ES2474152T3 - Derivados de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina como moduladores de TRPV1 para el tratamiento de dolor. - Google Patents

Derivados de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina como moduladores de TRPV1 para el tratamiento de dolor. Download PDF

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James Guy Breitenbucher
Michael D. Hack
Natalie A. Hawryluk
Alec D. Lebsack
Kelly J. Mcclure
Jeffrey E. Merit
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la que: R1 es -H; -NRaRb; -OH; un grupo -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-(cicloalquilo monocíclico saturado), -O-alquil C1-(cicloalquilo monocíclico saturado), -O-(heterocicloalquilo monocíclico saturado), -O-fenilo, -O-bencilo, -Salquilo C1-6, -S-(cicloalquilo monocíclico saturado), -S-alquil C1-(cicloalquilo monocíclico saturado), -S- (heterocicloalquilo monocíclico saturado), -S-fenilo, -S-bencilo o -SO2-alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes -alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-4, -NReRf y halo; o un grupo fenilo, cicloalquilo monocíclico o heteroarilo monocíclico sin sustituir o sustituido con un sustituyente -alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-4, -NReRf o halo; en la que Ra y Rb son cada uno independientemente -H; -alquilo C1-6; un grupo alquilo -C2-3 sustituido con un sustituyente -OH, -O-alquilo C1-4, -NRcRd o halo; o un grupo cicloalquilo monocíclico saturado, -alquil C1- (cicloalquilo monocíclico saturado), heterocicloalquilo monocíclico saturado, -alquil C1-(heterocicloalquilo monocíclico saturado), fenilo, bencilo o -alquil C1-(heteroarilo monocíclico) sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes -alquilo C1-6, -OH, -Oalquilo C1-4, -NRpRq y halo; o Ra y Rb, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado o heterocicloalquilo bicíclico de puente sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes -alquilo C1-6, -alquil C1-4-OH, -alquil C1-2-O-alquilo C1-2, -OH, -O-alquilo C1-4, -NRpRq, halógeno, -CO2H y bencilo; en la que Rc y Rd son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; o Rc y Rd, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monocíclico saturado; en la que Rp y Rq son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; o Rp y Rq, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monocíclico saturado; en la que Re y Rf son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; o Re y Rf, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monocíclico saturado; R2 es -H o -alquilo C1-6; R3 es un grupo cicloalquilo monocíclico, fenilo, bencilo, fenetilo, indanilo, tiazolilo, tiofenilo, piridilo, piridilmetilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rg; en la que cada sustituyente Rg es -alquilo C1-6; -alquil C1-4-OH sin sustituir o sustituido con -CF3; cicloalquilo monocíclico saturado; -OH; -O-alquilo C1-6; fenoxi; -CN; -NO2; -N(Rh)Ri; -alquil C1-4-N(Rh)Ri; -C(O)N(Rh)Ri; - N(Rh)C(O)Ri; -N(Rh)SO2-alquilo C1-6; -C(O)alquilo C1-6; -S(O)0-2-alquilo C1-6; -SO2CF3; -SO2N(Rh)Ri; -SCF3; halo; -CF3; -OCF3; -CO2H; -CO2-alquilo C1-6; -C(Rj)(Rx)-CN; -C(Rj)(Rx)-OH; -C(Rj)(Rx)-CO2-alquilo C1-6; -C(Rj)(Rx)- CO2H; -C(Ri)(Rx)-C(O)N(Rh)Ri; fenilo; o heteroarilo monocíclico; o dos sustituyentes Rg adyacentes tomados conjuntamente forman -O-alquilo C1-2-O-; en la que Rh y Ri son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; o Rh y Ri (cuando ambos están presentes), tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado; Rj es independientemente -H, -alquilo C1-6 o -CF3; Rx es -H o -alquilo C1-6; o Ri y Rx, tomados conjuntamente con el carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo monocíclico;

Description

Derivados de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina como moduladores de TRPV1 para el tratamiento de dolor
Referencia cruzada a la solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud provisional de Estados Unidos n� 601785.415 presentada el 21 de marzo de 2006.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de tetrahidro-pirimidoazepina, composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en el tratamiento de estados de enfermedad, trastornos y afecciones mediadas por actividad de TRPV1.
Antecedentes de la invención
Las proteínas de los canales receptores de potencial transitorio (TRP) constituyen una familia grande y diversa de proteínas que se expresan en muchos tejidos y tipos de células. Una proteína de los canales TRP de particular interés es el receptor 1 de vainilloide (TRPV1 o VR1), un canal de Ca+2 no selectivo que es la diana molecular de compuestos de vainilloide (por ejemplo, capsaicina y resiniferatoxina). Tales compuestos de vainilloide son conocidos por despolarizar selectivamente nociceptores, neuronas aferentes primarias especializadas que participan en la ruta de se�alizaci�n que conduce a la sensación de dolor. TRPV1 se activa por un diverso intervalo de estímulos, que incluyen vainilloides, despolarizaci�n de la membrana; calor, elongaci�n, pH bajo, mediadores inflamatorios (por ejemplo, metabolitos de lipoxigenasa) y compuestos de endocannabinoide. Debido a que la extrema actividad de nociceptores contribuye a dolor no deseado, afecciones inflamatorias, termorregulaci�n y control del tono de músculos lisos y reflejos en mamíferos, la modulación de la se�alizaci�n en esta ruta es importante en el tratamiento y la profilaxis de diversos síndromes cl�nicos (Caterina, M.J., Pain 2003, 105(1-2), 5-9; Caterina, M.J. y col., Annu. Rev. Neurosci. 2001, 24, 487-517; Tominaga, M. y col., J. Neurobiol. 2004, 61, 3-12; Voets, T. y col., Nature 2004, 430, 748-754).
Debido a la conexión de TRPV1 con el sistema nervioso sensorial, los agonistas y antagonistas de TRPV1 pueden ser terapéuticamente útiles en el tratamiento o la profilaxis de estados de enfermedad, trastornos y afecciones mediadas por la actividad de TRPV1, tales como: i) dolor (por ejemplo, dolor agudo, crónico, inflamatorio
o neurop�tico); ii) picor (Kim y col., Neurosci. Lett. 2004, 361, 159) y diversos trastornos inflamatorios (Stucky, C.L. y col., Neuroscience 1998, 84, 1257; Moore, B.A. y col., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002, 282, G1045; Kwak, J.Y. y col., Neuroscience 1998, 86, 619; Morris, V.H. y col., Pain 1997, 71, 179; Greiff, L. y col., Thorax 1995, 50, 225); iii) trastornos del oído interno (Balaban, C.D. y col., Hear. Res. 2003, 175, 165-70; Zheng, J. y col., J. Neurophys. 2003, 90, 444-55); iv) fiebre y otros trastornos o síntomas afectados por la termorregulaci�n (Jancso-Gabor y col., J. Physiol. 1970, 206, 495; Swanson y col., J. Med. Chem. 48, 1857; lida y col., Neurosci. Lett. 2005, 378, 28); v) disfunción traqueobronquial y diafragm�tica; y vi) trastornos gastrointestinales y de las vías urinarias (Lazzeri, M. y col., Eur. Urology 200, 792-798; Apostolidis, A. y col., Urology 2005, 65, 400-405). Adicionalmente, los moduladores de TRPV1 pueden ser terapéuticamente útiles en el tratamiento o la profilaxis de ansiedad (Marsch, R. y col., J. Neurosci. 2007, 27(4), 832-839); trastornos relacionados con los ojos (tales como glaucoma, pérdida de visión y elevada tensión intraocular) (Calkins, D.J. y col., Resumen de la reunión anual de ARVO 2006, Programa n� 1557, P�ster n� B93); alopecia (por ejemplo, estimulando el crecimiento capilar) (Bodo, E. y col., Am. J. Pathol. 2005, 166(4), 985-998); diabetes (incluyendo diabetes resistente a insulina o afecciones diab�ticas mediadas por sensibilidad o secreción de insulina) (Razavi, R. y col., Cell 2006, 127(6), 1097-1099; Akiba, Y. y col., Biochem. Biophy. Res. Commun. 2004, 321(1), 219-225).
La acidosis es una característica bien establecida de la isquemia cerebral. El pH del tejido puede disminuir a 6 o menos, suficiente para activar canales de TRPV1 expresados en el SNC. Por tanto, los antagonistas de TRPV1 pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos asociados a circulación sanguínea reducida al SNC o hipoxia en el SNC, tales como traumatismo craneal, lesión medular, accidente cerebrovascular tromboemb�lico o hemorrágico, ataques isqu�micos transitorios, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, parada cardíaca, estado epiléptico, asfixia perinatal, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
La publicación internacional n� WO05/014558 (Feb. 177, 2005) describe ciertos inhibidores de aminopirimidina de canal de sodio y potasio regulado por voltaje. Se desvelan diversas pirimidinas bic�clicas como moduladores de receptores de serotonina en la solicitud de patente de EE.UU. n� 11/460.294 presentada el 27 de julio de 2006 (expediente de agente n� PRD2511). Los compuestos de pirimidinas condensadas se desvelan como inhibidores de canales de iones regulados por voltaje en la publicación internacional WO 05/014558. También se desvelan diversas pirimidinas bic�clicas en la publicación internacional n� WO 05/066171 y la publicación de solicitud de patente de EE.UU. 2005/0165032 como inhibidores del canal de TRPV1. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de potentes moduladores de TRPV1 con propiedades farmacéuticas deseables.
Resumen de la invención
Ahora se ha encontrado que ciertos derivados de tetrahidro-pirimidoazepina tienen actividad moduladora de TRPV1. As�, la invención se refiere a las realizaciones generales y preferidas definidas, respectivamente, por las reivindicaciones independientes y dependientes adjuntas al presente, que se incorporan por referencia en el presente documento.
As�, en un aspecto general la invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula (I):
en la que:
R1 es -H; -NRaRb; -OH; un grupo -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-(cicloalquilo monoc�clico saturado), -O-alquil C1-(cicloalquilo monoc�clico saturado), -O-(heterocicloalquilo monoc�clico saturado), -O-fenilo, -O-bencilo, -Salquilo C1-6, -S-(cicloalquilo monoc�clico saturado), -S-alquil C1-(cicloalquilo monoc�clico saturado), -S(heterocicloalquilo monoc�clico saturado), -S-fenilo, -S-bencilo o -SO2-alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes -alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-4, -NReRf y halo; o un grupo fenilo, cicloalquilo monoc�clico o heteroarilo monoc�clico sin sustituir o sustituido con un sustituyente -alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-4, -NReRf o halo; en la que Ra y Rb son cada uno independientemente -H; -alquilo C1-6; un grupo alquilo -C2-3 sustituido con un sustituyente -OH, -O-alquilo C1-4, -NRcRd o halo; o un grupo cicloalquilo monoc�clico saturado, -alquil C1(cicloalquilo monoc�clico saturado), heterocicloalquilo monoc�clico saturado, -alquil C1-(heterocicloalquilo monoc�clico saturado), fenilo, bencilo o -alquil C1-(heteroarilo monoc�clico) sin sustituir o sustituido con uno, dos
o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes -alquilo C1-6, -OH, -Oalquilo C1-4, -NRpRq y halo; o Ra y Rb, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un grupo heterocicloalquilo monoc�clico saturado o heterocicloalquilo bic�clico de puente sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes -alquilo C1-6, -alquil C1-4-OH, -alquil C1-2-O-alquilo C1-2, -OH, -O-alquilo C1-4, -NRpRq, halógeno, -CO2H y bencilo; en la que Rc y Rd son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; o Rc y Rd, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monoc�clico saturado; en la que Rp y Rq son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; o Rp y Rq, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monoc�clico saturado; en la que Re y Rf son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; o Re y Rf, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monoc�clico saturado; R2 es -H o -alquilo C1-6; R3 es un grupo cicloalquilo monoc�clico, fenilo, bencilo, fenetilo, indanilo, tiazolilo, tiofenilo, piridilo, piridilmetilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rg; en la que cada sustituyente Rg es -alquilo C1-6; -alquil C1-4-OH sin sustituir o sustituido con -CF3; cicloalquilo monoc�clico saturado; -OH; -O-alquilo C1-6; fenoxi; -CN; -NO2; -N(Rh)Ri; -alquil C1-4-N(Rh)Ri; -C(O)N(Rh)Ri; - N(Rh)C(O)R; -N(Rh)SO2-alquilo C1-6; -C(O)alquilo C1-6; -S(O)0-2-alquilo C1-6; -SO2CF3; -SO2N(Rh)Ri; -SCF3; halo; -CF3; -OCF3; -CO2H; -CO2-alquilo C1-6; -C(Rj)(Rx)-CN; -C(Rj)(Rx)-OH; -C(Rj)(Rx)-CO2-alquilo C1-6; -C(Rj)(Rx)- CO2H; -C(Rj)(Rx)-C(O)N(Rh)Ri; fenilo; o heteroarilo monoc�clico; o dos sustituyentes Rg adyacentes tomados conjuntamente forman -O-alquilo C1-2-O-; en las que Rh y Ri son cada uno independientemente -H o -alquilo C16; o Rh y Ri (cuando ambos est�n presentes), tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un grupo heterocicloalquilo monoc�clico saturado; Rj es independientemente -H, -alquilo C1-6 o -CF3; Rx es -H o alquilo C1-6; o Rj y Rx tomados conjuntamente con el carbono al que est�n unidos forman un anillo de cicloalquilo monoc�clico; y Ar es un grupo fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo o heteroarilo bic�clico condensado sin sustituir
o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rk; en la que cada sustituyente Rk es independientemente -alquilo C1-6, -alquil C1-2-OH, -OH, -O-alquilo C1-6, fenoxi, -CN, -NO2, -N(Rl)Rm, -C(O)N(Rl)Rm, -N(Rl)C(O)Rm, -N(Rl)SO2-aquilo C1-6, -N(Rl)SO2CF3, -C(O)alquilo C1-6, S(O)0-2-alquilo C1-6, -SO2CF3, -SO2N(Rl)Rm, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -CO2H o -CO2-alquilo C1-6; o dos sustituyentes Rk adyacentes tomados conjuntamente forman -O-alquilo C1-2-O-; en la que Rl y Rm son cada uno independientemente -H,-alquilo C1-6, cicloalquilo monoc�clico saturado o -CF3.
La invención también se refiere a sales farmac�uticamente aceptables o prof�rmacos farmac�uticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). En ciertas realizaciones preferidas, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado de aquellas especies descritas o ejemplificadas en la descripción detallada a continuación.
En otro aspecto general, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden cada una: (a) una cantidad eficaz de un agente seleccionado de compuestos de fórmula (I) y sales farmac�uticamente aceptables
o prof�rmacos farmac�uticamente aceptables de los mismos; y (b) un excipiente farmac�uticamente aceptable.
En otro aspecto general, la invención se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece o diagnosticado con una enfermedad, trastorno o afección m�dica mediada por actividad de TRPV1, que comprende administrar al sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I),
o una sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable. En ciertas realizaciones preferidas de la invención, la enfermedad, trastorno o afección m�dica est� seleccionado de: dolor (dolor agudo, crónico, inflamatorio o neurop�tico); picor o diversos trastornos inflamatorios; trastornos del oído interno; fiebre y otras afecciones o trastornos de la termorregulaci�n; disfunción traqueobronquial o diafragm�tica; trastornos gastrointestinales y de las vías urinarias; y trastornos asociados a circulación sanguínea reducida al SNC o hipoxia en el SNC.
Realizaciones, características y ventajas adicionales de la invención ser�n evidentes de la siguiente descripción detallada y mediante la práctica de la invención.
Descripci�n detallada de la invención y sus realizaciones preferidas
La invención puede apreciarse más completamente por referencia a la siguiente descripción, que incluye el siguiente glosario de términos y los ejemplos concluyentes.
Como se usa en el presente documento, los términos “que incluye”, “que contiene” y “que comprende” se usan en el presente documento en su sentido no limitante abierto.
El término “alquilo” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen metilo (Me, que también puede representarse estructuralmente por un símbolo /), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, y similares.
El término “alquenilo” se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena (el doble enlace del grupo alquenilo se forma por dos átomos de carbono hibridados sp2). Grupos alquenilo ilustrativos incluyen prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, hex2-enilo, y similares.
El término “cicloalquilo” se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monoc�clico, polic�clico condensado o polic�clico unido por puentes que tiene de 3 a 12 átomos de anillo por carbociclo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes restos:
y similares.
Un “heterocicloalquilo” se refiere a una estructura de anillo monoc�clico, o condensado, unido por puentes, o espiropolic�clico que est� saturado o parcialmente saturado y tiene de 3 a 12 átomos de anillo por estructura de anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta tres hetero�tomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. La estructura de anillo puede contener opcionalmente hasta dos grupos oxo sobre los miembros de anillo de carbono
o azufre. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen: y similares.
El término “heteroarilo” se refiere a un heterociclo aromático monoc�clico, bic�clico condensado o polic�clico condensado (estructura de anillo que tiene átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta cuatro hetero�tomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre) que tiene de 3 a 12 átomos de anillo por heterociclo. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos:
y similares.
Aquellos expertos en la materia reconocerán que las especies de grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo enumeradas o ilustradas anteriormente no son exhaustivas, y que también pueden seleccionarse especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.
El término “halógeno” representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término “halo” representa cloro, flúor, bromo
o yodo.
El término “sustituido” significa que el grupo o resto especificado lleva uno o más sustituyentes. El término “sin sustituir” significa que el grupo especificado no lleva sustituyentes. El término “opcionalmente sustituido” significa que el grupo especificado est� sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes. Si el término “sustituido” se usa para describir un sistema estructural, se indica que la sustitución se produce en cualquier posición permitida por la valencia en el sistema. En casos en los que un resto o grupo especificado no se mencione expresamente que est� opcionalmente sustituido o sustituido con cualquier sustituyente especificado, se entiende que tal resto o grupo pretende estar sin sustituir.
Cualquier fórmula facilitada en el presente documento pretende representar compuestos que tienen estructuras representadas por la fórmula estructural, además de ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula facilitada en el presente documento pueden tener centros asimétricos y, por tanto, existir en diferentes formas enantiom�ricas. Todos los isómeros ópticos y, estereois�meros de los compuestos de la fórmula general, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la fórmula. As�, cualquier fórmula facilitada en el presente documento pretende representar un racemato, una o más formas enantiom�ricas, una o más formas diaestereom�ricas, una o más formas atropisom�ricas, y mezclas de las mismas.
Adem�s, ciertas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como taut�meros o como atropis�meros. Adicionalmente, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende englobar hidratos, solvatos y polimorfos de tales compuestos, y mezclas de los mismos.
Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas sin marcar, además de formas isot�picamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isot�picamente marcados tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos est�n sustituidos con un átomo que tiene una masa atómica o número músico seleccionado. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno,
125I,
ox�geno, fósforo, flúor y cloro tales como 2H,3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 16F, 36Cl, respectivamente. Tales compuestos isot�picamente marcados son útiles en estudios metabólicos (preferentemente con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H), técnicas de detección u obtención de imágenes [tales como tomografía de emisión de positrones (TEP) o tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT)] que incluyen ensayos de distribución en tejido de fármaco o sustrato, o en tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C puede ser particularmente preferido para estudios de TEP o SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, elevada semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos. Los compuestos isot�picamente marcados de la presente invención y prof�rmacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos desvelados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos más adelante sustituyendo un reactivo no isot�picamente marcado con un reactivo isot�picamente marcado fácilmente disponible.
Cuando se refiere a cualquier fórmula dada en el presente documento, la selección de un resto particular de una lista de posibles especies para una variable especificada no pretende definir el resto para la variable que aparece en cualquier parte. En otras palabras, si una variable aparece más de una vez, la elección de la especie de una lista especificada es independiente de la elección de la especie de la misma variable en cualquier parte en la fórmula.
En realizaciones preferidas de agentes de fórmula (I), R1 es -H o -OH. En realizaciones adicionalmente preferidas, R1 es isopropilo o ciclopropilo. En realizaciones adicionalmente preferidas, R1 es un grupo -O-(cicloalquilo monoc�clico saturado), -O-alquil C1-(cicloalquilo monoc�clico saturado), -O-(heterocicloalquilo monoc�clico saturado), -O-fenilo o -O-bencilo sin sustituir o sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes metilo, etilo e isopropilo. En realizaciones adicionalmente preferidas, R1 es un grupo S-alquilo C1-6, -S-(cicloalquilo monoc�clico saturado), -S-alquil C1-(cicloalquilo monoc�clico saturado), -S(heterocicloalquilo monoc�clico saturado), -S-fenilo o -S-bencilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente metilo, etilo o isopropilo. En realizaciones adicionalmente preferidas, R1 es metilsulfanilo o metilsulfonilo. En realizaciones adicionalmente preferidas, R1 es un grupo heteroarilo monoc�clico sin sustituir o sustituido con un sustituyente metilo. En realizaciones adicionalmente preferidas, R1 es un grupo furanilo, tiofenilo, tiazolilo o piridilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente metilo.
En realizaciones preferidas, Ra y Rb son cada uno independientemente -H; metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo; un grupo etilo o propilo sustituido con un sustituyente -O-alquilo C1-4 o -NRcRd; o un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, aziridinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-1I6-tiomorfolin-4-ilo, fenilo o furanilmetilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente metilo o metoxi. En otras realizaciones preferidas, Ra y Rb son cada uno independientemente -H, metilo, isopropilo, metoxietilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, 2-piperidin-1-il-etilo
o 2-dimetilamino-etilo. En otras realizaciones preferidas, Ra y Rb, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un grupo aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, piperazinilo, oxo-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-1I6-tiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxo-1I6-[1,2]tiazinan-2-ilo, azepanilo, 1,4-oxazepanilo,o 7azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente -alquilo C1-6, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, metoxietilo, flúor, -OH o -CO2H.
En realizaciones preferidas, Rc y Rd, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo.
En realizaciones preferidas, R3 es un grupo cicloalquilo monoc�clico, piridilmetilo, benzotiadiazolilo, tetrahidroquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rg. En otras realizaciones preferidas, R3 es un grupo 2-piridilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg. En otras realizaciones preferidas, R3 es un grupo 2-piridilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg. En otras realizaciones preferidas, R3 es un grupo 3-piridilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente Rg.
En realizaciones preferidas, cada sustituyente Rg es independientemente metilo, isopropilo, terc-butilo, -CF3, flúor, cloro, bromo, -OCF3, -SO2NH2, -OCH3, fenoxi, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -NO2, -CN, -NH2, -C(O)CH3, -SO2CF3, -SCF3, - CON(CH3)2, -CO2H, fenilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, -SCH3, oxazolilo, -SO2(pirrolidinilo), -SO2N(CH3)2, -C(CH3)2-CO2CH3, -C(CH3)2-CO2H, 1-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-1,1'-dimetil-etilo, 3,3,3trifluoro-1-hidroxi-propilo, 3,3,3-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-propilo o -SO2CH3; o dos sustituyentes Rg adyacentes tomados conjuntamente forman -O-alquilo C1-2-O-. En otras realizaciones preferidas, cada sustituyente Rg es independientemente metilo, isopropilo, terc-butilo, flúor, -CF3, cloro, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -C(CH3)2-CH2OH, -C(CH3)2-CO2H, acetilo, -SO2CH3 o -SO2CF3.
En realizaciones preferidas, Rh y Ri, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
En realizaciones preferidas, Rj es -H, metilo o -CF3. En realizaciones preferidas, Rx es -H o metilo. En otras realizaciones preferidas, Rj y Rx, tomados conjuntamente con el carbono al que est�n unidos, forman un anillo de ciclopropilo.
En realizaciones preferidas, Ar es 2-piridilo sustituido con -CF3. En otras realizaciones preferidas, Ar es 2piridilo sustituido con -Cl, -Br, -F, metilo, -SO2CH3 o -SO2CH2CH3. En otras realizaciones preferidas, Ar es 2-piridilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en: -CF3, flúor, cloro, bromo, -SO2CH3, -NH2, -NO2, -CO2CH3, -NHSO2CH3, -CN, -CONH2, -SO2CH2CH3, -SO2NH2, -SO2NHciclopropilo, -SO2NH-isopropilo, -CO2H, -CH2OH y metilo.
En realizaciones preferidas, Rl y Rm son cada uno independientemente -H, metilo, etilo, isopropilo, -CF3 o ciclopropilo.
En realizaciones preferidas, R1 es -H. En otras realizaciones preferidas, R1 es -NRaRb, y Ra y Rb son como se han definido previamente. En otras realizaciones preferidas, R1 es un grupo -alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido con un sustituyente -OH, -O-alquilo C1-4, -NReRf o halo, y Re y Rf son como se han definido previamente. En otras realizaciones preferidas, R1 es metilo o isopropilo. En todavía otras realizaciones preferidas, R1 es un grupo metilo sustituido con un sustituyente -O-alquilo C1-4 o -NReRf, y Re y Rf son como se han definido previamente. En otras realizaciones preferidas, R1 es metoximetilo o piperidinilmetilo. En otras realizaciones preferidas, R1 es metoxi, metilsulfanilo o metilsulfonilo. En realizaciones preferidas adicionales, R1 es ciclopropilo.
En realizaciones preferidas, Ra y Rb son cada uno independientemente -H; metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo; un grupo etilo o propilo sustituido con un sustituyente -O-alquilo C1-4 o -NRcRd; o un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, aziridinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfotinilo, 1,1-dioxo-1I6-tiomorfolin-4-ilo o fenilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-4 o halo; y Rc y Rd son como se han definido previamente. En otras realizaciones preferidas, Ra y Rb son cada uno independientemente -H, metilo, metoxietilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-piperidin-1-il-etilo o 2-dimetilamino-etilo. Alternativamente, Ra y Rb, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un grupo aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-1I6-tiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxo-1I6-[1,2]tiazinan-2-ilo o azepanilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente -alquilo C1-6, -OH o -CO2H.
En realizaciones preferidas, Rc y Rd son cada uno independientemente -H, metilo o etilo. Alternativamente, Rc y Rd, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman piperidinilo.
En realizaciones preferidas, Rp y Rq son cada uno independientemente -H, metilo o etilo.
En realizaciones preferidas, Re y Rf son cada uno independientemente -H, metilo o etilo.
Preferentemente, R2 es -H o metilo; más preferentemente, R2 es -H.
Preferentemente, R3 es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo sin sustituir
o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg, y cada sustituyente Rg es como se ha definido previamente. En otras realizaciones preferidas, R3 es un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinotinilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg, y cada sustituyente Rg es como se ha definido previamente. En realizaciones preferidas adicionales, R3 es un grupo piridilo, tiazolilo o piridazinilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg, y cada sustituyente Rg es como se ha definido previamente. En todavía otras realizaciones preferidas, R3 es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rg, y cada sustituyente Rg es como se ha definido previamente. En todavía otras realizaciones preferidas, R3 es un grupo bencilo o fenetilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg, y cada sustituyente Rg es como se ha definido previamente. En todavía otras realizaciones preferidas, R3 es un grupo 2-piridilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente Rg, y el sustituyente Rg es como se ha definido previamente.
Preferentemente, cada sustituyente Rg es -alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-6, fenoxi, -CN, -NO2, -N(Rh)Ri, C(O)N(Rh)Ri, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)SO2-alquilo C1-6, -C(O)alquilo C1-6, -S(O)0-2-alquilo C1-6, -SO2CF3, -SO2N(Rh)Ri, -SCF3, halógeno, -CO2H, -CO2-alquilo C1-6, -C(Rj)2-CN o -C(Rj)2-OH, y Rh, Ri y Rj son como se han definido previamente. Alternativamente, dos restos Rg adyacentes tomados conjuntamente forman -O-alquilo C1-2-O-. En otras realizaciones preferidas, cada sustituyente Rg es isopropilo, terc-butilo, -CF3, cloro, -OCF3, -SO2NH2, -OCH3, fenoxi, bromo, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -NO2, -CN, -NH2, -C(O)CH3, -SO2CF3 o -SCF3; o dos sustituyentes Rg adyacentes tomados conjuntamente forman -O-alquilo C1-2-O-. En todavía otras realizaciones preferidas, cada sustituyente Rg es isopropilo, terc-butilo, -CF3, cloro, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH o -SO2CF3.
En realizaciones preferidas, Rh y Ri son cada uno independientemente -H, metilo o etilo.
En realizaciones preferidas, Rj es -H, metilo o etilo.
En realizaciones preferidas, Ar es un grupo fenilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk, y cada sustituyente Rk es como se ha definido previamente. En otras realizaciones preferidas, Ar es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente -NO2, -N(Rl)Rm, -C(O)N(Rl)Rm, -N(Rl)C(O)Rm, -N(Rl)SO2-alquilo C1-6, -N(Rl)SO2CF3, -SO2CH3 o -SO2CF3, y Rl y Rm son como se han definido previamente. En todavía otras realizaciones preferidas, Ar es un grupo heteroarilo bic�clico condensado sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk, y cada sustituyente Rk es como se ha definido previamente. En todavía otras realizaciones preferidas, Ar es 2-piridilo sustituido con -CF3, -NO2 o -N(Rl)Rm, y Rl y Rm son como se han definido previamente. En todavía otras realizaciones preferidas, Ar es 2-piridilo sustituido con -Cl, -Br, metilo o -SO2CH3. En todavía otras realizaciones preferidas, Ar es quinoxalinilo o ftalizinilo. En todavía otras realizaciones preferidas, Ar es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o heteroarilo bic�clico condensado sustituido en un átomo del anillo de carbono en una posición orto con respecto al punto de unión con un sustituyente Rk, y el sustituyente Rk es como se ha definido previamente.
En realizaciones preferidas, cada sustituyente Rk es -alquilo C2-6, -OH, fenoxi, -CN, -NO2, -N(Rl)Rm, C(O)N(Rl)Rm, -N(Rl)C(O)Rm, -N(Rl)SO2-alquilo C1-6, -N(Rl)SO2CF3, -C(O)alquilo C1-6, -S(O)0-2-alquilo C1-6, -SO2CF3, SO2N(Rl)Rm, -SCF3, -OCF3, -CO2H o -CO2-alquilo C1-6; o dos sustituyentes Rk adyacentes tomados conjuntamente forman -O-alquilo C1-2-O-; y Rl y Rm son como se han definido previamente. En todavía otras realizaciones preferidas, cada sustituyente Rk es -N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rl)SO2CF3 o -N(Rl)SO2CH3, y Rl y Rm son como se han definido previamente.
En realizaciones preferidas, Rl y Rm son cada uno independientemente -H, metilo, etilo o -CF3.
Otras realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) en la que:
a) R1 es -H, -NRaRb, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -CH2-O-alquilo C1-4 o CH2-NReRf; R2 es -H; R3 es un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg; y Ar es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rk; y Ra, Rb, Re, Rf, Rg y Rk son como se han definido previamente; o b) R1 es -H, -NRaRb, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -CH2-O-alquilo C1-4 o CH2-NReRf; R2 es -H; R3 es un grupo bencilo, fenetilo, indanilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg; y Ar es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rk, en la que cada sustituyente Rk es -alquilo C2-6, -OH, fenoxi, -CN, -NO2, N(Rl)Rm, -C(O)N(Rl)Rm, -N(Rl)C(O)Rm, -N(Rl)SO2-alquilo C1-6, -N(Rl)SO2CF3, -C(O)alquilo C1-6, -S(O)0-2alquilo C1-6, -SO2CF3, -SO2N(Rl)Rm, -SCF3, -OCF3, -CO2H o -CO2-alquilo C1-6; o dos sustituyentes Rk adyacentes tomados conjuntamente forman -O-alquilo C1-2-O-; y Ra, Rb, Re, Rf, Rg, Rl y Rm son como se han definido previamente; o c) R1 es -H, -NRaRb, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -CH2-O-alquilo C1-4 o CH2-NReRf; R2 es -H; R3 es un grupo bencilo o fenetilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg; y Ar es 2-piridilo sustituido con -CF3, -NO2 o -N(Rl)Rm; y Ra, Rb, Re, Rf, Rg, Rl y Rm son como se han definido previamente; o d) R1 es -alquilo C1-6; R2 es -H; R3 es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg; y Ar es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o heteroarilo bic�clico condensado sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk; y Rg y Rk son como se han definido previamente; o e) R1 es -H, -NRaRb, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -CH2-O-alquilo C1-4 o CH2-NReRf; R2 es -H; R3 es un grupo fenilo, bencilo, fenetilo, indanilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg; y Ar es un grupo heteroarilo bic�clico condensado sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk; y Ra, Rb, Re, Rf, Rg y Rk son como se han definido previamente; o f) R1 es -NRaRb; R2 es -H; R3 es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rg, en la que cada sustituyente Rg es -alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-6, fenoxi, -CN, -NO2, -N(Rh)Ri, -C(O)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)SO2-alquilo C1-6, -C(O)alquilo C1-6, -S(O)0-2-alquilo C1-6, -SO2CF3, -SO2N(Rh)Ri, -SCF3, halógeno, -CO2H, -CO2-alquilo C1-6, -C(Ri)2-CN o -C(Rl)2-OH; o dos sustituyentes Rg adyacentes tomados conjuntamente forman -O-alquilo C1-2-O-; y Ar es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o heteroarilo bic�clico condensado sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk; y Ra, Rb, Rh, Ri, Rj y Rk son como se han definido previamente; o g) R1 es -NRaRb; R2 es -H; R3 es un grupo fenilo, bencilo, fenetilo, indanilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg; y Ar es un grupo fenilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk; y Ra, Rb, Rg y Rk son como se han definido previamente.
La invención incluye también sales farmac�uticamente aceptables de los compuestos representados por la fórmula (I), preferentemente de aquellos descritos anteriormente. Sales farmac�uticamente aceptables de los compuestos específicos ejemplificados en el presente documento son especialmente preferidas.
Una “sal farmac�uticamente aceptable” pretende significar una sal de un ácido libre o base de un compuesto representado por la fórmula (I) que es no tóxica, biol�gicamente tolerable, o de otro modo biol�gicamente adecuada para administración al sujeto. Véanse, generalmente, S.M. Berge y col., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl y Wermuth, Eds., Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002. Sales farmac�uticamente aceptables preferidas son aquellas que son farmacol�gicamente eficaces y adecuadas para contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación o respuesta alérgica. Un compuesto de fórmula (I) puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, o ambos tipos de grupos funcionales, y por consiguiente reaccionar con varias bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmac�uticamente aceptable. Sales farmac�uticamente aceptables a modo de ejemplo incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos.
Si el compuesto de fórmula (I) contiene un nitrógeno básico, la sal farmac�uticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier procedimiento adecuado disponible en la materia, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido sulfúrico, ácido sulf�mico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosf�rico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilac�tico, ácido propi�nico, ácido esteárico, ácido l�ctico, ácido asc�rbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido iseti�nico, ácido succ�nico, ácido val�rico, ácido fum�rico, ácido mal�nico, ácido pir�vico, ácido ox�lico, ácido glic�lico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palm�tico, ácido l�urico, un ácido piranosid�lico tal como ácido glucur�nico o ácido galactur�nico, un alfa-hidroxi�cido tal como ácido mand�lico, ácido cítrico o ácido tartárico, un amino�cido tal como ácido asp�rtico o ácido glut�mico, un ácido aromático tal como ácido benzoico, ácido 2acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cin�mico, un ácido sulf�nico, tal como ácido laurilsulf�nico, ácido ptoluenosulf�nico, ácido metanosulf�nico o ácido etanosulf�nico, o similares.
Si el compuesto de fórmula (I) es un ácido, tal como un ácido carbox�lico o ácido sulf�nico, la sal farmac�uticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinot�rreo, o similares. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de amino�cidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas tales como bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
En realizaciones preferidas, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y a sulfato, clorhidrato, fumarato, tartrato, fosfato, sales de ácido metanosulf�nico (mesilato), ácido bencenosulf�nico (besilato) y ácido p-toluenosulf�nico (tosilato) de los mismos.
La invención también se refiere a procedimientos de tratamiento empleando prof�rmacos farmac�uticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones. El término “prof�rmaco” significa un precursor de un compuesto designado que, tras la administración a un sujeto, da el compuesto in vivo mediante un procedimiento químico o fisiológico tal como solv�lisis o escisión enzim�tica, o bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, un prof�rmaco al ponerse a pH fisiológico se convierte en el compuesto de fórmula (I)). Un “prof�rmaco farmac�uticamente aceptable” es un prof�rmaco que es no tóxico, biol�gicamente intolerable, o de otro modo biol�gicamente inadecuado, para administración al sujeto. Procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados de prof�rmaco adecuados se describen, por ejemplo, en “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Prof�rmacos a modo de ejemplo incluyen compuestos que tienen un residuo de amino�cido, o una cadena de polip�ptidos de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de amino�cidos, covalentemente unidos mediante un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carbox�lico libre de un compuesto de fórmula (I). Ejemplos de residuos de amino�cidos incluyen los veinte amino�cidos que se producen naturalmente, comúnmente designados por los símbolos de tres letras, además de 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobut�rico, citrulina, homociste�na, homoserina, ornitina y metionina sulfona.
Tipos adicionales de prof�rmacos pueden producirse, por ejemplo, derivatizando grupos carboxilo libres de estructuras de fórmula (I) como amidas o ésteres de alquilo. Amidas a modo de ejemplo incluyen aquellas derivadas de amoniaco, alquil C1-6-aminas primarias y di(alquil C1-6)aminas secundarias. Aminas secundarias incluyen restos de anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 � 6 miembros. Las amidas preferidas se derivan de amoniaco, alquil C1-3-aminas primarias y di(alquil C1-2)aminas. ésteres a modo de ejemplo de la invención incluyen alquilo C1-7, cicloalquilo C5-7, fenilo y ésteres de fenil(alquilo C1-6). ésteres preferidos incluyen ésteres met�licos. También pueden prepararse prof�rmacos derivatizando grupos hidroxi libres usando grupos que incluyen hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, siguiendo procedimientos tales como aquellos explicados resumidamente en Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19,115. Los derivados de carbamato de grupos hidroxi y amino pueden también dar prof�rmacos. Derivados de carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi también pueden proporcionar prof�rmacos. La derivatizaci�n de grupos hidroxi como �teres (aciloxi)met�licos y (aciloxi)etílicos, en los que el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con una o más funcionalidades éter, amina o ácido carbox�lico, o en la que el grupo acilo es un éster de amino�cido como se ha descrito anteriormente, también es útil para dar prof�rmacos. Los prof�rmacos de este tipo pueden prepararse como se describe en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también puede derivatizarse como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de prof�rmaco pueden incorporar grupos que incluyen funcionalidades éter, amina y ácido carbox�lico.
Tambi�n se describen metabolitos farmac�uticamente activos.
Un “metabolito farmac�uticamente activo” significa un producto farmacol�gicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de fórmula (I) o sal del mismo. Los prof�rmacos y metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse usando técnicas rutinarias conocidas o disponibles en la materia. Véase, por ejemplo, Bertolini y col., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan y col., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen y col., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmac�uticamente aceptables y prof�rmacos farmac�uticamente aceptables (conjuntamente, “agentes”) de la presente invención son útiles como moduladores de TRPV1 en los procedimientos de la invención. Los agentes pueden usarse en los procedimientos inventivos para el tratamiento o prevención de afecciones m�dicas, enfermedades o trastornos mediados por la modulación de TRPV1, tales como aquellos descritos en el presente documento. Los síntomas o estados de enfermedad pretenden incluirse dentro del alcance de “afecciones m�dicas, trastornos o enfermedades”.
Por consiguiente, la invención se refiere a agentes farmacéuticos descritos en el presente documento para su uso en el tratamiento de sujetos diagnosticados con o que padecen una enfermedad, trastorno o afección mediada por actividad de TRPV1, tales como: i) dolor (dolor agudo, crónico, inflamatorio o neurop�tico); ii) picor o diversos trastornos inflamatorios; iii) trastornos del oído interno; iv) fiebre y otros trastornos de la termorregulaci�n; v) disfunción traqueobronquial o diafragm�tica; vi) trastornos gastrointestinales y de las vías urinarias; y vii) trastornos asociados a circulación sanguínea reducida al SNC o hipoxia en el SNC.
En una realización preferida, un agente de la presente invención se administra para tratar dolor. El dolor puede asociarse a diversas enfermedades, trastornos o afecciones, y puede incluir diversas etiolog�as. Tipos a modo de ejemplo de dolor tratable con un agente modulador de TRPV1 según la invención incluyen dolor que se produce a partir de o producido por: osteoartritis, trastornos del manguito de los rotadores, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide o artritis inflamatoria), fibromialgia, migra�a y cefalea (por ejemplo, cefalea en brotes, cefalea sinusal o cefalea tensional; véase, Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393), sinusitis, mucositis oral, dolor de muelas, traumatismo dental, extracciones dentales, infecciones dentales, quemadura, quemadura solar, dermatitis, psoriasis, eccema, picadura o mordedura de insecto, dolor por quemadura (Bolkskei y col., Pain 2005, en prensa), trastornos musculoesquel�ticos, fracturas de hueso, esguinces ligamentosos, fascitis plantar, costocondritis, tendinitis, bursitis, codo de tenista, codo de lanzador, tendinitis patelar, lesión por esfuerzo repetitivo, síndrome miofascial, distensión muscular, miositis, trastorno de la articulación temporomandibular, amputación, lumbalgia, lesión de la médula espinal, dolor de cuello, latigazo cervical, espasmos de la vejiga, trastornos del tubo GI, cistitis intersticial, infección de las vías urinarias, cólico uretral, cólico renal, faringitis, calenturas, estomatitis, otitis externa, otitis media (Chan y col., Lancet 2003, 361, 385), síndrome de boca ardiente, mucositis, dolor esof�gico, espasmos esof�gicos, trastornos abdominales, enfermedad por reflujo gastroesof�gico, pancreatitis, enteritis, trastorno del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, distensión de colon, constricción abdominal, diverticulosis, diverticulitis, gas intestinal, hemorroides, fisuras anales, trastornos anorrectales, prostatitis, epididimitis, dolor testicular, proctitis, dolor rectal, colecistitis, parto, alumbramiento, endometriosis, calambres menstruales, dolor p�lvico, vulvodinia, vaginitis, infecciones orolabiales y genitales (por ejemplo, herpes simple), pleuritis, pericarditis, dolor de pecho no cardíaco, contusiones, abrasiones, incisión de la piel (Honore, P. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314, 410-21), dolor postoperatorio, neuropatía periférica, neuropatía central, neuropatía diab�tica, neuralgia herpética aguda, neuralgia post-herpética, neuralgia del trig�mino, neuralgia glosofar�ngea, dolor facial at�pico, radiculopat�a, neuropatía asociada al VIH, lesión nerviosa física, causalgia, distrofia simpático-refleja, ciática, radiculopat�a cervical, torácica o lumbar, plexopat�a braquial, plexopat�a lumbar, trastornos neurodegenerativos, neuralgia occipital, neuralgia intercostal, neuralgia supraorbital, neuralgia inguinal, meralgia parest�sica, neuralgia genitofemoral, síndrome del túnel carpiano, neuroma de Morton, síndrome post-mastectom�a, síndrome post-toracotom�a, síndrome post-poliomielitis, síndrome de Guillain-Barrí, síndrome de Raynaud, espasmo de la arteria coronaria (angina de Prinzmetal o de variante), hiperalgesia visceral (Pomonis, J.D. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 306, 387; Walker, K.M. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62), dolor tal�mico, cáncer (por ejemplo, dolor producido por cáncer, por tratamiento de cáncer por radiación o quimioterapia, o por lesiones nerviosas u óseas asociadas a cáncer (véase, Menendez, L. y col., Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73; Asai, H. y col., Pain 2005, 117, 19-29), o dolor de destrucción ósea (véase, Ghilardi, J.R. y col., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31)), infección o enfermedad metabólica. Adicionalmente, los compuestos pueden usarse para tratar indicaciones de dolor tales como dolor visceral, dolor ocular, dolor térmico, dolor dental, dolor inducido por capsaicina (además de otros síntomas inducidos por capsaicina tales como tos, lacrimaci�n y broncoespasmo).
En otra realización preferida, los agentes se administran para tratar: picor, que puede producirse a partir de diversas fuentes, tales como trastornos dermatol�gicos o inflamatorios; o trastornos inflamatorios seleccionados del grupo que consiste en: trastornos renales o hepatobiliares, trastornos inmunol�gicos, reacciones a la medicaci�n y afecciones desconocidas/idiop�ticas. Trastornos inflamatorios tratables con un agente inventivo incluyen, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino (III), enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa (Geppetti, P. y col., Br. J. Pharmacol. 2004, 141, 1313-20; Yiangou, Y. y col., Lancet 2001, 357, 1338-39; Kimball, E.S. y col., Neurogastroenterol. Motil., 2004, 16, 811), osteoartritis (Szabo, A. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314, 111119), psoriasis, artritis psori�sica, artritis reumatoide, miastenia grave, esclerosis múltiple, esclerodermia, glomerulonefritis, pancreatitis, hepatitis inflamatoria, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, uve�tis y manifestaciones cardiovasculares de inflamación que incluyen aterosclerosis, miocarditis, pericarditis y vasculitis.
En otras realizaciones preferidas, los trastornos del oído interno se tratan con un agente inventivo. Tales trastornos incluyen, por ejemplo, hiperacusia, tinnitus, hipersensibilidad vestibular y vértigo epis�dico.
En otra realización preferida, las disfunciones traqueobronquiales y diafragm�ticas se tratan con un agente inventivo, que incluye, por ejemplo, asma y respuestas inmunitarias relacionadas con la alergia (Agopyan, N. y col., Am. J. Physio Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72; Agopyan, N. y col., Toxicol. Appl. Pharmacol. 2003, 192, 21-35), tos (por ejemplo, tos aguda o crónica, o tos producida por irritación de enfermedad por reflujo gastroesof�gico; véase Lalloo, U.G. y col., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7), broncoespasmo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, enfisema y ataques de hipo (hipo, singulto).
En todavía otra realización preferida, los trastornos gastrointestinales y de las vías urinarias se tratan con un agente inventivo, tal como, hiperactividad de la vejiga, hiperalgesia inflamatoria, hiperreflexia visceral de la vejiga urinaria, cistitis hemorrágica (Dinis, P. y col., J. Neurosci. 2004, 24, 11253-11263), cistitis intersticial (Sculptoreanu,
A. y col., Neurosci. Lett. 2005, 381, 42-46), enfermedad de pr�stata inflamatoria, prostatitis (Sanchez, M. y col., Eur.
J. Pharmacol. 2005, 515, 20-27), náuseas, vómitos, cólicos intestinales, meteorismo intestinal, espasmos de la vejiga, tenesmo vesical, tenesmo real e incontinencia imperiosa.
En otra realización preferida, los trastornos asociados a la circulación sanguínea reducida al SNC o hipoxia en el SNC se tratan con un agente inventivo. Tales trastornos incluyen, por ejemplo, traumatismo craneal, lesión medular, accidente cerebrovascular tromboemb�lico o hemorrágico, ataques isqu�micos transitorios, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, parada cardíaca, estado epiléptico, asfixia perinatal, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
En otras realizaciones, los agentes se administran para tratar otras enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por actividad de TRPV1, tales como: ansiedad; trastornos del aprendizaje o de la memoria; trastornos relacionados con los ojos (tales como glaucoma, pérdida de visión, elevada tensión intraocular y conjuntivitis); alopecia (por ejemplo, estimulando el crecimiento capilar); diabetes que incluye diabetes resistente a insulina o afecciones diab�ticas mediadas por sensibilidad o secreción de insulina; obesidad (por ejemplo, mediante supresión del apetito); dispepsia; cólico biliar; cólico renal; síndrome de la vejiga dolorosa; esófago inflamado; enfermedad de las vías respiratorias superiores; incontinencia urinaria; cistitis aguda; y envenenamientos (tales como picaduras o mordeduras marinas, de serpiente o de insectos, que incluyen envenenamientos por medusa, araña o raya con p�a).
En realizaciones especialmente preferidas de la invención, cantidades eficaces de los moduladores de TRPV1 de la presente invención se administran para tratar dolor, picor, tos, asma o enfermedad inflamatoria del intestino.
El término “tratan” o “tratar” como se usa en el presente documento pretende referirse a la administración de un agente o composición de la invención a un sujeto con el fin de efectuar un beneficio terapéutico o profiláctico mediante la modulación de la actividad de TRPV1. Tratar incluye invertir, mejorar, aliviar, inhibir el progreso de, reducir la gravedad de, o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas de tal enfermedad, trastorno o afección mediada por la modulación de la actividad de TRPV1. El término “sujeto” se refiere a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento, tal como un ser humano. “Moduladores” incluyen tanto inhibidores como activadores, en los que los “inhibidores” se refieren a compuestos que disminuyen, previenen, inactivan, desensibilizan o regulan por disminución la expresión o actividad de TRPV1, y los “activadores” son compuestos que aumentan, activan, facilitan, sensibilizan o regulan por aumento la expresión o actividad de TRPV1.
En los procedimientos de tratamiento para los que los compuestos de la invención son adecuados para su uso, una cantidad eficaz de un agente farmacéutico según la invención se administra a un sujeto que padece o diagnosticado como que tiene una enfermedad, trastorno o afección tal. Una “cantidad eficaz” significa una cantidad
o dosis suficiente para provocar generalmente el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en pacientes en necesidad de tal tratamiento para la enfermedad, trastorno o afección diseñada. Cantidades eficaces o dosis de los agentes de la presente invención pueden determinarse por procedimientos rutinarios tales como modelado, estudios de aumento de dosis o ensayos cl�nicos, y teniendo en cuenta factores rutinarios, por ejemplo, el modo o vía de administración o administración de fármaco, la farmacocin�tica del agente, la gravedad y transcurso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y respuesta a fármacos, y el criterio del m�dico práctico. Una dosis a modo de ejemplo est� en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg de agente por kg de peso corporal del sujeto por día, preferentemente aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/día, o aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día, o aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg al día en unidades de dosificación individuales o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID). Para un ser humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, o aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día. Una vez se ha producido la mejora de la enfermedad, trastorno o afección del paciente, la dosis puede ajustarse para tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambos, pueden reducirse en función de los síntomas, a un nivel al que se mantiene el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si se han aliviado síntomas a un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier reaparición de síntomas.
Adem�s, los agentes de la invención pueden usarse en combinación con compuestos activos adicionales en el tratamiento de las condiciones anteriores. Los compuestos adicionales pueden coadministrarse por separado con un agente de fórmula (I) o incluirse con un agente tal como principio activo adicional en una composición farmacéutica según la invención. En una realización a modo de ejemplo, compuestos activos adicionales son aquellos que son conocidos o que se ha descubierto que son eficaces en el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades mediadas por actividad de TRPV1, tales como otro modulador de TRPV1 o un compuesto activo contra otra diana asociada a la afección, trastornos o enfermedad particular. La combinación puede servir para aumentar la eficacia (por ejemplo, incluyendo en la combinación un compuesto que potencia la potencia o eficacia de un agente según la invención), disminuir uno o más efectos secundarios, o disminuir la dosis requerida del agente según la invención. En una realización ilustrativa, una composición según la invención puede contener uno o más principios activos adicionales seleccionados de opioides, AINE (por ejemplo, ibuprofeno, inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y naproxeno), gabapentina, pregabalina, tramadol, acetaminofeno y aspirina.
Los agentes de la invención se usan, solos o en combinación con uno o varios de otros principios activos, para formular composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende: (a) una cantidad eficaz de un agente farmacéutico según la invención; y (b) un excipiente farmac�uticamente aceptable.
Un “excipiente farmac�uticamente aceptable” se refiere a una sustancia que es no tóxica, biol�gicamente intolerable, o de otro modo biol�gicamente inadecuada para administración a un sujeto, tal como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacol�gica o de otro modo usada como vehículo, excipiente o diluyente para facilitar la administración de un agente farmacéutico y que es compatible con él. Ejemplos de excipientes incluyen carbonato cálcico, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, y polietilenglicoles.
Las formas de administración de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de los agentes farmacéuticos pueden prepararse usando excipientes farmacéuticos adecuados y técnicas de combinación conocidas o que est�n disponibles para aquellos expertos en la materia. Las composiciones pueden administrarse en los procedimientos inventivos por una vía adecuada de administración, por ejemplo, vías oral, parenteral, rectal, típica u ocular, o por inhalaci�n.
La preparación puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, sobres, comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos para reconstitución, preparaciones líquidas o supositorios. Preferentemente, las composiciones se formulan para infusión intravenosa, administración típica o administración por vía oral.
Para administración por vía oral, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas, o como una disolución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los agentes pueden formularse para dar una dosificación de, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg al día.
Los comprimidos orales pueden incluir el agente y cualquier otro principio activo mezclado con excipientes farmac�uticamente aceptables compatibles tales como diluyentes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes. Cargas inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y de calcio, fosfato de sodio y de calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol, y similares. Excipientes orales líquidos a modo de ejemplo incluyen etanol, glicerol, agua, y similares. Almidón, polivinilpirrolidona (PVP), glicolato sádico de almidón, celulosa microcristalina y ácido alg�nico son disgregantes a modo de ejemplo. Los aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El lubricante, si est� presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retardar la absorción en el tubo gastrointestinal, o pueden recubrirse con un recubrimiento ent�rico.
C�psulas para administración por vía oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar cápsulas de gelatina dura, el principio activo puede mezclarse con un diluyente sólido, semis�lido o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse mezclando el principio activo con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete, aceite de sésamo o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglic�ridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400, o propilenglicol.
Los líquidos para administración por vía oral pueden estar en forma de suspensiones, disoluciones, emulsiones o jarabes o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmac�uticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendra o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico, o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido s�rbico); humectantes tales como lecitina; y, si se desea, aromatizantes o colorantes.
Los agentes activos de la presente invención también pueden administrarse por vías no orales. Por ejemplo, las composiciones pueden formularse para administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, que incluye vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea, los agentes de la invención pueden proporcionarse en disoluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH apropiado e isotonicidad o en aceite parenteralmente aceptable. Vehículos acuosos adecuados incluyen disolución de Ringer y cloruro sádico isot�nico. Tales formas pueden presentarse en forma de dosis unitaria tal como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas de múltiples dosis tales como viales de los que puede extraerse la dosis apropiada, o en una forma sólida o pre-concentrada que puede usarse para preparar una formulación inyectable. Dosis de infusión ilustrativas oscilan de aproximadamente 1 a 1000 μg/kg/minuto de agente mezclado con un vehículo farmacéutico durante un periodo que oscila de varios minutos a varios días.
Para administración típica, los agentes pueden mezclarse con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % de fármaco con respecto a vehículo. Otro modo de administración de los agentes de la invención puede utilizar una formulación de parche para afectar la administración transd�rmica.
Los agentes pueden administrarse alternativamente en procedimientos de la presente invención por inhalaci�n, mediante las vías nasal u oral, por ejemplo, en una formulación de espray que también contiene un vehículo adecuado.
Agentes preferidos útiles en los procedimientos de la invención se describirán ahora por referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos en el presente documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de manera que los sustituyentes por último lugar deseados sean llevados a lo largo del esquema de reacción con o sin protección según convenga para dar el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente por último lugar deseado, un grupo adecuado que pueda ser llevado a lo largo del esquema de reacción y sustituirse según convenga con el sustituyente deseado. A menos que se especifique de otro modo, las variables son como se han definido anteriormente en referencia a la fórmula (I).
Con referencia al Esquema A general, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de �ceto�steres (VI) en los que X1 es un grupo protector de amino adecuado, tal como un grupo bencilo o carbamato. Las piperidonas (V) protegidas est�n comercialmente disponibles o pueden prepararse según procedimientos conocidos. Grupos protectores preferidos para aminas incluyen grupos carbamato de terc-butilo (Boc) o bencilo. Los
�-ceto�steres (VI) pueden prepararse según técnicas generales conocidas en la técnica. Por ejemplo, puede accederse a los �-ceto�steres (VI) a partir de piperidonas (V) por expansión de anillo de las piperidonas (V) con diazoacetato de etilo en presencia de un ácido de Lewis, tal como BF3•OEt, en un disolvente adecuado, tal como Et2O o CH2Cl2, o una mezcla de los mismos, a temperaturas que oscilan de aproximadamente 0 �C a aproximadamente temperatura ambiente (ta). Los �-ceto�steres (VI) pueden hacerse reaccionar con amidinas o carboximidamidas (VII), o con ureas o tioureas (VIII), por ejemplo, en presencia de NaOEt o KOtBu, en un disolvente tal como EtOH o tBuOH o una mezcla de los mismos, a temperaturas entre ta y la temperatura de reflujo del disolvente, para formar hidroxipirimidinas (IX). Si la condensación se hace con una urea o tiourea, la alquilaci�n in situ con un cloruro o bromuro de alquilo proporciona las pirimidinas (IX) en las que R1 es -S-alquilo C1-6 o -O-alquilo C1-6. El grupo protector X1 puede eliminarse usando procedimientos conocidos. Por ejemplo, un grupo Boc puede eliminarse con un ácido tal como TFA o HCl, en un disolvente tal como Et2O, dioxano, EtOH o MeOH, o una mezcla de los mismos, para formar aminas (IX) en las que X1 = -H. Si se obtiene una sal de ácido, la base libre correspondiente puede obtenerse por procedimientos generales adecuados conocidos en la técnica. Preferentemente, la base libre se obtiene por filtración de la sal mediante carbonato unido a resina usando un disolvente alcohólico, preferentemente MeOH. Si X1 es un grupo bencilo, el grupo puede eliminarse según procedimientos convencionales, tales como hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd/C
o Pd(OH)2/C, en un disolvente tal como EtOH. Las hidroxipirimidinas (IX) en las que X1 es -H pueden entonces convertirse en aminas (X) usando procedimientos conocidos tales como una sustitución SN-arilo, o acoplamientos cruzados mediados por paladio. La sustitución SN-arilo puede llevarse a cabo por tratamiento de hidroxipirimidinas
(XI)
en las que X1 es -H, con Ar-HAL (en la que HAL es halo), tal como 2-cloro-3-trifluorometil-piridina, en presencia de una base tal como K2CO3, en un disolvente polar tal como DMSO, a temperaturas entre aproximadamente ta y la temperatura de reflujo del disolvente. Los acoplamientos cruzados mediados por paladio se hacen haciendo reaccionar Ar-HAL en presencia de un catalizador de paladio. Preferentemente, las hidroxipirimidinas (IX), en las que X1 es -H, se tratan con Et3N o (iPr)2NEt, en disolventes adecuados, tales como n-BuOH, tBuOH, alcohol t-am�lico, DMF, DMSO, DME o NMP, o una mezcla de los mismos, a temperaturas de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 �C. Las pirimidinas (X) pueden entonces activarse para su uso en reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio o reacciones de SN2 mediante procedimientos generales conocidos en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento con POCl3, PCl3, PBr3 o POBr3 proporciona las halopirimidinas (XI) correspondientes en las que Z es -cloruro o bromuro. El tratamiento de pirimidinas (X) con anh�drido trifluorometanosulf�nico o N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) en DCE, CH2Cl2 o THF, o una mezcla de los mismos, en presencia de una base tal como piridina, Et3N, (iPr)2NEt o KOtBu proporciona triflatos (XI) en los que Z es -OSO2CF3. En una realización preferida, las pirimidinas (X) se tratan con POCl3 en CH3CN a temperaturas de aproximadamente 80 a aproximadamente 100 �C.
La sustitución de pirimidinas (XI) con aminas HN(R2)R3 para producir compuestos de fórmula (I) puede llevarse a cabo por diversos procedimientos adecuados dentro del alcance rutinario de los expertos. Si Z es Cl, la sustitución puede implicar calentar cloro-pirimidinas (XI) con aminas (XII) adecuadas en disolventes alcohólicos tales como MeOH, EtOH, tBuOH, n-BuOH o t-amil-OH, o una mezcla de los mismos, a temperaturas de aproximadamente ta a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Preferentemente, el disolvente es n-BuOH y la temperatura es aproximadamente 130 �C. Alternativamente, pueden hacerse reaccionar cloro-pirimidinas (XI) con aminas (XII) en presencia de un catalizador de ácido, preferentemente ácido p-toluenosulf�nico o TFA, en tolueno o dioxano, a temperaturas de aproximadamente 100 a aproximadamente 150 �C, para proporcionar compuestos de fórmula (I). El acoplamiento de haluros o triflatos (XI) con aminas (XII), en presencia de un catalizador tal como Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 o PdCl2(Po-tol3)2, en un disolvente tal como THF, 1,4-dioxano, DMA, DMF, DME
o tolueno, o mezclas de los mismos, en presencia de una base tal como NaOtBu, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 o K3PO4, con o sin un aditivo tal como 2-(diciclohexilfosfanil)bifenilo (DCPB), también proporciona las pirimidinas (I). En una realización preferida, el acoplamiento se lleva a cabo en presencia de catalizador de Pd(OAc)2, DCPB y NaOtBu en tolueno a temperaturas de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 �C en un reactor de microondas.
ESQUEMA B
Con referencia al Esquema B, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por una ruta general alternativa. Las piperidonas (XV) protegidas, tales como 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano (en el que PG es -O(CH2)2-O-), pueden convertirse en arilaminas (XIV) por sustitución SN-arilo o acoplamientos cruzados mediados por paladio como se ha descrito en el Esquema A. La desprotecci�n del grupo protector usando procedimientos generales conocidos, tales como HCl concentrado, proporciona cetonas (XV). Las cetonas (XV) pueden procesarse en compuestos de fórmula (I) generalmente según la expansión de anillo, condensación, activación y desplazamientos descritos en el Esquema A.
Con referencia al Esquema C, tio�teres (XVI), obtenidos como se describe en el Esquema A, pueden oxidarse usando procedimientos generalmente conocidos para proporcionar sulfonas (XVII). El desplazamiento del sustituyente sulfona se obtiene mediante reacción con alcoholes HO-alquilo C1-6 o aminas HN(Ra)Rb en disolventes tales como MeOH, EtOH, n-BuOH, THF, DMF, DMSO o tolueno, o una mezcla de los mismos, con o sin la presencia de una base adecuada tal como NaOMe, NaOEt, KOtBu, NaH, Et3N, (iPr)2EtN, o piridina, a temperaturas entre ta y la temperatura de reflujo del disolvente. Preferentemente, el desplazamiento con aminas HN(Ra)Rb se realiza calentando con sulfonas (XVII) en tolueno en un tubo cerrado a 110 �C.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en sus sales correspondientes usando procedimientos conocidos para aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, las aminas de fórmula (I) pueden tratarse con ácido trifluoroac�tico, HCl, ácido cítrico, H2SO4, ácido metanosulf�nico (MsOH), ácido bencenosulf�nico o ácido ptoluenosulf�nico (TsOH) en un disolvente tal como Et2O, EtOAc, CH2Cl2, THF o MeOH, o una mezcla de los mismos, proporcionando las formas de sal correspondientes.
Los compuestos preparados según los esquemas descritos anteriormente pueden obtenerse como enanti�meros individuales, diaestere�meros o regiois�meros, o como mezclas rac�micas o mezclas de enanti�meros, diaestere�meros o regiois�meros. Si se obtienen mezclas regioisom�ricas o diaestereom�ricas, los isómeros pueden separarse usando procedimientos convencionales tales como cromatograf�a o cristalización. Si se obtienen mezclas de enanti�meros rac�micos (1:1) y no rac�micos (no 1:1), los enanti�meros individuales pueden aislarse usando procedimientos de separación convencionales conocidos para un experto en la materia. Procedimientos de separación particularmente útiles pueden incluir cromatograf�a quiral, recristalizaci�n, formación de sales diaestereom�ricas, o derivatizaci�n en aductos diaestereom�ricos seguido de separación.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente aspectos de la invención y diversas realizaciones preferidas.
Ejemplos
Qu�mica:
En la obtención de los datos de caracterización descritos en los ejemplos más adelante se siguieron los siguientes protocolos analíticos, a menos que se indique lo contrario.
Los espectros de RMN se obtuvieron en espectrómetros Bruker modelo DRX. El formato de los datos de RMN 1H más adelante es: desplazamiento químico en ppm de campo bajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
Los espectros de masas se obtuvieron en un Agilent serie 1100 MSD usando ionizaci�n por electropulverizaci�n (ESI) en tanto modos positivo como negativo como se indica. La masa calculada se corresponde con la masa exacta.
Se realizó cromatograf�a en capa fina usando placas de gel de sílice previamente recubiertas de 2,5 cm x 7,5 cm 250 μm o 5,0 cm x 10,0 cm 250 μm de gel de sílice 60 F254 de Merck. La cromatograf�a en capa fina preparativa se realizó usando placas previamente recubiertas de 20 cm x 20 cm 0,5 mm de gel de sílice 60 F254 de EM Science con una zona de concentración de 20 cm x 4 cm.
La purificación en fase normal se hizo normalmente por cromatograf�a ultrarrápida en fase normal (FCC) con las columnas de gel de sílice RediSep� usando EtOAc/hexanos como eluyente, a menos que se especifique de otro modo.
Se realizó cromatograf�a líquida de alta resolución (HPLC) de fase inversa bajo las siguientes condiciones: Instrumento, Shimadzu; columna, columna Phenomenex Gemini de 5 μm C18 (150 x 21,2 mm) o Waters Xterra RP18 OBD 5 μm (100 x 30 mm); gradiente, 95:5 a 0:100 de agua (0,05 % de TFA)/CH3CN (0,05 % de TFA); velocidad de flujo, 30 ml/min; detección, UV a I = 254 nm.
Las reacciones de microondas se llevaron a cabo en tanto un microondas CEM Discover� como uno Biotage Initiator™ a temperaturas especificadas.
Si las disoluciones se “concentraron”, se concentraron usando un evaporador rotatorio a presión reducida. A menos que se especifique de otro modo, las disoluciones de reacción se agitaron a temperatura ambiente (ta) bajo una atmósfera de N2(g).
Se obtuvieron sales de clorhidrato tratando las bases libres correspondientes con HCl (4 N en dioxano) a ta. Las mezclas tanto se concentraron para obtener la sal de HCl, como el sólido resultante se aisl� por filtración.
Se obtuvieron sales de ácido trifluoroac�tico por purificación del producto de reacción en bruto por HPLC preparativa de fase inversa.
Producto intermedio A: éster 4-etílico del éster 1-terc-but�lico del ácido 5-oxo-azepano-1,4-dicarbox�lico
A una disolución a 0 �C de 1-BOC-4-piperidona (20 g, 0,10 moles) en Et2O (200 ml) se a�adi� BF3�Et2O (14 ml, 0,11 moles) seguido de la adición gota a gota de diazoacetato de etilo (13,7 ml, 0,11 moles) durante 1 h. Después de completarse la adición, la mezcla se agit� a 0 �C durante 1 h. La mezcla se diluyó con Na2CO3 ac. al 30 % y agua a 0 �C y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación del residuo (FCC) dio el compuesto del título (25,6 g, 98 %). RMN 1H (CDCl3): 4,25-2,03 (m, 11H), 1,47-1,45 (d, J = 7,8 Hz, 9H), 1,31-1,24 (m, 3H).
Producto intermedio B: éster etílico del ácido 5-oxo-1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-azepano-4-carbox�lico.
El compuesto del título se prepar� análogamente al Producto intermedio A a partir de 3'-trifluorometil2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-4-ona (véase la publicación de solicitud de patente de EE.UU. 2005/080095) usando CH2Cl2 en lugar de Et2O, y con un tiempo de reacción de 12 h a ta. EM (ESI): masa calcd. para C15H17F3N2O3, 330,12; m/z hallada, 331,1 [M+H]+. RMN 1H (mezcla de formas enol y ceto; CDCl3): 12,75 (s, 1,4H), 8,44-8,41 (m, 1,0H), 8,40-8,38 (m, 1,4H), 7,90-7,83 (m, 2,5H), 7,04-6,99 (m, 1,0H), 6,97-6,92 (m, 1,5H), 4,26-4,19 (m, 5,6H), 3,773,65 (m, 3,1H), 3,51-3,45 (m, 4,4H), 3,39-3,33 (m, 4,2H), 3,02-2,94 (m, 1,0H), 2,83-2,75 (m, 4,1H), 2,70-2,66 (m, 3,1H), 2,34-2,15 (m, 2,0H), 1,36-1,23 (m, 8,9H).
Ejemplo 1: (4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Etapa A. éster terc-but�lico del ácido 4-hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-carbox�lico.
A la disolución de éster 4-etílico del éster 1-terc-but�lico del ácido 5-oxo-azepano-1,4-dicarbox�lico (8,8 g, 30,8 mmoles) en EtOH (308 ml) se a�adi� NaOEt (21 % en EtOH; 38 ml) seguido de acetato de formamidina (4,8 g, 45,9 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, luego se concentr�, destil�ndose azeotr�picamente con tolueno. El residuo se disolvió en agua y se basific� mediante la adición de NaOH ac. al 50 %. La fase acuosa se extrajo con tolueno y luego se acidific� a pH = 7 con HOAc (se form� precipitado). La mezcla se calentó a 100 �C durante 1 h, se enfri� a 0 �C y se filtr� dando el compuesto del título (2,5 g, 31 %), que se us� sin más purificación.
Etapa B. 6,7,8,9-Tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol.
A una disolución de éster terc-but�lico del ácido 4-hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7carbox�lico (1,0 g, 3,77 mmoles) en CH2Cl2 (14 ml) se a�adi� HCl 4 M en dioxano (4 ml, 15 mmoles). Después de 24 h, la mezcla se concentr� proporcionando la sal de HCl (923 mg). La sal (200 mg, 1,0 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml) y se filtr� a través de resina de amina cuaternaria, forma de carbonato (1,0 g), y se concentr� proporcionando el compuesto del título (159 mg, 97 %).
Etapa C. 7-(3-Trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol.
Una disolución de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (353 mg, 1,76 mmoles), 2-fluoro-3trifluorometil-piridina (582 mg, 3,53 mmoles), iPr2NEt (0,9 ml, 5,28 mmoles) y alcohol t-am�lico (5 ml) se calentó en un microondas a 180 �C durante 5 h. La mezcla se concentr�, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron dando el compuesto del título (185 mg, 34 %), que se us� en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa D. 4-Cloro-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-diazepina.
A una disolución de 7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (185 mg, 0,60 mmoles) en CH3CN (2 ml) se a�adi� POCl3 (0,11 ml, 1,19 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90 �C durante 2 h. La mezcla se enfri� a ta, se diluyó con EtOAc y se extinguió lentamente con NaHCO3 ac. saturado (sat.). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó (FCC) dando el compuesto del título (65 mg, 33 %).
Etapa E. A una disolución de 4-cloro-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepina (27 mg, 0,085 mmoles) en n-BuOH (1 ml) se a�adi� 4-terc-butilanilina (27 μl, 0,17 mmoles). Después de 2 h a 135 �C, la mezcla se enfri� a ta, se extinguió con NaHCO3 acuso saturado (ac. sat.) y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó (FCC) dando el compuesto del título (33 mg, 89 %). EM (ESI): masa calcd. para C24H26F3N5, 441,21; m/z hallada, 442,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,50 (s, 1H), 8,40-8,37 (m, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 4H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 3,02-2,95 (m, 2H), 1,32 (s, 9H). Alternativamente, la reacción de esta etapa puede realizarse en microondas a 180 �C durante 30 min.
Ejemplo 1A: Sal de clorhidrato de (4-terc-butil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina.
Los siguientes Ejemplos 2-16 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 1, sustituyendo las amidinas apropiadas en la Etapa A y las aminas en la Etapa E.
Ejemplo 2: (4-Trifluorometil)-fenil-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina.
EM (ESI): masa calcd. para C21H17F6N5, 453,14; m/z hallada, 454,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,56 (s, 1H), 8,39-8,36 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,27-3,22 (m, 2H), 3,04-3,00 (m, 2H).
Ejemplo 2A: Sal de clorhidrato de (4-trifluorometil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Ejemplo 3: (4-terc-Butil-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H30F3N5, 481,25; m/z hallada, 482,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38-8,35 (m, 1H), 7,87-7,83 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,66-3,53 (m, 4H), 3,21-3,12 (m, 2H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,11-1,06 (m, 2H), 0,97-0,92 (m, 2H).
Ejemplo 4: (4-Cloro-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H21ClF3N5, 459,14; m/z hallada, 460,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,35 (m, 1H), 7,88-7,83 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,65-3,55 (m, 4H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,94-2,89 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,05-1,01 (m, 2H), 0,97-0,92 (m, 2H).
Ejemplo 5: [2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H21F6N5, 493,17; m/z hallada, 494,1 [M+H]-. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,35 (m, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,73-7,65 (m, 2H), 7,60-7,51 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,66-3,55 (m, 4H), 3,23-3,15 (m, 2H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,09-0,95 (m, 4H).
Ejemplo 5A: Sal de clorhidrato de [2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Ejemplo 6: (4-terc-Butil-fenil)-[2-fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina.
EM (ESI): masa calcd. para C30H30F3N5, 517,25; m/z hallada, 518,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,37 (m, 3H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,49-7,39 (m, 5H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,35-3,29 (m, 2H), 3,06-3,00 (m, 2H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo-7: [2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometilfenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H21F6N5, 529,17; m/z hallada, 530,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,33 (m, 3H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,65-7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49-7,43 (m, 3H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,66-3,62 (m, 2H), 3,36-3,32 (m, 2H), 3,11-3,02 (m, 2H).
Ejemplo 8: (4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il]-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H32F3N5. 483,26; m/z hallada, 484,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38-8,35 (m, 1H), 7,87-7,83 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,62-3,58 (m, 2H), 3,21-3,17 (m, 2H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 2H), 1,34-1,31 (m, 12H), 1,30 (s, 3H).
Ejemplo 9: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometilfenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H23F6N5, 495,19; m/z hallada, 496,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,36 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,61-3,57 (m, 2H), 3,24-3,20 (m, 2H), 3,09-3,00 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,86 Hz, 6H).
Ejemplo 9A: Sal de clorhidrato de [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
RMN 1H (CD3OD) 8,47-8,45 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 3,71-3,67 (m, 2H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,27-3,23 (m, 2H), 3,12 (td, J = 6,8, 13,6 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 10: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(3-trifluorometilfenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H23F6N5, 495,19; m/z hallada, 496,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,32-7,31 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,70-3,66 (m, 2H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,26-3,22 (m, 2H), 3,10-3,02 (m, 1H), 3,01-2,97 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 11: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometoxi-fenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H23F6N5O, 511,18; m/z hallada, 512,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,63-3,58 (m, 2H), 3,25-3,19 (m, 2H), 3,09-2,93 (m, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 12: [2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H27F4N5, 473,22; m/z hallada, 474,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38-8,35 (m, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,03-6,96 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 1H), 4,65-4,59 (m, 1H), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,60-3,54 (m, 4H), 3,16-3,11 (m, 2H), 3,02-2,88 (m, 3H), 2,69-2,64 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
Ejemplo 13: [2-(2-Cloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H27ClF3N5, 489,19; m/z hallada, 490,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,25-7,16 (m, 3H), 6,96-6,92 (m, 1H), 4,73-4,67 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,61-3,56 (m, 4H), 3,17-3,07 (m, 4H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,72-2,67 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 14: (3,4-Dicloro-bencil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-il]-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H24Cl2F3N5, 509,14; m/z hallada, 510,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,36 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 4,99-4,94 (m, 1H), 4,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,64-3,57 (m, 4H), 3,18-3,14 (m, 2H), 2,99-2,91 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 15: (4-terc-Butil-fenil)-[2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H28F3N5, 455,23; m/z hallada, 456,9 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,66-3,59 (m, 4H), 3,22-3,18 (m, 2H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
Ejemplo 16: [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometilfenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C22H19F6N5. 467,15; m/z hallada, 468,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,25-3,20 (m, 2H), 3,02-2,98 (m, 2H), 2,59 (s, 3H).
Ejemplo 17: (5-Trifluorometil-piridin-2-il)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il]-amina.
El compuesto del título se sintetizó de un modo similar al Ejemplo 1 con modificaciones a la Etapa E del siguiente modo:
Etapa E. A una disolución de 4-cloro-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (38 mg, 0,12 mmoles), 4-trifluorometil-aminopiridina (28 mg, 0,17 mmoles) y NaOtBu (16 mg, 0,16 mmoles) en tolueno (1,2 ml) en un vial de microondas se a�adi� una disolución de Pd(OAc)2 (0,4 mg, 0,002 mmoles) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (DCPB) (1,2 mg, 0,004 mmoles) en tolueno (1 ml). La mezcla se lav� con N2(g) y se calentó en un microondas a 200 �C durante 30 min. La mezcla se enfri�, se filtr� a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se concentr�. El residuo se purificó (FCC) proporcionando el compuesto del título (35 mg, 66 %). EM (ESI): masa calcd. para C20H16F6N6, 454,13; m/z hallada, 453,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,65 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,54-8,51 (m, 1H), 8,41-8,38 (m, 1H), 7,95-7,85 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,01-6,95 (m, 1H), 3,67-3,57 (m, 4H), 3,31-3,25 (m, 2H), 3,14-3,07 (m, 2H).
Los siguientes Ejemplos 18-25 a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 17, sustituyendo las amidinas apropiadas en la Etapa A y las aminas en la Etapa E.
Ejemplo 18: Isoquinolin-1-il-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H19F3N6, 436,16; m/z hallada, 437,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,42-8,39 (m, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,71 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,64-3,54 (m, 6H), 3,30-3,24 (m, 2H).
Ejemplo 19: [2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H20F6N6, 494,17; m/z hallada, 495,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,54-8,47 (m, 2H), 8,40-8,37 (m, 1H), 7,93-7,84 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,00-6,89 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 4H), 3,24-3,19 (m, 2H), 3,04-2,99 (m, 2H), 2,19-2,08 (m, 1H), 1,13-1,08 (m, 2H), 1,05-1,00 (m, 2H).
Ejemplo 20: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H22F6N6, 496,18; m/z hallada, 497,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40-8,37 (m, 1H), 7,94-7,90 (m, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 3,65-3,54 (m, 4H), 3,28-3,20 (m, 2H), 3,14-3,01 (m, 3H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 20A: Sal de clorhidrato de [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
Ejemplo 21: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,89-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-quinolin-3-ilamina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H25F3N6, 478,21; m/z hallada, 479,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,43-8,40 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,83-7,80 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,14-3,05 (m, 3H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 22: [2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H20F6N6, 530,17; m/z hallada, 531,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,44-8,39 (m, 3H), 8,04-8,00 (m, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 3H), 7,00-6,96 (m, 1H), 3,72-3,62 (m, 4H), 3,41-3,36 (m, 2H), 3,18-3,11 (m, 2H).
Ejemplo 23: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H22F6N6, 496,18; m/z hallada, 497,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,54-8,51 (m, 1H), 8,42-8,39 (m, 1H), 7,91-7,90 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,29-3,24 (m, 2H), 3,12-3,02 (m, 3H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 24: [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C21H18F6N6, 468,15; m/z hallada, 469,8 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,47-8,43 (m, 1H), 8,40-8,38 (m, 1H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00-6,96 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,25-3,22 (m, 2H), 3,06-3,03 (m, 2H), 2,58 (s, 3H).
Ejemplo 25: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-fenoxi-fenil)amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H28F3N5O, 519,22; m/z hallada, 520,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,42-8,39 (m, 1H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 4H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,70-3,66 (m, 2H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,24-3,21 (m, 2H), 3,07-2,94 (m, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 26: (4-Trifluorometil-fenil)-[7-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina.
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1 con modificaciones a la Etapa C del siguiente modo y usando 4-trifluorometilanilina en la Etapa E:
Etapa C. 7-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol. Una disolución de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (60 mg, 0,30 mmoles), 2-cloro-4-tritrifluoropirimidina (36 μl, 0,30 mmoles) y Et3N (0,11 ml, 0,81 mmoles) en DMF (1,2 ml) se calentó a 120 �C durante 2 h. La mezcla se enfri� a ta, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron dando el compuesto del título (69 mg, 68 %), que se us� sin más purificación. Etapa E. EM (ESI): masa calcd. para C20H16F6N6, 454,13; m/z hallada, 455,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,56 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,30-4,26 (m, 2H), 4,13-4,09 (m, 2H), 3,31-3,26 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 2H).
Ejemplos 27: (7-Pirimidin-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
El compuesto del título se prepar� análogamente a la metodología descrita en el Ejemplo 26, sustituyendo 2-cloropirimidina en la Etapa C. EM (ESI): masa calcd. para C19H17F3N6, 386,15; m/z hallada, 387,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,57 (s, 1H), 8,35 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,556,52 (m, 1H), 4,28-4,23 (m, 2H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 2H).
Ejemplo 28: (7-Pirazin-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
El compuesto del título se prepar� análogamente al Ejemplo 26, sustituyendo 2-cloropirazina en la Etapa C. EM (ESI): masa calcd. para C19H17F3N6, 386,15; m/z hallada, 387,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,56 (s, 1H), 8,12-8,10 (m, 1H), 8,08-8,06 (m, 1H), 7,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 3,92-3,88 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 2,96-2,91 (m, 2H).
Ejemplo 29: (7-Quinoxalin-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
El compuesto del título se prepar� análogamente al Ejemplo 26, sustituyendo 2-cloroquinoxalina en la Etapa C. EM (ESI): masa calcd. para C23H19F3N6, 436,16; m/z hallada, 437,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,58 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,73-7,66 (m, 3H), 7,63-7,58 (m, 3H), 7,44-7,39 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,42-4,35 (m, 2H), 4,16-4,07 (m, 2H), 3,46-3,38 (m, 2H), 3,09-3,02 (m, 2H).
Ejemplo 30: [7-(3-Cloro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil)-fenil)-amina.
El compuesto del título se prepar� análogamente al Ejemplo 26, sustituyendo 2,3-dicloropiridina en la Etapa
C. EM (ESI): masa calcd. para C20H17ClF3N5, 419,11; m/z hallada, 420,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,57 (s, 1H), 8,158,13 (m, 1H), 7,68 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,63-7,58 (m, 3H), 6,84-6,79 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,77-3,67 (m, 4H), 3,313,24 (m, 2H), 3,08-3,01 (m, 2H).
Ejemplo 31: (4-terc-Butil-fenil)-[7-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
El compuesto del título se prepar� análogamente al Ejemplo 26, sustituyendo 4,6-dicloro-5-metilpirimidina en la Etapa C y 4-terc-butil-anilina en la etapa E. EM (ESI-): masa calcd. para C23H27ClN6, 422,20; m/z hallada, 421,2 [M-H]-. RMN 1H (CDCl3): 8,50 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,44-7,36 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 3,91-3,84 (m, 2H), 3,81-3,75 (m, 2H), 3,26-3,19 (m, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo 32: (4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
El compuesto del título se prepar� análogamente al Ejemplo 26, sustituyendo 2-cloro-3-metilquinolina en la Etapa C y 4-terc-butil-anilina en la etapa E. EM (ESI-): masa calcd. para C27H30N6, 438,25; m/z hallada, 437,2 [M-H]-. RMN 1H (CDCl3): 8,51 (s, 1H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 4H), 6,47 (s, 1H), 3,80-3,76 (m, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,31-3,26 (m, 2H), 3,07-3,02 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo 33: (4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina.
El compuesto del título se prepar� análogamente al Ejemplo 26, sustituyendo 2-cloro-3-metilquinolina en la Etapa C y 4-terc-butil-anilina en la etapa E. EM (ESI-): masa calcd. para C30H36N6, 480,3; m/z hallada, 479,3 [M-H]-. RMN 1H (CDCl3): 7,89-7,86 (m, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,62-7,54 (m, 3H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 3,77-3,73 (m, 2H), 3,71-3,67 (m, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,02-2,97 (m, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,33-1,32 (m, 12H), 1,31 (s, 3H).
Ejemplo 34: [2-Isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometilfenil)-amina.
El compuesto del título se prepar� análogamente al Ejemplo 26, sustituyendo 2-cloro-3-metilquinolina en la Etapa C. EM (ESI): masa calcd. para C27H27F3N6, 492,22; m/z hallada, 493,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 7,89-7,86 (m, 1H), 7,81-7,75 (m, 3H), 7,61-7,55 (m, 3H), 7,53-7,48 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,78-3,75 (m, 2H), 3,72-3,68 (m, 2H), 3,32-3,27 (m, 2H), 3,09-3,02 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
Ejemplo 35: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil)-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina.
El compuesto del título se prepar� análogamente al Ejemplo 26, sustituyendo 2-cloro-3trifluorometilquinolina en la Etapa C. EM (ESI): masa calcd. para C27H24F6N6, 546,2; m/z hallada, 547,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,06-8,03 (m, 1H), 7,88-7,71 (m, 4H), 7,65-7,57 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 3,87-3,77 (m, 4H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 36: [2-Isopropil-7-(3-metanosulfonil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina.
El compuesto del título se prepar� análogamente al Ejemplo 26, sustituyendo 2-cloro-3-(metilsulfonil)piridina (véase, Ponticello, G.S. y col., J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082) en la Etapa C. EM (ESI): masa calcd. para C24H26F3N5O2S, 505,18; m/z hallada, 506,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,54-8,51 (m, 1H), 8,38-8,34 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,54-3,50 (m, 2H), 3,243,20 (m, 2H), 3,11-2,99 (m, 6H), 1,32(d, J=6,8Hz, 6H).
Ejemplo 37: (4-terc-Butil-fenil)-(7-ftalazin-1-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il)-amina.
El compuesto del título se sintetizó de un modo similar al Ejemplo 1 con modificaciones a la Etapa C del siguiente modo y usando 4-terc-butil-anilina en la etapa E:
Etapa C. 7-Ftalazin-1-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol. Una disolución de 6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (50 mg, 0,33 mmoles), 1,4-dicloroftalazina (55 mg, 0,28 mmoles) y Et3N (0,11 ml, 0,81 mmoles) en DMF (5 ml) se calentó a 120 �C durante 2 h. La mezcla se enfri� a ta, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron dando 7-(4cloro-ftalazin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (50 mg, 55 %), del cual 23 mg (0,14 mmoles) se trataron con formiato de amonio (116 mg, 1,85 mmoles) y Pd(OH)2/C (14 mg, 0,08 mmoles) en MeOH/dioxano (1:1; 4 ml). Después de 1 h a 100 �C, la mezcla se enfri� ta, se filtr� a través de tierra de diatomeas y se concentr� dando el compuesto del título, que se llev� a la Etapa D como en el Ejemplo 1. EM (ESI-): masa calcd. para C26H28N6, 424,24; m/z hallada, 423,2 [M-H]-. RMN 1H (CDCl3): 9,13 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,91-7,80 (m, 3H), 7,48-7,36 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,96-3,89 (m, 2H), 3,37-3,30 (m, 2H), 3,20-3,08 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo 38: (4-terc-Butil-fenil)-[7-(5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
El compuesto del título se prepar� análogamente al Ejemplo 37 usando 4,6-dicloro-5-metilpirimidina en la Etapa C. EM (ESI): masa calcd. para C23H28N6, 388,24; m/z hallada, 389,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,53 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 3,97-3,94 (m, 2H), 3,88-3,84 (m, 2H), 3,25-3,21 (m, 2H), 3,03-2,97 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
Ejemplo 39: [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina.
Etapa A. 2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol. A la disolución de KOtBu (1,3 g, 5,77 mmoles) en tBuOH (32 ml) se a�adi� éster etílico del ácido 5-oxo-1-(3-trifluorometilpiridin-2-il)-azepano-4-carbox�lico (Producto intermedio B; 1,27 g, 3,85 mmoles), seguido de bromhidrato de piperidin-1-carboximidamida (1,2 g, 5,77 mmoles). Después de calentar a reflujo durante 24 h, la mezcla se enfri� y se concentr�. El residuo se disolvió en agua y CH2Cl2. La fase acuosa se acidific� a pH = 7 con HOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se tritur� con Et2O y se filtr�. El filtrado se concentr� y el residuo se purificó (FCC) dando el compuesto del título (776,4 g, 51 % - se filtraron combinados y se cromatografiaron).
Etapa B. 4-Cloro-2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina. A una disolución de 2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (435 mg, 1,11 mmoles) en CH3CN (9 ml) se a�adi� POCl3 (0,41 ml, 4,43 mmoles). Después de 1,5 h a 80 �C, la mezcla se enfri� a ta, se diluyó con EtOAc y se extinguió lentamente con NaHCO3 ac. sat. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó (FCC) dando el compuesto del título (160 mg, 35 %).
Etapa C. [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina. A una disolución de 4-cloro-2-piperidin-1-il-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepina (50 mg, 0,12 mmoles), 4-trifluorometilanilina (0,02 ml, 0,18 mmoles) y NaOtBu (16 mg, 0,17 mmoles) en tolueno (1,5 ml) en un vial de microondas se a�adi� una disolución de Pd(OAc)2 (0,4 mg, 0,002 mmoles) y DCPB (1,3 mg, 0,004 mmoles) en tolueno (1 ml). La mezcla se lav� con N2(g) y se calentó en un microondas a 200 �C durante 50 min. La mezcla se enfri� y se filtr� a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. El filtrado se concentr� y el residuo se purificó (FCC) proporcionando el compuesto del título (48 mg, 89 %). EM (ESI): masa calcd. para C26H26F6N6, 536,21; m/z hallada, 537,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,77-3,71 (m, 4H), 3,62-3,54 (m, 4H), 3,10-3,06 (m, 2H), 2,89-2,84 (m, 2H), 1,70-1,56 (m, 6H).
Ejemplo 39A: Sal de clorhidrato de [2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
RMN 1H (CD3OD) 8,47-8,45 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (q, J = 8,8 Hz, 4H), 7,16 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,74-3,69 (m, 4H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,57-3,54 (m, 2H), 3,31-3,27 (m, 2H), 3,13-3,02 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,72-1,65 (m, 4H).
Ejemplo 39B: Sal de sulfato de [2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
RMN 1H (CD3OD): 8,48-8,45 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,78-7,68 (m, 4H), 7,19-7,13 (m, 1H), 3,75-3,69 (m, 4H), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,33-3,28 (m, 2H), 3,13-3,09 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 6H).
Los siguientes Ejemplos 40-45 se prepararon usando metodología similar a la descrita en el Ejemplo 39, sustituyendo las carboximidamidas apropiadas en la Etapa A.
Ejemplo 40: [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H24F6N6O, 538,19; m/z hallada, 539,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,803,71 (m, 8H), 3,63-3,54 (m, 4H), 3,13-3,06 (m, 2H), 2,92-2,86 (m, 2H).
Ejemplo 40A: Sal de clorhidrato de [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
RMN 1H (CD3OD): 8,49-8,46 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 1,7, 7,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 4H), 7,17 (dd, J = 4,9, 7,4 Hz, 1H), 3,79-3,75 (m, 4H), 3,73-3,71 (m, 4H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,59-3,55 (m, 2H), 3,31-3,29 (m, 2H), 3,15-3,11 (m, 2H).
Ejemplo,41: [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H23F6N7O, 539,19; m/z hallada, 540,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,52-8,51 (m, 1H), 8,42-8,40 (m, 1H), 8,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 3,843,77 (m, 8H), 3,60-3,54 (m, 4H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,97-2,94 (m, 2H).
Ejemplo 42: (4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidin[4,5d]azepin-4-il]-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H35F3N6, 524,29; m/z hallada, 525,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,36 (m, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,76-3,71 (m, 4H), 3,63-3,55 (m, 4H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,86-2,81 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 6H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo 43: N2,N2-Dimetil-N4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
Ejemplo 43B: Sal de ácido trifluoroac�tico de N2,N2-dimetil-N4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C22H21F6N7, 497,18; m/z hallada, 498,8 [M+H]+. RMN 1H(CDCl3): 9,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 4H), 3,38-3,33 (m, 2H), 3,22 (s, 6H), 3,12-3,08 (m, 2H).
Ejemplo 44: N2,N2-Dimetil-N4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C22H21F6N7, 497,18; m/z hallada, 498,8 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,58 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,51-8,49 (m, 1H), 8,42-8,40 (m, 1H), 7,90-7,86 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 3,59-3,54 (m, 4H), 3,21 (s, 6H), 3,14-3,10 (m, 2H), 2,95-2,92 (m, 2H).
Ejemplo 45: N4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 39 con modificaciones a la Etapa C del siguiente modo:
Etapa C. Una mezcla de [4-cloro-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-2il]-dimetil-amina (50 mg, 0,14 mmoles), 3-cloro-4-trifluoro-metilanilina (40 mg, 0,20 mmoles) y ácido ptoluenosulf�nico (51 mg, 0,27 mmoles) en tolueno (2 ml) se calentó en un tubo cerrado a 120 �C durante 18
h. La mezcla se enfri�, se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentr�. El residuo se purificó (FCC) dando el compuesto del título (55 mg, 78 %). EM (ESI): masa calcd. para C23H21ClF6N6, 530,14; m/z hallada, 531,8 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,43-8,40 (m, 1H), 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,08-7,98 (m, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 4H), 3,33-3,31 (m, 1H), 3,13 (s, 6H), 3,06-3,03 (m, 2H), 2,97-2,93 (m, 2H).
Ejemplo 46: (4-Bromo-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina.
El compuesto del título se prepar� usando procedimientos similares a aquellos en el Ejemplo 1 con modificaciones a la Etapa E del siguiente modo:
Etapa E. Una mezcla de 4-cloro-2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepina (50 mg, 0,14 mmoles), 4-bromoanilina (35 mg, 0,36 mmoles) y ácido p-toluenosulf�nico (51 mg, 0,27 mmoles) en tolueno (2 ml) se calentó en un tubo cerrado a 130 �C durante 18 h. La mezcla se enfri�, se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentr�. El residuo se purificó (FCC) dando el compuesto del título (57 mg, 77 %). EM (ESI): masa calcd. para C23H23BrF3N5, 505,11; m/z hallada, 506,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,61-7,56 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,25-3,21 (m, 2H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,98-2,94 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 47: (4-terc-Butil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina.
El compuesto del título se sintetizó según el Ejemplo 39 con modificaciones a la Etapa C del siguiente modo:
Etapa C. A una disolución de 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepina (30 mg, 0,08 mmoles) en n-BuOH (2 ml) se a�adi� 4-terc-butilanilina (23 μl, 0,15 mmoles). La mezcla se calentó en microondas a 180 �C durante 90 min, luego se enfri� a ta, se diluyó con MeOH y se filtr� a través de resina de amina cuaternaria, forma de carbonato (500 mg). El filtrado se concentr� y el residuo se purificó (FCC) dando el compuesto del título (39 mg, 99 %). EM (ESI): masa calcd. para C28H33F3N6O, 526,27; m/z hallada, 527,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 6,96-6,89 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,80-3,70 (m, 8H), 3,64-3,54 (m, 4H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,88-2,82 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
Los siguientes Ejemplos 48-51 se prepararon análogamente a los procedimientos usados en el Ejemplo 47, sustituyendo las carboximidamidas apropiadas en la Etapa A y aminas en la Etapa C.
Ejemplo 48: N4-(4-terc-Butil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H31F3N6, 484,26; m/z hallada, 485,9 [M+H]+.
Ejemplo 48: Sal de ácido trifluoroac�tico de N4-(4-terc-butil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
RMN 1H (CD3OD): 8,47-8,45 (m, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,30-3,27 (m, 2H), 3,18 (s, 6H), 3,11-3,06 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
Ejemplo 49: N2,N2-Dimetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H22F6N6, 496,18; m/z hallada, 497,8 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,62-3,56 (m, 4H), 3,18 (s, 6H), 3,13-3,09 (m, 2H), 2,90-2,87 (m, 2H).
Ejemplo 50: N4-(4-Cloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2,4-diamina.
Ejemplo 50B: Sal de ácido trifluoroac�tico de N4-(4-cloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C22H22ClF3N6, 462,15; m/z hallada, 463,8 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,47-8,45 (m, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,31-3,27 (m, 2H), 3,18 (s, 6H), 3,10-3,06 (m, 2H).
Ejemplo 51: N4-(4-Trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C21H18F6N6, 468,15; m/z hallada, 469,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,67 (d, J =8,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,63-3,57 (m, 4H), 3,11-3,07 (m, 2H), 2,93-2,89 (m, 2H).
Ejemplo 52: [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina.
Etapa A. 2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol. A la disolución de éster etílico del ácido 5-oxo-1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-azepano-4-carbox�lico (3,0 g, 9,09 mmoles) en EtOH (40 ml) se a�adi� NaOEt (1,97 g, 29,1 mmoles) y tiourea (1,1 g, 13,6 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se enfri�, se trat� con Mel (0,74 ml, 11,8 mmoles) gota a gota y se agit� a ta durante 1 h. La mezcla se concentr� y el residuo se disolvió en agua y se acidific� a pH = 7 con HOAc (se form� un precipitado). El sólido se filtr� dando el compuesto del título (3,3 g, >99 %), que se us� en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa B. 4-Cloro-2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina. A una disolución de 2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (1,8 g, 4,92 mmoles) en CH3CN (40 ml) se a�adi� POCl3 (1,4 ml, 14,8 mmoles). Después de 15 min a 80 �C, la mezcla se enfri� a ta, se diluyó con EtOAc y se extinguió lentamente con NaHCO3 ac. sat. La fase orgánica se separ�, se secó (MgSO4) y se concentr�. El residuo en bruto se purificó (FCC) dando el compuesto del título (1,6 g, 89 %).
Etapa C. A una disolución de 4-cloro-2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepina (830 mg, 2,22 mmoles) en n-BuOH (5 ml) se a�adi� 4-trifluorometilanilina (0,4 ml, 3,30 mmoles). La mezcla se calentó en microondas a 160 �C durante 30 min, luego se enfri� a ta, se extinguió con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó (FCC) dando el compuesto del título (950 mg, 86 %). EM (ESI): masa calcd. para C22H19F6N5S, 499,13; m/z hallada, 500,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,66-3,62 (m, 2H), 3,60-3,56 (m, 2H), 3,21-3,16 (m, 2H), 2,99-2,94 (m, 2H), 2,53 (s, 3H).
Ejemplo 53: [2-Metanosulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina.
A una disolución de [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (Ejemplo 52; 513 mg, 1,02 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) se a�adi� m-CPBA (77 %; 480 mg, 2,22 mmoles). Después de 2 h, la mezcla se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó (FCC; MeOH/CH2Cl2) proporcionando el compuesto del título (500 mg, 92 %). EM (ESI): masa calcd. para C22H19F6N5O2S, 531,12; m/z hallada, 532,8 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,46-8,44 (m, 1H), 8,04-8,01 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J =
8:5 Hz, 2H), 7,15-7,11 (m, 1H), 3,60-3,54 (m, 4H), 3,37-3,31 (m, 2H), 3,28-3,23 (m, 5H).
Ejemplo 54: N2-Fenil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina.
Una disolución de [2-metanosulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (Ejemplo 53; 30 mg, 0,06 mmoles), anilina (8 mg, 0,09 mmoles) y ácido ptoluenosulf�nico (21,3 mg, 0,11 mmoles) en tolueno (2 ml) se calentó a 125 �C durante 12 h. La mezcla se enfri� y se purificó directamente usando HPLC preparativa dando el compuesto del título (20 mg, 67 %). EM (ESI): masa calcd. para C27H22F6N6, 544,18; m/z hallada, 545,9 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,46-8,44 (m, 1H), 8,00-7,97 (m, 1H), 7,66-7,58 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,24-7,19 (m,2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 2H).
Ejemplo 55: N2-Ciclopropil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina.
El compuesto del título se prepar� usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 54, con n-butanol o alcohol t-am�lico como disolvente, en un tubo cerrado a 130 �C, y sin la adición de ácido ptoluenosulf�nico.
Ejemplo 55B: Sal de ácido trifluoroac�tico de N2-ciclopropil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H22F6N6, 508,18; m/z hallada, 509,8 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,49-8,44 (m, 1H), 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18-7,13 (m, 1H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,593,54 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,15-3,11 (m, 2H), 2,76-2,66 (m, 1H), 0,94-0,86 (m, 2H), 0,69-0,64 (m, 2H).
Los compuestos en los Ejemplos 56-61 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 55.
Ejemplo 56: [2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina.
Ejemplo 56B: Sal de ácido trifluoroac�tico de [2-azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H22F6N6, 508,18; m/z hallada, 509,8 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,47-8,45 (m, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 4,32-4,22 (m, 4H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,26-3,22 (m, 2H), 3,13-3,09 (m, 2H), 2,53-2,45 (m, 2H).
Ejemplo 57: ácido 1-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2-il]-piperidin-4-carbox�lico.
Ejemplo 57B: Sal de ácido trifluoroac�tico del ácido 1-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-4-carbox�lico.
EM (ESI): masa calcd. para C27H26F6N6O2, 580,2; m/z hallada, 581,9 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,49-8,44 (m, 1H), 8,07-8,02 (m, 1H), 7,74-7,72 (m, 4H), 7,18-7,13 (m, 1H), 4,30-4,22 (m, 2H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,58-3,54 (m, 2H), 3,34-3,25 (m, 4H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 58: N2-(2-Piperidin-1-il-etil)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
Ejemplo 58B: Sal de ácido trifluoroac�tico de N2-(2-piperidin-1-il-etil)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluoro-metilpiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H31F6N7, 579,25; m/z hallada, 581,0 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,47-8,44 (m, 1H), 8,05-8,01 (m, 1H), 7,79-7,70 (m, 4H), 7,18-7,12 (m, 1H), 3,76-3,71 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 2H), 3,24-3,17 (m, 4H), 3,13-3,07 (m, 2H), 2,81-2,70 (m, 2H), 1,82-1,32 (m, 6H).
Ejemplo 59: 1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2-il]-piperidin-4-ol.
Ejemplo 59B: Sal de ácido trifluoroac�tico de 1-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-4-ol.
EM (ESI): masa calcd. para C26H26F6N6O, 552,21; m/z hallada, 553,9 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,47-8,43 (m, 1H), 8,05-8,00 (m, 1H), 7,75-7,68 (m, 4H), 7,17-7,11 (m, 1H), 4,07-3,98 (m, 2H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,56-3,42 (m, 4H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,13-3,06 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,64-1,49 (m, 2H).
Ejemplo 60: [2-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Ejemplo 60B: Sal de ácido trifluoroac�tico de [2-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H31F6N7, 579,25; m/z hallada, 581,0 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,47-8,44 (m, 1H), 8,05-8,01 (m, 1H), 7,73-7,71 (m, 4H), 7,18-7,12 (m, 1H), 3,66-3,24 (m, 15H), 3,18-3,07 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Ejemplo 61: N2-(Tetrahidro-piran-4-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
Ejemplo 61B: Sal de ácido trifluoroac�tico de N2-(tetrahidro-piran-4-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluoro-metilpiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H26F6N6O, 552,21; m/z hallada, 553,9 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,48-8,45 (m, 1H), 8,06-8,03 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 3,98-3,84 (m, 3H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,58-3,54 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,21-3,17 (m, 2H), 3,12-3,09 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 2H).
Ejemplo 62: [2-Metoxi-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil)fenil]-amina.
Una disolución de [2-metanosulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (Ejemplo 53; 44 mg, 0,08 mmoles) y NaOMe (100 mg, 0,25 mmoles) en MeOH (1,5 ml) se calentó a 60 �C durante 1 h. La mezcla se enfri�, se acidific� con HOAc (3 gotas) y se purificó directamente usando HPLC preparativa (condiciones como en el Ejemplo 54) dando el compuesto del título (35 mg, 89 %). EM (ESI): masa calcd. para C22H19F6N5O, 483,15; m/z hallada, 484,8 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 9,63 (s, 1H), 8,39 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06-7,02 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,50-3,44 (m, 4H), 3,26-3,22 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 2H).
Los siguientes Ejemplos 63-109 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos precedentes.
Ejemplo 63: N4-(3,4-Dicloro-fenil-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C22H21Cl2F3N6, 496,12; m/z hallada, 497,8 [M+H]+.
Ejemplo 63B: Sal de ácido trifluoroac�tico de N4-(3,4-dicloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
RMN 1H (CD3OD): 8,46 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,93-7,92 (m, 1H), 7,53-7,52 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 2H), 3,32-3,29 (m, 2H), 3,22 (s, 6H), 3,11-3,06 (m, 2H).
Ejemplo 64: N4-(4-Metoxi-3-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H24F6N6O, 526,19; m/z hallada, 527,9 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,42 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,04-6,93 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,66-3,57 (m, 4H), 3,16 (s, 6H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,90-2,85 (m, 2H).
Ejemplo 65: 2-{4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-2-metil-propionitrilo.
EM (ESI): masa calcd. para C26H28F3N7, 495,24; m/z hallada, 496,9 [M+H]+.
Ejemplo 65B: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-{4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-2-metil-propionitrilo.
RMN 1H (CD3OD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,11-3,06 (m, 2H), 1,73 (s, 6H).
Ejemplo 66: (4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1-ilmetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C30H37F3N6, 538,30; m/z hallada, 540,0 [M+H]+.
Ejemplo 66B: Sal de ácido trifluoroac�tico de (4-terc-butil-fenil)-[2-piperidin-1-ilmetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
RMN 1H (CD3OD): 8,46 (dd; J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,65-3,60 (m, 4H), 3,33-3,31 (m, 2H), 3,23-3,18 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 4H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,29-1,21 (m, 2H).
Ejemplo 67: (4-terc-Butil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H30F3N5O, 485,24; m/z hallada, 468,9 [M+H]+.
Ejemplo 67B: Sal de ácido trifluoroac�tico de (4-terc-butil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
RMN 1H (CD3OD): 8,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 4H), 3,28-3,21 (m, 2H), 3,093,03 (m, 2H), 2,63 (s, 3H).
Ejemplo 68: N4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H25F3N6O2, 486,20; m/z hallada, 487,8 [M+H]+.
Ejemplo 68B: Sal de ácido trifluoroac�tico de N4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometilpiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
RMN 1H (CD3OD): 8,46-8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,25 (s, 4H), 3,62-3,58 (m, 2H), 3,55-3,51 (m, 2H), 3,293,24 (m, 2H), 3,17 (s, 6H), 3,07-3,02 (m, 2H).
Ejemplo 69: [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahvdro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C21H18F6N6, 468,15; m/z hallada, 469,8 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (s. 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 4H), 3,28-3,21 (m, 2H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,63 (s, 3H).
Ejemplo 70: N4-Bencil-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H25F3N6, 442,21; m/z hallada, 443,8 [M+H]+.
Ejemplo 70B: Sal de ácido trifluoroac�tico de N4-bencil-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
RMN 1H (CD3OD): 8,40-8,38 (m, 1H), 8,00-7,97 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 4H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,60-3,56 (m, 2H), 3,54-3,50 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 3,15 (s, 6H), 2,97-2,93 (m, 2H).
Ejemplo 71: 4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]bencenosulfonamida.
EM (ESI): masa calcd. para C22H24F3N7O2S, 507,17; m/z hallada, 508,8 [M+H]+.
Ejemplo 71B: Sal de ácido trifluoroac�tico de 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-bencenosulfonamida.
RMN 1H (CD3OD): 8,47-8,45 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,34-3,29 (m, 2H), 3,21 (s, 6H), 3,13-3,10 (m, 2H).
Ejemplo 72: N2,N2-Dimetil-N4-(4-nitro-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C22H22F3N7O2, 473,18; m/z hallada, 474,8 [M+H]+.
Ejemplo 72B: Sal de ácido trifluoroac�tico de N2,N2-dimetil-N4-(4-nitro-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
RMN 1H (CD3OD): 8,48-8,45 (m, 1H), 8,31-8,26 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 3,66-3,59 (m, 2H), 3,58-3,54 (m, 2H), 3,37-3,33 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,16-3,12 (m, 2H).
Ejemplo 73: N4-(3,4-Dicloro-bencil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H23Cl2F3N6, 510,13; m/z hallada, 511,1 [M+H]+.
Ejemplo 73B: Sal de ácido trifluoroac�tico de N4-(3,4-dicloro-bencil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
RMN 1H (CD3OD): 8,40 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,54-3,49 (m, 2H), 3,25-3,18 (m, 2H), 3,14 (s, 6H), 2,97-2,91 (m, 2H).
Ejemplo 74: [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C21H18F6N6S, 500,12; m/z hallada, 501,8 [M+H]+.
Ejemplo 74B: Sal de ácido trifluoroac�tico de [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
RMN 1H (CD3OD): 8,84-8,81 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 2H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,32-4,24 (m, 2H), 3,90-3,84 (m, 2H), 3,30-3,23 (m, 2H), 2,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 75: [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6trifluorometil-piridin-3-il)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C21H18F6N6S, 500,12; m/z hallada, 501,8 [M+H]+.
Ejemplo 75B: Sal de ácido trifluoroac�tico de [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina.
RMN 1H (CD3OD): 9,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,46-8,43 (m, 1H), 8,36 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 3,56-3,48 (m, 4H), 3,20-3,10 (m, 4H), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 76: [2-Metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H21F6N5O, 497,17; m/z hallada, 489,3 [M+H]+.
Ejemplo 76B: Sal de ácido trifluoroac�tico de [2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
RMN 1H (CD3OD): 8,46-8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,79-7,68 (m, 4H), 7,18-7,11 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,68-3,59 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,46-3,42 (m, 2H), 3,28-3,23 (m, 2H).
Ejemplo 77: éster met�lico del ácido 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico.
EM (ESI): masa calcd. para C24H25F3N6O2, 486,20; m/z hallada, 487,8 [M+H]+.
Ejemplo 77B: Sal de ácido trifluoroac�tico del éster met�lico del ácido 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico.
RMN 1H, (CD3OD): 8,47 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,08-8,04 (m, 2H), 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,32-3,29 (m, 2H), 3,22 (s, 6H), 3,15-3,09 (m, 2H).
Ejemplo 78: 4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]benzonitrilo.
EM (ESI): masa calcd. para C23H22F3N7, 453,19; m/z hallada, 454,8 [M+H]+.
Ejemplo 78B: Sal de ácido trifluoroac�tico de 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrito.
RMN 1H (CD3OD): 8,46 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 1H), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,34-3,32 (m, 2H), 3,23 (s, 6H), 3,15-3,09 (m, 2H).
Ejemplo 79: N4-(4-Dimetilamino-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2il)-6,7,8,9-tetrahvdro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H28F3N7, 471,24; m/z hallada, 472,2 [M+H]+.
Ejemplo 79B: Sal de ácido trifluoroac�tico de N4-(4-dimetilamino-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
RMN 1H (CD3OD): 8,46-8,43 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,82-7,76 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,17-7,10 (m, 1H), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,31-3,28 (m, 2H), 3,27 (s, 6H), 3,19 (s, 6H), 3,12-3,06 (m, 2H).
Ejemplo 80: (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H20ClF6N5O, 531,13; m/z hallada, 532,3 [M+H]+.
Ejemplo 80B: Sal de ácido trifluoroac�tico de (3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
RMN 1H (CD3OD): 8,44 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,62-3,57 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,083,02 (m, 2H).
Ejemplo 81: N4-(4-Metoxi-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H25F3N6O, 458,20; m/z hallada, 459,8 [M+H]+.
Ejemplo 81 B: Sal de ácido trifluoroac�tico de N4-(4-metoxi-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
RMN 1H (CD3OD): 8,44 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,62-3,57 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,083,02 (m, 2H).
Ejemplo 82: N4-indan-2-il-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H27F3N6, 468,22; m/z hallada, 469,9 [M+H]+.
Ejemplo 82B: Sal de ácido trifluoroac�tico de N4-indan-2-il-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
RMN 1H (CD3OD): 8,44-8,41 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 1H), 5,04-4,95 (m, 1H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,47-3,43 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,24 (s, 6H), 3,23-3,20 (m, 2H), 3,10-3,02 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 2H).
Ejemplo 83: [7-(5-Amino-3-metil-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H27F3N6, 456,22; m/z hallada, 455,2 [M-H]-. RMN 1H (CDCl3): 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90-6,85 (m, 1H), 6,69-6,65 (m, 1H), 3,46-3,37 (m, 2H), 3,34-3,29 (m, 2H), 3,26-3,22 (m, 2H), 3,21-3,17 (m, 2H), 3,10-3,03 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 84: [7-(2-Amino-fenil)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H26F3N5, 441,21; m/z hallada, 442,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 7,44-7,33 (m, 2H), 7,17-7,09 (m, 2H), 6,89-6,81 (m, 2H), 6,67-6,59 (m, 2H), 4,10-3,97 (m, 2H), 3,60-3,47 (m, 2H), 3,13-3,03 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,90-2,85 (m, 2H), 1,28-1,26 (m, 6H).
Ejemplo 85: [2-Isopropil-7-(2-nitro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H24F3N5O2, 471,19; m/z hallada, 472,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 7,99 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,66-7,56 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 2H), 6,67-6,51 (m, 2H), 4,22-4,02 (m, 2H), 3,62-3,47 (m, 2H), 3,15-3,04 (m, 2H), 2,96-2,83 (m, 3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 86: [7-(3-Amino-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H25F3N6, 442,21; m/z hallada, 443,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 7,86-7,72 (m, 3H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,04-6,95 (m, 1H), 6,90-6,85 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 3,89-3,77 (m, 2H), 3,47-3,40 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 2H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,13-3,04 (m, 1H), 3,01-2,94 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 87: [2-Isopropil-7-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometilfenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H25F3N6O2, 486,20; m/z hallada, 487,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,16-8,05 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35-7,28 (m, 1H), 6,76-6,60 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 2H), 3,89-3,82 (m, 2H), 3,35-3,22 (m, 2H), 3,12-3,02 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 88: [2-Isopropil-7-(3-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H23F3N6O2, 472,18; m/z hallada, 473,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,28 (m, 1H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,36-7,21 (m, 4H), 6,84-6,69 (m, 1H), 3,81-3,67 (m, 4H), 3,47-3,37 (m, 2H), 3,36-3,30 (m, 2H), 3,22-3,07 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 89: N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}metanosulfonamida.
EM (ESI): masa calcd. para C25H28F3N5O2S, 519,19; m/z hallada, 520,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 9,03-8,84 (m, 1H), 7,63-7,54 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,69-6,57 (m, 2H), 4,18-4,01 (m, 2H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,13-2,97 (m, 3H), 2,93-2,84 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 90: 4-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2-il]-piperazin-2-ona.
EM (ESI): masa calcd. para C25H23F6N7O, 551,19; m/z hallada, 552,9 [M+H]+.
Ejemplo 90B: Sal de ácido trifluoroac�tico de 4-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperazin-2-ona.
RMN 1H (CDCl3): 8,41 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,53-6,45 (m, 1H), 4,39-4,31 (m, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,65-3,57 (m, 4H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,40-3,31 (m, 2H), 3,02-2,90 (m, 2H).
Ejemplo 91: (R)-1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino-7-3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol.
EM (ESI): masa calcd. para C26H26F6N6O, 552,21; m/z hallada, 553,9 [M+H]+.
Ejemplo 91B: Sal de ácido trifluoroac�tico de (R)-1-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol.
RMN 1H (CDCl3): 8,42-8,38 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,67-7,59 (m, 5H), 7,02 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,33-4,23 (m, 1H), 4,20-4,11 (m, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,63-3,49 (m, 5H), 3,39-3,33 (m, 2H), 3,31-3,22 (m, 1H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,58-1,49 (m, 1H).
Ejemplo 92: [2-(4-Metil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il](4-trifluorometil-fenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H27F6N7, 551,22; m/z hallada, 552,9 [M+H]+.
Ejemplo 92B: Sal de ácido trifluoroac�tico de [2-(4-metil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9tetrahdro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,83-3,75 (m, 4H), 3,62-3,53 (m, 4H), 3,13-3,04 (m, 2H), 2,902,84 (m, 2H), 2,52-2,42 (m, 4H), 2,34 (s, 3H).
Ejemplo 93: N2-(2-Metoxi-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H26F6N6O, 540,21; m/z hallada, 541,3 [M+H]+.
Ejemplo 93B: Sal de ácido trifluoroac�tico de N2-(2-metoxi-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometilpiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
RMN 1H (CD3OD): 8,45 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17-7,11 (m, 1H), 3,78-3,76 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,59-3,52 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,13-3,08 (m, 2H).
Ejemplo 94: (S)-1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol.
EM (ESI): masa calcd. para C26H26FsN6O, 552,21; m/z hallada, 553,3 [M+H]+.
Ejemplo 94B: Sal de ácido trifluoroac�tico de (S)-1-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol.
RMN 1H (CD3OD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,77-7,68 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,70-3,51 (m, 7H), 3,30-3,25 (m, 2H), 3,13-3,07 (m, 2H), 2,00-1,86 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 2H), 1,36-1,24 (m, 1H).
Ejemplo 95: N2-Ciclopropilmetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H24F6N6, 522,20; m/z hallada, 523,3 [M+H]+.
Ejemplo 95B: Sal de ácido trifluoroac�tico de N2-ciclopropilmetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
RMN 1H (CD3OD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,04-8,01 (m, 1H), 7,81-7,67 (m, 4H), 7,16-7,11 (m, 1H), 3,65-3,51 (m, 4H), 3,26-3,13 (m, 4H), 3,11-3,06 (m, 2H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,52-0,45 (m, 2H), 0,22-0,15 (m, 2H).
Ejemplo 96: 1-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-etanona.
EM (ESI): masa calcd. para C25H26F3N5O, 469,21; m/z hallada, 470,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,81-7,77 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,683,57 (m, 4H), 3,25-3,21 (m, 2H), 3,10-3,03 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 97: 4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]benzonitrilo.
EM (ESI): masa calcd. para C24H23F3N6, 452,19; m/z hallada, 453,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,38 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,69-3,57 (m, 4H), 3,28-3,23 (m, 2H), 3,13-3,04 (m, 1H), 3,03-2,98 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 98: (3,4-Dicloro-bencil)-[2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C22H2OCl2F3N5S, 513,08; m/z hallada, 514,0 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,388,34 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,66 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,63-3,50 (m, 4H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,80-2,76 (m, 2H), 2,44 (s, 3H).
Ejemplo 99: [2-Piperazin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H25F6N7, 537,21; m/z hallada, 538,2 [M+H]+.
Ejemplo 99B: Sal de ácido trifluoroac�tico de [2-piperazin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
RMN 1H (CD3OD): 8,47-8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 4H), 7,17-7,13 (m, 1H), 4,02-3,93 (m, 4H), 3,59-3,50 (m, 4H), 3,35-3,21 (m, 6H), 3,13-3,07 (m, 2H).
Ejemplo 100: [2-Tiomorfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H24F6N6S, 554,17; m/z hallada, 555,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,44-8,41 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67-7,57 (m, 4H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,20-4,08 (m, 4H), 3,683,57 (m, 4H), 3,16-3,08 (m, 2H), 2,95-2,89 (m, 2H), 2,71-2,66 (m, 4H).
Ejemplo 101: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometanosulfonil-fenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H23F6N5O2S, 559,15; m/z hallada, 560,1 [M+H]+.
Ejemplo 101B: Sal de ácido trifluoroac�tico de [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina.
RMN 1H (CD3OD): 8,44-8,42 (m, 1H), 8,02-7,94 (m, 3H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 1H), 3,83-3,76 (m, 1H), 3,69-3,60 (m, 6H), 3,29-3,22 (m, 2H), 1,32-1,27 (m, 6H).
Ejemplo 102: [2-(4-Bencil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il](4-trifluorometil-fenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C32H31F6N7, 627,25; m/z hallada, 628,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,39-7,28 (m, 5H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,82-3,76 (m, 4H), 3,63-3,55 (m, 6H), 3,12-3,07 (m, 2H), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,54-2,49 (m, 4H).
Ejemplo 103: éster met�lico del ácido 4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-benzoico.
EM (ESI): masa calcd. para C25H26F3N5O2, 485,20; m/z hallada, 486,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 8,07-8,02 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,80-7,75 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,68-3,59 (m, 4H), 3,27-3,22 (m, 2H), 3,11-3,03 (m, 1H), 3,02-2,98 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 104: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometilsulfanil-fenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H23F6N5S, 527,16; m/z hallada, 528,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,65-7,61 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,703,58 (m, 4H), 3,27-3,22 (m, 2H), 3,12-3,03 (m, 1H), 3,02-2,97 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 105: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-pirimidin-4-ilamina.
EM (ESI): masa calcd. para C21H22F3N7, 429,19; m/z hallada, 430,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,83-8,81 (m, 1H), 8,60 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,58-8,55 (m, 1H), 8,42-8,40 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,016,97 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 4H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,17-3,10 (m, 1H), 3,08-3,04 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 106: [2-Pirrolidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H24F6N6, 522,20; m/z hallada, 523,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,59-7,54 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,64-3,53 (m, 8H), 3,13-3,08 (m, 2H), 2,91-2,87 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 4H).
Ejemplo 107: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-pirimidin-2-ilamina.
EM (ESI): masa calcd. para C21H22F3N7, 429,19; m/z hallada, 430,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,45 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,43-8,41 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,85-6,83 (m, 1H), 3,65-3,58 (m, 2H), 3,55-3,50 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 2H), 3,14-3,06 (m, 1H), 2,93-2,88 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 108:_ [2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-Piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H26Cl2F3N5, 523,15; m/z hallada, 524,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=8,1, 2,0 Hz, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 4,68-4,63 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,61-3,57 (m, 4H), 3,18-3,13 (m, 2H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,95-2,89 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 109: (3,4-Dicloro-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-il]-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H22Cl2F3N5, 495,12; m/z hallada, 496,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,38 (m, 1H), 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,69-3,57 (m, 4H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,10-3,01 (m, 1H), 2,98-2,94 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Los siguientes compuestos en los Ejemplos 110-114 se preparan según los procedimientos descritos anteriormente.
Ejemplo 110: N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}metanosulfonamida.
Ejemplo 111: N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}metanosulfonamida
Ejemplo 112: 2-{4-[2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-propan-2-ol.
Ejemplo 113: 2-{4-[2-Azepan-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-propan-2-ol.
Ejemplo 114: N2-(2-Dimetilamino-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
Producto intermedio C: 5-Trifluorometil-pirazin-2-ilamina.
El compuesto del título se prepar� usando procedimientos conocidos (véase: patente de EE.UU. 4.160.834).
Producto intermedio D: 6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilamina.
El compuesto del título se prepar� a partir de 2,6-dicloro-3-trifluorometil-piridina usando procedimientos análogos al Producto intermedio C (véanse: Hirokawa y col., Chem. Pharm. Bull. 2001, 49(12), 1621; Katritzky, A. R. y col., J. Org. Chem. 1997, 62, 6412).
Producto intermedio E: 6-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-ilamina.
El compuesto del título se prepar� como se describe por Hirokawa y col., Chem. Pharm. Bull. 2001, 49(12), 1621 y documento WO 2006/081388.
Producto intermedio F: 1-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilamina.
El compuesto del título se prepar� usando procedimientos análogos a aquellos descritos por Hamann, L.G. y col., J. Med. Chem. 1998, 41, 623 y Higuchi, R.I. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9,1335.
Producto intermedio G: 1,4,4-Trimetil-1,2,4-tetrahidro-quinolin-7-ilamina.
El compuesto del título se prepar� usando procedimientos análogos a Producto intermedio F. Producto intermedio H: éster met�lico del ácido 2-(4-amino-fenil)-2-metil-propi�nico.
Etapa A: éster met�lico del ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propi�nico. A una disolución de ácido 2-metil-2-(4nitrofenil)-propi�nico (1,0014 g, 4,76 mmoles) en 10 % de MeOH/benceno (20 ml) se a�adi� gota a gota (trimetilsilil)diazometano (2,0 M en hexanos, 3,5 ml, 7,0 mmoles). La mezcla de reacción se agit� a ta hasta que ces� la evolución de N2 (<5 min) y luego se concentr�. El residuo en bruto se purificó (FCC) dando el compuesto del título (937,6 mg, 88 %).
Etapa B. A una disolución de éster met�lico del ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propi�nico (932,2 mg, 4,16 mmoles) y formiato de amonio (1,58 g, 25,1 mmoles) en MeOH se a�adi� Pd/C (10 %, 441,2 mg, 0,414 mmoles). La mezcla de reacción se agit� a ta hasta que ces� el desprendimiento de gas, luego se filtr� a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se concentr�. El residuo se redisolvi� en H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron proporcionando el compuesto del título que se us� sin más purificación.
Los siguientes Ejemplos 115-126 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 1, sustituyendo las amidinas apropiadas en la Etapa A y las aminas en la Etapa E.
Ejemplo 115: N-{[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,6-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H24ClF6N5, 543,16; m/z hallada, 544,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,37-8,35 (m, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 1H), 5,05-4,99 (m, 1H), 4,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,63-3,55 (m, 4H), 3,18-3,12 (m, 2H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,82-2,77 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 116: 2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H24F6N6, 510,20; m/z hallada, 511,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,75-8,73 (m, 1H), 8,38-8,35 (m, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95-6,92 (m, 1H), 5,11-5,07 (m, 1H), 4,81 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,62-3,55 (m, 4H), 3,18-3,13 (m, 2H), 2,97-2,87 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 117: 2-(1-Metiletil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H25F6N5, 509,20; m/z hallada, 510,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,37-8,35 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,95-6,91 (m, 1H), 5,00-4,95 (m, 1H), 4,79 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,63-3,56 (m, 4H), 3,17-3,13 (m, 2H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,82-2,77 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 118: N-[2-(2-Fluorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H27F4N5, 473,22; m/z hallada, 474,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38-8,36 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 1H), 4,73-4,69 (m, 1H), 3,783,74 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 4H), 3,14-3,12 (m, 2H), 3,01-2,93 (m, 3H), 2,69-2,67 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 119: N-[2-(2-Bromofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H27BrF3N5, 534,14; m/z hallada, 536,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38-8,36 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 4,70-4,67 (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 2H), 3,60-3,54 (m, 4H), 3,16-3,08 (m, 4H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,71-2,68 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 120: N-[(2,6-Diclorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H24Cl2F3N5, 509,14; m/z hallada, 510,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,36-8,34 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 5,05 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,95-4,92 (m, 1H), 3,61-3,54 (m, 4H), 3,16-3,10 (m, 2H), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,75-2,72 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 121: Sal de ácido trifluoroac�tico de N-[(2-clorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H25ClF3N5, 475,18; m/z hallada, 477,1 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,40-8,38 (m, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 3H), 7,10-7,06 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,61-3,57 (m, 2H), 3,31-3,26 (m, 4H), 3,09-3,06 (m, 2H), 3,01-2,92 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 122: N-[4-(1,1-Dimetiletil)ciclohexil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H38F3N5, 489,31; m/z hallada, 490,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38-8,36 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 1H), 3,96-3,86 (m, 1H), 3,64-3,54 (m, 4H), 3,143,09 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 1H), 2,74-2,69 (m, 2H), 2,25-2,18 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,25-0,95 (m, 5H), 0,89 (s, 9H).
Ejemplo 123: N-[2-(3-Clorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H27ClF3N5, 489,19; m/z hallada, 490,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,36 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 3H), 7,11-7,08 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 4,68-4,60 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 4H), 3,18-3,11 (m, 2H), 3,02-2,88 (m, 3H), 2,69-2,64 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 124: N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H27ClF3N5, 489,19; m/z hallada, 490,4 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38-8,36 (m, 1H), 7,86-7,85 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,15-7,13 (m, 2H), 6,95-6,92 (m, 1H), 4,64-4,61 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 13,2, 6,7 Hz, 2H), 3,61-3,54 (m, 4H), 3,16-3,11 (m, 2H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,91 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,68-2,65 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 125: N-[2-(2,6-Diclorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H26Cl2F3N5, 523,15; m/z hallada, 524,4 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11-7,07 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 4,79-4,75 (m, 1H), 3,85 (dd, J = 6,8, 12,8 Hz, 2H), 3,62-3,54 (m, 4H), 3,30 (t, J = 13,8, 6,9, Hz, 2H), 3,14-3,10 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,74-2,70 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 126: 2-(1-Metiletil)-N-{2-[2-(metiloxi)fenil]etil}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H30F3N5O, 485,24; m/z hallada, 486,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,37-8,35 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 3H), 5,03-4,99 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,72-3,68 (m, 2H), 3,58-3,56 (m, 4H), 3,13-3,10 (m, 2H), 2,97-2,90 (m, 3H), 2,69-2,65 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 127: N,N-Dimetil-4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-il}amino)benzamida.
El compuesto del título se prepar� usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 1, usando isobutiramidina en la Etapa A, 4-amino-N,N-dimetil-benzamida en la Etapa E, y sustituyendo el alcohol tam�lico con n-butanol en la etapa E. EM (ESI): masa calcd. para C26H29F3N6O, 498,24; m/z hallada, 499,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,47-7,44 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,72-3,60 (m, 4H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,16-3,02 (m, 7H), 3,00-2,97 (m, 2H), 1,34 (d, 6,9 Hz, 6H).
Los siguientes Ejemplos 128-175 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 46, sustituyendo las amidinas apropiadas en la Etapa A y las aminas en la Etapa E.
Ejemplo 128: N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H22ClF6N5, 529,14; m/z hallada, 530,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,38 (m, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, 8,7 Hz, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,66 (s, 1H).
Ejemplo 129: 2-Metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propanonitrilo.
EM (ESI): masa calcd. para C27H29F3N6, 494,24; m/z hallada, 495,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,38 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,45-7,42 (m, 2H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,67-3,60 (m, 4H), 3,24-3,21 (m, 2H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,98-2,94 (m, 2H), 1,74 (s, 6H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 130: ácido 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)benzoico.
EM (ESI): masa calcd. para C24H24F3N5O2, 471,19; m/z hallada, 472,1 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,46-8,43 (m, 1H), 8,07-8,01 (m, 3H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 1H), 3,68-3,58 (m, 4H), 3,34-3,30 (m, 2H), 3,24-3,20 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 131: N-Bifenil-4-il-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H28F3N5, 503,23; m/z hallada, 504,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,64-7,58 (m, 4H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,24-3,20 (m, 2H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,99-2,96 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 132: N-(4-Ciclohexilfenil)-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H34F3N5, 509,27; m/z hallada, 510,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 6,95-6,92 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,68-3,58 (m, 4H), 3,22-3,18 (m, 2H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,95-2,91 (m, 2H), 2,52-2,44 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 4H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,46-1,36 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 133: 2-(1-Metiletil)-N-(4-piperidin-1-ilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H33F3N6, 510,27; m/z hallada, 511,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 6,97-6,91 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 3,68-3,57 (m, 4H), 3,22-3,17 (m, 2H), 3,15-3,09 (m, 4H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,93-2,88 (m, 2H), 1,76-1,71 (m, 4H), 1,60-1,54 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 134: 2-(1-Metiletil)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H31F3N6O, 512,25; m/z hallada, 513,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,3,9-8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 3,90-3,86 (m, 4H), 3,673,59 (m, 4H), 3,21-3,17 (m, 2H), 3,15-3,12 (m, 4H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,93-2,90 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 135: 2-(1-Metiletil)-N-[4-(metilsulfanil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H26F3N5S, 473,19; m/z hallada, 474,4 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,693,57 (m, 4H), 3,24-3,18 (m, 2H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,95-2,92 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 136: 2-(1-Metiletil)-N-(4-nitrofenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H23F3N6O2, 472,18; m/z hallada, 473,4 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 8,26-8,23 (m, 2H), 7,89-7,84 (m, 3H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,66-3,63 (m, 2H), 3,61-3,59 (m, 2H), 3,27-3,23 (m, 2H), 3,13-3,05 (m, 1H), 3,04-2,99 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 137: 2-(1-Metiletil)-N-[4-(1-metiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H30F3N5, 469,25; m/z hallada, 470,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 2H), 6,96-6,92 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,69-3,58 (m, 4H), 3,24-3,17 (m, 2H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,96-2,85 (m, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,26 (d, J = 6,8, 6H).
Ejemplo 138: 2-(1,1-Dimetiletil)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H34F3N5, 497,28; m/z hallada, 498,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 7,86 (d, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 2H), 6,96-6,91 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,71-3,58 (m, 4H), 3,24-3,18 (m, 2H), 2,96-2,92 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (s, 9H).
Ejemplo 139: 2-(1,1-Dimetiletil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H25F6N5, 509,20; m/z hallada, 510,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,69-3,64 (m, 2H), 3,63-3,58 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,02-2,95 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 140: N-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H22F7N5, 513,18; m/z hallada, 514,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,38 (m, 1H), 8,05-8,00 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,69-3,57 (m, 4H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,12-3,03 (m, 1H), 3,01-2,95 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 141: Sal de clorhidrato de N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H28F3N5, 467,23; m/z hallada, 468,2 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,46-8,43 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 3,66-3,63 (m, 2H), 3,61-3,57 (m, 2H), 3,19-3,14 (m, 2H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 6H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,26 (d, J=6,8Hz,6H).
Ejemplo 142: 2-(1-Metiletil)-N-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H25F3N6O, 494,20; m/z hallada, 495,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 7,90-7,86 (m, 2H), 7,78-7,75 (m, 2H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,703,58 (m, 4H), 3,26-3,19 (m, 2H), 3,10-2,94 (m, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 143: N-[4-(1,1-Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H31F3N6O2, 528,24; m/z hallada, 529,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,68-3,56 (m, 4H), 3,26-3,17 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,98-2,93 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 144: 2-Furan-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H19F6N5O, 519,15; m/z hallada, 520,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,32-8,31 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,53-7,52 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,92-6,87 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 3,64-3,52 (m, 4H), 3,30-3,23 (m, 2H), 3,01-2,95 (m, 2H).
Ejemplo 145: N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-furan-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H28F3N5O, 507,22; m/z hallada, 508,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,33-8,31 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 1H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,46-6,44 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 4H), 3,27-3,21 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 2H), 1,27 (s, 9H).
Ejemplo 146: 2-Furan-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H19F6N5O, 519,15; m/z hallada, 520,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,33-8,31 (m, 1H), 8,10-8,08 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8. 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41-7,39 (m, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,64-3,52 (m, 4H), 3,24-3,17 (m, 2H), 2,99-2,93 (m, 2H).
Ejemplo 147: N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-furan-3-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H28F3N5O, 507,22; m/z hallada, 508,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,33-8,31 (m, 1H), 8,09-8,07 (m, 1H), 7,80 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 6,95-6,93 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,64-3,52 (m, 4H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 1,28 (s, 9H).
Ejemplo 148: Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-[2-isoproril-7-(3-trifluorometil-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H22F3N7S, 485,16; m/z hallada, 486,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,56-8,53 (m, 1H), 8,34-8,31 (m, 1H), 7,85 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,57-3,54 (m, 2H), 3,21-3,16 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,98-2,95 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 149: 2-(2-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H19F6N5S, 535,13; m/z hallada, 536,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,33-8,31 (m, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,06-7,04 (m, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,65-3,53 (m, 4H), 3,26-3,20 (m, 2H), 3,00-2,94 (m, 2H).
Ejemplo 150: 2-(3-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H19F6N5S, 535,13; m/z hallada, 536 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 8,20-8,18 (m, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,84-7,78 (m, 3H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,72-3,60 (m, 4H), 3,35-3,26 (m, 2H), 3,08-3,02 (m, 2H).
Ejemplo 151: Sal de clorhidrato de 2-(1-Metiletil)-N-(4-metilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H26F3N5, 441,21; m/z hallada, 442,2 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,46-8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 3,68-3,58 (m, 4H), 3,35-3,30 (m, 2H), 3,21-3,15 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 152: 2-(1-Metiletil)-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H31F3N6O2S, 560,22; m/z hallada, 561,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 7,90-7,85 (m, 3H), 7,82-7,78 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,66-3,57 (m, 4H), 3,29-3,21 (m, 6H), 3,11-2,97 (m, 3H), 1,81-1,74 (m, 4H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 153: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H20F6N6S, 550,14; m/z hallada, 551,2 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,48-8,44 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,07-8,02 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 1H), 3,72-3,62 (m, 4H), 3,56-3,53 (m, 2H), 3,33-3,30 (m, 2H), 2,84 (s, 3H).
Ejemplo 154: N,N-Dimetil-4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-il}amino)bencenosulfonamida.
EM (ESI): masa calcd. para C25H29F3N6O2S, 534,20; m/z hallada, 535,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,42-8,40 (m, 1H), 7,92-7,89 (m, 3H), 7,78-7,75 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,69-3,60 (m, 4H), 3,29-3,24 (m, 2H), 3,14-3,06 (m, 1H), 3,04-3,00 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 1,36 (d, 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 155: N-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H22F7N5, 513,18; m/z hallada, 514,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,93-8,88 (m, 1H), 8,42-8,40 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,00-6,97 (m, 2H), 3,703,67 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,28-3,25 (m, 2H), 3,13-3,06 (m, 1H), 3,04-3,01 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 156: 1-[4-({2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]etanona.
EM (ESI): masa calcd. para C27H29F3N6O. 510,24; m/z hallada, 511,2 [M+HJ+]. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,98-7,95 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,66-7,64 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,813,74 (m, 4H), 3,64-3,55 (m, 4H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,71-1,60 (m, 6H).
Ejemplo 157: N-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H25F7N6, 554,20; m/z hallada, 555,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,81-3,73 (m, 4H), 3,63-3,55 (m, 4H), 3,13-3,07 (m, 2H), 2,91-2,85 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 6H).
Ejemplo 158: N,N-Dimetil-4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il}amino)bencenosulfonamida.
EM (ESI): masa calcd. para C27H32F3N7O2S, 575,23; m/z hallada, 576,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,42-8,40 (m, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 4H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,79-3,75 (m, 4H), 3,61-3,56 (m, 4H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,92-2,87 (m, 2H), 2,73 (s, 6H), 1,72-1,63 (m, 6H).
Ejemplo 159: N-[4-(1,1-Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H34F3N7O2, 569,27; m/z hallada, 570,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 8,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,77-3,71 (m, 4H), 3,64-3,55 (m, 4H), 3,11-3,06 (m, 2H), 2,88-2,83 (m, 2H), 1,71-1,59 (m, 6H), 1,41 (s, 9H).
Ejemplo 160: N-[4-(Metilsulfanil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H29F3N6S, 514,21; m/z hallada, 515,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,39 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,773,70 (m, 4H), 3,65-3,56 (m, 4H), 3,11-3,06 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,69-1,57 (m, 6H).
Ejemplo 161: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1-metil1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H31F3N6, 496,26; m/z hallada, 497,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,36 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96-6,86 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,72-3,56 (m, 4H), 3,27-3,16 (m, 4H), 3,05-2,90 (m, 6H), 2,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 162: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1,4,4-trimetil1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H35F3N6, 524,29; m/z hallada, 525,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,70-3,60 (m, 4H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,23-3,20 (m, 2H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,98-2,93 (m, 5H), 1,80-1,77 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,30 (s, 6H).
Ejemplo 163: Sal de clorhidrato de (1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H34F3N7, 537,28; m/z hallada, 538,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 6,75-6,72 (m, 1H), 6,66-6,62 (m, 1H), 4,093,78 (m, 6H), 3,69-3,61 (m, 4H), 3,31-3,25 (m, 2H), 2,92-2,87 (m, 5H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,741,66 (m, 6H).
Ejemplo 164: Sal de clorhidrato de [2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C31H38F3N7, 565,31; m/z hallada, 566,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02-6,93 (m, 2H), 6,78-6,69 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, 4H), 3,87-3,80 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 4H), 3,33-3,26 (m, 2H), 2,94-2,87 (m, 5H), 1,82-1,77 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 6H), 1,31 (s, 6H).
Ejemplo 165: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-pirrolidin-1il-piridin-3-il)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H30F3N7, 497,25; m/z hallada, 498,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,70-3,66 (m, 2H), 3,64-3,62 (m, 2H), 3,50-3,48 (m, 4H), 3,23-3,18 (m, 2H), 2,99-2,92 (m, 3H), 2,07-2,01 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 166: ((2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H25F7N6, 554,25; m/z hallada, 555,2 [M+H]+ RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,36 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,48 (t, J = 8,4 Hz, 1H). 7,16-7,11 (m, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,78-3,70 (m, 4H), 3,61-3,52 (m, 4H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,88-2,83 (m, 2H), 1,72-1,56 (m, 6H).
Ejemplo 167: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-piridin-4-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H20F6N6, 530,17; m/z hallada, 531,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,90 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,45-8,42 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 3,62-3,56 (m, 4H), 3,42-3,37 (m, 2H), 3,29-3,25 (m, 2H).
Ejemplo 168: Sal de ácido trifluoroac�tico de N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepinin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H29F3N7, 518,24; m/z hallada, 519,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,63-3,57 (m, 4H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,26-3,21 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
Ejemplo 169: N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H19ClF6N6, 564,13; m/z hallada, 565,4 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,76 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,75-3,61 (m, 4H), 3,41-3,32 (m, 2H), 3,13-3,06 (m, 2H).
Ejemplo 170: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H19F6N7, 531,16; m/z hallada, 532,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 9,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,43-8,41 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 3,77-3,72 (m, 2H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,43-3,38 (m, 2H), 3,25-3,19 (m, 2H).
Ejemplo 171: Sal de ácido trifluoroac�tico de N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H29F3N6, 518,24; m/z hallada, 519,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,84-8,82 (m, 1H), 8,45 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,27-8,23 (m, 1H), 8,09-8,00 (m, 2H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,54 (s, 4H), 7,16-7,12 (m, 1H), 3,72-3,63 (m, 4H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,30-3,26 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 172: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-piridin-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H20F6N6, 530,17; m/z hallada, 531,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,88-8,81 (m, 1H), 8,47-8,44 (m, 1H), 8,34-8,31 (m, 1H), 8,16 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 3,71-3,64 (m, 4H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,35-3,31 (m, 2H).
Ejemplo 173: Sal de ácido trifluoroac�tico de N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H19CIF6N6, 564,13; m/z hallada, 565,1 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,92-8,82 (m, 1H), 8,47-8,44 (m, 1H), 8,44-8,41 (m, 1H), 8,27 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,05-8,01 (m, 2H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 4H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,35-3,31 (m, 2H).
Ejemplo 174: 2-Metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propanoato de metilo.
EM (ESI): masa calcd. para C28H32F3N5O2, 527,25; m/z hallada, 528,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,39 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,703,60 (m, 7H), 3,25-3,20 (m, 2H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,98-2,95 (m, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 175: 2-Metil-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-il}amino)fenil]propanoato de metilo.
EM (ESI): masa calcd. para C30H35F3N6O2, 568,27; m/z hallada, 569,3 [M+H)+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,39 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,783,72 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,64-3,56 (m, 4H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,88-2,83 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 12H).
Ejemplo 176: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-piridin-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Un vial de microondas que contiene [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (Ejemplo 53; 100 mg, 0,20 mmoles), Pd2(dba)3(7,3 mg, 0,008 mmoles), tri-(2-furil)fosfina (7,4 mg, 0,032 mmoles), tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (49 mg, 0,260 mmoles) y ácido 3-piridilbor�nico (27 mg, 0,22 mmoles) se cerr� herméticamente y se evacu� bajo N2. Tras el lavado completo con N2 se a�adi� THF (3 ml). La mezcla de reacción se agit� a 50 �C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtr� a través de una almohadilla de tierra de diatomeas, se concentr� y se purificó directamente usando HPLC preparativa (condiciones como en el Ejemplo 54) dando el compuesto del título (40 mg, 40 %). EM (ESI): masa calcd. para C26H20F6N6, 530,17; m/z hallada, 531,2 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 9,32-9,28 (m, 1H), 8,54-8,36 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 3,64-3,57 (m, 4H), 3,42-3,37 (m, 2H), 3,29-3,24 (m, 2H).
Ejemplo 177: 2-[4-({2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propan-2-ol.
A una disolución de bromuro de metilmagnesio (170 ml de una disolución 3,0 M en Et2O, 0,51 mmoles) en THF a 0 �C se a�adi� una disolución de 1-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona (Ejemplo 156; 59,8 mg, 0,117 mmoles) en THF. La disolución se dej� calentar a ta durante 1 h, y se agit� a ta durante 5 min adicionales. Entonces, la mezcla de reacción se inactiv� con NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó (FCC) dando el compuesto del título (51 mg, 83 %). EM (ESI): masa calcd. para C28H33F3N6O, 526,27; m/z hallada, 527,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,77-3,69 (m, 4H), 3,63-3,53 (m, 4H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 2H), 1,70 (s, 1H), 1,66-1,60 (m, 6H), 1,54 (s, 6H).
Ejemplo 178: 2-[4-({2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propan-2-ol.
El compuesto del título se prepar� usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 167, empezando con 1-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]etanona (Ejemplo 96).
EM (ESI): masa calcd. para C26H30F3N5O, 485,24; m/z hallada, 486,2 [M+H]+.RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,693,58 (m, 4H), 3,25-3,17 (m, 2H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,98-2,92 (m, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 179: 1,1,1-Trifluoro-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol
El compuesto del título se prepar� usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 167, empezando con 2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona (preparada análogamente al Ejemplo 1). EM (ESI): masa calcd. para C26H27F6N5O, 539,21; m/z hallada, 540,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,40 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,59-7,54 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,71-3,60 (m, 4H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,09-3,02 (m, 1H), 3,01-2,96 (m, 2H), 2,42 (s, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 180: 1,1,1-Trifluoro-2-[4-({2-piperidin-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol.
El compuesto del título se prepar� usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 167, empezando con 2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona (preparada análogamente al Ejemplo 1). EM (ESI): masa calcd. para C28H30F6N6O, 580,24; m/z hallada, 581,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,54-7,51 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,80-3,71 (m, 4H), 3,66-3,56 (m, 4H), 3,12-3,06 (m, 2H), 2,90-2,84 (m, 2H), 2,37 (s, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,70-1,59 (m, 6H).
Ejemplo 181: 2-Metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il] 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propan-1-ol.
A una disolución de 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metilo (Ejemplo 174, 73 mg, 0,14 mmoles) en THF se a�adi� LiAlH4 (14,2 mg, 0,374 mmoles). Después de agitar a ta durante 4 h, la mezcla de reacción se inactiv� con Na2SO4 ac. sat. Entonces, la mezcla de reacción se filtr� a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se concentr�. El residuo en bruto se purificó (FCC) dando el compuesto del título (45,4 mg, 66 %). EM (ESI): masa calcd. para C27H32F3N5O, 499,26; m/z hallada, 500,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, (1,8 Hz, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,70-3,60 (m, 6H), 3,26-3,20 (m, 2H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,98-2,94 (m, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,34 (d, 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 182: 1-[4-({2-1-Metiletil-7-[3-trifluorometil]piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]etanol.
A una disolución de 1-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il)amino)fenil]etanona (Ejemplo 96; 37 mg, 0,079 mmoles) en MeOH se a�adi� NaBH4 (4,1 mg, 0,11 mmoles). La mezcla se agit� a ta durante 4 h, luego se concentr�. El residuo se redisolvi� en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó (FCC) dando el compuesto del título (32,1 mg, 86 %). EM (ESI): masa calcd. para C25H28F3N5O, 471,22; m/z hallada, 472,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,93-4,88 (m, 1H), 3,69-3,60 (m, 4H), 3,24-3,18 (m, 2H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,98-2,94 (m, 2H), 1,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 183: 2,2,2-Trifluoro-1-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol.
El compuesto del título se prepar� usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 172, empezando con 2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona (preparada análogamente al Ejemplo 1). EM (ESI): masa calcd. para C25H25F6N5O, 525,20; m/z hallada, 526,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,32-8,30 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,54-3,51 (m, 2H), 3,17-3,12 (m, 2H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,90-2,87 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 1H), 1,26-1,23 (m, 6H).
Ejemplo 184: ácido 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoico.
A una disolución de 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metilo (Ejemplo 174; 63 mg, 0,12 mmoles) en 1:2 de THF:H2O (3 ml:6 ml) se a�adi� hidróxido de litio monohidratado (8,0 mg, 0,19 mmoles). La mezcla se calentó a 60 �C durante 5
h. El THF se elimin� a presión reducida, y la disolución resultante se acidific� hasta pH neutro con HCl ac. al 10 %. Entonces, la disolución se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó (FCC) dando el compuesto del título (37 mg, 60 %). EM (ESI): masa calcd. para C27H30F3N5O2, 513,24; m/z hallada, 514,1 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,45-8,42 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 4H), 3,21-3,16 (m, 2H), 3,13-3,08 (m, 2H), 3,01-2,93 (m, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 185: Sal de ácido trifluoroac�tico de ácido 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzoico.
El compuesto del título se prepar� usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 184, empezando con 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)benzoato de metilo (Ejemplo 103) y se purificó usando HPLC preparativa. EM (ESI): masa calcd. para C24H24F3N5O2, 471,19; m/z hallada, 472,1 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,46-8,43 (m, 1H), 8,07-8,01 (m, 3H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 1H), 3,68-3,58 (m, 4H), 3,34-3,30 (m, 2H), 3,24-3,20 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 186: ácido 2-metil-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoico.
El compuesto del título se prepar� usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 184, empezando con 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-il}amino)fenil]propanoato de metilo (Ejemplo 174). EM (ESI): masa calcd. para C29H33F3N6O2, 554,26; m/z hallada, 555,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,76-3,70 (m, 4H), 3,62-3,54 (m, 4H), 3,07-3,03 (m, 2H), 2,85-2,80 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 12H).
Los siguientes Ejemplos 187-190 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 17, sustituyendo las amidinas apropiadas en la Etapa A y las aminas en la Etapa E.
Ejemplo 187: Sal de clorhidrato de 2-(1-metiletil)-N-(5-metilpirazin-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C22H24F3N7, 443,20; m/z hallada, 444,1 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 9,15-9,13 (m, 1H), 8,44-8,41 (m, 1H), 8,39-8,38 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 3,66-3,53 (m, 4H), 3,39-3,33 (m, 2H); 3,27-3,21 (m, 2H), 3,19-3,09 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 188: Sal de clorhidrato de N-[6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H21CIF6N6, 530,14; m/z hallada, 531,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,57-8,52 (m, 1H), 8,47-8,44 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 4,09-3,99 (m, 1H), 3,93-3,84 (m, 2H), 3,71-3,64 (m, 4H), 3,21-3,13 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Ejemplo 189: Sal de clorhidrato de [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-(6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H24F6N6O, 526,19; m/z hallada, 527,2 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,48-8,45
(m, 1H), 8,10-8,02 (m, 2H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,44-3,39 (m, 2H), 3,34-3,28 (m, 2H), 3,24-3,17 (m, 1H), 1,41-1,39 (m, 6H).
Ejemplo 190: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H19F6N7, 531,16; m/z hallada, 532,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,96-8,92 (m, 2H), 8,92-8,89 (m, 2H), 8,66-8,63 (m, 1H), 8,44 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 3,64-3,55 (m, 4H), 3,48-3,40 (m, 2H), 3,30-3,27 (m, 2H).
Los Ejemplos 191-192 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 17, sustituyendo las amidinas apropiadas en la Etapa A, las aminas en la Etapa E, y sustituyendo Pd(OAc)2 con Pd2(dba)3 (5 % en moles) y DCPB con 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-tbutilfosfino)ferroceno (Qphos, 10 % en moles).
Ejemplo 191: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimio[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometilpirazin-2-il)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C22H21F6N7, 497,18; m/z hallada, 498,2 [M+H]+ RMN 1H (CDCl3): 10,02-10,01 (m, 1H), 8,56-8,55 (m, 1H), 8,40-8,38 (m, 1H). 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 3,673,55 (m, 4H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,16-3,04 (m, 3H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 192: [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5trifluorometil-pirazin-2-il)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H24F6N8, 538,20; m/z hallada, 539,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 9,76-9,73 (m, 1H), 8,56-8,54 (m, 1H), 8,42-8,40 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 3,81-3,75 (m, 4H), 3,62-3,53 (m, 4H), 3,15-3,09 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 2H), 1,75-1,58 (m, 6H).
Los siguientes Ejemplos 193-197 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 39, sustituyendo las carboximidamidinas apropiadas en la Etapa A y aminas en la Etapa C.
Ejemplo 193: 2-(4-Metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H26F6N8, 552,22; m/z hallada, 553,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,50-8,48 (m, 1H), 8,41-8,38 (m, 2H), 7,90-7,86 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,97-6,94 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 4H), 3,58-3,52 (m, 4H), 3,13-3,08 (m, 2H), 2,95-2,91 (m, 2H), 2,51-2,47 (m, 4H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 194: 2-Azepan-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifuorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H27F6N7, 551,22; m/z hallada, 552,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,49-8,48 (m, 1H), 8,40-8,38 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 3,81-3,72 (m, 4H), 3,59-3,52 (m, 4H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,94-2,90 (m, 2H), 1,84-1,78 (m, 4H), 1,59-1,55 (m, 4H).
Ejemplo 195: N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H28F6N8, 554,23; m/z hallada, 555,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,49-8,48 (m, 1H), 8,40-8,38 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,57-3,52 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,11-3,09 (m, 2H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,55-2,50 (m, 2H), 2,30 (s, 6H).
Ejemplo 196: N2-Metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H25F6N7O, 541,20; m/z hallada, 542,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,49-8,48 (m, 1H), 8,40-8,39 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,97-6,94 (m, 1H), 3,84-3,80 (m, 2H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,56-3,53 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,11-3,09 (m, 2H), 2,93-2,91 (m, 2H).
Ejemplo 197: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-azetidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H21F6N7, 509,18; m/z hallada, 510,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,69 (s, 1H), 8,47-8,42 (m, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 4,37-4,32 (m, 4H), 3,63-3,58 (m, 2H), 3,55-3,51 (m, 2H), 3,29-3,24 (m, 2H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,57-2,48 (m, 2H).
Los siguientes Ejemplos 198-201 se prepararon usando procedimientos de reducción análogos a aquellos descritos en la solicitud de publicación de patente de EE.UU. 2000/006150343.
Ejemplo 198: Sal de ácido trifluoroac�tico de N-{2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5,d]azepin-4-il}benceno-1,4-diamina.
El compuesto del título se prepar� a partir de 2-(1-metiletil)-N-(4-nitrofenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Ejemplo 136). EM (ESI): masa calcd. para C23H25F3N6, 442,21; m/z hallada, 443,1 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,38-8,36 (m, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 4H), 3,27-3,24 (m, 2H), 3,14-3,11 (m, 2H), 3,03-2,96 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 199: 4-(1,1-Dimetiletil)-N1-{2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il}benceno-1,3-diamina.
El compuesto del título se prepar� a partir de N-[4-(1,1-dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-(1-metiletil)-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Ejemplo 143). EM (ESI): masa calcd. para C27H33F3N6, 498,27; m/z hallada, 499,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,31-8,29 (m, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,82-3,70 (s a, 2H), 3,59-3,51 (m, 4H), 3,16-3,10 (m, 2H), 3,02-2,91 (m, 1H), 2,87-2,82 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 200: 4-(1,1-Dimetiletil)-N1-{2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il}benceno-1,3-diamina.
El compuesto del título se prepar� a partir de N-[4-(1,1-dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-piperidin-1-il-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Ejemplo 159). EM (ESI): masa calcd. para C29H35F3N7, 539,30; m/z hallada, 540,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,83-3,74 (m, 6H), 3,63-3,56 (m, 4H), 3,10-3,05 (m, 2H), 2,85-2,80 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 6H), 1,43 (s, 9H).
Ejemplo 201: 7-[5-Amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
El compuesto del título se prepar� a partir de N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[5-nitro-3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Ejemplo 290). EM (ESI): masa calcd. para C27H33F3N6, 498,27; m/z hallada, 499,5 [M+H]+.RMN 1H (CDCl3): 7,99-7,95 (m, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,387,32 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,75-3,68 (m, 2H), 3,25-3,18 (m, 4H), 3,19-3,12 (m, 2H), 3,08-2,97 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 2H), 1,61-1,48 (m, 9H), 1,35-1,30 (m, 6H).
Los siguientes Ejemplos 202-206 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 52, sustituyendo las amidinas apropiadas en la Etapa A y aminas en la Etapa C.
Ejemplo 202: N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H28F3N5S, 487,20; m/z hallada, 488,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 2H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,60-3,57 (m, 2H), 3,18-3,14 (m, 2H), 2,94-2,90 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Ejemplo 203: N-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C22H18ClF6N5S, 533,09; m/z hallada, 534,1 [M+H]+. RMN 1H (DMSO): 9,48 (s, 1H), 9,16-9,14 (m, 1H), 8,74-8,71 (m, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,41-8,39 (m, 1H), 7,817,78 (m, 1H), 4,20-4,17 (m, 4H), 3,78-3,72 (m, 4H), 2,91 (s, 3H).
Ejemplo 204: 2-(Metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H21F6N5S, 513,14; m/z hallada, 514 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 6,99-6,92 (m, 1H), 6,42 (sa, 1H), 3,68-3,62 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,21-3,15 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 205: 2-(Metilsulfanil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H27F3N6S, 500,20; m/z hallada, 501 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 6,41 (sa, 1H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,23 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,93-2,83 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,03-1,93 (m, 2H).
Ejemplos 206: 2-(Metilsulfanil)7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H31F3N6S, 528,23; m/z hallada, 529 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,4, 4,7 Hz, 1H), 6,84-6,78 (m, 2H), 6,41 (sa, 1H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,17-3,11 (m, 2H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,28 (s, 6H).
Los Ejemplos 207-211 se sintetizaron de un modo similar al Ejemplo 53 sustituyendo las aminas apropiadas en la Etapa C del Ejemplo 52.
Ejemplo 207: N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
El compuesto del título se prepar� empezando con N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Ejemplo 202). EM (ESI): masa calcd.
para C25H28F3N5O2S, 519,19; m/z hallada, 520,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40- . 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,00-6,96 (m; 1H), 6,77 (s, 1H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,36-3,31 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,07-3,02 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
Ejemplo 208: 2-(Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
El compuesto del título se prepar� empezando con 2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amida (Ejemplo 206). EM (ESI): masa calcd. para C27H31F3N6O2S, 560,22; m/z hallada, 561 [M+H]+.RMN 1H (CDCl3): 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 0,6H), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 0,4H), 8,43-8,37 (m, 1H), 8,07-7,94 (m, 1H), 7,91-7,85 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,02-6,95 (m, 1H), 5,75-5,40 (m, 1H), 3,93-3,78 (m, 2H), 3,68-3,47 (m, 7H), 3,44-3,21 (m, 4H), 2,90 (s, 1,5H), 2,87 (s, 1,5H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 1,5H), 1,35 (s, 1,5H).
Ejemplo 209: 2-(Metilsulfonil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
El compuesto del título se prepar� empezando con 2-(metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Ejemplo 204). EM (ESI): masa calcd. para C23H21 F6N5O2S, 545,13; m/z hallada, 546 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 7,4, 4,7 Hz, 1H), 6,71 (sa, 1H), 3,74-3,67 (m, 2H), 3,66-3,59 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 210: 2-(1-Metiletil)-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
El compuesto del título se prepar� empezando con 2-(1-metiletil)-N-[4-(metilsulfanil)fenil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Ejemplo 135). EM (ESI): masa calcd. para C24H26F3N5O2S, 505,18; m/z hallada, 506,4 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 1H), 7,92-7,86 (m, 5H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,69-3,57 (m, 4H), 3,28-3,21 (m, 2H), 3,11-3,04 (m, 4H), 3,02-2,99 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 211: 5-Cloro-6-[2-(metilsulfonil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin7-il]piridin-3-carboxilato de metilo.
El compuesto del título se prepar� a partir de 5-cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 303). EM (ESI): masa calcd. para C23H21ClF3N5O4S, 555,10; m/z hallada, 556,1 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,50 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,64 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 3,86-3,71 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,263,11 (m, 2H), 3,02-2,95 (m, 2H).
Los siguientes Ejemplos 212-277 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 55, sustituyendo las aminas apropiadas.
Ejemplo 212: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-(1,1-dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H24F6N6O2S, 586,16; m/z hallada, 587,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 9,89-9,69 (m, 1H), 8,49-8,34 (m, 1H), 7,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,68-7,54 (m, 4H), 7,05 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 4,15-4,08 (m, 2H), 3,68-3,52 (m, 4H), 3,43-3,34 (m, 2H), 3,28-3,08 (m, 4H), 2,39-2,23 (m, 2H), 1,82-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 213: Sal de ácido trifluoroac�tico de N2-[2-(metiloxi)etil]-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H24F6N6O, 526,19; m/z hallada, 527,5 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz; 2H), 7,14 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,58-3,47 (m, 6H), 3,33-3,31 (m, 3H), 3,20-3,15 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 2H).
Ejemplo 214: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-[3-(metiloxi)piperidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H28F6N6O, 566,22; m/z hallada, 567,6 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,47-8,43
(m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 4H), 7,17-7,10 (m, 1H), 3,91-3,67 (m, 3H), 3,65-3,50 (m, 5H), 3,433,36 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,12-3,07 (m, 2H), 1,95-1,73 (m, 3H), 1,61-1,50 (m, 1H).
Ejemplo 215: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-{(2S)-2-[(metiloxi)metil]pirrolidin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H28F6N6O, 566,22; m/z hallada, 567,6 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,46-8,43 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 4,34-4,25 (m, 1H), 3,66-3,37 (m, 9H), 3,29-3,20 (m, 4H), 3,14-3,07 (m, 2H), 2,23-1,90 (m, 4H).
Ejemplo 216: Sal de ácido trifluoroac�tico de N2-(furan-2-ilmetil)-N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H24F6N6O, 562,19; m/z hallada, 563,5 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,46-8,43 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 3,2, 1,9 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,65-3,58 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,34-3,30 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,14-3,09 (m, 2H).
Ejemplo 217: 2-Azetidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H21F6N7, 509,18; m/z hallada, 510,1 [M+H]+. RMN 1H (DMSO): 9,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 3,45-3,38 (m, 4H), 3,00-2,96 (m, 4H), 2,27-2,22 (m, 2H).
Ejemplo 218: Sal de ácido trifluoroac�tico de N2,N2-dimetil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-{[6-(trifluorometil)piridin3-il]metil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H23F6N7, 511,19; m/z hallada, 512,4 [M+H]. RMN 1H (MeOD): 8,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,54-3,49 (m, 2H), 3,24-3,20 (m, 2H), 3,13 (s, 6H), 2,96-2,93 (m, 2H).
Ejemplo 219: Sal de ácido trifluoroac�tico de N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H29F6N7, 553,24; m/z hallada, 554,2 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,48-8,45 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 3,93 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,36-3,31 (m, 2H), 3,29-3,24 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,57 (s, 6H).
Ejemplo 220: 2-(4-Metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;
EM (ESI): masa calcd. para C25H26F6N8, 552,22; m/z hallada, 553,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,40-8,37 (m, 1H), 8,14 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,82-3,75 (m, 4H), 3,63-3,53 (m, 4H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,50-2,43 (m, 4H), 2,34 (s, 3H).
Ejemplo 221: N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H26ClF6N7, 585,18; m/z hallada, 586,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,84-3,77 (m, 4H), 3,62-3,52 (m, 4H), 3,13-3,03 (m, 2H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,51-2,46 (m, 4H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 222: 2-Azepan-1-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H28F6N6, 550,23; m/z hallada, 551,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,36 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,78-3,67 (m, 4H), 3,63-3,53 (m, 4H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,89-2,83 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 4H), 1,65-1,47 (m, 4H).
Ejemplo 223: 2-Azepan-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H27F6N7, 551,22; m/z hallada, 552,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,40-8,34 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,76-3,68 (m, 4H), 3,63-3,52 (m, 4H), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,93-2,87 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 4H), 1,60-1,49 [(m, 4H) simultáneo con pico de agua].
Ejemplo 224: 2-Azepan-1-il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H27ClF6N6, 584,19; m/z hallada, 585,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,36 (m, 1H), 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,80-3,68 (m, 4H), 3,62-3,52 (m, 4H), 3,12-3,03 (m, 2H), 2,89-2,83 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 4H), 1,61-1,50 [(m, 4H) simultáneo con pico de agua].
Ejemplo 225: N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H28F6N8, 554,23; m/z hallada, 555,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,77 (s, 1H), 8,40-8,37 (m, 1H), 8,36-8,32 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,78-3,67 (m, 2H), 3,63-3,52 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 2H), 2,94-2,87 (m, 2H), 2,54-2,46 (m, 2H), 2,28 (s, 6H).
Ejemplo 226: N4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-[2-(dimetilamina)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H28ClF6N7, 587,20; m/z hallada, 588,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,61-3,49 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,892,82 (m, 2H), 2,54-2,48 (m, 2H), 2,28 (s, 6H).
Ejemplo 227: Sal de ácido trifluoroac�tico de N4-[(3,4-diclorofenil)metil]-N2[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H30Cl2F3N7, 567,19; m/z hallada, 568,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,42 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,62-3,58 (m, 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,29-3,22 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,01-2,96 (m, 2H), 2,78 (s, 6H).
Ejemplo 228: Sal de ácido trifluoroac�tico de N2-metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H25F6N7O, 541,20; m/z hallada, 542,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,47-8,44 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 3,79 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,65-3,53 (m, 6H), 3,32 (s, 3H), 3,32-3,29 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,15-3,11 (m, 2H).
Ejemplo 229: Sal de ácido trifluoroac�tico de N4-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H25ClF6N6O, 574,17; m/z hallada, 575,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,65-3,58 (m, 4H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,33-3,30 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,12-3,07 (m, 2H).
Ejemplo 230: Sal de ácido trifluoroac�tico de N4-[(3,4-diclorofenil)metil]-N2-metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H27Cl2F3N6O, 554,16; m/z hallada, 554,2 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,428,39 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,70 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,61-3,57 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,24-3,19 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,98-2,93 (m, 2H).
Ejemplo 231: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-azetidin-1-il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H21ClF6N6, 542,14; m/z hallada, 543,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,46-8,43 (m, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,76-7,73 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 1H), 4,30 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 3,62-3,58 (m, 2H), 3,55-3,49 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 2H), 2,55-2,45 (m, 2H).
Ejemplo 232: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-azetidin-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H23Cl2F3N6, 522,13; m/z hallada, 523,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,43-8,35 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H), 4,62-4,55 (m, 2H), 4,23-4,13 (m, 4H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 2H), 3,16-3,09 (m, 2H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,49-2,37 (m, 2H).
Ejemplo 233: Sal de ácido trifluoroac�tico de N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3
(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H25ClF6N6, 570,17; m/z hallada, 571,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,47-8,44 (m, 1H), 8,06-7,98 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 3,79-3,71 (m, 4H), 3,63-3,56 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 2H), 1,81-1,66 (m, 6H).
Ejemplo 234: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H25F6N7, 537,21; m/z hallada, 538,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18-7,113 (m, 1H), 3,74-3,68 (m, 4H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,32-3,27 (m, 2H), 3,143,09 (m, 2H), 1,78-1,62 (m, 6H).
Ejemplo 235: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H28F6N6O, 566,22; m/z hallada, 566,2 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,45 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 4H), 7,18-7,12 (m, 1H), 4,19 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,69-3,58 (m, 4H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 2H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,80-2,69 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Ejemplo 236: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H28F6N6O, 566,22; m/z hallada, 567,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,47-8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,74-7,68 (m, 4H), 7,17-7,12 (m, 1H), 4,20 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,71-3,58 (m, 4H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,30-3,26 (m, 2H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,80-2,68 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Ejemplo 237: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-(1,4-oxazepan-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H26F6N6O, 552,20; m/z hallada, 553,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97-6,89 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,94-3,85 (m, 4H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,63-3,54 (m, 4H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,91-2,85 (m, 2H), 2,04-1,95 (m, 2H).
Ejemplo 238: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H24F8N6, 572,19; m/z hallada, 573,1 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,46-8,43 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,73-7,67 (m, 4H), 7,16-7,11 (m, 1H), 4,02 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,79-3,74 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,30-3,27 (m, 2H), 3,13-3,08 (m, 2H), 2,21-2,09 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 2H).
Ejemplo 239: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-(4-metilpiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H28F6N6, 550,2; m/z hallada, 551,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,47-8,43 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,75-7,67 (m, 4H), 7,18-7,10 (m, 1H), 4,34 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,66-3,57 (m, 2H), 3,57-3,51 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 3,15-3,02 (m, 4H), 1,85-1,67 (m, 3H), 1,29-1,09 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 240: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H28F6N6, 550,2; m/z hallada, 551,6 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,47-8,43 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,75-7,67 (m, 4H), 7,19-7,10 (m, 1H), 4,32-4,15 (m, 2H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,573,51 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 3,13-3,01 (m, 3H), 2,82-2,66 (m, 1H), 1,93-1,73 (m, 2H), 1,73-1,45 (m, 2H), 1,341,17 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 241: 2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H20F8N6, 544,16; m/z hallada, 545,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18-7,11 (m, 1H), 4,64-4,59 (m, 4H), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,16-3,10 (m, 2H).
Ejemplo 242: 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H24F8N6, 572,19; m/z hallada, 573,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63-7,55 (m, 4H), 6,98-6,91 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,95-3,88 (m, 4H), 3,62-3,58 (m, 2H), 3,58-3,54 (m, 2H), 3,11-3,06 (m, 2H), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,04-1,93 (m, 4H).
Ejemplo 243: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H22F8N6, 558,18 m/z hallada, 559,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,661 Hz, 2H), 7,16-7,11 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 2H), 3,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,31-3,27 (m, 2H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 2H).
Ejemplo 244: 2-(2-Metilpirrolidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H26F6N6, 536,21; m/z hallada, 537,6 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 3,68-3,49 (m, 6H), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,74-1,65 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 245: Sal de ácido trifluoroac�tico de N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1,4-oxazepan-4-il)-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H25ClF6N6O, 586,17; m/z hallada, 587,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,46-8,44 (m, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 3,92-3,81 (m, 6H), 3,803,76 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,36-3,32 (m, 2H), 3,13-3,09 (m, 2H).
Ejemplo 246: Sal de clorhidrato de 2-(2-metilpiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H28F6N6, 550,23; m/z hallada, 551,6 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74-7,68 (m, 4H), 7,17-7,11 (m, 1H), 4,70-4,63 (m, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 2H), 3,30-3,26 (m, 2H), 3,24-3,15 (m, 1H), 3,12-3,07 (m, 2H), 1,85-1,62 (m, 5H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 247: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H24F6N6O2S, 586,16; m/z hallada, 587,1 [M+H]+. RMN 1H ((CD3)2CO): 8,468,44 (m, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 1H), 4,31-4,25 (m, 4H), 3,563,48 (m, 4H), 3,14-3,04 (m, 6H), 2,07-2,04 (m, 2H).
Ejemplo 248: N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-pirrolidin-1-il-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H33F3N6, 510,27; m/z hallada, 511,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38-8,36 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,61-3,56 (m, 8H), 3,09-3,06 (m, 2H), 2,86-2,82 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo 249: 2-Azetidin-1-il-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H31F3N6, 496,26; m/z hallada, 497,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38-8,37 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,15-4,10 (m, 4H), 3,62-3,54 (m, 4H), 3,10-3,05 (m, 2H), 2,86-2,81 (m, 2H), 2,35-2,28 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
Ejemplo 250: 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H25F6N7, 537,21; m/z hallada, 538,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,49-8,47 (m, 1H), 8,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,40-8,39 (m, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 3,79-3,74 (m, 4H), 3,58-3,52 (m, 4H), 3,12-3,06 (m, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 1,73-1,59 (m, 6H).
Ejemplo 251: N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H27Cl2F3N6, 551,16; m/z hallada, 551,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,36-8,35 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,44-7,43 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 6,92-6,89 (m, 1H), 4,82-4,79 (m, 1H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,69-3,65 (m, 4H), 3,57-3,52 (m, 4H), 3,03-2,99 (m, 2H), 2,72-2,69 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 4H).
Ejemplo 252: N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H36F3N7, 539,30; m/z hallada, 540,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,84-3,76 (m, 4H), 3,64-3,55 (m, 4H), 3,09-3,04 (m, 2H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,51-2,42 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Ejemplo 253: 2-Azepan-1-il-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C30H37F3N6, 538,30; m/z hallada, 539,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,76-3,70 (m, 4H), 3,63-3,56 (m, 4H), 3,08-3,04 (m, 2H), 2,86-2,82 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 4H), 1,58-1,52 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo 254: N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H38F3N7, 541,31; m/z hallada, 542,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38-8,37 (m, 1H), 7,86-7,85 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,72-3,70, (m, 2H), 3,63-3,55 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 3,08-3,04 (m, 2H), 2,86-2,82 (m, 2H), 2,52-2,46 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,31 (s, 9H).
Ejemplo 255: 2-Azepan-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H29Cl2F3N6, 564,18; m/z hallada, 565,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,37-8,35 (m, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,43-7,42 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 4,834,79 (m, 1H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,69-3,52 (m, 8H), 3,03-3,00 (m, 2H), 2,72-2,69 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 4H), 1,52-1,47 (m, 4H).
Ejemplo 256: N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H28Cl2F3N7, 565,17; m/z hallada, 566,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,37-8,35 (m, 1H), 7,86-7,84. (m, 1H), 7,44-7,43 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 4:864,82 (m, 1H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,77-3,69 (m, 4H), 3,57-3,52 (m, 4H), 3,04-3,00 (m, 2H), 2,73-2,69 (m, 2H), 2,43-2,39 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 257: N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H35F3N6O, 528,28; m/z hallada, 529,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38-8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,77 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,62-3,56 (m, 6H), 3,34 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,07-3,05 (m, 2H), 2,86-2,82 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo 258: N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H23ClF6N6, 556,16; m/z hallada, 557,4 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,38 (m, 1H), 8,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,65-3,53 (m, 8H), 3,14-3,06 (m, 2H), 2,90-2,84 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 4H).
Ejemplo 259: [1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2-il)piperidin-2-il]metanol.
EM (ESI): masa calcd. para C27H28F6N6O, 566,22; m/z hallada, 567,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,944,87 (m, 1H), 4,58-4,51 (m, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,61-3,53 (m, 4H), 3,15-3,04 (m, 3H), 2,892,84 (m, 2H), 1,78-1,57 (m, 5H).
Ejemplo 260: Sal de clorhidrato de [(2S)-1-(4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrin-2-il]metanol.
EM (ESI): masa calcd. para C26H26F6N6O, 552,21; m/z hallada, 553,1 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,48-8,45 (m, 1H), 8,06-8,01 (m, 1H), 7,86-7,81 (m, 2H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 4,26-4,14 (m, 1H), 3,87-3,49 (m, 8H), 3,30-3,19 (m, 2H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,23-1,85 (m, 4H).
Ejemplo 261: Sal de clorhidrato de [(2R)-1-(4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol.
EM (ESI): masa calcd. para C26H26F6N6O, 552,21; m/z hallada, 553,1 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,47-8,44 (m, 1H), 8,04-8,01 (m, 1H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,71-7,69 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 3,84-3,52 (m, 8H), 3,28-3,20 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 2H), 2,22-1,85 (m, 4H).
Ejemplo 262: Sal de clorhidrato de [(2S)-1-(7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol.
EM (ESI): masa calcd. para C25H2SF6N7O, 553,20; m/z hallada, 554,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,66-8,62 (m, 1H), 8,50-8,40 (m, 2H), 8,07-8,01 (m, 1H), 7,94-7,89 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 5,15-5,03 (m, 1H), 3,91-3,56 (m, 10H), 3,09-2,98 (m, 2H), 2,16-1,99 (m, 4H).
Ejemplo 263: N2-[(3R)-Tetrahidrofurano-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H23F6N7O, 539,19; m/z hallada, 540,2 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,56-8,54 (m, 1H), 8,46-8,43 (m, 2H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 1H), 4,55-4,49 (m, 1H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 4H), 3,10-3,01 (m, 4H), 2,36-2,26 (m, 1H), 2,01-1,92 (m, 1H).
Ejemplo 264: N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-N2-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4 5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H33F3N6O 526,27; m/z hallada, 527,3 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,33-8,32 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 3,85-3,76 (m, 2H), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,52 (dd, J = 9,0, 3,9 Hz, 1H), 3,37-3,34 (m, 4H), 2,92-2,84 (m, 4H), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,81-1,74 (m, 1H), 1,22 (s, 9H).
Ejemplo 265: Sal de ácido trifluoroac�tico de N2-(tetrahidro-furan-3-il-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometilpiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H24F6N6O 538,19; m/z hallada, 539,2 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,49-8,46 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,19-7,15 (m, 1H), 4,42-4,38 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,71 (dd, J = 9,5, 3,2 Hz, 1H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,57-3,55 (m, 2H), 3,23-3,18 (m, 2H), 3,14-3,10 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H).
Ejemplo 266: N2-Metil-N2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4 [6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H25F6N7, 525,21; m/z hallada, 526,2 [M+H]+.
Ejemplo 267: N2-Ciclohexil-N2-metil-N4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H32F6N6, 578,26; m/z hallada, 579,3 [M+H]+.
Ejemplo 268: 2-(7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H26F6N6, 548,521 m/z hallada, 549,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,97-6,94 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,62-3,56 (m, 4H), 3,12-3,10 (m, 2H), 2,91-2,89 (m, 2H), 1,84-1,80 (m, 4H), 1,51-1,46 (m, 4H).
Ejemplo 269: 2-[2-(1-Metiletil)pirrolidin-1-il]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pirridin-2-il-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H32F6N6, 578,26; m/z hallada, 579,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 2H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,04-4,02 (m, 1H), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 4H), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,11-3,08 (m, 2H), 2,89-2,86 (m, 2H), 2,42-2,37 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 3H), 0,86 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 9,0 Hz, 3H).
Ejemplo 270: N2-(Ciclohexilmetil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4 -[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H29F6N7, 565,24; m/z hallada, 566,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,75 (s, 1H), 8,40-8,38 (m, 2H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97-6,94 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,60-3,55 (m, 4H), 3,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,08-3,05 (m, 2H), 2,91-2,89 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 3H), 1,68-1,64 (m, 1H), 1,63-1,51 (m, 3H), 1,27-1,22 (m, 3H), 1,02-0,94 (m, 2H).
Ejemplo 271: [4-[4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2-il)morfolin-2-il]metanol.
EM (ESI): masa calcd. para C26H26F6N6O2, 568,20; m/z hallada, 569,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,38 (m, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,62 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,484,38 (m, 2H), 4,04-4,01 (m, 1H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 3H), 3,61-3,52 (m, 4H), 3,10-3,06 (m, 3H), 2,892,86 (m, 3H), 2,03-1,95 (m, 1H).
Ejemplo 272: N2-Metil-N2-(1-metiletil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5,d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H26F6N6, 524,21; m/z hallada, 525,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95-6,92 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 3,61-3,56 (m, 4H), 3,11-3,07 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,90-2,84 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 273: [4-(4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2-il)morfolin-2-il]metanol.
EM (ESI): masa calcd. para C27H28F6N6O2, 582,22; m/z hallada, 583,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 8,04 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,434,34 (m, 2H), 4,02-3,98 (m, 1H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,66-3,55 (m, 7H), 3,11-3,08 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,892,80 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,99 (s a, 1H).
Ejemplo 274: 2-[2-(1-Metiletil)pirrolidin-1-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H29F6N7, 565,24; m/z hallada, 566,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,41-8,40 (m, 1H), 8,14-8,11 (m, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,47 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,06-4,03 (m, 1H), 3,79-3,75 (m, 1H), 3,71-3,56 (m, 7H), 3,13-3,05 (m, 3H), 2,95-2,85 (m, 3H), 2,07 (2,04 (m, 1H).
Ejemplo 275: N2-Ciclohexil-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H29F6N7, 565,24; m/z hallada, 566,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,70 (s, 1H), 8,42 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,39-8,38 (m, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,61 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,49 (s a, 1H), 3,61-3,55 (m, 4H), 3,11-3,08 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,91-2,88 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,751,71 (m, 3H), 1,52-1,12 (m, 5H).
Ejemplo 276: 2-(2S o 2R)-2-Metilpiperidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H28F6N6, 550,23; m/z hallada, 551,3 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD) 8,53-8,35 (m, 1H), 8,08-7,97 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18-7,07 (m, 1H), 3,59-2,87 (m, 12H), 2,02-1,52 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H). [a]D 20 = +58,2 (c = 0,005, MeOH).
Ejemplo 277: 2-[(2R o 2S)-2-Metilpiperidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H28F6N6, 550,23; m/z hallada, 551,3 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD 8,54-8,33 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17-7,07 (m, 1H), 3,60-3,37 (m, 2H), 3,36-3,31 (m, 2H), 3,11-2,97 (m, 4H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,66-1,60 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,89 Hz, 3H). [a]D 20 = 53,8 (c = 0,005, MeOH).
Los siguientes Ejemplos 278-280 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 54, sustituyendo las aminas apropiadas.
Ejemplo 278: Sal de ácido trifluoroac�tico de N2-(2-metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H24F6N6, 558,19; m/z hallada, 559,4 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H). 3,66-3,62 (m, 2H), 3,57-3,54 (m, 2H), 3,27-3,23 (m, 2H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 279: Sal de ácido trifluoroac�tico de N2-(3-metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H24F6N6, 558,20; m/z hallada, 559,1 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17-7,11 (m, 3H), 7,01-6,96 (m, 1H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,59-3,55 (m, 2H), 3,35 (s, 1H), 3,26-3,23 (m, 2H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 280: Sal de ácido trifluoroac�tico de N2-(4-metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H24F6N6, 558,20; m/z hallada, 559,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,46 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,59-3,53 (m, 2H); 3,25-3,19 (m, 2H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,33 (s, 3H).
Los siguientes Ejemplos 281-295 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 26, sustituyendo las 2-cloropiridinas apropiadas en la Etapa C y las anilinas en la etapa E.
Ejemplo 281: N-{2-[2-(1-Metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7il]piridin-3-il}metanosulfonamida.
El compuesto del título se prepar� usando procedimientos análogos a aquellos descritos por Richardson,
T.I. y col., J. Med. Chem. 2004, 47, 744) a partir de [7-(2-amino-fenil)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (Ejemplo 84). EM (ESI): masa calcd. para C24H27F3N6O2S, 520,20; m/z hallada, 521,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,11 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,82-7,76 (m, 3H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,81-6,51 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 4H), 3,28-3,20 (m, 2H), 3,15-3,13 (m, 3H), 3,11-3,03 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 282: 2-(1-Metiletil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
El compuesto del título se prepar� análogamente a los procedimientos descritos en el Ejemplo 26, sustituyendo 2-cloro-3-metanosulfonil-piridina (J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082) en la Etapa C. EM (ESI): masa calcd. para C23H25F3N6O2S, 506,17; m/z hallada, 507,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,78 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 8,09-8,07 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 5,96-5,78 (m, 1H), 4,25-4,00 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,20-3,13 (m, 2H), 2,95-2,91 (m, 2H), 2,91-2,81 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 283: 7-[3-(Metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina.
El compuesto del título se prepar� análogamente a los procedimientos descritos en el Ejemplo 26, sustituyendo 2-cloro-3-metanosulfonil-piridina (J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082) en la Etapa C. EM (ESI): masa calcd. para C21H20F3N5O2S, 463,13; m/z hallada, 464 [M+H)+. RMN 1H (CDCl3): 8,66-8,60 (m, 1H), 8,55 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,59-3,54 (m, 2H), 3,39-3,28 (m, 2H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,99 (s, 3H).
Ejemplo 284: 7-(3-Aminopiridin-2-il)-N-[4-(1,1-dimetiletilfenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H34N6, 430,28; m/z hallada, 431,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 7,78 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,51-6,47 (m, 1H), 3,873,75 (m, 2H), 3,44-3,30 (m, 4H), 3,23-3,15 (m, 2H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,94-2,88 (m, 2H), 1,37-1,30 (m, 1H).
Ejemplo 285: 7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
3H), 1,43-1,26 (m, 6H).
Ejemplo 286: 7-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H31BrClN5, 527,15; m/z hallada, 530,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,21-8,08 (m, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,40-7,31 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 3,79-3,58 (m, 4H), 3,26-3,15 (m, 2H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,96-2,91 (m, 2H), 1,37-1,30 (m, 6H).
Ejemplo 287: 7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H22ClF6N5, 529,15; m/z hallada, 530,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,28 (m, 1H), 7,83-7,77 (m, 2H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 3,99-3,81 (m, 4H), 3,33-3,18 (m, 2H), 3,11-2,98 (m, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 288: Sal de ácido trifluoroac�tico de 5-cloro-6-[2-(1-metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-ácido carbox�lico.
EM (ESI): masa calcd. para C24H23ClF3N5O2, 505,15; m/z hallada, 506,1 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,758,57 (m, 1H), 8,18-8,10 (m, 1H), 7,87-7,78 (m, 2H), 7,72-7,67 (m, 2H), 4,08-3,82 (m, 4H), 3,43-3,34 (m, 2H), 3,283,22 (m, 2H), 3,10-3,02 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 289: N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H34N6O2, 474,27; m/z hallada, 475,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,97-8,85 (m, 1H), 8,16-8,02 (m, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 3,99-3,88 (m, 2H), 3,86-3,81 (m, 2H), 3,27-3,16 (m, 2H), 3,05-2,94 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,34-1,33 (m, 9H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 290: N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H31F3N6O2, 528,25; m/z hallada, 529,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 9,12-9,01 (m, 1H), 8,63-8,57 (m, 1H), 7,67-7,50 (m, 2H), 7,40-7,32 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,22-4,14 (m, 2H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,32-3,22 (m, 2H), 3,06-3,02 (m, 2H), 3,02-2,95 (m, 1H), 1,34-1,32 (m, 9H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 291: 2-(1-Metiletil-)7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H22F6N6O2, 540,17; m/z hallada, 541,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 9,14-9,04 (m, 1H), 8,64-8,56 (m, 1H), 7,86-7,74 (m, 2H), 7,63-7,58 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,23-4,15 (m, 2H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,35-3,24 (m, 2H), 3,12-3,06 (m, 2H), 3,07-2,97 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 292: N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-7-(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
El compuesto del título se prepar� a partir de N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-(3-metil-5nitropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Ejemplo 289) usando procedimientos análogos a aquellos informados en el documento US 2000/006150343 y Marsais, F. y col., J. Heterocycl. Chem. 1988, 25(1),
81. EM (ESI): masa calcd. para C27H34FN5, 447,28; m/z hallada, 448,5 (M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,03-7,92 (m. 1H), 7,66-7,55 (m, 2H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,54-6,43 (m, 1H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,36-3,31 (m, 2H), 3,21-3,14 (m, 2H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,93-2,88 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,60-1,53 (m, 9H), 1,37-1,31 (m, 6H).
Ejemplo 293: 2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3carbonitrilo.
EM (ESI): masa calcd. para C21H17F3N6, 410,15; m/z hallada, 411,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,60 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,786,66 (m, 1H), 4,25-4,14 (m, 2H), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,47-3,30 (m, 2H), 3,20-3,13 (m, 2H).
Ejemplo 294: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5d]azepin-7-il)piridina-3-carboxamida.
EM (ESI): masa calcd. para C21H19F3N6O, 428,16; m/z hallada, 429,1 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD): 8,62 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 3,94-3,80 (m, 4H), 3,51-3,38 (m, 2H), 3,31-3,26 (m, 2H).
Ejemplo 295: 7-(3-Fluoropiridin-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,1,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C20H17F4N5, 403,14; m/z hallada, 404,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,62 (s, 1H), 8,11-7,79 (m, 2H), 7,77-7,62 (m, 4H), 7,34-7,22 (m, 1H), 6,86-6,60 (m, 1H), 4,15-3,90 (m, 4H), 3,26-2,96 (m, 4H).
Ejemplo 296: N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-7-[3-(etilsulfonil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
El compuesto del título se prepar� análogamente a los procedimientos descritos en el Ejemplo 26, sustituyendo 2-cloro-3-etanosulfonil-piridina (preparada usando procedimientos análogos a aquellos informados en J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082) en la Etapa C. EM (ESI): masa calcd. para C28H37N5O2S, 507,27; m/z hallada, 508,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,44 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,61-7,47 (m, 2H), 7,327,24 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,53-3,43 (m, 2H), 3,45-3,41 (m, 2H), 3,22 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,15-3,08 (m, 2H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,91-2,86 (m, 2H), 1,29-1,22 (m, 15H).
Ejemplo 297: 7-[3-(Etilsulfonil)piridin-2-il]-2-piperidin-1-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
El compuesto del título se prepar� análogamente a los procedimientos descritos en el Ejemplo 26, sustituyendo 2-cloro-3-etanosulfonil-piridina (preparada usando procedimientos análogos a aquellos informados en J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082) en la Etapa C. EM (ESI): masa calcd. para C27H31F3N6O2S, 560,22; m/z hallada, 561,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,44 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,76-3,58 (m, 4H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,41-3,37 (m, 2H), 3,28 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,03-2,96 (m, 2H), 2,85-2,78 (m, 2H), 1,65-1,49 (m, 4H), 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Los siguientes Ejemplos 298-302 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 26, sustituyendo las 2-cloropiridinas apropiadas (véase Cordi, A.A. y col., II Farmaco, 2002, 57, 787) en la Etapa C y anilinas en la etapa E.
Ejemplo 298: 2-(2-Piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amono}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7il)piridin-3-sulfonamida.
EM (ESI): masa calcd. para C25H28F3N7O2S, 547,20; m/z hallada, 548,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,45 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,72-3,61 (m, 4H), 3,46-3,38 (m, 2H), 3,36-3,31 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,85-2,80 (m, 2H), 1,66-1,51 (m, 4H).
Ejemplo 299: N-Ciclopropil-2-(2-piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5d]azepin-7-il)piridin-3-sulfonamida.
EM (ESI): masa calcd. para C28H32F3N7O2S, 587,23; m/z hallada, 588,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,44 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,68-5,41 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 3H), 3,46-3,39 (m, 2H), 3,36-3,32 (m, 2H), 3,03-2,93 (m, 2H), 2,84-2,78 (m, 2H), 1,68-1,50 (m, 4H), 0,41-0,16 (m, 4H).
Ejemplo 300: N-(1-Metiletil)-2-(2-piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5d]azepin-7-il)piridin-3-sulfonamida.
EM (ESI): masa calcd. para C28H34F3N7O2S, 589,24; m/z hallada, 590,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,72-3,63 (m, 4H), 3,45-3,38 (m, 2H), 3,36-3,31 (m, 2H), 3,11-3,02 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 2H), 2,86-2,79 (m, 2H), 1,67-1,48 (m, 4H), 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 301: 7-[3-(Etilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina.
EM (ESI): masa calcd. para C22H22F3N5O2S, 477,14; m/z hallada, 478,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,63 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27-7,24 (m, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,58-3,54 (m, 2H), 3,41-3,30 (m, 2H), 3,17-3,06 (m, 4H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 302: 2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3sulfonamida.
EM (ESI): masa calcd. para C20H19F3N6O2S, 464,12; m/z hallada, 465,1 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,45-8,34 (m, 2H), 8,23 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,39-3,34 (m, 2H), 3,23-3,17 (m, 2H), 3,07-3,02 (m, 2H).
Ejemplo 303: 5-Cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin7-il]piridin-3-carboxilato de metilo.
Etapa A. éster terc-but�lico del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfanil-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7carbox�lico. A la disolución de éster 4-etílico de éster 1-terc-but�lico de ácido 5-oxo-azepano-1,4-dicarbox�lico (10,5 g, 0,04 moles) en EtOH (168 ml) se a�adi� NaOEt (8,1 g, 0,12 moles) y tiourea (4,2 g, 0,06 moles). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se enfri�, se trat� con Mel (3,0 ml, 0,05 moles) gota a gota y se agit� a ta durante 1 h. La mezcla se concentr� y el residuo se disolvió en agua y se acidific� a pH = 7 con HOAc (se form� un precipitado). El sólido se filtr� dando el compuesto del título (8,4 g, 73 %), que se us� en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa B: éster terc-but�lico del ácido 2-metilsulfanil-4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6,8,9-tetrahidropirimido[4,5-d]azepin-7-carbox�lico. A una disolución de éster terc-but�lico del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfanil-5,6,8,9tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-carbox�lico (1,2 g, 3,86 mmoles) en THF (129 ml) se a�adi� KOtBu (518 mg, 4,63 mmoles) a ta. Después de 20 min se a�adi� N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (1,9 g, 5,40 mmoles). La mezcla de reacción se agit� durante 24 h adicionales a ta y luego se concentr�. El residuo se purificó (FCC) proporcionando el compuesto del título (1,4 g, 82 %)
Etapa C: (2-Metilsulfanil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina. Una disolución que contiene éster terc-but�lico del ácido metilsulfanil-4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6,8,9-tetrahidropirimido[4,5-d]azepin-7-carbox�lico (950 mg, 2,15 mmoles), 4-trifluorometilanilina (0,6 ml, 4,74 mmoles) y DMSO (8 ml) se calentó a 100 �C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfri� a ta y se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El residuo se purificó (FCC; MeOH/CH2Cl2) dando el compuesto del título (422 mg, 55 %).
Etapa D. Una disolución de (2-metilsulfanil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometilfenil)-amina (187 mg, 0,53 mmoles), éster met�lico del ácido 5,6-dicloro-nicot�nico (129 mg, 0,58 mmoles) y Et3N (0,2 ml, 1,58 mmoles) en DMF (1,2 ml) se calentó a 120 �C durante 2 h. La mezcla se enfri� a ta, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó (FCC) dando el compuesto del título (203 mg, 74 %). EM (ESI): masa calcd. para C23H21ClF3N5O2S, 523,11; m/z hallada, 524,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,73-6,59 (m, 1H), 3,89-3,65 (m, 7H), 3,19-3,07 (m, 2H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,40 (s, 3H).
Los siguientes Ejemplos 304-306 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 303, sustituyendo las anilinas apropiadas en la Etapa C y 2-cloropiridinas en la etapa D.
Ejemplo 304: 2-(Metilsulfanil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C22H22F3N5O2S2, 509,11; m/z hallada, 510,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,628,49 (m, 1H), 8,40-8,35 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,05-6,94 (m, 1H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,55-3,50 (m, 2H), 3,28-3,17 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,04-2,99 (m, 2H), 2,55 (s, 3H).
Ejemplo 305: [7-(3-Etanosulfonil-piridin-2-il)-2-metilsulfanil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C23H24F3NsO2S2, 523,13; m/z hallada, 524,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,628,46 (m, 1H), 8,38-8,31 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 3,63-3,42 (m, 4H), 3,30-3,17 (m, 4H), 3,05-2,96 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,10-1,05 (m, 3H).
Ejemplo 306: {5-Cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin7-il]piridin-3-il]metanol.
El compuesto del título se prepar� análogamente al informado empezando con 5-cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4{[4-(trifluorometil)-fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 303) (Boechat, N. y col., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6021). EM (ESI): masa calcd. para C22H21ClF3N5OS, 495,11; m/z hallada, 496,1 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,38-8,26 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,79-4,69 (m, 2H), 3,86-3,69 (m, 4H), 3,41-3,27 (m, 4H), 2,68 (s, 3H).
Ejemplo 307: 2-({[(4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}oxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Una dispersi�n de NaH en aceite mineral (12,0 mg, 0,28 mmoles) se a�adi� a un matraz que contenía (2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (116μl, 0,94 mmoles) y DMF (1,0 ml). Después de 30 min, la mezcla se transfirió a un matraz que contenía [2-metanosulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (Ejemplo 53; 50 mg, 0,094 mmoles). Entonces, la mezcla resultante se calentó a 70 �C durante 24 h. La mezcla se enfri�, se diluyó con MeOH (1,0 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa, dando 39 mg (70 %) del compuesto del título. EM (ESI): masa calcd. para C27H27F6N5O3, 583,20; m/z hallada, 584,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,69 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,52-4,56 (m, 1H), 4,42-4,38 (m, 1H), 4,28-4,24 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 4H), 3,18-3,15 (m, 2H), 2,96-2,93 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Los siguientes Ejemplos 308-340 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 307, sustituyendo los alcoholes apropiados.
Ejemplo 308: 2-(Ciclohexiloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H27F6N5O3S, 615,17; m/z hallada, 616,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93-7,87 (m, 3H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,92-4,87 (m, 1H), 3,64-3,57 (m, 4H), 3,22-3,18 (m, 2H), 3,00-2,95 (m, 2H), 2,11-2,08 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,69-1,63(m, 2H), 1,46-1,25 (m, 4H).
Ejemplo 309: 2-[(1-Ciclohexiletil)oxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C30H33F6N5O, 593,26; m/z hallada, 594,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 8,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,46 (s, 2H), 6,97-6,94 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,84-4,78 (m, 1H), 3,66-3,53 (m, 4H), 3,19-3,16 (m, 2H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,80-1,72 (m, 4H), 1,68-1,57 (m, 2H), 1,24 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,21-0,97 (m, 5H).
Ejemplo 310: 2-(Ciclopentiloxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H27F6N5O, 551,21; m/z hallada, 552,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 8,17 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,46 (s, 2H), 6,97-6,94 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,25-5,20 (m, 1H), 3,66-3,57 (m, 4H), 3,18-3,15 (m, 2H), 2,95-2,92 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,88-1,76 (m, 6H), 1,63-1,54 (m, 2H).
Ejemplo 311: 2-[(1-Metilpiperidin-4-il)oxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H2aF6N6O, 566,22; m/z hallada, 567,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 2H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,60 (s, 3H), 7,00-6,97 (m, 1H), 5,24 (s a, 1H), 3,57-3,52 (m, 4H), 3,46-3,05 (m, 6H), 3,05-3,02 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,65 (s, 1H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,18-2,13 (m, 2H).
Ejemplo 312: N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H27F6N5O2, 567,21; m/z hallada, 568,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,38 (m, 1H), 8,01 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,65-3,57 (m, 4H), 3,53-3,47 (m, 2H), 3,19-3,16 (m, 2H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,36 (s, 2H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 2H).
Ejemplo 313: N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): mass calcd. forC26H25F6N5O2, 553,19; m/z hallada, 554,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 7,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,49 (s, 2H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,33-5,28 (m, 1H), 3,97-3,85 (m, 4H), 3,66-3,57 (m, 4H), 3,19-3,16 (m, 2H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20-2,08 (m, 2H).
Ejemplo 314: N-[4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H31F3N6O4S, 604,21; m/z hallada, 605,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,79 (d, J =11,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,465,42 (m, 1H), 4,70-3,90 (m, 4H), 3,63-3,56 (m, 4H), 3,27-3,24 (m, 4H), 3,19-3,16 (m, 2H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,252,20 (m, 2H), 1,80-1,76 (m, 4H).
Ejemplo 315: 2-{[1-(1-Metiletil)pirrolidin-3-il]oxi}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H30F6N6O, 580,24; m/z hallada, 581,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,375,33 (m, 1H), 3,65-3,58 (m, 4H), 3,31-3,28 (m, 1H), 3,20-3,17 (m, 2H), 2,97-2,94 (m, 2H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,692,62 (m, 2H), 2,47-2,42 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,12-1,10 (m, 6H).
Ejemplo 316: 2-[(1-Ciclohexiletil)oxi]-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C32H39F3N6O, 580,31; m/z hallada, 581,4 [M+H]+.
Ejemplo 317: 2-[(1-Ciclopropiletil)oxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H25F6N5O3S, 601,16; m/z hallada, 602,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,644,58 (m, 1H), 3,63-3,57 (m, 4H), 3,21-3,19 (m, 2H), 3,00-2,98 (m, 2H), 1,45 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,24-1,17 (m, 1H), 0,61-0,51 (m, 2H), 0,47-0,42 (m, 1H), 0,34-0,29 (m, 1H).
Ejemplo 318: 2-[(1-Ciclohexiletil)oxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H31F6N5O3S, 643,21; m/z hallada, 644,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,954,90 (m, 1H), 3,63-3,58 (m, 4H), 3,22-3,20 (m, 2H), 3,00-2,97 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 3H), 1,721,66 (m, 2H), 1,33 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,30-1,08 (m, 5H).
Ejemplo 319: 2-(Ciclopentiloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H25F6N5O3S, 601,16; m/z hallada, 602,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,375,33 (m, 1H), 3,63-3,57 (m, 4H), 3,22-3,19 (m, 2H), 3,00-2,98 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 4H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,691,63 (m, 2H).
Ejemplo 320: 2-[(1-Ciclohexiletil)oxi]-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C32H39F3N6O3S, 644,28; m/z hallada, 645,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,93-4,87 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 4H), 3,27-3,23 (m, 4H), 3,19-3,16 (m, 2H), 2,95-2,93 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 7H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,29 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,27-1,04 (m, 5H).
Ejemplo 321: 2-[(1-Ciclopropiletil)oxi]-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C32H39F3N6O, 580,7; m/z hallada, 581,4 [M+H]+.
Ejemplo 322: 2-(Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H25F6N5O4S, 617,15; m/z hallada, 618,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,40 (m, 1H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,91-7,87 (m, 3H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,16-5,11 (m, 1H), 4,07-4,03 (m, 2H), 3,64-3,58 (m, 6H), 3,23-3,21 (m, 2H), 3,01-2,99 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 2H).
Ejemplo 323: N-(1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H31F3N6O2, 540,24; m/z hallada, 541,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 6,97-6,94 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81-6,79 (m, 1H), 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,45-5,42 (m, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,93-3,88 (m, 2H), 3,65-3,58 (m, 4H), 3,26-3,23 (m, 2H), 3,16-3,14 (m, 2H), 2,92-2,89 (m, 4H), 2,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,23-2,13 (m, 3H), 2,02-1,97 (m, 2H).
Ejemplo 324: 2-(Ciclopeniloxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H33F3N6O, 538,27; m/z hallada, 539,3 [M+H]+.
Ejemplo 325: 2-[(1-Ciclopropiletil)oxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H27F6N5O, 551,21; m/z hallada, 552,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 8,03 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,97-6,94 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,524,45 (m, 1H), 3,65-3,57 (m, 4H), 3,18-3,15 (m, 2H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,37 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,181,09 (m, 1H), 0,55-0,43 (m, 2H), 0,40-0,33 (m, 1H), 0,25-0,19 (m, 1H).
Ejemplo 326: 2-(Ciclohexiloxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H29F6N5O, 565,23; m/z hallada, 566,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,49-7,48 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,81-4,76 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,61-3,59 (m, 2H), 3,20-3,17 (m, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,85-1,80 (m, 2H), 1,63-1,51 (m, 1H), 1,38-1,27 (m, 5H).
Ejemplo 327: 2-(Butiloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H24F6N6O, 526,19; m/z hallada, 527,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,39-8,34 (m, 2H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,83 (s a, 1H), 4,29 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,21-3,19 (m, 2H), 3,01-2,98 (m, 2H), 1,80-1,74 (m, 2H), 1,551,47 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 328: 2-(Ciclohexiloxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C30H35F3N6O, 552,28; m/z hallada, 553,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 6,94-6,88 (m, 3H), 6,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,93-4,86 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 4H), 3,23 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,14-3,11 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,88-2,86 (m, 2H), 2,74 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,0 -1,94 (m, 4H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,59-1,53 (m, 3H), 1,37-1,26 (m, 3H).
Ejemplo 329: N-(1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H33F3N6O2, 554,26; m/z hallada, 555,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 6,97-6,94 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,13-5,08 (m, 1H), 4,03-3,99 (m, 2H), 3,65-3,53 (m, 6H), 3,26-3,24 (m, 2H), 3,17-3,14 (m, 2H), 2,92-2,89 (m, 5H), 2,76 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,08-1,97 (m, 4H), 1,89-1,81 (m, 2H).
Ejemplo 330: 2-({[(4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}oxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H27F6N5O3, 583,20; m/z hallada, 584,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,69 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,524,56 (m, 1H), 4,42-4,38 (m, 1H), 4,28-4,24 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 4H), 3,183,15 (m, 2H), 2,96-2,93 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Ejemplo 331: 2-(Tetrahidrofurano-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H23F5N5O4S, 603,14; m/z hallada, 604,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,39 (m, 1H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,91-7,87 (m, 3H), 7,01-6,98 (m, 2H), 5,50-5,46 (m, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H), 4,063,93 (m, 3H), 3,64-3,58 (m, 4H), 3,23-3,20 (m, 2H), 3,02-2,99 (m, 2H), 2,28-2,24 (m, 2H).
Ejemplo 332: 2-[(1-Ciclohexiletil)oxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H31F6N5O, 579,24; m/z hallada, 580,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,944,88 (m, 1H), 3,65-3,58 (m, 4H), 3,20-3,17 (m, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 1H),1,83-1,75 (m, 3H), 1,721,65 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,28-1,07 (m, 5H).
Ejemplo 333: 2-(Ciclopentiloxi)-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H33F3N6O3S, 602,23; m/z hallada, 603,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,79 (s, 4H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,33-5,30 (m, 1H), 3,62-3,55 (m, 4H), 3,273,23 (m, 4H), 3,18-3,16 (m, 2H), 2,96-2,93 (m, 2H), 1,96-1,75 (m, 9H), 1,66-1,58 (m, 3H).
Ejemplo 334: 2-[(1-Ciclopropiletil)oxi]-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H33F3N6O3S, 602,23; m/z hallada, 603,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39-8,37 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,78 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,614,54 (m, 1H), 3,62-3,55 (m, 4H), 3,27-3,23 (m, 4H), 3,18-3,15 (m, 2H), 2,95-2,93 (m, 2H), 1,79-1,75 (m, 4H), 1,42 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,21-1,15 (m, 1H), 0,58-0,39 (m, 3H), 0,30-0,24 (m, 1H).
Ejemplo 335: N-[4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H33F3N6O4S, 618,22; m/z hallada, 619,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,79 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,135,06 (m, 1H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 6H), 3,27-3,24 (m, 4H), 3,19-3,16 (m, 2H), 2,97-2,94 (m, 2H), 2,112,06 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 4H).
Ejemplo 336: 2-(Cicloheptiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H29F6N5O, 565,23; m/z hallada, 566,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,085,03 (m, 1H), 3,65-3,58 (m, 4H), 3,19-3,17 (m, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H), 2,13-2,07 (m, 2H), 1,88-1,74 (m, 4H), 1,641,58 (m, 4H), 1,51-1,44 (m, 2H).
Ejemplo 337: 2-(Cilopentiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H25F6N5O, 537,20; m/z hallada, 538,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,345,30 (m, 1H), 3,64-3,57 (m, 4H), 3,19-3,17 (m, 2H), 2,97-2,94 (m, 2H), 1,97-1,92 (m, 4H), 1,88-1,83 (2H), 1,65-1,62 (m, 2H).
Ejemplo 338: 2-(Ciclohexiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H27F6N5O, 551,21; m/z hallada, 552,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,904,84 (m, 1H), 3,64-3,57 (m, 4H), 3,19-3,17 (m, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,651,55 (m, 3H), 1,44-1,27 (m, 3H).
Ejemplo 339: 2-(Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C26H25F6N5O2, 553,19; m/z hallada, 554,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,40 (m, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,125,06 (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 2H), 3,97 (s, 1H), 3,65-3,56 (m, 5H), 3,20-3,18 (m, 2H), 2,97-2,95 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H).
Ejemplo 340: 2-(Tetrahidrofurano-3-iloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H23F6N5O2, 539,18; m/z hallada, 540,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,38 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,65 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,435,39 (m, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H), 4,00-3,89 (m, 3H), 3,64-3,56 (m, 4H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,242,17 (m, 2H).
Los siguientes Ejemplos 341-343 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 307, sustituyendo los alcoholes apropiados y usando el alcohol apropiado como disolvente.
Ejemplo 341: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-[(1-metiletil)oxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H23F6N5O, 511,18; m/z hallada, 512,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,46-8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (s, 4H), 7,17-7,12 (m, 1H), 5,22-5,16 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,603,56 (m, 2H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,19-3,14 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Ejemplo 342: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-(feniloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H21F6N5O, 545,17; m/z hallada, 546,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,48-8,46 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 3,69-3,64 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,21-3,16 (m, 2H).
Ejemplo 343: 2-(Butiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H25F6N5O, 525,20; m/z hallada, 526,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,37 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,61-7,57 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,64-3,56 (m, 4H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,97-2,94 (m, 2H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,54-1,47 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 344: Sal de ácido trifluoroac�tico de 4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-ol.
Una disolución de [2-metanosulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (Ejemplo 53; 112 mg, 0,21 mmoles) y NaOH (25 mg, 0,63 mmoles) en 1:3 de H2O/dioxano (4 ml) se calentó a 60 �C durante 1 h. La mezcla se enfri�, se acidific� con TFA (3 gotas) y se purificó directamente usando HPLC preparativa (condiciones como en el Ejemplo 54) dando el compuesto del título (60 mg, 98 %). EM (ESI): masa calcd. para C21H17F6N5O, 469,13; m/z hallada, 470,5 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,468,41 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 4H), 7,09 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 3,63-3,58 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 2H), 2,89-2,84 (m, 2H).
Ejemplo 345: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-(etiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
El compuesto del título se prepar� usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 62. EM (ESI): masa calcd. para C23H21F6N5O, 497,17; m/z hallada, 498,4 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (q, J = 8,9 Hz, 4H), 7,15 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,25-3,22 (m, 2H), 3,17-3,15 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 346: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-[(metiloxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
El compuesto del título se prepar� usando procedimientos análogos a aquellos descrito para el Ejemplo 39 con modificaciones a la Etapa A del siguiente modo:
Etapa A. 2-Hidroximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol. A la disolución de NaOMe (1,9 ml) en MeOH (0,5 ml) se a�adi� éster etílico del ácido 5-oxo-1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)azepano-4-carbox�lico (Producto intermedio B; 285 mg, 0,96 mmoles), seguido de 2-cloro-acetamidina (149 mg, 1,16 mmoles). Después de calentar a 100 �C en un microondas durante 15 min, la mezcla se enfri� y se concentr�. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron directamente usando HPLC preparativa (condiciones como en el Ejemplo 54) dando el compuesto del título (86 mg, 26 %). EM (ESI): masa calcd. para C22H20F6N6O, 498,16; m/z hallada, 499,3 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,47-8,45 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,68-3,61 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 2H).
Ejemplo 347: Sal de ácido trifluoroac�tico de 2-metil-2-[4-({2-[(metiloxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanonitrilo.
El compuesto del título se prepar� usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 346, sustituyendo las anilinas apropiadas en la etapa E. EM (ESI): masa calcd. para C26H27F3N6O, 496,22; m/z hallada, 497,5 [M+H]+. RMN 1H (MeOD): 8,45 (dd, J = 47, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 4H), 7,14 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,68-3,60 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,44-3,40 (m, 2H), 3,25-3,21 (m, 2H), 1,75 (s, 6H).
Ejemplo 348: 2-(Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
El compuesto del título se sintetizó de un modo similar al Ejemplo 53 con modificaciones a la Etapa C en el Ejemplo 52 del siguiente modo:
Etapa C. A una disolución de 4-cloro-2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepina (400 mg, 1,07 mmoles), 4-trifluorometil-amino-piridina (208 mg, 1,28 mmoles) y NaOtBu (144 mg, 1,5 mmoles) en tolueno (4 ml) en un vial de microondas se a�adi� una disolución de Pd(OAc)2 (3,7 mg, 0,016 mmoles) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (DCPB) (11,9 mg, 0,034 mmoles) en tolueno (1 ml). La mezcla se lav� con N2(g) y se calentó en un microondas a 200 �C durante 2 h. La mezcla se enfri�, se filtr� a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se concentr�. El residuo se purificó (FCC) proporcionando el compuesto del título (230 mg, 48 %). EM (ESI): masa calcd. para C21H18F6N6O2S, 532,11; m/z hallada, 533,1 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,56-8,54 (m, 1H), 8,42-8,40 (m, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,39-3,36 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,19-3,15 (m, 2H).
Ejemplo 349: 2-(Fenilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
A un vial de reacción de microondas se añadieron [2-metanosulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (53 mg, 0,1 mmoles), tiofenol (16 mg, 0,15 mmoles), ácido p-toluenosulf�nico monohidratado (10 mg, 0,05 mmoles) y DMF (0,4 ml). El vial se tap�, y la mezcla se calentó mediante irradiación de microondas a 100 �C durante 10 min, se filtr� a través de un filtro de 0,45 μm y el filtrado se purificó por HPLC de fase inversa (columna Phenomenex Gemini 30 mm x 100 mm, gradiente de acetonitrilo en NH4OH 20 mM acuoso). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (27 mg, 48 %). EM (ESI): masa calcd. para C27H21F6N5S, 561,14; m/z hallada, 562 [M+H]+.RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 7,4, 4,6 Hz, 1H), 6,58 (sa, 1H), 3,66-3,55 (m, 4H), 3,23-3,17 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 2H).
Los Ejemplos 350-352 se sintetizaron de un modo similar al Ejemplo 349 sustituyendo los tioles apropiados.
Ejemplo 350: 2-(Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H21F6N5O2S2, 625,10; m/z hallada, 626 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,63-7,53 (m, 3H), 7,50-7,44 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 6,81 (sa, 1H), 3,65-3,53 (m, 4H), 3,25-3,18 (m, 2H), 3,00-2,92 (m, 2H).
Ejemplo 351: N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H23F6N5S, 575,16; m/z hallada, 576 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,61-7,56 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,02-6,93 (m, 2H), 6,43 (sa, 1H), 3,70-3,62 (m, 2H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 352: 2-(Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C32H33F3N6S, 590,24; m/z hallada, 591 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,37 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 3H), 6,94 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,35 (sa, 1H), 6,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,65-3,54 (m, 4H), 3,22-3,10 (m, 4H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,25 (s, 6H).
Los Ejemplos 353-375 se sintetizaron de un modo similar al Ejemplo 349 sustituyendo los tioles apropiados y sustituyendo el ácido p-toluenosulf�nico con Cs2CO3 (4 equivalentes molares).
Ejemplo 353: 2-[(Fenilmetil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H23F6N5S, 575,16; m/z hallada, 576 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,88. (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 3H), 6,96 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,62 (sa, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,21-3,15 (m, 2H), 2,98-2,91 (m, 2H).
Ejemplo 354: 2-(Ciclohexilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H27F6N5S, 567,19; m/z hallada, 568 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 7,5, 4,6 Hz, 1H), 6,63 (sa, 1H), 3,73-3,61 (m, 1H), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 2H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,56-1,43 (m, 2H), 1,43-1,23 (m, 3H).
Ejemplo 355: 2-[(1-Metiletil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H23F6N5S, 527,16; m/z hallada, 528 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 6,63 (sa, 1H), 3,87 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,67-3,61 (m, 2H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,20-3,14 (m, 2H), 2,982,92 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 356: 1-[(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2-il)sulfanil]propan-2-ol.
EM (ESI): masa calcd. para C24H23F6N5OS, 543,15; m/z hallada, 544 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz, 1H), 6,67 (sa, 1H), 4,24 (sa, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,29 (dd, J = 14,6, 3,0 Hz, 1H), 3,19-3,12 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 14,6, 7,4 Hz, 1H), 2,99-2,92 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Ejemplo 357: [2-(2-Metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
El compuesto del título se aisl� como una mezcla de isómeros. EM (ESI): masa calcd. para C26H25F6N5OS, 569,17; m/z hallada, 570 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,63 (sa, 1H), 4,35-4,23 (m, 2H), 4,063,98 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,68-3,61 (m, 2H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,20-3,14 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 2H), 2,552,43 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Ejemplo 358: [2-(2-Metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
El compuesto del título se aisl� como una mezcla de isómeros. EM (ESI): masa calcd. para C26H25F6N5OS, 569,17; m/z hallada, 570 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H), 6,63 (sa, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,903,81 (m, 2H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,31-3,25 (m, 2H), 2,99-2,92 (m, 2H), 2,592,46 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 359: 2-[(Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H23F6N5O2S2, 639,12; m/z hallada, 640 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,91-7,85 (m, 3H), 7,79-7,74 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 1H), 6,86 (sa, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,65-3,55 (m, 4H), 3,25-3,20 (m, 2H), 3,01-2,96 (m, 2H).
Ejemplo 360: 2-(Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C27H27F6N5O2S2, 631,15; m/z hallada, 632 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90-7,84 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 6,88 (sa, 1H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,21-3,15 (m, 2H), 3,02-2,95 (m, 2H), 2,16-2,07 (m, 2H), 1,85-1,74 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 1H), 1,57-1,45 (m, 2H), 1,45-1,25 (m, 3H).
Ejemplo 361: 2-[(1-Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H23F6N5O2S2, 591,12; m/z hallada, 592 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90-7,84 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,90 (sa, 1H), 3,90 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,23-3,18 (m, 2H), 3,03-2,95 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 362: 1-({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-({4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol.
EM (ESI): masa calcd. para C24H23F6N5O3S2, 607,11; m/z hallada, 608 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J =4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,91-7,84 (m, 3H), 7,02-6,94 (m, 2H), 4,19 (sa, 1H), 4,19-4,10 (m, 1H), 3,653,58 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,33 (dd, J = 14,6, 3,1 Hz, 1H), 3,21-3,13 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 14,6, 7,2 Hz, 1H), 3,03, 2,95 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Ejemplos 363: [2-(2-Metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina.
El compuesto del título se prepar� usando 2-metiltetrahidrofurano-3-tiol, obtenido como una mezcla de isómeros de Acros Organics (cat. n� 33270 0010). Tras la purificación por HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini 5 μm C18 columna, 30 x 100 mm, gradiente de acetonitrilo en NH4OH 20 mM acuoso), el compuesto del título se aisl� como un único diaestere�mero de estereoqu�mica desconocida. HPLC analítica: columna Waters Xterra MS C18 5 μm, 4,6 x 100 mm, gradiente durante 7 min del 1 al 99 % de acetonitrilo en agua modificada con 0,05 % de TFA, 1,0 ml/min; tR = 8,07 min. EM (ESI): masa calcd. para C26H25F6N5O3S2, 633,13; m/z hallada, 634 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J =9,0 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H), 6,89 (sa, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,93-3,84 (m, 2H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,23-3,18 (m, 2H), 3,03-2,95 (m, 2H), 2,61-2,50 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 364: N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H25F6N5S, 589,17; m/z hallada, 590 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,267,16 (m, 5H), 6,96 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,35 (sa, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,68-3,61 (m, 2H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,213,15 (m, 2H), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 365: 2-(Ciclohexilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C28H29F6N5S, 581,20; m/z hallada, 582 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 6,37 (sa, 1H), 3,68-3,61 (m, 2H), 3,61-3,45 (m, 3H), 3,19-3,12 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,051,95 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 1H), 1,48-1,34 (m, 2H), 1,33-1,17 (m, 3H).
Ejemplo 366: 2-[(1-Metiletil)sulfanil]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C25H25F6N5S, 541,17; m/z hallada, 542 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 6,38 (sa, 1H), 3,74 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,69-3,62 (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,98-2,91 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 367: 1-[(4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2-il)sulfanil]propan-2-ol.
EM (ESI): masa calcd. para C25H25F6N5OS, 557,17; m/z hallada, 558 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 6,39 (sa, 1H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 2H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,22-3,13 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Ejemplo 368: 2,5-Anhidro-1,4-didesoxi-3-S-(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol.
El compuesto del título se aisl� como una mezcla de isómeros. EM (ESI): masa calcd. para C27H27F6N5OS, 583,18; m/z hallada, 584 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,37 (m, 1H), 7,91-7,85 (m, 2H), 7,48 (s, 2H), 6,97 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,37 (sa, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,83-3,76 (m, 2H), 3,68-3,55 (m, 4H), 3,20-3,14 (m, 2H), 2,99-2,92 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Ejemplo 369: 2,5-Anhidro-1,4-didesoxi-3-S-(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol.
El compuesto del título se aisl� como una mezcla de isómeros. EM (ESI): masa calcd. para C27H27F6N5OS, 583,18; m/z hallada, 584 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,39 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,37 (sa, 1H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,85-3,76 (m, 2H), 3,68-3,55 (m, 5H), 3,21-3,15 (m, 2H), 3,00-2,93 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Ejemplo 370: 2-[(Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C33H35F3N6S, 604,26; m/z hallada, 605 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,29-7,14 (m, 5H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,4, 4,5 Hz, 1H), 6,77-6,71 (m, 2H), 6,37 (sa, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,68-3,54 (m, 4H), 3,27-3,19 (m, 2H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,932,84 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,78-1,71 (m, 2H), 1,26 (s, 6H).
Ejemplo 37,1: 2-(Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C32H39F3N6S, 596,29; m/z hallada, 597 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,33 (sa, 1H), 3,69-3,59 (m, 3H), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,92-2,84 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 4H), 1,62-1,53 (m, 1H), 1,48-1,37 (m, 2H), 1,37-1,15 (m, 3H), 1,28 (s, 6H).
Ejemplo 372: 2-[(1-Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C29H35F3N6S, 556,26; m/z hallada, 557 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96-6,90 (m, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H), 6,696,65 (m, 1H), 6,37 (sa, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,93-2,85 (m, 5H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,28 (s, 6H).
Ejemplo 373: 1-({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol.
EM (ESI): masa calcd. para C26H35F3N6OS, 572,25; m/z hallada, 573 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,40 (sa, 1H), 4,33 (sa, 1H), 4,07-3,99 (m, 1H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,603,52 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 14,5, 7,0 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,91-2,84 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Ejemplo 374: 2,5-Anhidro-1,4-didesoxi-3-tio-3-S-{7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1,4,4-trimetil-1,2,3,4tetrahidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}pentitol.
El compuesto del título se aisl� como una mezcla de isómeros. EM (ESI): masa calcd. para C31H37F3N6OS, 598,27; m/z hallada, 599 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 12H), 7,86 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, ,J = 7,8, 4,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,36 (sa, 1H), 3,93-3,80 (m, 3H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,24 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,173,11 (m, 2H), 2,93-2,87 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,76 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Ejemplo 375: 2-(Propilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM (ESI): masa calcd. para C24H23F6N5S, 527,16; m/z hallada, 528 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H), 6,62 (sa, 1H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,20-3,13 (m, 2H), 3,08-3,02 (m, 2H), 2,98-2,91 (m, 2H), 1,73 (sextete, J = 7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Los compuestos en los Ejemplos 376-394 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos precedentes.
Ejemplo 376: éster met�lico del ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propi�nico.
EM: masa calcd. para C29H33F3N6O3, 570,2567; m/z hallada, 571,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 2H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,80-3,72 (m, 8H), 3,67 (s, 3H), 3,64-3,56 (m, 4H), 3,11-3,06 (m, 2H), 2,89-2,85 (m, 2H), 1,60 (s, 6H).
Ejemplo 377: 2-(1-Metiletil)-N-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina.
EM: masa calcd. para C27H31F3N6, 496,2562; m/z hallada, 497,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,60-6,55 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 3,69-3,59 (m, 4H), 3,34-3,28 (m, 4H), 3,22-3,17 (m, 2H), 3,02-2,94 (m, 1H), 2,93-2,87 (m, 2H), 2,07-1,98 (m, 4H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 378: 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
EM: masa calcd. para C26HZ6F6N6O2S, 600,1742; m/z hallada, 601,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,42-8,38 (m, 1H), 7,97-7,93 (m, 2H), 7,89 (dd, J= 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,813,72 (m, 4H), 3,63-3,52 (m, 4H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,94-2,88 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 6H).
Ejemplo 379: N,N-Dimetil-4-({2-morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-il}amino)bencenosulfonamida.
EM: masa calcd. para C26H30F3N7O3S, 577,2083; m/z hallada, 578,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,42-8,39 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,79-7,67 (m, 4H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,82-3,73 (m, 8H), 3,64-3,55 (m, 4H), 3,15-3,09 (m, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,73 (s, 6H):
Ejemplo 380: 1-[4-({2-Morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]etanona.
EM: masa calcd. para C26H27F3N6O2, 512,2148; m/z hallada, 513,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,42-8,39 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,89 (dd, J= 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,82-3,74 (m, 8H), 3,64-3,55 (m, 4H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,93-2,89 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).
Ejemplo 381: (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
EM: masa calcd. para C25H23ClF6N6O, 572,1526: m/z hallada, 573,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,42-8,39 (m, 1H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,83-3,74 (m, 8H), 3,63-3,55 (m, 4H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,92-2,87 (m, 2H).
Ejemplo 382: 2-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-propionitrilo.
EM: masa calcd. para C28H30F3N7O, 537,2464; m/z hallada, 538,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,40-8,36 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 2H), 6,97-6,90 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,81-3,69 (m, 8H), 3,64-3,53 (m, 4H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,90-2,84 (m, 2H), 1,73 (s, 6H).
Ejemplo 383: 2-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-propan-1-ol.
EM: masa calcd. para C29H36F3N6O, 540,2825; m/z hallada, 541,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,43-8,36 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 6,96-6,91 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,78-3,72 (m, 4H), 3,65-3,56 (m, 6H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,89-2,83 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 6H), 1,36 (s, 6H).
Ejemplo 384: 2-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-propionitrilo.
EM: masa calcd. para C29H32F3N7, 535,2672; m/z hallada, 536,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,42-8,36 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,44-7,40 (m, 2H), 6,96-6,92 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,78-3,72 (m, 4H), 3,65-3,54 (m, 4H), 3,11-3,06 (m, 2H), 2,89-2,84 (m, 2H), 1,75 (s, 6H), 1,71-1,58 (m, 6H).
Ejemplo 385: éster met�lico del ácido 2-fluoro-4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico.
EM: masa calcd. para C27H28F4N6O2, 544,221; m/z hallada, 545,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,43-8,37 (m, 1H), 7,93-7,86 (m, 2H), 7,75 (dd, J= 2,1, 14,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,79-3,75 (m, 4H), 3,61-3,55 (m, 4H), 3,13-3,06 (m, 2H), 2,90-2,85 (m, 2H), 1,73-1,59 (m, 6H).
Ejemplo 386: (6-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
EM: masa calcd. para C26H27F6N7O, 567,2181; m/z hallada, 568,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,43-8,39 (m, 1H), 7,93-7,87 (m, 2H), 7,83 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,81-3,75 (m, 4H), 3,653,55 (m, 4H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,96-2,92 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 6H).
Ejemplo 387: éster met�lico del ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico.
EM: masa calcd. para C27H29F3N6O2, 526,2304; m/z hallada, 527,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,39 (m, 1H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,88 (dd, J= 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,79-3,73 (m, 4H), 3,63-3,55 (m, 4H), 3,12-3,07 (m, 2H), 2,91-2,86 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 6H).
Ejemplo 388: ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-benzoico.
EM: masa calcd. para C26H27F3N6O2, 512,2148; m/z hallada, 513,2 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD) 8,47-8,42 (m, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,93-7,88 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 1H), 3,76-3,69 (m, 4H), 3,49-3,44 (m, 4H), 3,07-3,03 (m, 2H), 3,02-2,97 (m, 2H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 4H).
Ejemplo 389: 2-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-propan-2-ol.
EM: masa calcd. para C27H31F3N6O2, 528,246; m/z hallada, 529,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,42-8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,82-3,72 (m, 8H), 3,67-3,56 (m, 4H), 3,12-3,07 (m, 2H), 2,90-2,86 (m, 2H), 1,62 (s, 6H).
Ejemplo 390: (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
EM: masa calcd. para C25H24ClF6N7, 571,1686; m/z hallada, 572,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,44-8,39 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 3,81-3,73 (m, 4H), 3,57-3,52 (m, 4H), 3,13-3,09 (m, 2H), 2,94-2,90 (m, 2H), 1,74-1,59 (m, 6H).
Ejemplo 391: 2-{2-Fluoro-4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-ilamino]fenil}-propan-2-ol.
EM: masa calcd. para C28H32F4N6O, 544,2574; m/z hallada, 545,3 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,41-8,35 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,2, 14,9 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,78-3,71 (m, 4H), 3,62-3,53 (m, 4H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 1,69-1,57 (m, 12H).
Ejemplo 392: ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propi�nico.
EM: masa calcd. para C28H31F3N6O3, 556,241; m/z hallada, 557,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,46-8,42 (m, 1H), 8,02 (dd, J =1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,13-7,10 (m, 1H), 3,76-3,65 (m, 8H), 3,493,44 (m, 4H), 3,08-3,03 (m, 2H), 3,01-2,97 (m, 2H), 1,55 (s, 6H).
Ejemplo 393: éster met�lico del ácido 5-cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidropirimido[4,5-d]azepin-7-il]-nicot�nico.
EM: masa calcd. para C27H28ClF3N6O2, 560,1914; m/z hallada, 561,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 8,77-8,62 (m, 1H), 8,38-7,86 (m, 1H), 7,73-7,63 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 6,62-6,37 (m, 1H), 4,03-3,79 (m, 7H), 3,80-3,70 (m, 4H), 3,21-3,04 (m, 2H), 2,98-2,88 (m, 2H), 1,74-1,61 (m, 6H).
Ejemplo 394: {5-Cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-il}-metanol.
EM: masa calcd. para C26H28ClF3N6O, 532,1965; m/z hallada, 533,2 [M+H]+. RMN 1H ((CD3)2CO): 8,20-8,09 (m, 2H), 7,96-7,88 (m, 2H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,66-4,48 (m, 2H), 3,84-3,69 (m, 4H), 3,60-3,47 (m, 4H), 3,13-2,97 (m, 4H), 1,75-1,49 (m, 6H).
Los compuestos en los Ejemplos 395-518 se preparan usando procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos precedentes.
Ejemplo
Nombre Químico
395
N2,N2-Dimethyl-N6-[2-piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-3-trifluoromethyl-pyridine-2,6-diamine
396
2-{4-[2-Isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-N-methyl-isobutyramide
397
[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl][4-(piperazine-1-sulfonyl)-pherlyl]-amine
398
(4-Methanesulfonyl-phenyl)-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
399
[4-(2-Amino-1,1-dimethyl-ethyl)-phenyl]-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
400
[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl](4-trifluoromethanesulfonyl-phenyl)-amine
401
1,1,1-Trifluoro-2-{4-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-propan-2-ol
402
2-{2-Fluoro-4-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-propan-2-ol
403
2-Methyl-2-{4-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-propan-1-ol
404
[4-(2-Amino-1,1-dimethyl-ethyl)-phenyl]-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
405
N6-[2-Isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-N2-methyl-3-trifluoromethyl-pyrid ine-2,6-diamine
406
2-{4-[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-isobutyramide
(continuada) (continuada) (continuada) (continuada) (continuada) (continuada)
Ejemplo
Nombre Químico
407
N6-[2-Isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-3trifluoromethyl-pyridine-2,6-diamine
408
[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl](6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-amine
409
2-{4-[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-isobutyramide
410
(3-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
411
1-{4-[2-Isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid methyl ester
412
[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-yl]-[4-(morpholine-4-sulfonyl)-phenyl]-amine
413
1-{4-[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid dimethylamide
414
[4-(2-Dimethylamino-1,1-dimethyl-ethyl)-phenyl]-[2-piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
415
2-{4-[2-Isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-isobutyramide
416
N6-[2-Piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]3-trifluoromethyl-pyridine-2,6-diamine
417
(6-Chloro-5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
418
[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl](4-trifluoromethoxy-phenyl)-amine
419
[4-(1,1-Dimethyl-2-methylamino-ethyl)-phenyl]-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
420
(4-Bromo-phenyl)-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
421
(4-Chloro-phenyl)-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
422
(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-7-yl)-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
423
[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl](1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-7-yl)-amine
424
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-propionitrile
425
4-[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-benzoic acid methyl ester
426
4-[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-benzoic acid
427
N2-Methyl-N6-[2-piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-yl]-3-trifluoromethyl-pyridine-2,6-diamine
428
2-Fluoro-4-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-ylamino]-benzoic acid methyl ester
Ejemplo
Nombre Químico
429
2-Fluoro-4-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-ylamino]-benzoic acid
430
1-{4-[2-Piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropanol
431
[4-(2-Dimethylamino-1,1-dimethyl-ethyl)-phenyl]-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethylpyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
432
N,N-Dimethyl-2-{4-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-isobutyramide
433
1-{4-[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid methyl ester
434
(6-Chloro-5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
435
1-{4-[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid
436
(1-{4-[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropyl)-methanol
437
[4-(1-Dimethylaminomethyl-cyclopropyl)-phenyl]-[2-piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
438
[4-(1-Aminomethyl-cyclopropyl)-phenyl]-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
439
1-{4-[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid amide
440
1-{4-[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid methylamide
441
N-Methyl-2-{4-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-isobutyramide
442
N,N-Dimethyl-2-{4-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-isobutyramide
443
[4-(2-Dimethylamino-1,1-dimethyl-ethyl)-phenyl]-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)6;7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
444
[4-(1,1-Dimethyl-2-methylamino-ethyl)-phenyl]-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
445
N6-[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4yl]-3-trifluoromethyl-pyridine-2,6-diamine
446
N2-Methyl-N6-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-yl]-3-trifluoromethyl-pyridine-2,6-diamine
447
N2,N2-Dimethyl-N6-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-3-trifluoromethylpyridine-2,6-diamine
448
[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-yl]-[4-(piperazine-1-sulfonyl)-phenyl]-amine
449
[2-Isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-[4(morpholine-4-sulfonyl)-phenyl]-amine
450
[2-Isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-[4(piperazine-1-sulfonyl)-phenyl]-amine
Ejemplo
Nombre Químico
451
[4-(Morpholine-4-sulfonyl)-phenyl]-[2-piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethylpyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
452
[4-(Piperazine-1-sulfonyl)-phenyl]-[2-piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
453
N6-[2-Isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]N2,N2-dimethyl-3-trifluoromethyl-pyridine-2,6-diamine
454
N6-[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-yl]-3-trifluoromethyl-pyridine-2,6-diamine
455
[4-(1-Methylaminomethyl-cyclopropyl)-phenyl]-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
456
N2-Methyl-N6-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-3-trifluoromethyl-pyridine-2,6-diamine
457
N2,N2-Dimethyl-N6-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-3-trifluoromethyl-pyridine-2,6-diamine
458
1,1,1-Trifluoro-2-{4-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-propan-2-ol
459
[4-(2-Amino-1,1-dimethyl-ethyl)-phenyl]-[2-piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
460
[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-yl]-(5-trifluoromethyl-pyrazin-2-yl)-amine
461
(6-Methoxy-5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
462
2-{2-Fluoro-4-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-propan-2-ol
463
2-Fluoro-4-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-yfamino]-benzoic acid
464
2-Fluoro-4-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-ylamino]-benzoic acid methyl ester
465
(3-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
466
2-{4-[2-Piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-isobutyramide
467
N-Methyl-2-{4-[2-piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-ylamino]-phenyl}isobutyramide
468
N,N-Dimethyl-2-{4-[2-piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-isobutyramide
469
2-{2-Fluoro-4-[2-isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-propan-2-ol
470
2-Fluoro-4-[2-isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin4-ylamino]-benzoic acid
471
2-Fluoro-4-[2-isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin4-ylamino]-benzoic acid methyl ester
472
2-{4-[2-Isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-N,N-dimethyl-isobutyramide
Ejemplo
Nombre Químico
473
N-Methyl-2-{4-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-isobutyramide
474
(6-Methoxy-5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
475
(4-Bromo-phenyl)-[2-piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-yl]-amine
476
[2-Piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-(4trifluoromethoxy-phenyl)-amine
477
[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-yl]-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-amine
478
[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl](5-trifluoromethyl-pyrazin-2-yl)-amine
479
1-(4-[2-Isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl)-cyclopropanecarboxylic acid methylamide
480
1-{4-[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropanol
481
1-{4-[2-Piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid amide
482
(4-Bromo-phenyl)-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
483
(4-Methanesulfonyl-phenyl)-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
484
(1-{4-[2-Piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropyl)-methanol
485
[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-yl]-(4-trifluoromethanesulfonyl-phenyl)-amine
486
[4-(2-Dimethylamino-1,1-dimethyl-ethyl)-phenyl]-[2-isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
487
[4-(1,1-Dimethyl-2-methylamino-ethyl)-phenyl]-[2-isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
488
[4-(2-Amino-1,1-dimethyl-ethyl)-phenyl]-[2-isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
489
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrimido[4,5-d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-propan-1-ol
490
1-{4-[2-Isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid
491
[4-(1,1-Dimethyl-2-methylamino-ethyl)-phenyl]-[2-piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
492
1-{4-[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid methylamide
493
[4-(1-Methylaminomethyl-cyclopropyl)-phenyl]-[2-piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
494
[4-(1-Aminomethyl-cyclopropyl)-phenyl]-[2-piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
Ejemplo
Nombre Químico
495
[4-(1-Aminomethyl-cyclopropyl)-phenyl]-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
496
[4-(1-Dimethylaminomethyl-cyclopropyl)-phenyl]-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethylpyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
497
1-{4-[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid dimethylamide
498
1-{4-[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid amide
499
1-{4-[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid methyl ester
500
1-{4-[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid
501
[2-Morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl][4-(pyrrolidine-1-sulfonyl)-phenyl]-amine
502
(1-{4-[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-cyclopropyl)-methanol
503
1-{4-[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-ylamino]-phenyl}-cyclopropanol
504
[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-yl]-(1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinol in-7-yl)-amine
505
[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-yl]-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-7-yl)-amine
506
[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5d]azepin-4-yl]-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-amine
507
[4-(1-Aminomethyl-cyclopropyl)-phenyl]-[2-isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
508
[2-Isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-[4-(1methylaminomethyl-cyclopropyl)-phenyl]-amine
509
[4-(1-Dimethylaminomethyl-cyclopropyl)-phenyl]-[2-isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
510
1-{4-[2-Isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ytamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid dimethylamide
511
1-{4-[2-Isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid amide
512
(1-{4-[2-Isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropyl)-methanol
513
1-{4-[2-Isopropyl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropanol
514
1-{4-[2-Piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid methyl ester
515
[4-(Morpholine-4-sulfonyl)-phenyl]-[2-morpholin-4-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl]-amine
516
1-{4-[2-Piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid
Ejemplo
Nombre Químico
517
1-{4-[2-Piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid methylamide
518
1-{4-[2-Piperidin-1-yl-7-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4ylamino]-phenyl}-cyclopropanecarboxylic acid dimethylamide
Prueba biológica:
Ensayo funcional: Bloque de influjo de Ca2+ inducido por capsaicina
A. Ensayo humano
C�lulas HEK293 se transfectaron con TRPV1 humano clonado en pcDNA3.1zeo(+) usando el kit de transfecci�n basado en lípidos no lipos�micos Effectene (Qiagen) (hTRPV1/HEK293). Células hTRPVI/HEK293 se cultivaron rutinariamente como monocapas bajo selección en zeocina (200 μg/ml; Invitrogen) en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, Gibco BRL) complementado con 10 % de suero bovino fetal, y penicilina/estreptomicina (50 unidades/ml) en 5 % de CO2 a 37 �C. Las células se sometieron frecuentemente a pases, cada 3-5 días, para evitar el crecimiento en exceso, agotamiento de componentes del medio esencial o exposición a medio ácido. Las células se sometieron a pases usando un breve lavado en 0,05 % de tripsina con EDTA 1 mM, seguido de disociaci�n en solución salina tamponada con fosfato sin divalente (Hyclone n� SH30028.02). Las células disociadas se sembraron sobre placas de 96 pocillos de paredes negras recubiertas con poli-D-lisina (Biocoat; Becton Dickinson n� 354640) a aproximadamente 40.000 células por pocillo y se cultivaron durante aproximadamente 1 día en medio de cultivo a casi confluencia. El tampón de ensayo estuvo compuesto por NaCl 130 mM, KCl 2 mM, MgCl2 2 mM, HEPES 10 mM, glucosa 5 mM y CaCl2 tanto 2 mM como 20 μM. El día del experimento, el medio de cultivo se sustituyó con tampón de ensayo de calcio 2 mM usando un lavador de placas automatizado (ELx405; Biotek, VT). Las células se incubaron en 100 μl/pocillo de Fluo-3/AM (2 μM; TEFLabs n� 0116) con Pluronic F127 (100 μg/ml; Sigma n� P2443) durante 1 h a ta en la oscuridad. Después de cargar las células, la disolución de colorante se sustituyó con 50 μl/pocillo de tampón de ensayo de calcio 20 μM usando el lavador de placas ELx405. Los compuestos de prueba (50 μl/pocillo) se añadieron a la placa y se incubaron durante 30 min. Los niveles de Ca2+ intracelular se ensayaron posteriormente usando un lector de placas de obtención de imágenes fluorom�tricas (instrumento FLIPR™, Molecular Devices, CA) para monitorizar simultáneamente la fluorescencia de Fluo-3 en todos los pocillos (Iexcitaci�n = 488 nm, Iemisi�n = 540 nm) durante la exposición a agonista (capsaicina). Se determinaron los valores de CI50. Las células se expusieron a capsaicina 150 nM y los recuentos de fluorescencia se capturaron tras la adición de agonista a una tasa de muestreo de 0,33 Hz. El contenido de los pocillos se mezcl� 3 veces (40 μl de volumen de mezcla) inmediatamente después de hacerse las adiciones. La dependencia de la concentración del bloque se determin� exponiendo cada pocillo de células en filas por duplicado de una placa de 96 pocillos a una dilución sucesiva de compuesto de prueba. Las series de concentración normalmente empezaron a 10 μM con una disminución en serie de tres en la concentración. La magnitud de la respuesta de capsaicina se determin� midiendo el cambio en la fluorescencia de fluo3 antes y 100 segundos después de la adición del agonista. Los datos se analizaron usando un programa de regresión no lineal (Origen; OriginLab, MA). Los resultados para los compuestos probados en este ensayo se presentan en la Tabla 1. Los valores de CI50 mostrados est�n el intervalo (medio) de los resultados obtenidos.
B. Ensayo en rata
El ensayo se realizó como se ha descrito anteriormente, usando células HEK293 transfectadas con TRPV1 de rata (rTRPV1/HEK293). Estas células tuvieron un marcador de selección de geneticina y se cultivaron en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, Gibco BRL) complementado con 10 % de suero bovino fetal, penicilina/estreptomicina (50 unidades/ml) y 500 μg/ml de geneticina en 5 % de CO2 a 37 �C. Los resultados para los compuestos probados en este ensayo también se presentan en la Tabla 1. Los valores de CI50 mostrados son el promedio (media) de los resultados obtenidos. Si la actividad se muestra como superior a (>) un valor particular, el valor es el límite de solubilidad del compuesto en el medio de ensayo.
Tabla 1 (continuada) (continuada) (continuada) (continuada) (continuada) (continuada)
Ex.
IC50 Humana (!M) IC50 de Rata(!M) Ex. IC50 Humana (!M) IC50 de Rata (!M)
1
0.029 0.090 52 0.028 0.053
1A
0.016 0.049 53 0.50 >6.7
2
0.072 0.79 54 0.15 0.23
Ex.
IC50 Humana (!M) IC50 de Rata(!M) Ex. IC50 Humana (!M) IC50 de Rata (!M)
2A
0.075 0.42 558 0.14 0.15
3
0.019 0.095 56B 0.024 0.064
4
0.20 0.50 57B 3.3 5.5
0.060
0.15 58B 0.34 1.5
5A
0.042 0.19 59B 0.073 0.38
6
0.0059 0.49 60B 0.031 0.14
7
0.018 0.14 61B 0.11 0.23
8
0.018 0.025 62 0.037 0.053
9
0.078 0.092 63B 0.44 2.5
9A
0.051 0.052 64 >6.7 >6.7
0.63
0.93 65B 0.030 0.65
11
0.20 0.20 66B 0.42 0.93
12
0.53 0.95 67B 0.090 0.034
13
0.46 1.3 68B 3.6 3.2
14
0.010 0.040 69 0.37 0.50
0.082
0.046 70B >20 4.4
16
0.041 0.10 71B >20 >20
17
0.081 NT 72B 0.064 0.18
18
>6.7 >6.7 73B >20 6.7
19
0.36 0.51 74B >6.7 3.9
0.050
0.032 75B NT 0.040
20A
0.17 0.25 76B 0.090 0.091
21
0.82 1.1 77B 0.66 0.58
22
0.075 0.13 78B 0.69 1.8
23
0.14 0.31 79B NT 1.3
24
0.18 0.29 80B 0.065 0.13
>6.7
0.77 81B NT 0.97
26
>6.7 >6.7 82B NT 2.8
27
5.2 10 83 0.62 0.99
28
>6.7 >6.7 84 NT >20
29
0.70 0.34 85 >2.2 >6.7
0.51
1.3 86 0.37 0.85
31
0.39 0.53 87 0.84 0.35
32
1.74 0.013 88 1.8 0.96
33
1.1 0.11 89 >6.7 >6.7
34
1.5 0.36 90B NT >6.7
1.5
2.4 91B NT 0.24
36
0.17 0.37 92B 0.16 0.27
Ex.
IC50 Humana (!M) IC50 de Rata(!M) Ex. IC50 Humana (!M) IC50 de Rata (!M)
37
0.41 0.15 93B 0.0089 0.037
38
1.1 1.4 94B 0.086 0.19
39
0.0060 0.018 95B 0.062 0.082
39A
0.0095 0.023 96 0.28 0.34
40
0.0037 0.056 97 0.55 0.49
40A
0.0053 0.019 98 >6.7 >6.7
41
0.038 0.049 99B 3.3 7.2
42
0.018 0.049 100 0.022 0.031
43B
0.061 0.39 101B >2.2 0.99
44
0.12 0.25 102 0.046 0.17
45
0.042 0.090 103 0.37 0.34
46
0.20 0.38 104 0.47 0.32
47
0.0068 0.023 105 14 >20
48
0.018 0.074 106 0.0054 0.062
49
0.027 0.24 107 >20 >20
50B
0.18 0.91 108 1.9 0.94
51
0.93 1.2 109 0.45 0.58
115
>6.67 3.79 255 4.29 0.70
116
>20 7.03 256 >6.67 >6.67
117
>20 13.49 257 0.04 0.02
118
0.65 0.50 258 0.02 NT
119
1.09 1.22 259 0.03 0.09
120
>20 12.05 260 0.02 0.05
121
>20 >20 261 0.15 0.34
122
1.96 0.19 262 0.56 1.64
123
1.02 0.99 263 1.13 1.46
124
0.63 0.57 264 0.43 1.30
125
0.52 0.61 265 0.20 0.39
126
2.06 1.19 266 0.12 0.45
127
>20 19.20 267 2.48 1.87
128
0.13 0.15 268 0.05 0.15
129
0.58 0.23 269 0.13 0.18
130
>20 >20 270 0.38 0.83
131
>6.67 NT 271 0.18 0.84
132
>6.67 NT 272 0.04 0.20
133
0.47 NT 273 0.57 0.68
134
>6.67 NT 274 0.04 0.26
Ex.
IC50 Humana (!M) IC50 de Rata(!M) Ex. IC50 Humana (!M) IC50 de Rata (!M)
135
0.07 NT 275 0.17 0.19
136
0.07 0.11 276 0.01 0.04
137
0.09 0.06 277 0.02 0.05
138
0.06 0.03 278 0.63 0.67
139
0.65 0.62 279 0.38 >6.67
140
0.10 0.19 280 >6.67 >6.67
141
0.42 0.13 281 1.78 2.62
142
1.66 2.09 282 0.31 0.13
143
0.08 0.13 283 2.99 8.52
144
0.06 0.24 284 1.67 0.55
145
0.08 0.24 285 >6.67 >6.67
146
0.20 0.72 286 >6.67 >6.67
147
0.10 0.11 287 >6.67 >6.67
148
0.48 2.17 288 2.99 2.02
149
0.02 0.15 289 2.84 0.29
150
0.02 0.20 290 0.41 0.10
151
2.31 0.82 291 0.27 0.17
152
0.62 0.55 292 0.12 0.05
153
0.11 0.14 293 9.34 3.49
154
0.45 1.14 294 3.39 2.94
155
0.62 3.28 295 4.66 10.43
156
0.06 0.59 296 0.42 0.12
157
0.004 0.07 297 0.45 1.08
158
0.02 0.06 298 0.45 0.37
159
0.004 0.03 299 >6.67 3.00
160
0.02 0.10 300 4.07 2.00
161
0.29 0.13 301 3.43 8.97
162
0.09 0.03 302 0.84 9.46
163
0.08 0.12 303 2.03 >6.67
164
0.03 0.02 304 >6.67 NT
165
3.51 2.25 305 1.78 1.12
166
0.04 0.38 306 0.61 1.21
167
0.06 0.37 307 0.02 0.03
168
0.02 0.03 308 0.34 0.36
169
0.28 1.01 309 >6.67 1.42
170
0.15 0.06 310 0.28 0.07
171
0.10 0.08 311 5.00 >20
172
0.06 0.13 312 0.22 0.45
Ex.
IC50 Humana (!M) IC50 de Rata(!M) Ex. IC50 Humana (!M) IC50 de Rata (!M)
173
0.15 0.21 313 0.83 0.56
174
0.39 2.01 314 0.19 0.16
175
0.06 0.08 315 1.54 5.52
176
0.54 0.81 316 0.09 1.18
177
0.02 0.09 317 0.13 0.61
178
0.09 0.11 318 0.003 >6.67
179
0.23 1.34 319 0.03 0.24
180
0.03 >6.67 320 0.005 0.02
181
0.70 0.82 321 0.33 0.18
182
0.87 0.79 322 0.16 0.01
183
2.06 2.37 323 0.56 0.67
184
1.42 1.95 324 0.81 0.10
185
>20 >20 325 0.05 0.30
186
0.05 0.14 326 0.21 0.60
187
1.60 2.85 327 0.26 0.89
188
0.24 1.59 328 0.08 0.25
189
1.94 1.93 329 1.12 0.12
190
0.60 1.16 330 0.01 0.05
191
0.11 0.26 331 0.07 0.50
192
0.02 0.07 332 0.01 2.04
193
1.39 2.11 333 0.01 0.04
194
0.05 0.07 334 0.04 0.04
195
4.42 4.32 335 0.03 0.15
196
0.13 0.10 336 0.05 1.64
197
0.13 0.15 337 0.02 0.17
198
>20 9.16 338 0.03 0.40
199
0.39 1.36 339 0.03 0.19
200
0.03 0.11 340 0.05 0.26
201
0.56 0.32 341 0.06 0.15
202
2.93 12.42 342 0.18 0.06
203
>20 >6.67 343 0.04 0.06
204
1.22 0.56 344 >20 >20
205
0.17 2.28 345 0.08 0.19
206
0.13 0.29 346 1.38 >6.67
207
0.51 0.77 347 1.86 1.32
208
>20 >20 348 3.02 3.22
209
>6.67 3.45 349 0.50 2.35
210
0.90 NT 350 0.06 0.03
Ex.
IC50 Humana (!M) IC50 de Rata(!M) Ex. IC50 Humana (!M) IC50 de Rata (!M)
211
>20 11.40 351 >6.67 0.75
212
0.09 0.22 352 1.01 >6.67
213
0.15 0.11 353 0.01 0.24
214
0.01 0.01 354 0.01 0.25
215
0.02 0.01 355 0.03 0.06
216
0.06 0.05 356 0.11 0.29
217
0.20 0.39 357 0.02 0.14
218
0.09 0.12 358 0.07 0.07
219
2.92 3.38 359 0.63 0.32
220
0.65 1.52 360 0.65 0.25
221
0.28 0.72 361 0.10 1.53
222
0.01 0.02 362 0.003 0.19
223
0.01 0.03 363 0.01 0.06
224
0.01 0.02 364 >6.67 1.18
225
3.43 4.67 365 1.09 >6.67
226
1.71 1.73 366 0.23 0.13
227
>20 >20 367 1.30 >6.67
228
0.09 0.04 368 0.13 0.02
229
0.04 0.06 369 0.19 0.01
230
2.13 0.94 370 NT 2.61
231
0.07 0.10 371 2.19 >6.67
232
>6.67 >6.67 372 0.03 0.33
233
0.04 0.17 373 0.07 0.18
234
0.05 0.08 374 0.19 0.004
235
0.01 0.01 375 0.07 >6.67
236
0.01 0.01 376 0.07 0.11
237
0.01 0.01 377 2.69 1.41
238
0.02 0.04 378 0.04 0.04
239
0.03 0.03 379 0.04 0.07
240
0.01 0.02 380 0.05 023
241
0.01 0.17 381 0.01 0.04
242
0.01 0.09 382 0.02 0.04
243
0.31 0.45 383 0.14 0.16
244
0.002 0.01 384 0.02 0.04
245
0.01 0.02 385 0.13 0.82
246
0.003 0.05 386 >6.67 >6.67
247
>20 >20 387 0.10 0.55
248
0.25 0.53 388 NT NT
Ex.
IC50 Humana (!M) IC50 de Rata(!M) Ex. IC50 Humana (!M) IC50 de Rata (!M)
249
0.12 0.83 389 0.05 0.32
250
0.05 0.09 390 0.01 0.09
251
>6.67 1.98 391 NT NT
252
0.47 0.45 392 0.12 1.54
253
0.01 0.01 393 0.05 0.12
254
0.18 0.10 394 0.17 0.29
NT = no probada
Aunque la invención se ha ilustrado por referencia a realizaciones a modo de ejemplo y preferidas, se entender� que est� previsto que la invención no se limite a la anterior descripción detallada, sino que se defina por las reivindicaciones adjuntas como se interpreta apropiadamente bajo los principios de la ley de patentes.

Claims (75)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    en la que:
    R1 es -H; -NRaRb; -OH; un grupo -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-(cicloalquilo monoc�clico saturado), -O-alquil C1-(cicloalquilo monoc�clico saturado), -O-(heterocicloalquilo monoc�clico saturado), -O-fenilo, -O-bencilo, -Salquilo C1-6, -S-(cicloalquilo monoc�clico saturado), -S-alquil C1-(cicloalquilo monoc�clico saturado), -S(heterocicloalquilo monoc�clico saturado), -S-fenilo, -S-bencilo o -SO2-alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes -alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-4, -NReRf y halo; o un grupo fenilo, cicloalquilo monoc�clico o heteroarilo monoc�clico sin sustituir o sustituido con un sustituyente -alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-4, -NReRf o halo; en la que Ra y Rb son cada uno independientemente -H; -alquilo C1-6; un grupo alquilo -C2-3 sustituido con un sustituyente -OH, -O-alquilo C1-4, -NRcRd o halo; o un grupo cicloalquilo monoc�clico saturado, -alquil C1(cicloalquilo monoc�clico saturado), heterocicloalquilo monoc�clico saturado, -alquil C1-(heterocicloalquilo monoc�clico saturado), fenilo, bencilo o -alquil C1-(heteroarilo monoc�clico) sin sustituir o sustituido con uno, dos
    o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes -alquilo C1-6, -OH, -Oalquilo C1-4, -NRpRq y halo; o Ra y Rb, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un grupo heterocicloalquilo monoc�clico saturado o heterocicloalquilo bic�clico de puente sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes -alquilo C1-6, -alquil C1-4-OH, -alquil C1-2-O-alquilo C1-2, -OH, -O-alquilo C1-4, -NRpRq, halógeno, -CO2H y bencilo; en la que Rc y Rd son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; o Rc y Rd, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monoc�clico saturado; en la que Rp y Rq son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; o Rp y Rq, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monoc�clico saturado; en la que Re y Rf son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; o Re y Rf, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monoc�clico saturado; R2 es -H o -alquilo C1-6; R3 es un grupo cicloalquilo monoc�clico, fenilo, bencilo, fenetilo, indanilo, tiazolilo, tiofenilo, piridilo, piridilmetilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rg; en la que cada sustituyente Rg es -alquilo C1-6; -alquil C1-4-OH sin sustituir o sustituido con -CF3; cicloalquilo monoc�clico saturado; -OH; -O-alquilo C1-6; fenoxi; -CN; -NO2; -N(Rh)Ri; -alquil C1-4-N(Rh)Ri; -C(O)N(Rh)Ri; N(Rh)C(O)Ri; -N(Rh)SO2-alquilo C1-6; -C(O)alquilo C1-6; -S(O)0-2-alquilo C1-6; -SO2CF3; -SO2N(Rh)Ri; -SCF3; halo; -CF3; -OCF3; -CO2H; -CO2-alquilo C1-6; -C(Rj)(Rx)-CN; -C(Rj)(Rx)-OH; -C(Rj)(Rx)-CO2-alquilo C1-6; -C(Rj)(Rx)- CO2H; -C(Ri)(Rx)-C(O)N(Rh)Ri; fenilo; o heteroarilo monoc�clico; o dos sustituyentes Rg adyacentes tomados conjuntamente forman -O-alquilo C1-2-O-; en la que Rh y Ri son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; o Rh y Ri (cuando ambos est�n presentes), tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un grupo heterocicloalquilo monoc�clico saturado; Rj es independientemente -H, -alquilo C1-6 o -CF3; Rx es -H o -alquilo C1-6; o Ri y Rx, tomados conjuntamente con el carbono al que est�n unidos, forman un anillo de cicloalquilo monoc�clico; y Ar es un grupo fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo o heteroarilo bic�clico condensado sin sustituir
    o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rk; en la que cada sustituyente Rk es independientemente -alquilo C1-6, -alquil C1-2-OH, -OH, -O-alquilo C1-6, fenoxi, -CN, -NO2, -N(Rl)Rm, -C(O)N(Rl)Rm, -N(Rl)C(O)Rm, -N(Rl)SO2-alquilo C1-6, -N(Rl)SO2CF3, -C(O)alquilo C1-6, S(O)0-2-alquilo C1-6, -SO2CF3, -SO2N(Rl)Rm, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -CO2H o -CO2-alquilo C1-6; o dos sustituyentes Rk adyacentes tomados conjuntamente forman -O-alquilo C1-2-O-; en la que Rl y Rm son cada uno independientemente -H, -alquilo C1-6, cicloalquilo monoc�clico saturado o -CF3;
    o una sal farmac�uticamente aceptable, o un prof�rmaco farmac�uticamente aceptable del mismo; en el que el prof�rmaco farmac�uticamente aceptable es un compuesto que tiene un residuo de amino�cido, o una cadena de polip�ptidos de dos o más residuos de
    amino�cidos, covalentemente unidos a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carbox�lico libre de un compuesto de fórmula (I); o un compuesto producido derivatizando en un grupo carboxilo libre de una estructura de fórmula (I) como una amida o un éster de alquilo; o un compuesto preparado derivatizando uno o más grupos hidroxi libre de un compuesto de fórmula (I) usando grupos que incluyen hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos; o un compuesto que lleva un derivado de carbamato de un grupo hidroxi o amino de un compuesto de fórmula (I); o un compuesto que lleva un derivado de carbonato, éster de sulfonato o éster de sulfato de un grupo hidroxi de un compuesto de fórmula (I); o un compuesto preparado por derivatizaci�n de grupos hidroxi de un compuesto de fórmula (I) como �teres (aciloxi)met�licos y (aciloxi)etílicos, en el que el grupo acilo puede ser un éster alqu�lico, opcionalmente sustituido con una o más funcionalidades éter, amina o ácido carbox�lico, o en el que el grupo acilo es un éster de amino�cido; o un compuesto preparado por derivatizaci�n de las aminas libres de un compuesto de fórmula (I) como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas.
  2. 2.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que R1 es -NRaRb.
  3. 3.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo -alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido con un sustituyente -OH, -O-alquilo C1-4, -NReRf o halo.
  4. 4.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo heteroarilo monoc�clico sin sustituir o sustituido con un sustituyente metilo.
  5. 5.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 2, en el que Ra y Rb son cada uno independientemente -H; metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo; un grupo etilo o propilo sustituido con un sustituyente -Oalquilo C1-4 o -NRcRd; o un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, aziridinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-1I6-tiomorfolin-4-ilo, fenilo o furanilmetilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente metilo o metoxi.
  6. 6.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, definido en la reivindicación 2, en el que Ra y Rb, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un grupo aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, piperazinilo, oxo-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-1I6tiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxo-1I6-[1,2]tiazinan-2-ilo, azepanilo, 1,4-oxazepanilo o 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente -alquilo C1-6, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, metoxietilo, flúor, -OH o -CO2H.
  7. 7.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 2, en el que Rc y Rd son cada uno independientemente -H, metilo o etilo.
  8. 8.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 2, en el que Rc y Rd, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo.
  9. 9.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 2, en el que Rp y Rq son cada uno independientemente -H, metilo o etilo.
  10. 10.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 2, en el que Re y Rf son cada uno independientemente -H, metilo o etilo.
  11. 11.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que R2 es -H.
  12. 12.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que R3 es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg.
  13. 13.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que R3 es un grupo cicloalquilo monoc�clico, piridilmetilo, benzotiadiazolilo, tetrahidroquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rg.
  14. 14.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que R3 es un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg.
  15. 15.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que R3 es un grupo piridilo, tiazolilo o piridazinilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg.
  16. 16.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que R3 es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rg.
  17. 17.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en
    la reivindicación 1, en el que R3 es un grupo bencilo o fenetilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg
    .
  18. 18.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que cada sustituyente Rg es independientemente metilo, isopropilo, terc-butilo, -CF3, flúor, cloro, bromo, -OCF3, -SO2NH2, -OCH3, fenoxi, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -NO2, -CN, -NH2, -C(O)CH3, -SO2CF3, -SCF3, -CON(CH3)2, -CO2H, fenilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, -SCH3, oxazolilo, -SO2(pirrolidinilo), -SO2N(CH3)2, -C(CH3)2-CO2CH3, -C(CH3)2-CO2H, 1-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-1,1-dimetil-etilo, 3,3,3trifluoro-1-hidroxi-propilo, 3,3,3-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-propilo o -SO2CH3; o dos sustituyentes Rg adyacentes tomados conjuntamente forman -O-alquilo C1-2-O-.
  19. 19.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que cada sustituyente Rg es independientemente metilo, isopropilo, terc-butilo, flúor, -CF3, cloro, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -C(CH3)2-CH2OH, -C(CH3)2-CO2H, acetilo, -SO2CH3 o -SO2CF3.
  20. 20.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 2, en el que R3 es fenilo o piridilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rg, y cada sustituyente Rg es independientemente metilo, isopropilo, terc-butilo, flúor, -CF3, cloro, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -C(CH3)2-CH2OH, -C(CH3)2-CO2H, acetilo, -SO2CH3 o -SO2CF3.
  21. 21.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que Rh y Ri son cada uno independientemente -H, metilo o etilo.
  22. 22.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable como se define en la reivindicación 1, en el que Rh y Ri, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
  23. 23.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que Rj es -H, metilo o -CF3.
  24. 24.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que Rx es -H o metilo.
  25. 25.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que Ar es 2-piridilo sustituido con -CF3, -NO2 o -N(Rl)Rm.
  26. 26.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que Ar es 2-piridilo sustituido con -CF3.
  27. 27.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que Ar es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o heteroarilo bic�clico condensado sustituido sobre un átomo del anillo de carbono en una posición orto con respecto al punto de unión con un sustituyente Rk.
  28. 28.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que Ar es 2-piridilo, sustituido con uno o dos sustituyentes Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en: -CF3, flúor, cloro, bromo, -SO2CH3, -NH2, -NO2, -CO2CH3, -NHSO2CH3, -CN, -CONH2, -SO2CH2CH3, -SO2NH2, -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NH-isopropilo, -CO2H, -CH2OH y metilo.
  29. 29.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en el que Rl y Rm son cada uno independientemente -H, metilo, etilo, isopropilo, -CF3 o ciclopropilo.
  30. 30.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en
    la reivindicación 2, en el que Ar es 2-piridilo, sustituido con uno o dos sustituyentes Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en: -CF3, flúor, cloro, bromo, -SO2CH3, -NH2, -NO2, -CO2CH3, -NHSO2CH3, -CN, -CONH2, -SO2CH2CH3, -SO2NH2, -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NH-isopropilo, -CO2H, -CH2OH y metilo.
  31. 31.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 20, en el que Ar es 2-piridilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en: -CF3, flúor, cloro, bromo, -SO2CH3, -NH2, -NO2, -CO2CH3, -NHSO2CH3, -CN, -CONH2, -SO2CH2CH3, -SO2NH2, -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NH-isopropilo, -CO2H, -CH2OH y metilo.
  32. 32.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 20, en el que Ar es 2-piridilo sustituido con -CF3, -NO2 o -N(Rl)Rm.
  33. 33.
    Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en el que:
    R1 es -H; -NRaRb; un grupo -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6 o -SO2-alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido con un sustituyente -OH, -O-alquilo C1-4, -NReRf o halo; o un grupo cicloalquilo monoc�clico sin sustituir o sustituido con un sustituyente -alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-4, -NReRf o halo; en la que Ra y Rb cada uno independientemente es -H; -alquilo C1-6; un grupo alquilo -C2-3 sustituido con un sustituyente -OH, -O-alquilo C1-4, -NRcRd o halo; o un grupo cicloalquilo monoc�clico saturado, -alquil C1(cicloalquilo monoc�clico saturado), heterocicloalquilo monoc�clico saturado, -alquil C1-(heterocicloalquilo monoc�clico saturado), fenilo o bencilo sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes -alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-4, -NRpRq y halo; o Ra y Rb, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un grupo heterocicloalquilo monoc�clico saturado sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes -alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-4, -NRpRq, halógeno, -CO2H y bencilo; en la que Rc y Rd son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; o Rc y Rd, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monoc�clico saturado; en la que Rp y Rq son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; o Rp y Rq, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monoc�clico saturado; en la que Re y Rf son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; o Re y Rf, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monoc�clico saturado; R2 es -H o -alquilo C1-6; R3 es un grupo fenilo, bencilo, fenetilo, indanilo, tiazolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rg; en la que cada sustituyente Rg es -alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-6, fenoxi, -CN, -NO2, -N(Rh)Ri, -C(O)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)SO2-alquilo C1-6, -C(O)alquilo C1-6, -S(O)0-2-alquilo C1-6, -SO2CF3, -SO2N(Rh)Ri, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -CO2H, -CO2-alquilo C1-6, -C(Rj)2-CN o -C(Rj)2-OH; o dos sustituyentes Rg adyacentes tomados conjuntamente forman -O-alquilo C1-2-O-; en la que Rh y Ri son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; en la que cada Rj es independientemente -H o -alquilo C1-6; y Ar es un grupo fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo o heteroarilo bic�clico condensado sin sustituir
    o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rk; en la que cada sustituyente Rk es independientemente -alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-6, fenoxi, -CN, -NO2, N(Rl)Rm, -C(O)N(Rl)Rm, -N(Rl)C(O)Rm, -N(Rl)SO2-alquilo C1-6, -N(Rl)SO2CF3, -C(O)alquilo C1-6, -S(O)0-2-alquilo C1-6, -SO2CF3, -SO2N(Rl)Rm, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -CO2H o -CO2-alquilo C1-6; o dos sustituyentes Rk adyacentes tomados conjuntamente forman -O-alquilo C1-2-O-; en la que Rl y Rm son cada uno independientemente -H,-alquilo C1-6 o -CF3;
    o una sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de tal compuesto; en el que el prof�rmaco farmac�uticamente aceptable es un compuesto que tiene un residuo de amino�cido, o una cadena de polip�ptidos de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de amino�cidos, covalentemente unidos a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carbox�lico libre de un compuesto de fórmula (I); o un compuesto producido derivatizando en un grupo carboxilo libre de una estructura de fórmula (I) como una amida o un éster alqu�lico; o un compuesto preparado derivatizando uno o más grupos hidroxi libres de un compuesto de fórmula (I) usando grupos que incluyen hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos; o un compuesto que lleva un derivado de carbamato de un grupo hidroxi o amino de un compuesto de fórmula (I); o un compuesto que lleva un derivado de carbonato, éster de sulfonato o éster de sulfato de un grupo hidroxi de un compuesto de fórmula (I); o un compuesto preparado por derivatizaci�n de grupos hidroxi de un compuesto de fórmula (I) como �teres (aciloxi)met�licos y (aciloxi)etílicos, en el que el grupo acilo puede ser un éster alqu�lico, opcionalmente sustituido con una o más funcionalidades éter, amina o ácido carbox�lico, o en el que el grupo acilo es un éster
    de amino�cido; o un compuesto preparado por derivatizaci�n de aminas libres de un compuesto de fórmula (I) como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas.
  34. 34.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que R1 es -NRaRb.
  35. 35.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que R1 es un grupo -alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido con un sustituyente -OH, -Oalquilo C1-6, -NReRf o halo.
  36. 36.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que Ra y Rb son cada uno independientemente -H; metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo; un grupo etilo o propilo sustituido con un sustituyente –Oalquilo C1-4 o -NRcRd; o un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, aziridinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-1I6-tiomorfolin-4-ilo o fenilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-4 o halo.
  37. 37.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 34, en el que Ra y Rb son cada uno independientemente -H; metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo; un grupo etilo o propilo sustituido con un sustituyente -Oalquilo C1-4 o -NRcRd; o un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, aziridinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-1I6-tiomorfolin-4-ilo o fenilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-4 o halo.
  38. 38.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que Ra y Rb son cada uno independientemente -H, metilo, metoxietilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-piperidin-1-il-etilo o 2-dimetilamino-etilo.
  39. 39.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que Ra y Rb, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman un grupo aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, piperazinilo, oxo-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1dioxo-1I6-tiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxo-1I6-[1,2]tiazinan-2-ilo o azepanilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente alquilo C1-6, -OH o -CO2H.
  40. 40.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que Rc y Rd son cada uno independientemente -H, metilo o etilo.
  41. 41.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que Rc y Rd, tomados conjuntamente con su nitrógeno de unión, forman piperidinilo.
  42. 42.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que Rp y Rq son cada uno independientemente -H, metilo o etilo.
  43. 43.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que Re y Rf son cada uno independientemente -H, metilo o etilo.
  44. 44.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que R2 es -H o metilo.
  45. 45.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 44, en el que R2 es -H.
  46. 46.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que R3 es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg.
  47. 47.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que R3 es un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg.
  48. 48.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que R3 es un grupo un piridilo, tiazolilo o piridazinilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg.
  49. 49.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que R3 es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rg.
  50. 50.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en
    la reivindicación 33, en el que R3 es un grupo bencilo o fenetilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg
    .
  51. 51.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que cada sustituyente Rg es independientemente isopropilo, terc-butilo, -CF3, cloro, -OCF3, -SO2NH2, -OCH3, fenoxi, bromo, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -NO2, -CN, -NH2, -C(O)CH3, -SO2CF3 o -SCF3; o dos sustituyentes Rg adyacentes tomados conjuntamente forman -O-alquilo C1-2-O-.
  52. 52.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que cada sustituyente Rg es independientemente isopropilo, terc-butilo, -CF3, cloro, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH o -SO2CF3.
  53. 53.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que Rh y Ri son cada uno independientemente -H, metilo o etilo.
  54. 54.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que Rj es -H, metilo o etilo.
  55. 55.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que Ar es 2-piridilo sustituido con -CF3, -NO2 o -N(Rl)Rm.
  56. 56.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que Ar es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o heteroarilo bic�clico condensado sustituido en un átomo del anillo de carbono en una posición orto con respecto al punto de unión con un sustituyente Rk.
  57. 57.
    Un compuesto, sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable, como se define en la reivindicación 33, en el que Rl y Rm son cada uno independientemente -H, metilo, etilo o -CF3.
  58. 58.
    Un compuesto o sal farmac�uticamente aceptable como se define en la reivindicación 33, en el que: R1 es -H, -NRaRb, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -CH2-O-alquilo C1-4 o -CH2-NReRf; R2 es -H; R3 es un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg; y Ar es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rk.
  59. 59.
    Un compuesto o sal farmac�uticamente aceptable como se define en la reivindicación 33, en el que: R1 es -H, -NRaRb, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -CH2-O-alquilo C1-4 o -CH2-NReRf; R2 es -H; R3 es un grupo bencilo o fenetilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg; y Ar es 2-piridilo sustituido con -CF3, -NO2 o -N(Rl)Rm.
  60. 60.
    Un compuesto o sal farmac�uticamente aceptable como se define en la reivindicación 33, en el que: R1 es alquilo C1-6; R2 es -H; R3 es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg; y Ar es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o heteroarilo bic�clico condensado sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk.
  61. 61.
    Un compuesto o sal farmac�uticamente aceptable como se define en la reivindicación 33, en el que: R1 es -NRaRb; R2 es -H; R3 es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rg, en el que cada sustituyente Rg es alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-6, fenoxi, -CN, -NO2, -N(Rh)Ri, -C(O)N(Rh)Ri, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)SO2-alquilo C1-6, C(O)alquilo C1-6, -S(O)0-2-alquilo C1-6, -SO2CF3, -SO2N(Rh)Ri, -SCF3, halógeno, -CO2H, -CO2-alquilo C1-6, -C(Rj)2-CN o -C(Rj)2-OH, o dos sustituyentes Rg adyacentes tomados conjuntamente forman -O-alquilo C1-2-O-; y Ar es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o heteroarilo bic�clico condensado sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk.
  62. 62.
    Un compuesto o sal farmac�uticamente aceptable como se define en la reivindicación 33, en el que: R1 es -NRaRb; R2 es -H; R3 es un fenilo, grupo bencilo, fenetilo, indanilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg; y Ar es un grupo fenilo sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk.
  63. 63.
    Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    (4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-Trifluorometil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-Cloro-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)amina; [2-((4-Fluoro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina; [2-((2-Cloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina; (3,4-Dicloro-bencil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (5-Trifluorometil-piridin-2-il)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; Isoquinolin-1-il-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2il)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-quinolin-3-il-amina; [2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)amina; [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-fenoxi-fenil)-amina; (4-Trifluorometil-fenil)-[7-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (7-Pirimidin-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (7-Pirazin-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (7-Quinoxalin-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-((3-Cloro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[7-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; [2-Isopropil-7-(3-metanosulfonil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; (4-terc-Butil-fenil)-(7-ftalazin-1-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[7-(5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2il)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N2,N2-Dimetil-N4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; N2,N2-Dimetil-N4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; N4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; (4-Bromo-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N4-(4-terc-Butil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina; N2,N2-Dimetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina; N4-(4-Cloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-(4-Trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; [2-Metanosulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; N2-Fenil-N4-{4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina; N2-Ciclopropil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina; [2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; ácido 1-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]piperidin-4-carbox�lico; N2-(2-Piperidin-1-il-etil)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; 1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]piperidin-4-ol; [2-((4-Isopropil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina; N2-(Tetrahidro-piran-4-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; [2-Metoxi-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N4-(3,4-Dicloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina; N4-(4-Metoxi-3-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; 2-{4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-2-metilpropionitrilo; (4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1-ilmetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)amina; N4-Bencil-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]bencenosulfonamida; N2,N2-Dimetil-N4-(4-nitro-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-(3,4-Dicloro-bencil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina; [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2il)-amina; [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3il)-amina; [2-Metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; éster met�lico del ácido 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-benzoico; 4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrilo; N4-(4-Dimetilamino-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina; (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-il]-amina; N4-(4-Metoxi-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina; N4-Indan-2-il-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [7-((5-Amino-3-metil-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; [7-((2-Amino-fenil)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(2-nitro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-((3-Amino-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanosulfonamida; 4-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]piperazin-2-ona; (R)-1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]piperidin-3-ol; [2-((4-Metil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina; N2-(2-Metoxi-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; (S)-1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]piperidin-3-ol; N2-Ciclopropilmetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2,4-diamina; 1-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona; 4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrilo; (3,4-Dicloro-bencil)-[2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina; [2-Piperazin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; [2-Tiomorfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanosulfonilfenil)-amina; [2-((4-Bencil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina;éster met�lico del ácido 4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-benzoico; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-pirimidin-4-il-amina; [2-Pirrolidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-pirimidin-2-il-amina; [2-((3,4-Dicloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina; (3,4-Dicloro-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3il}metanosulfonamida; N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanosulfonamida; 2-{4-[2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan2-ol; 2-{4-[2-Azepan-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan2-ol; y N2-(2-Dimetilamino-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; y sales farmac�uticamente aceptables de los mismos.
  64. 64. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-{[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[2-(2-Fluorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[2-(2-Bromofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[(2,6-Diclorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[(2-Clorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)ciclohexil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[2-(3-Clorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[2-(2,6-Diclorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((1-Metiletil)-N-{2-[2-(metiloxi)fenil]etil}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N,N-Dimetil-4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)benzamida; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-Metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propanonitrilo;ácido 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzoico; N-Bifenil-4-il-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(4-Ciclohexilfenil)-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-N-(4-piperidin-1-ilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((1-Metiletil)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((1-Metiletil)-N-[4-(metilsulfanil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((1-Metiletil)-N-(4-nitrofenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-N-[4-(1-metiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((1,1-Dimetiletil)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; 2-((1,1-Dimetiletil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; N-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; Sal de clorhidrato de N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-N-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-Furan-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-furan-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-Furan-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-furan-3-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina; 2-((2-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((3-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((1-Metiletil)-N-(4-metilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(-Metiletil)-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; 2-((2-Metil-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N,N-Dimetil-4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)bencenosulfonamida; N-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 1-[4-({2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]etanona; N-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N,N-Dimetil-4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)bencenosulfonamida; N-[4-(1,1-Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[4-(Metilsulfanil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((1-Metiletil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; ((2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; 2-Piridin-4-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-Piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-Piridin-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-Metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propanoato de metilo; 2-Metil-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propanoato de metilo; 2-Piridin-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-[4-({2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-8,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propan-2-ol; 2-[4-({2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propan-2-ol; 2-Metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propan-1-ol; 1-[4-({2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol; 2,2,2-Trifluoro-1-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]etanol; ácido 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propanoico; ácido 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzoico;ácido 2-metil-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propanoico; 2-((1-Metiletil)-N-(5-metilpirazin-2-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-metoxi-5-trifluorometilpiridin-2-il)-amina; 2-Piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)amina; [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin2-il)-amina; 2-((4-Metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-Azepan-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-Metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-Azetidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-{2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benceno-1,4-diamina; 4-((1,1-Dimetiletil)-N1-{2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}benceno-1,3-diamina; 4-((1,1-Dimetiletil)-N1-{2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}benceno-1,3-diamina; 7-[5-Amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((Metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((Metilsulfanil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-8,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Metilsulfonil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 5-Cloro-6-[2-(metilsulfonil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3carboxilato de metilo; 2-((1,1-Dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-[2-(Metiloxi)etil]-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2,4-diamina; 2-[3-(Metiloxi)piperidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-{((2S)-2-[(Metiloxi)metil]pirrolidin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-(Furan-2-ilmetil)-N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-Azetidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N2,N2-Dimetil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-((4-Metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-Azepan-1-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-Azepan-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; 2-Azepan-1-il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-Metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N2-metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-Azetidin-1-il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-Azetidin-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-[((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((1,4-Oxazepan-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((3,3-Difluoropiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((4-Metilpiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((3-Metilpiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((3,3-Difluoroazetidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((4,4-Difluoropiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((3,3-Difluoropirrolidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((2-Metilpirrolidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1,4-oxazepan-4-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((2-Metilpiperidin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-pirrolidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-Azetidin-1-il-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-Azepan-1-il-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-ol]azepin-4amina; N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-Azepan-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; [1-((4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2il)piperidin-2-il]metanol; [(2S)-1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2il)pirrolidin-2-il]metanol; [(2R)-1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2il)pirrolidin-2-il]metanol; [(2S)-1-(7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol; N2-[(3R)-Tetrahidrofurano-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-N2-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-(Tetrahidro-furan-3-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; N2-Metil-N2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-Ciclohexil-N2-metil-N4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-((7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[2-(1-Metiletil)pirrolidin-1-il]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-(Ciclohexilmetil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; [4-((4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2il)morfolin-2-il]metanol; N2-Metil-N2-(1-metiletil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; [4-((4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2-il)morfolin-2-il]metanol; 2-[2-(1-Metiletil)pirrolidin-1-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-Ciclohexil-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; 2-[((2S o 2R)-2-Metilpiperidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((2S o 2R)-2-Metilpiperidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-(2-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2,4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2,4-diamina; N2-(4-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2,4-diamina; N-{2-[2-(1-Metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3il}metanosulfonamida; 2-((1-Metiletil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; 7-[3-(Metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-((3-Aminopiridin-2-il)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 7-((5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina;ácido 5-cloro-6-[2-(1-metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]aminol-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina3-carbox�lico; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-7-(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-carbonitrilo; 2-((4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-carboxamida; 7-((3-Fluoropiridin-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-7-[3-(etilsulfonil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 7-[3-(Etilsulfonil)piridin-2-il]-2-piperidin-1-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((2-Piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3sulfonamida; N-Ciclopropil-2-(2-piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin3-sulfonamida; N-(1-Metiletil)-2-(2-piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7il)piridin-3-sulfonamida; 7-[3-(Etilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3-sulfonamida; 5-Cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3carboxilato de metilo; 2-((Metilsulfanil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; [7-((3-Etanosulfonil-piridin-2-il)-2-metilsulfanil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; {5-Cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3il}metanol; 2-({[((4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}oxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Ciclohexiloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclohexiletil)oxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Ciclopentiloxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-[((1-Metilpiperidin-4-il)oxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-{[1-(1-Metiletil)pirrolidin-3-il]oxi}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclohexiletil)oxi]-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclopropiletil)oxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclohexiletil)oxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Ciclopentiloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclohexiletil)oxi]-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclopropiletil)oxi]-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Ciclopentiloxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclopropiletil)oxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Ciclohexiloxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((Butiloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((Ciclohexiloxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-({[((4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}oxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Tetrahidrofurano-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclohexiletil)oxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((Ciclopentiloxi)-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclopropiletil)oxi]-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Cicloheptiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; 2-((Ciclopentiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; 2-((Ciclohexiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Tetrahidrofurano-3-iloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-[((1-Metiletil)oxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; 2-((Feniloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((Butiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-ol; 2-((Etiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((Metiloxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-Metil-2-[4-({2-[(metiloxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propanonitrilo; 2-((Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((Fenilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((Fenilmetil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((Ciclohexilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-[((1-Metiletil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 1-[((4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2il)sulfanil]propan-2-ol; [2-((2-Metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il](4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-((2-Metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il](4-trifluorometil-fenil)-amina; 2-[((Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((1-Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1-({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-({4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2-il}sulfanil)propan-2-ol; [2-((2-Metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il](4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina; N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((Ciclohexilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-[((1-Metiletil)sulfanil]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1-[((4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2-il)sulfanil]propan-2-ol; 2,5-Anhidro-1,4-didesoxi-3-S-(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol; 2,5-Anhidro-1,4-didesoxi-3-S-(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol; 2-[((Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((1-Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1-({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol; 1; 2,5-Anhidro-1,4-didesoxi-3-tio-3-S-{7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7il)amino]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}pentitol; 2-((Propilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; éster met�lico del ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propi�nico; 2-((1-Metiletil)-N-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N,N-Dimetil-4-({2-morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)bencenosulfonamida; 1-[4-({2-Morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]etanona; (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-il]-amina; 2-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}propionitrilo; 2-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}propan-1-ol; 2-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}propionitrilo;éster met�lico del ácido 2-fluoro-4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-benzoico; (6-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina;éster met�lico del ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-benzoico; ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; 2-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}propan2-ol; (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; 2-{2-Fluoro-4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-propan-2-ol; ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-propi�nico; éster met�lico del ácido 5-cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5d]azepin-7-il]-nicot�nico; {5-Cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}metanol; N2,N2-Dimetil-N6-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3trifluorometil-piridina-2,6-diamina; 2-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N-metilisobutiramida; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina; [4-((2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometanosulfonil-fenil)-amina; 1,1,1-Trifluoro-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-propan-2-ol; 2-{2-Fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-propan-2-ol; 2-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}propan-1-ol; [4-((2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; N6-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-N2-metil-3-trifluorometilpiridina-2,6-diamina; 2-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil)isobutiramida; N6-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina2,6-diamina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3il)-amina; 2-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-isobutiramida; (3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina;éster met�lico del ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil)-ciclopropanocarbox�lico; [2-((2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolina4-sulfonil)-fenil]-amina; Dimetilamida del ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; [4-((2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}isobutiramida; N6-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometilpiridina-2,6-diamina; (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)amina; [4-((1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-Bromo-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-Cloro-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (1-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4tetrahidro-quinolin-7-il)-amina; 2-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-propionitrilo;éster met�lico del ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-benzoico; ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; N2-Metil-N6-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3trifluorometil-piridina-2,6-diamina;éster met�lico del ácido 2-fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-benzoico; ácido 2-fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]benzoico 1-{4-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}ciclopropanol; [4-((2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N,N-Dimetil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-isobutiramida; éster met�lico del ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}ciclopropanocarbox�lico; (1-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}ciclopropil)-metanol; [4-((1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-((1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; Amida del ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; Metilamida del ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; N-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}isobutiramida; N,N-Dimetil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-isobutiramida; [4-((2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-((1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N6-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometilpiridina-2,6-diamina; N2-Metil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3trifluorometil-piridina-2,6-diamina; N2,N2-Dimetil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3trifluorometil-piridina-2,6-diamina; [2-((2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina1-sulfonil)-fenil]-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolina-4-sulfonil)fenil]-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-amina; [4-((Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; [4-((Piperazina-1-sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; N6-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-N2,N2-dimetil-3trifluorometil-piridina-2,6-diamina; N6-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3trifluorometil-piridina-2,6-diamina; [4-((1-Metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N2-Metil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3trifluorometil-piridina-2,6-diamina; N2,N2-Dimetil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina; 1,1,1-Trifluoro-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; [4-((2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; [2-((2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5trifluorometil-pirazin-2-il)-amina; (6-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-{2-Fluoro-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-propan-2-ol;ácido 2-fluoro-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-benzoico; éster met�lico del ácido 2-fluoro-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; (3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;
    2-{4-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}isobutiramida; N-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}isobutiramida; N,N-Dimetil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-isobutiramida; 2-{2-Fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}propan-2-ol; ácido 2-fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]benzoico; éster met�lico del ácido 2-fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-benzoico; 2-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N,N-dimetilisobutiramida; N-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-isobutiramida; (6-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; (4-Bromo-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)amina; [2-((2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometoxi-fenil)-amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2il)-amina; Metilamida del ácido 1-{4-[2-isopropil-7-{3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; 1-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}ciclopropanol; Amida del ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; (4-Bromo-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; (1-{4-[2-Piperidin-1-il-7-{3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}ciclopropil)-metanol; [2-((2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometanosulfonil-fenil)-amina; [4-((2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; [4-((1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; [4-((2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; 2-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-propan-1-ol; ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}ciclopropanocarbox�lico; [4-((1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; Metilamida del ácido 1-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; [4-((1-Metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-((1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; [4-((1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-((1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; Dimetilamida del ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; Amida del ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; éster met�lico del ácido 1-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5
    d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(pirrolidine-1-sulfonil)fenil]-amina; (1-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-ciclopropil)-metanol; 1-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-ciclopropanol; [2-((2-Metil-pirrolidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1,4,4-trimetil1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-amina; [2-((2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1-metil1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-amina; [2-((2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6trifluorometil-piridin-3-il)-amina; [4-((1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(1-metilaminometilciclopropil)-fenil]-amina; [4-((1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; Dimetilamida del ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil)-ciclopropanocarbox�lico; Amida del ácido 1{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-ciclopropanocarbox�lico; (1-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil)ciclopropil)-metanol; 1-{4-[2-Isopropil-7-(3-triflurometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}ciclopropanol; éster met�lico del ácido 1-((4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; [4-((Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil)ciclopropanocarbox�lico; Metilamida del ácido 1{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; y Dimetilamida del ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; y sales farmac�uticamente aceptables de los mismos.
  65. 65.
    Un compuesto o sal farmac�uticamente aceptable según la reivindicación 1.
  66. 66.
    Un compuesto o sal farmac�uticamente aceptable según la reivindicación 33.
  67. 67.
    Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad, trastorno o afección m�dica mediada por actividad de TRPV1, que comprende:
    (a)
    una cantidad eficaz de un agente seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1-66; y
    (b)
    un excipiente farmac�uticamente aceptable.
  68. 68.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-66 para su uso en un procedimiento de tratamiento de una afección m�dica mediada por actividad de TRPV1.
  69. 69.
    Un compuesto según la reivindicación 68, en el que dicho compuesto est� seleccionado del grupo que consiste en:
    (4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-Trifluorometil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-Cloro-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)amina; [2-((4-Fluoro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina; [2-((2-Cloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina; (3,4-Dicloro-bencil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (5-Trifluorometil-piridin-2-il)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; Isoquinolin-1-il-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2il)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)amina; (2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-quinolin-3-il-amina; [2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)amina; [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-fenoxi-fenil)-amina; (4-Trifluorometil-fenil)-[7-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (7-Pirimidin-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (7-Pirazin-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometilfenil)-amina; (7-Quinoxalin-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-((3-Cloro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[7-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; [2-Isopropil-7-(3-metanosulfonil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; (4-terc-Butil-fenil)-(7-ftalazin-1-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[7-(5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2il)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N2,N2-Dimetil-N4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; N2,N2-Dimetil-N4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; N4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; (4-Bromo-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N4-(4-terc-Butil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina; N2,N2-Dimetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina; N4-(4-Cloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-(4-Trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; [2-Metanosulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; N2-Fenil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-triffuorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina; N2-Ciclopropil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina; [2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; ácido 1-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]piperidin-4-carbox�lico; N2-(2-Piperidin-1-il-etil)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; 1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]piperidin-4-ol; [2-((4-Isopropil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina; N2-(Tetrahidro-piran-4-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; [2-Metoxi-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N4-(3,4-Dicloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina; N4-(4-Metoxi-3-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; 2-{4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-2-metilpropionitrilo; (4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1-ilmetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)amina; N4-Bencil-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]bencenosulfonamida; N2,N2-Dimetil-N4-(4-nitro-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-(3,4-Dicloro-bencil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina; [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2il)-amina; [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3il)-amina; [2-Metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; éster met�lico del ácido 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-benzoico; 4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrilo; N4-(4-Dimetilamino-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina; (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-il]-amina; N4-(4-Metoxi-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4diamina; N4-Indan-2-il-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [7-((5-Amino-3-metil-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; [7-((2-Amino-fenil)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(2-nitro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-((3-Amino-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanosulfonamida; 4-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]piperazin-2-ona; (R)-1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]piperidin-3-ol; [2-((4-Metil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina;
    N2-(2-Metoxi-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; (S)-1-[4-(4-Trifiuorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]piperidin-3-ol; N2-Ciclopropilmetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2,4-diamina; 1-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona; 4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrilo; (3,4-Dicloro-bencil)-[2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina; [2-Piperazin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; [2-Tiomorfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanosulfonilfenil)-amina; [2-((4-Bencil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometil-fenil)-amina; éster met�lico del ácido 4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-benzoico; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-pirimidin-4-il-amina; [2-Pirrolidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-pirimidin-2-il-amina; [2-((3,4-Dicloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina; (3,4-Dicloro-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}metanosulfonamida; N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanosulfonamida; 2-{4-[2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil)-propan2-ol; 2-{4-[2-Azepan-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan2-ol; y N2-(2-Dimetilamino-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; y sales farmac�uticamente aceptables de los mismos.
  70. 70. Un compuesto según la reivindicación 68, en el que dicho compuesto est� seleccionado del grupo que consiste en:
    N-{[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[2-(2-Fluorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[2-(2-Bromofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[(2,6-Diclorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[(2-Clorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)ciclohexil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[2-(3-Clorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[2-(2,6-Diclorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((1-Metiletil)-N-{2-[2-(metiloxi)fenil]etil}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N,N-Dimetil-4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)benzamida; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-Metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propanonitrilo;ácido 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzoico; N-Bifenil-4-il-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(4-Ciclohexilfenil)-2-(1-metilfetil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-N-(4-piperidin-1-ilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((1-Metiletil)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((1-Metiletil)-N-[4-(metilsulfanil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((1-Metiletil)-N-(4-nitrofenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-N-[4-(1-metiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((1,1-Dimetiletil)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; 2-((1,1-Dimetiletil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; N-[3-Fluoro-4-(tifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; Sal de clorhidrato de N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-N-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-Furan-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-furan-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-Furan-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-furan-3-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,51]azepin-4amina; Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina; 2-((2-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((3-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((1-Metiletil)-N-(4-metilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((2-Metil-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N,N-Dimetil-4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)bencenosulfonamida; N-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 1-[4-({2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]etanona; N-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N,N-Dimetil-4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)bencenosulfonamida; N-[4-(1,1-Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[4-(Metilsulfanil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((1-Metiletil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; ((2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; 2-Piridin-4-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-Piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-Piridin-2-il-N-(4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-Metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propanoato de metilo; 2-Metil-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propanoato de metilo; 2-Piridin-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-[4-({2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propan-2-ol; 2-[4-({2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propan-2-ol; 2-Metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propan-1-ol; 1-[4-({2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol; 2,2,2-Trifluoro-1-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]etanol; ácido 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propanoico; ácido 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzoico;ácido 2-metil-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propanoico; 2-((1-Metiletil)-N-(5-metilpirazin-2-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-metoxi-5-trifluorometilpiridin-2-il)-amina; 2-Piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)amina; [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin2-il)-amina; 2-((4-Metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-Azepan-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-Metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-Azetidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-{2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benceno-1,4-diamina; 4-((1,1-Dimetiletil)-N1-{2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}benceno-1,3-diamina; 4-((1,1-Dimetiletil)-N1-{2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}benceno-1,3-diamina; 7-[5-Amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((Metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((Metilsulfanil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Metilsulfonil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 5-Cloro-6-[2-(metilsulfonil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3carboxilato de metilo; 2-((1,1-Dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-[2-(Metiloxi)etil]-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2,4-diamina; 2-[3-(Metiloxi)piperidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-{((2S)-2-[(Metiloxi)metil]pirrolidin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-(Furan-2-ilmetil)-N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-Azetidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N2,N2-Dimetil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-((4-Metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-Azepan-1-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-Azepan-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; 2-Azepan-1-il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorolmetil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-Metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N2-metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-Azetidin-1-il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-Azetidin-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-[((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((1,4-Oxazepan-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((3,3-Diffuoropiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(triffuorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((4-Metilpiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((3-Metilpiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((3,3-Difluoroazetidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidra-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((4,4-Difluoropiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((3,3-Difluoropirrolidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((2-Metilpirrolidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1,4-oxazepan-4-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((2-Metilpiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-pirrolidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-Azetidin-1-il-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-Azepan-1-il-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-Azepan-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; [1-((4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2il)piperidin-2-il]metanol; [(2S)-1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2il)pirrolidin-2-il]metanol; [(2R)-1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2il)pirrolidin-2-il]metanol; [(2S)-1-(7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol; N2-[(3R)-Tetrahidrofurano-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-N2-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-{Tetrahidro-furan-3-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; N2-Metil-N2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-Ciclohexil-N2-metil-N4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-((7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[2-(1-Metiletil)pirrolidin-1-il]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-(Ciclohexilmetil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; [4-((4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2il)morfolin-2-il]metanol; N2-Metil-N2-(1-metiletil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; [4-((4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(tifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2-il)morfolin-2-il]metanol; 2-[2-(1-Metiletil)pirrolidin-1-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-Ciclohexil-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-2,4-diamina; 2-[((2S o 2R)-2-Metilpiperidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((2S o 2R)-2-Metilpiperidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-(2-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2,4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2,4-diamina; N2-(4-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2,4-diamina; N-{2-[2-(1-Metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3il}metanosulfonamida; 2-((1-Metiletil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; 7-[3-(Metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-((3-Aminopiridin-2-il)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 7-((5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina;ácido 5-cloro-6-[2-(1-metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina3-carbox�lico; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((1-Metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-7-(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-carbonitrilo; 2-((4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-carboxamida; 7-((3-Fluoropiridin-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-7-[3-(etilsulfonil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 7-[3-(Etilsulfonil)piridin-2-il]-2-piperidin-1-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((2-Piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3sulfonamida; N-Ciclopropil-2-(2-piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin3-sulfonamida; N-(1-Metiletil)-2-(2-piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7il)piridin-3-sulfonamida; 7-[3-(Etilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3-sulfonamida; 5-Cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3carboxilato de metilo; 2-((Metilsulfanil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; [7-((3-Etanosulfonil-piridin-2-il)-2-metilsulfanil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)amina; {5-Cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3il}metanol; 2-({[((4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}oxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Ciclohexiloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclohexiletil)oxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Ciclopentiloxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-[((1-Metilpiperidin-4-il)oxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-{[1-(1-Metiletil)pirrolidin-3-il]oxi}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclohexiletil)oxi]-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclopropiletil)oxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclohexiletil)oxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Ciclopentiloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclohexiletil)oxi]-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclopropiletil)oxi]-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Ciclopentiloxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclopropiletil)oxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Ciclohexiloxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((Butiloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((Ciclohexiloxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-({[((4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}oxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Tetrahidrofurano-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclohexiletil)oxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((Ciclopentiloxi)-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifiluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-[((1-Ciclopropiletil)oxi]-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Cicloheptiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; 2-((Ciclopentiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; 2-((Ciclohexiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Tetrahidrofurano-3-iloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-[((1-Metiletil)oxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-amina; 2-((Feniloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((Butiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-5,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-ol; 2-((Etiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((Metiloxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-Metil-2-[4-({2-[(metiloxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]propanonitrilo; 2-((Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((Fenilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-((Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((Fenilmetil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((Ciclohexilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-[((1-Metiletil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)henil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 1-[((4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2il)sulfanil]propan-2-ol; [2-((2-Metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il](4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-((2-Metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il](4-trifluorometil-fenil)-amina; 2-[((Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((1-Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1-({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-({4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2-il}sulfanil)propan-2-ol; [2-((2-Metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il](4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina; N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-((Ciclohexilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; 2-[((1-Metiletil)sulfanil]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1-[((4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin2-il)sulfanil]propan-2-ol; 2,5-Anhidro-1,4-didesoxi-3-S-(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol; 2,5-Anhidro-1,4-didesoxi-3-S-(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol; 2-[((Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-((Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[((1-Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1-({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol; 2,5-Anhidro-1,4-didesoxi-3-tio-3-S-{7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7il)amino]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}pentitol; 2-((Propilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; éster met�lico del ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propi�nico; 2-((1-Metiletil)-N-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4amina; 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-amina; N,N-Dimetil-4-({2-morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)bencenosulfonamida; 1-[4-({2-Morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il}amino)fenil]etanona; (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-il]-amina; 2-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}propionitrilo; 2-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}propan-1-ol; 2-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}propionitrilo;éster met�lico del ácido 2-fluoro-4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-benzoico; (6-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina;éster met�lico del ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-benzoico; ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; 2-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan2-ol; (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; 2-{2-Fluoro-4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-propan-2-ol; ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-propi�nico; éster met�lico del ácido 5-cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5d]azepin-7-il]-nicot�nico; {5-Cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}metanol; N2,N2-Dimetil-N6-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3trifluorometil-piridina-2,6-diamina; 2-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N-metilisobutiramida; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina; [4-((2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometanosulfonil-fenil)-amina; 1,1,1-Trifluoro-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-propan-2-ol; 2-{2-Fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-propan-2-ol; 2-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}propan-1-ol; [4-((2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; N6-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-N2-metil-3-trifluorometilpiridina-2,6-diamina; 2-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}isobutiramida; N6-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina2,6-diamina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3il)-amina; 2-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-isobutiramida; (3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina;éster met�lico del ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; [2-((2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolina4-sulfonil)-fenil]-amina; Dimetilamida del ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; [4-((2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}isobutiramida; N6-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-5,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometilpiridina-2,6-diamina; (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-triluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)amina; [4-((1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-Bromo-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-Cloro-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (1-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4tetrahidro-quinolin-7-il)-amina; 2-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-propionitrilo;éster met�lico del ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-benzoico; ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; N2-Metil-N6-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3trifluorometil-piridina-2,6-diamina;éster met�lico del ácido 2-fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-benzoico; ácido 2-fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]benzoico 1-{4-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}ciclopropanol; [4-((2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-il]-amina; N,N-Dimetil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-isobutiramida; éster met�lico del ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}ciclopropanocarbox�lico; (1-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}ciclopropil)-metanol; [4-((1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-((1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; Amida del ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; Metilamida del ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; N-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}isobutiramida; N,N-Dimetil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-isobutiramida; [4-((2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-((1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N6-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometilpiridina-2,6-diamina; N2-Metil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3trifluorometil-piridina-2,6-diamina; N2,N2-Dimetil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3trifluorometil-piridina-2,6-diamina; [2-((2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina1-sulfonil)-fenil]-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolina-4-sulfonil)fenil]-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-amina; [4-((Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; [4-((Piperazina-1-sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; N6-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-N2,N2-dimetil-3trifluorometil-piridina-2,6-diamina; N6-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3trifluorometil-piridina-2,6-diamina; [4-((1-Metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N2-Metil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3trifluorometil-piridina-2,6-diamina; N2,N2-Dimetil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina; 1,1,1-Trifluoro-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-ilamino]-fenil}propan-2-ol; [4-((2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; [2-((2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5trifluorometil-pirazin-2-il)-amina; (6-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-{2-Fluoro-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-propan-2-ol;ácido 2-fluoro-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-benzoico; éster met�lico del ácido 2-fluoro-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; (3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-{4-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}isobutiramida;
    N-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}isobutiramida; N,N-Dimetil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-isobutiramida; 2-{2-Fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}propan-2-ol; ácido 2-fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]benzoico; éster met�lico del ácido 2-fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-benzoico; 2-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N,N-dimetilisobutiramida; N-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-isobutiramida; (6-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; (4-Bromo-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)amina; [2-((2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometoxi-fenil)-amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2il)-amina; Metilamida del ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; 1-{4-[2-Morfolin-4-il-7-{3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}ciclopropanol; Amida del ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; (4-Bromo-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; (1-{4-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}ciclopropil)-metanol; [2-((2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4trifluorometanosulfonil-fenil)-amina; [4-((2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; [4-((1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; [4-((2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; 2-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-propan-1-ol; ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}ciclopropanocarbox�lico; [4-((1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; Metilamida del ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; [4-((1-Metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-((1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; [4-((1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-((1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; Dimetilamida del ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; Amida del ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; éster met�lico del ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4
    ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(pirrolidine-1-sulfonil)fenil]-amina; (1-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-ciclopropil)-metanol; 1-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-ciclopropanol; [2-((2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1,4,4-trimetil1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-amina; [2-((2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1-metil1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-amina; [2-((2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6trifluorometil-piridin-3-il)-amina; [4-((1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(1-metilaminometilciclopropil)-fenil]-amina; [4-((1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; Dimetilamida del ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; Amida del ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]fenil}-ciclopropanocarbox�lico; (1-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}ciclopropil)-metanol; 1-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}ciclopropanol; éster met�lico del ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; [4-((Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-amina; ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}ciclopropanocarbox�lico; Metilamida del ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; y Dimetilamida del ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarbox�lico; y sales farmac�uticamente aceptables de los mismos.
  71. 71.
    Un compuesto según la reivindicación 68, en el que la enfermedad, trastorno o afección m�dica es dolor.
  72. 72.
    Un compuesto según la reivindicación 68, en el que la enfermedad, trastorno o afección m�dica es picor.
  73. 73.
    Un compuesto según la reivindicación 68, en el que la enfermedad, trastorno o afección m�dica es tos.
  74. 74.
    Un compuesto según la reivindicación 68, en el que la enfermedad, trastorno o afección m�dica es asma.
  75. 75.
    Un compuesto según la reivindicación 68, en el que la enfermedad, trastorno o afección m�dica es enfermedad inflamatoria del intestino.
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