ES2489615T3 - Uso de un compuesto derivado del acido p-hidroxifenil propionico para el tratamiento de la psoriasis - Google Patents

Uso de un compuesto derivado del acido p-hidroxifenil propionico para el tratamiento de la psoriasis Download PDF

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ES2489615T3 ES07380346.2T ES07380346T ES2489615T3 ES 2489615 T3 ES2489615 T3 ES 2489615T3 ES 07380346 T ES07380346 T ES 07380346T ES 2489615 T3 ES2489615 T3 ES 2489615T3
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Juan Manuel Ferrer Cuesta
Fernando MARTÍNEZ GALÁN
Juan Manuel Irache
José Luis Novella Robisco
Juan José Pérez Rueda
María Paz María Martín
Julio ÁLVAREZ-BUILLA GÓMEZ
Jaime Bermejo
Fernando Vidal Vanaclocha
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Abstract

Uso del compuesto de fórmula química **Fórmula** para la preparación de composiciones de administración tópica para el tratamiento de afecciones de la piel humana.

Description

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E07380346
06-08-2014
DESCRIPCION
Uso de un compuesto derivado del acido p-hidroxifenil propionico para el tratamiento de la psoriasis La presente invención se refiere al uso de un compuesto A (derivado del ácido P-hidroxifenil propiónico):
imagen1
Compuesto A
para el tratamiento de la psoriasis.
ANTECEDENTES
La piel psoriática se caracteriza por la hiperproliferación de queratinocitos, inflamación, angiogénesis y dilatación de los vasos sanguineos. Existen en el mercado distintos tipos de tratamientos para evitar o reducir este tipo de afección en la piel que prevalece en un 2% de la población mundial, como es el uso de cremas tópicas con composiciones determinadas como las divulgadas en los antecedentes ES2214105, ES2231007, ES2188426 o ES2186586, o productos específicos como los derivados de la vitamina D y del ácido retinoico y alguna formulación de corticoides. Así mismo existen infinidad de publicaciones que demuestran la gran repercusión social que produce este tipo de enfermedad (“Mechanism of psoriasis” Fank O.Nestle, Curdin Conrad. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms Vol.I.No3 2004) y la importancia que tiene encontrar compuestos que ayuden a su tratamiento y permitan su eliminación (“Dermatology Online Journal” Volume 6 No.1.Steven Feldman, M.D., Ph.D). La mayoría de productos para Psoriasis conocidos hasta la fecha, son derivados de uso de productos desarrollados inicialmente para otras patologías como artritis reumatoide, enfermadad inflamatoria intestinal etc. y son tratamientos muy agresivos, o inmunosupresores fuertes como la ciclosporina, rapamicyna o metrotrexate, o tratamientos muy caros como los anticuerpos monoclonales anti TNF, que no pueden constituir terapias crónicas y tienen efectos secundarios graves.
El calcitriol (1-alpha,25-dihidroxicolecalciferol) es la forma activa de la vitamina D que se encuentra en el cuerpo (vitamina D3) y es conocida su utilización para el tratamiento de la psoriasis, tal y como se divulga en diversas publicaciones y patentes como “Calcitriol ointment and clobetasol propionate cream: a new regimen for the treatment of plaque psoriasis” European Journal of Dermatology, Vol.13, no. 3, May 2003 (2003-05) pp.261-265, WO2006008354 o US4610978.
El documento EP 1284263 que se considera la técnica anterior más cercana describe derivados del ácido phidroxifenil propiónico que tienen actividad antiproliferativa.
En un intento por encontrar nuevas composiciones que permitan tratar esta afección, se ha descubierto
sorprendentemente que el compuesto A tiene como características destacables:
1) Compuesto seguro y eficaz, que no presenta los efectos secundarios de derivados de vitamina D.
2) Baja permeabilidad, lo que permite definir al producto como tópico y permite que el test de mutagénesis
(test de Ames) se haga sin metabolización hepática ya que el producto, por vía tópica no se absorbe.
3) Es un producto activo por vía tópica que no produce efectos tóxicos y, por tanto, es un producto seguro.
4) Su actividad antipsoriática es similar a la del calcitriol.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Se han realizado diversos ensayos para demostrar los beneficios del uso del compuesto A:
imagen2
para tratar las psoriasis.
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06-08-2014
1.-Estudio de la permeabilidad
Se utilizó Piel de oreja de cerdo como sistema experimental al que se le aplicó una solución hidroalcohólica de compuesto A 6.36x10-2 mg/ml y 6.36x10-3 mg/ml, siendo el producto de referencia una solución hidroalcohólica control (sin compuesto A).
Para este trabajo se prepararon 4 soluciones hidroalcohólicas diferentes. El primero incluía 6,36 μg/mL decompuesto A, el segundo incluía 63,6 μg/mL, y el tercero y cuarto eran soluciones control sin compuesto A.
Todas las preparaciones se ensayaron en el sistema experimental piel de oreja de cerdo. La toma de muestras en el compartimento difusor se realizó a 6 tiempos diferentes (0, 1, 2, 6, 12 y 24 horas). La cuantificación de todas las muestras (receptores) se realizó por HPLC.
Las Figuras 1 y 2 muestran la cantidad de compuesto A recogida en el receptor:
Figura 1-. Concentración de compuesto A en el receptor de la celda de Franz para una
muestra con una concentración de 63,6 μg/mL de A.
Figura 2-. Concentración de compuesto A en el receptor de la celda de Franz para una
muestra con una concentración de 6,36 μg/mL de A.
Como se puede observar, en todos los casos, la cantidad de compuesto A disuelto en receptor fue inferior a 0,01 mg/mL (límite de cuantificación de la técnica HPLC). Además, en ningún caso, se pudo observar una mínima señal que permitiera aventurar el paso de una mínima fracción de la molécula A. Por ello es posible afirmar que, en las condiciones del estudio, no existe flujo transdérmico de compuesto A a través de la piel de oreja de cerdo.
En conclusión se puede decir que la molécula A, en el vehículo hidroalcohólico formulada, no atraviesa la piel de cerdo en las condiciones ensayadas, al menos en cantidad suficiente para ser detectada y cuantificada con la técnica analítica propuesta.
2.-Test de Ames
La actividad mutagénica del compuesto A se evaluó mediante el test de Ames en ausencia de metabolización externa. El test de Ames se basa en el uso de cepas bacterianas para detectar in vitro mutaciones en el DNA usando cepas bacterianas que permiten detectar tipos de daños al genoma. Al definirse el producto como tópico, por no ser permeable tal y como se demuestra en el ensayo anterior, el test de mutagénesis (test de Ames) se hace sin metabolización hepática ya que el producto vía tópica no se absorbe.
Se empleó una batería de 4 cepas de Samonella typhimurium, recomendadas internacionalmente para esta prueba: TA1535, TA1537, TA98 y TA100. El ensayo se realizó según protocolos bien estandarizados. Se probaron 3 concentraciones de compuesto A, sembrándose 3 placas por cada concentración en un experimento único. La prueba se realizó en ausencia de activación metabólica externa. Las placas se incubaron a 37ºC y se contaron las colonias revertantes a las 48h.
Los resultados fueron los siguientes:
Tabla 1. Salmonella typhimurium TA98
Colonias por placa
Media DS Ind. Mutagénico
H-/B-H+/B+ H+/B+ DMSO H+/B+ Cmto.A 10µg/ml H+/B+ Cmto.A 100µg/ml H+/B+ Cmto.A 1mg/ml H+/B+ 4-Nitro-0-Phe…(2,5 µg/placa)
1 0 8 10 9 15 8 29 2 0 11 13 6 12 4 29 3 0 12 10 12 8 6 17 4 0 7 10 14 12 17 22 0 9,5 10,75 10,25 11,75 8,75 24,25 0 2,38047614 1,5 3,5 2,87228132 5,73730483 5,85234996 0 1 1,131578947 1,078947368 1,236842105 0,921052632 2,552631579
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06-08-2014
Tabla 2. Salmonella typhimurium TA100
Co
placa lonias por Media DS Ind. M utagénico
H-/B-H+/B+ H+/B+ DMSO H+/B+ Cm to.A 10µg/m l H+/B+ Cm to.A 100µg/m l H+/B+ Cm to.A 1m g/ml H+/B+ 4-Nitro-0-Phe… (2,5 µg/placa)
1 0 66 31 38 45 52 94 2 0 55 29 41 35 37 72 3 0 35 52 44 31 38 74 4 0 38 43 54 51 49 87 0 48,5 38,75 44,25 40,5 44 81,75 0 14,6173413 10,7819293 6,94622199 9,14694849 7,61577311 10,5316982 0 1 0,798969072 0,912371134 0,835051546 0,907216495 1,68556701
Tabla 3. Salmonella typhimurium TA1535
10
15
Colonias por placa
Media DS Ind. Mutagénico
H-/B-H+/B+ H+/B+ DMSO H+/B+ Cmto.A 10µg/ml H+/B+ Cmto.A 100µg/ml H+/B+ Cmto.A 1mg/ml H+/B+ 4-Nitro-0-Phe…(2,5 µg/placa)
1 0 0 5 1 1 1 70 2 0 4 1 2 2 0 102 3 0 3 1 1 1 2 103 4 0 1 0 0 0 1 76 0 2 7,75 1 1 1 87,75 0 1,82574186 2,21735578 0,81649658 0,81649658 0,81649658 17,2119145 0 1 0,875 0,5 0,5 0,5 43,875
Tabla 4. Salmonella typhimurium TA1537
Colonias por placa
Media DS Ind. Mutagénico25
H-/B-H+/B+ H+/B+ DMSO H+/B+ Cmto.A 10µg/ml H+/B+ Cmto.A 100µg/ml H+/B+ Cmto.A 1mg/ml H+/B+ 4-Nitro-0-Phe…(2,5 µg/placa)
1 0 0 1 0 0 0 74 2 0 1 1 1 1 0 135 3 0 0 1 0 0 0 46 4 0 1 1 0 2 0 56 0 0,5 1 0,25 0,75 0 77,75 0 0,57735027 0 0,5 0,95742711 0 39,8862967 0 1 2 0,5 1,5 0 155,5 30
35 Como puede observarse, no hubo incremento de la dosis dependiente de la frecuencia revertante por colonia para ninguna de las cepas de Salmonella testadas, que es el indicador de mutagenicidad para esta prueba. Por ello se puede concluir que, puesto que los resultados fueron negativos en todas las cepas probadas de Salmonella typhimurium (TA1535, TA1537, TA98 y TA100), el compuesto A no induce efectos mutagénicos a las concentraciones evaluadas.
40 3.-Evaluación de la actividad antipsoriática
Se evaluó la actividad del compuesto A sobre la hiperproliferación celular en la rata Hairless a partir del modelo de descamación en la rata Hairless descrito en la publicación: Bräutigam, M., Hübner,H., Rach, P., Thieroff-Ekerdt, R. "Effects of Calcipotriol (MC 903) and Calcitriol after Topical Application on the Skin of Hairless Rats", Skin
45 Pharmacol 1992; 5:87-92.
Para ello se utilizó como producto de referencia el Calcitriol al 0,01% y como producto de ensayo el compuesto A al 1% y 0,1% (100µg/cm2 y 10 µg/cm2 respectivamente). Se incluyó un Grupo de Control, administrado únicamente con el vehículo (etanol absoluto).
50
Los animales se distribuyeron al azar en los siguientes grupos experimentales:
55
Tabla 5: Distribución Grupos Experimentales
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Tratamiento
Dosis n Grupo Volumen de administración Vía de administración
Control
- A Tópica
Calcitriol 0.01%
1µg/cm2 6 B 100µL/10cm2
Compto. A 1%
100µg/cm2 6 C 100µL/10cm2
Compto. A 0.11%
10µg/cm2 6 D 100µL/10cm2
10 Los tratamientos se administraron por vía tópica, una vez durante 10 días (100 µg/costado/animal). Diariamente y a lo largo de todo el ensayo se pesaron los animales y se valoró el grado de eritema (0-Ausencia de eritema, 1-Eritema de grado bajo, 2-Eritema de grado medio, 3-Eritema de grado alto). El último día del estudio, día 11, se valoró la cantidad de material córneo extraído de la epidermis de los animales.
15 En las tablas 6, 7 y 8 se encuentran los valores globales correspondientes a la cantidad de material córneo extraído, la valoración media de eritema y el peso corporal de los animales, respectivamente:
20 Tabla 6: Valoración global de la cantidad de material corneo extraído
Grupo
Tratamiento n VÍA AD MÓN . VOLUMEN ADMÓN. Suma total del flanco derecho e izquierdo (mg)
Porta núm.1
Porta núm.2 Porta núm.3 Porta núm.4 Porta núm.5 Porta núm .6
A
Control 6 Tópica 0.2 mL/animal 3.3 ±0.21 2.4 ±0.64 1.0 ±0.12 0.8 ±0.13 0.83 ±0.23 8.2 ±0.81
B
Calcitriol 0,01% 6 Tópica 0.2 mL/animal 13.5 ±4.89 7.7 ±1.43 5.9 ±0.94 4.5 ±0.60 3.7 ±0.35 21.7 ±2.07
C
CompuestoA 1% 6 Tópica 0.2 mL/animal 3.1 ±0.75 2.7 ±0.23 2.0 ±0.26 1.4 ±0.169 1.4 ±0.23 12.6 ±0.76
D
CompuestoA 0,1% 6 tópica 0.2 mL/animal 3.1 ±0.17 1.7 ±0.08 1.1 ±0.14 1.1 ±0.22 1.1 ±0.28 8.1 ±0.47
Tabla 7: Valoración media del eritema
Grupo
Tratamiento n VÍA ADMÓN. VOLUMEN ADMÓN. VALORACIÓN ERITEMA
Basal
Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 Día 7 Día 8 Día 9 Día 10 Día11
A
Control 6 Tópica 0.2 mL/animal 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
±0.00
±0.00
±0.00
±0.00
±0.00
±0.00
±0.00
±0.00
±0.00
±0.00
±0.00
B
Calcitriol 0,01% 6 Tópica 0.2 mL/animal 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 1.0 1.5 2.0 2.0
±0.00
±0.00
±0.00
±0.00
±0.00
±0.00
±0.00
±0.00
±0.22 ±0.20
±0.00
C
Compuesto A 1% 6 Tópica 0.2 mL/animal 0.0 1.0 1.0 1.2 1.3 1.5 1.5 1.2 0.9 0.9 1.2
±0.00
±0.00
±0.00
±0.11 ±0.17 ±0.22 ±0.22 ±0.40 ±0.15 ±0.15 ±0.17
D
Compuesto A 6 tópica 0.2 mL/animal 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
0,1%
±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00
30
35
Tabla 8: Valor global del peso corporal
40
E07380346
06-08-2014
Grupo
Tratamiento n VÍA VOLUMEN PESO CORPORAL (g)
ADMÓN.
ADMÓN.
Basal Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 Día 7 Día 8 Día 9 Día 10 Día 11
A
Control 6 Tópica 0.2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
mL/animal
±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00
B
Calcitriol 0,01% 6 Tópica 0.2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 1.0 1.5 2.0 2.0
mL/animal
±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.22 ±0.20 ±0.00
C
CompuestoA 6 Tópica 0.2 0.0 1.0 1.0 1.2 1.3 1.5 1.5 1.2 0.9 0.9 1.2
1%
mL/animal ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.11 ±0.17 ±0.22 ±0.22 ±0.40 ±0.15 ±0.15 ±0.17
D
CompuestoA 6 tópica 0.2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
0,1%
mL/animal ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00 ±0.00
De los resultados obtenidos, se puede concluir que, tras la aplicación tópica de 0.2mL/animal del producto de referencia
5 Calcitriol 0,01%, se observó que la cantidad de material córneo extraída fue claramente superior a la extraída en el resto de grupos experimentales. Sin embargo, en este grupo de tratamiento, a la dosis indicada, se detectaron evidentes signos de toxicidad. Este aumento de material córneo susceptible de descamación está descrito como una posible consecuencia de una diferenciación terminal de los queratinocitos de la epidermis.
10 Después del grupo tratado con la sustancia de referencia, el grupo que recibió compuesto A al 1% fue del que mayor cantidad de material córneo se extrajo, presentando diferencias estadísticamente significativas respecto del grupo control y del tratado con compuesto A al 0,1% (Student Newman Keuls, p<0,01) y debiéndose posiblemente a un efecto sobre la epidermis similar al descrito para el Calcitriol. A pesar de observarse que la cantidad de material córneo extraída en este grupo fue inferior a la del grupo de referencia, ninguno de los animales presentó signos de toxicidad, por lo que se
15 considera una dosis más segura que la del tratamiento Calcitriol 0,01%.
El grupo Control y el tratado con compuesto A al 0,1% presentaron valores inferiores a los observados en el resto de los grupos, considerándose que no tuvo efecto sobre la piel de los animales.
20 Tres de los animales del grupo Calcitriol al 0,01% murieron antes de la finalización del ensayo, posiblemente debido a efectos tóxicos por la administración repetida del producto.
De los ensayos realizados se puede concluir que el compuesto A tiene claros efectos beneficiosos para el tratamiento de la psoriasis y por tanto su uso para el tratamiento de dicha afección en composiciones farmacéuticas de uso tópico que
25 se pueden administrar en forma de crema, gel o cualquier otra forma farmacéutica al uso.

Claims (1)

  1. E07380346
    06-08-2014
    REIVINDICACIONES
    1.-Uso del compuesto de fórmula química
    5
    10
    imagen1
    15
    para la preparación de composiciones de administración tópica para el tratamiento de afecciones de la piel humana. 2.- Uso según la reivindicación 1 en la que la afección de la piel es la psoriasis.
    20 3.- Composición farmacéutica de uso tópico en la piel caracterizada por contener, en una proporción de entre 0,1 y 5 % P/P, el compuesto activo de fórmula química:
    25
    30
    imagen2
    35 4.- Composición farmacéutica según reivindicación 3, que se administra en forma de gel o de crema.
    7
    E07380346
    06-08-2014
    imagen3
    Figura 1.
    imagen4
    Figura 2.
    8
ES07380346.2T 2007-12-11 2007-12-11 Uso de un compuesto derivado del acido p-hidroxifenil propionico para el tratamiento de la psoriasis Active ES2489615T3 (es)

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