ES2478302T3 - Polimorfo A de Ibandronato - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la preparación de polimorfo cristalino del monohidrAto de la sal monosódic del ácido 3-(Nmetil- N-pentil) amino-1-hidroxipropan-1-difosfónico, (Ibandronato) que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos x de polvos que tiene picos característicos expresados en el ángulo 2-theta a aproximadamente Ángulo 2-theta**Fórmula** que comprende templar una sal monosódica del ácido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1-difosfónico o un monohidrato, una forma polimorfa o una mezcla polimorfa respectiva a una temperatura de 30ºC a 90ºC.

Description

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07-07-2014

dores y se expusieron a radiación CuKα. La radiación difractada a los niveles entramados se convierte en señales electrónicas mediante un contador de destellos y se procesa mediante el soporte informático “Diffrac plus”. Los patrones de difracción de rayos X de polvos de los polimorfos A y B individuales de Ibandronato cristalino se muestran en la Figura 1 y 4.

Método de medición de IR Los espectros IR de los polimorfos A y B individuales de Ibandronato cristalino se registraron como una película de la suspensión Nujol que consiste en aprox. 15mg de muestra en aprox. 15mg de Nujol entre dos placas de cloruro de sodio. Las mediciones se llevaron a cabo con un espectrofotómetro FT-IR (IFS55 (Bruker) o el instrumento equivalente) en el modo de transmitancia (resolución 4 cm-1, detector: DTGS). Los espectros IR de los polimorfos A y B individuales de Ibandronato cristalino se muestran en las Figuras 2 y 5.

Método de medición Raman Los espectros Raman de los polimorfos A y B individuales de Ibandronato cristalino se registraron como muestras de alrededor de 20mg del polvo y se rellenaron en un tubo de cristal (tubo acortado de RMN). Las muestras se miden con el FT-Raman de Nicolet acoplado a un Magna 860 (Nicolet) a 90° de la situación de la dispersión, detector: In-GaAs. Resolución de los parámetros de medición 8cm-1; potencia láser 0,95W, Nº de exploración 300. Los espectros FT-Raman de los polimorfos A y B individuales de Ibandronato cristalino se mostraron en las Figuras 3 y 6.

Medición de la solubilidad La solubilidad de los polimorfos A y B individuales de Ibandronato cristalino se midió para varias soluciones. Aproximadamente 10g de los correspondientes polimorfos A y B se suspendieron en tres soluciones tampón diferentes a pH2, pH4 (tampón Titrisol, citrato/HCl), a pH7 (tampón metenamina, HCl) o en agua. La suspensión se agitó durante 24 horas a 25°C y se mantuvo 24 horas adicionales sin agitar a la misma temperatura. La solubilidad se calculó mediante tritación de acuerdo con el método siguiente.

El residuo se filtró, se cogió 2ml del filtrado, se añadieron 5ml de solución Titriplex III y se diluyó con agua hasta 100 ml. Se añadió 2ml de esta solución a aproximadamente 0,1ml de indicador naranja de xilenol y el pH se ajustó hasta 6,5 añadiendo porciones pequeñas de solución tampón de metamina o ácido clorhídrico 0,1M. La solución se tritó inmediatamente con complejo naranja de Th-DCTA-xilenol hasta que el color cambia de amarillo a violeta rojizo. El criterio de evaluación se determina fotométricamente.

Los resultados se encuentran en la siguiente tabla

Solubilidad del Polimorfo A en [g/l]

Solubilidad del Polimorfo B en [g/l]*

pH 2

280 274

pH 4

276 278

pH 7

292 299

agua

278 279

*al menos bajo la conversión parcial a polimorfo A

Ejemplo de referencia 1

Preparación de la sal monosódica del ácido 3-(N-metil-N-pentil) amino-1-hidroxipropan-1,1-difosfónico 250g (1,19mol) de clorhidrato de N-metil-N-pentil-�-alanina, 233g (2,84mol) de ácido fosforoso, 151ml (1,65mol) oxicloruro fosforoso y 900ml de carbonato de dietilo se calentaron por pasos hasta 80°C. Después de 2 horas de tiempo de reacción bajo calentamiento continuo, la mezcla se enfrió hasta 60°C y se añadieron 1733ml de agua desmineralizada, seguido de destilación azeotrópica de carbonato de dietilo/agua a 90 hasta 101°C. Se añadieron 358ml de agua desmineralizada, la mezcla se llevó a reflujo y se eliminó el agua por destilación. Se añadieron 316ml de agua desmineralizada y se eliminó el agua destilando dos veces. Finalmente se añadieron 2040ml de agua desmineralizada y el residuo se enfrió hasta 24°C. El pH se ajustó a 23°C con solución de hidróxido de sodio (50%) hasta 4,4. en consecuencia, se añadieron 1100ml de etanol para empezar la cristalización. La suspensión se agitó durante 8 horas a 21 hasta 22°C. Se separó el sólido, se lavó con 344ml de etanol frío/agua desmineralizada (7/5 V/V), a continuación con 344ml de acetona/agua desmineralizada (5/2 V/V) y se secó a 60°C. Se obtuvieron 315,6g (73,7 %) del producto del título en forma de cristales incoloros.

Ensayo (titración complejométrica): 100,6% (calculado sobre bases anhidras y libres de solvente)

Solventes residuales: 2,3% etanol (GC) 3,9% agua (KF)

Ejemplo de referencia 2

Preparación del polimorfo B de Ibandronato cristalino 55g de la sal monosódica del ácido 3-(N-metil-N-pentil) amino-1-hidroxipropan-1,1-difosfónico (obtenida de acuerdo

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