TR201902609T4 - İbandronat polimorf A nın tıbbi kullanımı. - Google Patents

İbandronat polimorf A nın tıbbi kullanımı. Download PDF

Info

Publication number
TR201902609T4
TR201902609T4 TR2019/02609T TR201902609T TR201902609T4 TR 201902609 T4 TR201902609 T4 TR 201902609T4 TR 2019/02609 T TR2019/02609 T TR 2019/02609T TR 201902609 T TR201902609 T TR 201902609T TR 201902609 T4 TR201902609 T4 TR 201902609T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
polymorph
crystalline
crystalline ibandronate
ibandronate
ibandronate polymorph
Prior art date
Application number
TR2019/02609T
Other languages
English (en)
Inventor
Sattelkau Tim
Junghans Bernd
Eiermann Uwe
Knipp Bernhard
Original Assignee
Atnahs Pharma Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36090730&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201902609(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Atnahs Pharma Uk Ltd filed Critical Atnahs Pharma Uk Ltd
Publication of TR201902609T4 publication Critical patent/TR201902609T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, aşağıdaki formül ile 3-(N-metil-N-pentil) amino-1-hidroksipropan-11-difosfonik asit monosodyum tuzu monohidratın (İbandronat) yeni bir polimorf kristal formu ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME IBANDRONAT POLIMORF A”NIN TIBBI KULLANIMI Mevcut bulus, kemik ve kalsiyum metabolik hastaliklar ile iliskili hastaliklarin tedavisi ve/veya önlenmesinde kullanima yönelik 3-(N-metil-N-pentil) amino-l- hidroksipropan-l,l-difosfonik asit monosodyum tuzu monohidratin (Ibandronat) yeni bir polimorf kristal formu ile ilgilidir. 3-(N-metil-N-pentil) amino-l- hidroksipropan-l,l-difosfonik asit monosodyum tuzu monohidrat asagidaki formüle sahiptir 3 OIOH HSCM/ i 0/5g0H Ibandronat, dogrudan osteoklast aktivitesini engelleyen ve hiperkalseminin kontrol edilmesine yönelik etkili bir farmakolojik alternatif sunan en tesirli anti- rezorptif ilaçlardan biridir. Ibandronat, kalsifik kemikteki hidroksiapatite baglanir, fosfatlar yoluyla bunu hidrolitik çözünmeye dirençli hale getirir, dolayisiyla normal ve anormal kemik rezorpsiyonunu engeller. Bu ilaç, kemik kütlesini artirir ve kirilma riskini azaltir ve bu nedenle özellikle örnegin osteoporoz veya Paget hastaligi gibi kemik ve kalsiyum metabolik hastaliklara iyi bir sekilde adapte edilir (EP-A 0252504).
Ibandronat'in, çesitli polimorflar halinde mevcut olabildigi bulunmustur.
Buradan itibaren ayrica polimorf A olarak belirlenen IbandronaUin bir polimorfu, termodinamik açidan daha stabil olarak tanimlanirken, buradan itibaren ayrica polimorf B olarak belirlenen Ibandronafin ikinci bir polimorfunun, üretim prosesinde ayrilmasi daha kolaydir.
Bir maddenin birden fazla kristal formda mevcut olabilmesi, polimorfizm olarak tanimlanir ve bu farkli kristal formlar, “polimorf modifikasyonlari” veya açisini etkileyebilir. Bir maddenin farkli kristal modifikasyonlari, örnegin dogrudan bunlarin çözünürlügünü etkileyebilen farkli fiziksel özellikler açisindan birbirinden büyük ölçüde ayrilabilir. Polimorfizm, çesitli organik bilesiklerde Polimorfizmin farmasötik ve molekül kristallerinde detayli bir uygulamasi, H.G.
Brittain in Polymorphism in Pharmaceutical Solids, H.G Brittain or, Marcel Dekker Inc., New York, 1999 and in Solid-State Chemistry of Drugs, SSCI Inc., West Lafayette; Indiana, 1999 tarafindan saglanir.
Burada, Ibandronat polimorf A`nin spesifik izolasyonu ve karakterizasyonu ve Ibandronat polimorf A°nin hazirlanmasina yönelik bir prosesin gelisimi açiklanir.
Burada, Ibandronafin kristal polimorfu A,nin tanimlanmasi ve bunun hazirlanmasina yönelik bir proses açiklanir.
Aksi belirtilmedigi sürece asagidaki tanimlar, tarifnamede kullanilan ve açiklanan çesitli ifadelerin anlami ve kapsamini tanimlamak üzere ortaya koyulur. açiklandigi üzere 3-(N-metil-N-pentil) amino- l-hidroksipropan-l,l-difosfonik asit monosodyum tuzu monohidratin polimorf kristal formuna refere eder.
Raman spektroskopisi gibi analitik yöntemler yoluyla karakterize edilebilen bir kristal modifikasyonuna refere eder.
Sekillerin açiklamasi: Sekil 1: örnek 1`de elde edildigi üzere kristal Ibandronat polimorfu A'nin bir X isini difraksiyon modelini gösterir.
Sekil 2: kristal Ibandronat polimorfu Alnm bir IR spektrumunu gösterir.
Sekil 3: kristal Ibandronat polimorfu A,nin bir Raman spektrumunu gösterir.
Sekil 4: örnek ?de elde edildigi üzere kristal Ibandronat polimorfu B”nin bir X isini difraksiyon modelini gösterir.
Sekil 5: kristal Ibandronat polimorfu B,nin bir IR spektrumunu gösterir.
Sekil 6: kristal Ibandronat polimorfu B”nin bir Raman spektrumunu gösterir.
Mevcut bulusun kristal Ibandronat polimorfu A, yaklasik olarak asagidaki degerlerdeki 2-teta açisinda ifade edilen karakteristik tepe noktalarina sahip bir X toz difraksiyon modeli ile karakterize edilebilir: 2-Teta açisi Yogunluk [%] .20 0.6 .70 1.6 19.4° 1.9 26.3° 3.3 02281-P-0001 2-teta açisi, ± 0.2”lik (derece cinsinden ifade edilir) bir degiskenlik anlamina gelir, 2-teta, Bragg yasasina göre yansima açisini temsil eder. 6 gelis açisindaki bir yansima, gelen isin demetinin yönüne dogru bir 26 açisindaki bir yansimayi Yukarida açiklandigi üzere kristal Ibandronat polimorfu A, ayrica Sekil 1'de gösterildigi gibi X isini toz difraksiyonu modeli ile karakterize edilebilir.
Kristal Ibandronat polimorfu A, ayrica cm" cinsinden yaklasik olarak asagidaki degerlerde ifade edilen karakteristik tepe noktalarina sahip IR absorpsiyon spektrumu ile karakterize edilebilir: Bantlar [cm"] 02281-P-0001 Bantlar [cm"] Yaklasik ifadesi, bu baglamda crn" degerinin yaklasik ± 4 cm'1 degerine kadar degiskenlik gösterebildigi anlamina gelir.
Kristal Ibandronat polimorfu A, ayrica Sekil 2,de gösterilen IR absorpsiyon spektrumu ile karakterize edilebilir.
Yukarida açiklandigi gibi kristal Ibandronat polimorf A, ayrica Raman titresimsel spektroskopisi yoluyla açiklanabilir. Raman spektrumu, cm'1 cinsinden yaklasik olarak asagidaki degerlerde ifade edilen asagidaki karakteristik bantlara sahiptir: Bantlar [cm"] 02281-P-0001 Bantlar [cm"] Yaklasik ifadesi, bu baglamda cm`l degerinin ± 8 cm'1 degerine kadar degiskenlik Kristal Ibandronat polimorfu A, ayrica Sekil 3'te gösterilen Raman spektrumu ile karakterize edilebilir.
Yukarida açiklanan kristal Ibandronat polimorfu A, 25°C'de yaklasik 278 g/l suda çözünürlük ile karakterize edilebilir.
Burada açiklanan proses, 3-(N-metil-N-pentil) amino- 1-hidr0ksipr0pan-l,l- difosfonik asit monosodyum tuzu veya bir monohidrat, bir polimorf veya bir polar solvent içinde 50°C ila 70°C sicakliginda polimorflarin bir karisiminin kristalizasyonu ile karakterize edilir.
Polar solvent olarak, tercihen su kullanilir.
Tercihen kristalizasyon, su içinde, yaklasik 60°C sicakliginda meydana gelir.
Bir polar aprotik solvent, kristalizasyonu indüklemek için eklenebilir.
Uygun bir polar aprotik solvent asetondur. 02281-P-0001 Avantajli bir biçimde kristalizasyon sicakligi, 15 dakika ila 120 dakika boyunca Burada açiklanan prosese yönelik baslangiç ürünü, örnegin referans örnek 1`de ana hatlariyla belirlenen bir prosesten elde edilen 3-(N-metil-N-pentil) amino-l- hidroksipropan-l,l-difosfonik asit monosodyum tuzu veya örnegin referans örnek 2”ye göre veya kristal Ibandronat polimorfu A ile kristal Ibandronat polimorfu Binin bir karisimindan elde edilen kristal lbandronat polimorf B olabilir.
Baslangiç ürünü, yaklasik oda sicakliginda polar solvent içinde çözünebilir ve akabinde kristalizasyon sicakligina isitilabilir veya alternatif olarak daha yüksek bir sicaklikta çözünebilir ve akabinde yukarida belirtildigi gibi kristalizasyon sicakligina sogutulabilir. Üretim prosesinden dolayi mevcut olan etanol kalintilari (referans örnek lie göre), bilinen yöntemler yoluyla, örnegin azeotrop gibi etanolün saflastirilmasiyla kolayca çikarilabilir.
Genellikle kristalizasyon, es zamanli olarak meydana gelir, ancak ayni zamanda Ibandronat polimorfu Ainin kristallerinin eklenmesi yoluyla baglatilabilir.
Bu sekilde elde edilen kristal süspansiyonu, genellikle filtrasyonun meydana gelmesinden önce kristalizasyonun tamamlanmasina kadar karistirilarak sogutulur.
Bütün kristalizasyon prosesi, teknikte uzman kisiler için yaygin olan ekipmanlar ile sicaklik, isitma ve sogutma periyotlari göz önünde bulundurularak kontrol edilebilir. 02281-P-0001 Istenen polimorfun ayrilmasi, yaygin filtrasyon teknikleri ile gerçeklestirilebilir.
Genellikle çökelti, tercihen yaklasik l:l (V/V) oraninda su ve asetonun bir karisimi ile kristalizasyon için kullanilan polar solvent ile yikanir.
Kristal Ibandronat polimorfu A°nm kurumasi, tercihen normal veya düsük basinçta, 9 saat ila 72 saat boyunca 40°C ila 80°C sicaklikta meydana gelir.
Mevcut bulusa göre kullanima yönelik kristal Ibandronat polimorfu, en az %80 kristal Ibandronat polimorf A içerigi ile elde edilebilir.
Alternatif olarak kristal Ibandronat polimorfu A, referans örnek llde ana hatlariyla belirlenen bir prosesten elde edilen yas bir 3-(N-metil-N-pentil) amino- l-hidroksipropan-l,I-difosfonik asit monosodyum tuzu veya referans örnek 2'ye göre veya 30°C ila 90°C sicakliginda kristal Ibandronat polimorfu A ile kristal Ibandronat polimorfu B`nin bir karisimindan elde edilen kristal Ibandronat polimorf B olabilir. Üretim prosesinden dolayi mevcut olan etanol kalintilari (referans örnek l”e göre), bilinen yöntemler yoluyla, örnegin azeotrop gibi etanolün damitilmasiyla kolayca çikarilabilir. içerdigi anlamina gelir.
Mevcut bulusun kullanimina yönelik kristal Ibandronat polimorfu A, osteoklast aktivitesini engelleyen ve dolayisiyla kemik kütlesini artiran etkili bir anti- rezorptif ilaçlar islevi gören farmasötik olarak aktif bir bilesik olarak kullanilabilir. Dolayisiyla bu polimorf, örnegin osteoporoz veya Paget hastaligi gibi kemik ve kalsiyum metabolik hastaliklar ile iliskili hastaliklarin tedavisi ve/veya önlenmesinde kullanimi için açiklanir. 02281-P-0001 Ayrica burada, yukarida açiklandigi gibi bir kristal Ibandronat polimorfu A ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ve/veya adjuvani içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimler açiklanir.
Asagidaki örnekler, bulusa göre kullanima yönelik polimorfun açiklamasi islevi Örnekler Her bir kristal Ibandronat polimorfu A ve B'nin x isini toz difraksiyon modelleri, Bruker D8 Advance AXS difraktometre ile kaydedilmistir (geometri: Bragg- Brentano; radyasyon: CuKoi, 29: 2° ila 400 açi araliginda; Cu ikincil monokromatör; 0.02° ile adim tarama ve Örnegin adim basina 4.0 s ölçüm süresi).
Yaklasik 500 mg agirligindaki numuneler, tasiyici kuyular içinde hazirlanmistir ve CuKa radyasyonuna tabi tutulmustur. Örgü seviyelerinde kirilan radyasyon, bir sintilasyon sayaci yoluyla elektronik sinyallere çevrilir ve “Diffrac plus” yazilim paketi ile islenir. Kristal Ibandronat polimorfu A ve B”nin her birinin x isini toz difraksiyon modeli, Sekil 1 ve 4`te gösterilir.
Kristal Ibandronat polimorflari A ve B'nin her birinin IR spektrumu, iki sodyum klorür tabakasi arasinda yaklasik 15 mg Nujol içinde yaklasik 15 mg numuneden olusan Nujol süspansiyonu filmi olarak kaydedilmistir. Ölçümler, iletim modunda (çözünürlük 4 cm"', detektör: DTGS), bir FT-IR spektrometre (IFSSS (Bruker) veya esdeger alet) ile gerçeklestirilmistir. Kristal Ibandronat polimorfu A ve Blnin her birinin IR spektrumu, Sekil 2 ve 5”te gösterilir. 02281-P-0001 Raman ölçüm yöntemi Kristal Ibandronat polimorflari A ve B`nin her birinin Raman spektrumu, yaklasik mg tozun numunesi olarak kaydedilmistir ve bir cam tüp içine (kisaca NMR tüp) doldurulmustur. Numuneler, 90° saçilim düzeneginde bir Magna ile birlestirilen Nicolet FT-Raman ile Ölçülmüstür, detektör: InGaAs. Ölçüm parametreleri çözünürlük 8 cm*; lazer gücü 0.95W, Tarama sayisi 300.
Kristal Ibandronat polimorfu A ve B,nin her birinin FT-Raman spektrumu, Sekil 3 ve 6`da gösterilir. Çözünürlük ölçümü Kristal Ibandronat polimorfu A ve B'nin her birinin çözünürlügü, çesitli solüsyonlarla ölçülmüstür. Yaklasik 10 g ilgili polimorf A veya B, pH 2, pH 4”te (TitrisoI-tamponu, sitrat/HCI), pH 79de (metenamin tamponu, HCl) üç farkli tampon solüsyonunda veya su içinde Süspanse edilmistir. Süspansiyon 25°C'de 24 saat karistirilmistir ve 24 saat daha, karistirilarak ayni sicaklikta tutulmustur. Çözünürlük, asagidaki yönteme göre titrasyon yoluyla hesaplanmistir.
Kalinti filtrelenmistir, 2 m1 filtrat alinmistir, 5 ml Titriplex III solüsyonu eklenmistir ve su ile 100 ml'ye seyreltilmistir. Bu solüsyonun 2 mlisi, yaklasik 0.1 ml ksilenol turuncu göstergesine eklenmistir ve pH, küçük parçalar halinde metenamin tampon solüsyonu veya 0.1 M hidroklorik asit eklenerek 6.5'e ayarlanmistir. Solüsyon, renk, saridan kirmizimsi menekse rengine degisene kadar, Th-DCTA-ksilenol turuncu kompleksi ile hemen titre edilir. Sonlanim noktasi, fotometrik olarak belirlenir. 02281-P-0001 Sonuçlar, asagidaki tabloda bir araya getirilmistir çözünürlügü çözünürlügü* pH 2 280 274 pH 4 276 278 pH 7 292 299 su 278 279 *Polimorf Alya en azindan kismen dönüsüm ile Referans örnek 1 3-(N-metil-N-pentil) amino-l-hidroksipropan-1,1-difosf0nik asit monosodyum tuzu hazirlanisi 80°C` ye isitilmistir. Sürekli isitma ile 2 saat reaksiyon süresinin ardindan karisim, 60°C'ye sogutulmustur ve 1733 ml demineralize su eklenmistir, ardindan 90 ila su eklenmistir, karisim geri akisa tabi tutulmustur ve su damitilmistir. 316 ml demineralize su eklenmistir ve su iki kez damitilmistir. Son olarak 2040 ml demineralize su eklenmistir ve kalinti 24°C,ye sogutulmustur. pH, 23°C'de sodyum solüsyonu (%50) ile 4.4,e ayarlanmistir. Ardindan 1100 ml etanol, kristalizasyonu baslatmak amaciyla eklenir. Süspansiyon, 21 ila 22°C°de 8 saat boyunca karistirilmistir. Akabinde kati ayrilmistir, 344 ml soguk (%737) ürün, renksiz kristaller halinde elde edilmistir. 02281-P-0001 Analiz (kompleksometrik titrasyon): %100.6 (anhidröz ve solventsiz baz üzerinde hesaplanmistir) Kalinti solventler: %23 etanol (GC) Referans örnek 2 Kristal Ibandronat polimorf B,nin hazirlanisi 55 g 3-(N-metil-N-pentil) amino-l-hidroksipropan-l,l-difosf0nik asit monosodyum tuzu (referans örnek l7e göre elde edilen), 240 m1 demineralize su içinde çözünmüstür. 75 m1 su damitilmistir. Filtrasyonun ardindan geri kalan solüsyon, 35°C3ye getirilmistir ve 190 m1 aseton 20 dakikada eklenmistir.
Ardindan karisim, S 25°C olana kadar, kristalizasyonun tamamlanmasina kadar karistirilarak sogutulmustur. Ürün ayrilmistir ve 1:] (V/V) oraninda aseton/demineralize suyun bir karisimi ile yikanmistir. Ürün, 40°C,de 12 saat ve boyunca 60°Cide 24 saat 150 ila 20 mbar vakumda kurutulmustur.
Kristal Ibandronat polimorfu B olarak x isini toz difraksiyonu ile tanimlanmistir.
Kristal Ibandronat polimorf A,nin hazirlanisi 150 g 3-(N-metil-N-pentil) amino-l-hidroksipropan-l,l-difosfonik asit monosodyum tuzu (referans örnek l°e göre elde edilen), yaklasik 70-90°C,de 390 m1 demineralize su içinde çözünmüstür. 205 m1 su damitilmistir. Filtrasyonun ardindan solüsyon 60°C,ye sogutulmustur ve 45 dakika boyunca karistirilmistir.
Kristalizasyon, kristal Ibandronat polimorfu A yoluyla baslatilmistir. 02281-P-0001 Kristalizasyonun ardindan süspansiyon, kristalizasyonun tamamlanmasina kadar, yaklasik 20-25°C` ye karistirilarak sogutulmustur. Ürün ayrilmistir ve oraninda 50 m1 aseton/demineralize suyun bir karisimi ile yikanmistir. Ürün, 60°C'de 150 ila 20 mbar vakumda 48 saat boyunca kurutulmustur.
Kristal Ibandronat polimorfu A olarak x isini toz difraksiyonu ile tanimlanmistir.
Analiz (kompleksometrik titrasyon): %101.0 (anhidröz ve solventsiz baz üzerinde hesaplanmistir) Kristal Ibandronat polimorf A,nin hazirlanisi 150 g kristal Ibandronat polimorf B (referans örnek Z`ye göre elde edilmistir), yaklasik 90°C7de 185 m1 deminera1ize su içinde çözünmüstür. Akabinde solüsyon, 60°Ciye sogutulmustur ve 30 dakika karistirilmistir. Kristalizasyon, kristal Ibandronat polimoifu A yoluyla baslatilmistir. Kristalizasyonun tamamlanmasina kadar, süspansiyon, yaklasik 20-25°C,ye sogutulmustur. Ürün ayrilmistir ve oraninda 50 m1 aseton/demineralize suyun bir karisimi ile yikanmistir. Ürün, 60 °C'de 150 ila 20 mbar vakumda 48 saat boyunca kurutulmustur.
Kristal Ibandronat polimorfu A olarak x isini toz difraksiyonu ile tanimlanmistir. 02281-P-0001 Kristal Ibandronat polimorf A9nin hazirlanisi 150 g 3-(N-meti1-N-penti1) amino-l-hidroksipropan-l,l-difosfonik asit monosodyum tuzu (referans örnek 1`e göre elde edilen), yaklasik 70-90°C,de 390 m1 demineralize su içinde çözünmüstür. 205 m1 su damitilmistir. Filtrasyonun ardindan filtrat, 60°C1ye sogutulmustur ve 45 dakika boyunca karistirilmistir.
Kristalizasyon, kristal Ibandronat polimorfu A yoluyla baslatilmistir.
Kristalizasyonun ardindan, önceden 50°C,ye isitilan demineralize su/aseton (290 m1/518 m1) karisimi, karistirilarak eklenmistir. Ardindan kristalizasyonun tamamlanmasina kadar, süspansiyon, yaklasik 20-25°C,ye karistirilarak sogutulmustur. Ürün ayrilmistir ve 1:] (V/V) oraninda 50 m1 aseton/demineralize suyun bir karisimi ile yikanmistir. Ürün, 60°C°de 150 ila 20 mbar vakumda 48 saat boyunca kurutulmustur.
Kristal Ibandronat polimorfu A olarak x isini toz difraksiyonu ile tanimlanmistir Analiz (kompleksometrik titrasyon): %101.0 (anhidröz ve solventsiz baz üzerinde hesaplanmistir) Kristal Ibandronat polimorf A,nin hazirlanisi 100 g kristal Ibandronat polimorfu B (referans örnek ?ye göre elde edilen), 304 m1 demineralize su içinde çözünmüstür, 60°C3ye isitilmistir ve filtrelenmistir. 55°C'de tutulan filtrata, 347 m1 aseton damla damla 1 saatte eklenmistir. Karisim, 2 saat boyunca karistirilarak bu sicaklikta tutulmustur, akabinde 15-20°C'ye sogutulmustur. Ürün, filtrasyon yoluyla izole edilmistir ve aseton/demineralize suyun lzl (V/V) 120 m1 bir solvent karisimi ile yikanmistir. Ürün, 150 ila 20 mbar vakumda, 14 saat boyunca 40°Csde ve akabinde 24 saat boyunca 60°C`de kurutulmustur.
Kristal Ibandronat polimorfu A olarak x isini toz difraksiyonu ile tanimlanmistir.
Kristal Ibandronat polimorf A,nin hazirlanisi 100 g kristal Ibandronat polimorfu B (referans örnek 2, ye göre elde edilen), 304 ml demineralize su içinde çözünmüstür, 60°C, ye isitilmistir ve akabinde solüsyon filtrelenmistir. 55°C”de tutulan filtrata, 347 m1 aseton damla damla 1 saatte eklenmistir. Aseton eklenirken, Ibandronat polimorfu A kristalleri, kristalizasyonu baslatmak amaciyla eklenmistir. Karisim, 2 saat boyunca karistirilarak bu sicaklikta tutulmustur, akabinde 15-20°C,ye sogutulmustur. Ürün, filtrasyon yoluyla izole edilmistir ve aseton/demineralize suyun (121) 120 ml bir solvent karisimi ile yikanmistir. Ürün, `150 ila 20 mbar vakumda, 14 saat boyunca 40°Cide ve akabinde 24 saat boyunca 60°C*de kurutulmustur.
Kristal Ibandronat polimorfu A olarak x isini toz difraksiyonu ile tanimlanmistir.
Kristal Ibandronat polimorf A9nin hazirlanisi (temperleme) Referans örnek 2,ye göre elde edilen, ancak kurutma olmaksizin filtrasyon sonrasinda dogrudan kullanilan ve polimorf B olarak dogrulanan (nem içerigi yaklasik %10, polimorf B olarak dogrulanan numune kurutulmustur) yeni çökeltilmis 30 g Ibandronat, asetonun buharlastirilmasina kadar 60°Cide ve 60 mbar*da 45 dakika isitilmistir, ardindan 19 saat boyunca 60°C`de ve 900 mbar*da temperlenmistir ve dönme hareketi ile 9 saat boyunca 60°C,de ve 40 mbar7da kurutulmustur.
Verim: nicel Kristal Ibandronat polimorfu A olarak x isini toz difraksiyonu ile tanimlanmistir. (polimorfB içerigi: %19) Kristal Ibandronat polimorf A,nin hazirlanisi Referans örnek 2” ye göre elde edilen 30 g kristal Ibandronat polimorfu B, süspanse edilmistir. Süspansiyon, 1 saatte 60°C7ye isitilmistir, 15 dakika karistirilmistir, 1 saatte 20°C”ye sogutulmustur ve 20°C,de 5 dakika karistirilmistir. Bu döngü, iki kez tekrarlanmistir. Süspansiyon, 17 saat karistirilmistir. Ürün ayrilmistir ve 60°C,de 150 ila 20 mbar vakumda 18 saat boyunca kurutulmustur.
Kristal Ibandronat polimorfu A olarak x isini toz difraksiyonu ile tanimlama (polimorf B içerigi: %23).

Claims (2)

ISTEMLER
1.3-(N-metil-N-pentil) amino-l-hidroksipropan-l, l-difosfonik asit, monosodyum tuzu monohidratin (Ibandronat) bir kristal polimorfudur, yaklasik olarak 2-teta açisinda (± 0.2 derece) ifade edilen karakteristik tepe noktalarina sahip bir X isini toz difraksiyon modeli (CuKd radyasyonu) ile karakterize edilir 2-Teta açisi 10.2° l 1.5° 15.7° 19.4o 26.3° kemik ve kalsiyum metabolik hastaliklar ile iliskili hastaliklarin tedavisi ve/veya önlenmesinde kullanima yöneliktir.
2. Istem l'e göre 0ste0poroz veya Paget hastaliginin tedavisi ve/veya önlenmesinde kullanima yönelik kristal polimorfudur. 02281-P-0001
TR2019/02609T 2005-02-01 2006-01-24 İbandronat polimorf A nın tıbbi kullanımı. TR201902609T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05100686 2005-02-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201902609T4 true TR201902609T4 (tr) 2019-03-21

Family

ID=36090730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/02609T TR201902609T4 (tr) 2005-02-01 2006-01-24 İbandronat polimorf A nın tıbbi kullanımı.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7714158B2 (tr)
EP (2) EP1848728B1 (tr)
JP (2) JP5828608B2 (tr)
KR (1) KR100908529B1 (tr)
CN (1) CN101111504B (tr)
AR (1) AR053012A1 (tr)
AU (1) AU2006210009B2 (tr)
BR (1) BRPI0607092A2 (tr)
CA (1) CA2594802C (tr)
CY (1) CY1121703T1 (tr)
DK (1) DK2662380T3 (tr)
ES (2) ES2478302T3 (tr)
HU (1) HUE042316T2 (tr)
IL (1) IL184562A (tr)
LT (1) LT2662380T (tr)
MX (1) MX2007009107A (tr)
NO (1) NO20073723L (tr)
PL (1) PL2662380T3 (tr)
PT (1) PT2662380T (tr)
RU (1) RU2368617C2 (tr)
SI (1) SI2662380T1 (tr)
TR (1) TR201902609T4 (tr)
TW (1) TWI374889B (tr)
WO (1) WO2006081963A1 (tr)
ZA (1) ZA200706168B (tr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1930011B1 (en) 2004-08-23 2011-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline form of ibandronate sodium
EP2363401A1 (en) * 2005-02-01 2011-09-07 F. Hoffmann-La Roche AG Ibandronate polymorph B
WO2007074475A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Natco Pharma Limited Novel polymorphic forms of ibandronate
WO2008004000A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Generics [Uk] Limited Novel process for the preparation of bisphosphonic acids
EP2009016A3 (en) * 2006-11-16 2009-02-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing crystalline form of ibandronate sodium
CA2570949A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-12 Apotex Pharmachem Inc. Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof
BRPI0809548A8 (pt) * 2007-04-11 2018-10-16 Hoffmann La Roche processo para a preparação do sal ácido- (mono-hidratado)-3- (n-metil-n-pentil) amino-1-hidroxipropano-1, 1-difosfônico monossódico
AU2008242788A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Ibandronate sodium polymorphs
WO2009020483A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ibandronate sodium
EP2128166A1 (en) 2008-05-20 2009-12-02 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic forms of Ibandronate sodium and processes for preparation thereof
EP2180003A1 (en) 2008-10-21 2010-04-28 Zentiva, k.s. Preparation of ibandronate trisodium
WO2012007021A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Pharmathen S.A. Process for the preparation of 3-(n-methyl-n-pentyl)amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonic acid salt or derivatives thereof
TR201200588A2 (tr) 2012-01-18 2012-07-23 Koçak Farma İlaç Ve Ki̇mya Sanayi̇ Anoni̇m Şi̇rketi̇ Sodyum ibandronat monohidrat polimorflarini ve polimorflu karışımlarını hazırlamak için prosesler.
KR20200085441A (ko) 2019-01-07 2020-07-15 엠에프씨 주식회사 이반드로네이트의 신규한 결정형 및 이의 제조방법

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW198039B (tr) * 1988-11-28 1993-01-11 Ciba Geigy Ag
RU2172742C2 (ru) * 1995-12-28 2001-08-27 Пфайзер Инк. Стимуляторы секреции гормона роста
IT1303672B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
EP0998932A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ298703B6 (cs) 1998-10-16 2007-12-27 N.V. Organon Vysoce cistý (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on se zvýšenou stabilitou
US6680307B1 (en) 1998-12-04 2004-01-20 Roche Diagnostics Gmbh Use of ibandronate for promoting osseointegration of endoprostheses
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
CN1404836A (zh) * 2001-09-14 2003-03-26 中生北方生物工程开发研究所 埃本膦酸钠作为预防和治疗骨质疏松症的药物的有效成分的应用
RU2387451C2 (ru) 2002-05-10 2010-04-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Бисфосфоновые кислоты, предназначенные для лечения и профилактики остеопороза
HRP20041013B1 (hr) 2002-12-20 2013-10-25 F. Hoffmann - La Roche Ag Formulacija visoke doze ibandronata
MX2007000087A (es) * 2004-06-23 2007-11-06 Teva Pharma Acido ibandronico solido y cristalino.
EP1930011B1 (en) * 2004-08-23 2011-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline form of ibandronate sodium

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008529980A (ja) 2008-08-07
EP2662380B1 (en) 2018-11-21
JP6039754B2 (ja) 2016-12-07
ES2478302T3 (es) 2014-07-21
US20060172975A1 (en) 2006-08-03
ES2712644T3 (es) 2019-05-14
IL184562A0 (en) 2007-10-31
PT2662380T (pt) 2019-02-27
EP1848728A1 (en) 2007-10-31
RU2007132701A (ru) 2009-03-10
BRPI0607092A2 (pt) 2009-08-04
JP5828608B2 (ja) 2015-12-09
CA2594802C (en) 2012-11-27
SI2662380T1 (sl) 2019-04-30
RU2368617C2 (ru) 2009-09-27
WO2006081963A1 (en) 2006-08-10
US7714158B2 (en) 2010-05-11
TW200638939A (en) 2006-11-16
LT2662380T (lt) 2019-03-12
NO20073723L (no) 2007-08-28
AU2006210009A1 (en) 2006-08-10
CY1121703T1 (el) 2020-07-31
CN101111504B (zh) 2011-12-21
MX2007009107A (es) 2007-09-11
KR100908529B1 (ko) 2009-07-20
IL184562A (en) 2015-11-30
EP2662380A1 (en) 2013-11-13
TWI374889B (en) 2012-10-21
JP2015205907A (ja) 2015-11-19
DK2662380T3 (en) 2019-03-18
KR20070100394A (ko) 2007-10-10
PL2662380T3 (pl) 2019-05-31
AU2006210009B2 (en) 2009-08-13
ZA200706168B (en) 2008-09-25
AR053012A1 (es) 2007-04-18
EP1848728B1 (en) 2014-06-11
CN101111504A (zh) 2008-01-23
HUE042316T2 (hu) 2019-06-28
CA2594802A1 (en) 2006-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6039754B2 (ja) イバンドロネート多形ａ
JP6039755B2 (ja) イバンドロネート多形ｂ
US10815257B2 (en) Polymorph of sodium neridronate and preparation process thereof
KR20220012821A (ko) 이중 작용 복합 화합물의 결정형 및 이의 제조방법
CA3153788A1 (en) Polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation