rHu-VEGF 10 !M (R&D Systems, Mineápolis, MN), o bien de rHu-bFGF 3,75 !M (R&D Systems, Minneapolis, MN) y se dejó empapar durante 45-60 min. antes de su uso. Cada disco de filtro de nitrocelulosa absorbe aproximadamente 0,1 !l de disolución.
En el ensayo de microcavidad de rata, los compuestos de la presente invención inhibirán la angiogénesis a una dosis de menos de 50 mg/kg/día.
Modelo tumoral
Se expandieron células A431 (ATCC) en cultivo, se recogieron y se inyectaron por vía subcutánea en ratones atímicos hembra de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 5-15). La posterior administración de compuesto mediante sonda oral (10-200 mpk/dosis) comenzó en cualquier momento desde el día 0 hasta el día 29 tras la exposición a células tumorales y generalmente continúa o bien una vez o bien dos veces al día durante la duración del experimento. Se siguió la progresión del crecimiento tumoral mediante mediciones con calibre tridimensional y se registró en función del tiempo. Se realiza un análisis estadístico inicial mediante análisis de varianza de medidas repetidas (RMANOVA), seguido por una prueba post-hoc de Scheffe para comparaciones múltiples. El control negativo era el vehículo solo (Ora-Plus, pH 2,0). Los compuestos de la presente invención serán activos a dosis menores que 150 mpk.
Modelos tumorales
Se expandieron células tumorales de glioma humano (células U87MG, ATCC) en cultivo, se recogieron y se inyectaron por vía subcutánea en ratones atímicos hembra de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=10). La posterior administración de compuesto mediante sonda oral o por vía i.p. (10-100 mpk/dosis) comenzó en cualquier momento desde el día 0 hasta el día 29 tras la exposición a células tumorales y generalmente continúa o bien una vez o bien dos veces al día durante la duración del experimento. Se siguió la progresión del crecimiento tumoral mediante mediciones con calibre tridimensional y se registró en función del tiempo. Se realiza un análisis estadístico inicial mediante análisis de varianza de medidas repetidas (RMANOVA), seguido por una prueba post-hoc de Scheffe para comparaciones múltiples. El control negativo era el vehículo solo (captisol, o similar). Los compuestos de la presente invención serán activos a 150 mpk.
Se expandieron células tumorales de adenocarcinoma gástrico humano (células MKN45, ATCC) en cultivo, se recogieron y se inyectaron por vía subcutánea en ratones atímicos hembra de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=10). La posterior administración de compuesto mediante sonda oral o por vía i.p. (10100 mpk/dosis) comenzó en cualquier momento desde el día 0 hasta el día 29 tras la exposición a células tumorales y generalmente continúa o bien una vez o bien dos veces al día durante la duración del experimento. Se siguió la progresión del crecimiento tumoral mediante mediciones con calibre tridimensional y se registró en función del tiempo. Se realiza un análisis estadístico inicial mediante análisis de varianza de medidas repetidas (RMANOVA), seguido por una prueba post-hoc de Scheffe para comparaciones múltiples. El control negativo era el vehículo solo (captisol, o similar). Los compuestos de la presente invención serán activos a 150 mpk.
FORMULACIONES
También se abarca dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos activos de fórmulas I’-V en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos (denominados conjuntamente en el presente documento materiales
“portadores”) y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden
administrarse mediante cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada para una vía de este tipo, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, por vía mucosa, por vía tópica, por vía rectal, por vía pulmonar tal como mediante pulverización para inhalación, o por vía parental incluyendo por vía intravascular, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intraesternal y técnicas de infusión, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse según métodos convencionales de farmacia para producir agentes farmacéuticos para su administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, éstos pueden contener una cantidad de principio activo de desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta 500 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores, pero, una vez más, puede determinarse usando métodos rutinarios.
La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar un estado patológico con los compuestos y/o las composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse de manera rutinaria usando métodos convencionales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg y más preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal puede ser apropiada. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis al día.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan de manera habitual con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administra por v.o., los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esterárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o poli(alcohol vinílico), y entonces se comprimen o se encapsulan para su administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada tal como puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa.
En el caso de psoriasis y otros estados cutáneos, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención a la zona afectada de dos a cuatro veces al día.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas) y en gotas adecuadas para la administración al ojo, oído o nariz. Una dosis tópica adecuada de principio activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrada de una a cuatro, preferiblemente de una o dos veces al día. Para la administración tópica, el principio activo puede comprender desde el 0,001% hasta el 10% p/p, por ejemplo, desde el 1% hasta el 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender hasta el 10% p/p, pero preferiblemente no más del 5% p/p, y más preferiblemente desde el 0,1% hasta el 1% de la formulación.
Cuando se formula en una pomada, los principios activos pueden emplearse con base de pomada o bien miscible en agua o bien parafínica. Alternativamente, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo al menos el 30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir de manera deseada un compuesto, que potencia la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la administración transdérmica se logrará usando un parche o bien del tipo de membrana porosa y depósito o bien de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el principio activo se administra de manera continua desde el depósito o microcápsulas a través de una membrana al adhesivo permeable al principio activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el principio activo se absorbe a través de la piel, se administra un flujo predeterminado y controlado del agente activo al receptor. En el caso de las microcápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede constituirse a partir de componentes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo, que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el/los emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituye(n) la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante, que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizantes de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en la consecución de las propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que probablemente van a usarse en formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. Por tanto, la crema debe ser preferiblemente un producto lavable, que no mancha y no grasiento con consistencia adecuada para evitar fugas de tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres alquílicos mono o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteresde cadena ramificada. Éstos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo también incluyen colirios en los que los principios activos se disuelven o se suspenden en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los principios activos. Los principios activos están presentes preferiblemente en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y de manera particularmente aproximada el 1,5% p/p.
Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de suspensiones o disoluciones de inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas disoluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para la administración oral o usando otros agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y ampliamente en la técnica farmacéutica. El principio activo también puede administrarse mediante inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización con codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o disolución inyectable estéril en un disolvente o diluyente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los disolventes y vehículos aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como medio de suspensión o disolvente. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de un aerosol o con un inhalador incluyendo aerosol de polvo seco.
Pueden prepararse supositorios para la administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura rectal y por tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones etc. Pueden prepararse adicionalmente comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la presente invención se administran según la presente invención.

Claims (34)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula I’
    en la que R se selecciona de arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, H, -OH, alquilamino, alquilo sustituido o no sustituido y alquenilo sustituido o no sustituido y alquinilo sustituido o no sustituido;
    en la que R1 se selecciona de
    en las que R10 se selecciona de alcoxilo C1-3, alquilamino C1-3-alcoxilo C1-3, heterociclil de 5-6 miembrosalcoxilo C1-3, cicloalquil C4-6-alcoxilo C1-3, heterociclil de 5-6 miembros-(hidroxialcoxilo) C1-3, cicloalquil C3-6(hidroxialcoxilo) C1-3, alcoxi C1-2-alcoxilo C1-3, feniloxi-alcoxilo C1-3, heterocicliloxil de 5-6 miembros-alcoxilo C1-3, cicloalquiloxi-alcoxilo C1-3, heterocicliloxilo de 5-6 miembros y cicloalquiloxilo C3-6;
    en la que A se selecciona de
    15 en las que R2 se selecciona de H, alquilo C1-3, aril-alquilo C1-3 y heterociclil-alquilo C1-3; y en las que R2a se selecciona de H y metilo; en la que X se selecciona de O, S, NR2 y CR3R4; en la que Y se selecciona de un enlace directo, -NRa(CR3R4)p-, -O(CR3R4)p-, -(CR3R4)p-, -S(=O)t(CR3R4)p-,
    -
    CO2-, -C(=O)NH- y -C(=O)(CR3R4)p-; en la que Y está orientada en cualquier dirección;
    20 en la que Ra se selecciona de H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, R5R5N-(C=O)- y R5-(=O)-; en la que Ra está opcionalmente sustituido; en la que R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente de H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo,
    heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R6 y alquilo sustituido con R6; en la que R5 se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, 25 alquiltioalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo;
    en la que R5a se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo;
    en la que R6 se selecciona de ciano, -OR2, -SR2, halo, -SO2R2, -C(=O)R2, -SO2NR2R5, -NR5C(=O)OR2, 5 -NR5C(=O)NR5R2, -NR5C(=O)R2, -CO2R2, -C(=O)NR2R5 y -NR2R5;
    en la que R6a se selecciona de ciano, -OR2, -SR2, halo, -SO2R2, -C(=O)R2, -SO2NR2R5, -NR5C(=O)OR2, -NR5C(=O)NR5R2, -NR5C(=O)R2, -CO2R2, -C(=O)NR2R5 y -NR2R5;
    en la que Rx se selecciona de H, halo, -NH2, -OH, -CO2H, alquilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6;
    10 en la que p es0, 1, 2 ó 3; y
    en la que t es 0, 1 ó 2;
    en la que cada resto alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y alcoxilo de cualquier R, R1, R2, R3, R4, R5 y Ra está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, -NH2, -OH, -CO2H, R6a, OR5a, alquilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6,
    15 dialquilamino C1-C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, hidroxialquilamino C1-C6, alquilamino C1-C6alquilamino C1-C6, fenilo y heterociclilo;
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo;
    siempre que R1 no sea 6,7-dietoxi-quinazolin-4-ilo, cuando A es 5-pirimidinilo, X es NH, Y es un enlace, R es H y Rx es hidrógeno y
    20 siempre que el compuesto de fórmula I’ no sea
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R se selecciona de H, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, cicloalquilo de 4-6 miembros, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; en el que R está sustituido o no sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
    25 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es fenilo opcionalmente sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  3. 4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es un anillo de heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-dihidroindolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidro-1,4
    30 benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  4. 5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  5. 6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R se selecciona de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, 35 terc-butilo, 3,3-dimetilpropilo y pentilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  6. 7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es
    ; y sales farmacéuticamente
    aceptables del mismo.
  7. 8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  8. 9.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  9. 10.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de 6,7-dimetoxi-4-quinolinilo, 6-metoxi-7(dimetilaminopropoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(3-(morfolin-4-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(3(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7(3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6metoxi-7-(3-(piperidin-4-il)propoxi)-4-quinolinilo, 6,7-dimetoxi-4-quinazolinilo y 6-metoxi-7(dimetilaminopropoxi)-4-quinazolinilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  10. 11.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y se selecciona de un enlace directo, -NH-, -NHCH2- y -CH2-; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  11. 12.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R se selecciona de H, etilo, isopropilo, (CH3)3CCH2-, etenilo, y un anillo no sustituido o sustituido seleccionado de fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; en el que X es -O-; y en el que Y se selecciona de un enlace directo, -CH2- y -NH-; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  12. 13.
    Compuesto según la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de 2-bencil-5-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-6-metil-2-(fenilimetil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(fenilimetil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((7-(((2R)-2-hidroxi-3-(4-morfolinil)-propil)oxi)-6-(metoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2
    (fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona;
    5-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(1-pirrolidinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)pirimidinona; 5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-2-(4-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-2-(3-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-metiltio-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-((2-fluorofenil)amino)-3-metil-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)
    pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-ciclopentil-3-metil-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-((4-fluorofenil)amino)-3-metil
    4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((4-metilfenil)amino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((4-(trifluorometil)fenil)amino)-4(3H)
    pirimidinona; 2-((4-(dimetilamino)fenil)amino)-5-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)
    3-metil-4(3H)-pirimidinona; 2-((2,2-dimetilpropil)amino)-5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil4(3H)-pirimidinona;
    5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilamino)-4(3H)pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((2-metilpropil)amino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-(6,7-bis(metoxi)-4-quinoliniloxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(metil(fenil)amino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-(6,7-bis(metoxi)-4-quinoliniloxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((1-feniletil)amino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-(6,7-bis(metoxi)-4-quinoliniloxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-fenil-4(3H)-pirimidinona;
    5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(1-pirrolidinil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)pirimidinona;
    5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((3-metilbutil)(fenil)amino)-4(3H)-pirimidinona;
    5-(3-fluoro-4-(6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-((4-fluorofenil)metil)-3-metil-4(3H)pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((fenilmetoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-((ciclopropilmetil)amino)-3-metil-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((fenilmetil)amino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((7-(3-(4-etil-1-piperazinil)propoxi)-6-metoxi-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)
    pirimidinona;
    5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-((4-metilfenil)metil)-4(3H)pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((7-((3-(4-hidroxi-1-piperidinil)propil)oxi)-6-metoxi-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)
    4(3H)-pirimidinona; 1-bencil-4-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-piperazin-2,5-diona; 5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-metil-2-(piridin-2-ilamino)-3H-pirimidin-4-ona; 2-(amino-fenil-metil)-5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-metil-3H-pirimidin-4-ona, 5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-3-ilamino]-3H
    pirimidin-4-ona; 5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-metil-2-(1-propil-piperidin-3-ilamino)-3H-pirimidin-4-ona; 2-(1-acetil-piperidin-3-ilamino)-5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 3-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1-metil-6-(3-piridinilamino)-2(1H)-piridinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(ciclohexilamino)-3-metil-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-(metoxi)-7-((3-(4-morfolinil)-propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-(hidroxi(fenil)metil)-3-metil
    4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-((4-fluoro-2-metilfenil)amino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-((4-fluoro-2-metilfenil)amino)-3-metil-4(3H)
    pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((2-feniletil)amino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-metil-4(3H)-pirimidinona;
    5-(3-fluoro-4-((6-(metiloxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-(fenilamino)-4(3H)pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-((1R)-1-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
    5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-(metoxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-((4(metoxi)fenil)amino)-4(3H)-pirimidinona;
    2-((4-clorofenil)amino)-5-(3-fluoro-4-((6-(metoxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil4(3H)-pirimidinona;
    5-(3-fluoro-4-((7-hidroxi-6-(metoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-(metoxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilcarbonil)-4(3H)pirimidinona;
    5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona; {2-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-pirimidin-5-il}-fenilamina; 2-(4-(6,7-dimetoxinaftalen-1-iloxi)-3-fluorofenil)-N-isopentil-N-fenilpirimidin-5-amina; {6-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-piridazin-3-il}-fenil-amina; 4-[4-(6-bencil-piridazin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-6,7-dimetoxi-quinolina; 4-[2-fluoro-4-(6-fenoxi-piridazin-3-il)-fenoxi]-6,7-dimetoxi-quinolina, 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(3-clorofenil)-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-metil-N-fenil-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2-clorofenil)-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-clorofenil)-N-fenil-3-piridazinamina; 4-((4-(6-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-piridazinil)-2-fluorofenil)oxi)-6,7-bis(metoxi)quinolinas; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(3-fluorofenil)-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2-(metoxi)fenil)-3-piridazinamina; 6-(3-fluoro-4-((6-(metoxi)-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-N-fenil-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-fenil-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-ciclopentil-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2,3-dimetilfenil)-3-piridazinamina; 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2-metilfenil)-3-piridazinamina; 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-4-(fenoximetil)pirrolidin-2-ona; N-(1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)benzamida; 4-benzoil-1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-4-(metoxi(fenil)metil)pirrolidin-2-ona; 1-bencil-3-(4-(7-(benciloxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)imidazolidin-2,4-diona; 1-bencil-3-(3-fluoro-4-(6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)quinolin-4-iloxi)fenil)imidazolidin-2,4-diona; 1-(3-fluoro-4-((6-(metoxi)-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-imidazolidinona; 1-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-4-((etoxi)(fenil)metil)-2-pirrolidinona;
    1-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-4-(fenil(propoxi)metil)-2-pirrolidinona;
    3-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-1-(fenilmetil)-2,4-imidazolidindiona;
    1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-4-(metoxi-fenil-metil)-pirrolidin-2-ona;
    3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-5-metil-imidazolidin-2,4-diona;
    5
    5-bencil-3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-imidazolidin-2,4-diona,
    1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-(fenil-propoxi-metil)-pirrolidin-2-ona;
    1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-(fenil-propoxi-metil)-pirrolidin-2-ona;
    3-[4-(7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-1-fenil-imidazolidin-2,4-diona;
    3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-1-isobutil-imidazolidin-2,4-diona;
    10
    5-bencil-3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-1-metil-imidazolidin-2,4
    diona;
    3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-1-fenetil-imidazolidin-2,4-diona,
    1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-(fenil-propoxi-metil)-pirrolidin-2-ona;
    1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-(fenil-propoxi-metil)-pirrolidin-2-ona;
    15
    4-bencil-1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-pirrolidin-2-ona;
    4-bencil-1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-pirrolidin-2-ona;
    3-bencil-1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-imidazolidin-2,4-diona; y
    1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-fenoximetil-pirrolidin-2-ona.
  13. 14.
    Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula II
    20 en la que Ya se selecciona de un enlace, -NRb(CH2)p- y -CH2-; en la que p es 0, 1, 2 ó 3; en la que Rb es H o alquilo C1-3, en la que Z es CH o N; en la queR’ se selecciona de H, alquilo C1-6, dialquilamino C1-3 y un fenilo no sustituido o sustituido; 25 en la que R8 se selecciona de H, fluoro, cloro y metilo; en la que R9 se selecciona de H, metilo y fluoro; en la que R10a y R10d son ambos H; y en la que R10b y R10c se seleccionan independientemente de 4morfolinopropoxilo, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxilo, pirrolidin-1-ilpropoxilo, 1-pirrolidiniletoxilo, 4piperidiniloxipropoxilo, (4-metilpiperazin-1-il)propoxilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxilo, 3-(1,2,4-triazol-130 il)propoxilo, triazinilpropoxilo, 3-(piperidin-4-il)propoxilo, dimetilaminoetoxilo, dimetilaminopropoxilo y metoxilo;
    en la que R11 es H o metilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  14. 15.
    Compuesto según la reivindicación 14, en el que Z es CH; en el que Ya se selecciona de un enlace directo, -N(CH3)-, -N(CH2CH2CH(CH3)2)-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NHCH2(CH3)-, -NH- y -CH2-; y en el que R’ se selecciona de etilo, isopropilo, isobutilo, (CH3)3CCH2-, dimetilamino y un fenilo no sustituido o sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  15. 16.
    Compuesto según la reivindicación 14, en el que R11 es metilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  16. 17.
    Compuesto según la reivindicación 14, en el que R’ se selecciona de isobutilo, (CH3)3CCH2-, dimetilamino, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4-(dimetilamino)fenilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  17. 18.
    Compuesto según la reivindicación 14, en el que R8 es H; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  18. 19.
    Compuesto según la reivindicación 14, en el que R9 es H, metilo o fluoro; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  19. 20.
    Compuesto según la reivindicación 14, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de 2-bencil-5-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((7-(((2R)-2-hidroxi-3-(4-morfolinil)-propil)oxi)-6-metoxi-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2
    (fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona;
    5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(1-pirrolidinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)pirimidinona; 5-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-2-(4-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)
    pirimidinona;
    5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-((4-fluorofenil)amino)-3-metil4(3H)-pirimidinona; 2-((4-(dimetilamino)fenil)amino)-5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3
    metil-4(3H)-pirimidinona;
    2-((2,2-dimetilpropil)amino)-5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilamino)-4(3H)
    pirimidinona;
    5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-(6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-((4-fluorofenil)metil)-3-metil-4(3H)
    pirimidinona;
    5-(4-((7-(3-(4-etil-1-piperazinil)propoxi)-6-metoxi-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-((4-metilfenil)metil)-4(3H)
    pirimidinona;
    5-(3-fluoro-4-((7-((3-(4-hidroxi-1-piperidinil)propil)oxi)-6-metoxi-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-(fenilmetil)4(3H)-pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)-propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-(hidroxi(fenil)metil)-3-metil
    4(3H)-pirimidinona; en las que Ya se selecciona de un enlace, -NRb(CH2)p-, -N(CH2CH2CH(CH3)2)-, -NHCH2(CH3)-, -CH2CH2- y -CH2-; en las que p es 0, 1, 2 ó 3; en las que Rb es H o alquilo C1-3,
    5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-((4-fluoro-2-metilfenil)amino)-3-metil-4(3H)
    pirimidinona;
    5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-2-(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona;
    5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-2-(fenilamino)-4(3H)-pirimidinona;
    5
    5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-2-((4-metoxifenil)amino)
    4(3H)-pirimidinona;
    2-((4-clorofenil)amino)-5-(3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((3-(4-morfolinil)propil)oxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil
    4(3H)-pirimidinona; y
    5-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona.
    10
    21. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula IIIa o IIIb
    15 en las que Z es CH o N,
    en las que R’ se selecciona de H, alquilo C1-6, dialquilamino C1-3 y un anillo no sustituido o sustituido seleccionado de fenilo, cicloalquilo C3-6, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-dihidroindolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo;
    20 en las que R8 se selecciona de H, fluoro, cloro y metilo;
    en las que R9 se selecciona de H, metilo y fluoro; y
    en las que R10a y R10d son ambos H; y en las que R10b y R10c se seleccionan independientemente de 4morfolinopropoxilo, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxilo, pirrolidin-1-ilpropoxilo, 1-pirrolidiniletoxilo, 4piperidiniloxipropoxilo, (4-metilpiperazin-1-il)propoxilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxilo, 3-(1,2,4-triazol-1
    25 il)propoxilo, triazinilpropoxilo, 3-(piperidin-4-il)propoxilo, dimetilaminoetoxilo, dimetilaminopropoxilo y metoxilo;
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  20. 22. Compuesto según la reivindicación 21, en el que R’ se selecciona de H, etilo, isopropilo, isobutilo, (CH3)3CCH2-, dimetilamino y un anillo no sustituido o sustituido seleccionado de fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin
    5 5-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  21. 23. Compuesto según la reivindicación 21, en el que R’ se selecciona de H, isobutilo, (CH3)3CCH2-, dimetilamino, ciclopropilo, ciclopentilo, 1-pirrolidinilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4-(dimetilamino)fenilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
    10 24. Compuesto según la reivindicación 21, en el que R8 es H; y en el que R9 es H, metilo o fluoro; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  22. 25. Compuesto según la reivindicación 21, en el que Z es CH; y en el que Ya se selecciona de un enlace directo, -N(CH3)-, -N(CH2CH2CH(CH3)2)-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NHCH2(CH3)-, -NH- y -CH2-; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
    15 26. Compuesto según la reivindicación 21, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de
    5-bencil-3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-imidazolidin-2,4-diona;
    5-bencil-3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-1-metil-imidazolidin-2,4diona; y
    3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-1-fenetil-imidazolidin-2,4-diona.
    20 27. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula IV
    en la que Ya se selecciona de un enlace directo, -CO2-, -C(=O)NH, -NRb(CH2)p-, -CH2O-,
    y -CH2-; en la que p es 0, 1, 2 ó 3; en la que Rb es H o alquilo C1-3;
    en la que Z es CH o N;
    25 en la que R’ se selecciona de H, alquilo C1-6, dialquilamino C1-3 y un anillo no sustituido o sustituido seleccionado de fenilo, cicloalquilo C3-6, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-dihidroindolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo;
    en la que R8 se selecciona de H, fluoro, cloro y metilo;
    30 en la que R9 se selecciona de H, metilo y fluoro; y
    en la que R10a y R10d son ambos H; y en la que R10b y R10c se seleccionan independientemente de 4morfolinopropoxilo, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxilo, pirrolidin-1-ilpropoxilo, 1-pirrolidiniletoxilo, 4piperidiniloxipropoxilo, (4-metilpiperazin-1-il)propoxilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxilo, 3-(1,2,4-triazol-1il)propoxilo, triazinilpropoxilo, 3-(piperidin-4-il)propoxilo, dimetilaminoetoxilo, dimetilaminopropoxilo y
    35 metoxilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  23. 28.
    Compuesto según la reivindicación 27, en el que Z es CH; en el que Ya se selecciona de un enlace directo, -CO2- y –C(=O)NH-, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  24. 29.
    Compuesto según la reivindicación 27, en el que R’ se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo,
    5 (CH3)3CCH2-, dimetilamino y un anillo no sustituido o sustituido seleccionado de fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin5-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
    10 30. Compuesto según la reivindicación 27, en el que R’ se selecciona de metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4-(dimetilamino)fenilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  25. 31. Compuesto según la reivindicación 27, en el que R8 es H; y en el que R9 es H, metilo o fluoro; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 15 32. Compuesto según la reivindicación 27, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de 1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-4-(metoxi-fenil-metil)-pirrolidin-2-ona;
    1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4-(fenil-propoxi-metil)-pirrolidin-2-ona; y 4-bencil-1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-pirrolidin-2-ona.
  26. 33. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula V
    20 en la que Ya es un enlace directo, -NRb(CH2)p- o -CH2-; en la que p es 0, 1, 2 ó 3; en la que Rb es H o alquilo C1-3, en la que Z es CH o N; en la que R’ se selecciona de H, alquilo C1-6, dialquilamino C1-3 y un fenilo no sustituido o sustituido, 25 cicloalquilo C3-6; en la que R8 se selecciona de H, fluoro, cloro y metilo; en la que R9 se selecciona de H, metilo y fluoro; y en la que R10a y R10d son ambos H; y en la que R10b y R10c se seleccionan independientemente de 4morfolinopropoxilo, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxilo, pirrolidin-1-ilpropoxilo, 1-pirrolidiniletoxilo, 430 piperidiniloxipropoxilo, (4-metilpiperazin-1-il)propoxilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxilo, 3-(1,2,4-triazol-1il)propoxilo, triazinilpropoxilo, 3-(piperidin-4-il)propoxilo, dimetilaminoetoxilo, dimetilaminopropoxilo y metoxilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  27. 34. Compuesto según la reivindicación 33, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de
    35 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(2-clorofenil)-3-piridazinamina; y 6-(4-((6,7-bis(metoxi)-4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-N-(3-fluorofenil)-3-piridazinamina.
  28. 35.
    Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto
    según cualquiera de las reivindicaciones 1-34.
  29. 36.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-34, para su uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto.
  30. 37.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 36, que comprende una combinación con un compuesto
    5 seleccionado de agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y agentes varios.
  31. 38. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-34, para su uso en el tratamiento de angiogénesis en un sujeto.
  32. 39. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-34, para su uso en la reducción de metástasis en un 10 tumor en un sujeto.
  33. 40.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-34, para su uso en la reducción del tamaño de un tumor en un sujeto.
  34. 41.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-34, para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por HGF en un sujeto.
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