ES2471890T3 - Derivados de azaindol como moduladores de CFTR - Google Patents

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Jinglan Zhou
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: Ar1 es:**Fórmula** en la que: cada uno de G1, G2, G3 y G4 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en CH y nitrógeno, en la que uno de G1, G2, G3 y G4 es nitrógeno y el resto de G1, G2, G3 y G4 es, cada uno, CH. Ar1 está unido a N(RN) a través de G2 o G3; Ar1 está opcionalmente sustituido con w apariciones de -WRW; y RN es H, R2 o R3; el anillo A es un anillo monocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con q apariciones de - Q-RQ; el anillo B está opcionalmente condensado con un anillo de 5-7 miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalifático, arilo, heterocíclico y heteroarilo, en donde el anillo B, junto con dicho anillo condensado opcionalmente, está sustituido opcionalmente con x apariciones de -XRX; Q, W, o X es, de forma independiente, un enlace o es, de forma independiente, una cadena de alquilideno (C1- C6) en donde hasta dos unidades de metileno de Q, W, o X están opcional e independientemente sustituidos con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', - NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-,-NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-, o -NR'SO2NR'-; cada RQ, RW y RX es, de forma independiente, R1, R2, R3, R4 o R5; en donde RW que está unido al carbono nº 3 es H. R' es, de forma independiente, R2, R3 o R6; R1 es oxo, >=NN(R6)2, >=NN(R7)2, >=NN(R6R7), R6, o (alifático (C1-C4))n-Y; en donde n es 0 o 1; y Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en átomos adyacentes, juntos, forman**Fórmula**

Description

Derivados de azaindol como moduladores de CFTR
5 La presente invención se refiere a moduladores de los transportadores del casete de unión a ATP ("ABC") o fragmentos de los mismos, incluyendo el regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis qu�stica (“CFTR"), a composiciones de los mismos y a procedimientos con ellos. La presente invención también se refiere a moduladores para usar en procedimientos para tratar enfermedades mediadas por el transportador de ABC.
Los transportadores de ABC son una familia de proteínas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una amplia variedad de agentes farmacol�gicos, fármacos potencialmente tóxicos, y xenobi�ticos, as� como aniones. Los transportadores ABC son proteínas de membrana homólogas que se unen y usan adenos�n trifosfato (ATP) celular para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de resistencia a múltiples fármacos (como la glicoprote�na MDR1-P o la proteína de resistencia a múltiples fármacos
15 MRP1), defendiendo las células cancerosas malignas contra agentes quimioterap�uticos. Hasta la fecha se han identificado 48 transportadores de ABC y se agruparon en 7 familias basándose en su identidad de secuencia y su función.
Los transportadores de ABC regulan diversas funciones fisiológicas importantes en el organismo y proporcionan defensa contra compuestos ambi�ntales dañinos. Por ello, representan potenciales objetivos farmacol�gicos importantes para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos en el transportador, la prevención del transporte de fármacos fuera de la célula diana y la intervención en otras enfermedades en las que la modulación de la actividad del transportador de ABC puede ser beneficiosa.
25 Un de la familia de los transportadores de ABC asociado habitualmente con la enfermedad es el canal de aniones mediado por AMPc/ATP, CFTR. El CFTR se expresa en diversos tipos celulares, incluyendo células de epitelios secretores y de absorción, en las que regula el flujo de aniones a través de la membrana, as� como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. En las células epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es fundamental para el mantenimiento del transporte de electrolitos por todo el cuerpo, incluyendo los tejidos respiratorio y digestivo. El CFTR se compone de aproximadamente 1.480 amino�cidos que codifican una proteína formada por una repetición en t�ndem de dominios transmembrana, conteniendo cada uno de ellos seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana est�n unidos por un gran dominio regulador (R) polar con múltiples sitios de fosforilaci�n que regula la actividad del canal y el tránsito celular.
35 El gen que codifica el CFTR se ha identificado y secuenciado (véase Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen causa mutaciones en el CFTR que provocan fibrosis qu�stica (“FQ”), la enfermedad genética mortal más frecuente en seres humanos. La fibrosis qu�stica afecta a aproximadamente uno de cada 2.500 lactantes en Estados Unidos. Dentro de la población estadounidense general, hasta 10 millones de personas portan una sola copia del gen defectuoso sin efectos patológicos evidentes. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado a la FQ padecen los efectos debilitantes y mortales de la fibrosis qu�stica, incluyendo la enfermedad pulmonar crónica.
En los pacientes con fibrosis qu�stica, las mutaciones en el CFTR expresado end�genamente en los epitelios respiratorios conducen a una reducción de la secreción apical de aniones que causa un desequilibrio en el
45 transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a un aumento de la acumulación de moco en el pulmón y a las infecciones microbianas acompañantes que, en ultima instancia, causan la muerte en los pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ padecen normalmente problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si se deja sin tratar, provoca la muerte. Además, la mayoría de los varones con fibrosis qu�stica son estériles y la fertilidad disminuye entre las mujeres con fibrosis qu�stica. Al contrario que los graves efectos de las dos copias del gen asociado a la fibrosis qu�stica, los individuos con una sola copia del gen asociado a la FQ presentan una mayor resistencia al cólera y a la deshidrataci�n como consecuencia de la diarrea, lo que quizás explique la frecuencia relativamente elevada del gen de la FQ dentro de la población.
55 El análisis de secuencia del gen del CFTR de los cromosomas de la FQ ha revelado diversas mutaciones causantes de la enfermedad (Cutting, G. R. et al., (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado más de 1.000 mutaciones causantes de la enfermedad en el gen de la fibrosis qu�stica (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). La mutación más prevalente es una deleci�n de la fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de amino�cidos del CFTR y habitualmente se denomina ΔF508-CFTR. Esta mutación se produce en aproximadamente el 70 de los casos de fibrosis qu�stica y est� asociada con una enfermedad grave.
La deleci�n del residuo 508 en ΔF508-CFTR impide el plegamiento correcto de la proteína naciente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir del retículo endoplasm�tico (“RE”) y transitar hacia la 65 membrana plasm�tica. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en las células que expresan el CFTR natural. Además de la alteración del tránsito, la mutación produce
una abertura y un cierre defectuosos de los canales. En conjunto, el menor número de canales en la membrana y la abertura y cierre defectuosos tienen como resultado una reducción del transporte de los aniones a través de los epitelios, que conduce a un transporte defectuoso de iones y fluidos. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 27092727). Sin embargo, los estudios han demostrado que los números reducidos del ΔF508-CFTR en la membrana son
5 funcionales, aunque menos que el CFTR natural. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., ant.; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además de ΔF508-CFTR, otras mutaciones en el CFTR causantes de enfermedad que producen un tránsito, una síntesis y/o una abertura y un cierre defectuosos de los canales se podrían regular por aumento o por disminución para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión de la enfermedad y/o su gravedad
Aunque el CFTR transporta diversas moléculas además de aniones, es evidente que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, ENaC, el cotransportador de Na+/2Cl-/K+, la bomba de ATPasa de Na+-K+ y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la captación de
15 cloruro en la célula.
Estos elementos trabajan juntos para conseguir un transporte direccional a través del epitelio mediante su expresión y localización selectivas dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar mediante la actividad coordinada del ENaC y del CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de ATPasa de Na+-K+ y los canales de Clexpresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario del cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación del cloruro intracelular, que después puede abandonar pasivamente la célula a través de los canales del Cl -, lo que da lugar a un transporte vectorial. La disposición del cotransportador de Na+/2Cl -/K+, la bomba de ATPasa de Na+-K+ y los canales de K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y del CFTR en el lado luminal coordinan la secreción del cloruro mediante CFTR en el lado luminal. Debido a que el agua
25 probablemente nunca se transporta de forma activa por s� misma, su flujo a través de los epitelios depende de diminutos gradientes osm�ticos transepiteliales generados por el flujo masivo del sodio y cloruro.
Adem�s de la fibrosis qu�stica, la modulación de la actividad del CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en el CFTR, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades del plegamiento de proteínas mediado por el CFTR. Estas incluyen, entre otras, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad del ojo seco y el síndrome de Sj�gren.
La EPOC se caracteriza por una limitación del flujo de aire que es progresiva y no totalmente reversible. La limitación del flujo de aire se debe a una hipersecreci�n de moco, enfisema y bronquiolitis. Los activadores del CFTR 35 de tipo natural o mutante ofrecen un tratamiento potencial de la hipersecreci�n de moco y del aclaramiento mucociliar alterado que es habitual en la EPOC. En concreto, el aumento de la secreción de aniones a través del CFTR puede facilitar el transporte de fluido hacia el líquido de la superficie de las vías respiratorias para hidratar el moco y optimizar la viscosidad del fluido periciliar. Esto conduciría a un aumento del aclaramiento mucociliar y a una reducción de los síntomas asociados con la EPOC. La enfermedad del ojo seco se caracteriza por una disminución en la producción acuosa de la lágrima y perfiles anormales de lípidos, proteínas y mucina en la película lacrimal. . Existen muchas causas del ojo seco, algunas de las cuales incluyen la edad, la cirugía ocular de Lasik, la artritis, medicaciones, quemaduras químicas/térmicas, alergias y enfermedades tales como la fibrosis qu�stica y el síndrome de Sj�gren. El aumento de la secreción de aniones a través del CFTR aumentaría el transporte de fluidos desde las células endoteliales corneales y las glándulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratación corneal.
45 Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados con la enfermedad del ojo seco. El síndrome de Sj�gren es una enfermedad autoinmunitaria en la que el sistema inmunol�gico ataca las glándulas productoras de humedad de todo el cuerpo, incluyendo el ojo, la boca, la piel, el tejido respiratorio, el hígado, la vagina y los intestinos. Los síntomas incluyen sequedad ocular, de boca y vaginal, as� como enfermedad pulmonar. La enfermedad también est� asociada con artritis reumatoide, lupus sist�mico, esclerosis sist�mica y polimiositis/dermatomiositis. Se cree que un transito de proteínas defectuoso causa la enfermedad, para la que las opciones de tratamiento son limitadas. Los moduladores de la actividad del CFTR pueden hidratar los diversos órganos afectados por la enfermedad y ayudar a elevar los síntomas asociados.
Como se ha indicado anteriormente, se cree que la deleci�n del residuo 508 en ΔF508-CFTR impide que la proteína
55 naciente se pliegue correctamente, produciendo la incapacidad de esta proteína mutante para salir del RE y transitar hacia la membrana plasm�tica. Como resultado de ello, hay cantidades insuficientes de la proteína madura en la membrana plasm�tica y el transporte del cloruro dentro de los tejidos epiteliales se reduce significativamente. De hecho, se ha demostrado que este fenómeno celular de procesamiento defectuoso del RE de los transportadores de ABC por la maquinaria del RE es la base subyacente, no solo de la enfermedad de FQ, sino de una amplia variedad de otras enfermedades aisladas y hereditarias. Las dos formas en las que la maquinaria del RE puede funcionar erróneamente son bien mediante la perdida del acoplamiento con la exportación del RE de las proteínas, lo que conduce a su degradación, o bien mediante la acumulación en el RE de estas proteínas defectuosas/plegadas erróneamente [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp.
65 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. Las enfermedades asociadas con la primera clase de funcionamiento erróneo del RE son fibrosis qu�stica (debida a ΔF508-CFTR plegado erróneamente, como
se ha analizado anteriormente), enfisema hereditario (debido a la a1-antitripsina; variantes no Piz), hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal tales como enfermedad de célula 5 l/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debida a enzimas del procesamiento lisosomal), Sandhof/Tay-Sachs (debida a β-hexosaminidasa), Crigler-Najjar de tipo II (debida a la UDP-glucuronil-sialic-transferasa), poliendocrinopat�a/hiperinsulinemia, diabetes mellitus (debida al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de hormona del crecimiento, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la ultima clase de 10 mal funcionamiento del RE son glucanosis CDG de tipo 1, enfisema hereditario (debido a la α1-antitripsina (variante PiZ) , hipertiroidismo congénito, osteog�nesis imperfecta (debida al procol�geno de tipo I, II, IV) , hipofibrinogenemia hereditaria (debida al fibrin�geno), deficiencia de ACT (debida a la α1-antiquimiotripsina) , diabetes ins�pida (DI), DI neurofiseal (debida a la hormona vasopresina/receptor V2) , DI nefrog�nica (debida a la acuaporina II), síndrome de Charcot-Marie Tooth (debido a la proteína de mielina periférica 22) , enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, 15 enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer (debida a la βAPP y a las presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotr�fica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurol�gicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miot�nica, as� como encefalopat�as espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento
20 de la proteína pri�nica) , enfermedad de Fabry (debida a la α-galactosidasa A lisosomal) , síndrome de Straussler-Scheinker, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, enfermedad del ojo seco y síndrome de Sj�gren.
Adem�s de la regulaci�n por aumento de la actividad del CFTR, la reducción de la secreción de aniones por moduladores del CFTR puede ser beneficiosa para el tratamiento de diarreas secretoras, en las que el transporte de 25 agua epitelial se aumenta espectacularmente como resultado del transporte de cloruro activado por secretores. El mecanismo implica la elevación del AMPc y la estimulaci�n del CFTR.
Aunque existen numerosas causas de diarrea, las consecuencias principales de las enfermedades diarreicas, que se producen como consecuencia de un transporte de cloruro excesivo, son comunes a todas e incluyen deshidrataci�n, 30 acidosis, alteración del crecimiento y muerte.
Las diarreas agudas y crónicas representan un problema m�dico muy importante en muchas zonas del mundo. La diarrea es tanto un factor importante en la malnutrici�n como la causa principal de mortalidad (5.000.000 muertes/año) en niños menores de cinco años.
35 Las diarreas secretoras también son una afección peligrosa en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y enfermedad inflamatoria intestinal (EII) crónica. Dieciséis millones de viajeros a países en vías de desarrollo procedentes de naciones industrializadas desarrollan diarrea cada año, con gravedad y el número de casos de diarrea variables en función del país y de la zona del viaje.
40 La diarrea en animales estabulados y animales domésticos, tales como vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros, también conocida como scours, es una causa fundamental de muerte en estos animales. La diarrea puede ser consecuencia de una transición importante, tal como destete o movimiento físico, as� como en respuesta a diversas infecciones bacterianas o virales y generalmente se produce en las primeras horas de la vida del animal.
45 La bacteria causante de diarrea más frecuente es la E. coli enterotoxig�nica (ETEC) que posee el ant�geno de pili k99. Las causas virales frecuentes de diarrea incluyen rotavirus y coronavirus. Otros agentes infecciosos incluyen criptosporidium, giardia lamblia y salmonella, entre otros.
50 Los síntomas de la infección por rotavirus incluyen excreci�n de heces acuosas, deshidrataci�n y debilidad. Los coronavirus causan una enfermedad más grave en los animales neonatos y poseen una tasa de mortalidad más alta que la infección por rotavirus. No obstante, a menudo, un animal joven puede infectarse con más de un virus o con una combinación de microorganismos v�ricos y bacterianos a la vez. Esto aumenta espectacularmente la gravedad de la enfermedad.
55 Por consiguiente, existe la necesidad de moduladores de la actividad del transportador de ABC y composiciones de los mismos, que se puedan usar para modular la actividad del transportador de ABC en la membrana celular de un mamífero.
60 Existe la necesidad de procedimientos de tratamiento de enfermedades causadas por el transportador de ABC usando dichos moduladores de la actividad del transportador de ABC.
Existe la necesidad de procedimientos de modulación de la actividad del transportador de ASBC en la membrana celular de un mamífero ex vivo.
Existe la necesidad de moduladores de la actividad del CFTR que se puedan usar para modular la actividad del 5 CFTR en la membrana celular de un mamífero.
Existe la necesidad de procedimientos de tratamiento de enfermedades causadas por el CFTR usando dichos moduladores de la actividad del CFTR.
Existe la necesidad de procedimientos de modulación de la actividad del CFTR en la membrana celular de un mamífero ex vivo.
El documento WO/2005/075435 describe moduladores de los transportadores del casete de unión a ATP ("ABC") o fragmentos de los mismos, incluyendo el regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis qu�stica
15 (“CFTR"), composiciones de los mismos y procedimientos con ellos. Este documento también se refiere a procedimientos de tratamiento de enfermedades causadas por el transportador de ABC usando dichos moduladores (I).
o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo; en la que: Ht es un anillo heteriarom�tico de 5 miembros que tiene 1-4 hetero�tomos seleccionados de O, S, N o NH, , estando dicho anillo opcionalmente condensado con un anillo aromático o no aromático, heteroc�clico, carboc�clico, bic�cliclo de 10 miembros o monoc�clico de 6 miembros, en el que Ht est� opcionalmente sustituido con w apariciones de -WRw, en el que w es un anillo de 0-5; el anillo A es
25 un anillo monoc�clico de 3-7 miembros que tiene 0-3 hetero�tomos seleccionados de O, S, N, o NH, en el que el anillo a est� opcionalmente sustituido con q apariciones de QRQ; el anillo B est� condensado opcionalmente con un anillo aromático o no aromático, carboc�clico o heteroc�clico de 5-6 miembros.
El documento WO/2005/063746 describe derivados de pirrolo[2,3-b]piridina o sales farmac�uticamente aceptables de los mismos, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden; estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad proteína quinasa alterada, tal como cáncer, trastornos proliferativos celulares, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunitarias y trastornos neurodegenerativos; también se describe un procedimiento en condiciones SPS para preparar los compuestos de la invención y bibliotecas químicas que comprenden una
35 pluralidad de los mismos.
El documento WO/2007/117715 describe compuestos y composiciones farmac�uticamente aceptables de los mismos útiles como moduladores de los transportadores del casete de unión a ATP ("ABC") o fragmentos de los mismos, incluyendo el regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis qu�stica (“CFTR"). La presente invención también se refiere a procedimientos de tratamiento de enfermedades causadas por el transportador de ABC usando los compuestos de la presente invención.
Actualmente se ha descubierto que los compuestos de la presente invención, y composiciones farmac�uticamente aceptables de los mismos, son útiles como moduladores de la actividad del transportador de ABC, en particular al
45 actividad del CFTR. Estos compuestos tienen la fórmula general I:
o una sal farmac�uticamente de los mismos, en la que Ar1, RN, anillo A, anillo B, X, RX y x se describen más adelante.
Estos compuestos y composiciones farmac�uticamente aceptables son útiles para tratar o reducir la gravedad de diversas enfermedades, trastornos o afecciones, incluyendo, entre otras, fibrosis qu�stica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis tales como la deficiencia de proteína C, 55 angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, poliendocrinopat�a/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo I, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, 5 osteog�nesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes ins�pida (DI) , DI neurofiseal, DI nefrog�nica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotr�fica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurol�gicos de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y
10 distrofia miot�nica, as� como encefalopat�as espongiformes tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry , enfermedad de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco o síndrome de Sj�gren.
Descripci�n detallada de la invención 15
1. Descripción general de los compuestos de la invención:
La presente invención se refiere compuestos de fórmula I útiles como moduladores de la actividad del transportador ABC, particularmente de la actividad del CFTR:
o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo; en la que: 25 Ar1 es:
en la que:
30 cada uno de G1, G2, G3 y G4 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en CH y nitrógeno, en la que uno de G1, G2, G3 y G4 es nitrógeno y el resto de G1, G2, G3 y G4 es, cada uno, CH.
Ar1 est� unido a N(RN) a través de G2 o G3; 35 Ar1 est� opcionalmente sustituido con w apariciones de -WRW; y
RN es H, R2 o R3;
40 el anillo A es un anillo monoc�clico de 3-7 miembros que tiene 0-3 hetero�tomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que el anillo A est� sustituido opcionalmente co q apariciones de -Q-RQ;
e anillo B opcionalmente condensado con un anillo de 5-7 miembros seleccionado del grupo que consiste en 45 cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico y heteroarilo, en el que el anillo B, junto con dicho anillo condensado opcionalmente, est� sustituido opcionalmente con x apariciones de -XRX;
Q, W, o X es, de forma independiente, un enlace o es, de forma independiente, una cadena de alquilideno (C1-6) en la que dos unidades de metileno de Q, W, o X est�n opcional e independientemente sustituidos -CO-, -CS-, 50 COCO-, -CONR'-, -CONRNR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-, o -NR'SO2NR'-;
cada RQ, RW y RX es, de forma independiente, R1, R2, R3, R4 o R5; en la que RW que est� unido al carbono n� 3 es H, 55 R es, de forma independiente, R2, R3 o R6;
R1 es oxo, =NN(R6)2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6, o (alif�tico (C1-C4))n-Y; en el que n es 0 o 1; y
Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6, u OR6; o dos R1 en átomos adyacentes, juntos, forman
en la que J se selecciona del grupo que consiste en CH2, CF2, C(CH3)2, C(O),
C(fenilo)2, B(OH), y CH(OEt);
R2 es alif�tico, en el que cada R2 est� opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de 15 forma independiente del grupo que consiste en R1, R4 y R5;
R3 es un anillo cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico o heteroarilo, en el que R3 est� opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R4 y R5;
20 R4 es OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6,SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5,
25 NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R6, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NRSSO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6;
R5 es un anillo cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico o heteroarilo, en el que R5 est� opcionalmente sustituido con 30 hasta 3 R1;
R6 es H o alif�tico, en el que R6 est� opcionalmente sustituido con R7;
R7 es un anillo cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico o heteroarilo, y cada R7 est� opcionalmente sustituido con
35 hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada o 1,2-metilendioxi, 1,2etilendioxi y (CH2)n-Z;
Z se selecciona del grupo que consiste en halo, Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-alif�tico, S(O)
40 alif�tico, SO2-alif�tico NH2, NH-alif�tico, N(alif�tico)2, N(alif�tico)R8, NHR8, COOH, C(O)O(-alif�tico) y Oalif�tico; R8 es acetilo, arilsulfonilo o alquilsulfonilo C1-C6;
w es de 0 a 5; y
45 cada uno de x y q es, de forma independiente, 0-5.
2. Compuestos y Definiciones:
50 Los compuestos de la presente invención incluyen los descritos generalmente anteriormente y se ilustran además mediante las clases, subclases y especies divulgadas en el presente documento. Como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que indique lo contrario.
La expresión "transportador de ABC", como se usa en el presente documento, significa una proteína transportadora
55 de ABC o un fragmento de la misma que comprende al menos un dominio de unión en el que dicha proteína o dicho fragmento de la misma est� presente in vivo o in vitro. La expresión “dominio de unión”, como se usa en el presente documento, significa un dominio del transportador de ABC que se puede unir a un modulador. Véase, por ejemplo, Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998) : 111 (3) , 477-90. 111(3), 477-90.
El término "CFTR", como se usa en el presente documento, significa regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qu�stica, o una mutación del mismo capaz de realizar una actividad de regulaci�n, incluyendo, pero sin limitación, ΔF508 CFTR y G551D CFTR (véanse mutaciones del CFTR en, por ejemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/).
5 El término "modular", como se usa en el presente documento, significa aumentar o disminuir en una cantidad mensurable.
Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de
10 los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Además, los principios generales de química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5� Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar sustituidos
15 opcionalmente con uno o más sustituyentes, tal como se ha ilustrado en general anteriormente, o como se pone de ejemplo mediante clases, subclases y especies concretas de la invención. Se apreciar� que la expresión “opcionalmente sustituido” se usa de forma intercambiable con la frase “sustituido o no sustituido.” En general, el término “sustituido”, precedido o no por el término “opcionalmente”, hace referencia a la sustitución de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo
20 contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible de l grupo y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes prevista por la presente invención son, preferentemente, aquellas que tienen como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término “estable”, como se usa en el
25 presente documento, hace referencia a los compuestos que no se alteran sustancialmente cuando est�n sometidos a condiciones que permitan su producción, detección y, preferentemente, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines divulgados en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o compuesto químicamente viable es uno que no se altera sustancialmente cuando se conserva a una temperatura de 40 �C o menor, en ausencia de humedad o de otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una
30 semana.
El término “alif�tico” o “grupo alif�tico”, como se usa en el presente documento, significa una cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, cadena de hidrocarburo sustituida o insustituida que est� completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturaci�n o un hidrocarburo monoc�clico o hidrocarburo bic�clico que est� 35 completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturaci�n, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento "carbociclo" "cicloalif�tico" o "cicloalquilo" que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alif�ticos contienen 1-20 átomos de carbono alif�ticos. En algunas realizaciones, los grupos alif�ticos contienen 1-10 átomos de carbono alif�ticos. En otras realizaciones, los grupos alif�ticos contienen 1-8 átomos de carbono alif�ticos. En otras realizaciones más, los 40 grupos alif�ticos contienen 1-6 átomos de carbono alif�ticos y en otras realizaciones más, los grupos alif�ticos contienen 1-4 átomos de carbono alif�ticos. En algunas realizaciones, “cicloalif�tico” (o “carbociclo” o “cicloalquilo”) hace referencia a un hidrocarburo C3-C8 monoc�clico o hidrocarburo C8-C12 bic�clico que est� completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturaci�n pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula, en la que cualquier anillo individual en dicho sistema de anillo bic�clico tiene 3-7 45 miembros. Grupos alif�ticos adecuados incluyen, entre otros, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o insustituidos, e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo
o (cicloalquil)alquenilo.
El término “heteroalif�tico”, como se usa en el presente documento, significa grupos alif�ticos en los que uno o dos
50 átomos de carbono est�n sustituidos de forma independiente de uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Grupos heteroalif�ticos pueden ser grupos sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos
o ac�cliclos, e incluyen “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalif�tico” o “heteroc�clico”.
El término “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalif�tico” o “heteroc�clico”, como se usa en el presente
55 documento, significa sistemas de anillo no aromático, monoc�clico, bic�clico o tric�clico en los que uno o una pluralidad de miembros de anillo es un hetero�tomo seleccionado de forma independiente. En algunas realizaciones, el grupo heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalif�tico” o “heteroc�clico” tiene de tres a catorce miembros de anillo en los que uno o más miembros de anillo es un hetero�tomos seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo.
60 El término “hetero�tomo” significa uno o más de boro, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heteroc�clico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
65 El término “insaturado”, como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturaci�n.
El término “alcoxi,” o “tioalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se ha 5 definido anteriormente, unido a la cadena de carbono principal a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalquilo" y "haloalcoxi" significan alif�tico o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br, o I. Ejemplos de haloalif�tico incluyen -CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2-, o perhaloalquilo, tales como,-CF2CF3.
El término “arilo” usado solo o como parte de un resto más grande como en “aralquilo”, “aralcoxi” o “ariloxialquilo” hace referencia a sistemas de anillo monoc�clico, bic�clico y tric�clico que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático y en el que cada anillo en el sistema contiene de 3
15 a 7 miembros de anillo. El término “arilo” se puede usar de forma intercambiable con el término “anillo arilo”. El término "arilo" también se refiere a sistemas de anillos heteroarilo como se define en el presente documento a continuación.
El término “heteroarilo” usado solo o como parte de un resto más grande como en “heteroaralquilo”, “heteroarilalcoxi” hace referencia a sistemas de anillo monoc�clico, bic�clico y tric�clico que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más hetero�tomos y en el que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término “heteroarilo” se puede usar de forma intercambiable con el término “anillo heteroarilo” o el término "heteroarom�tico”.
25 Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, R�; -OR�; -SR�; 1, 2-metilendioxi; 1, 2-etilendioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R�; -O (Ph) opcionalmente sustituido con R�; -(CH2)1-2(Ph), opcionalmente sustituido con R�; -CH=CH (Ph) opcionalmente sustituido con R�; -NO2; -CN; N(R�)2; -NR�C(O)R�; -NR�C(O)N(R�)2; -NR�CO2R�; -NR�NR�C(O)R�; -NR�NR�C(O)N(R�)2; -NR�NR�CO2R�; -C(O)C(O)R�; -C(O)CH2C(O)R�;-CO2R�; -C(O)R�; -C(O)N(R�)2; -OC(O)N(R�)2; -S(O)2R�; -SO2N(R�)2; -S(O)R�;NR�SO2N(R�)2; -NR�SO2R�; -C(=S)N(R�)2; -C(=NH)-N(R�)2; y -(CH2)0-2NHC(O)R� en el que cada aparición independiente de R� se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupo alif�tico C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heteroc�clico no sustituido de 5-6 miembros, fenilo, -O (Ph) o -CH2(Ph), o, a pesar
35 de la definición anterior, dos apariciones independientes de R�, en el mismo sustituyente o en sustituyentes distintos, tomadas junto con el/los átomo/s a los que cada grupo R� est� unido, forman un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo
o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 hetero�tomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Sustituyentes opcionales en el grupo alif�tico de R� se seleccionan del grupo que consiste en NH2, NH(alif�tico C1-4), N(alif�tico C1-4)2, halógeno, alif�tico C1-4, OH, O(alif�tico C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alif�tico C1-4), O(haloalif�tico C1-4 ) y haloalif�tico C1-4, en los que cada uno de los grupos alif�ticos C1-4 anteriores de R� no est� sustituido.
Un grupo alif�tico o heteroalif�tico o un anillo heteroc�clico no aromático puede contener uno o más sustituyentes. Sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alif�tico o heteroalif�tico, o de un anillo
45 heteroc�clico no aromático, se seleccionan del grupo que consiste en los enumerados anteriormente para el carbono no saturado de un grupo arilo o heteroarilo y, adicionalmente, incluyen los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquilo), =NNHSO2(alquilo), o =NR*, en los que cada R* se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y un alif�tico C16 sustituido opcionalmente. Sustituyentes opcionales en el grupo alif�tico de R* se seleccionan del grupo que consiste en NH2, NH(alif�tico C1-4), N(alif�tico C14)2, halógeno, alif�tico C1-4, OH, O(alif�tico C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alif�tico C1-4), O(haloalif�tico C1-4 ), o halo(alif�tico C1-4), en los que cada uno de los grupos alif�ticos C1-4 anteriores de R* no est� sustituido.
Sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heteroc�clico no aromático se seleccionan del grupo que consiste en -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, 55 C(=NH)-N(R+)2, y -NR+SO2R+; en los que R+ es hidrógeno, un alif�tico C16 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH2)12-2(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo o heteroc�clico de 5-6 miembros no sustituido que tiene de uno a cuatro hetero�tomos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el o los átomos a los que cada grupo R+ est� unido, forman un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 hetero�tomos seleccionados de forma independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Sustituyentes opcionales en el grupo alif�tico
o el anillo fenilo de R+ se seleccionan del grupo que consiste en NH2, NH(alif�tico C1-4), N(alif�tico C1-4)2, halógeno,
alif�tico C1-4, OH, O(alif�tico C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alif�tico C1-4), O(haloalif�tico C1-4) y halo(alif�tico C1-4), en 65 los que cada uno de los grupos alif�ticos C14 anteriores de R+ no est� sustituido.
La expresión "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que puede estar completamente saturada o tener una o más unidades de insaturaci�n y que tiene dos puntos de unión al resto de la molécula. El término "espirocicloalquilideno" se refiere a un anillo carboc�clico que puede estar totalmente saturado o tener una o más unidades de insaturaci�n y tiene dos puntos de unión del mismo átomo de carbono del anillo con el
5 resto de la molécula.
Como se ha detallado anteriormente, en algunas realizaciones se toman dos apariciones independientes de R� (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) junto con el o los átomos a los que cada variable est� unida para formar un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3-8 miembros que 10 tienen 0-3 hetero�tomos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de anillos que se forman cuando dos apariciones independientes de R� (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) se toman junto con el o los átomos a los que cada variable est� unido incluyen, entre otros, los siguientes: a) dos apariciones independientes de R� (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) que est�n unidas al mismo átomo y se toman junto
15 con dicho átomo para formar un anillo, por ejemplo N(R�)2, cuando ambas apariciones de R� se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfilin-4-lo; y b) dos apariciones independientes de R� (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) que est�n unidas a diferentes átomos y se toman junto con dichos átomos para formar un anillo, por ejemplo en el que un grupo fenilo est� sustituido con dos apariciones de OR�
estas dos apariciones de R� se toman junto con los átomos de oxígeno a los que est�n unidos para formar un anillo que contiene oxígeno de 6 miembros fusionado.
Se apreciar� que se pueden formar diversos otros anillos cuando dos apariciones independientes de R� (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) se toman junto con el o los átomos a los
30 que cada variable est� unida y que los ejemplos detallados anteriormente no se pretende que sean limitantes.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también se pretende incluir todas las formas isom�ricas (p. ej., formas enantiom�ricas, diaestereom�ricas y geométricas (o conformacionales) de la estructura, por ejemplo las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros 35 (Z) y (E) de doble enlace y los isómeros conformacionales (Z) y (E). Por tanto, los isómeros estereoqu�micos únicos, as� como las mezclas enantiom�ricas, diatestereom�ricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos est�n dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas estas formas tautom�ricas de los compuestos de la invención entran dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos que se indique lo contrario, con las estructuras representadas en el presente documento también se pretende incluir
40 compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isot�picamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, a excepción de la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono o por carbono 13C o 14C est�n dentro del alcance de la presente invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
3. Descripción de compuestos de ejemplo
En una realización, Ar1 es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, Ar1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de Ar-i, Ar-ii, Ar-iii y Ar-iv.
En algunas realizaciones, Ar1 es un grupo opcionalmente sustituido unido al átomo de nitrógeno N(RN) a través del átomo G2 o G3.
En una realización, RN es hidrógeno. En otra realización, RN es un alif�tico C1-C6 opcionalmente sustituido. O, RN es 5 alquilo C1-C4. Realizaciones de ejemplo incluyen metilo, etilo o i-propilo.
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo cicloalif�tico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.
En otras realizaciones, el anillo A es un anillo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 hetero�tomo 10 seleccionado del grupo que consiste en O, NH y S. O, el anillo A contiene dos hetero�tomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y NH.
En una realización, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
25 El anillo A se selecciona, preferentemente, del grupo que consiste en a, b, c, d y 1.
En una realización, el anillo B est� condensado a un anillo heteroc�clico o heteroarilo de 5-7 miembros que tiene hasta 3 hetero�tomos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en B, O, N y S.
30 En otra realización, el anillo B est� condensado a un anillo heteroc�clico de 5-6 miembros que tiene hasta 3 hetero�tomos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en B, O, N y S.
En otra realización, el anillo B est� condensado a un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene hasta 3 hetero�tomos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en O, N y S.
En otra realización más, el anillo B es, junto con dicho anillo condensado, est� opcionalmente sustituido con hasta 5 dos sustituyentes RX.
En otra realización, el sustituyente RX es R1.
En otra realización, dicho anillo condensado al anillo B se selecciona del grupo que consiste en: 10
En algunas realizaciones, el anillo que est� condensado al anillo B se selecciona del grupo que consiste en i, ii, iii,
20 viii, ix, x, xi, xii, xiii y xvi. En algunas realizaciones, el anillo que est� condensado al anillo B se selecciona del grupo que consiste en i, ii, iii, ix, xi, xii, xiii y xvi. En otras realizaciones, el anillo que est� condensado al anillo B es i. O, en anillo que est� condensado al anillo B es ii. O, es iii.
De acuerdo con otra realización, R1 es R6, en el que R6 es alquilo (C1-C6) o alquenilo o alquinilo (C1-C6) de cadena 25 lineal o ramificada, opcionalmente sustituido con R7.
De acuerdo con otra realización, R1 es (alif�tico C1-C4)n-Y, en el que n es 0 o 1 e Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6, u OR6.
30 De acuerdo con otra realización, R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, CF3, NH2, NH(alquilo C1-C4), NHC(O)CH3, OH, O(alquilo C1-C4), OPh, O-bencilo, S-(alquilo C1-C4), alif�tico C1-C4, CN, SO2NH(alquilo C1-C4), y SO2N(alquilo C1-C4)2. De acuerdo con otras realizaciones más, dos R1, en conjunto, se seleccionan del grupo que consiste en metilendioxi, difluorometilendioxi y etilendioxi.
35 De acuerdo con otra realización, R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilo, halógeno, CF3, NH2, NH(CH3), NHC(O)CH3, OH, OCH3, OPh, O-bencilo, S-(C2H5), S-CH3, NO2, CN, SO2NH(n-propilo) y SO2N(n-propilo)2. De acuerdo con otra realización más, dos R1, en conjunto, se seleccionan del grupo que consiste en metilendioxi y difluorometilendioxi.
De acuerdo con una realización, R2 es alquilo (C1-C6) o alquenilo o alquinilo (C1-C6) de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido con R1, R4 o R5. En determinadas realizaciones, R2 es alquilo (C1-C4) o alquenilo o alquinilo (C2-C4) de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido con R1, R4 o R5. De acuerdo con otras realizaciones, R2 es alquilo (C1-C4) o alquenilo o alquinilo (C2-C4) de cadena lineal o ramificada.
5 De acuerdo con una realización, R3 es un anillo cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico o heteroarilo, en el que R3 est� opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R4 y R5. En una realización, R3 es un cicloalif�tico C3-C8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de R1, R2, R4 y R5. Ejemplos de cicloalif�ticos incluyen ciclopropilo,
10 ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. En otra realización, R3 es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de R1, R2, R4 y R5. Ejemplos de anillos arilo incluyen fenilo o naftilo. En otra realización, R3 es un heteroc�clico C3-C8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de R1, R2, R4 y R5. Ejemplos de anillos heteroc�clicos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. En otra realización, R3 es un anillo
15 heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de R1, R2, R4 y R5. Entre los ejemplos de heteroarilo se incluyen piridilo, pirazilo, triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, cinnolinilo, ftalazina, quinazolinilo, quinaoxalinilo,
20 naftilirinilo o pteridinilo.
De acuerdo con una realización, R4 se selecciona del grupo que consiste en OR5, OR6, SR5, SR6, NR5COR5, NR5COR6, NR6COR5 y NR6COR6.
25 De acuerdo con una realización, R5 es cicloalquilo C5-C6, arilo C6 o C10, heteroarilo C5-C10 o heterociclilo C3-C7, opcionalmente sustituido con hasta 2 R1. En determinadas realizaciones, R5 es un ciclohexilo, fenilo, heteroarilo C5-C6 o heterociclilo C3-C6 opcionalmente sustituido.
De acuerdo con una realización, R6 es H.
30 De acuerdo con otra realización, R6 es alquilo (C1-C6) o alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido con R7.
De acuerdo con otra realización, R6 es alquilo (C1-C6) o alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada.
35 De acuerdo con una realización, R7 es cicloalquilo C5-C6, fenilo, naftilo, heteroarilo C5-C10 o heterociclilo C3-C7, opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) o alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada. O R7 es cicloalquilo C5-C6, fenilo, naftilo, heteroarilo C5-C10 o heterociclilo C3-C7, opcionalmente sustituido con metilendioxi, difluorometilendioxi, etilendioxi o (CH2)n-Z. En determinadas realizaciones, R7 es un ciclohexilo, fenilo,
40 heteroarilo C5-C6 o heterociclilo C3-C6 opcionalmente sustituido.
De acuerdo con la invención, R8 es acetilo, arilsulfonilo o alquilsulfonilo C1-C6.
En algunas realizaciones, J es CH2. En otras realizaciones, J es CF2. O, J es C(CH3)2. O, J es C(O). O, J es 45
O, J es
50 O, J es
O, J es O, J es C(fenilo)2. O, J es B(OH). O, J es CH(OEt).
En una realización, Q es un enlace. O, Q es una cadena alquilideno (C1-C6). O Q es una cadena alquilideno (C1-C6), en la que hasta dos unidades de metileno en la misma est�n opcional e independientemente sustituidas por
5 CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-,-NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-o -NR'SO2NR'-En una realización, dichas hasta dos unidades de metileno en la misma est�n opcional e independientemente sustituidas por -CO-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-o -NR'SO2NR'-. O dichas hasta dos unidades de metileno en la misma est�n opcional e independientemente sustituidas por -CO-, -O-, -S-, -NR'-, -CO2-, o -SO2-.
En una realización, w es 0-3. En otra realización, w es 1-3.
En algunas realizaciones, W es un enlace. En otras realizaciones, W es una cadena alquilideno (C1-C6)
15 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de W est�n opcional e independientemente sustituidas por -CO-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-,-NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2--NR'-, -SO2NR'-, R'SO2-, o-NR'SO2NR'-. O W es una cadena alquilideno (C1-C6) opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno no adyacentes de W est�n opcionalmente sustituidas por -CONR'-, -CO2-, -O-, -S-, -SO2-,-NR'-, o -SO2NR'-.
En algunas realizaciones, Rw es, de forma independiente, R2 o R3.
En otra realización, RW es alif�tico C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
25 En otra realización, RW es arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
En otra realización más, RW es un anillo heteroc�clico monoc�clico o bic�clico de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
En otra realización, RW es un anillo heteroarilo monoc�clico o bic�clico de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
35 En una realización alternativa, x es 1-5. En algunas realizaciones, x es 1; en otras, x es 2; en algunas otras, x es 3; en otras más, x es 4; y en otras, x es 5
En algunas realizaciones, X es un enlace. En algunas otras realizaciones, X es una cadena alquilideno (C1-C6) en la que uno o dos unidades de metileno no adyacentes est�n opcional e independientemente sustituidas por O, NR', S, SO2, COO, o CO. En algunas realizaciones, RX es R2 o R3.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula II:
en la que: Rx, X, x, RN, G1, G2, G3 y G4 son como se ha definido anteriormente; m es de 0 a 4; Ar1 es:
en la que uno de G1, G2, G3 y G4 es nitrógeno y el resto de G1, G2, G3, and G4 es cada uno CH; en la que Ar1 est� unido a N(RN) a través de G2 o G3;
Ar1 est� opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes RW, en los que cada RW se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R3 y R4;
En una realización, Ar1 est� unido a través del átomo G2.
En otras realizaciones, Ar1 est� unido a través del átomo G3.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula IIIA o fórmula IIIB:
en las que Rx, X, x, m, RN,G1, G2, G3 y G4 son como se ha definido anteriormente; y Cada RW se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R3 y R4.
15 En una realización de IIIA, G1 es N, cada uno de G2 y G4 es CH, y G3 es C. En otra realización de IIIA, G2 es N, cada uno de G1 y G4 es CH, y G3 es C. En otra realización más de IIIA, G4 es N, cada uno de G1 y G2 es CH, y G3 es C. En una realización de IIIB, G1 es N, cada uno de G3 y G4 es CH, y G2 es C. En otra realización de IIIB, G3 es N, cada uno de G1 y G4 es CH, y G2 es C. En otra realización más de IIIB, G4 es N, cada uno de G1 y G3 es CH, y G2es C.
20 En una realización, RW es R6 o (alif�tico (C1-C4))n-Y;. n es 0 o 1; y Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6, u OR6.
En una realización, RW es alif�tico C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados de 25 forma independiente del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
En otra realización, RW es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
30 En otra realización más, RW es un anillo heteroc�clico monoc�clico o bic�clico de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
En otra realización, RW es un anillo heteroarilo monoc�clico o bic�clico de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
35 En algunas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos de fórmula IVA o fórmula IVB o fórmula IVC:
o
45 en las que Rx, X, x y RW se han definido anteriormente.
En una realización, RW que est� unido a un carbono n� 2 es R2 o R3.
En algunas realizaciones, RW que est� unido al carbono n� 2 es alif�tico C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5. 5 En algunas realizaciones, RW que est� unido al carbono n� 2 es un alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente.
En algunas realizaciones, RW que est� unido al carbono n� 2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1metilciclopropilo o terc-butilo. 10 En algunas realizaciones, RW que est� unido a un carbono n� 2 es terc-butilo.
En algunas realizaciones, RW que est� unido a un carbono n� 2 es etilo.
15 En algunas realizaciones, RW que est� unido a un carbono 1-metilciclopropilo.
De acuerdo con la invención, RW que est� unido al carbono n� 3 es H.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos de fórmula VA, fórmula VB o fórmula VC: 20
o
25 en las que Rx, X, x y RW se han definido anteriormente. En algunas realizaciones, W es alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido. 30 En algunas realizaciones, W es alquilideno C1-C6 sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi o amino. En algunas realizaciones, W es alquilideno C1-C6 sustituido con un grupo hidroxi. 35 En algunas realizaciones, Rw es R4. En algunas realizaciones, Rw es OR6. En algunas realizaciones, Rw es OH. 40 En algunas realizaciones, W es alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido y Rw es OR6. En algunas realizaciones, W es alquilideno C1-C6 sustituido con un grupo hidroxilo, alcoxi o amino, y Rw es OH. 45 En algunas realizaciones, -WRw es -C2H4OH o -CH2CH(OH)CH2OH. Ejemplos de compuestos de la presente invención se citan más adelante en la Tabla 1, en la que los compuestos de 9 a 11 y 15 son ejemplos de referencia
Tabla 1
1
2 3
4
5 6
7
8 9
10
11 12
13
14 15
4. Esquemas sintéticos generales
5 Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos en la materia. Más adelante se ilustran procedimientos de ejemplo para la preparación de compuestos de fórmula I. Los esquemas I siguientes ilustran un procedimiento sintético de ejemplo para los compuestos de fórmula I.
ESQUEMAS DE SÍNTESIS
10 Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante procedimientos conocidos y como se ilustra en los Esquemas I-IX.
Esquema I
a) SOCl2, DMF (cat.), DCM; b) HNRNAr1, pir.; c) HNRNAr1, HATU, TEA, DCM/DMF.
Esquema II
a) NaOH, BTEAC, Δ; NaOH, Δ
Esquema III
a) NaOH, BTEAC, Δ; b) NaOH, Δ
Los fenilacetonitrilos est�n disponibles comercialmente o se pueden preparar como se muestra en el Esquema IV.
Esquema IV
a) Pd(PPh3)4, CO, MeOH; b) LiAlH4, THF; c) SOCl2; d) NaCN; e) NBS o NCl, AIBN, CX4 (X = Br o Cl)
Esquema V
a) I2, /Ag2SO4, EtOH; b) HC=C-R", Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N, tolueno/H2O; c) RC(O)Cl, piridina, CH2Cl2; d) t-BuOK, DMF; e) CuSO4, NH3/MeOH
Esquema VI
a) Boc2O, DMAP, Et3N, CH2Cl2; b) n-BuLi, TMEDA, Et2O; I2; c) HC≡C-R'', Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N, tolueno/H2O; d) TBAF, THF; e) CuSO4, NH3/MeOH
Esquema VII
a) Boc2O, DMAP, Et3N, CH2Cl2; b) n-BuLi, TMEDA, Et2O; I2; c) 3M HCl; d) HC≡C-R'', Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N, tolueno/H2O; e) tBuOK, DMF; f) CuSO4, NH3/MeOH
Esquema VIII
15 a) Br2, H2SO4; b) HC≡C-R'', Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N, tolueno/H2O; c) TBAF, THF; d) H2, Ni Raney, MeOH
Esquema IX
a) R'''CHO, NaBH3CN, CF3CO2H; b) HC≡C-R'', Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N; c) t-BuOK, DMF; d) NH3 (ac)/CuSO4, autoclave.
En los esquemas anteriores, el radical R usados en los mismos es un sustituyente, por ejemplo RW como se ha definido anteriormente en el presente documento. Un experto en la técnica apreciar� fácilmente que vías sintéticas adecuadas para varios sustituyentes de la presente invención son tales que las condiciones y etapas de la reacción.
5 5. Usos, formulación y administración de composiciones farmac�uticamente aceptables
Como se ha tratado anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como moduladores de los transportadores de ABC y, por tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones tales como fibrosis qu�stica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulaci�nfibrinolisis tales como la deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, poliendocrinopat�a/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma,
15 glucanosis CDG de tipo I, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteog�nesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes ins�pida (DI) , DI neurofiseal, DI nefrog�nica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotr�fica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurol�gicos de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miot�nica, as� como encefalopat�as espongiformes tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry , enfermedad de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco y síndrome de Sj�gren.
De acuerdo con esto, en otro aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones farmac�uticamente
25 aceptables, en las que estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos como se describe en el presente documento y comprenden, opcionalmente, un vehículo, adyuvante o vehículo farmac�uticamente aceptable. En determinadas realizaciones, estas composiciones comprenden además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Tambi�n se apreciar� que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como un derivado farmac�uticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmac�uticamente aceptable incluye, pero sin limitación, sales, ésteres, sales de dichos ésteres, o cualquier otro aducto o derivado de los mismos que, tras su administración a un paciente que lo necesite, sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto descrito de otro modo en el
35 presente documento, o un metabolito o residuo del mismo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmac�uticamente aceptable" hace referencia a las sales que son, dentro del alcance del firme juicio m�dico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y que son proporcionales a una razonable proporción de beneficios/riesgos. Una “sal farmac�uticamente aceptable” significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de la presente invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de la presente invención o un metabolito activo inhibidor o residuo del mismo. Como se usa en el presente documento, la expresión “metabolito activo inhibidor o residuo del mismo” significa que un metabolito o residuo del mismo también es un inhibidor de un
45 transportador del casete de unión a ATP.
En la técnica se conocen bien sales farmac�uticamente aceptables. Por ejemplo, M. Berge, et al. describen sales farmac�uticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmac�uticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las derivadas de ácidos y bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmac�uticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido fosf�rico, ácido sulfúrico y ácido percl�rico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido ox�lico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succ�nico o ácido mal�nico, o usando otros procedimientos usados en la técnica, tal como intercambio iónico. Otras sales farmac�uticamente aceptables 55 incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato,laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, de metales alcalino-térreos, de amonio y sales de N+(alquiloC1-4). La presente invención también prev� la cuaternizaci�n de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva. Mediante dicha cuaternizaci�n se pueden obtener productos solubles en agua o aceite o dispersables. Sales de 65 metales alcalinos o alcalino térreos representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmac�uticamente aceptables incluyen, cuando sea adecuado, cationes de amonio, de
amonio cuaternaio y de amina no tóxicos formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmac�uticamente aceptables de la presente invención 5 comprenden adicionalmente un vehículo, adyuvante o vehículo farmac�uticamente aceptable que, como se usa en el presente documento, incluye cualquiera y todos los disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, dispersiones
o suspensiones auxiliares, agentes de superficie activa, agentes isot�nicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, como es adecuado para la forma de dosificación concreta deseada. En Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, 10 Pa., 1980) se divulgan varios vehículos usados en la formulación de composiciones farmac�uticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en lo que respecta a cualquier medio vehículo convencional es incompatible con los compuestos de la invención, tal como produciendo cualquier efecto biológico indeseable o, de otro modo, interaccionando de un modo perjudicial con cualquier otro componente(s) de la composición farmac�uticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de la presente invención. 15 Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmac�uticamente aceptables incluyen, entre otros, intercambiadores de iones, al�mina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas s�ricas, tales como seroalb�mina humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido s�rbico o sorbato pot�sico, mezclas parciales de glic�ridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato hidrógeno dis�dico, fosfato hidrógeno de potasio, cloruro sádico, sales de cinc, sílice coloidal, 20 trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, pol�meros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sádica, etilcelulosa y acetato de celulosa; goma de tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de c�rtamo; aceite de sésamo; aceite 25 de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tampón tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido alg�nico; agua sin pir�genos; solución salina isot�nica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, as� como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato sádico y estearato de magnesio, as� como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes,
30 aromatizantes y perfumantes, también puede haber conservantes y antioxidantes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona compuestos y composiciones farmac�uticamente aceptables para usar en un procedimiento de tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno implicado
35 mediante la actividad transportadora de ABC. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) para usar en un procedimiento de tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno implicado mediante una deficiencia de actividad transportadora de ABC, comprendiendo el procedimiento la administración de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) a un sujeto, preferentemente un mamífero, que lo necesite.
40 En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o una realización preferida de las mismas como se ha expuesto anteriormente para usar en un procedimiento de tratamiento de fibrosis qu�stica, enfisema hereditario (debido a la a1-antitripsina; variantes no Piz), hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis tales como deficiencia de proteína C,
45 angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal tales como enfermedad de célula l/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debida a enzimas del procesamiento lisosomal), Sandhof/Tay-Sachs (debida a β-hexosaminidasa), Crigler-Najjar de tipo II (debida a la UDP-glucuronil-sialictransferasa), poliendocrinopat�a/hiperinsulinemia, diabetes mellitus (debida al receptor de insulina), enanismo de
50 Laron (debido al receptor de hormona del crecimiento, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la ultima clase de mal funcionamiento del RE son glucanosis CDG de tipo 1, enfisema hereditario (debido a la α1antitripsina (variante PiZ) , hipertiroidismo congénito, osteog�nesis imperfecta (debida al procol�geno de tipo I, II, IV) , hipofibrinogenemia hereditaria (debida al fibrin�geno), deficiencia de ACT (debida a la α1-antiquimiotripsina) ,
55 diabetes ins�pida (DI), DI neurofiseal (debida a la hormona vasopresina/receptor V2) , DI nefrog�nica (debida a la acuaporina II), síndrome de Charcot-Marie Tooth (debido a la proteína de mielina periférica 22) , enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer (debida a la βAPP y a las presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotr�fica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurol�gicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia
60 espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miot�nica, as� como encefalopat�as espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína pri�nica) , enfermedad de Fabry (debida a la α-galactosidasa A lisosomal) , síndrome de Straussler-Scheinker, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, enfermedad del ojo seco y síndrome de Sj�gren.
65 De acuerdo con una realización preferida alternativa, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
o una realización preferida de los mismos como se ha expuesto anteriormente para usar en un procedimiento para tratar la fibrosis qu�stica, que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o una realización preferida de la misma como se ha
5 expuesto anteriormente.
De acuerdo con la invención, una "cantidad eficaz" del compuesto o de la composición farmac�uticamente aceptable es esa cantidad eficaz para tratar o disminuir la gravedad de una o más de fibrosis qu�stica, enfisema hereditario (debido la a1-antitripsina; variantes no Piz), hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal tales como enfermedad de célula l/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debida a enzimas del procesamiento lisosomal), Sandhof/Tay-Sachs (debida a β-hexosaminidasa), Crigler-Najjar de tipo II (debida a la UDP-glucuronil-sialic-transferasa), poliendocrinopat�a/hiperinsulinemia, diabetes mellitus (debida al receptor de 15 insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de hormona del crecimiento, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la ultima clase de mal funcionamiento del RE son glucanosis CDG de tipo 1, enfisema hereditario (debido a la α1-antitripsina (variante PiZ) , hipertiroidismo congénito, osteog�nesis imperfecta (debida al procol�geno de tipo I, II, IV) , hipofibrinogenemia hereditaria (debida al fibrin�geno), deficiencia de ACT (debida a la α1-antiquimiotripsina) , diabetes ins�pida (DI), DI neurofiseal (debida a la hormona vasopresina/receptor V2) , DI nefrog�nica (debida a la acuaporina II), síndrome de Charcot-Marie Tooth (debido a la proteína de mielina periférica 22) , enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer (debida a la βAPP y a las presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotr�fica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurol�gicos de la poliglutamina tales como
25 Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miot�nica, as� como encefalopat�as espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína pri�nica) , enfermedad de Fabry (debida a la αgalactosidasa A lisosomal) , síndrome de Straussler-Scheinker, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, enfermedad del ojo seco y síndrome de Sj�gren.
Los compuestos y las composiciones de acuerdo con la presente invención se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de una o más de fibrosis qu�stica, enfisema hereditario (debido la a1-antitripsina; variantes no Piz), hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en 35 el procesamiento de lípidos tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal tales como enfermedad de célula l/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debida a enzimas del procesamiento lisosomal), Sandhof/Tay-Sachs (debida a β-hexosaminidasa), Crigler-Najjar de tipo II (debida a la UDP-glucuronil-sialic-transferasa), poliendocrinopat�a/hiperinsulinemia, diabetes mellitus (debida al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de hormona del crecimiento, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la ultima clase de mal funcionamiento del RE son glucanosis CDG de tipo 1, enfisema hereditario (debido a la α1-antitripsina (variante PiZ) , hipertiroidismo congénito, osteog�nesis imperfecta (debida al procol�geno de tipo I, II, IV) , hipofibrinogenemia hereditaria (debida al fibrin�geno), deficiencia de ACT (debida a la α1-antiquimiotripsina) , diabetes ins�pida (DI), DI neurofiseal (debida a la hormona
45 vasopresina/receptor V2) , DI nefrog�nica (debida a la acuaporina II), síndrome de Charcot-Marie Tooth (debido a la proteína de mielina periférica 22) , enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer (debida a la βAPP y a las presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotr�fica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurol�gicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miot�nica, as� como encefalopat�as espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína pri�nica) , enfermedad de Fabry (debida a la α-galactosidasa A lisosomal) , síndrome de Straussler-Scheinker, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, enfermedad del ojo seco y síndrome de Sj�gren.
55 La cantidad exacta requerida variar� de un sujeto a otro en función de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente concreto, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan, preferentemente, en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La expresión “forma de dosificación unitaria”, como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente pequeña del agente terapéutico adecuado para el paciente que se va a tratar. No obstante, se entender� que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención ser� decidido por el m�dico responsable dentro del alcance de un juicio m�dico sólido. El nivel de dosis eficaz específico terapéuticamente eficaz para cualquier paciente u organismo depender� de diversos factores, incluyendo el trastorno que se est� tratando y su gravedad, la actividad del compuesto específico usado, la composición específica usada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente o sujeto; la
65 hora de administración, la vía de administración y la tasa de excreci�n del compuesto específico usado; la duración del tratamiento, los fármacos usados en combinación o coincidiendo con el compuesto específico usado y factores similares bien conocidos en las técnicas m�dicas. El término “paciente”, como se usa en el presente documento, significa un animal, preferentemente un mamífero, y, lo más preferentemente, un ser humano.
Las composiciones farmac�uticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar a seres humanos
5 y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, típica (como en polvos, pomadas o gotas), bucal, como un nebulizador nasal u oral, o similares, dependiendo de la localización y la gravedad de la infección a tratar. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y, preferentemente, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg del peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, entre otros, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmac�uticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyente inerte de uso habitual en la técnica, tal como, por ejemplo,
15 agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isoprop�lico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol benc�lico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular aceites de algodón, aceite de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol,, alcohol de tetrahidrofurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Se pueden formular preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersi�n o humectantes adecuados y agentes de
25 suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear est�n agua, solución de Ringer y solución isot�nica de cloruro sádico según la U.S.P. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono-o diglic�ridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de sustancias inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden
35 disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de usar.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede conseguir mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con mala solubilidad en agua. Por tanto, la tasa de absorción del compuesto depende de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de un compuesto administrado parenteralmente se consigue disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas depot inyectables se fabrican formando matrices en microcapsulares del compuesto en pol�meros biodegradables, tales como polil�ctido-poliglic�lido. Dependiendo de la proporción entre el compuesto el pol�mero, y la naturaleza del pol�mero concreto empleado, se
45 puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Ejemplos de otros pol�meros biodegradables incluyen poli(orto�steres) y poli(anh�dridos). Las formulaciones depot inyectables también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son, preferentemente, supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y
55 gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmac�uticamente aceptable tal como citrato sádico o fosfato dic�lcico y/o a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido sil�cico; b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; c) humectantes, tales como glicerol; d) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido alg�nico, ciertos silicatos y carbonato sádico; e) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo alcohol cet�lico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sádico; y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de
65 dosificación puede también comprender agentes tampón.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden usar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, as� como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y coberturas, tales como recubrimientos ent�ricos y otros recubrimientos bien
5 conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen el o los ingredientes activos únicamente o, preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de un modo retardado. Ejemplos de incluir composiciones que se pueden usar incluyen sustancias polim�ricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden usar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, as� como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y coberturas, tales como recubrimientos ent�ricos, recubrimientos de control
15 de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales aparte de los diluyentes inertes, por ejemplo lubricantes para formación de comprimidos y otros auxiliares para formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes tampón. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen los principios activos solos o, preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente de un modo retardado. Ejemplos de incluir composiciones que se pueden usar incluyen sustancias polim�ricas y ceras.
25 Las formas de dosificación para la administración típica o transd�rmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, nebulizadores, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmac�uticamentee aceptable y con cualquier conservante o tampón necesario, según se requiera. Las formulaciones oft�lmicas, gotas éticas y gotas oculares también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transd�rmicos que tienen la ventaja añadida de proporcionar liberación controlada de un compuesto en el cuerpo. Dichas formas de dosificación se preparan disolviendo o dispersando el compuesto en el medio adecuado. Los potenciadores de la absorción también se pueden usar para incrementar el flujo del compuesto en la piel. La velocidad se puede controlar proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o gel polim�rico.
35 Como se ha descrito en general anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como moduladores de los transportadores de ABC. Por tanto, sin desear quedar ligado a teoría alguna, los compuestos y las composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en el que la hiperactividad o inactividad de los transportadores de ABC est� implicada en la enfermedad, afección o trastorno. Cuando la hiperactividad o inactividad de un transportador de ABC est� implicada en una enfermedad, afección o trastorno concreto, la enfermedad, afección o trastorno también se puede denominar “enfermedad, afección o trastorno mediada por un transportador de ABC”. De acuerdo con esto, en otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos y las composiciones para usar en un procedimiento para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en la que la hiperactividad o inactividad de un transportador de ABC est� implicada
45 en el estado patológico.
Se puede analizar la actividad de un compuesto utilizado en la presente invención como un modulador de un transportador de ABC de acuerdo con procedimientos descritos en general en la técnica y en los ejemplos del presente documento.
Tambi�n se apreciar� que los compuestos y composiciones farmac�uticamente aceptables de la presente invención se pueden usar en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmac�uticamente aceptables se pueden administrar junto con, antes de o después de uno o más procedimientos terapéuticos o m�dicos deseados. La combinación concreta de terapias (terapéuticas y procedimientos) para usar en un régimen
55 de combinación tendr� en cuenta la compatibilidad de las terapéuticas y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico que se desea conseguir. También se apreciar� que las terapias empleadas pueden conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar junto con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) o pueden conseguir efectos diferentes (p. ej., control de cualquier efecto adverso). Como se usa en el presente documento, agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar prevenir una enfermedad o afección concreta se conocen como “adecuados para la enfermedad o afección que se est� tratando”.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no ser� más que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende dicho agente terapéutico 65 como el único agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones de la presente divulgación varar� desde aproximadamente el 50 % al 100 % de la cantidad que normalmente est�
presente en una composición que comprende dicho agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención o composiciones farmac�uticamente aceptables de los mismos también se pueden incorporar en composiciones para recubrir un dispositivo m�dico implantable, tal como prótesis, válvulas 5 artificiales, injertos vasculares, endopr�tesis vasculares y catéteres. De acuerdo con esto, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como generalmente se ha descrito anteriormente, y en clases y subclases en el presente documento y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. En otro aspecto más, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como generalmente se ha descrito anteriormente, y en clases y subclases en el presente documento y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. Recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables revestidos se describen en las patentes de EE.UU. 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los revestimientos son, normalmente, materiales polim�ricos biocompatibles tales como pol�mero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido polil�ctico, acetato de etilenvinilo y
15 mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden estar cubiertos, opcionalmente, mediante una cubierta adecuada de fluorosilicona, polisac�ridos, polietilenglicol, fosfol�pidos o combinaciones de los mismos para conferir características de liberación controlada en la composición.
Otro aspecto de la invención se refiere a la modulación de la actividad del transportador de ABC en una muestra biológica (p. ej., in vitro), en el que el procedimiento comprende administrar al paciente, o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. La expresión “muestra biológica”, como se usa en el presente documento, incluye, sin limitaciones, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
25 La modulación de la actividad del transportador de ABC en una muestra biológica es útil para diversos fines conocidos para un experto en la técnica. Ejemplos de dichos fines incluyen, entre otros, el estudio de los transportadores de ABC en fenómenos biológicos y patológicos, y la evaluación comparativa de nuevos moduladores de los transportadores de ABC.
En otra realización más, se proporciona un procedimiento de modulación de la actividad de un canal de aniones in vitro, que comprende la etapa de poner en contacto dicho canal con un compuesto de fórmula (I). En realizaciones preferidas, el canal de aniones es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otras realizaciones preferidas, el canal de aniones es un canal de cloruro.
35 De acuerdo con una realización alternativa, la presente invención proporciona un procedimiento para aumentar el número de transportadores de ABC funcionales en una membrana de una célula in vitro, que comprende la etapa de poner en contacto dicha célula con un compuesto de Fórmula (I). La expresión “transportador de ABC funcional”, como se usa en el presente documento, significa un transportador de ABC que es capaz de actividad de transporte. En realizaciones preferidas, dicho transportador de ABC funcional es CFTR.
De acuerdo con otra realización preferida, la actividad del transportador de ABC se mide midiendo el potencial de voltaje transmembrana. Los medios para medir el potencial de voltaje a través de una membrana en la muestra biológica pueden emplear cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica, tales como un ensayo óptico del
45 potencial de membrana u otros procedimientos electrofisiol�gicos.
El ensayo óptico del potencial de membrana usa sensores FRET sensibles al voltaje descritos por Gonzalez y Tsien (Véase, Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69 (4): 1272-80, y Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con la instrumentaci�n para medir cambios de fluorescencia tales como el lector de sonda de voltaje/iones (VIPR) (Véase, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
55 Estos ensayos sensibles al voltaje est�n basados en el cambio en la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) entre el colorante sensible al voltaje soluble en la membrana DiSBAC2 (3) y un fosfol�pido fluorescente, CC2-DMPE, que se une a la hoja externa de la membrana plasm�tica y actúa como donante de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) hacen que el DiSBAC2 (3) cargado negativamente se redistribuya a través de la membrana plasm�tica y que, por consiguiente, la cantidad de transferencia de energía del CC2-DMPE cambie. Los cambios en la emisión de fluorescencia se pueden controlar usando VIPR™ II, que es un manipulador de líquidos y detector fluorescente integrado diseñado para realizar exploraciones basadas en células en placas de microtitulaci�n de 96 o 384 pocillos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un kit para su uso en la medición de la actividad de un
65 transportador de ABC, o un fragmento del mismo, en una muestra biológica in vitro o in vivo , que comprende (i) una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las realizaciones anteriores; y (ii) instrucciones para a) poner en contacto la composición con la muestra biológica y b) medir la actividad de dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo. En una realización, el kit comprende además instrucciones para a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho transportador de ABC, o un fragmento del mismo, en presencia de dicho compuesto adicional, y c) comparar la actividad del
5 transportador de ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador de ABC en presencia de una composición de Fórmula (I). En realizaciones preferidas, el kit se usa para medir la densidad del CFTR.
Con el fin de que la invención descrita en el presente documento se pueda entender mejor, se exponen los ejemplos siguientes. Debe entenderse que estos ejemplos son para fines ilustrativos únicamente y no deben interpretarse 10 como limitantes de la presente invención de ningún modo.
Ejemplos
La tabla 2 siguiente contiene una lista de bloques componentes de ácido carbox�lico que estaban disponibles 15 comercialmente o que se prepararon mediante uno de los procedimientos que se describen a continuación.
Tabla 2: Bloques componentes de ácido carbox�lico.
Compuesto
Nombre
A-1
ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbox�lico
A-2
ácido 1-(3-metoxifenil)ciclopropanocarbox�lico [CAS: 74205-29-1]
A-3
ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbox�lico
A-4
ácido 1-(4-metoxifenil)ciclopropanocarbox�lico [CAS: 16728-01-1]
1. Preparación de A-3: ácido 1-benzo[1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbox�lico
Una mezcla de benzo[1,3]dioxol-5-acetonitrilo (5,10 g, 31,7 mmol), 1-bromo-2-cloro-etano (9,00 ml, 109 mmol) y benciltrietilamonio (0,181 g, 0,795 mmol) se calentó a 70� C y, después, a la mezcla se a�adi� lentamente 50 % 25 (p/p) de hidróxido sádico acuoso (26 ml). La reacción se agit� a 70 �C durante 18 horas y después se calentó a 130 �C durante 24 horas. La mezcla de reacción marrón oscuro se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo una vez con un volumen igual de acetato de etilo y una vez con un volumen igual de diclorometano. La solución acuosa básica se acidific� con ácido clorhídrico concentrado hasta un pH inferior a uno y el precipitado se filtr� y se lav� con ácido clorhídrico 1 M. El material sólido se disolvió en diclorometano (400 ml) y se extrajo dos veces con volúmenes
30 iguales de ácido clorhídrico 1 M y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sádico. La solución orgánica se secó sobre sulfato sádico y se evapor� hasta sequedad, dando un sólido blanco o ligeramente blanquecino 5,23 g, 80 % ) ESI-EM m/z calc. 206,1, hallado 207,1 (M+1)+. Tiempo de retención 2,37 minutos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,07-1,11 (m, 2H), 1,38-1,42 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 12,26 (s, 1H).
35 2. Preparación de A-1: ácido 1-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbox�lico
Etapa a: éster met�lico de ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol--5-carbox�lico
Una solución de 5-bromo-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol (11,8 g, 50,0 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) [Pd(PPh3)4, 5,78 g, 5,00 mmol] en metanol (20 ml) que contiene acetonitrilo (30 ml) y trietilamina (10 ml) se agit� en atmósfera de monóxido de carbono (379 kPa) a 75� C (temperatura del baño de aceite) durante 15 horas. La mezcla de reacción enfriada y se filtr�, y el filtrado se evapor� hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice, dando éster met�lico de ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carbox�lico (11,5 g), que se us� directamente en la etapa siguiente.
5 Etapa b: (2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol
El éster met�lico de ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carbox�lico (11,5 g) disuelto en 20 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro se a�adi� lentamente a una suspensión de hidruro de litio aluminio (4,10 g, 106 mmol) en THF anhidro (100 ml) a 0� C. Después, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. Después de agitar a
10 temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfri� hasta 0 �C y se trat� con agua (4,1 g), seguido de hidróxido sádico (solución acuosa al 10 %, 4,1 ml). La pasta resultante se filtr� y se lav� con THF. El filtrado combinado se evapor� hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice, dando (2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (7,2 g, 38 mmol, 76 % en dos etapas) como un aceite incoloro.
15 Etapa c: 5-Clorometil-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol
A una solución de (2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (7,2 g, 38 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0 �C se a�adi� lentamente cloruro de tionilo (45 g, 38 mmol). La mezcla resultante se agit� durante la noche a temperatura ambiente y después se evapor� hasta sequedad. El residuo se repartió entre una solución acuosa de bicarbonato
20 sádico saturado (100 ml) y diclorometano (100 ml). La capa acuosa separada se extrajo con diclorometano (150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sádico, se filtr� y se evapor� hasta sequedad, dando 5-clorometil-2,2difluoro-benzo[1,3]dioxol (4,4 g) bruto, que se us� directamente en la siguiente etapa.
Etapa d: (2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrilo
25 Una mezcla de 5-clorometil-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol (4,4 g) y cianuro sádico (1,36 g, 27,8 mmol) en dimetilsulf�xido (50 ml) se agit� a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sádico y se evapor� hasta sequedad, dando (2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrilo bruto (3,3 g), que se us� directamente en la
30 siguiente etapa.
Etapa e: 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonitrilo
A una mezcla de (2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrilo bruto, cloruro de benciltrietilamonio (3,00 g, 15,3
35 mmol) y 1-bromo-2-cloroetano(4,9 g, 38 mmol) a 70� C se a�adi� lentamente hidróxido sádico (solución acuosa al 50 %, 10 ml).
La mezcla se agit� durante la noche a 70 �C antes de diluir la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sádico y se evaporaron hasta sequedad,
40 dando 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo bruto, que se us� directamente en la siguiente etapa.
Etapa f: ácido 1-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbox�lico
45 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonitrilo (bruto de la última etapa) se sometió a reflujo en 10 % de hidróxido sádico acuoso (50 ml) durante 2,5 horas. La mezcla de reacción enfriada se lav� con éter (100 m) y la fase acuosa se acidific� hasta un pH 2 con ácido clorhídrico 2 M. El sólido precipitado se filtr�, dando ácido 1-(2,2difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbox�lico como un sólido blanco (0,15 g, 1,6 % en cuatro etapas). ESI-EM m/z calc. 242,04, hallado 241,58 (M+1)+; RMN de 1H (CDCl3) δ 7,14-7,04 (m, 2H), 6,98-6,96 (m, 1H), 1,74-1,64
50 (m, 2H), 1,26-1,08 (m, 2H).
La tabla 3 siguiente contiene una lista de bloques componentes de amina que estaban disponibles comercialmente o que se prepararon mediante uno de los procedimientos que se describen a continuación.
55 Tabla 3: Bloques componentes de amina.
Compuesto
Nombre
B-1
2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina
B-2
2-terc-butil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-amina
B-3
2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina
B-4
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-amina [CAS: 145901-11-7]
B-5
2-etil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina
B-6
2-(1-metilciclopropil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina
B-7
2-ciclobutil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina
B-8
2-(5-amino-2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)etanol
3. Preparación de B-2: 2-terc-butil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-amina
5 Etapa a: 6-Cloro-2-yodo-piridin-3-ilamina
A una solución de 6-cloro-piridin-3-ilamina (10,0 g, 77,8 mmol) en EtOH (150 ml) se a�adi� Ag2SO4 (12,1 g, 38,9 mmol) y I2 (23,7 g, 93,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agit� a 20 �C durante la noche. El disolvente se elimin� mediante evaporación al vacío. Al residuo se añadieron agua (100 ml) y EtOAc (200 ml). Se separ� la
10 capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron al vacío, dando el producto bruto, que se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 7:1), dando 6-cloro-2-yodo-piridin-3-ilamina (17,1 g, 86 % ). RMN de 1H (DMSO), 300 MHz) δ 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,57 (s, 2 H).
15 Etapa b: 6-Cloro-2-(3,3-dimeti-but-1-inil)-piridin-3-ilamina
A una solución de l compuesto de 6-Cloro-2-yodo-piridin-3-ilamina (16,0 g, 62,7 mmol) en tolueno (160 ml) y agua (80 ml) se añadieron Et3N (12,7 g, 125 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (2,2 g, 3,1 mmol), CuI (238 mg, 1,3 mmol) y 3,3-dimetilbut-1-ino (7,7 g, 94 mmol) sucesivamente en atmósfera de N2. La mezcla de la reacción se calentó a 70 �C durante
20 3 horas y se dej� enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (150 ml � 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron al vacío, dando 6cloro-2-(3,3-dimetil-but-2-inil)-piridin-3-ilamina (11,5 g, 88 % que se us� en la siguiente etapa sin purificación adicional.
25 Etapa c: N-[6-Cloro-2-(3,3-dimeti-but-1-inil)-piridin-3-il]-butiramida
A una solución de 6-cloro-2-(3,3-dimetil-but-2-inil)-piridin-3-ilamina (11,5 g, 55,2 mmol) y piridina (13,1 g, 166 mmol) en CH2Cl2 (150 ml) se a�adi� cloruro de butirilo (6,5 g, 61 mmol) gota a gota a 0� C. La mezcla se dej� calentar hasta la temperatura ambiente y se agit� a esta temperatura durante la noche. Se a�adi� agua (50 ml) gota a gota a
30 -0 �C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml � 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron al vacío, dando N-[6-cloro-2-(3,3-dimetil-but-1-inil)-piridin-3-il]-butiramida bruta (16 g), que se us� en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 8,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,88 (s a, 1 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,40 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,83-1,75 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 1,04 (d, J = 7,2 Hz, 3 H).).
Etapa d: 2-terc-butil-5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
A una solución de N-[6-Cloro-2-(3,3-dimeti-but-1-inil)-piridin-3-il]-butiramida (16 g) en DMF (150 ml) se a�adi� t-BuOK (12,4 g, 110 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 70 �C durante 1 hora. El disolvente se 40 elimin� mediante evaporación al vacío. Se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). Se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml � 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron al vacío, dando el producto bruto, que se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1), dando 2-terc-butil-5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (10,8 g, dos etapas: 94 % ). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,52 (s a, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,02 (d, J =
45 8,4 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 1,40 (s, 9 H).).
Etapa e: 2-terc-butil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-amina
En una autoclave de 500 ml, una solución de 2-terc-butil-5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (5,0 g, 24 mmol) y
50 CuSO4˙5H2O (0,5 g, 2,0 mmol) en amoniaco acuoso (200 ml) y CH3OH (100 ml) se calentó a 180� C (a esta temperatura, la presión en la autoclave era de aproximadamente 2MPa) y se agit� durante 10 horas. La mezcla se dej� enfriar hasta la temperatura ambiente. El disolvente se elimin� mediante evaporación al vacío. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml � 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron al vacío, dando el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa, dando 2-terc
55 butil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-amina (1,15 g, 26 %). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 10,63 (sa, 1 H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,23 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,86 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,40 (sa, 2 H), 1,29 (s, 9 H); EM (ESI;) m/e (M+H+): 190,2.
4. Preparación de B-3: 2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina
Etapa a: éster terc-but�lico del ácido (6-cloro-piridin-3-il)-carb�mico
A una mezcla de 6-cloropiridin-3-amina (30,0 g, 0,23 mol), DMAP (1 g) y Et3N (41,7 g, 0,47 mol) en CH2Cl2 (200 ml) se a�adi� Boc2O (54,5 g, 0,25 mol) a 0� C. La mezcla se dej� calentar hasta la temperatura ambiente y se agit�
10 durante la noche. La mezcla se lav� con solución de NaHCO3 saturada. La solución acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na2SO4 y se evaporaron al vacío, dando 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo (50,0 g, 94 %), que se us� directamente en la reacción siguiente. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,23 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 1,52 (s, 9 H).
Etapa b: éster terc-but�lico del ácido (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-carb�mico
A una solución de TMEDA (1,45 g, 12,5 mmol) en Et2O seco (30 ml) se a�adi�, gota a gota, n-BuLi (5,0 ml, 12,5 mmol) a -78� C. La mezcla se agit� durante 0,5 h a-78� C. Gota a gota se a�adi� una solución de éster terc-but�lico 20 de ácido (6-cloro-piridin-3-il)-carb�mico (1,14 g, 5,0 mmol) en Et2O seco (10 ml) a la mezcla de reacción a -78� C y la mezcla resultante se continu� agitando durante 1 hora a -78� C. Gita a gota se a�adi� una solución de I2 (1,52 g, 6,0 mmol) en Et2O seco (10 ml) a -78� C. Se continu� agitando la mezcla durante 1 hora a esta temperatura. La reacción se inactiv� con NH4Cl acuoso saturado. Se separ� la capa orgánica y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml � 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida,
25 dando un residuo, que se purificó mediante cromatograf�a en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1), para obtener éster terc-but�lico del ácido (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)carb�mico (1,75 g, 30 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 (s a, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 6,64 (br s, 1 H), 1,54 (s, 1 H).
Etapa c: éster terc-but�lico de ácido [6-Cloro-4-(3,3-dimeti-but-1-inil)-piridin-3-il]-carb�mico
30 A una solución desoxigenada de éster terc-but�lico de ácido (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-carb�mico amina (23,3 g, 65,6 mmol), 3,3-dimetil-but-1-ino (53,8 g, 0,656 mol), CuI (623 mg, 3,3 mmol) y trietilamina (13,3 g, 0,13 mol) en tolueno (150 ml) y agua (50 ml) se a�adi� Pd(PPh3hCl2 (2,30 g, 3,28 mmol) en N2. La mezcla se calentó a 70 �C y se agit� durante 24 horas. El sólido se elimin� mediante filtración y se lav� con acetato de etilo (200 ml x 3). El filtrado
35 se evapor� a presión reducida, para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatograf�a en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1), dando éster terc-but�lico del ácido [6-cloro-4-(3,3-dimetil-but-1-inil)-piridin-3il)carb�mico (15,8 g, 78 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,10 (s a, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 6,98 (s a, 1 H), 1,53 (s, 9 H), 1,36 (s, 9 H).
40 Etapa d: 2-terc-butil-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Una mezcla de éster terc-but�lico de ácido [6-cloro-4-(3,3-dimetil-but-1-inil)-piridin-3-il]-carb�mico (15,8 g, 51 mmol) y TBAF (26,6 g, 0,1 mol) en THF (200 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con CH2Cl2 (300 ml � 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
45 Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida, para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatograf�a en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1), dando cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (9,2 g, 87 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,15 (s a, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 6,25 (dd, J = 0,6, 2,1 Hz, 1H), 1,42 (s, 9 H).
50 Etapa e: 2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina
A una solución de 2-terc-butil-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (5,0 g, 24 mmol) en NH3.H2O (400 ml) se a�adi� CuSO4,5H2O (595 mg, 2,39 mmol). La mezcla se calentó a 200 �C (presión 3 MPa) durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (150 ml � 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 55 anhidro y se evaporaron a presión reducida, para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatograf�a en
columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1), para obtener 2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina (1,2 g, 27 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,66 (s a, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 5,86 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,85 (s a, 2 H), 1,29 (s, 9 H).
5. Preparación de B-1: 2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina
Etapa a: 3-Bromo-5-nitropididin-2-amina
10 A una solución de 5-nitro-piridin-2-ilamina (30 g, 0,22 mol) en ácido acético (200 ml) a 10 �C se a�adi� Br2 (38 g, 0,24 mol) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agit� a 20 �C dura te 30 minutos. El sólido se filtr� y después se disolvió en acetato de etilo (200 ml). La mezcla se basific� hasta un pH =8-9 con NaHCO3 acuoso saturado. Se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml � 3). Las capas
15 orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío, dando 3bromo-5-nitropiridin-2-amina (14,8 g, 32 % ). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,94 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,67 (s a, 2 H).
Etapa b: 3-(3,3-Dimetilbut-1-inil)-5-nitropiridin-2-amina
20 A una solución de 3-bromo-5-nitropiridin-2-amina (1,0 g, 4,6 mmol) en tolueno/agua (5 ml/2,5 ml) se a�adi� Et3N (1,2 ml, 9,2 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,3 g, 0,46 mmol), CuI (35 mg, 0,18 mmol) y 3,3-dimetil-but-1-ino (0,75 g, 9,2 mmol) sucesivamente en atmósfera de N2. La mezcla se calentó 70 �C durante 2,5 horas. El sólido se filtr� y la capa orgánica se separ�, La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se
25 lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío, dando 3-(3,3-dimetilbut-1-inil)-5nitropiridin-2-amina (0,9 g, 90 %). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,87 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 5,80 (s a, 2 H), 1,36 (s, 9 H).
Etapa c: 2-terc-butil-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
30 Una solución de 3-(3,3-dimetilbut-1-inil)-5-nitropiridin-2-amina (0,4 g, 1,8 mmol) y TBAF (1,9 g, 7,3 mmol) en THF (10 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentr� hasta sequedad al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lav� con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentr� al vacío, dando 2-terc-butil-5-nitro-pirrolo[2,3-b]piridina (0,25 g, 63 % ). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ
35 11,15 (s a, 1 H), 9,20 (s, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 1,51 (s, 9 H).
Etapa d: 2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina
A una solución de 2-terc-butil-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,3 g, 0,01 mmol) en MeOH (50 ml) se a�adi� Ni
40 Raney (0,23 g, 10 % ) con protección de N2. La mezcla se agit� en atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) a 30 �C durante 1 hora. El catalizador se elimin� mediante filtración y el filtrado se concentr� hasta sequedad al vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1;2), para dar 2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina (1,4 g, 70 % ). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz) δ 7,71 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 1,37(s, 9 H). EM (ESI) m/e (M+H+) 190,1.
6. Preparación de B-5: 2-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina
5 Etapa a: éster terc-but�lico del ácido (6-cloro-piridin-3-iil)-carb�mico
A una mezcla de 6-cloropiridin-3-amina (30,0 g, 230 mol), DMAP (1,0 g) y Et3N (41,7 g, 470 mol) en CH2Cl2 (200 ml) se a�adi� Boc2O (54,5 g, 250 mol) a 0�C. La mezcla de reacción se dej� calentar hasta la temperatura ambiente y se agit� durante la noche. La mezcla resultante se lav� con solución de NaHCO3 saturada y salmuera (100 ml). La capa
10 orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro se evapor� al vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10/1), dando 6-cloropiridin-3-il-carbamato de terc-butilo (40,0 g, 76 %). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,23(d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,25(d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,58 (s a, 1 H), 1,52(s, 9H).
15 Etapa b: éster terc-but�lico del ácido (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-carb�mico
A una solución de TMEDA (25,4 g, 219,3 mmol) en THF seco (300 ml) se a�adi�, gota a gota, n-BuLi (87,7 ml, 219,3 mmol), la mezcla se agit� durante 0,5 horas a esta temperatura. Una solución de éster terc-but�lico de ácido (6-cloropiridin-3-il)-carb�mico ((20 g, 87,7 mmol) en THF (170 ml) se a�adi�, gota a gota, a la mezcla de reacción a -78 �C y 20 se siguió agitando la mezcla resultante durante 1 hora a -78 �C. Después, se a�adi�, gota a gota, una solución de I2 (26,7 g, 105,3 mmol) en THF seco (170 ml) a -78 �C. Tras 1 hora, la reacción se inactiv� con NH4Cl saturado acuoso (300 ml). Se separ� la capa orgánica y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 ml � 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentran a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10/1), dando éster terc-but�lico
25 de ácido 6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-carb�mico (7 g, 22,7 %). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 8,95 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 6,64 (sa, 1 H), 1,54 (s, 9H).
Etapa c: 4-(but-1-inil)-6-cloropiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
30 A una solución desoxigenada de éster terc-but�lico de ácido (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-carb�mico amina (6,0 g, 16,9 mmol), 1-butilo (169 mmol)), CuI (160,1 mg, 0,84mmol) y trietilamina (3,4 g, 33,2 mol) en tolueno (40 ml) y agua (14 ml) se a�adi� Pd(PPh3hCl2 (592 mg, 0,84 mmol) en N2 en autoclave. La mezcla se calentó hasta 70 �C y se agit� durante 24 horas. El sólido se elimin� mediante filtración y se lav� con acetato de etilo (60 ml x 3). El filtrado se evapor� a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (éter de
35 petróleo/acetato de etilo 10/1), dando 4-(4-but-1-inil)-6-cloropiridin-3-il-carbamato de terc-butilo (3,5 g, 74 %). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 9,13 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 2,53(c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,54(s, 9H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Etapa d: 2-etil-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
40 Una mezcla de 4-(but-1-inil)-6-cloropiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo (3,5 g, 12,5 mmol) y TBAF (6,65 g, 25 mmol) en THF (60 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con CH2Cl2 (100 ml � 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporan a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato
45 de etilo 10/1), dando 2-etil-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (2,0 g, 89 % ). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 8,96 (sa, H), 8,46 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 6,24 (s, 1H), 2,89 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Etapa e: 2-etil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina
50 Una suspensión de 2-etil-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (1,3 g, 7,19 mmol) en EtOH (20 ml), CuSO4�5H2O (179 mg, 0,72 mmol) y NH3�H2O (60 ml) se a�adi� en una autoclave (100 ml). La reacción se agit� a 200� C y a 2 MPa durante 10 horas. La reacción se enfri� hasta 25� C y se inactiv� con agua, y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporan a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10/1), dando
55 2-etil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina (190 mg, 16 %). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 10,71 (sa, H), 8,00 (s, 1 H),
6,39 (s, 1 H), 5,87 (s, 1H), 4,89 (s a, 2 H), 2,65 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
7. Preparación de B-6: 2-(1-metilciclopropil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina
Etapa a: 6-cloro-4-((1-metilciclopropil)etinil)piridin-3-amina
A una solución de 6-cloro-4-yodopiridin-3-amina (7,0 g, 28 mmol) en Et3N (100 ml) se a�adi� 1-etinil-1-metil
10 ciclopropano (11,0 g, 137 mmol), CuI (0,53 g, 2,8 mmol) and Pd(PPh3)2Cl2 (1,9 g, 2,8 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche y se inactiv� con H2O (100 ml). Se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml � 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro y se purificaron mediante cromatograf�a en gel de sílice (3 % EtOAc en éter de petróleo como eluyente), dando 6-cloro-4-((1-metilciclopropil)etinil)piridin-2-amina (3,0 g, 53 %). RMN de 1H (CDCl3,
15 300 MHz) δ 7,84 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,11 (s a, 2 H), 1,37 (s, 3 H), 1,03 (t, J = 2,4, 2 H) 0,76 (t, J = 2,4, 2 H).
Etapa b: 5-cloro-2-(1-metilciclopropil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
A una solución de 6-cloro-4-((1-metilciclopropil)etinil)piridin-3-amina (3,0 g, 15 mmol) en DMF (50 ml) se a�adi� t-r
20 BuOK (3,3 g, 29 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 80 �C durante la noche y se inactiv� con H2O (100 ml). Se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml � 3). La capa orgánica combinada se lav� con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se purificó mediante cromatograf�a en gel de sílice (3 % EtOAc en éter de petróleo), dando 5-cloro-2-((1-metilciclopropil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (2,2 g, 73 %). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 9,79 (s a, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 1,51 (s, 3 H), 1,09 (m, 2 H),
25 0,89 (m, 2 H).
Etapa c: 2-(1-metilciclopropil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina
En una autoclave de 100 ml, una solución de 5-cloro-2-(1-metilciclopropil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (1,0 g, 4,9
30 mmol) y CuSO4˙5H2O (100 mg, 0,4 mmol) en amoniaco acuoso (60 ml) y EtOH (20 ml) se calentó hasta 200 �C y se agit� a esta temperatura durante 8 horas. La mezcla se dej� enfriar hasta la temperatura ambiente. El alcohol se elimin� al vacío. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml � 3). La capa orgánica combinada se lav� con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se purificó mediante cromatograf�a en gel de sílice (2 % CH3OH en diclorometano como eluyente), dando 2-(1-metilciclopropil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina (250 mg, 27 %). RMN
35 de 1H (DMSO, 300 MHz) δ 7,96 (s, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 5,88 (d, J = 1,2, 1 H), 5,01 (s a, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 0,98 (t, J = 2,1,2 H), 0,80 (t, J = 2,1, 2 H).
8. Preparación de B-7: 2-ciclobutil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina Etapa a: Preparación de etinilciclobutano
A una solución de 6-clorohex-1-ino (10,0 g, 86 mmol) in THF (100 ml) se a�adi� n-BuLi gota a gota a -78 �C. Después de agitar durante 20 minutos a -78� C, se dej� calentar hasta 40 �C y se agit� durante 3 días a dicha
5 temperatura. La reacción se inactiv� con una solución de NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con éter (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y el éter se elimin� mediante destilación, dando una solución de etinilciclobutano en THF que se us� en la etapa b.
Etapa b: 6-cloro-4-(cclobutiletinil)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
10 A una solución de 6-cloro-4-yodopiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo (7,0 g, 19,8 mmol) en Et3N (100 ml) se a�adi� la solución de etinilciclobutano en THF (preparado en la etapa a), Pd(PPh3)2Cl2 (1,8 g, 2,1 mmol) y CuI (400 mg, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se agit� a 25�C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). El extracto se lav� con salmuera, se concentr� al vacío y se purificó mediante
15 cromatograf�a en gel de sílice (5-10 % de acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente), dando 6-cloro-4(ciclobutiletinil)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo (3,6 g, rendimiento del 60 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ: 9,11 (s a, 1 H), 7,22 (s 1 H), 6,97 (s, 1 H), 3,39-3,25 (m, 1 H), 2,48-1,98 (m, 6 H), 1,52 (s, 9 H).
Etapa c: 5-cloro-2-ciclobutil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
20 A la solución de 6-cloro-4-(ciclobutiletinil)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo (2,6 g, 8,5 mmol) en DMF (50 ml) se a�adi� t-BuOK (1,9 g, 16 mmol). La mezcla de reacción se agit� a 90�C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). El extracto se lav� con salmuera, se concentr� al vacío y se purificó mediante cromatograf�a en gel de sílice (5-10 % de acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente), dando el
25 producto puro de 5-cloro-2-ciclobutil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (0,9 g, rendimiento del 53 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ: 8,66 (s a, 1 H), 8,45 (s, 1H), 7,44 (s 1 H), 6,27 (s, 1 H), 3,75-3,52 (m, 1 H), 2,52-1,90 (m, 6 H).
Etapa d: 2-ciclobutil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina
30 A la solución de 5-cloro-2-ciclobutil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (200 mg, 0,97 mmol) en EtOH (10 ml) y NH3�H2O (30 ml) se a�adi� CuSO4,5H2O (30 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se agit� a 3MPa 180 �C durante 16 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 � 30 ml). El extracto se secó, se concentr� al vacío y se purificó mediante cromatograf�a en gel de sílice (5-10 % de MeOH en acetato de etilo como eluyente), dando 2-ciclobutil-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-5-amina pura (40 mg, rendimiento del 22 %). RMN de 1H (300 MHz, MeOH) δ: 8,02 (s, 1 H), 6,72
35 (s, 1H), 6,11 (s 1 H), 3,72-3,60 (m, 1 H), 2,47-1,90 (m, 6 H). EM (ESI): mlz [M+H+] 188,1.
9. Preparación de B-8:
Etapa a: 6-cloropiridin-3-il-carbamato de terc-butilo
A una mezcla de 6-cloropiridin-3-amina (30,0 g, 230 mol), DMAP (1,0 g) y Et3N (41,7 g, 470 mol) en CH2Cl2 (200 ml) se a�adi� Boc2O (54,5 g, 250 mol) a 0�C. La mezcla de reacción se dej� calentar hasta la temperatura ambiente y se 45 agit� durante la noche. La mezcla resultante se lav� con una solución de NaHCO3 saturado y salmuera (100 ml), la
capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evapor� al vacío, el residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10/1), dando 6-cloropiridin-3-il-carbamato de terc-butilo (40,0 g, 76 %). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 8,23(d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,51 (s a, 1 H), 1,52 (s, 9H).
Etapa b: 6-cloro-4-yodopiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
A una solución de TMEDA (25,4 g, 219,3 mmol) en THF seco (300 ml) se a�adi�, gota a gota, n-BuLi (87,7 ml, 219,3 mmol), la mezcla se agit� durante 0,5 horas a esta temperatura. Una solución de 6-cloropiridin-3-il-carbamato de terc-but�lico (20 g, 87,7 mmol) en THF (170 ml) se a�adi�, gota a gota, a la mezcla de reacción a -78 �C y se siguió agitando la mezcla resultante durante 1 hora a -78 �C. Después, se a�adi�, gota a gota, una solución de I2 (26,7 g, 105,3 mmol) en THF seco (170 ml) a -78 �C. Tras 1 hora, la reacción se inactiv� con NH4Cl saturado acuoso (300 ml). Se separ� la capa orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (150 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida, dando un residuo, que se
15 purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1), dando 6-cloro4-yodopiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo (10,0 g, 33 %). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,95 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 6,64 (sa, 1 H), 1,53 (s, 9H).
Etapa c: 6-cloro-4-yodopiridin-3-amina
La solución de 6-cloro-4-yodopiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo (10,0 g, 28 mmol) en HCl 3M (600 ml) se calentó a 60 �C durante 12 horas. La mezcla se dej� enfriar hasta la temperatura ambiente y se trat� con NaHCO3 saturado hasta pH=8. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatograf�a en
25 gel de sílice (10 % de acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente), dando 6-cloro-4-yodopiridin-3-amina (6,6 g, 93 %). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,81 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 4,13 (sa, 2 H).
Etapa d: 2-(6-cloro-4-yodopiridin-3-ilamino)etanol
A una solución de 6-cloro-4-yodopiridin-3-amina (6,5 g, -25,5 mmol) in CH3OH (1500 ml) se a�adi� 2-(tercbutildimetilclorosililoxi)acetaldeh�do (18,0 g, 103 mmol). Después, lentamente se a�adi� ácido trifluoroac�tico (150 ml) y NaBH3CN (8,0 g, 127 mmol) a 0 �C. La mezcla se dej� calentar hasta 25 �C y se continu� agitando durante 12 horas adicionales. La mezcla se concentr� a presión reducida y se trat� con NaOH (3M) hasta pH=8. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml � 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
35 secaron sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se concentr� al vacío, dando el producto 2-(6-cloro-4-yodopiridin-3ilamino)etanol bruto (14,5 g), que se us� en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa e: 2-(6-Cloro2-(3,3-dimeti-but-1-inil)-piridin-3-ilamino)etanol
A una solución de 6-cloro-4-yodopiridin-3-amino)etanol (14,5 g, 49 mmol) en Et3N (200 ml) se a�adi� 3,3-dimetil-but1-ino (12,0 g, 146 mmol), CuI (0,9 g, 4,9 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (3,4 g, 4,9 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche y se inactiv� con H2O (100 ml). Se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml � 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro y se purificaron mediante cromatograf�a en gel de sílice (3 % de acetato de etilo en éter de petróleo
45 como eluyente), dando 2-(6-cloro-4-((3,3-dimetilbut-1-inil)piridin-3-ilamino)etanol (3,6 g, 29 %). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,74 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 4,77 (s a, 1 H), 3,92-3,90 (m, 2 H), 3,78-3,36 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H).
Etapa f: 2-(2-terc-butil-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)etanol
A una solución de 2-(6-cloro-4-((3,3-dimetil-but-1-inil)piridin-3-ilamino)etanol (3,6 g, 14,3 mmol) en DMF (100 ml) se a�adi� t-BuOK (3,1 g, 28 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 80 �C durante 12 joras y después se inactiv� con H2O (200 ml). Se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (150 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro y se purificaron mediante cromatograf�a en gel de sílice (3 % de acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente), dando 2-(2-terc-butil-5
55 cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)etanol (1,6 g, 44 %). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 4,55 (t, J = 6,6, 2 H), 4,05 (t, J = 6,6, 2 H), 1,49 (s, 9 H).
Etapa g: 2-(5-amino-2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)etanol
En una autoclave de 100 ml, una mezcla de 2-(2-terc-butil-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)etanol (350 mg, 1,39 mmol) y CuSO4˙5H2O (35 mg, 1,4 mmol) en amoniaco acuoso (14 ml) y CH3OH (7 ml) se calentó hasta 120� C durante 14 horas. La mezcla se dej� enfriar hasta 25 �C. El metanol se elimin� mediante evaporación al vacío y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml � 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro y se purificaron mediante cromatograf�a en gel de sílice (5 % de CH3OH 65 en diclorometano como eluyente), dando 2-(5-amino-2-terc-butil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)etanol (50 mg, 16 %). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 8,22 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 4,44 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,99 (t, J = 6,9 Hz,
2 H), 1,45 (s, 9 H).
10. Preparación de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il) ciclopropanocarboxamida
2-terc-Butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina (325 mg, 0,158 mmol) y ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarbox�lico (300 mg, 1,58 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) que contiene trietilamina (659 μl, 0,470 mmol). A la mezcla se a�adi� hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (608 10 mg, 1,60 mmol) y la solución resultante se dej� agitar durante 16 horas, durante las cuales se form� una gran cantidad de precipitado. La mezcla de reacción se filtr� y la torta del filtro se lav� con acetonitrilo y después se secó, dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il) ciclopropanocarboxamida (397 mg, 67 % ). ESI-EM m/z calc. 377,2, hallado; 378,5 (M+1)+; Tiempo de retención 1,44 minutes. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 11,26 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,20 (d, J =
15 1,0 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 1,49-1,45 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,12-1,08 (m, 2H).
11. Preparación de N-(2-terc-butil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
A una solución de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbox�lico (24 mg, 0,10 mmol), 2-(5amino-2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)etanol (23 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (42 μl, 0,30 mmol) en DMF (1 ml) se a�adi� HATU (38 mg, 0,10 mmol). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se
25 filtr� y se purificó mediante HPLC de fase inversa (10-99 % CH3CN-H2O con 0,035 % de TFA), dando N-(2-tercbutil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida. ESI-EM m/z calc. 457,2, hallado 458,5 (M+1)+. Tiempo de retención 1,77 minutos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (s a, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,58 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,28 (m, 2H).
12. Preparación de N-(2-terc-butil-1-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
35 A una solución de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbox�lico (18 mg, 0,075 mmol), 2-tercbutil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-amina (16 mg, 0,083 mmol) y trietilamina (21 μl, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se a�adi� HATU (31 mg, 0,083 mmol). La reacción se agit� a 60 �C durante 18 horas. La mezcla se fitr� y se purificó mediante HPLC de fase inversa (10-99 % CH3CN-H2O con 0,035 % de TFA), dando N-(2-terc-butil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5
40 il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida como la sal de TFA. ESI-EM m/z calc. 413,2, hallado 414,1 (M+1)+. Tiempo de retención 2,86 minutos.
13. Preparación de N-(2-terc-butil-1-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
45 A una solución de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbox�lico (18 mg, 0,075 mmol), 2-tercbutil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina (16 mg, 0,083 mmol) y trietilamina (21 μl, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se a�adi� HATU (31 mg, 0,083 mmol). La reacción se agit� a 60 �C durante 18 horas. La mezcla se fitr� y se purificó mediante HPLC de fase inversa (10-99 % CH3CN-H2O con 0,035 % de TFA), dando N-(2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
5 il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida como la sal de TFA. ESI-EM m/z calc. 413,2, hallado 414,3 (M+1)+. Tiempo de retención 3,25 minutos.
14. Preparación de compuestos adicionales
10 Los compuestos de la tabla 3 se prepararon a parir de ácido A y amina B usando una reacción de acoplamiento como se indica en los ejemplos 10-13.
Tabla 3.
N� de Compuesto
Nombre del compuesto ácido A Amina B
1
1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il) ciclopropanocarboxamida A-1 B-4
8
1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il) ciclopropanocarboxamida A-3 B-1
2
N-(2-terc-butil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-1-(4metoxifenil)ciclopropanocarboxamida A-4 B-2
3
N-(2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(4metoxifenil)ciclopropanocarboxamida A-4 B-1
4
N-(2-terc-butil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-1-(3metoxifenil)ciclopropanocarboxamida A-2 B-2
12
N-(2-terc-butil-1-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida A-1 B-2
13
N-(2-terc-butil-1-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida A-1 B-1
14
N-(2-terc-butil-1-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida A-1 B-3
10
1-(2,2,-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1-metilciclopropil)-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-5-il) ciclopropanocarboxamida A-1 B-6
9
1-(2,2,-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-etil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il) ciclopropanocarboxamida A-1 B-5
11
N-(2-ciclobutil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol5-il)ciclopropanocarboxamida A-1 B-7
15 A continuación se exponen los datos caracterizadores de compuestos de la presente invención preparados de acuerdo con los compuestos anteriores.
Tabla 4.
Comp. N�
CL/EM M+1 CL/RT min. RMN
1
323,1 2,84 RMN de H (400 MHz, DMSO-d6) 1,11-1 15 (m, 2H), 1,47-1,51 (m, 2H), 6 09 (s, 2H), 6 36-6,39 (m, 1H), 6 99-7 07 (m, 2H), 7 14 (d, J = 1 3 Hz, 1H), 7,31-7 33 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 11,39 (s, 1H)
2
363,9 2,53
3
364,3 2,85
4
363,9 2,71
5
364,1 2,93
6
378,3 2,71 RMN de H (400 MHz, DMSO) 1,04-1 08 (m, 2H), 1 34 (s, 9H), 1,41-1 44 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 6 09 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,96-6 89 (m, 2H), 7,02 (d, J = 1 6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 11,49 (s, 1H)
7
378,3 2,53 RMN de H (400 MHz, DMSO) 12,28 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,99-6 94 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 6 06 (s, 2H), 1 59-1,56 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,25-1,22 (m, 2H)
8
378,3 2,66 RMN de H (400 MHz, DMSO) 12 89 (s, 1H), 9 93 (s, 1H), 8 63 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,62 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 1,57-1,55 (m, 2H), 1 40 (s, 9H), 1,22-1,19 (m, 2H)
9
386,5 1,46 RMN de H (400,0 MHz, DMSO) d 11,31 (s, 1H), 8 21 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7 46 (d, J = 8 3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 2,75 (q, J = 7 6 Hz, 2H), 1,51 (dd, J = 3,9, 6 8 Hz, 2H), 1 27 (t, J = 7,6 Hz, 3H) y 1,16 (dd. J = 4,0. 6 9 Hz. 2H) ppm
10
4122 1,58 RMN de H (400 MHz, CDCl3) 8 26 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8 04 (s, 1 H), 7 59 (s, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,15(d, J = 1,2 Hz, 1H), 1,75 (dd, J = 3 8, 6 8 Hz, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,13 (dd, J = 3,9, 6 8 Hz, 2H), 1,02-0,99 (m, 2H), 0 89-0,87 (m, 2H) ppm
11
412,5 1,56 RMN de H (4000 MHz, DMSO) d 11,33 (s, 1H), 8 22 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7 63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,7, 8 3 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 2 36-2,27 (m, 2H), 2,22 (td, J = 9,0, 3 8 Hz, 2H), 2,05-1 86 (m, 2H), 1 53-1,50 (m, 2H) and 1,16 (dd, J = 4 0, 6 9 Hz, 2H) ppm
12
414,1 2,86
13
414,3 3,25
14
414,1 1,59
15
458,5 1,77 RMN de H (400 MHz, DMSO-d6) 9 54 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7 83 (s, 1H), 7 58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 3 Hz, 1H), 7 35 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6 67 (s, 1H), 4,58 (t, J = 5 7 Hz, 2H), 3 76 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,28 (m, 2H)
Ensayos para detectar y medir las propiedades de corrección de ΔF508-CFTR de los compuestos
Procedimientos ópticos del potencial de membrana para analizar las propiedades de modulación de ΔF508-CFTR de 5 los compuestos
El ensayo utiliza colorantes fluorescentes sensibles al voltaje para medir los cambios producidos en el potencial de membrana usando un lector de placas de fluorescencia (por ejemplo, FLIPR III, Molecular Devices, Inc.) como lectura del aumento de ΔF508-CFTR funcional en células NIH 3T3. La fuerza impulsora de la respuesta es la
10 creación de un gradiente de iones cloruro en combinación con la activación del canal mediante una sola etapa de adición de líquido tras haberse tratado previamente las células con compuestos y cargarlas posteriormente con un colorante sensible al voltaje.
Identificaci�n de los compuestos de corrección
15 Para identificar moléculas pequeñas que corrigen el defecto de tráfico asociado con ΔF508-CFTR se desarroll� un formato de ensayo HTS de adición única. Las placas de ensayo que contienen las células se incuban durante 2-4 horas en incubador de cultivo tisular a 37�C, 5 % de CO2, 90 % de humedad. Las células est�n listas para la exposición al compuesto después de adherirse al fondo de las placas de ensayo.
20 Las células se incuban en medio sin suero durante 16-24 h en incubador de cultivo tisular a 37 �C, % de CO2, 90 % de humedad en presencia o ausencia (control negativo) del compuesto de ensayo. Después, las células se enjuagaron 3 X con solución de Krebs Ringers y se cargaron con un pigmento de redistribución sensible al voltaje. Para activar ΔF508-CFTR se añadieron a cada pocillo forscolina 10 μM y el potenciador del CFTR (20 μM) junto con
25 medio sin Cl-. La adición de medio sin Cl-estimul� la salida de Cl-como respuesta a la activación de ΔF508-CFTR y la despolarizaci�n de membrana resultante se monitoriz� �pticamente usando pigmentos sensores de voltaje.
Identificaci�n de los compuestos potenciadores
30 Para identificar los potenciadores de ΔF508-CFTR se desarroll� un formato de ensayo HTS de doble adición. Este ensayo de HTS utiliza colorantes fluorescentes sensibles al voltaje para medir los cambios producidos en el potencial de membrana en un FLIPR III como medición del aumento de la abertura y el cierre (conductancia) de ΔF508 CFTR en células NIH 3T3 de Δ508 CFTR corregido en cuanto a la temperatura. La fuerza impulsora de la respuesta es el gradiente de iones Cl -en combinación con la activación del canal con forskolina en una sola etapa
35 de adición de líquido usando un lector de placas fluorescente tal como FLIPR III después de haber tratado previamente las células con compuestos potenciadores (o control de vehículo de DMSO) y cargarlas posteriormente con un colorante de redistribución.
Soluciones:
Soluci�n del baño N� 1: (en mM) NaCl 160, KCl 4, 5, CaCl2 22, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7, 4 con NaOH.
5 Solución del baño sin cloruro: las sales cloruro de la solución del baño N� 1 se sustituyen con sales de gluconato.
Cultivo celular
Para las mediciones ópticas del potencial de membrana, se usan fibroblastos murinos NIH3T3 que expresan de forma estable ΔF508-CFTR. Las células se mantienen a 37 �C en CO2 al 5 % y una humedad del 90 % en medio Eagle modificado de Dulbecco suplementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10 %, 1 x AANE , β-ME, 1 x pen/estrep y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para todos los ensayos ópticos, las células se sembraron a !20.000/pocillo en placas recubiertas con matrigel de 384 pocillos, y se cultivaron durante 2 h a 37 �C antes de cultivarlas a 27 �C durante 24 h para el ensayo del potenciador. Para los ensayos de corrección, las
15 células se cultivan a 27 �C o 37 �C con y sin compuestos durante 16-24 horas.
Ensayos electrofisiol�gicos para analizar las propiedades de modulación de ΔF508-CFTR de los compuestos
1. Ensayo de cámara de Ussing
Se realizaron experimentos de cámara de Ussing en células epiteliales polarizadas que expresaban ΔF508-CFTR para caracterizar mejor los moduladores del ΔF508-CFTR identificados en los ensayos ópticos. Se aislaron epitelios de vías respiratorias de FQ y no FQ de tejido de bronquio, se cultivaron según lo descrito anteriormente (Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev.
25 Biol. 34.478-481), y se sembraron en filtros Snapwell™ Costará que habían sido recubiertos previamente con medio acondicionado con NIH3T3. Tras cuatro días, se retiraron los medios apicales y se cultivaron las células en una interfase de aire y líquido durante > 14 días antes de su uso. Esto produjo una monocapa de células columnares completamente diferenciadas que eran ciliadas, rasgos que son característicos de los epitelios de las vías respiratorias. Se aisl� HBE de no FQ de no fumadores que no tenían ninguna enfermedad pulmonar conocida. Se aislaron HBE de FQ de pacientes homocig�ticos para ΔF508-CFTR.
Se montaron HBE cultivados en insertos de cultivo celular Snapwell™ Coster� en una cámara de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) y se midieron la resistencia transepitelial y la corriente de circuito corto en presencia de un gradiente de Cl-de basolateral a apical (ISC) usando un sistema de fijación de voltaje
35 (Departamento de bioingenier�a, Universidad de Iowa, IA). En pocas palabras, se examinaron los HBE en condiciones de registro de fijación de voltaje (Vhold = 0 mV) a 37 �C. La solución basolateral contenía (en mM) NaCl 145, K2HPO4, 0, 83, KH2PO4 3, 3, MgCl2, 1, 2, CaCl2, 1, 2, Glucosa 10, HEPES 10 (el pH se ajust� a 7, 35 con NaOH) y la solución apical contenía (in mM) gluconato de sodio 145 , MgCl2, 1, 2, CaCl2, 1, 2, glucosa 10, HEPES 10 (el pH se ajust� a 7, 35 con NaOH).
Identificaci�n de los compuestos de corrección
El protocolo t�pico utilizaba un gradiente de concentración de Cl-de membrana basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se us� solución Ringer normal en la membrana basolateral, mientras que el NaCl apical se sustituyó
45 con gluconato sádico equimolar (ajustado a pH 7, 4 con NaOH), dando un gran gradiente de concentración de Cl-a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar completamente ΔF508-CFTR, se a�adi� forskolina (10 μM), inhibidor de PDE, IBMX (100 μM) y potenciador del CFTR, geniste�na (50 μM) en el lado apical.
Como se observa en otros tipos de células, la incubaci�n a temperaturas bajas de células FER y células epiteliales bronquiales humanas aisladas de pacientes con FQ, (CF-HBE) que expresa ΔF508-CFTR incrementa la densidad funcional del CFTR en la membrana plasm�tica. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección se incubaron las células con el compuesto de ensayo durante 24-48 horas a 37 �C y después se lavaron 3X antes del registro. El ISC mediado por AMPc y geniste�na en las células tratadas con el compuesto se normalizó a los controles
55 a 37 �C y se expres� como el porcentaje de actividad de la actividad del CFTR en wt-HBE. La preincubaci�n de las células con el compuesto de corrección aument� significativamente el ISC mediado por AMPc y geniste�na en comparación con los controles a 37 �C.
Identificaci�n de los compuestos potenciadores
El protocolo t�pico utilizaba un gradiente de concentración de Cl-de membrana basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se us� solución Ringer normal en la membrana basolateral, mientras que el NaCl apical se sustituyó con gluconato sádico equimolar (ajustado a pH 7, 4 con NaOH), dando un gran gradiente de concentración de Cl-a través del epitelio. Se añadieron forskolina (10 μM) y todos los compuestos de ensayo en el lado apical de los
65 insertos de cultivo celular. Se compar� la eficacia de los potenciadores de ΔF508-CFTR putativos con la del potenciador conocido, la geniste�na.
2. Registros de pinzamiento zonal
Se hizo un seguimiento de la corriente de Cl-total en ΔF508-CFTR usando una configuración de registro de fijación perforada como se ha descrito previamente (Rae, J., Cooper, K., Gates, P. y Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods
5 37, 15-26). Los registros de fijación de voltaje se realizaron a 22 �C con un amplificador de pinzamiento zonal Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). La solución de la pipeta contenía (en mM) N-metil-Dglucamina 150 (NMDG) -Cl, MgCl2, 2, CaCl2, 2, EGTA 10, HEPES 10 y 240 μg/ml de amfotericina-B (pH ajustado a 7, 35 con HCl). El medio extracelular contenía (en mM) NMDG-Cl 150, MgCl22, CaCl2 2, HEPES 10 (pH ajustado a 7, 35 con HCl). La generación de pulsos, la adquisición de datos y el análisis se realizaron usando un PC dotado de un interfaz A/D Digidata 1320 en combinación con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Para activar ΔF508-CFTR, se añadieron forskolina 10 μM y geniste�na 20 μM al baño y se hizo un seguimiento de la relación entre la corriente y el voltaje cada 30 segundos.
Identificaci�n de los compuestos de corrección
15 Para determinar la actividad de los compuestos de corrección para aumentar la densidad del ΔF508-CFTR funcional en la membrana plasm�tica, los inventores usaron las técnicas de registro de pinzamiento-perforado descrito anteriormente para medir la densidad de corriente tras el tratamiento durante 24 horas con los compuestos de corrección. Par activar completamente ΔF508-CFTR, se añadieron a las células forskolina 10 μM y geniste�na 20μM. En las condiciones de registro de los inventores, la densidad de la corriente tras una incubaci�n de 24 horas a 27 �C fue superior que la observada tras una incubaci�n de 24 horas a 37 �C. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de la incubaci�n de baja temperatura sobre la densidad de ΔF508-CFTR en la membrana plasm�tica. Para determinar los efectos de los compuestos de corrección sobre la densidad de la corriente del CFTR, las células se incubaron con 10 μM del compuesto de ensayo durante 24 horas a 37 �C y se compar� la
25 densidad de la corriente con los controles a 27 �C y a 37 �C. Antes del registro, las células se lavaron 3X con medio de registro extracelular para eliminar todo compuesto de ensayo restante. La preincubaci�n con 10 μM de los compuestos de corrección aument� significativamente la corriente dependiente de AMPc y geniste�na en comparación con los controles a 37 �C.
Identificaci�n de los compuestos potenciadores
Tambi�n se investigó la capacidad de los potenciadores de ΔF508-CFTR para aumentar la corriente macroscópica de Cl -de ΔF508-CFTR (IΔF508) en células NIH3T3 que expresaban de manera estable ΔF508-CFTR usando técnicas de registro de fijación perforada. Los potenciadores identificados de los ensayos ópticos evocaron un aumento
35 dependiente de la dosis de IΔF508 con una potencia y una eficacia similares a las observadas en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial de inversión antes y durante la aplicación de los potenciadores fue de aproximadamente -30 mV, que es el ECl calculado (-28 mV).
Cultivo celular
Para los registros de células enteras, se usan fibroblastos murinos NIH3T3 que expresan de forma estable ΔF508-CFTR. Las células se mantienen a 37 �C en CO2 al 5 % y una humedad del 90 % en medio Eagle modificado de Dulbecco suplementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10 %, 1 x AANE , β-ME, 1 x pen/estrep y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para los registros de células enteras, se sembraron 2.500-5.000 células
45 sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos de poli-L-lisina y se cultivaron durante 24-48 horas a 27 �C antes de usarlas para analizar la actividad de los potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto de corrección a 37 �C para medir la actividad de los correctores.
3. Registros de un solo canal
Se observ� la actividad de abertura y cierre de CFTR de tipo natural y ΔF508-CFTR corregido en cuanto a la temperatura en células NIH3T3 usando registros de fijación de membrana escindida de dentro hacia fuera según lo descrito previamente (Dalemans, W., Barbr y , P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Cr y stal, R. G., Pavirani, A., Lecocq, J-P. Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526-528) usando un amplificador de pinzamiento zonal 55 Axopatch 200B Axon Instruments Inc.). La pipeta contenía (en mM): (NMDG 150, ácido asp�rtico 150, CaCl2 5, MgCl 2 y HEPES 10 (pH ajustado a 7, 35 con base Tris). El baño contenía (en mM): NMDG-Cl 150, MgCl2 2, EGTA 5, TES y base Tris 14 (pH ajustado a 7, 35 con HCl). Tras la escisión, se activaron tanto el CFTR de tipo natural como el ΔF508-CFTR mediante la adición de Mg-ATP 1 mM, 75 nM de la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de cAMP (PKA; Promega Corp. Madison, WI) y NaF 10 mM para inhibir las proteínas fosfatasas, lo que evit� la reducción de la corriente. Se mantuvo el potencial de la pipeta a 80 mV. Se analizó la actividad de los 5 canales de las fijaciones de membrana que contenían ≤ 2 canales activos. El número máximo de aberturas simultáneas determin� el número de canales activos durante un experimento. Para determinar la amplitud de la corriente de un solo canal, se filtraron fuera de línea los datos registrados de 120 s de actividad de ΔF508-CFTR a 100 Hz y luego se usaron para crear histogramas de amplitud con todos los puntos que se ajustaron con funciones 65 multigausianas usando el programa inform�tico de análisis Bio-Patch (Bio-Logic Comp. Francia). Se determinaron la corriente microscópica total y la probabilidad de abertura (Po) de 120 segundos de actividad de los canales. La Po se
determin� usando el programa Bio-Patch o a partir de la relación Po = I/i (N) , en la que I = corriente media; i = amplitud de la corriente de un solo canal; y N = número de canales activos de la fijación.
Cultivo celular
5 Para los registros de pinzamiento zonal de membrana escindida, se usan fibroblastos murinos NIH3T3 que expresan de forma estable ΔF508-CFTR. Las células se mantienen a 37 �C en CO2 al 5 % y una humedad del 90 % en medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10 %, 1 x AANE, β-ME, 1 x pen/estrep y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para los registros de un solo
10 canal, se sembraron 2.500-5.000 células sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos de poli-L-lisina y se cultivaron durante 24-48 horas a 27 �C antes de usarlas.
Se descubrió que los compuestos de la Tabla 1 exhibían actividad de corrección tal como se mide en el ensayo descrito anteriormente.
15 Los compuestos de la invención son útiles como moduladores de los transportadores de casetes de unión a ATP. Usando los procedimientos descritos anteriormente, se han medido las actividades, es decir las CD50, de los compuestos de la presente invención y los ejemplos de referencia 9 a 11 y 15 y se muestran en la Tabla 5. . [00311]
20 Tabla 5 CI50/CE50 Bins: +++ <= 2,0 < ++ <= 5,0 < Porcentaje de actividad de Bins:+ <= 25,0 < ++ <= 100,0 < +++ N� de comp. CE50 Binned Eficacia máxima Binned
1 ++ +++ 2 +++ ++ 3 +++ ++ 4 +++ ++ 5 ++ ++ 6 +++ +++ 7 +++ ++ 8 +++ ++ 9 +++ +++ 10 +++ +++ 11 +++ +++ 12 +++ +++ 13 +++ +++ 14 +++ +++ 15 +++ +++
A CONTINUACIÓN SE EXPONE UNA LISTA DE REALIZACIONES ADICIONALES DE LA INVENCIÓN
1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo; en la que: Ar1 es:
en la que
cada uno de G1, G2, G3 y G4 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en CH y nitrógeno, en la que uno de G1, G2, G3 y G4 es nitrógeno y el resto de G1, G2, G3 y G4 es, cada uno, CH. Ar1 est� unido a N(RN) a través de G2 o G3; Ar1 est� opcionalmente sustituido con w apariciones de -WRW; y RN es H, R2 o R3; el anillo A es un anillo monoc�clico de 3-7 miembros que tiene 0-3 hetero�tomos seleccionados del grupo que
consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que el anillo A est� sustituido opcionalmente co q apariciones
de -Q-RQ; e anillo B opcionalmente condensado con un anillo de 5-7 miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico y heteroarilo, en el que el anillo B, junto con dicho anillo condensado opcionalmente, est� sustituido opcionalmente con x apariciones de -XRX;
Q, W, o X es, de forma independiente, un enlace o es, de forma independiente, una cadena de alquilideno (C1-6) en la que dos unidades de metileno de Q, W, o X est�n opcional e independientemente sustituidos con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-,-NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-, o -NR'SO2NR'-;
cada RQ, RW y RX es, de forma independiente, R1, R2, R3, R4 o R5; en la que RW que est� unido al carbono n� 3 es H R es, de forma independiente, R2, R3 o R6; R1 es oxo, =NN(R6)2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6, o (alif�tico (C1-C4))n-Y;
en el que n es 0 o 1; y Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6, u OR6; o dos R1 en átomos adyacentes, juntos, forman
en la que J se selecciona del grupo que consiste en CH2, CF2, C(CH3)2, C(O),
C(fenilo)2, B(OH), y CH(OEt);
R2 es alif�tico, en el que cada R2 est� opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en R1, R4 y R5;
R3 es un anillo cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico o heteroarilo, en el que R3 est� opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R4 y R5;
R4 es OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6 C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R6, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R6,NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6;
R5 es un anillo cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico o heteroarilo, en el que R5 est� opcionalmente sustituido con hasta 3 R1; 5 R6 es H o alif�tico, en el que R6 est� opcionalmente sustituido con R7;
R7 es un anillo cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico o heteroarilo, y cada R7 est� opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada o 1,2-metilendioxi, 1,2etilendioxi y (CH2)n-Z;
Z se selecciona del grupo que consiste en halo, Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-alif�tico, S(O)alif�tico, SO2-alif�tico NH2, NH-alif�tico, N(alif�tico)2, N(alif�tico)R8, NHR8, COOH, C(O)O(-alif�tico) y O
15 alif�tico;
R8 es acetilo, arilsulfonilo o alquilsulfonilo C1-C6;
W es de 0 a 5; y
cada uno de x y q es, de forma independiente, 0-5.
2. El compuesto con las características de la realización 1, en la que Ar1 es un anillo sustituido opcionalmente
seleccionado del grupo que consiste en: 25
3.
El compuesto con las características de la realización 1, en el que w es 0-3.
4.
El compuesto con las características de la realización 1, en el que W es un enlace.
5.
El compuesto con las características de la realización 1, en el que W es una cadena alquilideno (C1-C6) opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de W est�n opcional e independientemente sustituidas por -CO-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-,-NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-
35 NR'-, -SO2NR'-, R'SO2-, o-NR'SO2NR'-.
6. El compuesto con las características de la realización 1, en el que W es una cadena alquilideno (C1-C6) O W es una cadena alquilideno (C1-C6) opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno no adyacentes de W est�n opcionalmente sustituidas por -CONR'-, -CO2-, -O-, -S-, -SO2-, -NR'-, o -SO2NR'-.
Realizaci�n 7. El compuesto con las características de la realización 1, en el que RW es de forma independiente R2 o R3
.
Realizaci�n 8. El compuesto con las características de la realización 1, en el que RW es un grupo alif�tico C1-C6 45 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
Realizaci�n 9. El compuesto con las características de la realización 1, en el que RW es arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
Realizaci�n 10. El compuesto con las características de la realización 1, en el que RW es un anillo heteroc�clico monoc�clico o bic�clico de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
Realizaci�n 11. El compuesto con las características de la realización 1, en el que RW es un anillo heteroarilo
55 monoc�clico o bic�clico de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
Realizaci�n 12. El compuesto con las características de la realización 1, en el que -WRW es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Realizaci�n 13. El compuesto con las características de la realización 1, en el que x es 1-5.
5 Realización 14. El compuesto con las características de la realización 1, en el que X es, de forma independiente, un enlace.
Realizaci�n 15. El compuesto con las características de la realización 1, en el que X es una cadena alquilideno (C1-C6), en la que una o dos unidades de metileno no adyacentes est�n opcional e independientemente sustituidas por 10 NR', S, SO2, COO, o CO.
Realizaci�n 16. El compuesto con las características de la realización 1, en el que RX es R1 R2 o R3, o dos RX son dos R1 adyacentes juntos para formar
en el que J es -CH2 o -CF2-.
Realizaci�n 17. El compuesto con las características de la realización 1, en el que RN es hidrógeno o un grupo 20 alif�tico C1-C6.
Realizaci�n 18. El compuesto con las características de la realización 1, en el que el anillo A es un anillo cicloalif�tico de 3-7 miembros sustituido opcionalmente.
25 Realización 19. El compuesto con las características de la realización 1, en el que el anillo A es un anillo de 3-7 miembros sustituido opcionalmente sustituido que contiene 1 hetero�tomo seleccionado del grupo que consiste en O, NH y S.
Realizaci�n 20. El compuesto con las características de la realización 1, en la que el anillo A se selecciona del grupo 30 que consiste en:
Realizaci�n 21. El compuesto con las características de la realización 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula
II:
en la que:
Rx, X, x, RN, G1, G2, G3 y G4 son como se ha definido anteriormente; m es de 0 a 4; Ar1 es:
15 en la que Ar1 est� unido a N(RN) a través de G2 o G3; y Ar1 est� opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes RW, en los que cada RW se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R3 y R4;
20 Realización 22. El compuesto con las características de la realización 1, en el que Ar1 est� unido a través de un átomo G2.
Realizaci�n 23. El compuesto con las características de la realización 1, en el que Ar1 est� unido a través de un átomo G3.
25 Realización 24. El compuesto con las características de la realización 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula IIIA o la fórmula IIIB:
30 en las que Rx, X, x, m, RN, G1,G2, G3 y G4 son como se ha definido anteriormente; y RW se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R3 y R4.
Realizaci�n 25. El compuesto con las características de la realización 24, en el que G3 en la fórmula IIIA es un C. 35 Realización 26. El compuesto de acuerdo con la realización 24, en el que G2 en la fórmula IIIB es un C.
Realizaci�n 27. El compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que Rw es R6 o (alif�tico (C1-C4))n-Y; n es 0 o 1; e Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 o OR6.
40 Realización 28. El compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que R es un grupo alif�tico C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
Realizaci�n 29. El compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que Rw es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
Realizaci�n 30. El compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que RW es un anillo heteroc�clico monoc�clico o 5 bic�clico de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
Realizaci�n 31. El compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que RW es un anillo heteroarilo monoc�clico o bic�clico de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados de forma 10 independiente del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
Realizaci�n 32. El compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que el anillo B est� condensado a un anillo heteroc�clico o heteroarilo de 5-7 miembros que tiene hasta 3 hetero�tomos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en B, O, N y S.
15 Realización 33. El compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que el anillo B est� condensado a un anillo heteroc�clico de 5-6 miembros que tiene hasta 3 hetero�tomos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en B, O, N y S.
20 Realización 34. El compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que el anillo B est� condensado a un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene hasta 3 hetero�tomos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en B, O, N y S.
Realizaci�n 35. El compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que el anillo B, junto con dicho anillo 25 condensado, est� opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes RX.
Realizaci�n 36. El compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que dicho sustituyente Rx es R1.
Realizaci�n 37. El compuesto con las características de la realización 1, en la que dicho anillo condensado con el 30 anillo B se selecciona del grupo que consiste en: Realización 38. El compuesto con las características de la realización 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula IVA, la fórmula IVB o la fórmula IVC:
o
10 39. El compuesto con las características de la realización 38, en el que RW que est� unido al carbono n� 2 es R2 o R3
.
40. El compuesto con las características de la realización 38, en el que RW que est� unido al carbono n� 2 es alif�tico
C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5. 15
41. El compuesto con las características de la realización 38, en el que el RW que est� unido al carbono n� 2 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
42. El compuesto con las características de la realización 38, en el que el RW que est� unido al carbono n� 2 es 20 metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1-metilciclopropilo o terc-butilo.
43. El compuesto con las características de la realización 38, en el que el RW que est� unido al carbono n� 2 es tercbutilo.
25 44. El compuesto con las características de la realización 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula VA, la fórmula VB o la fórmula VC:
30 o
45.
El compuesto con las características de la realización 44, en la que W es un alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido.
46.
El compuesto con las características de la realización 44, en la que W es un alquilideno C1-C6 sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi o amino.
47.
El compuesto con las características de la realización 44, en la que W es un alquilideno C1-C6 sustituido con un grupo hidroxi.
48. El compuesto con las características de la realización 44, en el que RW es R4. 5
49.
El compuesto con las características de la realización 44, en el que RW es OR6.
50.
El compuesto con las características de la realización 44, en el que RW es OH.
10 51. El compuesto con las características de la realización 44, en la que W es un alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido y RW es OR6.
52. El compuesto con las características de la realización 44, en la que W es un alquilideno C1-C6 sustituido con un
grupo hidroxilo, alcoxi o amino, y RW es OH. 15
53.
El compuesto con las características de la realización 44, en el que -WRW es-C2H4OH o -CH2CH(OH)CH2OH.
54.
El compuesto con las características de la realización 1, en la que el compuesto se selecciona de la Tabla 1
anterior. 20
55. Una composición farmacéutica que comprende
(i) un compuesto con las características de la realización 1; y 25 (ii) un vehículo farmac�uticamente aceptable.
56. La composición de la reivindicación 55, que además comprende un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en un agente mucol�tico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un corrector del CFTR y un agente nutricional.
57. Un procedimiento de modulación de los transportadores de ABC en una membrana de una célula in vitro, que comprende la etapa de poner en contacto dicha célula con un compuesto con las características de la realización 1.
58. El procedimiento de la reivindicación 57, en el que el transportador de ABC es CFTR. 35
59. Un kit para su uso en la medición de la actividad de un transportador de ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo, que comprende:
(i) una primera composición que comprende un compuesto con las características de la realización 1; y 40
(ii) instrucciones para:
a) poner en contacto la composición con la muestra biológica; 45 b) medir la actividad de dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo.
60. El kit con las características de la realización 59, que además comprende instrucciones para
a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica;
50 b) medir la actividad de dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, y
c) comparar la actividad del transportador de ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del 55 transportador de ABC en presencia de dicha primera composición.
61. El kit de la reivindicación 59, en el que el kit se usa para medir la densidad del CFTR.
62. Un compuesto que tiene la fórmula I: 60
Ar1 es:
5 en la que
cada uno de G1, G2, G3 y G4 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en CH y nitrógeno, en la que uno de G1, G2, G3 y G4 es nitrógeno y el resto de G1, G2, G3 y G4 es, cada uno, CH. 10 Ar1 est� unido a N(RN) a través de G2 o G3;
Ar1 est� opcionalmente sustituido con w apariciones de -WRW; y
15 RNes H, R2o R3;
el anillo A es un anillo monoc�clico de 3-7 miembros que tiene 0-3 hetero�tomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que el anillo A est� sustituido opcionalmente co q apariciones de -Q-RQ;
20 e anillo B opcionalmente condensado con un anillo de 5-7 miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico y heteroarilo, en el que el anillo B, junto con dicho anillo condensado opcionalmente, est� sustituido opcionalmente con x apariciones de -XRX;
25 Q, W, o X es, de forma independiente, un enlace o es, de forma independiente, una cadena de alquilideno (C1-6) en la que dos unidades de metileno de Q, W, o X est�n opcional e independientemente sustituidos con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-,-NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-, o -NR'SO2NR'-;
30 cada RQ, RW y RX es, de forma independiente, R1, R2, R3, R4 o R5; en la que RW que est� unido al carbono n� 3 es H
R es, de forma independiente, R2, R3 o R6;
35 R1 es oxo, =NN(R6)2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6, o (alif�tico (C1-C4))n-Y;
en el que n es 0 o 1; y
Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6, u OR6; o 40 dos R1 en átomos adyacentes juntos forman
en la que J se selecciona del grupo que consiste en CH2, CF2, C(CH3)2, C(O),
C(fenilo)2, B(OH), y CH(OEt);
5 R2 es alif�tico, en el que cada R2 est� opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en R1, R4 y R5;
R3 es un anillo cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico o heteroarilo, en el que R3 est� opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R4 y R5;
10 R4 es OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5,SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5,
15 NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R6, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NRSSO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6;
20 R5 es un anillo cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico o heteroarilo, en el que R5 est� opcionalmente sustituido con hasta 3 R1;
R6 es H o alif�tico, en el que R6 est� opcionalmente sustituido con R7;
25 R7 es un anillo cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico o heteroarilo, y cada R7 est� opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada o 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi y (CH2)n-Z;
30 Z se selecciona del grupo que consiste en halo, Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-alif�tico, S(O)-alif�tico, SO2-alif�tico NH2, NH-alif�tico, N(alif�tico)2, N(alif�tico)R8, NHR8, COOH, C(O)O(-alif�tico) y O-alif�tico;
R8 es acetilo, arilsulfonilo o alquilsulfonilo C1-C6;
35 w es de 0 a 5; y
Cada uno de x y q es, de forma independiente 0-5, para usar en un procedimiento de tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno en un paciente implicado por la actividad transportadora de ABC.
40 63. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en la que Ar1 es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en:
45 64. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que w es 0-3.
65.
El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que W es un enlace.
66.
El compuesto ara uso con las características de la realización 62, en el que W es una cadena alquilideno (C1
50 C6) opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de W est�n opcional e independientemente sustituidas por -CO-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-,-NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2--NR'-, -SO2NR'-, R'SO2-, o-NR'SO2NR'-.
67. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que W es una cadena alquilideno (C1
55 C6) O W es una cadena alquilideno (C1-C6) opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno no adyacentes de W est�n opcionalmente sustituidas por -CONR'-, -CO2-, -O-, -S-, -SO2-, -NR'-, o -SO2NR'-.
68. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que RW es de forma independiente R2 o R3
.
69. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que RW es un grupo alif�tico C1-C6 5 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
70. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que RW es un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
10 71. El compuesto para usar con las características de la realización 62, en el que RW es un anillo heteroc�clico monoc�clico o bic�clico de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
72. El compuesto para usar con las características de la realización 62, en el que RW es un anillo heteroarilo
15 monoc�clico o bic�clico de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
73. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que -WRW es un grupo opcionalmente
sustituido seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, 20 ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
74. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que x es 1-5.
75. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que X es, de forma independiente, un 25 enlace.
76. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que X es una cadena alquilideno (C1-C6), en la que una o dos unidades de metileno no adyacentes est�n opcional e independientemente sustituidas por NR', S, SO2, COO, o CO.
77. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que RX es R1 R2 o R3, o dos RX son dos R1 adyacentes juntos para formar
35 en el que J es -CH2 o -CF2-.
78. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que RN es hidrógeno o un grupo alif�tico
C1-C6. 40
79.
El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que el anillo A es un anillo cicloalif�tico de 3-7 miembros sustituido opcionalmente.
80.
El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que el anillo A es un anillo de 3-7
45 miembros sustituido opcionalmente sustituido que contiene 1 hetero�tomo seleccionado del grupo que consiste en O, NH y S.
81. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en la que el anillo A se selecciona del grupo
que consiste en: 50
82. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que dicho compuesto tiene la fórmula II:
en la que:
15 Rx, X, x, RN, G1, G2, G3 y G4 son como se ha definido anteriormente; m es de 0 a 4; Ar1 es:
en la que Ar1 est� unido a N(RN) a través de G2 o G3; y
25 Ar1 est� opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes RW, en los que cada RW se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R3, R4 y R5.
83.
El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que Ar1 est� unido a través de un átomo 30 G2.
84.
El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que Ar1 est� unido a través de un átomo G3.
85.
El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que dicho compuesto tiene la fórmula IIIA, o la fórmula IIIB:
86.
El compuesto para uso con las características de la realización 85, en el que G3 en IIIA es un carbono. 10
87.
El compuesto para uso con las características de la realización 85, en el que G2 en IIIB es un carbono.
88.
El compuesto para uso de acuerdo con las características de la realización 62, el que Rw es R6 o (alif�tico (C1
C4))n-Y; n es 0 o 62; e Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, 15 COOR6 o OR6.
89. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que RW es un grupo alif�tico C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
20 90. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que RW es un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
91. El compuesto para usar con las características de la realización 62, en el que RW es un anillo heteroc�clico
monoc�clico o bic�clico de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del 25 grupo que consiste en R1, R4 y R5.
92. El compuesto para usar con las características de la realización 62, en el que RW es un anillo heteroarilo monoc�clico o bic�clico de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en R1, R4 y R5.
93. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que el anillo B est� condensado a un anillo heteroc�clico o heteroarilo de 5-7 miembros que tiene hasta 3 hetero�tomos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en B, O, N y S.
35 94. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que el anillo B est� condensado a un anillo heteroc�clico de 5-6 miembros que tiene hasta 3 hetero�tomos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en B, O, N y S.
95. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que el anillo B est� condensado a un
40 anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene hasta 3 hetero�tomos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en B, O, N y S.
96. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que dicho anillo B, junto con dicho anillo
condensado, est� opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes RX. 45
97.
El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que dicho sustituyente RX es R1.
98.
El compuesto para uso con las características de la realización 62, en la que dicho anillo condensado con el
anillo B se selecciona del grupo que consiste en: 50
99.
El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que dicho compuesto tiene la fórmula IVA, la fórmula IVB o la fórmula IVC:
100.
El compuesto para uso con las características de la realización 99, en el que RW que est� unido al carbono n� 2 es R2 o R3.
101.
El compuesto para uso con las características de la realización 99, en el que RW que est� unido al carbono n� 2
20 es alif�tico C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4y R5.
102. El compuesto para uso con las características de la realización 99, en el que el RW que est� unido al carbono n�
2 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. 25
103.
El compuesto para uso con las características de la realización 99, en el que el RW que est� unido al carbono n� 2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1-metilciclopropilo o terc-butilo.
104.
El compuesto para uso con las características de la realización 99, en el que el RW que est� unido al carbono n� 2 es terc-butilo con las características de la realización.
105.
El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que dicho compuesto tiene la fórmula VA, la fórmula VB o la fórmula VC:
10 o
106. El compuesto para uso con las características de la realización 105, en la que W es un alquilideno C1-C6
opcionalmente sustituido. 15
107. El compuesto para uso con las características de la realización 105, en la que W es un alquilideno C1-C6 sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi o amino.
108.
El compuesto con las características de la realización 105, en la que W es un alquilideno C1-C6 sustituido con 20 un grupo hidroxilo.
109. El compuesto para uso con las características de la realización 105, en el que RW es R4.
110.
El compuesto para uso con las características de la realización 105, en el que RW es OR6. 25
111.
El compuesto para uso con las características de la realización 105, en el que RW es OH.
112.
El compuesto para uso con las características de la realización 105, en la que W es un alquilideno C1-C6
opcionalmente sustituido y RW es OR6. 30
113. El compuesto para uso con las características de la realización 105, en el que W es un alquilideno C1-C6 sustituido con un grupo hidroxilo, alcoxi o amino, y RW es OH.
114. El compuesto para uso con las características de la realización 1043, en el que -WRW es-C2H4OH o 35 CH2CH(OH)CH2OH.
115. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que el compuesto se selecciona de la Tabla 1 anterior.
40 116. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que dicho transportador de ABC es CFTR.
117. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que el compuesto se selecciona de la
Tabla 1 anterior. 45
118. El compuesto para uso con las características de la realización 62, en el que dicha afección, enfermedad o trastorno se selecciona de fibrosis qu�stica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis tales como la deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1,
50 abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, poliendocrinopat�a/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo I, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteog�nesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes ins�pida (DI) , DI neurofiseal, DI nefrog�nica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotr�fica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurol�gicos de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miot�nica, as� como encefalopat�as espongiformes tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry , enfermedad de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco o enfermedad de Sj�gren.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo; en la que: Ar1 es:
    en la que: cada uno de G1, G2, G3 y G4 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en CH y nitrógeno, en la que uno de G1, G2, G3 y G4 es nitrógeno y el resto de G1, G2, G3 y G4 es, cada uno, CH.
    15 Ar1 est� unido a N(RN) a través de G2 o G3; Ar1 est� opcionalmente sustituido con w apariciones de -WRW; y RN es H, R2 o R3; el anillo A es un anillo monoc�clico de 3-7 miembros que tiene 0-3 hetero�tomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el anillo A est� sustituido opcionalmente con q apariciones de
    20 Q-RQ; el anillo B est� opcionalmente condensado con un anillo de 5-7 miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico y heteroarilo, en donde el anillo B, junto con dicho anillo condensado opcionalmente, est� sustituido opcionalmente con x apariciones de -XRX; Q, W, o X es, de forma independiente, un enlace o es, de forma independiente, una cadena de alquilideno (C1
    25 C6) en donde hasta dos unidades de metileno de Q, W, o X est�n opcional e independientemente sustituidos con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-,-NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-, o -NR'SO2NR'-; cada RQ, RW y RX es, de forma independiente, R1, R2, R3, R4 o R5; en donde RW que est� unido al carbono n� 3 es H.
    30 R’ es, de forma independiente, R2, R3 o R6; R1 es oxo, =NN(R6)2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6, o (alif�tico (C1-C4))n-Y; en donden es 0 o 1; y Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en átomos adyacentes, juntos, forman
    en la que J se selecciona del grupo que consiste en CH2, CF2, C(CH3)2, C(O),
    C(fenilo)2, B(OH) y CH(OEt); R2 es alif�tico, en donde cada R2 est� opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de
    forma independiente del grupo que consiste en R1, R4 y R5; R3 es un anillo cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico o heteroarilo, en donde R3 est� opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R4 y R5; R4 es OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6,
    5 SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5,
    10 NR5SO2R6, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5 o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico o heteroarilo, en el que R5 est� opcionalmente sustituido con hasta 3 R1; R6 es H o alif�tico, en el que R6 est� opcionalmente sustituido con R7;
    15 R7 es un anillo cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico o heteroarilo, y cada R7 est� opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada o, 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi y (CH2)n-Z; Z se selecciona del grupo que consiste en halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-alif�tico, S(O)-alif�tico, SO2-alif�tico
    20 NH2, NH-alif�tico, N(alif�tico)2, N(alif�tico)R8, NHR8, COOH, C(O)O(-alif�tico) y O-alif�tico; R8 es acetilo, arilsulfonilo o alquilsulfonilo C1-C6 ; w es de 0 a 5; y cada uno de x y q es, de forma independiente, 0-5.
    25 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que Ar1 es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en:
    30 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es un enlace; o en el que RW es un grupo alif�tico C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5;
    o en el que -WRW es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; o en el que x es 1-5; o en el que X es, de forma independiente, un enlace; o en el que X es una cadena alquilideno (C1-C6) en la que uno o dos
    35 unidades de metileno no adyacentes est�n opcional e independientemente sustituidas con O, NR', S, SO2, COO o CO
  2. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que RX es R1, R2 o R3, o dos RX son dos R1 adyacentes
    tomados juntos para formar 40
    en la que J es -CH2-o -CF2-; o en donde el anillo A es un anillo cicloalif�tico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.
  3. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula II:
    en la que: Rx, X, x, RN, G1, G2, G3 y G4 son como se ha definido anteriormente; m es de 0 a 4; Ar1 es:
    en la que Ar1 est� unido a N(RN) a través de G2 o G3; y
    Ar1 est� opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes RW, en los que cada RW se selecciona de forma 10 independiente del grupo que consiste en R1, R2, R3 y R4.
  4. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar1 est� unido a través del átomo G2; o en el que Ar1
    est� unido a través del átomo G3. 15
  5. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula IIIA o la fórmula IIIB:
    20 en las que Rx, X, x, m, RN, G1, G2, G3 y G4 son como se ha definido anteriormente; y cada RW se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R3 y R4.
  6. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en la que G3 en la fórmula IIIA es un C; o en el que G2 en la
    f�rmula IIIB es un C. 25
  7. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Rw es R6 o (alif�tico (C1-C4))n-Y; n es 0 o 1; e Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 o OR6; o en el que el anillo B est� condensado a un anillo heteroc�clico de 5-6 miembros que tiene hasta 3 hetero�tomos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en O, N y S.
  8. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula IVA, la fórmula IVB
    o la fórmula IVC:
    o
  9. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el RW que est� unido al carbono n� 2 es R7 o R3; o en el que el RW que est� unido al carbono n� 2 es un grupo alif�tico C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4, y R5; o en el que el RW que est� unido al
    5 carbono n� 2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; o en el que el RW que est� unido al carbono n� 2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1-metilciclopropilo o terc-butilo; o en el que RW que est� unido al carbono n� 2 es terc-butilo; o en el que el RW que est� unido al carbono n� 3 es H.
  10. 12. Un compuesto que tiene la fórmula VA, la fórmula VB o la fórmula VC: 10
    o
    en las que Rx, X, x, W y RW son como se ha definido en la reivindicación 1.
  11. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que W es un alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido
    20 o en el que W es un alquilideno C1-C6 sustituido con un grupo hidroxi; o en el que -WRW es -C2H4OH o -CH2CH(OH)CH2OH.
  12. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de los compuestos
    siguientes: ! 25
    1
    2 3
    4
    5 6
    7
    8
    12
    13
    14
  13. 15. Una composición farmacéutica que comprende
    (i un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y
    5 (ii) un vehículo farmac�uticamente aceptable, que preferentemente además comprende un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en un agente mucol�tico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un corrector del CFTR y un agente nutricional.
  14. 16. Un procedimiento de modulación in vitro de los transportadores de ABC, en particular CFTR, en una membrana
    10 de una célula, que comprende la etapa de poner en contacto dicha célula con un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
  15. 17. El uso de un compuesto que tiene la fórmula I:
    Ar1 es:
    20 en la que
    cada uno de G1, G2, G3 y G4 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en CH y nitrógeno, en la que uno de G1, G2, G3 y G4 es nitrógeno y el resto de G1, G2, G3 y G4 es, cada uno, CH.
    25 Ar1 est� unido a N(RN) a través de G2 o G3; Ar1 est� opcionalmente sustituido con w apariciones de -WRW; y RN es H, R2 o R3; el anillo A es un anillo monoc�clico de 3-7 miembros que tiene 0-3 hetero�tomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que el anillo A est� sustituido opcionalmente con q apariciones de
    30 Q-RQ; el anillo B opcionalmente condensado con un anillo de 5-7 miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico y heteroarilo, en donde el anillo B, junto con dicho anillo condensado opcionalmente, est� sustituido opcionalmente con x apariciones de -XRX; Q, W, o X es, de forma independiente, un enlace o es, de forma independiente, una cadena de alquilideno (C1
    35 C6) en donde dos unidades de metileno de Q, W, o X est�n opcional e independientemente sustituidos con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-,-NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-o -NR'SO2NR'-; cada RQ, RW y RX es, de forma independiente, R1, R2, R3, R4 o R5; en donde RW que est� unido al carbono n� 3 es H.
    40 R’ es, de forma independiente, R2, R3 o R6; R1 es oxo, =NN(R6)2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6 o (alif�tico (C1-C4))n-Y; en donden es 0 o 1; y Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en átomos adyacentes, tomados juntos, forman
    en la que J se selecciona del grupo que consiste en CH2, CF2, C(CH3)2, C(O),
    10 C(fenilo)2, B(OH) y CH(OEt);
    R2 es alif�tico, en donde cada R2 est� opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en R1, R4 y R5; R3 es un anillo cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico o heteroarilo, en donde R3 est� opcionalmente sustituido con
    15 hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R4 y R5; R4 es OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5,
    20 NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R6, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NRSSO2NR5R6, NR5SO2N(R45)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5 o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico o heteroarilo, en el que R5 est� opcionalmente sustituido con
    25 hasta 3 R1; R6 es H o alif�tico, en el que R6 est� opcionalmente sustituido con R7; R7 es un anillo cicloalif�tico, arilo, heteroc�clico o heteroarilo, y cada R7 est� opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada, 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi y
    30 (CH2)n-Z; Z se selecciona del grupo que consiste en halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-alif�tico, S(O)-alif�tico, SO2-alif�tico, NH2, NH-alif�tico, N(alif�tico)2, N(alif�tico)R8, NHR8, COOH, C(O)O(-alif�tico) y O-alif�tico; R8 es acetilo, arilsulfonilo o alquilsulfonilo C1-C6; w es de 0 a 5; y
    35 cada uno de x y q es, de forma independiente, 0-5. en la fabricación de un medicamento para tratar una afección, una enfermedad o un trastorno en un paciente implicado por la actividad transportadora de ABC.
  16. 18.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en la que Ar1 es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado del
  17. 19.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que W es un enlace; o en el que RW es un grupo alif�tico C1-C6 opcionalmente sustituido con cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5; o en el que
    45 WRW es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; o en el que x es 1-5; o en el que X es, de forma independiente, un enlace; o en el que X es una cadena alquilideno (C1-C6) en la que uno o dos unidades de metileno no adyacentes est�n opcional e independientemente sustituidas con O, NR', S, SO2, COO o CO
    50 20. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que RX es R1, R2 o R3, o dos RX son dos R1 adyacentes tomados juntos para formar
    en la que J es -CH2-o -CF2-; o en el que el anillo A es un anillo cicloalif�tico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.
    5 21. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicho compuesto tiene la fórmula II:
    en la que:
    Rx, X, x, RN, G1, G2, G3 y G4 son como se ha definido anteriormente; 10 m es de 0 a 4; Ar1 es:
    15 en la que Ar1 est� unido a N(RN) a través de G2 o G3; y Ar1 est� opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes RW, en los que cada RW se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R3, R4 y R5. 20 22. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicho compuesto tiene la fórmula IIIA o la fórmula IIIB:
  18. 23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde G3 en la fórmula IIIA es un carbono; o en el que G2 en la 25 fórmula IIIB es un carbono.
  19. 24. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el anillo B est� condensado a un anillo heteroc�clico o heteroarilo de 5-7 miembros que tiene hasta 3 hetero�tomos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en B, O, N y S.
  20. 25. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicho compuesto tiene la fórmula IVA, la fórmula IVB o la fórmula IVC:
    o
    5 26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que el RW que est� unido al carbono n� 2 es un grupo alif�tico C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5;
    o en el que el RW que est� unido al carbono n� 2 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; o en el que el RW que est� unido al carbono n� 2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1-metilciclopropilo o terc-butilo; o en el que el RW que est� unido al carbono n� 2 es terc-butilo; o en el que el RW que est� unido al carbono n� 3 es H.
  21. 27. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicho compuesto tiene la fórmula VA, la fórmula VB o la fórmula VC:
    o
    20 28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que W es un alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido o en el que W es un alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo.
  22. 29. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que -WRW es-C2H4OH o -CH2CH(OH)CH2OH.
    25 30. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el compuesto se selecciona de la Tabla 1 anterior.
  23. 31. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicho transportador es CFTR o en el que dicha afección, enfermedad o trastorno se seleccionan de fibrosis qu�stica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis tales como la deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, 30 deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, poliendocrinopat�a/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo I, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteog�nesis imperfecta, 35 hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes ins�pida (DI) , DI neurofiseal, DI nefrog�nica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotr�fica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurol�gicos de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miot�nica,
    40 as� como encefalopat�as espongiformes tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry , enfermedad de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco y enfermedad de Sj�gren.
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