RU2569887C2 - Производные оксазолинов для лечения расстройств цнс - Google Patents

Производные оксазолинов для лечения расстройств цнс Download PDF

Info

Publication number
RU2569887C2
RU2569887C2 RU2012121684/04A RU2012121684A RU2569887C2 RU 2569887 C2 RU2569887 C2 RU 2569887C2 RU 2012121684/04 A RU2012121684/04 A RU 2012121684/04A RU 2012121684 A RU2012121684 A RU 2012121684A RU 2569887 C2 RU2569887 C2 RU 2569887C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
amino
ethyl
dihydro
oxazol
Prior art date
Application number
RU2012121684/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012121684A (ru
Inventor
Гуидо Галлей
Роджер НОРКРОСС
Алессандра ПОЛАРА
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2012121684A publication Critical patent/RU2012121684A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2569887C2 publication Critical patent/RU2569887C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение к соединению формулы, где Ra представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой группы (а), (b) и (с) или может быть выбран из группы, состоящей из (1а), где R8 представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном; X представляет собой связь, -(СН2)n-, -CHRCH2-, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2- или -(С3циклопропил)-СН2-СН2-, и R представляет собой С1-7алкил или С1-7алкил, замещенный галогеном; R2 представляет собой a) С1-7алкил; b) водород; c) NH-фенил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкила, замещенного галогеном; d) NH-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома N, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или C1-7-алкила, замещенного галогеном; e) (CR′R″)m-C3-6-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, С1-7алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом, который представляет собой пиридин; f) 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный галогеном или С1-7алкилом, замещенным галогеном; g) (CR′R″)m-5-6-членный моноциклический или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С3-6-циклоалкилом, NHC(O)-С1-7алкилом, циано, S(O)2-C1-7алкилом, NR6R7 либо 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N или 6-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где S возможно замещен двумя молекулами кислорода, который возможно замещен галогеном; h) (CR′R″)m-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7-алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С2-7алкинилом, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси или циано; i) -O(СН2)o-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси или С1-7алкилом, замещенным галогеном; R′ и R″ независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкокси или С1-7алкил; или вместе с атомом С могут образовывать С3-6-циклоалкильную группу; R3 представляет собой фенил или 10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкокси; R4 представляет собой С1-7алкил, фенил или 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано или С1-7алкокси; R5 представляет собой водород, С1-7алкил или фенил, замещенный галогеном; R6/R7 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкил или (СН2)2-O-С1-7алкил; m равно 0, 1 или 2; n равно 1, 2 или 3; о равно 0 или 1; р равно 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты. Также изобретение относится к соединениям, которые представляют собой 4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-N-(4-хлор-фенил)-бензамид или (S)-4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(5-этинилпиридин-2-ил)бензамид. Соединения по изобретению применяют для изготовления фармацевтической композиции, обладающей высокой аффинностью к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами. Технический результат - производные оксазолинов, для применения в лечении депрессии, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), психотических расстройств, шизофрении, болезни Паркинсона, мигрени, и злоупотребления веществами, вызывающими зависимость. 5 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 233 пр.
Figure 00000275
Figure 00000276

Description

Изобретение относится к соединениям формулы
Figure 00000001
,
где
R3 представляет собой водород или низший алкил;
R1 представляет собой
Figure 00000002
a),
Figure 00000003
b),
Figure 00000004
c) или может быть выбран из группы, состоящей из
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
или
Figure 00000008
;
R8 представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном;
Х представляет собой связь, -(СН2)n-, -CHRCH2, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2- или
Figure 00000009
; и R представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой
a) низший алкил;
b) водород;
c) NH-арил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном;
а) NH-гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном;
e) (CR'R”)m-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом;
f) гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном или низшим алкилом, замещенным галогеном;
g) (CR'R”)m-гетероарил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, циклоалкилом, NHC(O)-низшим алкилом, циано, S(O)2-низшим алкилом, NR6R7 либо гетероарилом или гетероциклилом, который возможно замещен галогеном;
h) (CR'R”)m-арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, алкинилом, низшим алкокси, СН2-низшим алкокси или циано;
i) -O(СН2)о-арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси или низшим алкилом, замещенным галогеном;
R' и R” независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси или низший алкил; или вместе с атомом С могут образовывать циклоалкильную группу;
R3 представляет собой арил или гетероарил, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкокси;
R4 представляет собой низший алкил, арил или гетероарил, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано или низшего алкокси;
R5 представляет собой водород, низший алкил или арил, замещенный галогеном;
или R4 и R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо;
R6/R7 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или (СН2)2-O-низший алкил;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1, 2 или 3;
о равно 0 или 1;
р равно 0, 1 или 2;
или к их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Изобретение включает все рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры. Кроме того, настоящим изобретением также охвачены все таутомерные формы соединений формулы I.
Предпочтительным положением для R1 на фенильном кольце является пара- или мета-положение.
К настоящему времени установлено, что соединения формулы I обладают высокой аффинностью к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (TAAR), особенно к TAAR1. Данные соединения можно применять в лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, таких как шизофрения, неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, и метаболических расстройств, таких как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройств потребления и ассимиляции энергии, расстройств и нарушений температурного гомеостаза, нарушений сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых заболеваний.
Некоторые физиологические эффекты (т.е., воздействия на сердечнососудистую систему, понижение кровяного давления, седативное действие), описанные для соединений, которые могут связываться с адренергическими рецепторами, (WO 02/076950, WO 97/12874 или ЕР 0717037) могут рассматриваться как нежелательные побочные эффекты в случае лекарственных средств, предназначенных для лечения таких заболеваний центральной нервной системы, которые описаны выше. Поэтому желательно получить лекарственные средства, обладающие селективностью к рецептору TAAR1 по сравнению с адренергическими рецепторами. Объекты по настоящему изобретению демонстрируют селективность к рецептору TAAR1, в частности высокую селективность по сравнению с адренергическими рецепторами альфа1 и альфа2 человека и крысы.
Классические биогенные амины (серотонин, норэпинефрин, эпинефрин, допамин, гистамин) как нейромедиаторы играют важную роль в центральной и периферической нервной системе [1]. Их синтез и хранение, а также их деградация и обратный захват после высвобождения строго регулируются. Известно, что дисбаланс уровней биогенных аминов ответственен за изменение функции головного мозга при многих патологических состояниях [2-5]. Соединения, образующие второй класс эндогенных аминов, так называемые следовые амины (ТА), очень схожи с классическими биогенными аминами по своей структуре, метаболизму и субклеточной локализации. ТА включают п-тирамин, β-фенилэтиламин, триптамин и октопамин, и их уровень в нервной системе млекопитающих существенно ниже уровня классических биогенных аминов [6].
Нарушение их регуляции связано с различными психическими заболеваниями, такими как шизофрения и депрессия [7], и другими состояниями, такими как синдром дефицита внимания и гиперактивности, головная боль типа мигрени, болезнь Паркинсона, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, и расстройства приема пищи [8, 9].
В течение долгого времени существование ТА-специфичных рецепторов являлось всего лишь гипотезой, основанной на присутствии в ЦНС (центральной нервной системе) человека и других млекопитающих анатомически дискретных сайтов связывания, обладающих высокой аффинностью к ТА [10, 11]. Соответственно, считалось, что фармакологическое действие ТА опосредовано хорошо известными механизмами, что и действие классических биогенных аминов, то есть либо стимуляцией их высвобождения, либо ингибированием их обратного захвата, либо "перекрестным связыванием" с их рецепторными системами [9, 12, 13]. В последнее время данная точка зрения претерпела значительные изменения в связи с идентификацией нескольких членов нового семейства GPCR (G-белок-связанных рецепторов), рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (TAAR) [7, 14]. Обнаружено 9 TAAR-генов в геноме человека (включая 3 псевдогена) и 16 генов в геноме мыши (включая 1 псевдоген). TAAR-гены не содержат интронов (за одним исключением, TAAR2 содержит 1 интрон) и расположены рядом на одном и том же хромосомном сегменте. Филогенетическое родство генов этих рецепторов, находящееся в соответствии с высокой степенью их сходства с GPCR-фармакофором и в соответствии с фармакологическими данными, дает возможность предположить, что эти рецепторы образуют три различных подсемейства [7, 14]. TAAR1 относится к первому подклассу, состоящему из четырех генов (TAAR1-4), которые представлены в геномах человека и грызунов высококонсервативными последовательностями. ТА активируют TAAR1 через Gα. Было показано, что нарушение регуляции ТА связано с этиологией различных заболеваний, таких как депрессия, психоз, синдром дефицита внимания и гиперактивности, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, болезнь Паркинсона, головная боль типа мигрени, расстройства приема пищи, метаболические расстройства, и поэтому применение TAAR1-лигандов в лечении данных заболеваний может являться весьма перспективным.
Поэтому получение новых знаний о рецепторах, ассоциированных со следовыми аминами, весьма актуально.
Использованные ссылки
1. Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp.193-234, Academic Press.
2. Wong, M.L and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351.
3. Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamiens, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260.
4. Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352.
5. Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628.
6. Usdin, Earl; Sandier, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol.1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976).
7. Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trend's in Pharmacol. Sci. 26, 274-281.
8. Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97.
9. Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98, 9474-9475.
10. Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H]tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291.
11. McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101.
12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156.
13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210.
14. Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
Задачей настоящего изобретения являются новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, их применение в изготовлении лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами, их получение и лекарственные средства на основе соединения по изобретению для контроля и предупреждения таких заболеваний, как депрессия, тревожные расстройства, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства, вызванные стрессом, психотические расстройства, такие как шизофрения, неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, метаболические расстройства, такие как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройства потребления и ассимиляции энергии, расстройства и нарушения температурного гомеостаза, нарушения сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистые заболевания.
Предпочтительными показаниями к применению соединений по настоящему изобретению являются депрессия, психоз, болезнь Паркинсона, диабет, тревога и синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD).
Используемый в данном описании термин "низший алкил" означает группу с насыщенной прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными алкильными группами являются группы, содержащие 1-4 атома углерода.
Используемый в данном описании термин "низший алкокси" означает группу, где алкильный остаток является таким, как определено выше, и присоединен через атом кислорода.
Используемый в данном описании термин "низший алкил, замещенный галогеном" означает алкильную группу, которая определена выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена, например CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 и тому подобное.
Используемый в данном описании термин "низший алкокси, замещенный галогеном" означает группу, где алкильный остаток является таким, как определено выше, и присоединен через атом кислорода, и где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена.
Термин "алкинил" обозначает углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий тройную связь и до 7, предпочтительно до 4, атомов углерода, такой как, например, этинил или 2-пропинил.
Термин "галоген" означает хлор, йод, фтор и бром.
Термин "циклоалкил" относится к алкиленовому кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода в кольце.
Термин "арил" относится к ароматическому углеродному кольцу, такому как фенильное или нафтильное кольцо, предпочтительно фенильному кольцу.
Термин "гетероарил" относится к ароматическому 5-6-членному моноциклическому кольцу или 9-10-членному бициклическому кольцу, которое может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как фурил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензимидазолил, индолил, индазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, хинолинил, имидазо[4,5]пиридинил, [1,6]нафтиридинил и изохинолинил. Предпочтительными гетероарильными группами являются пиридинил, пиразолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил и изохинолинил.
Термин "гетероциклоалкил" относится к неароматическому 5-6-членному моноциклическому кольцу, которое может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как пиперидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил или тиоморфолинил-1,1-ди-окси..
Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" включает в себя соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.
Одним из воплощений изобретения являются соединения формулы IA
Figure 00000010
или соединения, где -ISKR^-C^O^R2 может быть выбран из группы, состоящей из
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
или
Figure 00000008
;
где
R8 представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном;
R8 представляет собой водород или низший алкил;
Х представляет собой связь, -(СН2)n-, -CHRCH2, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2- или
Figure 00000009
; и R представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой
a) низший алкил;
b) водород;
c) NH-арил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном;
d) NH-гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном;
e) (CR'R”)m-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом;
f) гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном или низшим алкилом, замещенным галогеном;
g) (CR'R”)m-гетероарил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, цикпоалкилом, NHC(O)-низшим алкилом, циано,
S(O)2-низшим алкилом, NR6R7 либо гетероарилом или гетероциклилом, который возможно замещен галогеном;
h) (CR'R”)m-арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, алкинилом, низшим алкокси, СН2-низшим алкокси или циано;
i) -O(СН2)о-арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси или низшим алкилом, замещенным галогеном;
R' и R” независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси или низший алкил; или вместе с атомом С могут образовывать циклоалкильную группу;
R5 представляет собой водород, низший алкил или арил, замещенный галогеном;
R6/R7 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или (СН2)2-O-низший алкил;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1, 2 или 3;
о равно 0 или 1;
p равно 0, 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
Другим воплощением изобретения являются соединения формулы IB,
Figure 00000011
где
R3 представляет собой водород или низший алкил;
Х представляет собой связь, -(CH2)n-, -CHRCH2, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2- или
Figure 00000009
; и R представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
R3 представляет собой арил или гетероарил, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкокси;
R5 представляет собой водород, низший алкил или арил, замещенный галогеном;
n равно 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
Другим воплощением изобретения являются соединения формулы IC,
Figure 00000012
где
R3 представляет собой водород или низший алкил;
Х представляет собой связь, -(СН2)n-, -CHRCH2, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2- или
Figure 00000009
; и R представляет собой низший алкил или низший алкил замещенный галогеном;
R4 представляет собой низший алкил, арил или гетероарил, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано или низшего алкокси;
R5 представляет собой водород, низший алкил или арил, замещенный галогеном;
или R4 и R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо;
n равно 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
Одним из воплощений изобретения являются соединения формулы IA, где Х представляет собой связь, например, следующее соединение:
(RS)-1-[4-(2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-3-(4-хлор-фенил)-мочевина.
Другим воплощением изобретения являются соединения формулы IA, где Х представляет собой -(CH2)n-, например, следующие соединения:
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-хлор-фенил)-мочевина,
N-{4-[3-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-4-хлор-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-хлор-бензамид,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(3,4-дихлор-фенил)-мочевина,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-трифторметил-фенил)-мочевина,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-фтор-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-трифторметил-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-хлор-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-хлор-никотинамид,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
5-хлор-пиримидин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-мочевина,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(6-хлор-пиридин-3-ил)-мочевина,
4,4-дифтор-циклогексанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
1 -метил-циклопропанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
циклопентанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
3,3-дифтор-циклобутанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фен ил}-амид,
циклобутанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
циклопропанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
циклогексанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
1 -(4-хлор-фенил)-циклопропанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-трифторметил-никотинамид,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-фтор-фенил)-имидазолидин-2-он,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-хлор-фенил)-пропионамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-циано-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-этокси-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-пропил-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-этинил-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-метоксиметил-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-этокси-фенил)-ацетамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-метокси-фенил)-ацетамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-фтор-фенил)-ацетамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-хлор-фенил)-ацетамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-метокси-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-хлор-фенил)-изобутирамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-бром-фенил)-2-метокси-ацетамид,
(S)-N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-метокси-2-фенил-ацетамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-хлор-фенил)-2-метокси-ацетамид,
4-трифторметил-циклогексанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(2-хлор-фенил)-пропионамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(3-трифторметил-фенил)-пропионамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(3-трифторметокси-фенил)-пропионамид,
2-метокси-пиримидин-5-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-пиразол-1-ил-никотинамид,
1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
3,5-дифтор-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
6-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
6-хлор-3-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
4-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
хинолин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
5-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
изохинолин-1-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-фтор-фенил)-мочевина,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(3-хлор-фенил)-мочевина,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-фторпиколинамид,
N-{4-[2-((8)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-метокси-никотинамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-метил-никотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-фторникотинамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-5-фтор-никотинамид,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
[1,6]нафтиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-бром-никотинамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2,5-дифтор-никотинамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-5,6-дихлор-никотинамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2,6-дифтор-никотинамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-циано-никотинамид,
6-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-никотинамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-метокси-никотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метоксипиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-цианопиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-фторникотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-хлорпиридазин-3-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлорникотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-2,2-дифторацетамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлорпиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-метоксипиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид,
(S)-4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)бензамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлор-2-фторбензамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,4-дихлорбензамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлор-2-метоксибензамид,
(S)-4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(4-цианофенил)бензамид,
(S)-4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(4-этинилфенил)-бензамид,
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 4-хлор-бензиловый эфир,
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 4-метокси-фениловый эфир,
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 4-фтор-фениловый эфир,
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 3-трифторметил-фениловый эфир,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(5-хлор-пиримидин-2-ил)-мочевина,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этоксипиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлор-4-метилпиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлор-6-метилпиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4,6-диметилпиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4,6-дихлорпиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-хлорпиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этоксипиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-морфолинопиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-хлор-5-метоксипиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-3-циклопропил-пропанамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилпиколин-амид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-метилизоникотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-хлоризоникотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-хлор-3-фторизоникотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,6-дихлоризоникотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этилпиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,5-диметилоксазол-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-(диметиламино)-5-изопропилтиазол-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,6-диметоксипиримидин-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилоксазол-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-1-(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-трет-бугилизоникотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-изопропилизоникотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,4'-бипиридин-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилтиофен-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4,5-диметилтиофен-2-карбоксамид,
2-этил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
N-(4-(2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлорбензамид,
N-(4-(2-((4S,5R)-2-амино-5-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлорбензамид,
2-изопропил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этилпиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-циклопропил-2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-этилпиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этилоксазол-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-циклопропил-оксазол-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-изопропил-оксазол-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-этилоксазол-4-карбоксамид,
5-этокси-пиразин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
2-хлор-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
5-метил-оксазол-4-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
5-этил-пиразин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-изопропилпиразин-2-карбоксамид или
2-хлор-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид.
Одним из воплощений изобретения являются другие соединения формулы IA, где Х представляет собой -CHRCH2-, например, следующие соединения:
1-{4-[(S)-1-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-пропил]-фенил}-3-(4-фтор-фенил)-мочевина или
1-{4-[(S)-1-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-пропил]-фенил}-3-(4-трифторметил-фенил)-мочевина.
Другим воплощением изобретения являются соединения формулы IA, где Х представляет собой -O-CHRCH2, например, следующее соединение:
N-{4-[(R)-1-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-2,2,2-трифтор-этокси]-фенил}-4-хлор-бензамид.
Другим воплощением изобретения являются соединения формулы IA, где -N(R5)-C(O)-R2 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
или
Figure 00000008
;
при этом R8 представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном, например, следующие соединения:
1-(4-{1-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-циклопропил}-фенил)-пирролидин-2-он,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-фтор-фенил)-имидазолидин-2-он,
(S)-2-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5,6-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он,
2-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-хлор-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,
(S)-2-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)изоиндолин-1-он,
(S)-2-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он или
(S)-2-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он.
Одним из воплощений настоящего изобретения являются соединения формулы IB, где Х представляет собой -(CH2)n-, например, следующее соединение:
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3,4-дихлор-бензолсульфонамид.
Другим воплощением изобретения являются соединения формулы IC, где Х представляет собой -(СН2)n-, например, следующие соединения:
4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-N-(4-хлор-фенил)-бензамид или
(S)-4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(5-этинилпиридин-2-ил)бензамид.
Одним из других воплощений настоящего изобретения являются соединения формулы I,
Figure 00000001
,
где
R1 представляет собой
Figure 00000002
a),
Figure 00000003
b),
Figure 00000004
c);
Х представляет собой связь, -(CH2)n-, -CHRCH2, -CHR(CH2)2- или
Figure 00000009
; и R представляет собой низший алкил;
R2 представляет собой
a) низший алкил,
b) водород,
c) NH-арил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном,
d) NH-гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном,
e) циклоалкил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом,
f) гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном или низшим алкилом, замещенным галогеном,
g) (CR'R”)m-гетероарил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном или гетероарилом,
h) (CR'R”)m-арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, алкинилом, низшим алкокси, СН2-низшим алкокси или циано,
R' и R” независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси или низший алкил;
R3 представляет собой арил или гетероарил, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более чем одним галогеном или низшим алкокси;
R4 представляет собой низший алкил, арил или гетероарил, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более чем одним галогеном или низшим алкокси;
R5 представляет собой водород, низший алкил или арил, замещенный галогеном;
или R2 и R5 могут образовывать вместе с -(CH2)3- или с -N(R6)-(CH2)2- пятичленное кольцо; и где R6 представляет собой водород или арил, возможно замещенный галогеном;
или R4 или R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо;
m равно 0, 1 или 2, и
n равно 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
Соединения формулы I по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области, например, способами, описанными ниже, при этом способ включает:
а) приведение во взаимодействие соединения формулы
Figure 00000013
с бромцианом
с получением соединения формулы
Figure 00000010
,
где определения такие, как описано выше, или
при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или
b) приведение во взаимодействие соединения формулы
Figure 00000014
с бромцианом
с получением соединения формулы
Figure 00000011
,
где определения такие, как описано выше, или
при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или
c) приведение во взаимодействие соединения формулы
Figure 00000015
с R2C(O)OH или R2C(O)Cl
с получением соединения формулы
Figure 00000010
,
где определения такие, как описано выше, или
d) приведение во взаимодействие соединения формулы
Figure 00000016
с бромцианом
с получением соединения формулы
Figure 00000012
,
где определения такие, как описано выше, или
при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Получение соединений формулы 1 по настоящему изобретению может быть осуществлено путем последовательного или конвергентного синтеза. Синтез соединений по изобретению показан на приведенных далее схемах 1-18. Специалистам в данной области известно, какие навыки необходимы для выполнения данной реакции и очистки полученных продуктов. Заместители и индексы, используемые в следующем далее описании способов, имеют значения, приведенные в данном описании ранее, если нет указаний на противоположное.
Более подробно, соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в разделе Примеры, или аналогичными способами. Условия реакции, подходящие для отдельных стадий реакции, известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничена той, которая показана на схемах 1-18, однако в зависимости от исходных веществ и соответствующей им реакционной способности последовательность реакционных стадий можно легко изменять. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, цитированных в данном описании или в разделе Примеры, или способами, известными в данной области.
ОБЩАЯ МЕТОДИКА
Схема 1
Figure 00000017
R2 представляет собой арил или гетероарил, который возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном, W представляет собой связь или -СН2-, а другие заместители такие, как описано выше.
Стадия А. Реакция Виттига между альдегидом 2 (W представляет собой связь: CAS 95715-87-0, или W представляет собой -CH2-: CAS 147959-19-1) и (4-иод-бензил)-фосфоновой кислоты диэтиловым эфиром 3 (CAS 173443-43-1) может быть осуществлена с использованием основания, такого как NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, н-BuLi, LiHMDS (гексаметилдисилазид лития), NaHMDS, KHMDS, LDA (диизопропиламид лития), в растворителе, таком как THF (тетрагидрофуран), диоксан, ацетонитрил, 1,2-диметоксиэтан, DMF (N,N-диметилформамид), бензол, толуол или их смеси, при температурах от -78ºС до 80ºС в течение от 15 мин до 8 ч и, если целесообразно, с возможным добавлением краун-эфира для образования илида и затем конденсации этого илида с карбонильным соединением в том же растворителе при температуре от 0 до 80ºС в течение 1-24 ч. Альтернативно, основание, карбонильное соединение и возможно краун-эфир могут быть добавлены в реакционную смесь одновременно, без предварительного образования илида, при температурах от -78ºС до 80ºС.
Предпочтительными условиями являются образование илида при -78ºС с использованием LDA (полученного in situ в результате обработки N,N-диизопропил-амина с помощью н-BuLi) в качестве основания и THF в качестве растворителя, взаимодействие с эфиром фосфоновой кислоты в течение 1 часа при -78°С и затем конденсация с карбонильным компонентом с нагреванием до комнатной температуры в течение ночи.
Стадия В. Образование связи C-N может быть осуществлено в результате реакции сочетания между арилиодидом 4 и мочевинными соединениями 5 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в таких растворителях, как диоксан, DME (1,2-диметоксиэтан), THF, толуол, DMF и DMSO (диметилсульфоксид), при повышенных температурах. Например, с использованием иодида меди(1), KF/Al2O3 в качестве основания и N,N'-дибензил-этилендиамина, N,N'-бис(2-пиридил-метил)этилендиамина или 1,10-фенантролина в качестве лиганда согласно методике Hosseinzadeh и др. (Tetrahedron Lett. 2008, 49, 840-843).
Предпочтительными условиями являются иодид меди(1), KF/Al2O3 и N,N'-дибензилэтилендиамин в THF при 90ºС в течение 30 мин в герметично закрытой пробирке в условиях облучения микроволнами.
Стадия С. Восстановление алкена 6 может быть осуществлено в результате гидрирования водородом при нормальном или повышенном давлении, либо гидрирования с переносом с использованием формиата аммония или циклогексадиена в качестве источника водорода, в присутствии катализатора, такого как PtO2, Pd-C или никель Ренея, в таких растворителях, как МеОН, EtOH, H2O, диоксан, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF или их смеси. Альтернативно, восстановление алкена может быть осуществлено под действием Мg в МеОН или под действием LiAlH4 в THF или диэтиловом эфире.
Предпочтительными условиями являются гидрирование в присутствии РtO2 в качестве катализатора с МеОН в качестве растворителя.
Стадия D. Одновременное отщепление защитных групп аминоспиртов может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или H3PO4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, EtOH или H2O, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºС в течение ночи или 4 н. HCl в диоксане при КТ (комнатной температуре) в течение ночи.
Стадия Е. Циклизация аминоспирта 8 до соответствующего 2-аминооксазолина IA-1 может быть осуществлена в результате обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и в присутствии К2СО3 в качестве основания при КТ в течение ночи или в результате обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и в присутствии ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0ºС до КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Схема 2.
Figure 00000018
R2" представляет собой (CR'R”)m-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом; или представляет собой
(CR'R”)m-гетероарил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, циклоалкилом, NHC(O)-низшим алкилом, циано, S(O)2-низшим алкилом, NR6R7 либо гетероарилом или гетероциклилом, который возможно замещен галогеном; или представляет собой
(CR'R”)m-арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, алкинилом, низшим алкокси, СН2-низшим алкокси или циано;
и R' и R” независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси или низший алкил либо вместе с атомом С могут образовывать циклоалкильную группу, и W представляет собой связь или -СН2-, а другие заместители такие, как описано выше.
Стадия А. Образование связи C-N может быть осуществлено в результате реакции сочетания между арилиодидом 4 и амидными соединениями 9 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в таких растворителях, как диоксан, DME, THF, толуол, DMF и DMSO, при повышенных температурах. Например, с использованием иодида меди(1), фосфата калия в качестве основания и N,N'-диметилглицина, L-пролина, глицина, N,N'-диметил-этилендиамина, 2-аминоэтанола или 1,2-этандиола в качестве лиганда.
Предпочтительными условиями являются иодид меди(I), фосфат калия и N,N'-диметилглицин в DMSO в герметично закрытой пробирке при 110ºС в течение ночи согласно методике Chen и др. (Org. Lett. 2008, 10, 4565-4568).
Альтернативными предпочтительными условиями являются иодид меди(I), фосфат калия и N,N'-диметилэтилендиамин в толуоле в герметично закрытой пробирке при 120ºС в течение ночи согласно методике Buchwald и соавторов (J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 78-88).
Стадия В. Восстановление алкена может быть осуществлено в результате гидрирования водородом при нормальном или повышенном давлении, либо гидрирования с переносом с использованием формиата аммония или циклогексадиена в качестве источника водорода, в присутствии катализатора, такого как PtO2, Pt-C, Pd-C или никель Ренея, в таких растворителях, как МеОН, EtOH, H2O, диоксан, THF, НОАс, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF или их смеси. Альтернативно, восстановление алкена может быть осуществлено под действием Mg в МеОН или под действием LiAlH4 в THF или диэтиловом эфире.
Предпочтительными условиями являются гидрирование в присутствии PtO2 в качестве катализатора с МеОН в качестве растворителя.
Стадия С. Одновременное отщепление защитных групп аминоспиртов может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или H3PO4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, EtOH или H2O, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºС в течение ночи или 4 н. HCl в диоксане при КТ течение ночи.
Стадия D. Циклизация аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть осуществлена в результате обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и в присутствии K2СО3 в качестве основания при КТ в течение ночи или в результате обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и в присутствии ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0ºС до КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Схема 3
Figure 00000019
R2 представляет собой арил или гетероарил, который возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном, а другие заместители такие, как описано выше.
Стадия А. Аминонитрилы 13 могут быть получены в результате реакции Штрекера для 3-иод-бензальдегида или 4-иод-бензальдегида 14.
Предпочтительными условиями являются образование имина в результате обработки метанольным раствором аммиака в присутствии тетраизопропилортотитаната в метаноле при комнатной температуре с последующей обработкой триметилсилилцианидом.
Стадия В. Гидролиз нитрильной группы с получением аминокислоты 15 может быть осуществлен в результате обработки минеральной кислотой, такой как HCl, H2SO4 или Н3РО4, в системе водных растворителей при повышенной температуре.
Предпочтительными условиями являются 5 н. водный HCl при кипячении с обратным холодильником в течение ночи.
Стадия С. Восстановление кислотной группы может быть осуществлено в результате обработки с помощью LiAlH4, ВН3-THF, комплекса ВН3-Me2S в присутствии BF3-эфирата или Red-AI (бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия) в растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, THF, диэтиловый эфир или толуол, при температуре от КТ до температуры дефлегмации в течение 1-24 ч. Альтернативно, восстановление кислотной группы может быть осуществлено в результате обработки с помощью LiAlH4 в присутствии Me3SiCl в растворителе, таком как метанол, при температуре от 0ºС до КТ в течение 1-24 ч.
Предпочтительными условиями являются LiBH4/Me3SiCl в THF при КТ в течение 4 ч.
Стадия D. Введение защитной группы ВОС (трет-бутилоксикарбонил) может быть осуществлено в результате обработки ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин, в непротонных растворителях, таких как дихлорметан, диоксан, THF или DMF, или с использованием неорганических оснований, таких как гидроксид натрия или карбонат натрия, в системах водных растворителей, таких как вода, водный этанол или водный метанол.
Предпочтительными условиями являются N,N-диизопропилэтиламин в THF при комнатной температуре в течение 5 часов.
Стадия Е. Введение аминальной защитной группы без отщепления кислотолабильной защитной группы ВОС может быть осуществлено в результате обработки диметоксипропаном в присутствии органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота или камфорсульфоновая кислота, в непротонных растворителях, таких как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир.
Предпочтительными условиями являются п-толуолсульфоновая кислота в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи.
Стадия F. Образование связи C-N может быть осуществлено в результате реакции сочетания между арилиодидом 18 и мочевинными соединениями 5 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в таких растворителях, как диоксан, DME, THF, толуол, DMF и DMSO, при повышенных температурах. Например, с использованием иодида меди(I), KF/Al2O3 в качестве основания и N,N'-дибензилэтилендиамина, N,N'-бис(2-пиридил-метил)этилен-диамина или 1,10-фенантролина в качестве лиганда согласно методике Hosseinzadeh и др. (Tetrahedron Lett. 2008, 49, 840-843).
Предпочтительными условиями являются иодид меди(I), KF/Al2O3 и N,N'-дибензилэтилендиамин в THF при 90ºС в течение 30 мин в герметично закрытой пробирке в условиях облучения микроволнами.
Стадия G. Одновременное отщепление защитных групп аминоспиртов может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или Н3РО4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, EtOH или Н2О, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºС в течение ночи или 4 н. HCl в диоксане при КТ в течение ночи.
Стадия Н. Циклизация аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть осуществлена в результате обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и в присутствии K2СО3 в качестве основания при КТ в течение ночи или в результате обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и в присутствии ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0ºС до КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Схема 4
Figure 00000020
R2” представляет собой (CR'R”)m-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом; или представляет собой
(CR'R")m-гетероарил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, циклоалкилом, NHC(O)-низшим алкилом, циано, S(O)2-низшим алкилом, NR6R7 либо гетероарилом или гетероциклилом, который возможно замещен галогеном; или представляет собой
(CR'R”)m-арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, алкинилом, низшим алкокси, СН2-низшим алкокси или циано;
и R' и R” независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси или низший алкил либо вместе с атомом С могут образовывать циклоалкильную группу, m равно 0 или 1, а другие заместители такие, как описано выше.
Стадия А. Образование связи C-N может быть осуществлено в результате реакции сочетания между арилиодидом 18 и амидными соединениями 9 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в таких растворителях, как диоксан, DME, THF, толуол, DMF и DMSO, при повышенных температурах. Например, с использованием иодида меди(I), фосфата калия в качестве основания и N,N'-диметилглицина, L-пролина, глицина, 2-аминоэтанола или 1,2-этандиола в качестве лиганда согласно методике Chen и др. (Org. Lett. 2008, 10, 4565-4568).
Предпочтительными условиями являются иодид меди(I), фосфат калия и N,N'-диметилглицин в DMSO в герметично закрытой пробирке при 110ºС в течение ночи.
Стадия В. Одновременное отщепление защитных групп аминоспиртов может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или H3PO4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, EtOH или H2O, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºС в течение ночи или 4 н. HCl в диоксане при КТ в течение ночи.
Стадия С. Циклизация аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть осуществлена в результате обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и в присутствии K2СО3 в качестве основания при КТ в течение ночи или в результате обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и в присутствии ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0ºС до КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Схема 5
Figure 00000021
R2' представляет собой арил или гетероарил, который возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном, W представляет собой связь или -СН2-, а другие заместители такие, как описано выше.
Стадия А: Реакция Виттига между альдегидом 2 (W представляет собой связь: CAS 95715-87-0, или W представляет собой -СН2-: CAS 147959-19-1) и (4-нитро-бензил)-фосфоновой кислоты диэтиловым эфиром 24 (CAS 2609-49-6) может быть осуществлена с использованием основания, такого как NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, н-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, в растворителе, таком как THF, диоксан, ацетонитрил, 1,2-диметоксиэтан, DMF, бензол, толуол или их смеси, при температурах от -78ºС до 80ºС в течение от 15 мин до 8 ч и, если целесообразно, с возможным добавлением краун-эфира для образования илида и затем конденсации этого илида с карбонильным соединением в том же растворителе при температуре от 0 до 80ºС в течение 1-24 ч. Альтернативно, основание, карбонильное соединение и возможно краун-эфир могут быть добавлены в реакционную смесь одновременно без предварительного образования илида при температурах от -78ºС до 80ºС.
Предпочтительными условиями являются образование илида при -78ºС с использованием LDA (полученного in situ в результате обработки N,N-диизопропил-амина с помощью н-BuLi) в качестве основания и THF в качестве растворителя, взаимодействие со сложным эфиром фосфоновой кислоты в течение 1 часа при -78ºС и затем конденсация с карбонильным компонентом с нагреванием до комнатной температуры в течение ночи.
Стадия В. Одновременное восстановление алкена и нитрогруппы может быть осуществлено в результате гидрирования водородом при нормальном или повышенном давлении, либо гидрирования с переносом с использованием формиата аммония или циклогексадиена в качестве источника водорода, в присутствии катализатора, такого как PtO2, Pd-C или никель Ренея, в таких растворителях, как МеОН, EtOH, H2O, диоксан, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF или их смеси. Альтернативно, восстановление алкена может быть осуществлено под действием Мg в МеОН или под действием LiAlH4 в THF или диэтиловом эфире.
Предпочтительными условиями являются формиат аммония в присутствии палладия на угле в МеОН при 60ºС в течение 2 часов.
Стадия С.Образование мочевины может быть осуществлено в результате реакции сочетания между амином 26 и алкил- или арил-изоцианатными соединениями 27 в присутствии основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан.
Предпочтительными условиями являются N,N-диизопропилэтиламин в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи.
Стадия D. Одновременное отщепление защитных групп аминоспиртов может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или H3PO4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, EtOH или H2O, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºС в течение ночи или 4 н. HCl в диоксане при КТ в течение ночи.
Стадия Е. Циклизация аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть осуществлена в результате обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и в присутствии K2СО3 в качестве основания при КТ в течение ночи или в результате обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и в присутствии ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0ºС до КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Схема 6
Figure 00000022
R2” представляет собой (CR'R”)m-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом; или представляет собой
(CR'R”)m-гетероарил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, циклоалкилом, NHC(O)-низшим алкилом, циано, S(O)2-низшим алкилом, NR6R7 либо гетероарилом или гетероциклилом, который возможно замещен галогеном; или представляет собой
(CR'R”)m-арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, алкинилом, низшим алкокси, СН2-низшим алкокси или циано;
и R' и R” независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси или низший алкил либо вместе с атомом С могут образовывать циклоалкильную группу, m равно 0 или 1, а другие заместители такие, как описано выше.
W представляет собой связь или -СН2-, m равно 0 или 1, а другие заместители такие, как описано выше.
Стадия А. Образование амида может быть осуществлено в результате реакции сочетания между амином 26” и карбоновыми кислотами 28 в присутствии реагента сочетания, такого как DCC (дициклогексилкарбодиимид), EDC (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид), TBTU (тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония) или HATU (гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония), в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ (трет-бутил-метиловый эфир).
Предпочтительными условиями являются TBTU с N-метилморфолином в THF при 50ºС в течение ночи.
Альтернативно, образование амида может быть осуществлено в результате реакции сочетания между амином 26” и ацилхлоридами 30 в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями являются триэтиламин в THF при 50ºС в течение 4 часов.
Стадия В. Одновременное отщепление защитных групп аминоспиртов может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или Н3РО4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, EtOH или H2O, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºС в течение ночи или 4 н. HCl в диоксане при КТ в течение ночи.
Стадия С. Циклизация аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть осуществлена в результате обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и в присутствии К2СО3 в качестве основания при КТ в течение ночи или в результате обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и в присутствии ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0ºС до КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Схема 7
Figure 00000023
Заместители такие, как описано выше, и W представляет собой связь или -CH2-.
Стадия А. Образование сульфонамида может быть осуществлено в результате реакции сочетания между амином 26” и сульфонилхлоридами 32 в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропил-этиламин или N-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями являются триэтиламин в THF при 50ºС в течение 4 часов.
Стадия В. Одновременное отщепление защитных групп аминоспиртов может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или H3PO4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, EtOH или H2O, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºС в течение ночи или 4 н. HCl в диоксане при КТ в течение ночи.
Стадия С. Циклизация аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть осуществлена в результате обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и в присутствии К2СО3 в качестве основания при КТ в течение ночи или в результате обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и в присутствии ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0ºС до КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Схема 8
Figure 00000024
Figure 00000025
представляет собой соответствующий гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном или низшим алкилом, замещенным галогеном,
Figure 00000026
представляет собой циклоалкил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом, или представляет собой арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, алкинилом, низшим алкокси, CH2-низшим алкокси или циано, или представляет собой гетероарил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, циклоалкилом, NHC(О)-низшим алкилом, циано, S(O)2-низшим алкилом, NR6R7 либо гетероарилом или гетероциклилом, который возможно замещен галогеном, а другие заместители такие, как описано выше, и W представляет собой связь или -СН2-.
Стадия А. Образование изоцианата может быть осуществлено в результате обработки трифосгеном в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропиламин, в галогенированном органическом растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, при повышенной температуре.
Предпочтительными условиями являются триэтиламин в дихлорметане при 50ºС в течение ночи.
Стадия В. Образование мочевины может быть осуществлено в результате реакции сочетания между изоцианатом 35 и первичными аминами 38 или вторичными аминами 36 в присутствии основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан.
Предпочтительными условиями являются N,N-диизопропилэтиламин в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи.
Стадия С. Одновременное отщепление защитных групп аминоспиртов может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или Н3РО4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, EtOH или H2O, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºС в течение ночи или 4 н. HCl в диоксане при КТ в течение ночи.
Стадия D. Циклизация аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть осуществлена в результате обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и в присутствии K2СО3 в качестве основания при КТ в течение ночи или в результате обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и в присутствии ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0ºС до КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Схема 9
Figure 00000027
R2' представляет собой арил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном, или гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном,
R2'” представляет собой циклоалкил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом, или представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном или низшим алкилом, замещенным галогеном, или представляет собой (CR'R”)m-гетероарил, который описан выше, или представляет собой (CR'R”)m-арил, который описан выше, а другие заместители такие, как описано выше, и W представляет собой связь или -СН2-.
Стадия А. Нитрование может быть осуществлено в результате обработки соединения 41 нитрующим реагентом, таким как 65%-ная конц. азотная кислота, при повышенных температурах.
Предпочтительными условиями являются 60ºС в течение 3 часов.
Стадия В. Восстановление нитрогруппы может быть осуществлено в результате гидрирования водородом при нормальном или повышенном давлении, либо гидрирования с переносом с использованием формиата аммония или циклогексадиена в качестве источника водорода, в присутствии катализатора, такого как PtO2, Pd-C или никель Ренея, в таких растворителях, как МеОН, EtOH, H2O, диоксан, THF, НОАс, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF или их смеси. Альтернативно, восстановление алкена может быть осуществлено под действием Mg в МеОН или под действием LiAlH4 в THF или диэтиловом эфире.
Предпочтительными условиями являются формиат аммония в присутствии палладия на угле в МеОН при 60ºС в течение 2 часов.
Стадия С. Образование мочевины может быть осуществлено в результате реакции сочетания между амином 43 и алкил- или арил-изоцианатными соединениями 27 в присутствии основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан.
Предпочтительными условиями являются N,N-диизопропилэтиламин в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи.
Стадия D. Образование амида может быть осуществлено в результате реакции сочетания между амином 43 и карбоновыми кислотами 44 в присутствии реагента сочетания, такого как DCC, EDO, TBTU или HATU, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТЕМЕ.
Предпочтительными условиями являются TBTU с N-метилморфолином в THF при 50ºС в течение ночи.
Альтернативно, образование амида может быть осуществлено в результате реакции сочетания между амином 43 и ацилхлоридами 45 в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями являются триэтиламин в THF при 50ºС в течение 4 часов.
Схема 10
Figure 00000028
Пунктирная линия означает, что R4 и R5 могут образовывать вместе с атомом N гетероциклическое кольцо, а другие заместители такие, как описано выше.
Стадия А. Арилнитрил 46 может быть получен из арилиодида 18 в результате взаимодействия с солью цианидом металла в присутствии палладиевого катализатора в органическом растворителе, таком как DMF или DMSO, при повышенной температуре.
Предпочтительными условиями являются цианид цинка и тетракис(трифенилфосфин)палладий в DMF при 160ºС в течение 15 мин в герметично закрытой пробирке в условиях облучения микроволнами.
Стадия В. Гидролиз нитрильной группы с получением карбоновой кислоты 47 в присутствии кислотолабильной защитной группы ВОС может быть осуществлен в результате обработки щелочью, такой как КОН или NaOH, в системе водных растворителей при повышенной температуре.
Предпочтительными условиями являются 2 н. водный NaOH при 85ºС в течение ночи.
Стадия С. Образование амида может быть осуществлено в результате реакции сочетания между карбоновой кислотой 47 и ациклическими первичными или вторичными аминами 48 или циклическими вторичными аминами 51 в присутствии реагента сочетания, такого как DCC, EDC, TBTU или HATU, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропил-этиламин или N-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями являются TBTU с N-метилморфолином в THF при 50ºС в течение ночи.
Стадия D. Одновременное отщепление защитных групп аминоспиртов может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или H3PO4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, EtOH или H2O, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºС в течение ночи или 4 н. HCl в диоксане при КТ в течение ночи.
Стадия Е. Циклизация аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть осуществлена в результате обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и в присутствии K2СО3 в качестве основания при КТ в течение ночи или в результате обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и в присутствии ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0ºС до КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Схема 11
Figure 00000029
Figure 00000030
представляет собой определение для структур
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
или
Figure 00000034
;
R8 представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном.
Стадия А. Реакция Жюлиа (Julia) между альдегидом 53 и бензотиазол-сульфонильным соединением 54 может быть осуществлена с использованием основания, такого как LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, KOtBu, DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), в растворителе, таком как THF, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан, DMF или их смеси, при температурах от -100ºС до КТ в течение от 15 мин до 8 ч для образования аниона и затем конденсации этого илида с карбонильным соединением в том же растворителе при температурах от -100ºС до КТ в течение 1-24 ч.
Предпочтительными условиями являются образование аниона в присутствии LiHMDS при -78ºС в THF и последующая конденсация с карбонильным компонентом в тех же условиях.
Стадия В. Образование связи C-N может быть осуществлено в результате реакции сочетания между арилиодидом 55 и амидными соединениями 56 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в таких растворителях, как диоксан, DME, THF, толуол, DMF и DMSO, при повышенных температурах. Например, с использованием иодида меди(I), фосфата калия в качестве основания и N,N'-диметилглицина, L-пролина, глицина, 2-аминоэтанола или 1,2-этандиола в качестве лиганда согласно методике Chen и др. (Org. Lett. 2008, 10, 4565-4568).
Предпочтительными условиями являются иодид меди(I), фосфат калия и N,N'-диметилглицин в DMSO в герметично закрытой пробирке при 110ºС в течение ночи.
Стадия С. Восстановление алкена может быть осуществлено в результате гидрирования водородом при нормальном или повышенном давлении, либо гидрирования с переносом с использованием формиата аммония или циклогексадиена в качестве источника водорода, в присутствии катализатора, такого как PtO2, Pd-C или никель Ренея, в таких растворителях, как МеОН, EtOH, H2O, диоксан, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF или их смеси. Альтернативно, восстановление алкена может быть осуществлено под действием Mg в МеОН или под действием LiAlH4 в THF или диэтиловом эфире.
Предпочтительными условиями являются гидрирование в присутствии PtO2 в качестве катализатора с МеОН в качестве растворителя.
Стадия D. Одновременное отщепление защитных групп аминоспиртов может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или H3PO4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl3COOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, EtOH или H2O, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºС в течение ночи или 4 н. HCl в диоксане при КТ в течение ночи.
Стадия Е. Циклизация аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть осуществлена в результате обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и в присутствии K2СО3 в качестве основания при КТ в течение ночи или в результате обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и в присутствии ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0ºС до КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Схема 12
Figure 00000035
Пунктирная линия означает, что R4 и R5 вместе с атомом N образуют гетероциклическое кольцо, а другие заместители такие, как описано выше.
Стадия А. Реакция Жюлиа (Julia) между сложным эфиром формилбензойной кислоты 60 и бензотиазолсульфонильным соединением 54 может быть осуществлена с использованием основания, такого как LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, KOtBu, DBU, в растворителе, таком как THF, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан, DMF или их смеси, при температурах от -100ºС до КТ в течение от 15 мин до 8 ч для образования аниона и затем конденсации этого илида с карбонильным соединением в том же растворителе при температурах от -100ºС до КТ в течение 1-24 ч.
Предпочтительными условиями являются образование аниона в присутствии LiHMDS при -78ºС в THF и последующая конденсация с карбонильным компонентом в тех же условиях.
Стадия В. Восстановление алкена может быть осуществлено в результате гидрирования водородом при нормальном или повышенном давлении, либо гидрирования с переносом с использованием формиата аммония или циклогексадиена в качестве источника водорода, в присутствии катализатора, такого как PtO2, Pd-C или никель Ренея, в таких растворителях, как МеОН, EtOH, H2O, диоксан, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF или их смеси.
Предпочтительными условиями являются гидрирование в присутствии Pd на угле в качестве катализатора с МеОН в качестве растворителя.
Стадия С. Омыление сложноэфирной группы с получением карбоновой кислоты может быть осуществлено в результате обработки щелочью, такой как LiOH, КОН или NaOH, в системе водных или смешанных водно-органических растворителей при комнатной температуре.
Предпочтительными условиями являются LiOH в водном МеОН при комнатной температуре в течение 2 часов.
Стадия D. Образование амида может быть осуществлено в результате реакции сочетания между карбоновой кислотой 63 и ациклическими первичными или вторичными аминами 48 или циклическими вторичными аминами 51 в присутствии реагента сочетания, такого как DCC, EDO, TBTU или HATU, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропил-этиламин или N-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями являются TBTU с N-метилморфолином в THF при 50ºС в течение ночи.
Стадия Е. Одновременное отщепление защитных групп аминоспиртов может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или Н3РО4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, EtOH или H2O, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºС в течение ночи или 4 н. HCl в диоксане при КТ в течение ночи.
Стадия F. Циклизация аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть осуществлена в результате обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и в присутствии K2СО3 в качестве основания при КТ в течение ночи или в результате обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и в присутствии ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0ºС до КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Схема 13
Figure 00000036
Figure 00000030
представляет собой определение для структур
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
или
Figure 00000034
;
R8 представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном;
а другие заместители такие, как описано выше, и W представляет собой связь или -СН2-.
Стадия А. Образование связи C-N может быть осуществлено в результате реакции сочетания между арилиодидом 4 и амидными соединениями 56 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в таких растворителях, как диоксан, DME, THF, толуол, DMF и DMSO, при повышенных температурах. Например, с использованием комплекса трифлата меди(I) с бензолом, карбоната цезия в качестве основания и дибензилиденацетона и транс-1,2-диаминоциклогексана в качестве лигандов согласно методике Hafner и Kunz (Synthesis, 2007, 1403-1411).
Предпочтительными условиями являются комплекс трифлата меди(I) с бензолом, карбонат цезия, дибензилиденацетон и транс-1,2-диаминоциклогексан в диоксане в герметично закрытой пробирке при 180ºС в течение 40 мин в условиях облучения микроволнами.
Стадия В. Восстановление алкена может быть осуществлено в результате гидрирования водородом при нормальном или повышенном давлении, либо гидрирования с переносом с использованием формиата аммония или циклогексадиена в качестве источника водорода, в присутствии катализатора, такого как PtO2, Pd-C или никель Ренея, в таких растворителях, как МеОН, EtOH, H2O, диоксан, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF или их смеси. Альтернативно, восстановление алкена может быть осуществлено под действием Mg в МеОН или под действием LiAlH4 в THF или диэтиловом эфире.
Предпочтительными условиями являются гидрирование в присутствии PtO2 в качестве катализатора с МеОН в качестве растворителя.
Стадия С. Одновременное отщепление защитных групп аминоспиртов может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или H3PO4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl3COOH, HOAc или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, ЕЮН или W, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºС в течение ночи или 4 н. HCl в диоксане при КТ в течение ночи.
Стадия D. Циклизация аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть осуществлена в результате обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и в присутствии K2СО3 в качестве основания при КТ в течение ночи или в результате обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и в присутствии ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0ºС до КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Схема 14
Figure 00000037
Заместители такие, как описано выше, и W представляет собой связь или -СН2-.
Стадия А. Одновременное отщепление защитных групп аминоспиртов может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или H3PO4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, EtOH или H2O, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºC в течение ночи или 4 н. HCl в диоксане при КТ в течение ночи.
Стадия В. Циклизация аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть осуществлена в результате обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и в присутствии К2СО3 в качестве основания при КТ в течение ночи или в результате обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и в присутствии ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0ºС до КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Стадия С. Одновременное восстановление алкена и нитрогруппы может быть осуществлено в результате гидрирования водородом при нормальном или повышенном давлении, либо гидрирования с переносом с использованием формиата аммония или циклогексадиена в качестве источника водорода, в присутствии катализатора, такого как PtO2, Pd-C или никель Ренея, в таких растворителях, как МеОН, EtOH, H2O, диоксан, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF или их смеси. Альтернативно, восстановление алкена может быть осуществлено под действием Mg в МеОН или под действием LiAlH4 в THF или диэтиловом эфире.
Предпочтительными условиями являются формиат аммония в присутствии палладия на угле в МеОН при 60ºС в течение 2 часов.
Стадия D. Образование связи C-N может быть осуществлено в результате реакции сочетания между анилином 72 и соединениями - кислотами 73 в присутствии 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида гидрата (CAS 3945-69-5) или 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолинийтетрафторбората (CAS 293311-03-2) в таких растворителях, как МеОН, при 0-5ºС в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются обработка соединения - кислоты 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида гидратом в метаноле при 0ºС в течение 15 минут, с последующим добавлением анилина в метаноле и перемешиванием при 0ºС в течение 2 часов.
Схема 15
Figure 00000038
Figure 00000039
представляет собой цикпоалкил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом, или представляет собой арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, алкинилом, низшим алкокси, СН2-низшим алкокси или циано, или представляет собой гетероарил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, циклоалкилом, NHC(О)-низшим алкилом, циано, S(O)2-низшим алкилом, NR6R7 либо гетероарилом или гетероциклилом, который возможно замещен галогеном, а другие заместители такие, как описано выше, и W и W' независимо представляют собой связь или -GH2-.
Стадия А. Образование карбамата может быть осуществлено в результате реакции сочетания между изоцианатом 35 и спиртами 74 в присутствии основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, при комнатной температуре или при повышенной температуре.
Предпочтительными условиями являются N,N-диизопропилэтиламин в 1,2-дихлорэтане при 110ºС в течение ночи.
Стадия В. Одновременное отщепление защитных групп аминоспиртов может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или Н3РО4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, EtOH или H2O, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºС в течение ночи или 4 н. HCl в диоксане при КТ в течение ночи.
Стадия С. Циклизация аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть осуществлена в результате обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и в присутствии K2СО3 в качестве основания при КТ в течение ночи или в результате обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и в присутствии ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0ºС до КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Схема 16
Figure 00000040
R2” представляет собой (CR'R”)m-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом; или представляет собой
(CR'R”)m-гетероарил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, циклоалкилом, NHC(O)-низшим алкилом, циано, S(O)2-низшим алкилом, NR6R7 либо гетероарилом или гетероциклилом, который возможно замещен галогеном; или представляет собой
(CR'R”)m-арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, алкинилом, низшим алкокси, СН2-низшим алкокси или циано;
и R' и R” независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси или низший алкил либо вместе с атомом С могут образовывать циклоалкильную группу, m равно 0 или 1, а другие заместители такие, как описано выше.
Стадия А. Присоединение группы CF3 к альдегиду 77 (CAS 147959-19-1) может быть осуществлено в результате обработки (трифторметил)триметил-силаном в присутствии источника фторид-иона, такого как тетрабутиламмония фторид, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ, с последующей обработкой водной кислотой. Данная реакция позволяет получить смесь эпимерных продуктов 78 и 79, которые могут быть разделены хроматографией.
Предпочтительными условиями являются THF при температуре от 0ºС до комнатной температуры в течение 30 мин с последующей обработкой 2 н. водн. соляной кислотой при комнатной температуре в течение 30 мин.
Стадия В. Образование простого эфира может быть осуществлено в результате реакции нуклеофильного ароматического замещения (SNAr) между спиртом 79 и 1-фтор-4-нитробензолом 80 в присутствии основания, такого как NaH, KOtBu, н-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, в эфирном растворителе, таком как THF, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диэтиловый эфир или ТВМЕ, при температуре равной или ниже комнатной температуры.
Предпочтительными условиями являются KHMDS в THF при 0ºС в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 часа.
Стадия С. Восстановление нитрогруппы соединения 81 может быть осуществлено в результате гидрирования водородом при нормальном или повышенном давлении, либо гидрирования с переносом с использованием формиата аммония или циклогексадиена в качестве источника водорода, в присутствии катализатора, такого как PtO2, Pd-C или никель Ренея, в таких растворителях, как МеОН, EtOH, H2O, диоксан, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF или их смеси.
Предпочтительными условиями являются 10%-ный палладий на угле в МеОН при комнатной температуре в течение 3 часов.
Стадия D. Образование амида может быть осуществлено в результате реакции сочетания между амином 82 и карбоновыми кислотами 28 в присутствии реагента сочетания, такого как DCC, EDC, TBTU или HATU, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями являются TBTU с N-метилморфолином в THF при 50ºС в течение ночи.
Альтернативно, образование амида может быть осуществлено в результате реакции сочетания между амином 82 и ацилхлоридами 30 в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями являются триэтиламин в THF при 50ºС в течение 4 часов.
Стадия Е. Одновременное отщепление защитных групп аминоспиртов может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или H3PO4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, EtOH или H2O, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºС в течение ночи или 4 н. HCl в диоксане при КТ в течение ночи.
Стадия F. Циклизация аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть осуществлена в результате обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и в присутствии K2СО3 в качестве основания при КТ в течение ночи или в результате обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и в присутствии ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0ºС до КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Схема 17
Figure 00000041
W представляет собой связь или -CH2-, а другие заместители такие, как описано выше.
Стадия А. Реакция Виттига между альдегидом 2 (W представляет собой связь: CAS 95715-87-0, или W представляет собой -СН2-: CAS 147959-19-1) и (4-бром-бензил)-фосфоновой кислоты диэтиловым сложным эфиром 85 (38186-51-5) может быть осуществлена с использованием основания, такого как NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, н-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, в растворителе, таком как THF, диоксан, ацетонитрил, 1,2-диметоксиэтан, DMF, бензол, толуол или их смеси, при температурах от -78ºС до 80ºС в течение от 15 мин до 8 ч и, если целесообразно, с возможным добавлением краун-эфира для образования илида и затем конденсации этого илида с карбонильным соединением в том же растворителе при температуре от 0 до 80ºС в течение 1-24 ч. Альтернативно, основание, карбонильное соединение и возможно краун-эфир могут быть добавлены в реакционную смесь одновременно без предварительного образования илида при температурах от -78ºС до 80ºС.
Предпочтительными условиями являются образование илида при -78ºС с использованием LDA (полученного in situ в результате обработки N,N-диизопропил-амина с помощью н-BuLi) в качестве основания и THF в качестве растворителя, взаимодействие со сложным эфиром фосфоновой кислоты в течение 1 часа при -78ºС и затем конденсация с карбонильным компонентом с нагреванием до комнатной температуры в течение ночи.
Стадия В. Одновременное отщепление защитных групп в соединении 86 с получением аминоспирта 87 может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или H3PO4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, EtOH или H2O, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºС в течение 3 часов.
Стадия С. Избирательная защита аминогруппы аминоспирта 87 может быть осуществлена в результате обработки ди-трет-бутилкарбонатом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропил-этиламин или N-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями являются N,N-диизопропилэтиламин в THF при комнатной температуре в течение ночи.
Стадия D. Восстановление олефиновой связи в соединении 88 без сопутствующего расщепления связи арил-бром может быть осуществлено в результате гидрирования водородом при нормальном или повышенном давлении в присутствии катализатора, такого как PtO2 или Pt/C, в таких растворителях, как МеОН, EtOH, H2O, диоксан, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF или их смеси.
Предпочтительными условиями являются 10%-ная платина на угле в МеОН при комнатной температуре в течение 3 часов.
Стадия Е. Окисление спирта 89 до соответствующего альдегида 90 может быть осуществлено с использованием диметилсульфоксидных (DMSO) окисляющих реагентов, например DMSO, активированного путем применения оксалилхлорида, с последующей обработкой триэтиламином согласно способу Сверна или DMSO, активированного путем применения комплекса триоксида серы и пиридина в присутствии триэтиламина согласно способу Деринга.
Предпочтительными условиями являются комплекс триоксида серы и пиридина и триэтиламин в DMSO при температуре от 0ºС до комнатной температуры в течение 30 мин.
Стадия F. Нуклеофильное присоединение метильной группы к альдегиду 90 может быть осуществлено в результате взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как хлорид метилмагния, бромид метилмагния, иодид метилмагния или метиллитий. Эту реакцию проводят в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями являются бромид метилмагния в смеси THF и диэтилового эфира при 0ºС и затем при комнатной температуре в течение 4 часов. Данная реакция позволяет получить спирт 91 в виде смеси эпимеров, которые на этой стадии можно не разделять.
Стадия G. Введение защиты в виде циклической аминальной группы в спирт 91 может быть осуществлено в результате обработки 2,2-диметокси-пропаном в присутствии каталитического количества органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота или камфорсульфоновая кислота. Эта реакция может быть проведена с использованием избытка 2,2-диметоксипропана в качестве растворителя или в присутствии дополнительных непротонных сорастворителей, таких как галогенированные растворители, такие как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ. Эта реакция может быть проведена при комнатной температуре или при повышенной температуре, такой как температура дефлегмации данного растворителя.
Предпочтительными условиями являются п-толуолсульфоновая кислота в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи.
Данная реакция позволяет получить эпимерные продукты 92 и 93, которые на этой стадии могут быть легко разделены хроматографией.
Стадия Н. Образование связи C-N с получением имина 94 может быть осуществлено в результате реакции сочетания между арилбромидом 92 и дифенилметанимином в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в таких растворителях, как диоксан, DME, THF, толуол и DMF, при повышенных температурах.
Предпочтительными условиями являются Pd2(dba)3 (трис(дибензилиден-ацетон)дипалладий(0)), BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) и трет-бутилат натрия в толуоле при 100ºС в течение ночи.
Стадия I. Удаление защиты с имина 94 с получением анилина 95 может быть осуществлено в результате гидрирования водородом при нормальном или повышенном давлении, либо гидрирования с переносом с использованием формиата аммония или циклогексадиена в качестве источника водорода, в присутствии катализатора, такого как PtO2, Pt/C или Pd/C в таких растворителях, как МеОН, EtOH, Н2О, диоксан, THF, НОАс, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF или их смеси.
Предпочтительными условиями являются 10%-ный палладий на угле и формиат аммония в МеОН при 60ºС в течение 1 часа.
Арилбромид 93 можно превратить в анилин 96, следуя аналогичной последовательности реакций на стадиях Н и I.
Схема 18
Figure 00000042
R2” представляет собой (CR'R”)m-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом; или представляет собой
(CR'R”)m-гетероарил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, циклоалкилом, NHC(O)-низшим алкилом, циано, S(O)2-низшим алкилом, NR6R7 либо гетероарилом или гетероциклилом, который возможно замещен галогеном; или представляет собой
(CR'R”)m-арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, алкинилом, низшим алкокси, СН2-низшим алкокси или циано;
и R' и R” независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси или низший алкил либо вместе с атомом С могут образовывать циклоалкильную группу, m равно 0 или 1, а другие заместители такие, как описано выше.
Стадия А. Образование амида может быть осуществлено в результате реакции сочетания между амином 95 и карбоновыми кислотами 28 в присутствии реагента сочетания, такого как DCC, EDC, TBTU или HATU, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями являются TBTU с N-метилморфолином в THF при 50ºС в течение ночи.
Альтернативно, образование амида может быть осуществлено в результате реакции сочетания между амином 95 и ацилхлоридами 30 в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями являются триэтиламин в THF при 50ºС в течение 4 часов.
Стадия В. Одновременное отщепление защитных групп в соединении 97 с получением аминоспирта 98 может быть осуществлено с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H2SO4 или H3PO4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как CH2Cl2, CHCl3, THF, МеОН, EtOH или H2O, при 0-80ºС.
Предпочтительными условиями являются CF3COOH в водном ацетонитриле при 80ºС в течение ночи или 4 н. HCl в диоксане при кт в течение ночи.
Стадия С. Циклизация аминоспирта 98 до соответствующего 2-аминооксазолина 1А-15 может быть осуществлена в результате обработки бромцианом в THF в качестве растворителя и в присутствии К2СО3 в качестве основания при кт в течение ночи или в результате обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и в присутствии ацетата натрия в качестве основания при температуре от 0ºС до КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Предпочтительными условиями являются метанол в качестве растворителя и ацетат натрия в качестве основания при КТ в течение ночи с последующей обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 1 часа.
Амин 96 можно превратить в 2-аминооксазолин 1А-16, следуя аналогичной последовательности реакций на стадиях А, В и С.
Выделение и очистка соединений
Выделение и очистка соединений и промежуточных соединений, изложенных в данном описании, при желании могут быть осуществлены посредством любой подходящей методики выделения и очистки, такой как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого и высокого давления или комбинация этих методик. Конкретные иллюстрации подходящих методик разделения и выделения могут быть приведены посредством ссылки на подготовительные примеры и примеры, представленные в данном описании ниже. Однако, несомненно, также могут быть использованы другие эквивалентные методики разделения и выделения. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I могут быть разделены с использованием хиральной HPLC (жидкостной хроматографии высокого давления).
Соли соединений формулы I
Соединения формулы I являются основными и могут быть преобразованы в соответствующие соли присоединения кислоты. Превращение осуществляется путем обработки по меньшей мере стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. Обычно, свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и тому подобное, и кислоту добавляют в том же растворителе. Температуру поддерживают в диапазоне от 0ºС до 50ºС. Полученная соль выпадает в осадок самопроизвольно или может быть выделена из раствора с использованием менее полярного растворителя.
Полученные присоединением кислоты соли основных соединений формулы 1 могут быть преобразованы в соответствующие свободные основания путем обработки по меньшей мере стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и тому подобное.
Соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли присоединения (кислоты) обладают полезными фармакологическими свойствами. Конкретно, установлено, что соединения по настоящему изобретению обладают высокой аффинностью к рецепторам следовых аминов (TAAR), особенно к TAAR1.
Данные соединения были исследованы в соответствии с приведенным далее тестом.
Материалы и методы
Конструирование TAAR-экспрессирующих плазмид и стабильно трансфицированных клеточных линий
Для конструирования экспрессирующих плазмид амплифицировали последовательности, кодирующие TAAR1, из геномной ДНК человека, крысы и мыши по существу таким способом, как описано Lindemann и др. [14]. Использовали систему ПЦР (полимеразная цепная реакция) с высокоточным наращиванием цепи (Roche Diagnostics) с 1,5 мМ Mg2+ и очищенные ПЦР-продукты клонировали в клонирующий вектор pCR2.1-TOPO (Invitrogen) в соответствии с инструкциями производителя. ПЦР-продукты субклонировали в вектор pIRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, California) и последовательности экспрессирующих векторов подтверждали путем секвенирования перед введением их в клеточные линии.
Клетки НЕК293 (линия 293 клеток почки эмбриона человека) (АТСС (Американская коллекция типовых культур) №CRL-1573) культивировали по существу так, как описано Lindemann и др. (2005). Для получения стабильно трансфицированных клеточных линий клетки НЕК293 трансфицировали экспрессирующими плазмидами pIRESneo2, содержащими TAAR-кодирующие последовательности (описанные выше), используя липофектамин 2000 (Invitrogen) в соответствии с инструкциями производителя, и через 24 часа после трансфекции в культуральную среду добавляли G418 (Sigma, Buchs, Switzerland) (1 мг/мл). После культивирования в течение приблизительно 10 сут клоны выделяли, рассевали и тестировали в отношении их восприимчивости к следовым аминам (все соединения приобретены в Sigma), используя систему для иммуноферментного анализа (EIA) "cAMP Biotrak" (Amersham) в соответствии с предоставленной производителем методикой EIA без ацетилирования. Для всех последующих исследований использовали моноклональные клеточные линии, которые показывали стабильную EC50 (концентрацию, требуемую для достижения 50% эффекта) в течение периода культивации, составляющего 15 пассажей. Приготовление мембран и связывание радиоактивного лиганда Клетки, находящиеся в состоянии конфлюентности, смывали охлажденным во льду забуференным фосфатом физиологическим раствором без Са2+ и Mg2+, содержащим 10 мМ EDTA (этилендиаминтетраацетат), и осаждали путем центрифугирования при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4ºС. Затем осадок дважды промывали охлажденным во льду забуференным фосфатом физиологическим раствором, клеточный осадок сразу замораживали путем погружения в жидкий азот и хранили до использования при -80ºС. Затем клеточный осадок суспендировали в 20 мл буфера HEPES(N-2-гидроксиэтил-пиперазин-N-2-этансульфоновая кислота)-ТаОН (20 мМ), рН 7,4, содержащего 10 мМ EDTA, и гомогенизировали, используя Polytron (PT 3000, Kinematica), при 10000 об/мин в течение 10 с. Гомогенат центрифугировали при 48000×g в течение 30 мин при 4ºС, осадок ресуспендировали в 20 мл HEPES-NaOH (20 мМ), рН 7,4, содержащего 0,1 мМ EDTA, (буфер А) и гомогенизировали, используя Polytron, при 10000 об/мин в течение 10 с. Затем гомогенат центрифугировали при 48000×g в течение 30 мин при 4ºС, осадок ресуспендировали в 20 мл буфера А и гомогенизировали, используя Polytron, при 10000 об/мин в течение 10 с. Концентрацию белка определяли согласно методу от Pierce (Rockford, IL). Затем гомогенат центрифугировали при 48000×g в течение 10 мин при 4ºС, (осадок) ресуспендировали в HEPES-NaOH (20 мМ), рН 7,0, содержащем MgCl2 (10 мМ) и CaCl2 (2 мМ), (буфер В) (1 г белка в мл) при 200 и гомогенизировали, используя Polytron, при 10000 об/мин в течение 10 с.
Анализ связывания выполняли при 4ºС в конечном объеме 1 мл и времени инкубации 30 мин. Радиоактивный лиганд [3H]-рац-2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)-2-имидазолин (рац=рацемический) использовали в концентрации, равной рассчитанной величине Kd, составляющей 60 нМ, при которой связывается приблизительно 0,1% от всего добавленного радиоактивного лиганда, и специфическое связывание составляет приблизительно 70-80% от общего связывания. Неспецифическое связывание определяли как количество [3H]-рац-2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)-2-имидазолина, связавшегося в присутствии соответствующего немеченого лиганда (10 мкМ). Конкурирующие лиганды тестировали в широком диапазоне концентраций (10 пМ-30 мкМ). Конечная концентрация диметилсульфоксида в анализе составляла 2%, и это не оказывало влияния на связывание радиоактивного лиганда. Каждый эксперимент выполняли в двух повторах. Инкубацию всех образцов останавливали путем быстрой фильтрации через планшеты UniFilter-96 (Packard Instrument Company) и стеклянный фильтр GF/C, который предварительно вымачивали в течение по меньшей мере 2 ч в 0,3%-ном полиэтиленимине, и с использованием клеточного харвестера Filtermate 96 (Packard Instrument Company). Затем пробирки и фильтры 3 раза промывали аликвотами холодного буфера В объемом 1 мл. Фильтры без предварительной сушки вымачивали в Ultima gold (45 мкп/лунка, Packard Instrument Company) и измеряли радиоактивность, используя сцинтилляционный счетчик для микропланшетов TopCount (Packard Instrument Company).
Ниже в таблице приведены предпочтительные соединения, которые в анализе с использованием мышиных или крысиных TAAR1 демонстрируют величину Ki (мкМ) менее 0,01 мкМ.
Пример Ki (мкМ) мышь/крыса Пример Ki (мкМ) мышь/крыса Пример Ki (мкМ) мышь/крыса
1 0,0026/ 0,0005 86 0,0022/ 0,0006 155 0,0004/ 0,0006
3 0,0002/ 0,0003 87 0,0057/ 0,0018 156 0,0006/ 0,0063
8 0,0034/ 0,0001 88 0,0097/ 0,0014 157 0,0019/ 0,0006
9 0,0002/ 0,0004 89 0,0044/ 0,0007 158 0,0006/ 0,0006
12 0,0012/ 0,002 90 0,0007/ 0,0003 159 0,001/ 0,0024
13 0,0007/ 0,0023 91 0,0005/ 0,0002 160 0,0047/ 0,0018
14 0,0001/ 0,0001 92 0,0002/ 0,0004 161 0,001/ 0,0012
15 0,0001/ 0,0001 93 0,0016/ 0,0003 164 0,0018/ 0,0027
16 0,0008/ 0,0003 94 0,0003/ 0,0003 168 0,0014/ 0,0009
17 0,0002/ 0,0004 95 0,0001/ 0,0001 169 0,0005/ 0,0001
18 0,0002/ 0,0002 96 0,001/ 0,0006 170 0,0074/ 0,0018
31 0,0025/ 0,0035 97 0,0018/ 0,0015 171 0,0008/ 0,0011
33 0,0006/ 0,001 98 0,0068/ 0,0019 172 0,0084/ 0,0019
34 0,0067/ 0,0035 99 0,0081/ 0,0018 173 0,0014/ 0,0014
35 0,0001/ 0,0003 100 0,004/ 0,0018 174 0,0035/ 0,0016
38 0,0017/ 0,0004 101 0,0007/ 0,0021 175 0,0008/ 0,0009
40 0,0036/ 0,0187 104 0,0034/ 0,0014 178 0,0004/ 0,0004
41 0,0091/ 0,0094 105 0,0051/ 0,0011 179 0,0059/ 0,0023
43 0,0029/ 0,002 106 0,0012/ 0,0009 186 0,0029/ 0,001
44 0,0035/ 0,0014 107 0,0014/ 0,0012 189 0,0008/ 0,0018
45 0,0026/ 0,0017 109 0,0006/ 0,0016 190 0,0041/ 0,004
46 0,0042/ 0,0018 110 0,0054/ 0,0048 191 0,0042/ 0,0021
48 0,001/ 0,0003 111 0,004/ 0,0057 194 0,0091/ 0,0035
49 0,0024/ 0,0036 112 0,0013/ 0,0005 195 0,0037/ 0,0023
52 0,0073/ 0,006 113 0,0006/ 0,001 197 0,003/ 0,0049
53 0,0009/ 0,0016 115 0,0029/ 0,0024 198 0,0036/ 0,0029
54 0,0008/ 0,0019 117 0,002/ 0,0008 199 0,0027/ 0,0037
55 0,0025/ 0,003 119 0,0015/ 0,0044 201 0,0005/ 0,0007
56 0,0094/ 0,0009 121 0,0032/ 0,0046 202 0,0007/ 0,0004
58 0,0014/ 0,0007 122 0,0043/ 0,0043 203 0,0008/ 0,0014
59 0,0022/ 0,0022 123 0,0007/ 0,0017 205 0,0007/ 0,0005
60 0,001/ 0,0006 124 0,004/ 0,0061 206 0,0076/ 0,0013
61 0,0002/ 0,0007 125 0,0006/ 0,0011 207 0,0007/ 0,0011
62 0,0003/ 0,0005 126 0,0007/ 0,002 208 0,0028/ 0,0023
63 0,0026/ 0,0013 127 0,0063/ 0,0022 209 0,0013/ 0,0035
66 0,0026/ 0,0017 128 0,0079/ 0,0054 211 0,0023/ 0,0024
68 0,0043/ 0,0019 129 0,0039/ 0,0033 213 0,0015/ 0,0022
69 0,003/ 0,0009 131 0,004/ 0,0008 214 0,0011/ 0,0028
70 0,001/ 136 0,0003/ 0,0006 215 0,0012/ 0,0038
0,001
71 0,0009/ 0,0005 137 0,0003/ 0,0006 216 0,0027/ 0,0061
72 0,0008/ 0,001 138 0,0002/ 0,0002 217 0,0051/ 0,0025
73 0,0026/ 0,0049 142 0,0044/ 0,0011 218 0,0014/ 0,0035
74 0,009/ 0,0073 145 0,0018/ 0,0001 219 0,0048/ 0,0037
76 0,009/ 0,0009 146 0,0001/ 0,0003 222 0,0071/ 0,004
78 0,0048/ 0,0031 147 0,0006/ 0,0003 226 0,0011/ 0,0021
79 0,0057/ 0,0051 148 0,0005/ 0,0006 227 0,007/ 0,0059
80 0,0014/ 0,0011 149 0,0097/ 0,0092 230 0,0009/ 0,0016
81 0,001/ 0,0022 150 0,0004/ 0,0005 231 0,0009/ 0,0013
82 0,0005/ 0,0017 151 0,0071/ 0,0028    
83 0,0074/ 0,0052 152 0,008/ 0,0002    
85 0,0012/ 0,0015 153 0,0009/ 0,001    
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако их также можно вводить ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций.
Для изготовления фармацевтических препаратов соединения формулы I можно обрабатывать, используя фармацевтически инертные неорганические или органические носители. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и тому подобное. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. В случае мягких желатиновых капсул носители обычно не требуются, однако это зависит от природы активного вещества. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например вода, полиолы, глицерин, растительное масло и тому подобное. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например природные или отвержденные жиры, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное.
Помимо этого фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие дополнительные терапевтически полезные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также представляют собой предмет настоящего изобретения, как и способ их изготовления, который включает внесение одного или более чем одного соединения формулы 1 и/или одной или более чем одной фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и, при желании, одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества в форму галенова препарата для введения вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.
Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются те, которые включают расстройства центральной нервной системы, например, лечение или предупреждение депрессии, психоза, болезни Паркинсона, тревоги и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD).
Дозировку можно варьировать в широких пределах, и несомненно, в каждом конкретном случае она должна быть подобрана с учетом индивидуальных потребностей. В случае перорального введения дозировка для взрослых может изменяться от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг в сутки для соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или в виде разделенных доз, и помимо этого также может быть превышен верхний предел, если на то имеется показание.
Таблеточная композиция (влажная грануляция)
Позиция Ингредиенты мг/таблетка
    5 мг 25 мг 100 мг 500 мг
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Лактоза безводная DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. Микрокристаллическая целлюлоза 30 30 30 150
5. Стеарт магния 1 1 1 1
  Всего 167 167 167 831
Методика изготовления
1. Смешать позиции 1, 2, 3 и 4 и провести гранулирование, используя очищенную воду.
2. Высушить гранулы при 50ºC.
3. Пропустить гранулы через подходящее для размола оборудование.
4. Добавить позицию 5 и перемешать в течение трех минут; выполнить прессование на подходящем прессе.
Композиция в виде капсул
Позиция Ингредиенты мг/капсула
    5 мг 25 мг 100 мг 500 мг
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Лактоза водная 159 123 148 ---
3. Кукурузный крахмал 25 35 40 70
4. Тальк 10 15 10 25
5. Стеарат магния 1 2 2 5
  Всего 200 200 300 600
Методика изготовления
1. Смешать позиции 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 минут.
2. Добавить позиции 4 и 5 и перемешать в течение 3 минут.
3. Внести в подходящую капсулу.
Экспериментальная часть
Пример 1
(RS)-1-[4-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-3-(4-хлор-фенил)-мочевина
Figure 00000043
a) (RS)-Амино-(4-иод-фенил)-ацетонитрил
К перемешиваемому раствору 4-иод-бензальдегида (7,10 г) в метаноле (25 мл) добавляли последовательно раствор аммиака (35 мл; 7 М раствор в метаноле) и тетраизопропилортотитанат (10,9 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем по каплям добавляли триметилсилилцианид (3,84 мл) и перемешивание продолжали при КТ в течение 22 часов. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода (100 мл) и после перемешивания полученную смесь фильтровали через целит, промывая этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток переносили в этилацетат и последовательно промывали дистиллированной водой и насыщенным рассолом. Органическую фазу затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить (RS)-амино-(4-иод-фенил)-ацетонитрил (6,41 г; 81%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР δ (CDCl3, 300 МГц): 7.76 (2Н, d, J=7.8 Гц), 7.30 (2Н, d, J=7.8 Гц), 4.87 (1 H, br s), 1.94 (2H, br s).
b) (RS)-Амино-(4-иод-фенил)-уксусной кислоты гидрохлорид
(RS)-Амино-(4-иод-фенил)-ацетонитрил (6,40 г) суспендировали в 5 н. водн. соляной кислоте (100 мл) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Затем смесь охлаждали сначала до комнатной температуры, а затем до 0ºС, в результате чего образовывались кристаллы. Кристаллы собирали фильтрацией, промывая гептаном, и сушили в вакууме при 60ºС, что позволило получить (RS)-амино-(4-иод-фенил)-уксусной кислоты гидрохлорид (6,34 г; 82%) в виде светло-коричневого кристаллического вещества. MS (масс-спектр) (ISP (индуктивно-связанная плазма; от англ. inductively coupled plasma)): 275,9 ([M-H]-).
c) (RS)-2-Амино-2-(4-иод-фенил)-этанол
К перемешиваемому раствору боргидрида лития в THF (25,1 мл; 2 М раствор) в атмосфере аргона по каплям добавляли хлортриметилсилан (12,7 мл). К полученной суспензии добавляли порциями (RS)-амино-(4-иод-фенил)-уксусной кислоты гидрохлорид (6,30 г). Перемешивание продолжали в течение 4 ч, затем смесь охлаждали до 0ºС и гасили путем добавления по каплям метанола (4,5 мл). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавляли воду и затем смесь разбавляли этилацетатом. Далее добавляли насыщенный рассол и водную фазу подщелачивали (рН 14) путем добавления 5 н. водн. NaOH. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить (RS)-2-амино-2-(4-иод-фенил)-этанол (5,27 г; колич.) в виде желтого твердого вещества. MS (ISP): 264,1 ([М+Н]+).
d) (RS)-[2-Гидрокси-1-(4-иод-фенил)-этил1-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору (RS)-2-амино-2-(4-иод-фенил)-этанола (5,20 г) в THF (150 мл) добавляли последовательно N,N-диизопропилэтиламин (4,03 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (5,18 г) и полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь распределяли между водой и этилацетатом и фазы разделяли. Органический слой последовательно промывали разбавленной водн. соляной кислотой, насыщенным водн. раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом. Затем органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, что позволило получить (RS)-[2-гидрокси-1-(4-иод-фенил)-этил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (7,97 г; колич.) в виде желтого твердого вещества. MS (ISP): 386,0 ([M+Na]+), 364,0 ([М+Н]+), 308,1 ([М+Н-С4Н8]+).
e) (RS)-4-(4-Иод-Фенил)-2.2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору (RS)-[2-гидрокси-1-(4-иод-фенил)-этил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (7,97 г) в дихлорметане (400 мл) добавляли последовательно 2,2-диметоксипропан (36 мл) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (0,75 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем смесь промывали, используя 0,5 н. водн. NaOH, фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, что позволило получить (RS)-4-(4-иод-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (7,05 г; 89%) в виде желтого твердого вещества. MS (EI): 403 (М+), 388 ([М-СН3]+), 332 ([М-СН3-С4Н8]+), 288 ([М-СН3-С4Н8-СО2]+), 57 ([C4H9]+).
f) (RS)-4-{4-[3-(4-Хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Перемешиваемую суспензию (RS)-4-(4-иод-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира (1.60 г), 4-хлорфенилмочевины (0,81 г), фторида калия (2,88 г; 40 масс.%-ного на окиси алюминия), N,N'-дибензилэтилендиамина (0,14 мл) и иодида меди(1) (0,11 г) в THF (16 мл) в герметично закрытой пробирке нагревали при 90ºС в течение 30 минут в условиях облучения микроволнами. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2; градиент: гептан/EtOAc), получая (RS)-4-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,24 г; 14%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): 392,1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 390,1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
g) (RS)-1-[4-(1-Амино-2-гидрокси-этил)-фенил]-3-(4-хлор-фенил)-мочевина
К раствору (RS)-4-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,24 г) в ацетонитриле (3 мл) добавляли воду (9 мл) и трифторуксусную кислоту (0,33 мл). Смесь нагревали в течение ночи при 80ºС. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли смесью этилацетат/THF (1:1). Полученную смесь последовательно промывали 1 н. водн. раствором гидроксида натрия и насыщенным рассолом, фазы затем разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что позволило получить (RS)-1-[4-(1-амино-2-гидрокси-этил)-фенил]-3-(4-хлор-фенил)-мочевину (0,22 г; колич.) в виде беловатого твердого вещества. MS (ISP): 291,1 ([{37Cl}М+Н-ОН]+), 289,1 ([{35Cl}M+H-OH]+).
h) (RS)-1-[4-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-3-(4-хлор-фенил)-мочевина
К перемешиваемой суспензии 1-[4-(1-амино-2-гидрокси-этил)-фенил]-3-(4-хлор-фенил)-мочевины (160 мг) и ацетата натрия (129 мг) в метаноле (8 мл) по каплям добавляли раствор бромциана (72 мг) в метаноле (0,5 мл). Полученный бледно-желтый раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. По каплям добавляли водный раствор аммиака (0,4 мл; 25%-ный) и перемешивание продолжали в течение следующего часа. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (Isolute® Flash-NH2 от Separtis; градиент: гептан/дихлорметан/метанол), получая (RS)-1-[4-(2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-3-(4-хлор-фенил)-мочевину (91 мг; 53%) в виде белого твердого вещества. MS (ISP): 333,2 ([{37Cl}M+H]+), 331.1 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 2
1-[4-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-фенил]-3-(4-хлор-фенил)-мочевина
Figure 00000044
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1(с)-1(h), исходя из 4-иод-L-фенилаланина (CAS 24250-85-9) вместо (RS)-амино-(4-иод-фенил)-уксусной кислоты гидрохлорида. Белое твердое вещество. MS (ISP): 347,1 ([{37Cl}М+Н]+), 345,1 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 3
1-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-хпор-фенил)-мочевина
Figure 00000045
а) (S)-4-[(Е)-2-(4-Иод-фенил)-винил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору диизопропиламина (1,55 мл) в THF (12 мл), охлажденному до -78ºС, по каплям добавляли раствор н-бутиллития в гексане (6,88 мл; 1,6 М). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до 10ºС, после чего вновь охлаждали до -78ºС. Затем по каплям добавляли раствор (4-иод-бензил)-фосфоновой кислоты диэтилового эфира (3,45 г; CAS 173443-43-1) в THF (8 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78ºС в течение 1 часа. Затем по каплям в течение 15 мин добавляли раствор (R)-4-формил-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,14 г; CAS 95715-87-0) в THF (8 мл) и далее смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Затем смесь разбавляли этилацетатом и подкисляли путем добавления 1 н. водн. соляной кислоты. Затем смесь последовательно промывали водой и насыщенным рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2; градиент: гептан/EtOAc), получая (S)-4-[(Е)-2-(4-иод-фенил)-винил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (2,49 г; 68%) в виде белого твердого вещества. MS (EI): 429 (М+), 373 ([М-C4H8), 358 ([М-СН3-C4H8]+), 315 ([M-C4H8-(CH3)2C=O]+), 57 ([C4H9]+).
b) (S)-4-((Е)-2-{4-[3-(4-Хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-винил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1(f), исходя из (S)-4-[(Е)-2-(4-иод-фенил)-винил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (RS)-4-(4-иод-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Коричневое твердое вещество. MS (ISP): 496,2 ([{37Cl}M+Na]+), 494,2 ([{35Cl}M+Na]+).
c) (S)-4-(2-{4-[3-(4-Хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемой суспензии (S)-4-((Е)-2-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-винил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (57 мг) в метаноле (8 мл) добавляли оксид платины(IV) (14 мг) и затем смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить (S)-4-(2-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутиловый эфир (60 мг; колич.) в виде беловатого твердого вещества. MS (ISP): 476,2 ([{37Cl}М+Н]+), 474,3 ([{35CI}М+Н]+), 420,2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 418,3 ([{35Cl}M+H-C4H8]+}.
d) 1-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил1-фенил}-3-(4-хлор-фенил)-мочевина
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1(g)-1(h), исходя из (S)-4-(2-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (RS)-4-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Белое твердое вещество. MS (ISP): 361,1 ([{37Cl}M+H]+), 359,1 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 4
(RS)-N-[4-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-4-хлор-бензамид
Figure 00000046
a) (RS)-4-[4-(4-Хлор-бензоиламино)-фенил1-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Перемешиваемую суспензию (RS)-4-(4-иод-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (400 мг; Пример 1е), 4-хлорбензамида (185 мг), иодида меди(I) (20 мг), N,N'-диметилглицина (20 мг) и фосфата калия (1,05 г) в DMSO (2 мл) в герметично закрытой пробирке нагревали при 110ºС в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией (SiO2; градиент: гептан/EtOAc), получая (RS)-4-[4-(4-хлор-бензоиламино)-фенил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (297 мг; 69%) в виде белого твердого вещества. MS (ISP): 450,2 ([{37Cl}М+NH4]+), 448,2 ([{35Cl}М+NH4]+), 433,2 ([{37Cl}М+Н]+), 431,2 ([{35Cl}М+Н]+), 377,2 ([{37Cl}М+Н-C4H8]+), 375,2 ([{35Cl}М+Н-C4H8]+).
b) (RS)-N-[4-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-4-хлор-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1(g)-1(h), исходя из (RS)-4-[4-(4-хлор-бензоиламино)-фенил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (RS)-4-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира. Белое твердое вещество. MS (ISP): 316,1 ([{37Cl}М-Н]-), 314,1 ([{35Cl }М-Н]-).
Пример 5
(RS)-N-[4-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-бензамид
Figure 00000047
К перемешиваемой суспензии (RS)-N-[4-(2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-4-хлор-бензамида (50 мг) в метаноле (3 мл) добавляли формиат аммония (100 мг) и палладий на угле (13 мг; 10 масс.%-ный) и смесь нагревали при 60ºС в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток переносили в этилацетат/THF (1:1) и этот раствор последовательно промывали насыщенным водн. раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом. Затем органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Isolute® Flash-NH2 от Separtis; градиент: гептан/дихлорметан/метанол), получая (RS)-N-[4-(2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-бензамид (20 мг; 45%) в виде белого твердого вещества. MS (ISP): 282,1 ([М+Н]+).
Пример 6
(RS)-N-[3-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-4-хлор-бензамид
Figure 00000048
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1(а)-1(е) и затем примеру 4, исходя из 3-иод-бензальдегида вместо 4-иод-бензальдегида. Белое твердое вещество. MS (ISP): 318,1 ([{37CI}М+Н]+), 316,1 ([{35CI}M+H]+).
Пример 7
(RS)-1-[3-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-3-(4-хлор-фенил)-мочевина
Figure 00000049
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, исходя из 3-иод-бензальдегида вместо 4-иод-бензальдегида. Белое твердое вещество. MS (ISP): 333,2 ([{37CI}М+Н]+), 331,2 ([{35CI}М+Н]+).
Пример 8
N-{4-[3-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-4-хлор-бензамид
Figure 00000050
a) (S)-4-[(Е)-3-(4-Иод-фенил)-аллил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 3(а), исходя из (S)-2,2-диметил-4-(2-оксо-этил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира (CAS 147959-19-1) вместо (R)-4-формил-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 344 ([М+Н-C4H8-CO2]+).
b) N-{4-[3-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-4-хлор-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 9, исходя из (S)-4-[(Е)-3-(4-иод-фенил)-аллил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (S)-4-[(Е)-2-(4-иод-фенил)-винил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 360,1 ([{37CI}M+H]+), 358,2 ([{35CI}М+Н]+).
Пример 9
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-хлор-бензамид
Figure 00000051
а) (S)-4-{(Е)-2-[4-(4-Хлор-бензоиламино)-фенил]-винил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 4(а), исходя из (S)-4-[(Е)-2-(4-иод-фенил)-винил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира (пример 3(а)) вместо (RS)-4-(4-иод-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Желтое твердое вещество. MS (ISP): 457,2 ([{37Cl}M-H]-), 455,2 ([{35Cl}M-H]-).
b) (S)-4-{2-[4-(4-Хлор-бензоиламино)-фенил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты mpem-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 3(с), исходя из (S)-4-{(Е)-2-[4-(4-хлор-бензоиламино)-фенил]-винил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира вместо (S)-4-((E)-2-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-винил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира. Белое твердое вещество. MS (ISP): 478,3 ([{37Cl}M+NH4]+), 476,3 ([{35Cl}M+NH4]+), 405,4 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 403,2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
c) N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил]-хлор-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1(g)-1(h), исходя из (S)-4-{2-[4-(4-хлор-бензоиламино)-фенил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (RS)-4-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Белое твердое вещество. MS (ISP): 346,1 ([{37Cl}М+Н]+), 344,2 ([{35Cl}M+H]+).
Пример 10
N-{3-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-хлор-бензамид
Figure 00000052
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 3(а) и затем примеру 9, исходя из (3-иод-бензил)-фосфоновой кислоты диэтилового эфира (CAS 261966-88-5) вместо (4-иод-бензил)-фосфоновой кислоты диэтилового эфира. Желтое масло. MS (ISP): 346,1 ([{37Cl}M+H]+), 344,2 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 11
1-{4-[(S)-1-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-пропил]-фенил}-3-(4-хлор-фенил)-мочевина
Figure 00000053
а) (S)-4-[(3)-2-(4-Нитро-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
К перемешиваемой азотной кислоте (9,5 мл; 65%-ной конц.) при комнатной температуре добавляли (S)-4-((S)-2-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин (1,5 г; CAS 1043495-96-0) и затем смесь нагревали при 60ºС в течение 3 часов. Затем смесь охлаждали в ледяной бане, после чего подщелачивали путем осторожного добавления 30%-ного водн. раствора гидроксида натрия. Полученную смесь разбавляли смесью этилацетат/THF (1:1) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая (S)-4-[(8)-2-(4-нитро-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин (1,89 г; колич.) в виде желтого твердого вещества. MS (ISP): 264,2 ([М+Н]+).
b) 1-{4-[(S)-1-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-пропил]-фенил]-3-(4-хлор-фенил)-мочевина
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 14(b)-(с), исходя из (S)-4-[(3)-2-(4-нитро-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина вместо (S)-2,2-диметил-4-[(Е)-2-(4-нитро-фенил)-винил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира и используя 4-хлорфенилизоцианат (CAS 104-12-1) вместо 3,4-дихлорфенилизоцианата. Белое твердое вещество. MS (ISP): 389,1 ([{37Cl}М+Н]+), 387,2 ([{35Cl}M+H]+).
Пример 12
1-{4-[(8)-1-((8)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-пропил]-фенил}-3-(4-фтор-фенил)-мочевина
Figure 00000054
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя 4-фторфенилизоцианат (САS 1195-45-5) вместо 4-хлорфенил-изоцианата. Белое твердое вещество. MS (ISP): 371,1 ([М+Н]+).
Пример 13
1-{4-1(S)-1-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-пропил]-фенил}-3-(4-трифторметил-фенил)-мочевина
Figure 00000055
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя 4-(трифторметил)фенилизоцианат (CAS 1548-13-6) вместо 4-хлорфенилизоцианата. Белое твердое вещество. MS (ISP): 421,1 ([М+Н]+).
Пример 14
1-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(3,4-дихлор-фенил-мочевина
Figure 00000056
a) (S)-2,2-Диметил-4-[(Е)-2-(4-нитро-фенил)-винил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 3(а), исходя из (4-нитро-бензил)-фосфоновой кислоты диэтилового эфира (CAS 2609-49-6) вместо (4-иод-бензил)-фосфоновой кислоты диэтилового эфира. Желтое масло. MS (EI): 333 ([М-СН3]+), 292 ([М- С4Н8]+), 277 ([М-СН3-C4H8]+), 57 ([C4H9]+).
b) (S)-4-[2-(4-Амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемой суспензии (S)-2,2-диметил-4-[(Е)-2-(4-нитро-фенил)-винил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,08 г) в метаноле (140 мл) добавляли формиат аммония (5,66 г) и палладий на угле (0,51 г; 10 масс.%-ный) и смесь нагревали при 60ºС в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2; градиент: гептан/EtOAc), получая (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,58 г; 82%) в виде желтого масла. MS (ISP): 321,4([М+Н]+).
c) (S)-4-(2-{4-[3-(3,4-Дихлор-фенил)-уреидо]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемой суспензии (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (180 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляли последовательно N,N-диизопропилэтиламин (0,19 мл) и 3,4-дихлорфенилизоцианат (137 мг; CAS 102-36-3) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2; градиент: гептан/EtoAc), получая (S)-4-(2-{4-[3-(3,4-дихлор-фенил)-уреидо]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (267 мг; 93%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. MS (ISP): 529,4 ([{37Cl}M+NH4]+), 527,4 ([{37Cl35Cl}М+NH4]+), 525,4 ([{35Cl}M+NH4]+), 512,2 ([{37Cl}M+H]+), 510,2 ([{37Cl35Cl}М+Н]+), 508,2 ([{35Cl}М+Н]+), 456,2 ([{37Cl}М+Н-C4H8]+), 454,2 ([{37Cl35Cl}М+Н-С4Н8]+), 452,2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
d) 1-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(3,4-дихлор-фенил)-мочевина
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1(g)-1(h), исходя из (S)-4-(2-{4-[3-(3,4-дихлор-фенил)-уреидо]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (RS)-4-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира. Белое твердое вещество. MS (ISP): 397,1 ([{37Cl}M+H]+), 395,0 ([{37Cl35Cl}М+Н]+), 393,2 ([{35Cl}M+H]+).
Пример 15
1-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-трифторметил-фенил)-мочевина
Figure 00000057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 14(c)-(d), исходя из (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира и используя 4-(трифторметил)фенилизоцианат (CAS 1548-13-6) вместо 3,4-дихлорфенилизоцианата. Белое твердое вещество. MS (ISP): 393,2 ([М+Н]+).
Пример 16
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-фтор-бензамид
Figure 00000058
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 9, исходя из (S)-4-[(E)-2-(4-иод-фенил)-винил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и используя 4-фторбензамид вместо 4-хлор-бензамида. Белое твердое вещество. MS (ISP): 328,3 ([М+Н]+).
Пример 17
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-трифторметил-бензамид
Figure 00000059
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 9, исходя из (S)-4-[(Е)-2-(4-иод-фенил)-винил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и используя 4-(трифторметил)бензамид вместо 4-хлорбензамида. Белое твердое веицество. MS (ISP): 378,3 ([М+Н]+).
Пример 18
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-хлор-бензамид
Figure 00000060
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 9, исходя из (S)-4-[(Е)-2-(4-иод-фенил)-винил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и используя 3-хлорбензамид вместо 4-хлорбензамида. Белое твердое вещество. MS (ISP): 346,1 ([{37Cl}М+Н]+), 344,2 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 19
1-(4-{1-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-циклопропил}-фенил)-пирролидин-2-он
Figure 00000061
а) (S)-4-{(Z)-2-[1-(4-Иод-фенил)-циклопропил]-винил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому охлажденному (0ºС) раствору 1-(4-иод-фенил)-циклопропанкарбальдегида (1,6 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли в атмосфере аргона (R)-4-(бензотиазол-2-сульфонилметил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутиловый эфир (2,9 г) [CAS 1043499-96-2], затем 1 М раствор LiHMDS в THF (11,8 мл). Через 1 ч выдерживания при 0ºС охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали в течение ночи. Смесь гасили путем добавления насыщ. водного NH4Cl (50 мл) и Н2О (50 мл) и экстрагировали EtOAc. Водную фазу повторно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (SiO2; градиент: гептан → гептан/EtOAc 2:1), получая (S)-4-{(Z)-2-[1-(4-иод-фенил)-циклопропил]-винил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (2.0 г) в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): 47,3 ([М+Н]+).
b) 1-(4-{1-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-циклопропил}-фенил)-пирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 9, исходя из (S)-4-{(2)-2-[1-(4-иод-фенил)-циклопропил]-винил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира вместо (S)-4-[(Е)-2-(4-иод-фенил)-винил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и используя пирролидин-2-он вместо 4-хлорбензамида. Белая пенка. MS (ISP): 314,3 ([М+Н]+).
Пример 20
(RS)-Циклогексанкарбоновая кислота [4-(2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-амид
Figure 00000062
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 4, исходя из (RS)-4-(4-иод-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и используя циклогексанкарбоксамид вместо 4-хлорбензамида. Белое твердое вещество. MS (ISP): 288,2 ([М+Н]+).
Пример 21
(RS)-Циклопропанкарбоновой кислоты [4-(2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-амид
Figure 00000063
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 4, исходя из (RS)-4-(4-иод-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и используя циклопропанкарбоксамид вместо 4-хлорбензамида. Белое твердое вещество. MS (ISP): 246,3 ([М+Н]+).
Пример 22
(RS)-N-[4-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-4-фтор-бензамид
Figure 00000064
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 4, исходя из (RS)-4-(4-иод-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и используя 4-фторбензамид вместо 4-хлорбензамида. Белое твердое вещество. MS (ISP): 300,4 ([М+Н]+).
Пример 23
(RS)-N-[4-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-4-трифторметил-бензамид
Figure 00000065
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 4, исходя из (RS)-4-(4-иод-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и используя 4-(трифторметил)бензамид вместо 4-хлорбензамида. Белое твердое вещество. MS (ISP): 350,2 ([М+Н]+).
Пример 24
(RS)-N-[4-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-2-(4-хлор-фенил)-ацетамид
Figure 00000066
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 4, исходя из (RS)-4-(4-иод-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и используя 2-(4-хлор-фенил)-ацетамид вместо 4-хлорбензамида. Белое твердое вещество. MS (ISP): 332,2 ([{37Cl}М+Н]+), 330,2 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 25
N-{4-[3-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-1-метил-пропил]-фенил}-ацетамид
Figure 00000067
a) (S)-4-[3-(4-Амино-фенил)-бутил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
(S)-4-[3-(4-Амино-фенил)-бутил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получали аналогично примеру 14 (а, b), исходя из [1-(4-нитро-фенил)-этил]-фосфоновой кислоты диэтилового эфира вместо (4-нитро-бензил)-фосфоновой кислоты диэтилового эфира и (S)-2,2-диметил-4-(2-оксо-этил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (CAS 147959-19-1) вместо (R)-4-формил-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Бесцветное масло. MS (ISP): 249,4 (М-ВОС+Н]+).
b) N-{4-[3-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-1-метил-пропил]-фенил}-ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 31, исходя из (S)-4-[3-(4-амино-фенил)-бутил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира и используя ацетилхлорид вместо 6-хлорникотинилхлорида. Бесцветное масло. MS (ISP): 276.4 (М+Н]+).
Пример 26
N-{4-[3-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-1-метил-пропил]-фенил}-бензамид
Figure 00000068
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 25, используя бензоилхлорид вместо ацетилхлорида на стадии b). Бесцветное масло. MS (ISP): 338,4 (М+Н]+).
Пример 27
N-{4-[3-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-N-метил-ацетамид
Figure 00000069
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 9, используя N-метил-ацетамид вместо 4-хлорбензамида. Белое смолообразное твердое вещество. MS (ISP): 276,4 ([М+Н]+)
Пример 28
N-{4-[3-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-ацетамид
Figure 00000070
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 9, используя ацетамид вместо 4-хлорбензамида. Светло-желтое масло. MS (ISP): 262,2 ([М+Н]+).
Пример 29
N-{4-[3-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-N-(4-фтор-фенил)-ацетамид
Figure 00000071
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 9, используя N-метил-ацетамид вместо 4-хлорбензамида. Желтая смола. MS (ISP): 356,4 ([М+Н]+).
Пример 30
4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-N-изопропил-бензамид
Figure 00000072
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 48, используя изопропиламина вместо 4-хлоранилина на стадии b). Светло-коричневая смола. MS (ISP): 276,2 ([M+H]+).
Пример 31
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-хлор-никотинамид
Figure 00000073
а) (S)-4-(2-{4-[(6-Хлор-пиридин-3-карбонил)-амино]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемой суспензии (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира (150 мг; пример 14(b)) в THF (4 мл) добавляли последовательно триэтиламин (0,13 мл) и 6-хлор-никотинилхлорид (107 мг; CAS 58757-38-3) и смесь нагревали при 50ºС в течение 4 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2; градиент: гептан/EtOAc), получая (S)-4-(2-{4-[(6-хлор-пиридин-3-карбонил)-амино]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (177 мг; 82%) в виде белого твердого вещества. MS (ISP): 484,3 ([{37Cl}M+Na]+), 482,3 ([{35Cl}M+Na]+), 462,4 ([{37Cl}M+H]+), 460,5 ([{35Cl}М+Н]+), 406,4 ([{37Cl}М+Н-C4H8]+), 404,3 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
b) N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-хлор-никотинамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1(g)-1(h), исходя из (S)-4-(2-{4-[(6-хлор-пиридин-3-карбонил)-амино]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (RS)-4-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Белое твердое вещество. MS (ISP): 347,1 ([{37Cl}М+Н]+), 345,2 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 32
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-хлор-бензолсульфонамид
Figure 00000074
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 31, исходя из (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и используя 4-хлорбензолсульфонилхлорид (CAS 98-60-2) вместо 6-хлорникотинилхлорида. Белое твердое вещество. MS (ISP): 382,2 ([{37Cl}М+Н]+), 380,3 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 33
5-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000075
a) (S)-4-(2-{4-[(5-Хлор-пиридин-2-карбонил)-амино]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемой суспензии (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (150 мг; пример 14 (b)) в THF (4 мл) добавляли последовательно N-метилморфолин (0,21 мл), TBTU (301 мг) и 5-хлор-2-пиридинкарбоновую кислоту (111 мг; CAS 86873-60-1) и смесь нагревали при 50ºС в течение 18 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (Si02; градиент: гептан/EtOAc), получая (S)-4-(2-{4-[(5-хлор-пиридин-2-карбонил)-амино]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты mpem-бутиловый эфир (197 мг; 91%) в виде белого твердого вещества. MS (ISP): 484,3 ([{37Cl}M+Na]+), 482,3 ([{35Cl}M+Na]+), 462,4 ([{37Cl}М+Н]+), 460,5 ([{35Cl}М+Н]+), 406,4 ([{37Cl}М+Н-C4H8]+), 404,3 ([{35Cl}М+Н-С4Н8]+).
b) 5-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1(g)-1(h), исходя из (S)-4-(2-{4-[(5-хлор-пиридин-2-карбонил)-амино]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (RS)-4-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Белое твердое вещество. MS (ISP): 347,1 ([{37Cl}М+Н]+), 345,2 ([{35Cl}M+H]+).
Пример 34
5-Хлор-пиримидин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000076
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 33, исходя из (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира и используя 5-хлор-2-пиримидинкарбоновую кислоту (CAS 38275-61-5) вместо 5-хлор-2-пиридинкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (ISP): 348,2 ([{37Cl}М+Н]+), 346,1 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 35
1-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-мочевина
Figure 00000077
а) (S)-4-[2-(4-Изоцианато-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемой суспензии (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (600 мг; пример 14 (b)) в дихлорметане (10 мл) добавляли последовательно триэтиламин (0,52 мл) и трифосген (206 мг) и смесь нагревали при 50ºС в течение 18 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме и к остатку добавляли диэтиловый эфир. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре полученные кристаллы удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая (S)-4-[2-(4-изоцианато-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (610 мг; 94%) в виде желтого масла, которое сразу же использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
b) (S)-4-(2-{4-[3-(5-Хлор-пиридин-2-ил)-уреидо]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 14(с), используя (S)-4-[2-(4-изоцианато-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир вместо 3,4-дихлорфенилизоцианата и 2-амино-5-хлорпиридин (CAS 1072-98-6) вместо (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Желтое твердое вещество. MS (ISP): 499,3 ([{37Cl}M+Na]+), 497,3 ([{35Cl}М+Na]+), 477,3 ([{37Cl}M+H]+), 475,3 ([{35Cl}M+H]+), 421,1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 419,3 ([{35Cl}M+H-С4Н8]+).
c) 1-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-мочевина
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1(g)-1(h), исходя из (S)-4-(2-{4-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-уреидо]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (RS)-4-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Белое твердое вещество. MS (ISP): 362,1 ([{37Cl}М+Н]+), 360,2 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 36
4,4-Дифтор-пиперидин-1-карбоновой кислоты
4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000078
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 35(b)-(с), исходя из (S)-4-[2-(4-изоцианато-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и используя 4,4-дифтор-пиперидина гидрохлорид (CAS 144230-52-4) вместо 2-амино-5-хлорпиридина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 353,4 ([М+Н]+).
Пример 37
Морфолин-4-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000079
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 35(b)-(с), исходя из (S)-4-[2-(4-изоцианато-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира и используя морфолин вместо 2-амино-5-хлорпиридина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 319,2 ([М+Н]+).
Пример 38
1-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(6-хлор-пиридин-3-ил)-мочевина
Figure 00000080
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 35(b)-(с), исходя из (S)-4-[2-(4-изоцианато-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и используя 5-амино-2-хлорпиридин (CAS 5350-93-6) вместо 2-амино-5-хлорпиридина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 362,1 ([{37Cl}М+Н]+), 360,2 ([{35Cl}M+H]+).
Пример 39
4-Трифторметил-пиперидин-1-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000081
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 35(b)-(с), исходя из (S)-4-[2-(4-изоцианато-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и используя 4-(трифторметил)-пиперидина гидрохлорид (CAS 155849-49-3) вместо 2-амино-5-хлорпиридина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 385,2 ([М+Н]+).
Пример 40
4,4-Дифтор-циклогексанкарбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000082
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4,4-дифторциклогексанкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветная пенка. MS (ISP): 352,3 ([М+Н]+).
Пример 41
1-Метил-циклопропанкарбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000083
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветная пенка. MS (ISP): 288,1 ([М+Н]+).
Пример 42
Тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000084
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из тетрагидропиран-4-ил карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 318,1 ([М+Н]+).
Пример 43
Циклопентанкарбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000085
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из циклопентанкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветная пенка. MS (ISP): 302,2 ([М+Н]+).
Пример 44
3,3-Дифтор-циклобутанкарбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000086
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 3,3-дифторциклобутанкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветная пенка. MS (ISP): 324,3 ([М+Н]+).
Пример 45
Циклобутанкарбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000087
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из Циклобутанкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветная пенка. MS (ISP): 288,1 ([М+Н]+).
Пример 46
Циклопропанкарбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000088
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из цикпопропанкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветная пенка. MS (ISP): 274,2 ([М+Н]+).
Пример 47
N-{4-12-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-хлор-N-метил-бензамид
Figure 00000089
а) (S)-4-(2-{4-[(4-Хлор-бензоил)-метил-амино]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
(S)-4-{2-[4-(4-Хлор-бензоиламино)-фенил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутиловый эфир (109 мг) азеотропно отгоняли с толуолом, после чего растворяли в диметилформамиде (2 мл) в атмосфере аргона и охлаждали до 0ºС. Добавляли порциями NaH (55%-ный в масле; 12,2 мг) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут, после чего добавляли метилиодид (29,7 мкл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0ºС и далее гасили путем добавления по каплям NaHCO3, смесь трижды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, что позволило получить указанное в заголовке соединение (S)-4-(2-{4-[(4-хлор-бензоил)-метил-амино]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (110 мг) в виде желтого твердого вещества. MS (ISP): 317,3 ([M-tBu+H]+).
b) N-[4-((S)-3-Амино-4-гидрокси-бутил)-фенил]-4-хлор-N-метил-бензамид
(S)-4-(2-{4-[(4-Хлор-бензоил)-метил-амино]-фенил}-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (110 мг) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего добавляли трифторуксусную кислоту (140 мкл). Реакционную смесь нагревали до 80ºС и затем перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли этилацетат (4 мл) и раствор подщелачивали до рН 14 путем добавления 2 М водного гидроксида натрия. Смесь перемешивали в течение 5 минут и затем экстрагировали четыре раза этилацетатом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, что позволило получить N-[4-((S)-3-амино-4-гидрокси-бутил)-фенил]-4-хлор-N-метил-бензамид (95 мг) в виде светло-желтого вязкого масла. MS (ISP): 333,4 ([М+Н]+).
c) N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-хлор-N-метил-бензамид
N-[4-((S)-3-амино-4-гидрокси-бутил)-фенил]-4-хлор-N-метил-бензамид (95 мг) растворяли в метаноле (3 мл) при комнатной температуре, после чего добавляли ацетат натрия (69,9 мг) и по каплям раствор бромциана (39,1 мг) в метаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 часов, затем добавляли 25%-ный водный аммиак (214,5 мкл) и перемешивание продолжали в течение следующего часа. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали препаративной HPLC, получая N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-хлор-N-метил-бензамид (10 мг) в виде светло-желтой пенки. Описание: MS (ISP): 316,2 ([М+Н]+).
Пример 48
4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-N-(4-хлор-фенил)-бензамид
Figure 00000090
a) (S)-4-[2-(4-Карбокси-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому охлажденному (0ºС) раствору метил-4-формилбензоата (2,0 г) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли в атмосфере аргона (R)-4-(бензотиазол-2-сульфонилметил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (6,0 г) [CAS 1043499-96-2], затем 1 М раствор LiHMDS в THF (29,2 мл). Через 1 ч выдерживания при 0ºС охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали в течение ночи. Смесь гасили путем добавления насыщ. водного NH4Cl (100 мл) и H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc. Водную фазу повторно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (SiO2; градиент: гептан → гептан/EtOAc 2:1), получая 2,56 г желтого масла. Его растворяли в метаноле (10 мл), добавляли палладий на угле (10%-ный, 0,2 г) и смесь перемешивали интенсивно в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, используя баллон. Катализатор отфильтровывали и промывали метанолом (10 мл). Добавляли раствор гидроксида лития (0,9 г) в воде (15 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем смесь нейтрализовали путем осторожного добавления 0,1 М водн. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая (S)-4-[2-(4-карбокси-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде белого твердого вещества. MS (ISP): 348,3 ([М-Н]+).
b) 4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-N-(4-хлор-фенил)-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 84, исходя из (S)-4-[2-(4-карбокси-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (RS)- 4-(4-карбокси-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира на стадии с). Белое твердое вещество. MS (ISP): 344,1 ([{37Cl}М+Н]+), 346,2 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 49
Циклогексанкарбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000091
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из циклогексанкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтая пенка. MS (ISP): 316,2 ([М+Н]+).
Пример 50
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-ацетамид
Figure 00000092
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из уксусной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветная пенка. MS (ISP): 248,2 ([М+Н]+).
Пример 51
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2,2-диметил-пропионамид
Figure 00000093
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из пивалиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветная пенка. MS (ISP): 290,2 ([М+Н]+).
Пример 52
1-Трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты
{4-12-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000094
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 1-(трифторметил)-циклопропан-1-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветная пенка. MS (ISP): 342,2 ([M+Н]+).
Пример 53
1-(4-Хлор-фенил)-циклопропанкарбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000095
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 1-(4-хлорфенил)-1-циклопропанкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветная пенка. MS (ISP): 384,2 ([М+Н]+).
Пример 54
5-Трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000096
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 33, исходя из (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира и используя 5-трифторметил-пиридин-2-карбоновую кислоту (CAS 80194-69-0) вместо 5-хлор-2-пиридинкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (ISP): 379,2 ([М+Н]+).
Пример 55
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-трифторметил-никотинамид
Figure 00000097
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 33, исходя из (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира и используя 6-трифторметил-никотиновую кислоту (CAS 231291-22-8) вместо 5-хлор-2-пиридинкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (ISP): 379,3 ([М+Н]+).
Пример 56
1-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-фтор-фенил)-имидазолидин-2-он
Figure 00000098
a) (S)-4-((Е)-2-{4-[3-(4-Фтор-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-фенил}-винил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Перемешиваемую суспензию (S)-4-[(Е)-2-(4-иод-фенил)-винил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (250 мг; пример 3(а)), 1-(4-фторфенил)имидазолин-2-она (320 мг; CAS 53159-75-4), карбоната цезия (418 мг), транс-1,2-диаминоциклогексана (0,14 мл), дибензилиденацетона (54 мг) и комплекса трифлата меди(I) с бензолом (58 мг) в диоксане (3 мл) в атмосфере аргона в герметично закрытой пробирке нагревали при 180ºС в течение 40 мин в условиях облучения микроволнами. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией (SiO2; градиент: гептан/EtOAc), получая (S)-4-((Е)-2-{4-[3-(4-фтор-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-фенил}-винил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (187 мг; 67%) в виде беловатого твердого вещества. MS (ISP): 504,2 ([M+Na]+), 426,2 ([М+Н-C4H8]+).
b) 1-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-фтор-фенил)-имидазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 9(c)-(d), исходя из (S)-4-((Е)-2-{4-[3-(4-фтор-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-фенил}-винил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (S)-4-{(Е)-2-[4-(4-хлор-бензоиламино)-фенил]-винил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира. Белое твердое вещество. MS (ISP): 369,1 ([М+Н]+).
Пример 57
1-Пиридин-4-ил-циклопропанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000099
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 1-(пиридин-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветная пенка. MS (ISP): 349,2 ([М+Н]+).
Пример 58
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-хлор-фенил)-пропионамид
Figure 00000100
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-хлор-α-метил-бензолуксусной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветная пенка. MS (ISP): 372,2 ([М+Н]+).
Пример 59
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-циано-бензамид
Figure 00000101
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-цианобензойной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 335,3 ([М+Н]+).
Пример 60
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-этокси-бензамид
Figure 00000102
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-этоксибензойной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 354,3 ([М+Н]+).
Пример 61
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-пропил-бензамид
Figure 00000103
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-н-пропилбензойной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 352,3 ([М+Н]+).
Пример 62
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-этинил-бензамид
Figure 00000104
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-этинилбензойной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 334,3 ([М+Н]+).
Пример 63
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-метоксиметил-бензамид
Figure 00000102
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-метоксиметил-бензойной кислоты (CAS 67003-50-3) и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 354,4 ([М+Н]+).
Пример 64
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3,5-дихлор-бензолсульфонамид
Figure 00000105
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 77, исходя из 3,5-дихлорбензол-сульфонилхлорида и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира. Бесцветное восковидное твердое вещество. MS (ISP): 414,2 ([М+Н]+).
Пример 65
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-метокси-бензолсульфонамид
Figure 00000106
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 77, исходя из 4-метокси-бензол-сульфонилхлорида и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Бесцветное восковидное твердое вещество. MS (ISP): 376,3 ([М+Н]+).
Пример 66
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-этокси-фенил)-ацетамид
Figure 00000107
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-этоксифенилуксусной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 368,2 ([М+Н]+).
Пример 67
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-циано-фенил)-ацетамид
Figure 00000108
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-цианофенилуксусной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 349,3 ([М+Н]+).
Пример 68
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-метокси-фенил)-ацетамид
Figure 00000109
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-метоксифенилуксусной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 354,3 ([М+Н]+).
Пример 69
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-фтор-фенил)-ацетамид
Figure 00000110
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-фторфенилуксусной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 342,2 ([М+Н]+).
Пример 70
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-хлор-фенил)-ацетамид
Figure 00000111
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-хлор-бензолуксусной кислоты (CAS 1878-66-6) и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 358,3 ([М+Н]+).
Пример 71
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-метокси-бензамид
Figure 00000112
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из п-анисовой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 340,1 ([М+Н]+).
Пример 72
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-хлор-фенил)-изобутирамид
Figure 00000113
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-хлор-α,α-диметил-бензолуксусной кислоты (CAS 57225-90-8) и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белая пенка. MS (ISP): 386,3 ([М+Н]+).
Пример 73
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-бром-фенил)-2-метокси-ацетамид
Figure 00000114
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из (4-бром-фенил)-метокси-уксусной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 434,3 ([М+Н]+).
Пример 74
(R)-N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-метокси-2-фенил-ацетамид
Figure 00000115
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из (S)-(+)-α-метоксифенилуксусной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветное масло. MS (ISP): 354,3 ([М+Н]+).
Пример 75
(R)-N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-метокси-2-фенил-ацетамид
Figure 00000116
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из (R)-(-)-α-метоксифенилуксусной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтое масло. MS (ISP): 354,3 ([М+Н]+).
Пример 76
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3,4-дихлор-бензолсульфонамид
Figure 00000117
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 77, исходя из 3,4-дихлорбензол-сульфонилхлорида и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Белое твердое вещество. MS (ISP): 414,2 ([М+Н]+).
Пример 77
Изохинолин-5-сульфоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000118
a) (S)-4-{2-[4-(Изохинолин-5-сульфониламино)-фенил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
(S)-4-[2-(4-Амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутиловый эфир (150 мг) растворяли в тетрагидрофуране при комнатной температуре, после чего обрабатывали триэтиламином (129,8 мкл) и изохинолин-5-сульфонилхлоридом (141,4 мг), затем реакционную смесь нагревали до 50ºС и перемешивали в течение 6 часов. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO2; гексан/EtOAc 3:1), что позволило получить указанное в заголовке соединение (S)-4-{2-[4-(изохинолин-5-сульфониламино)-фенил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (155 мг) в виде белого твердого вещества. MS (ISP): 512,3 ([М+Н]+).
b) Изохинолин-5-сульфоновой кислоты [4-((S)-3-амино-4-гидрокси-бутил)-фенил]-амид
(S)-4-{2-[4-(Изохинолин-5-сульфониламино)-фенил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (155 мг) растворяли в ацетонитриле (1,5 мл) и воде (3 мл), после чего добавляли трифторуксусную кислоту (68,6 мкл) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до 50ºС и перемешивали в течение 5 часов, а затем охлаждали при комнатной температуре и перемешивали в течение 12 часов. Добавляли этилацетат (4 мл) и затем раствор подщелачивали путем добавления 1 н. водного раствора гидроксида натрия до рН 14, после чего перемешивали в течение 15 минут. Затем эти два слоя разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая изохинолин-5-сульфоновой кислоты [4-((S)-3-амино-4-гидрокси-бутил)-фенил]-амид (109 мг) в виде желтого твердого вещества. MS (ISP): 372,2 ([М+Н]+).
с) Изохинолин-5-сульфоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Изохинолин-5-сульфоновой кислоты [4-((S)-3-амино-4-гидрокси-бутил)-фенил]-амид (109 мг) растворяли в метаноле (3 мл) при комнатной температуре, после чего добавляли ацетат натрия (72,2 мг) и по каплям добавляли раствор бромциана (40,4 мг) в метаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 часов, затем добавляли 25%-ный водный аммиак (55 мкл) и перемешивание продолжали в течение еще одного часа. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией (от Isco) (колонка: Si-амин (аминированный силикагель) Silicycle, AcOEt), получая изохинолин-5-сульфоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид (7,8 мг) в виде желтого твердого вещества. Описание: MS (ISP): 397,2 ([М+Н]+).
Пример 78
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-хлор-фенил)-2-метокси-ацетамид
Figure 00000119
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из (4-хлор-фенил)-метокси-уксусной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 388,2 ([М+Н]+).
Пример 79
4-Трифторметил-циклогексанкарбоновой кислоты {4-12-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000120
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-(трифторметил)-циклогексанкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 384,3 ([М+Н]+).
Пример 80
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(2-хлор-фенил)-пропионамид
Figure 00000121
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 3-(2-хлорфенил)пропионовой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 372,2 ([М+Н]+).
Пример 81
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(3-трифторметил-фенил)-пропионамид
Figure 00000122
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-(3-трифторметил-фенил)-пропионовой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветная пенка. MS (ISP): 406,3 ([М+Н]+).
Пример 82
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(3-трифторметокси-фенил)-пропионамид
Figure 00000123
а) 2-(3-Трифторметокси-Фенил)-пропионовая кислота
Раствор диизопропиламина (3,1 мл) в тетрагидрофуране (30 мл) охлаждали до 0ºС, после чего по каплям добавляли 1,6 М н-BuLi в гексане (13,5 мл), затем перемешивали в течение 15 минут и охлаждали до -70ºС. 3-(Трифторметокси)-фенилуксусную кислоту (2 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и по каплям добавляли в реакционную смесь, которую затем оставляли нагреваться до 0ºС, перемешивали в течение 30 минут и затем вновь охлаждали до -70ºС. Затем медленно добавляли метилиодид (0,9 мл) и раствор перемешивали в течение следующих 1,5 часа при -70ºС. Добавляли воду, раствор промывали диэтиловым эфиром, водную фазу подкисляли путем добавления 25%-ного водного HCl и затем дважды экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO2; гексан/EtOAc 3:1), что позволило получить 2-(3-трифторметокси-фенил)-пропионовую кислоту (1,5 г) в виде светло-желтого масла. MS (ISP): 232,9 ([М-Н]+).
b) N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(3-трифторметокси-фенил)-пропионамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-(3-трифторметокси-фенил)-пропионовой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветная пенка. MS (ISP): 422,2 ([M+H]+).
Пример 83
2-Метокси-пиримидин-5-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000124
a) (Е)-(S)-2-Амино-4-(4-нитро-Фенил)-бут-3-ен-1-ол
К перемешиваемому раствору трифторуксусной кислоты (4,9 мл) в воде (24 мл) добавляли (S)-2,2-диметил-4-[(Е)-2-(4-нитро-фенил)-винил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (Пример 14(а)) (5,0 г) в ацетонитриле (4,0 мл). После перемешивания при 80ºС в течение 4 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и раствор подщелачивали до рН более 11 путем добавления по каплям 1 н. раствора гидроксида натрия. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме, получая (Е)-(S)-2-амино-4-(4-нитро-фенил)-бут-3-ен-1-ол в виде коричневого масла (2,5 г). 1Н-ЯМР (300 MHz, CDCl3, δ); 8.23-8.11 (m, 2H), 8.54-8.47 (m, 2H), 7.67 (d, J=16 Гц, 1Н), 6.7 (dd, J=16 и 8 Гц, 1Н). 3.78-3.69 (m, 2H), 3.58-3.42 (m,1H).
b) (S)-4-[(Е)-2-(4-Нитро-фенил)-винил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
К раствору (Е)-(S)-2-амино-4-(4-нитро-фенил)-бут-3-ен-1-ола (2,5 г) в метаноле (90 мл) при комнатной температуре добавляли ацетат натрия (3,0 г), затем по каплям в течение 15 минут добавляли раствор бромциана (1,65 г) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 суток, затем добавляли 25%-ный водный аммиак (8,2 мл) и раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией (от Isco) (колонка: Si-амин Silicycle, AcOEt), получая (S)-4-[(Е)-2-(4-нитро-фенил)-винил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин (950 мг) в виде желтого масла. MS (ISP): 234,1 ([М+Н]+).
c) (S)-4-[2-(4-Амино-Фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-4-[(Е)-2-(4-Нитро-фенил)-винил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин (0,95 г) растворяли в метаноле (40 мл), после чего добавляли Pd/C (10%; 95 мг). Реакционную смесь гидрировали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем катализатор отфильтровывали и промывали метанолом. Остаток концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (от Isco) (колонка: Si-амин Silicycle, AcOEt), что позволило получить (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин (800 мг) в виде беловатого твердого вещества. MS (ISP): 206,2 ([М+Н]+).
d) 2-Метокси-пиримидин-5-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
2-Хлор-пиримидин-5-карбоновую кислоту (23 мг) растворяли в метаноле (1 мл) и раствор охлаждали до 0ºС, после чего добавляли 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида гидрат (45 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут при 0ºС, затем по каплям добавляли раствор (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина (30 мг) в метаноле (1 мл). Перемешивание при 0ºС продолжали в течение 1 часа, после чего реакцию гасили путем добавления 1 н. раствора гидроксида натрия. Затем реакционную смесь трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной HPLC, получая 2-метокси-пиримидин-5-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид (9 мг) в виде желтого твердого вещества. MS (ISP): 342,2 ([М+Н]+).
Пример 84
(RS)-4-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-N-(4-хлор-фенил)-бензамид
Figure 00000125
a) (RS)-4-(4-Циано-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Перемешиваемый раствор (RS)-4-(4-иод-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира (200 мг; пример 1(е)), цианида цинка (66 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (57 мг) в DMF (4 мл) в атмосфере аргона в герметично закрытой пробирке нагревали при 160ºС в течение 15 минут в условиях облучения микроволнами. Затем смесь выливали в ледяную воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2; градиент: гептан/EtOAc), получая (RS)-4-(4-циано-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (82 мг; 55%) в виде бесцветного вязкого масла. MS (ISP): 325,4 ([M+Na]+), 303,4 ([М+Н]+), 247,3 ([М+Н-C4H8]+).
b) (RS)-4-(4-Карбокси-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору (RS)-4-(4-циано-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира (80 мг) в этаноле (2 мл) добавляли 2 М водн. раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь нагревали при 85ºС в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли путем добавления 1 М водн. соляной кислоты. Затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая (RS)-4-(4-карбокси-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (81 мг; 95%) в виде белого твердого вещества. MS (ISP): 320,2 ([М-Н]+).
c) (RS)-4-[4-(4-Хлор-фенилкарбамоил)-фенил-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемой суспензии (RS)-4-(4-карбокси-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (80 мг) в THF (4 мл) добавляли последовательно N-метилморфолин (0,11 мл), TBTU (160 мг) и 4-хлор-анилин (48 мг) и смесь нагревали при 50ºС в течение 18 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2; градиент: гептан/EtOAc), получая (RS)-4-[4-(4-хлор-фенилкарбамоил)-фенил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты mpem-бутиловый эфир (110 мг; колич.) в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): 455,2 ([{37Cl}M+Na]+), 453,2 ([{35Cl}M+Na]+), 433,3 ([{37Cl}М+Н]+), 431,4 ([{35Cl}М+Н]+), 377,3 ([{37Cl}М+Н-C4H8]+), 375,3([{35Cl}M+H-C4H8]+).
d) (RS)-4-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-N-(4-хлор-фенил)-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1(g)-1(h), исходя из (RS)-4-[4-(4-хлор-фенилкарбамоил)-фенил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (RS)-4-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Белое твердое вещество. MS (ISP): 318,3 ([{37Cl}М+Н]+), 316,2 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 85
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-пиразол-1-ил-никотинамид
Figure 00000126
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-(1Н-пиразол-1-ил)-никотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Беловатое твердое вещество. MS (ISP): 377,3 ([М+Н]+).
Пример 86
N-Бензоимидазол-2-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000127
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 1Н-бензимидазол-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Беловатое твердое вещество. MS (ISP): 350,3 ([М+Н]+).
Пример 87
3,5-Дифтор-пиридин-2-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000128
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 3,5-дифторпиридин-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Беловатое твердое вещество. MS (ISP): 347,2 ([М+Н]+).
Пример 88
6-Фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000129
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-фторпиридин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Беловатое твердое вещество. MS (ISP): 329,2 ([М+Н]+).
Пример 89
6-Хлор-3-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000130
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-хлор-5-фторпиридин-6-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 363,2 ([М+Н]+).
Пример 90
4-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000131
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-хлорпиколиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 345,1 ([М+Н]+).
Пример 91
Хинолин-2-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000132
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из хинальдиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 361,1 ([М+Н]+).
Пример 92
5-Бром-пиридин-2-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000133
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 389,2 ([М+Н]+).
Пример 93
Изохинолин-1-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000134
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 1-изохинолинкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтая пенка. MS (ISP): 361,2 ([М+Н]+).
Пример 94
1-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-фтор-фенил)-мочевина
Figure 00000135
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 35(b)-(с), исходя из (S)-4-[2-(4-изоцианато-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и используя 4-фторанилин вместо 2-амино-6-хлорпиридина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 343,3 ([М+Н]+).
Пример 95
1-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(3-хлор-фенил)-мочевина
Figure 00000136
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 35(b)-(с), исходя из (S)-4-[2-(4-изоцианато-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира и используя 3-хлоранилин вместо 2-амино-5-хлорпиридина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 361,2 ([{37Cl}M+H]+), 359,2 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 96
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-фторпиколинамид
Figure 00000137
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 329,1 ([М+Н]+).
Пример 97
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-метокси-никотинамид
Figure 00000138
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-метоксиникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 341,1 ([М+Н]+).
Пример 98
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-метил-никотинамид
Figure 00000139
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-метилникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 325,3 ([М+Н]+).
Пример 99
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-фторникотинамид
Figure 00000140
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-фторникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 329,2 ([М+Н]+).
Пример 100
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-5-фтор-никотинамид
Figure 00000141
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-фтор-3-пиридинкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 329,2 ([M+H]+).
Пример 101
3-Хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000142
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 3-хлор-6-трифторметил-2-пиридинкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 413,2 ([М+Н]+).
Пример 102
6-Ацетиламино-N-{4-12-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-никотинамид
Figure 00000143
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-ацетамидоникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Беловатое твердое вещество. MS (ISP): 368,2 ([М+Н]+).
Пример 103
3Н-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000144
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 3Н-имидазо[4,5b]пиридин-6-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Беловатое твердое вещество. MS (ISP): 345,1 ([М+Н]+).
Пример 104
[1,6]Нафтиридин-2-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000145
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из [1,6]нафтиридин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Беловатое твердое вещество. MS (ISP): 362,2 ([М+Н]+).
Пример 105
[1,8]Нафтиридин-2-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000146
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из [1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Беловатое твердое вещество. MS (ISP): 362,2 ([М+Н]+).
Пример 106
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-бром-никотинамид
Figure 00000147
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-бром-3-пиридинкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 389,2 ([М+Н]+).
Пример 107
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2,5-дифтор-никотинамид
Figure 00000148
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2,5-дифтор-3-пиридинкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 347,2 ([М+Н]+).
Пример 108
1Н-Имидазол-4-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000149
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-имидазол-карбоновой кислоты моногидрата и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 345,1 ([М+Н]+).
Пример 109
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-5,6-дихлор-никотинамид
Figure 00000150
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5,6-дихлорникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 379,2 ([М+Н]+).
Пример 110
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2,6-дифтор-никотинамид
Figure 00000151
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2,6-дифторникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 347,2 ([М+Н]+).
Пример 111
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-циано-никотинамид
Figure 00000152
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-цианоникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 336,3 ([М+Н]+).
Пример 112
6-Бром-пиридин-2-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000153
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 389,2 ([М+Н]+).
Пример 113
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-никотинамид
Figure 00000154
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-(2,2,2-трифторэтокси)-никотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 409,3 ([М+Н]+).
Пример 114
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-хлор-никотинамид
Figure 00000155
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-хлорникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 345,1 ([М+Н]+).
Пример 115
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-метокси-никотинамид
Figure 00000156
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-метоксиникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 341,1 ([M+H]+).
Пример 116
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамид
Figure 00000157
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-метил-пиримидин-5-карбоновой кислоты и (3)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 326,2 ([М+Н]+).
Пример 117
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метоксипиколинамид
Figure 00000158
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-метокси-пиридин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (1SP): 341,1 ([М+Н]+).
Пример 118
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-3-фторпиколинамид
Figure 00000159
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-фторпиридин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 329,1 ([M+H]+).
Пример 119
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-цианопиколинамид
Figure 00000160
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-циано-2-пиридинкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 336,3 ([М+Н]+).
Пример 120
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид
Figure 00000161
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (CAS 854267-90-6) и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 385,2 ([М+Н]+).
Пример 121
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-фторникотинамид
Figure 00000162
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-фторникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 329,1 ([М+Н]+).
Пример 122
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-хлорпиридазин-3-карбоксамид
Figure 00000163
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-хлорпиридазин-3-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 346,1 ([М+Н]+).
Пример 123
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид
Figure 00000164
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-пиперидин-1-ил-пиримидин-5-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 395,2 ([М+Н]+).
Пример 124
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлорникотинамид
Figure 00000165
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-хлорникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 345,2 ([М+Н]+).
Пример 125
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-2,2-дифторацетамид
Figure 00000166
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 3,4-дихлор-α,α-дифтор-бензолуксусной кислоты (CAS 56072-00-5) и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-коричневое твердое вещество. MS (ISP): 428,2 ([М+Н]+).
Пример 126
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлорпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000167
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Беловатое твердое вещество. MS (ISP): 346,1 ([M+H]+).
Пример 127
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамид
Figure 00000168
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 342,1 ([М+Н]+).
Пример 128
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-метоксипиразин-2-карбоксамид
Figure 00000169
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 342,1 ([М+Н]+).
Пример 129
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000170
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Беловатое твердое вещество. MS (ISP): 362,2 ([М+Н]+).
Пример 130
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-метилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000171
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 326,2 ([М+Н]+).
Пример 131
(S)-4-(2-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)этил)-М-(5-хлорпиридин-2-ил)бензамид
Figure 00000172
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 84, исходя из (S)-4-[2-(4-карбокси-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира (эта кислота описывается в примере 48) вместо (RS)-4-(4-карбокси-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и 2-амино-5-хлор-пиридина вместо 4-хлоранилина на стадии с). Белое твердое вещество. MS (ISP): 345,1 ([М+Н]+).
Пример 132
(S)-4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензамид
Figure 00000173
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 84, исходя из (S)-4-[2-(4-карбокси-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (эта кислота описывается в примере 48) вместо (RS)-4-(4-карбокси-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и 2-амино-5-фтор-пиридина вместо 4-хлоранилина на стадии с). Белое твердое вещество. MS 329,1 (ISP): ([М+Н]+).
Пример 133
4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-N-(4-метокси-фенил)-бензамид
Figure 00000174
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 84, исходя из (S)-4-[2-(4-карбокси-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (эта кислота описывается в примере 48) вместо (RS)-4-(4-карбокси-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и 2-амино-5-фтор-пиридина вместо 4-хлоранилина на стадии с). Остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS (ISP): 340,2 ([М+Н]+).
Пример 134
4-[2-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-N-(6-метокси-пиридин-3-ил)-бензамид
Figure 00000175
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 84, исходя из (S)-4-[2-(4-карбокси-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира (эта кислота описывается в примере 48) вместо (RS)-4-(4-карбокси-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и 5-амино-2-метокси-пиридина вместо 4-хлоранилина на стадии с). Остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение в виде розовой смолы. MS (ISP): 341,1 ([М+Н]+).
Пример 135
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-(6-бромпиридин-2-ил)-2,2-дифторацетамид
Figure 00000176
а) 6-Бром-α,α-дифтор-2-пиридинуксусная кислота
К перемешиваемому раствору 2-пиридинуксусной кислоты, 6-бром-α,α-дифторэтилового эфира (CAS 503627-77-8) (200 г) в смеси 1:1 ТНР:вода (3 мл) добавляли LiOH·H2O (45 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали, переносили в этилацетат и воду подкисляли до рН 1 путем добавления 2 н. HCl. Затем реакционную смесь трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, что позволило получить 6-бром-α,α-дифтор-2-пиридинуксусную кислоту (175 мг). MS (ISP): ([М+Н]+).
b) (S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-(6-бромпиридин-2-ил)-2,2-дифторацетамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-бром-α,α-дифтор-2-пиридинуксусной кислоты и (3)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 441,2 ([М+Н]+).
Пример 136
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлор-2-фторбензамид
Figure 00000177
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-хлор-2-фторбензойной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Беловатое твердое вещество. MS (ISP): 362,2 ([М+Н]+).
Пример 137
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,4-дихлорбензамид
Figure 00000178
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2,4-дихлорбензойной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 378,2 ([М+Н]+).
Пример 138
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлор-2-метоксибензамид
Figure 00000179
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-хлор-2-метоксибензойной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 374,2 ([М+Н]+).
Пример 139
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-морфолиноникотинамид
Figure 00000180
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-морфолиноникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 396,2 ([М+Н]+).
Пример 140
N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2,2-дифтор-2-пиридин-2-ил-ацетамид
Figure 00000181
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из α,α-дифтор-2-пиридинуксусной кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Беловатое твердое вещество. MS (ISP): 361,2 ([М+Н]+).
Пример 141
4-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-N-фенил-бензамид
Figure 00000182
a) 4-((S)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-гидрокси-пропил)-бензойная кислота
4-((S)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-гидрокси-пропил)-бензойную кислоту получали из 4-((S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-гидрокси-пропил)-бензойной кислоты этилового эфира (CAS 885022-30-0) и гидроксида лития аналогично примеру 48 стадия а) и использовали непосредственно на следующей стадии.
b) 4-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-N-фенил-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 84, исходя из 4-((S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-гидрокси-пропил)-бензойной кислоты вместо (RS)-4-(4-карбокси-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и анилина вместо 4-хлоранилина на стадии с). Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 296,2 ([М+Н]+).
Пример 142
(S)-4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(4-цианофенил)бензамид
Figure 00000183
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 84, исходя из (S)-4-[2-(4-карбокси-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (пример 48) вместо (RS)-4-(4-карбокси-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и 4-цианоанилина вместо 4-хлоранилина на стадии с). Бесцветная пенка. MS (ISP): 353,3 ([М+Н]+).
Пример 143
(S)-4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-циклобутилбензамид
Figure 00000184
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 84, исходя из (S)-4-[2-(4-карбокси-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (пример 48) вместо (RS)-4-(4-карбокси-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и аминоциклобутана вместо 4-хлоранилина на стадии с). Белое твердое вещество. MS (ISP): 288,1 ([М+Н]+).
Пример 144
(S)-4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(5-цианопиридин-2-ил)бензамид
Figure 00000185
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 84, исходя из (S)-4-[2-(4-карбокси-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (пример 48) вместо (RS)-4-(4-карбокси-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и 2-амино-6-циано-пиридина вместо 4-хлоранилина на стадии с). Белое твердое вещество. MS (ISP): 336,3 ([М+Н]+).
Пример 145
(S)-4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(4-этинилфенил)бензамид
Figure 00000186
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 84, исходя из (S)-4-[2-(4-карбокси-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (пример 48) вместо (RS)-4-(4-карбокси-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и 4-этинил-анилина вместо 4-хлоранилина на стадии с). Белое твердое вещество. MS (ISP): 334,2 ([М+Н]+).
Пример 146
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 4-хлор-бензиловый эфир
Figure 00000187
a) (S)-4-{2-[4-(4-Хлор-бензилоксикарбониламино)-фенил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемой суспензии (S)-4-[2-(4-изоцианато-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (240 мг) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) в выдерживающей давление пробирке добавляли последовательно N,N-диизопропилэтиламин (0,24 мл) и 4-хлор-бензиловый спирт (148 мг). Пробирку закрывали и перемешивание продолжали, нагревая реакционную смесь при 110ºС в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2; градиент: гептан/EtOAc), получая (S)-4-{2-[4-(4-хлор-бензилоксикарбониламино)-фенил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (174 мг; 51%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. MS (ISP): 508,2 ([{37Cl}M+NH4]+), 506,2 ([{35Cl}M+NH4]+), 491,2 ([{37Cl}М+Н]+), 489,2 ([{35Cl}М+Н]+), 435,2 ([{37Cl}М+Н-C4H8]+), 433,2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
b) {4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 4-хлор-бензиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1(g)-1(h), исходя из (S)-4-{2-[4-(4-хлор-бензилоксикарбониламино)-фенил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (RS)-4-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Белое твердое вещество. MS (ISP): 376,3 ([{37Cl}M+H]+), 374,2 ([{35Cl}M+H]+).
Пример 147
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 4-метокси-фениловый эфир
Figure 00000188
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 146, исходя из 4-метоксифенола вместо 4-хлорбензилового спирта. Белое твердое вещество. MS (ISP): 356,1 ([М+Н]+).
Пример 148
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 4-фтор-фениловый эфир
Figure 00000189
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 146, исходя из 4-фторфенола вместо 4-хлорбензилового спирта. Белое твердое вещество. MS (ISP): 344,1 ([М+Н]+).
Пример 149
{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 3-трифторметил-фениловый эфир
Figure 00000190
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 146, исходя из 3-трифторметилфенола вместо 4-хлорбензилового спирта. Белое твердое вещество. MS (ISP): 394,1 ([М+Н]+).
Пример 150
N-{4-[(R)-1-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-2,2,2-трифтор-этокси]-фенил}-4-хлор-бензамид
Figure 00000191
а) (S)-2,2-Диметил-4-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и (S)-2,2-диметил-4-((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К охлажденному перемешиваемому раствору (S)-2,2-диметил-4-(2-оксо-этил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (4,35 г; CAS 147959-19-1) и (трифторметил)триметилсилана (2,7 мл) в THF (50 мл) при 0ºС по каплям добавляли раствор фторида тетрабутиламмония (1,8 мл; 1 М раствор в THF). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение следующих 30 мин. Затем смесь разбавляли, используя 2 н. водн. HCl (50 мл), и перемешивание продолжали в течение следующих 30 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2; градиент: гептан/EtOAc), получая (S)-2,2-диметил-4-((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде бесцветного вязкого масла (1,6 г; 28%, фракции, элюируемые первыми) и (S)-2,2-диметил-4-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде бесцветного вязкого масла (2,0 г; 36%, фракции, элюируемые последними).
b) (S)-2,2-Диметил-4-[(R)-3,3,3-трифтор-2-(4-нитро-Фенокси)-пропил]-рксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К охлажденному перемешиваемому раствору (S)-2,2-диметил-4-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,99 г) и 1-фтор-4-нитробензола (0,69 мл) в THF (20 мл) при 0ºС по каплям добавляли раствор бис(триметилсилил)амида калия (7,7 мл; 1 М раствор в THF). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0ºС, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще одного 1 ч. Затем смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщ. водн. раствором хлорида аммония. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2; градиент: гептан/EtOAc), получая (S)-2,2-диметил-4-[(R)-3,3,3-трифтор-2-(4-нитро-фенокси)-пропил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде желтого вязкого масла (2,7 г; 97%). MS (ISP): 435,3 ([М+Н]+), 379,3 ([М+Н-С4Н8]+), 335,4 ([М+Н-С4Н8-CO2]+).
c) (S)-4-[(R)-2-(4-Амино-Фенокси)-3,3,3-трифтор-пропил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемой суспензии (S)-2,2-диметил-4-[(R)-3,3,3-трифтор-2-(4-нитро-фенокси)-пропил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,66 г) в метаноле (20 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (326 мг) и затем смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить (S)-4-[(R)-2-(4-амино-фенокси)-3,3,3-трифтор-пропил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты mpem-бутиловый эфир (1,80 г; 73%) в виде желтого вязкого масла. MS (ISP): 405,4 ([М+Н]+), 349,3 ([М+Н-C4H8]+), 305,3 ([М+Н-C4H8-СО2]+).
d) N-{4-[(R)-1-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-2,2,2-трифтор-этокси]-фенил}-4-хлор-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 33, исходя из (S)-4-[(R)-2-(4-амино-фенокси)-3,3,3-трифтор-пропил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и используя 4-хлор-бензойную кислоту вместо 5-хлор-2-пиридинкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (ISP): 430,1 ([{37Cl}М+Н]+), 428,1 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 151
1-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(5-хлор-пиримидин-2-ил)-мочевина
Figure 00000192
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 35(b)-(с), исходя из (S)-4-[2-(4-изоцианато-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и используя 2-амино-5-хлорпиримидин вместо 2-амино-5-хлорпиридина. Беловатое твердое вещество. MS (ISP): 363,1 ([{37Cl}М+Н]+), 361,1 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 152
(S)-4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(5-этинилпиридин-2-ил)бензамид
Figure 00000193
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 84, исходя из (S)-4-[2-(4-карбокси-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (пример 48) вместо (RS)-4-(4-карбокси-фенил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и 2-амино-5-этинил-пиридина вместо 4-хлоранилина на стадии с). Белое твердое вещество. MS (ISP): 335,2 ([М+Н]+).
Пример 153
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этоксипиколинамид
Figure 00000194
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-этокси-пиридин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 355,2 ([М+Н]+).
Пример 154
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-метилпропанамид
Figure 00000195
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-фтор-α,α-диметил-2-пиридинуксусной кислоты (CAS 1057395-84-2) и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS(ISP): 371,2 ([M+H]+).
Пример 155
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлор-4-метилпиколинамид
Figure 00000196
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-хлор-4-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 359,1 ([М+Н]+).
Пример 156
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлор-6-метилпиколинамид
Figure 00000197
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-хлор-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Беловатое твердое вещество. MS (ISP): 359,1 ([М+Н]+).
Пример 157
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4,6-диметилпиколинамид
Figure 00000198
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4,6-диметилтпиридин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 339,2 ([М+Н]+).
Пример 158
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4,6-дихлорпиколинамид
Figure 00000199
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4,6-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 379,2 ([М+Н]+).
Пример 159
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид
Figure 00000200
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-трифторметил-пиразин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Беловатое твердое вещество. MS (ISP): 380,2 ([М+Н]+).
Пример 160
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)этил)фенил)-6-хлорпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000201
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-хлор-пиразин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 346,2 ([М+Н]+).
Пример 161
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этоксипиразин-2-карбоксамид
Figure 00000202
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-этокси-пиразин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 356,1 ([М+Н]+).
Пример 162
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-1 -(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
Figure 00000203
а) 1-(5-Фторпиридин-2-ил)цикпопропанкарбонитрил
Циклопропанкарбонитрил (815 мг) растворяли в THF (15 мл) и раствор охлаждали до 0ºС, после чего по каплям добавляли 0,9 М KHMDS (14,0 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение следующих 15 мин. Затем полученный раствор по каплям добавляли к раствору 2,5-дифторпиридина (1,52 г) в THF (15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления водного NH4Cl, перемешивали в течение 5 мин, затем органические экстракты промывали NaHCO3 и рассолом и сушили над Na2SO4. После этого смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO2; градиент: гептан/EtOAc), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (880 мг). MS (ISP): 163,2 ([М+Н]+).
b) 1-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-циклопропанкарбоновая кислота
1-(5-Фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил (880 мг) растворяли в этаноле (10 мл), после чего медленно по каплям добавляли 96%-ную серную кислоту (10 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60ºС в течение 24 ч. После охлаждения добавляли NaHCO3 до рН 8, затем раствор трижды экстрагировали этилацетатом, органические экстракты промывали рассолом и сушили над Na2SO4, после чего концентрировали в вакууме.
с) (S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-1-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 1-(5-фтор-пиридин-2-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 369,2 ([М+Н]+).
Пример 163
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-морфолинопиразин-2-карбоксамид
Figure 00000204
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-(морфолинил)-2-пиразинкарбоновой кислоты (CAS 946598-39-6) и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 397,2 ([М+Н]+).
Пример 164
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-морфолинопиразин-2-карбоксамид
Figure 00000205
а) 5-(4,4-ДиФтор-1-пиперидинил)-2-пиразинкарбоновая кислота 5-(4,4-Дифтор-1-пиперидинил)-2-пиразинкарбоновую кислоту получали из 5-(4,4-дифтор-1-пиперидинил)-2-пиразинкарбоновой кислоты метилового эфира (CAS 1017604-27-1) и гидроксида лития аналогично примеру 48 стадия а) и использовали непосредственно на следующей стадии.
b) (S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)Фенил)-5-морфолино-пиразин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-(4,4-дифтор-1-пиперидинил)-2-пиразинкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 431,1 ([М+Н]+).
Пример 165
5-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000206
а) 5-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали, проводя реакцию сочетания метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилата с тиоморфолина 1,1'-диоксидом в присутствии TEA (триэтиламин) в диоксане при 45ºС в течение 16 часов согласно патентной заявке WO 2008040649.
b) 5-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-пиразин-2-карбоновая кислота
5-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-пиразин-2-карбоновую кислоту получали из 5-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты метилового эфира и гидроксида лития аналогично примеру 48 стадия а) и использовали непосредственно на следующей стадии.
с) 5-(1,15-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 445,2 ([М+Н]+).
Пример 166
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиразин-2-карбоксамид
Figure 00000207
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-[(2-метокси-этил)-метил-амино]-пиразин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 399,2 ([М+Н]+).
Пример 167
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-(диметиламино)пиразин-2-карбоксамид
Figure 00000208
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-(диметиламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 355,2 ([М+Н]+).
Пример 168
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-хлор-5-метоксипиколинамид
Figure 00000209
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-хлор-5-метокси-пиридин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 375,2 ([М+Н]+).
Пример 169
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид
Figure 00000210
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 350,2 ([М+Н]+).
Пример 170
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-3-циклопропилпропанамид
Figure 00000211
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 3-циклопропил-пропионовой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 302,2 ([М+Н]+).
Пример 171
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилпиколинамид
Figure 00000212
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 325,2 ([М+Н]+).
Пример 172
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-метилизоникотинамид
Figure 00000213
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-метилизоникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 325,2 ([М+Н]+).
Пример 173
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-хлоризоникотинамид
Figure 00000214
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-хлоризоникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 345,1 ([M+H]+).
Пример 174
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-хлор-3-фторизоникотинамид
Figure 00000215
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-хлор-3-фторизоникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 363,2 ([М+Н]+).
Пример 175
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,6-дихлоризоникотинамид
Figure 00000216
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2,6-дихлорпиридин-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 379,2 ([М+Н]+).
Пример 176
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-3-хлоризоникотинамид
Figure 00000217
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 3-хлорпиридин-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 345,1 ([М+Н]+).
Пример 177
(S)-2-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5,6-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
Figure 00000218
a) (S,E)-трет-Бутил-4-(4-(5,6-дихлор-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)стирил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат
Перемешиваемую суспензию (S)-4-[(Е)-2-(4-иод-фенил)-винил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (300 мг; Пример 3а), 5,6-дихлор-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (204 мг), иодида меди(I) (13 мг), N,N'-диметилэтилендиамина (15 мкл) и фосфата калия (356 мг) в толуоле (3 мл) в герметично закрытой пробирке нагревали при 120ºС в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией (SiO2; градиент: гептан/EtOAc), получая (S,Е)-трет-бутил-4-(4-(5,6-дихлор-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)стирил)-2,2-иметилоксазолидин-3-карбоксилат (221 мг; 61%) в виде желтого аморфного твердого вещества. MS (ISP): 541,2 ([{37Cl35Cl}M+Na]+) 539,2 ([{35Cl}M+Na]+), 519,3 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 517,2 ([{35Cl}М+Н]+), 463,2 ([{37Cl35Cl}M+H-C4H8]+), 461,2 ([{35Cl}М+Н-C4H8]+), 419,2 ([{37Cl35Cl}M+H-C4H8-CO2]+), 417,2 ([{35Cl}M+H-C4H8-CO2]+).
b) (S)-трет-Бутил-4-(4-(5,6-дихлор-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)фенетил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат
К перемешиваемой суспензии (S,Е)-трет-бутил-4-(4-(5,6-дихлор-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)стирил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (220 мг) в метаноле (8 мл) добавляли 10%-ную платину на угле (42 мг) и затем смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить (S)-трет-бутил-4-(4-(5,6-дихлор-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)фенетил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат (166 мг; 75%) в виде белого аморфного твердого вещества. MS (ISP): 538,3 ([{37Cl35Cl}M+NH4]+), 536,2 ([{35Cl}M+NH4]+), 521,3 ([{37Cl35Cl}М+Н]+), 519,2 ([{35Cl}М+Н]+), 465,3 ([{37Cl35Cl}M+H-C4H8]+), 463,1 ([{35Cl}М+Н-C4H8]+).
с) N-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-хлор-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1(g)-1(h), исходя из (S)-трет-бутил-4-(4-(5,6-дихлор-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)фенетил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата вместо (RS)-4-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Белое твердое вещество. MS (ISP): 408,3 ([{37Cl}М+Н]+), 406,3 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 404,2 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 178
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этилпиколинамид
Figure 00000219
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-этилпиридин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 339,1 ([М+Н]+).
Пример 179
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,5-диметилоксазол-4-карбоксамид
Figure 00000220
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2,5-диметил-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 329,2 ([М+Н]+).
Пример 180
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид
Figure 00000221
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2,4-диметилоксазол-5-карбоновой кислоты и (S-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 329,1 ([М+Н]+)
Пример 181
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамид
Figure 00000222
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-метил-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 315,1 ([М+Н]+).
Пример 182
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-метилоксазол-5-карбоксамид
Figure 00000223
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-метилоксазол-5-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 315,1 ([М+Н]+).
Пример 183
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-этил-4-метилоксазол-5-карбоксамид
Figure 00000224
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-этил-4-метил-1,3-оксазол-5-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 343,2 ([М+Н]+).
Пример 184
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Figure 00000225
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-метилтиазол-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 331,1 ([М+Н]+).
Пример 185
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлор-3-фторпиколинамид
Figure 00000226
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-хлор-3-фтор-2-пиридинкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 363,2 ([М+Н]+).
Пример 186
2-{4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-хлор-2,3-дигидро-изоиндол-1-он
Figure 00000227
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 177, исходя из (S)-4-[(Е)-2-(4-иод-фенил)-винил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и 6-хлор-1-изоиндолинона. Белое твердое вещество. 358,1 ([{37Cl}М+Н]+), 356,1 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 187
(S)-2-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)изоиндолин-1-она гидрохлорид
Figure 00000228
К перемешиваемому раствору 2-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-хлор-2,3-дигидро-изоиндол-1-она (9 мг) в метаноле (3 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (2,7 мг) и затем смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить (S)-2-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)изоиндолин-1-он гидрохлорид (9 мг; 55%) в виде белого твердого вещества. MS (ISP): 322,2 ([М+Н]+).
Пример 188
(S)-2-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она гидрохлорид
Figure 00000229
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 187, исходя из (S)-2-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5,6-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она вместо 2-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-хлор-2,3-дигидро-изоиндол-1-она. Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 336,3 ([М+Н]+).
Пример 189
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-(диметиламино)-5-изопропилтиазол-4-карбоксамид
Figure 00000230
a) 2-(Диметиламино)-5-изопропилтиазол-4-карбоновая кислота Метил-2-амино-5-изопропилтиазол-4-карбоксилат (50 мг) растворяли в ацетонитриле (1 мл), получая желтый раствор. Добавляли гидроксид натрия (39,9 мг) и MeI (70,9 мг) и реакционную смесь нагревали до 60ºС в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в 1 н. HCl и трижды экстрагировали AcOEt. Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, что позволило получить указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (53 мг).
b) (S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)Фенил)-2-(диметиламино)-5-изопропилтиазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-(диметиламино)-5-изопропилтиазол-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтое твердое вещество. MS (ISP): 402,4 ([М+Н]+).
Пример 190
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,6-диметоксипиримидин-4-карбоксамид
Figure 00000231
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2,6-диметоксипиримидин-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 372,2 ([М+Н]+).
Пример 191
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилоксазол-4-карбоксамид
Figure 00000232
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-метил-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 315,1 ([М+Н]+).
Пример 192
(S)-2-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
Figure 00000233
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 177, исходя из (S)-4-[(Е)-2-(4-иод-фенил)-винил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира и 6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она. Белое твердое вещество. 372,1 ([{37Cl}М+Н]+), 370,1 ([{35Cl}M+H]+).
Пример 193
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
Figure 00000234
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 328,2 ([М+Н]+).
Пример 194
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
Figure 00000235
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 348,2 ([М+Н]+).
Пример 195
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
Figure 00000236
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 350,3 ([М+Н]+).
Пример 196
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
Figure 00000237
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 314,0 ([М+Н]+).
Пример 197
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-трет-бутилизоникотинамид
Figure 00000238
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-трет-бутилизоникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 367,2 ([М+Н]+).
Пример 198
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-изопропилизоникотинамид
Figure 00000239
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-изопропилизоникотиновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 353,3 ([М+Н]+).
Пример 199
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,4'-бипиридин-4-карбоксамид
Figure 00000240
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2,4'-бипиридин-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 388,2 ([М+Н]+).
Пример 200
(R)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000241
a) (R)-2,2-Диметил-4-[(Е)-2-(4-нитро-Фенил)-винил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 3(а), исходя из (4-нитро-бензил)-фосфоновой кислоты диэтилового эфира (CAS 2609-49-6) вместо (4-иод-бензил)-фосфоновой кислоты диэтилового эфира и (S)-4-формил-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (CAS 102308-32-7) вместо (R)-4-формил-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
b) (R)-4-[2-(4-Амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, стадии (а)-(с), исходя из (R)-2,2-диметил-4-[(Е)-2-(4-нитро-фенил)-винил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (S)-2,2-диметил-4-[(Е)-2-(4-нитро-фенил)-винил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
c) (R)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)Фенил)-5-метил-пиразин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, стадия (d), исходя из 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты и (R)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 326,2 ([М+Н]+).
Пример 201
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилтиофен-2-карбоксамид
Figure 00000242
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 330,1 ([М+Н]+).
Пример 202
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)этил)фенил)-4,5-диметилтиофен-2-карбоксамид
Figure 00000243
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4,5-диметил-тиофен-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 344,1 ([M+H]+).
Пример 203
2-Этил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000244
a) 2-Хлор-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир Метил-2,6-дихлорпиримидин-4-карбоксилат (1 г) объединяли с МеОН (20 мл), получая светло-желтый раствор. Добавляли карбонат калия (668 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток перемешивали в Et20. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS (ISP): 203,3 ([М+Н]+).
b) 6-Метокси-2-винил-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 2-Хлор-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир (300 мг) объединяли с DMF (4 мл), получая бесцветный раствор. В течение 15 мин через раствор барботировали аргон. Последовательно добавляли Cu(I)I (14,1 г), винилтрибутилолово (563 г) и тетракис(трифенилфосфин)Pd (171 мг). Реакционную смесь перемешивали при 100ºС в течение ночи и затем оставляли охлаждаться до КТ, после чего выливали в насыщ. NaHCO3 и 3 раза экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали насыщ. NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г, от 0% до 20% EtOAc в гептане). Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г, от 0% до 20% EtOAc в гептане), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP) 195,1 ([М+Н]+).
c) 2-Этил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 6-Метокси-2-винил-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир (130 мг) объединяли с МеОН (5 мл), получая светло-желтый раствор. Добавляли 10% Pd/C (13 мг) и реакционную смесь гидрировали, используя баллон, при КТ в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества. MS (ISP) 197.1 ([М+Н]+).
d) 2-Этил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновая кислота
2-Этил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновую кислоту получали из 2-этил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты метилового эфира и гидроксида лития аналогично примеру 48, стадия (а), и использовали непосредственно на следующей стадии. MS (ISP) 181,1 ([М+Н]+).
e) 2-Этил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-этил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 370,2 ([М+Н]+).
Пример 204
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид
Figure 00000245
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 316,1 ([М+Н]+).
Пример 205
N-(4-(2-((4S,5S)-2-Амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлорбензамид
Figure 00000246
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 218, используя 4-хлорбензойную кислоту вместо 5-этоксипиразин-2-карбоновой кислоты на стадии (j). Белое твердое вещество. MS (ISP) 360,1 ([{37Cl}M+H]+), 358,1 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 206
N-(4-(2-((4S,5R)-2-Амино-5-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлорбензамид
Figure 00000247
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 218, используя (4S,5R)-4-[2-(4-бром-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир вместо (4S,5S)-4-[2-(4-бром-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира на стадии (h) и затем 4-хлорбензойную кислоту вместо 5-этоксипиразин-2-карбоновой кислоты на стадии (j). Белое твердое вещество. MS (ISP) 360,1 ([{37Cl}М+Н]+), 358,1 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 207
2-Изопропил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000248
a) 2-Изопропил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновая кислота 2-Изопропил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновую кислоту получали аналогично примеру 203, исходя из 2-(трибутилстаннил)пропена и 2-хлор-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты метилового эфира на стадии (b). Белое твердое вещество. MS (ISP): 195,0 ([М+Н]+).
b) 2-Изопропил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-изопропил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 384,2 ([М+Н]+).
Пример 208
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000249
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-этилпиразин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 340,2 ([М+Н]+).
Пример 209
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)этил)фенил)-4-циклопропил-2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
Figure 00000250
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 4-циклопропил-2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 420,2 ([М+Н]+).
Пример 210
2-Метокси-4-трифторметил-пиримидин-5-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000251
а) Метил-2-метокси-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат Метил-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат (1128 мг) растворяли в МеОН (23 мл), после чего добавляли метилат натрия (380 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов в герметично закрытой пробирке при 110ºС. Растворитель выпаривали, продукт растворяли в этилацетате и промывали водой, органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, что позволило получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. MS (ISP) 237,0 ([М+Н]+).
b) 2-Метокси-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновая кислота 2-Метокси-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновую кислоту получали из метил-2-метокси-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата и гидроксида лития аналогично примеру 48, стадия (а), и использовали непосредственно на следующей стадии. Белое твердое вещество. MS (ISP) 223,1 ([М+Н]+).
c) 2-Метокси-4-триФторметил-пиримидин-5-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-метокси-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 410,2 ([М+Н]+).
Пример 211
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-этилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000252
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-этилпиразин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 340,1 ([М+Н]+).
Пример 212
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-(метилсульфонил)пиколинамид
Figure 00000253
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-(метилсульфонил)-2-пиридинкарбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 389,2 ([М+Н]+).
Пример 213
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этилоксазол-4-карбоксамид
Figure 00000254
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-этил-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 329,2 ([М+Н]+).
Пример 214
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-циклопропилоксазол-4-карбоксамид
Figure 00000255
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 341,1 ([М+Н]+).
Пример 215
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-изопропилоксазол-4-карбоксамид
Figure 00000256
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-изопропил-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 343,2 ([М+Н]+).
Пример 216
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамид
Figure 00000257
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 383,1 ([М+Н]+).
Пример 217
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-этилоксазол-4-карбоксамид
Figure 00000258
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-этил-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 329,2 ([М+Н]+).
Пример 218
5-Этокси-пиразин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000259
a) (S,E)-трет-Бутил-4-(4-бромстирил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 3(а), используя (4-бром-бензил)-фосфоновой кислоты диэтиловый эфир вместо (4-иод-бензил)-фосфоновой кислоты диэтилового эфира. Желтое твердое вещество. MS (ISP): 284,0 ([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+), 282,0 ([{79Br}M+H-C4H8-CO2]+).
b) (Е)-(S)-2-Амино-4-(4-бром-фенил)-бут-3-ен-1-ол
К раствору (S,Е)-трет-бутил-4-(4-бромстирил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (13 г) в ацетонитриле (30 мл) добавляли последовательно воду (35 мл) и раствор трифторуксусной кислоты (18,3 мл) в воде (50 мл). Смесь нагревали при 80ºС в течение 3 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли смесью этилацетат/THF (1:1). Полученную смесь последовательно промывали 1 н. водн. раствором гидроксида натрия и насыщенным рассолом, затем фазы разделяли, органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в диэтиловом эфире (40 мл) и полученные кристаллы собирали фильтрацией, что позволило получить (Е)-(S)-2-амино-4-(4-бром-фенил)-бут-3-ен-1-ол (5,59 г; 68%) в виде коричневого твердого вещества. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (Si02; градиент: 0-30% МеОН в дихлорметане), что позволило получить дополнительное количество (E)-(S)-2-амино-4-(4-бром-фенил)-бут-3-ен-1-ола (2,21 г; 27%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ISP): 227,1 ([{81Br}М+Н-NH3]+), 225,1 ([{79Br}М+Н-NH3]+).
c) [(Е)-(S)-3-(4-Бром-фенил)-1-гидроксиметил-аллил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
(Е)-(S)-2-Амино-4-(4-бром-фенил)-бут-3-ен-1-ол (7,8 г) и N,N-диизопропил-этиламин (11,1 мл) объединяли с THF (150 мл), получая бесцветный раствор. Реакционную смесь охлаждали до 0ºС и добавляли ди-трет-бутилкарбонат (7,17 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, что позволило получить желтый раствор. Затем реакционную смесь выливали в EtOAc и последовательно промывали 1 М водн. HCl, 1 М водн. NaOH и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и затем фильтрат перемешивали с углем (2 г) в течение 30 мин. Затем смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить [(Е)-(S)-3-(4-бром-фенил)-1-гидроксиметил-аллил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир в виде беловатого твердого вещества (10,8 г; 98%). MS (ISP): 344,0 ([{81Br}М+Н]+), 342,0 ([{79Br}М+Н]+), 287,9 ([{81Br}М+Н-C4H8]+), 286,0 ([{79Br}М+Н-C4H8]+).
d) [(S)-3-(4-Бром-фенил)-1-гидроксиметил-пропил1-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору [(Е)-(S)-3-(4-бром-фенил)-1-гидроксиметил-аллил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (14,7 г) в метаноле (150 мл) добавляли 10%-ную Pt/C (1,68 г) и полученную смесь перемешивали в атмосфере Н2, используя баллон, при комнатной температуре в течение 3 часов (при этом ход реакции постоянно контролировали посредством 1H-ЯМР). Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме, что позволило получить [(S)-3-(4-бром-фенил)-1-гидроксиметил-пропил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир в виде желтого твердого вещества (11,5 г; 78%). MS (ISP): 346,0 ([{81Br}М+Н]+), 344,0 ([{79Br}М+Н]+), 289,9 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 288,0 ([{79Br}M+H-С4Н8]+), 246,1 ([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+), 244,1 ([{79Br}M+H-C4H8-CO2]+).
e) [(S)-3-(4-Бром-фенил)-1-Формил-пропил1-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору [(S)-3-(4-бром-фенил)-1-гидроксиметил-пропил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (11,5 г) и триэтиламина (27,9 мл) в DMSO (70 мл) по каплям добавляли комплекс триоксид серы-пиридин (16,0 г), одновременно охлаждая реакционную смесь в ледяной бане. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, что позволило получить желтый раствор. Реакционную смесь выливали в EtOAc и последовательно экстрагировали водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гептан/EtOAc 3/1), что позволило получить [(S)-3-(4-бром-фенил)-1-формил-пропил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир в виде желтого масла (7,3 г; 64%). MS (EI): 343 ([{81Br}M]+), 341 ([{79Br}M]+), 287 ([{81Br}М-C4H8]+), 285 ([{79Br}М-С4Н8]+), 214 ([{81Br}M-C4H8-CO2]+), 212 ([{79Br}M-C4H8-CO2]+), 171, 169, 103, 57 ([С4Н9]+).
f) {(1S,2RS)-1-[2-(4-Бром-фенил)-этил]-2-гидрокси-пропил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому охлажденному раствору [(S)-3-(4-бром-фенил)-1-формил-пропил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (7,3 г) в THF (40 мл) и Et2O (30 мл) при 0ºС по каплям в течение 30 мин добавляли раствор бромида метилмагния (20,0 мл; 3 М раствор в Et2O). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, после чего гасили путем добавления по каплям воды (газообразование!). Затем реакционную смесь выливали в EtOAc, слои разделяли и органический слой последовательно промывали разбавленным водн. HCl (рН 5) и насыщенным рассолом, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент: от 0% до 80% EtOAc в гексане), что позволило получить {(1S,2RS)-1-[2-(4-бром-фенил)-этил]-2-гидрокси-пропил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир в виде бесцветного аморфного твердого вещества, содержащего смесь эпимеров (5,1 г; 66%). MS (El): 303 ([{81Br}М-C4H8]+), 301 ([{79Br}M-C4H8]+), 258 ([{81Br}М-C4H8-CO2H]+), 256 ([{79Br}М-C4H8-CO2H]+), 214, 212, 171, 169, 57([С4Н9]+).
g) (4S,5S)-4-[2-(4-Бром-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и (4S,5R)-4-[2-(4-бром-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
{(1S,2RS)-1-[2-(4-Бром-фенил)-этил]-2-гидрокси-пропил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (5,07 г), п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (538 мг) и 2,2-диметоксипропан (26,1 мл) объединяли с CH2Cl2 (300 мл), получая бесцветный раствор. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3. Слои разделяли, органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент: от 0% до 25% EtOAc в гексане), что позволило получить (4S,5S)-4-[2-(4-бром-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде желтого масла (2,85 г; 51%; фракции, элюируемые первыми) и (4S,5R)-4-[2-(4-бром-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде желтого масла (475 мг; 8%; фракции, элюируемые последними).
h) (4S,5S)-4-{2-[4-(Бензгидрилиден-амино)-фенил]-этил}-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору (4S,5S)-4-[2-(4-бром-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (3,13 г) в толуоле (30 мл) добавляли дифенилметанимин (1,71 г) и трет-бутилат натрия (1,06 г).Реакционную смесь дегазировали, барботируя аргон через смесь в течение нескольких минут. Затем добавляли BINAP (489 мг) и Pd2(dba)3 (216 мг) и реакционную смесь перемешивали при 100ºС в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в EtOAc и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент: от 0% до 30% EtOAc в гексане), что позволило получить (4S,5S)-4-{2-[4-(бензгидрилиден-амино)-фенил]-этил}-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты mpem-бутиловый эфир в виде желтого масла (3,2 г; 82%). MS (ISP): 499,3 ([М+Н]+).
i) (4S,5S)-4-[2-(4-Амино-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору (4S,5S)-4-{2-[4-(бензгидрилиден-амино)-фенил]-этил}-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира (3,23 г) в метаноле (50 мл) добавляли формиат аммония (6,13 г). Реакционную смесь дегазировали, барботируя аргон через смесь в течение нескольких минут. Добавляли 10%-ный Pd/C (207 мг) и реакционную смесь перемешивали при 60ºС в течение 1 часа. По данным ТСХ (тонкослойной хроматографии) реакция прошла полностью. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент: от 0% до 100% EtOAc в гексане), что позволило получить (4S,5S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде желтого масла (1,76 г; 81%). MS (ISP): 335,2 ([М+Н]+), 235,2 ([М-C4H8-CO2]+).
j) (4S,5S)-4-(2-{4-[(5-Этокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-фенил}-этил)-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору (4S,5S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (120 мг) и 5-этоксипиразин-2-карбоновой кислоты (72,4 мг) в THF (3 мл) добавляли N-метилморфолин (158 мкл) и TBTU (230 мг). Сосуд с реакционной смесью закрывали крышкой и встряхивали при 50ºС в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент: от 0% до 70% EtOAc в гексане), что позволило получить (4S,5S)-4-(2-{4-[(5-этокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-фенил}-этил)-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде белого твердого вещества (167 мг; 96%). MS (ISP): 507,3 ([M+Na]+), 502,3 ([M+NH4]+), 485,3 ([М+Н]+), 429,3 ([M-C4H8]+).
k) 5-Этокси-пиразин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1(g)-1(h), исходя из (4S,5S)-4-(2-{4-[(5-этокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-фенил}-этил)-2,2,5-триметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо (RS)-4-{4-[3-(4-хлор-фенил)-уреидо]-фенил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Белое твердое вещество. MS (ISP): 370,2 ([М+Н]+).
Пример 219
2-Хлор-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000260
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 218, используя 2-хлор-6-метокси-пиримидин-4-карбоновую кислоту вместо 5-этоксипиразин-2-карбоновой кислоты на стадии (j). Белое твердое вещество. MS (ISP) 392,1 ([{37Cl}M+H]+), 390,1 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 220
N-{4-[2-((4S,5S)-2-Амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-фтор-никотинамид
Figure 00000261
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 218, используя 2-фторникотиновую кислоту вместо 5-этоксипиразин-2-карбоновой кислоты на стадии (j). Белое твердое вещество. MS (ISP) 343,2 ([М+Н]+).
Пример 221
6-Фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000262
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 218, используя 6-фторникотиновую кислоту вместо 5-этоксипиразин-2-карбоновой кислоты на стадии (j). Белое твердое вещество. MS (ISP) 343,2 ([М+Н]+).
Пример 222
5-Метил-оксазол-4-карбоновой кислоты
{4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000263
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 218, используя 5-метил-оксазол-4-карбоновую кислоту вместо 5-этоксипиразин-2-карбоновой кислоты на стадии (j). Белое твердое вещество. MS (ISP) 329,2 ([М+Н]+).
Пример 223
2,5-Диметил-оксазол-4-карбоновой кислоты
{4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000264
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 218, используя 2,5-диметил-оксазол-4-карбоновую кислоту вместо 5-этоксипиразин-2-карбоновой кислоты на стадии (j). Белое твердое вещество. MS (ISP) 343,2 ([М+Н]+).
Пример 224
5-Метил-пиразин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000265
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 218, используя 5-метил-пиразин-2-карбоновую кислоту вместо 5-этоксипиразин-2-карбоновой кислоты на стадии (j). Белое твердое вещество. MS (ISP) 340,2 ([М+Н]+).
Пример 225
4,6-Диметил-пиридин-2-карбоновой кислоты
{4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000266
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 218, используя 4,6-диметил-пиридин-2-карбоновую кислоту вместо 5-этоксипиразин-2-карбоновой кислоты на стадии (j). Белое твердое вещество. MS (ISP) 353,2 ([М+Н]+).
Пример 226
5-Трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000267
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 218, используя 5-трифторметил-пиридин-2-карбоновую кислоту вместо 5-этоксипиразин-2-карбоновой кислоты на стадии (j). Белое твердое вещество. MS (ISP) 393,2 ([М+Н]+).
Пример 227
5-Этил-пиразин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000268
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 218, используя 5-этил-пиразин-2-карбоновую кислоту вместо 5-этоксипиразин-2-карбоновой кислоты на стадии (j). Белое твердое вещество. MS (ISP) 354,2 ([М+Н]+).
Пример 228
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4-карбоксамид
Figure 00000269
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2,6-диметил-пиримидин-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 340,1 ([M+H]+).
Пример 229
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)этил)фенил)-5-изопропилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000270
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 5-изопропилпиразин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 354,3 ([М+Н]+).
Пример 230
(S)-N-(4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-изопропилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000271
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 6-изопропилпиразин-2-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 354,3 ([М+Н]+).
Пример 231
2-Хлор-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты
{4-[2-(S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид
Figure 00000272
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 83, исходя из 2-хлор-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты и (S)-4-[2-(4-амино-фенил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. MS (ISP): 376,3 ([М+Н]+).
Пример 232
(S)-4-(2-(2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-циклогексилбензамид
Figure 00000273
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 84, стадия с и а, исходя из (S)-4-[2-(4-карбокси-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (эта кислота описывается в примере 48) и циклогексиламина, используя HATU и DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин) в DMF для стадии реакции сочетания с образованием амида. Белое твердое вещество. MS (ISP): 316,3 ([М+Н]+).
Пример 233
(S)-4-(2-(2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)этил)-N-фенилбензамид
Figure 00000274
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 84, стадия end, исходя из (S)-4-[2-(4-карбокси-фенил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (эта кислота описывается в примере 48) и анилина, используя HATU и DIPEA в DMF для стадии реакции сочетания с образованием амида. Белое твердое вещество. MS (ISP): 310,2 ([M+H]+).

Claims (23)

1. Соединения формулы
Figure 00000275

где
Ra представляет собой водород или С1-7алкил;
R1 представляет собой
Figure 00000276

или может быть выбран из группы, состоящей из
Figure 00000277

R8 представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном;
X представляет собой связь, -(СН2)n-, -CHRCH2-, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2- или
Figure 00000278
и R представляет собой С1-7алкил или С1-7алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой
a) С1-7алкил;
b) водород;
c) NH-фенил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкила, замещенного галогеном;
d) NH-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома N, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или C1-7-алкила, замещенного галогеном;
e) (CR′R″)m-C3-6-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, С1-7алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом, который представляет собой пиридин;
f) 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный галогеном или С1-7алкилом, замещенным галогеном;
g) (CR′R″)m-5-6-членный моноциклический или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С3-6-циклоалкилом, NHC(O)-С1-7алкилом, циано, S(O)2-C1-7алкилом, NR6R7 либо 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N или 6-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где S возможно замещен двумя молекулами кислорода, который возможно замещен галогеном;
h) (CR′R″)m-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7-алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С2-7алкинилом, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси или циано;
i) -O(СН2)o-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси или С1-7алкилом, замещенным галогеном;
R′ и R″ независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкокси или С1-7алкил; или вместе с атомом С могут образовывать С3-6-циклоалкильную группу;
R3 представляет собой фенил или 10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкокси;
R4 представляет собой С1-7алкил, фенил или 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано или С1-7алкокси;
R5 представляет собой водород, С1-7алкил или фенил, замещенный галогеном;
R6/R7 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкил или (СН2)2-O-С1-7алкил;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1, 2 или 3;
о равно 0 или 1;
р равно 0, 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
2. Соединения формулы IA, представляющие собой соединения формулы I по п.1,
Figure 00000279

или соединения, где вместо -N(R5)-C(O)-R2 может быть следующая группа
Figure 00000280

где
R8 представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном;
Ra представляет собой водород или С1-7алкил;
X представляет собой связь, -(CH2)n-, -CHRCH2-, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2- или
Figure 00000281
и R представляет собой С1-7алкил или С1-7алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой
a) С1-7алкил;
b) водород;
c) NH-фенил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкила, замещенного галогеном;
d) NH-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома N, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкила, замещенного галогеном;
e) (CR′R″)m-C3-6-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, С1-7алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом, который представляет собой пиридин;
f) 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный галогеном или С1-7алкилом, замещенным галогеном;
g) (CR′R″)m-5-6-членный моноциклический или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С3-6-циклоалкилом, NHC(O)-С1-7алкилом, циано, S(O)2-C1-7алкилом, NR6R7 либо 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N или 6-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где S возможно замещен двумя молекулами кислорода, который возможно замещен галогеном;
h) (CR′R″)m-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С2-7алкинилом, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси или циано;
i) -O(СН2)o-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси или С1-7алкилом, замещенным галогеном;
R′ и R″ независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкокси или C1-7алкил; или вместе с атомом С могут образовывать С3-6-циклоалкильную группу;
R5 представляет собой водород, С1-7алкил или фенил, замещенный галогеном;
R6/R7 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкил или (СН2)2-O-С1-7алкил;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1, 2 или 3;
о равно 0 или 1;
р равно 0, 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
3. Соединения формулы IB, представляющие собой соединения формулы I по п.1,
Figure 00000282

где
Ra представляет собой водород или С1-7алкил;
X представляет собой связь, -(CH2)n-, -CHRCH2-, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2- или
Figure 00000283
и R представляет собой С1-7алкил или С1-7алкил, замещенный галогеном;
R3 представляет собой фенил или 10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкокси;
R5 представляет собой водород, С1-7алкил или фенил, замещенный галогеном;
n равно 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
4. Соединения формулы IC, представляющие собой соединения формулы I по п.1,
Figure 00000284

где
Ra представляет собой водород или С1-7алкил;
X представляет собой связь, -(CH2)n-, -CHRCH2-, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2- или
Figure 00000285
; и R представляет собой С1-7алкил или С1-7алкил, замещенный галогеном;
R4 представляет собой С1-7алкил, фенил или 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано или С1-7алкокси;
R5 представляет собой водород, С1-7алкил или фенил, замещенный галогеном;
n равно 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
5. Соединения формулы IA по п. 2, где X представляет собой связь.
6. Соединения формулы IA по п. 5, при этом соединение представляет собой
(RS)-1-[4-(2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-3-(4-хлорфенил)-мочевину.
7. Соединения формулы IA по п. 2, где X представляет собой -(СН2)n-.
8. Соединения формулы IA по п. 7, которые представляют собой
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-хлорфенил)-мочевину,
N-{4-[3-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-4-хлорбензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-хлорбензамид,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(3,4-дихлорфенил)-мочевину,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-трифторметил-фенил)-мочевину,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-фтор-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-трифторметилбензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-хлорбензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-хлор-никотинамид,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
5-хлор-пиримидин-2-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-мочевину,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(6-хлор-пиридин-3-ил)-мочевину,
4,4-дифтор-циклогексанкарбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
1-метил-циклопропанкарбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
циклопентанкарбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
3,3-дифтор-циклобутанкарбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
циклобутанкарбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
циклопропанкарбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
циклогексанкарбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
1-(4-хлор-фенил)-циклопропанкарбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-трифторметил-никотинамид,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-фтор-фенил)-имидазолидин-2-он,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-хлор-фенил)-пропионамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-циано-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-этокси-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-пропил-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-этинил-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-метоксиметил-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-этокси-фенил)-ацетамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-метокси-фенил)-ацетамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-фтор-фенил)-ацетамид,
N-{4-[2-((3)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-хлор-фенил)-ацетамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-метокси-бензамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-хлор-фенил)-изобутирамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-бром-фенил)-2-метокси-ацетамид,
(S)-N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-метокси-2-фенил-ацетамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-хлор-фенил)-2-метокси-ацетамид,
4-трифторметил-циклогексанкарбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(2-хлор-фенил)-пропионамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(3-трифторметил-фенил)-пропионамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(3-трифторметокси-фенил)-пропионамид,
2-метокси-пиримидин-5-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-пиразол-1-ил-никотинамид,
1Н-бензимидазол-2-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
3,5-дифтор-пиридин-2-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
6-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
6-хлор-3-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
4-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
хинолин-2-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
5-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
изохинолин-1-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-фтор-фенил)-мочевину,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(3-хлор-фенил)-мочевину,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-фторпиколинамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-метокси-никотинамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-метил-никотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-фторникотинамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-5-фтор-никотинамид,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
[1,6]нафтиридин-2-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-бром-никотинамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2,5-дифтор-никотинамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-5,6-дихлор-никотинамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2,6-дифтор-никотинамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-циано-никотинамид,
6-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-никотинамид,
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-метокси-никотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метоксипиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-цианопиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-фторникотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-хлорпиридазин-3-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлорникотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлорпиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-метоксипиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид,
(S)-4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)бензамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлор-2-фторбензамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,4-дихлорбензамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлор-2-метоксибензамид,
(S)-4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(4-цианофенил)бензамид,
(S)-4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(4-этинилфенил)-бензамид,
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 4-хлор-бензиловый эфир,
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 4-метокси-фениловый эфир,
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 4-фтор-фениловый эфир,
{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 3-трифторметил-фениловый эфир,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(5-хлор-пиримидин-2-ил)-мочевину,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этоксипиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлор-4-метилпиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлор-6-метилпиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4,6-диметилпиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4,6-дихлорпиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-хлорпиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этоксипиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-морфолинопиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-хлор-5-метоксипиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-3-циклопропилпропанамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилпиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-метилизоникотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-хлоризоникотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-хлор-3-фторизоникотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,6-дихлоризоникотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этилпиколинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,5-диметилоксазол-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-(диметиламино)-5-изопропилтиазол-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,6-диметоксипиримидин-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилоксазол-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-трет-бутилизоникотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-изопропилизоникотинамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,4′-бипиридин-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилтиофен-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4,5-диметилтиофен-2-карбоксамид,
2-этил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
N-(4-(2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлорбензамид,
N-(4-(2-((4S,5R)-2-амино-5-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлорбензамид,
2-изопропил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этилпиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-циклопропил-2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-этилпиразин-2-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этилоксазол-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-циклопропилоксазол-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-изопропилоксазол-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-этилоксазол-4-карбоксамид,
5-этокси-пиразин-2-карбоновой кислоты{4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
2-хлор-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты{4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
5-метил-оксазол-4-карбоновой кислоты{4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты{4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
5-этил-пиразин-2-карбоновой кислоты{4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,
(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-изопропилпиразин-2-карбоксамид
или
2-хлор-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид.
9. Соединения формулы IA по п. 2, где X представляет собой -CHRCH2-.
10. Соединения формулы IA по п. 9, которые представляют собой
1-{4-[(S)-1-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-пропил]-фенил}-3-(4-фтор-фенил)-мочевину или
1-{4-[(S)-1-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-пропил]-фенил}-3-(4-трифторметил-фенил)-мочевину.
11. Соединения формулы IA по п. 2, где X представляет собой -О-CHRCH2-.
12. Соединения формулы IA по п. 11, при этом соединение представляет собой
N-{4-[(R)-1-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-2,2,2-трифтор-этокси]-фенил}-4-хлор-бензамид.
13. Соединения формулы IA по п. 2, где вместо -N(R5)-C(О)-R2 может быть следующая группа
Figure 00000286

при этом R8 представляет собой водород, галоген или фенил, возможно замещенный галогеном.
14. Соединения формулы IA по п. 13, где указанные соединения представляют собой
1-(4-{1-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-циклопропил}-фенил)-пирролидин-2-он,
1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-фтор-фенил)-имидазолидин-2-он,
(S)-2-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5,6-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он,
2-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-хлор-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,
(S)-2-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)изоиндолин-1-он,
(S)-2-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он или
(S)-2-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он.
15. Соединения формулы IB по п. 3, где X представляет собой -(СН2)n-.
16. Соединения формулы IB по п. 15, при этом соединение представляет собой
N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3,4-дихлор-бензолсульфонамид.
17. Соединения формулы IC по п. 4, где X представляет собой -(СН2)n-.
18. Соединения, которые представляют собой 4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-N-(4-хлор-фенил)-бензамид или
(S)-4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(5-этинилпиридин-2-ил)бензамид.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая высокой аффинностью к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами, содержащая соединение по любому из пп. 1-18 в качестве активного ингредиента и фармацевтический приемлемый носитель и/или адъювант.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-18 и фармацевтический приемлемый носитель и/или адъювант для применения в лечении депрессии, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), психотических расстройств, шизофрении, болезни Паркинсона, мигрени, и злоупотребления веществами, вызывающими зависимость.
21. Соединения по любому из пп. 1-18 для применения в качестве терапевтически активных веществ, обладающих высокой аффинностью к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами.
22. Соединения по любому из пп. 1-18 для применения в качестве терапевтически активных веществ в лечении депрессии, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), психотических расстройств, шизофрении, болезни Паркинсона, мигрени, и злоупотребления веществами, вызывающими зависимость.
23. Применение соединения по любому из пп. 1-18 для изготовления лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения депрессии, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), психотических расстройств, шизофрении, болезни Паркинсона, мигрени и злоупотребления веществами, вызывающими зависимость.
RU2012121684/04A 2009-11-11 2010-11-08 Производные оксазолинов для лечения расстройств цнс RU2569887C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09175712.0 2009-11-11
EP09175712 2009-11-11
PCT/EP2010/066960 WO2011057973A1 (en) 2009-11-11 2010-11-08 Oxazoline derivatives for treatment of cns disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012121684A RU2012121684A (ru) 2013-12-20
RU2569887C2 true RU2569887C2 (ru) 2015-12-10

Family

ID=43506400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012121684/04A RU2569887C2 (ru) 2009-11-11 2010-11-08 Производные оксазолинов для лечения расстройств цнс

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8354441B2 (ru)
EP (1) EP2499121B1 (ru)
JP (1) JP5552539B2 (ru)
KR (1) KR101461294B1 (ru)
CN (1) CN102686572A (ru)
AR (1) AR078958A1 (ru)
BR (1) BR112012011105A2 (ru)
CA (1) CA2780568A1 (ru)
ES (1) ES2550976T3 (ru)
MX (1) MX2012005363A (ru)
RU (1) RU2569887C2 (ru)
TW (1) TW201121543A (ru)
WO (1) WO2011057973A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009151098A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
UA110467C2 (ru) 2009-12-11 2016-01-12 Шионогі Енд Ко., Лтд. Производные оксазина
US9132136B2 (en) * 2010-08-02 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical combination
US8673950B2 (en) * 2010-11-02 2014-03-18 Hoffmann-Laroche Inc. Dihydrooxazol-2-amine derivatives
US9073911B2 (en) * 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
CN105272975B (zh) * 2014-06-10 2019-03-26 中国科学院上海药物研究所 一类具有1,2,4-恶二唑片段结构的吲哚生物碱及其制备方法和用途
EP3463359A4 (en) * 2016-06-02 2020-08-26 Purdue Pharma LP TRACE AMINE RECEPTOR 1 AGONISTS AND PARTIAL PAIN AGONISTS
BR112023026391A2 (pt) * 2021-07-12 2024-03-05 Fortephest Ltd Novos derivados de aminoácidos não codificados e uso dos mesmos como herbicidas
WO2024137981A1 (en) * 2022-12-22 2024-06-27 Cytokinetics, Incorporated Nampt modulators
CN116496496B (zh) * 2023-04-27 2024-11-05 中国石油大学(华东) 一种基于三嗪共价框架材料（CTFs）制备单位点催化剂的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU539528A3 (ru) * 1972-10-20 1976-12-15 Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие) Способ получени производных 2оксазолина

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2731471A (en) * 1956-01-17 Nxg hi
US2161938A (en) * 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2457047A (en) * 1946-02-13 1948-12-21 Monsanto Chemicals 2-(2'-thenyl)-4, 5-dihydroimidazoles and process for making the same
DE842065C (de) 1950-07-30 1952-06-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung stickstoffhaltiger heterocyclischer Verbindungen
US2778836A (en) * 1954-04-02 1957-01-22 Union Chimique Belge Sa Substituted 2-methyl-delta2 imidazolines
US2744909A (en) * 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-phenylbenzyl) imidazoline and acid addition salts
US2744910A (en) * 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts
US2919274A (en) * 1957-09-17 1959-12-29 Sahyun Melville Amidines
GB877306A (en) 1958-04-21 1961-09-13 Pfizer & Co C Halogenated derivatives of tetrahydro-1-naphthyl cyclic amidines
DE1121054B (de) * 1960-11-23 1962-01-04 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und dessen Saeureadditionssalzen
US3202660A (en) 1961-10-09 1965-08-24 Boehringer Sohn Ingelheim Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes
FR1355049A (fr) 1962-04-12 1964-03-13 Merck Ag E Agent pour le traitement préalable de la peau en vue du rasage
DE1150180B (de) * 1962-04-12 1963-06-12 Merck Ag E Mittel zur Vorbehandlung der Haut fuer die Rasur
ES323985A1 (es) 1966-02-26 1966-12-16 Blade Pique Juan Procedimiento para la obtenciën de derivados del imidazol
US3377247A (en) * 1967-04-28 1968-04-09 Dow Chemical Co Antidepressant method
US3586695A (en) * 1968-01-26 1971-06-22 Dow Chemical Co Substituted imidazolinyl indoles
US3577428A (en) * 1969-04-14 1971-05-04 Colgate Palmolive Co 2-amino-4-aryloxyalkyl-4-alkyl-2-oxazolines
BE754820R (fr) * 1969-08-13 1971-02-15 Schering Ag Nouveaux derives de pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs
US3818094A (en) * 1969-08-28 1974-06-18 Boehringer Sohn Ingelheim Hypotensive pharmaceutical compositions containing certain 2-anilino-1,3-diazacyclopentenes-(2)
US3622579A (en) * 1969-08-28 1971-11-23 Boehringer Sohn Ingelheim Derivatives of 2-anilino-1,3-diazacyclopentene-(2)
US3660423A (en) * 1970-02-13 1972-05-02 Dow Chemical Co 2-(substituted benzyl)methyl-2-imidazolines
GB1333471A (en) * 1971-01-27 1973-10-10 Labaz Imidazoline derivatives and process for preparing the same
DE2253555A1 (de) 1972-11-02 1974-05-09 Hoechst Ag Oxazolo-pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2446758C3 (de) 1974-10-01 1979-01-04 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie
US4125620A (en) * 1974-10-01 1978-11-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
US3992403A (en) * 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents
GB1538097A (en) * 1976-01-26 1979-01-10 Lafon Labor Substituted phenyl-amidines
DE2849537C2 (de) 1978-11-15 1983-03-17 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4323570A (en) * 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
AU518569B2 (en) 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
US4311840A (en) * 1980-11-13 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,3,6,7-Tetrahydro-2-thioxo-4H-oxazolo[3,2-a]-1,3,5 triazin-4-ones
US4540705A (en) 1983-03-14 1985-09-10 Sterling Drug Inc. Antidepressant imidazolines and related compounds
DE3316554C1 (de) 1983-05-06 1984-07-12 Dr. Johannes Heidenhain Gmbh, 8225 Traunreut Verdampfervorrichtung mit Strahlheizung zum Aufdampfen mehrerer Materialien
DE3583900D1 (de) 1984-06-06 1991-10-02 Abbott Lab Adrenergische verbindungen.
DK302185A (da) 1984-07-05 1986-01-06 Rolland Sa A 2-amino-oxazoliner samt fremgangsmaade til deres fremstilling
US4665095A (en) * 1985-12-11 1987-05-12 Abbott Laboratories Use of 2-[(3,5-dihalo-4-aminobenzyl)]imidazolines to stimulate alpha-1 adrenergic receptors and to treat nasal congestion
GB2215206B (en) 1988-02-29 1991-07-03 Farmos Oy 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care
FR2645860B1 (fr) 1989-04-14 1991-07-26 Sarget Lab Nouvelles aryloxymethyl-5 amino-2 oxazolines, syntheses et applications therapeutiques
FI894911A0 (fi) 1989-10-17 1989-10-17 Farmos Oy En terapeutiskt vaerdefull foerening.
WO1996022768A1 (en) 1993-10-13 1996-08-01 Horacek H Joseph Extended release clonidine formulation
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
US5610174A (en) * 1995-06-02 1997-03-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1A -selective adrenoceptor agonists for the treatment of urinary incontinence
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US5969137A (en) 1996-09-19 1999-10-19 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
NO980546L (no) 1997-02-11 1998-08-12 Lilly Co Eli Farmas°ytiske midler
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
BR9813381A (pt) 1997-12-04 2000-10-03 Allergan Sales Inc "derivados de imidazol substituìdo possuindo atividade semelhante a agonista em receptores adrenérgicos alfa 2b ou 2b/2c"
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
AU2201699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
ATE293102T1 (de) * 1998-04-23 2005-04-15 Takeda Pharmaceutical Naphthalene derivate ,ihre herstellung und verwendung
ES2150378B1 (es) 1998-08-07 2001-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p.
CA2246027A1 (en) 1998-08-27 2000-02-27 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
PE20010781A1 (es) 1999-10-22 2001-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion
JP2001302643A (ja) 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 環状アミジン化合物
WO2002022801A2 (en) 2000-09-12 2002-03-21 Oregon Health & Science University Mammalian receptor genes and uses
MXPA03004073A (es) 2000-11-14 2003-09-04 Hoffmann La Roche Derivados de 2-fenilaminoimidazolina fenil cetona sustituidos como antagonistas de ip.
IL147921A0 (en) * 2002-01-31 2002-08-14 Abdulrazik Mohammad A method for treating central nervous system disorders by ocular dosing
TW200930291A (en) 2002-04-29 2009-07-16 Bayer Cropscience Ag Pesticidal heterocycles
KR100492252B1 (ko) 2002-08-09 2005-05-30 한국화학연구원 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
JP2008540441A (ja) 2005-05-03 2008-11-20 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト 殺虫性の置換されたアミノアルキル複素環式及びヘテロアリール誘導体
WO2007024944A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Schering Corporation Imidazole derivatives as functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
KR101079914B1 (ko) 2006-01-27 2011-11-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 중추신경계 장애를 위한 4-이미다졸 유도체의 용도
JP2009524617A (ja) * 2006-01-27 2009-07-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換２−イミダゾール又はイミダゾリン誘導体の使用
DK1979246T3 (da) * 2006-01-31 2013-02-11 Corpac Deutschland Gmbh & Co Kg Afdækning, især til beholdere til korrosionsfølsom fragt
JP5064506B2 (ja) 2006-10-04 2012-10-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｂ２受容体調節因子としてのピラジン−２−カルボキサミド誘導体
AU2007312390B2 (en) * 2006-10-19 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminomethyl-4-imidazoles
ES2510546T3 (es) 2007-02-02 2014-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos TAAR1 para trastornos del SNC
MX2009008465A (es) 2007-02-15 2009-08-20 Hoffmann La Roche Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos de taar1.
CA2712228C (en) 2008-02-18 2013-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 4,5-dihydro-oxazol-2-yl amine derivatives
AU2009273324A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 4,5-dihydro-oxazol-2-yl derivatives
TW201026672A (en) 2008-10-07 2010-07-16 Schering Corp Spiroaminooxazoline analogues as alpha2C adrenergic receptor modulators

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU539528A3 (ru) * 1972-10-20 1976-12-15 Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие) Способ получени производных 2оксазолина

Also Published As

Publication number Publication date
ES2550976T3 (es) 2015-11-13
WO2011057973A1 (en) 2011-05-19
MX2012005363A (es) 2012-05-29
BR112012011105A2 (pt) 2019-09-24
US8354441B2 (en) 2013-01-15
KR20120092655A (ko) 2012-08-21
JP2013510812A (ja) 2013-03-28
RU2012121684A (ru) 2013-12-20
CN102686572A (zh) 2012-09-19
KR101461294B1 (ko) 2014-11-12
CA2780568A1 (en) 2011-05-19
EP2499121A1 (en) 2012-09-19
US20110112080A1 (en) 2011-05-12
AR078958A1 (es) 2011-12-14
WO2011057973A9 (en) 2012-02-02
EP2499121B1 (en) 2015-10-07
JP5552539B2 (ja) 2014-07-16
TW201121543A (en) 2011-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101461294B1 (ko) Ｃｎｓ 장애 치료용 옥사졸린 유도체
RU2595902C2 (ru) Замещенные бензамидные производные
US7501541B2 (en) Malonamides as orexin antagonists
RU2697651C2 (ru) 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ильные производные
RU2637938C2 (ru) Производные триазолкарбоксамида
AU2008223916A1 (en) Aminoamides as orexin antagonists
KR20140028102A (ko) 치환된 벤즈아마이드 유도체
US9487501B2 (en) Pyrazole carboxamide compounds and uses thereof
RU2690154C2 (ru) Производные морфолин-пиридина
JP5661192B2 (ja) ジヒドロオキサゾール−２−アミン誘導体
HK1171453A (en) Oxazoline derivatives for treatment of cns disorders
JP2001270861A (ja) 含窒素環化合物およびそれらを含んでなる医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HE9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20161109