ES2521665T3 - Solvatos cristalinos de derivados de (1S)-1,5-anhidro-1-C-(3-((fenil)metil)fenil)-D-glucitol con alcoholes como inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de diabetes - Google Patents

Solvatos cristalinos de derivados de (1S)-1,5-anhidro-1-C-(3-((fenil)metil)fenil)-D-glucitol con alcoholes como inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de diabetes Download PDF

Info

Publication number
ES2521665T3
ES2521665T3 ES07784499.1T ES07784499T ES2521665T3 ES 2521665 T3 ES2521665 T3 ES 2521665T3 ES 07784499 T ES07784499 T ES 07784499T ES 2521665 T3 ES2521665 T3 ES 2521665T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
crystalline
crystalline structure
solvate
grades
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07784499.1T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2521665T5 (es
Inventor
Jack Z. Gougoutas
Hildegard Lobinger
Srividya Ramakrishnan
Prashant P. Deshpande
Jeffrey T. Bien
Chiajen Lai
Chenchi Wang
Peter Riebel
John Anthony Grosso
Alexandra A. Nirschl
Janak Singh
John D. Dimarco
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38581970&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2521665(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2521665T3 publication Critical patent/ES2521665T3/es
Publication of ES2521665T5 publication Critical patent/ES2521665T5/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/207—Cyclohexane rings not substituted by nitrogen atoms, e.g. kasugamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Una estructura cristalina de un compuesto de fórmula I**Fórmula** seleccionada del grupo que consiste en el mono (S)-propilenglicol monohidrato ((S)-PG; forma SC-3), mono (R)- propilenglicol monohidrato ((R)-PG; forma SD-3), monoetanol dihidrato (EtOH; forma SA-1), estructura de monoetilenglicol dihidrato (EG) (forma SB-1) y estructura de monoetilenglicol dihidrato (EG) (forma SB-2).

Description

5
10
15
20
25
30
35
E07784499
28-10-2014
DESCRIPCION
Solvatos cristalinos de derivados de (1S)-1,5-anhidro-1-C-(3-((fenil)metil)fenil)-D-glucitol con alcoholes como inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de diabetes
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a estructuras cristalinas polimórficas de ácidos libres de inhibidores de SGLT2, a composiciones farmacéuticas de las mismas, y a un procedimiento para preparar tales estructuras cristalinas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Aproximadamente 100 millones de personas en todo el mundo sufren de diabetes tipo II (NIDDM), que se caracteriza por hiperglucemia debida a la producción hepática excesiva de glucosa y a la resistencia periférica a la insulina, por causas que no se conocen hasta el momento. El control constante de los niveles plasmáticos de glucosa en pacientes con diabetes puede contrarrestar el desarrollo de las complicaciones diabéticas, y el fallo de células beta se puede observar en la enfermedad avanzada.
La glucosa plasmática se filtra normalmente en el glomérulo del riñón y se reabsorbe activamente en el túbulo proximal. El noventa por ciento de la recaptación de glucosa en el riñón se produce en las células epiteliales del segmento temprano S1 del túbulo proximal cortical renal. SGLT2, una proteína de 672 aminoácidos que contiene 14 segmentos que se extienden por la membrana, que se expresa predominantemente en el segmento temprano S1 de los túbulos proximales renales, probablemente sea el principal transportador responsable de esta recaptación. La especificidad por el sustrato, la dependencia de sodio y la localización de SGLT2 son consistentes con las propiedades del transportador de glucosa dependiente de sodio de alta capacidad y baja afinidad caracterizado previamente en los túbulos proximales corticales de riñón humano. Además, estudios de depleción híbrida implican a SGLT2 como el cotransportador de Na+/glucosa predominante en el segmento S1 del túbulo proximal, ya que virtualmente toda la actividad de transporte de glucosa dependiente de sodio codificada en ARNm de corteza renal de rata es inhibida por medio de un oligonucleótido antisentido específico de SGLT2 de rata. En seres humanos, las mutaciones en SGLT2 se han asociado con formas familiares de glucosuria renal, proporcionando una prueba adicional de la función primaria de SGLT2 en la reabsorción de glucosa renal. En tales pacientes, la morfología renal y la función renal son por lo demás normales. Se podría predecir que la inhibición de SGLT2 reduciría los niveles de glucosa plasmática a través de un aumento de la excreción de glucosa en pacientes diabéticos.
La inhibición selectiva de SGLT2 en pacientes diabéticos podría normalizar la glucosa en plasma potenciando la excreción de glucosa en la orina; mejorando de ese modo la sensibilidad a insulina, y retrasando el desarrollo de complicaciones diabéticas, en ausencia de efectos secundarios gastrointestinales significativos.
El documento WO 02/083066 describe complejos de aminoácidos de C-aril glucósidos para el tratamiento de diabetes. El documento WO 2004/063209 describe 1-C-(6-cloro-4’-etoxidifenilmetano-3-il--D-glucopiranosa y los complejos de L-fenilalanina correspondientes de la misma.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Un aspecto de la invención se refiere a estructuras cristalinas de un compuesto de la fórmula I
imagen1
a composiciones farmacéuticas que contienen estructuras cristalinas del compuesto I, incluyendo la estructura de (S)propilenglicol monohidrato ((S)-PG) Ia, que es la forma SC-3
E07784499
28-10-2014
imagen2
Compuesto Ia la estructura de (R)-propilenglicol monohidrato ((R)-PG) Ib que es la forma SD-3
imagen3
Compuesto Ib la estructura de etanol o monoetanol dihidrato Ic que es la forma SA-1
imagen4
Compuesto Ic la estructura de monoetilenglicol dihidrato Id que es la forma SB-1
imagen5
Etilenglicol Compuesto Id;
Forma SB-1
y
la estructura de monoetilenglicol dihidrato Ie que es la forma SB-2
E07784499
28-10-2014
imagen6
Etilenglicol Compuesto Ie;
Forma SB-2 a procedimientos para preparar tales estructuras cristalinas; El compuesto de fórmula I en forma de un sólido no cristalino se describe en la patente U.S. nº 6.515.117. Además, en otro aspecto de la invención, también se proporciona un compuesto cristalino If que tiene la estructura
imagen7
(también denominado como el “solvato de 1,4-butino-diol” o “solvato de butino-diol”); y
un procedimiento para preparar tal estructura cristalina y usar tal estructura cristalina para preparar el compuesto 10 cristalino Ia (S)-PG.
En todavía otro aspecto de la presente invención, también se proporciona un compuesto cristalino Ig que tiene la estructura
imagen8
también denominado como el “solvato de dimetanol”, y un procedimiento para preparar el solvato de dimetanol Ig y 15 usar Ig para preparar el compuesto cristalino Ia (S)-PG.
El solvato de dimetanol Ig y el solvato de 1,4-butino-diol If se pueden usar como intermedios en la preparación del compuesto cristalino de fórmula I de la invención.
En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto cristalino (S)-PG de la estructura Ia (forma SC-3)
E07784499
28-10-2014
imagen9
Compuesto Ia
que incluye las etapas de proporcionar un compuesto A (preparado como se describe en la Solicitud U.S. Serie nº 10/745.075, presentada el 23 de diciembre de 2003, Ejemplos 17 a 20), de la estructura
imagen10
Compuesto A,
tratar el compuesto A con un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol, y una base acuosa tal como hidróxido de sodio, y agua, si es necesario, en una atmósfera inerte, y temperatura elevada, si es necesario, añadiendo un ácido tal como ácido clorhídrico para neutralizar la mezcla de reacción, para formar el compuesto I de la estructura
imagen11
10
Compuesto I,
y tratar la mezcla de reacción que contiene el compuesto I con un disolvente orgánico tal como metil t-butil éter, un acetato de alquilo tal como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, o acetato de butilo, y (S)propilenglicol, opcionalmente añadiendo cristales de siembra del (S)-PG compuesto Ia (SC-3) a la mezcla, para
15 formar (S)-PG compuesto Ia (forma SC-3).
En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar el compuesto cristalino (R)-PG de la estructura Ib (forma SD-3)
imagen12
(R)-propilenglicol
20 que es similar al procedimiento para preparar (S)-PG (forma SC-3) Ia descrito anteriormente, excepto que se emplea (R)-propilenglicol en lugar de (S)-propilenglicol. En todavía otro aspecto de la invención, se proporciona un nuevo procedimiento para preparar compuesto Ia
E07784499
28-10-2014
imagen13
cristalino Ia, (S)-PG (SC-3)
que incluye la etapa de reducir un compuesto B de la estructura
imagen14
para eliminar el grupo metoxi tratando el compuesto B (preparado como se describe en la Solicitud U.S. Serie nº 10/745.075, presentada el 23 de diciembre de 2003, Ejemplo 17), o un solvato cristalino tal como el solvato de dimetanol Ig o el solvato de 1,4-butino-diol (If), con un agente reductor, tal como hidruro de trietilsililo, y un agente activante que es un ácido de Lewis, tal como BF3•Et2O o BF3•2CH3COOH, preferiblemente BF3•2CH3COOH, y un
10 disolvente orgánico tal como CH3CN, y agua añadida, separar el compuesto de la estructura I
imagen15
y tratar el compuesto I con (S)-propilenglicol en presencia de un disolvente tal como t-butilmetil éter, opcionalmente con cristales de siembra del compuesto Ia ((S)-PG), para formar una suspensión de cristales de compuesto Ia ((S)-PG), y separar el compuesto Ia ((S)-PG).
15 El procedimiento anterior de la invención es una operación en un solo recipiente, que minimiza la producción de intermedios, dando como resultado un rendimiento mejorado y prioridad del compuesto cristalino final Ia.
El compuesto cristalino Ia, que también se denomina como el solvato de (S)-propilenglicol del compuesto I, es una estructura cristalina nueva y es parte de la presente invención.
El compuesto de fórmula B (forma amorfa) se describe en la Solicitud U.S. Serie nº 10/745.075, presentada el 23 de 20 diciembre de 2003.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar la forma de mono-EtOHdihidrato (estructura etanólica o de EtOH) SA-1 que tiene la estructura Ic
E07784499
28-10-2014
imagen16
que incluye las etapas de disolver el compuesto I en etanol y enfriar la disolución hasta -20ºC para formar cristales de fórmula Ic forma SA-1.
El compuesto I se puede preparar disolviendo el compuesto A en etanol calentando preferiblemente hasta ebullición para formar un producto oleoso que es el compuesto I.
En todavía otra realización de la invención, se proporciona un procedimiento para formar la estructura de etilenglicol dihidrato de fórmula Id
imagen17
Etilenglicol Id 10 Forma SB-1
que incluye las etapas de disolver el compuesto I en etilenglicol acuoso, preferiblemente con calentamiento,
opcionalmente, con enfriamiento, añadir cristales de siembra de la forma cristalina de (S)-propilenglicol SC-3 (Ia) a la
disolución anterior, y recuperar cristales de la forma de hidrato de etilenglicol SB-1 (Id).
En una realización adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para formar la estructura de etilenglicol 15 dihidrato forma SB-2
imagen18
Etilenglicol Ie Forma SB-2 que incluye las etapas de: 20 disolver el compuesto I en etilenglicol acuoso, preferiblemente con calentamiento;
opcionalmente, con enfriamiento, añadir cristales de siembra de la forma cristalina de mono-EtOH-dihidrato SA-1 (Ic) a la disolución anterior; y recuperar cristales de etilenglicol dihidrato forma SB-2 (Ie).
En todavía otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar el solvato 25 cristalino de 1,4-butino-diol If
E07784499
28-10-2014
imagen19
que incluye las etapas de disolver el compuesto base B
imagen20
en un acetato de alquilo, tal como acetato de etilo, acetato de propilo o acetato de butilo, o un alcohol tal como
5 isopropanol o butanol, o agua, añadir 2-butino-1,4-diol a la disolución del compuesto B, calentar la mezcla resultante hasta que se disuelva el diol, enfriar la mezcla, y recuperar cristales del solvato de 1,4-butino-diol If. Se puede emplear tolueno o heptano como antidisolvente cuando el solvato If se cristaliza en acetato de alquilo.
El solvato de 1,4-butino-diol If se puede aislar y usar para preparar el compuesto I o el compuesto Ia en un procedimiento continuo o en un procedimiento por lotes como se describe aquí en lo sucesivo.
10 Además, en otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar el solvato de dimetanol cristalino Ig
en el que el compuesto base B
imagen21
15 se trata con metanol para formar el solvato de dimetanol cristalino Ig.
Todavía adicionalmente según la invención, se proporciona un procedimiento para preparar el solvato de dimetanol cristalino Ig en el que el compuesto base B se disuelve en una mezcla de metanol/tolueno o en una mezcla de metanol/tolueno/heptano, o en una mezcla de metanol/tolueno/acetato de etilo u otro acetato de alquilo, sembrando con cristales de siembra de solvato de dimetanol Ig.
20 El solvato de dimetanol Ig y el solvato de 1,4-butino-diol If se pueden usar para preparar compuesto cristalino Ia como se describe aquí.
En aún otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar el complejo cristalino
E07784499
28-10-2014
1:1 con la estructura de L-fenilalanina Ik forma 2
imagen22
Compuesto Ik
que incluye las etapas de formar una disolución de L-fenilalanina en agua calentada a una temperatura de alrededor de 75 a alrededor de 85ºC, mezclar la disolución de L-fenilalanina con compuesto I, calentar la disolución resultante a una temperatura de alrededor de 75 a alrededor de 85ºC, y permitir que la disolución resultante se enfríe hasta la temperatura ambiente para formar el compuesto Ik.
Otro aspecto de la invención se refiere a estructuras cristalinas de un compuesto de la fórmula II
imagen23
10 que también se denomina como la estructura cristalina de (S)-propilenglicol ((S)-PG) II, en la que:
R1, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, OH, OR5, alquilo, -OCHF2, -OCF3, -SR5a o halógeno;
R3 y R4 son independientemente hidrógeno, OH, OR5b, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, CF3, -OCHF2, -OCF3, halógeno, -CONR6R6a, -CO2R5c, -CO2H, -COR6b, -CH(OH)R6c, -CH(OR5d)R6d, -CN, -NHCOR5e, -NHSO2R5f, -NHSO2Arilo, -SR5g, -SOR5h, -SO2R5i, -SO2Arilo, o un heterociclo de cinco, seis o
15 siete miembros que puede contener 1 ó 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO2, o R3 y R4, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros anulares que puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, que son N, O, S, SO, y/o SO2;
R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h y R5i son independientemente alquilo; y
R6, R6a, R6b, R6c y R5d son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R6 y R6a,
20 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de cinco, seis o siete miembros anulares que puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, que son N, O, S, SO, y/o SO2.
Además, según la invención, también se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen una estructura cristalina del compuesto II, y procedimientos para preparar tal estructura cristalina II.
Todavía otro aspecto de la invención se refiere a estructuras cristalinas de un compuesto de la fórmula III
imagen24
E07784499
28-10-2014
que también se denomina como la estructura cristalina de (R)-propilenglicol ((R)-PG) III, en la que
R1, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, OH, OR5, alquilo, -OCHF2, -OCF3, -SR5a o halógeno;
R3 y R4 son independientemente hidrógeno, OH, OR5b, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, CF3, -OCHF2, -OCF3, halógeno, -CONR6R6a, -CO2R5c, -CO2H, -COR6b, -CH(OH)R6c, -CH(OR5d)R6d, -CN,
5 -NHCOR5e, -NHSO2R5f, -NHSO2Arilo, -SR5g, -SOR5h, -SO2R5i, -SO2Arilo, o un heterociclo de cinco, seis o siete miembros que puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, que son N, O, S, SO, y/o SO2, o R3 y R4, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros anulares que puede contener 1 a 4 átomos en el anillo, que son N, O, S, SO, y/o SO2;
R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h y R5i son independientemente alquilo; y
10 R6, R6a, R6b, R6c y R5d son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquiloarilo o cicloalquilo, o R6 y R6a, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de cinco, seis o siete miembros anulares que puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, que son N, O, S, SO, y/o SO2.
Además, según la invención, también se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen la estructura cristalina del compuesto III, y procedimientos para preparar tal estructura cristalina III.
15 En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto cristalino (S)-PG de la estructura II, que incluye las etapas de proporcionar un compuesto C (incluyendo cuando R3 o R4 es alquenilo o alquinilo, todos los cuales se pueden preparar usando procedimientos como se describe en la Solicitud U.S. Serie nº 10/745.075, presentada el 23 de diciembre de 2003, Ejemplos 17 a 20), de la estructura
imagen25
Compuesto C, en la que R1, R2, R2a, R3 y R4 son como se describen anteriormente; tratar el compuesto C con un disolvente alcohólico tal como metanol, y base acuosa tal como hidróxido de sodio, y
agua, si es necesario, bajo una atmósfera inerte, y temperatura elevada para formar el compuesto D de la estructura
imagen26
25
Compuesto D
y tratar la mezcla de reacción que contiene el compuesto D con un disolvente orgánico tal como metil t-butil éter, un acetato de alquilo tal como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, o acetato de butilo, y (S)propilenglicol, opcionalmente añadiendo cristales de siembra de (S)-PG compuesto II a la mezcla, para formar (S)-PG
30 compuesto II.
En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar el compuesto cristalino (R)-PG de la estructura III
E07784499
28-10-2014
imagen27
(R)-propilenglicol III
que es similar al procedimiento para preparar (S)-PG II descrito anteriormente, excepto que se emplea (R)propilenglicol en lugar de (S)-propilenglicol. En todavía otro aspecto de la invención, se proporciona un nuevo procedimiento para preparar el compuesto II
imagen28
que incluye la etapa de reducir un compuesto E de la estructura
imagen29
(que se describe en la Solicitud U.S. Serie nº 10/745.075, presentada el 23 de diciembre de 2003) para eliminar el
10 grupo metoxi tratando el compuesto E con un agente reductor, tal como hidruro de trietilsililo y un grupo activante que es un ácido de Lewis tal como BF3•Et2O, y un disolvente orgánico tal como CH3CN, y agua, separar el compuesto de la estructura D y tratar el compuesto D con (S)-propilenglicol en presencia de un disolvente tal como t-butilmetil éter, opcionalmente con cristales de siembra del compuesto II ((S)-PG), para formar una suspensión de cristales de compuesto II ((S)-PG), y separar el compuesto II ((S)-PG).
15 El procedimiento anterior de la invención es una operación en un solo recipiente que minimiza la producción de intermedios.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La invención se ilustra con referencia a los dibujos que se acompañan descritos a continuación.
La FIGURA 1 muestra los patrones de difracción de rayos X de polvo calculado (simulado a 25ºC) y 20 observado (experimental a temperatura ambiente) de la estructura cristalina de (S)-PG Ia, forma SC-3.
La FIGURA 2 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo observado (experimental a temperatura ambiente) de la estructura cristalina de (R)-PG Ib.
La FIGURA 3 muestra el espectro de CPMAS de RMN 13C para la estructura cristalina de (S-PG) Ia forma SC
3.
25 La FIGURA 4 muestra el espectro de CPMAS de RMN 13C para la estructura cristalina de (R-PG) Ib.
La FIGURA 5 muestra una curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la estructura cristalina de (S)-PG de Ia, forma SC-3.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E07784499
28-10-2014
La FIGURA 6 muestra una curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la estructura cristalina de (R)-PG de Ib, forma SD-3.
La FIGURA 7 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la estructura cristalina de (S)-PG del compuesto de forma Ia, forma SC-3.
La FIGURA 8 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la estructura cristalina de (R)-PG de Ib.
La FIGURA 9 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo observado (experimental a temperatura ambiente) de la estructura cristalina del solvato de 1,4-butino-diol If.
La FIGURA 10 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo observado (experimental a temperatura ambiente) de la estructura cristalina del solvato de dimetanol Ig.
La FIGURA 11 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la estructura cristalina del solvato de 1,4-butino-diol If.
La FIGURA 12 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la estructura cristalina del solvato de dimetanol de Ib.
La FIGURA 13 es una representación esquemática de un montaje de reacción continua.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona, al menos en parte, estructuras cristalinas del compuesto I como un nuevo material.
La expresión “farmacéuticamente aceptable”, como se usa aquí, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otras complicaciones problemáticas proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. En ciertas realizaciones preferidas, las estructuras cristalinas del compuesto I de la invención está en forma sustancialmente pura. La expresión “sustancialmente pura”, como se usa aquí, significa un compuesto que tiene una pureza mayor que 90%, incluyendo, por ejemplo, alrededor de 91%, alrededor de 92%, alrededor de 93%, alrededor de 94%, alrededor de 95%, alrededor de 96%, alrededor de 97%, alrededor de 98%, alrededor de 99%, y alrededor de 100%.
La capacidad de un compuesto para existir en diferentes estructuras cristalinas se conoce como polimorfismo. Como se usa aquí, “polimorfo” se refiere a formas cristalinas que tienen la misma composición química pero diferentes ordenaciones espaciales de las moléculas, átomos, y/o iones que forman el cristal. Aunque los polimorfos tienen la misma composición química, difieren en el empaquetamiento y la ordenación geométrica, y pueden mostrar diferentes propiedades físicas tales como punto de fusión, forma, color, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad, disolución, y similares. Dependiendo de su relación temperatura-estabilidad, dos polimorfos pueden ser monotrópicos o enantiotrópicos. Para un sistema monotrópico, la estabilidad relativa entre las dos fases sólidas permanece sin cambio a medida que cambia la temperatura. Por el contrario, en un sistema enantiotrópico, existe una temperatura de transición a la que se invierte la estabilidad de las dos fases. (Theory and Origin of Polymorphism en “Polymorphism in Pharmaceutical Solids” (1999) ISBN:)-8247-0237).
Las muestras de las estructuras cristalinas de la invención se pueden proporcionar con homogeneidad de fase sustancialmente pura, indicando la presencia de una cantidad dominante de una estructura cristalina única y opcionalmente cantidades minoritarias de una o más estructuras cristalinas adicionales. La presencia de más de una estructura cristalina de la invención en una muestra se puede determinar mediante técnicas tales como difracción de rayos X de polvo (PXRD) o espectroscopía de resonancia magnética nuclear del estado sólido (SSNMR). Por ejemplo, la presencia de picos extra en la comparación de un patrón de PXRD medido experimentalmente (observado) con un patrón de PXRD simulado (calculado) puede indicar más de una estructura cristalina en la muestra. El PXRD simulado se puede calcular a partir de los datos de rayos X de cristal único. (Véase Smith, D.K., “A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns”, Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196, abril 1963; véase también Yin. S., Scaringe, R.P., DiMarco, J., Galella, M. y Gougoutas, J.Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80). Preferiblemente, la estructura cristalina tiene homogeneidad de fase sustancialmente pura como se indica por menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, y más preferiblemente menos de 2% del área de pico total en el patrón de PXRD medido experimentalmente que surge de los picos extra que están ausentes del patrón de PXRD simulado. Lo más preferido es una estructura cristalina de la invención que tiene homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de 1% del área de pico total en el patrón de PXRD medido experimentalmente que surge de los picos extra que están ausentes del patrón de PXRD simulado.
Las diversas estructuras cristalinas de la invención descritas aquí pueden ser distinguibles entre sí mediante el uso de diversas técnicas analíticas conocidas por alguien de pericia normal en la técnica. Tales técnicas incluyen, pero no se limitan a, espectroscopía de resonancia magnética nuclear del estado sólido (SSNMR), difracción de rayos X de
5
10
15
20
25
30
E07784499
28-10-2014
polvo (PXRD), calorimetría diferencial de barrido (DSC), y/o análisis termogravimétrico (TGA).
PREPARACIÓN DE ESTRUCTURAS CRISTALINAS
Las estructuras cristalinas de la invención se pueden preparar mediante una variedad de métodos, incluyendo, por ejemplo, cristalización o recristalización en un disolvente adecuado, sublimación, crecimiento a partir de una masa fundida, transformación en estado sólido a partir de otra fase, cristalización de un fluido supercrítico, y pulverización por chorro. Las técnicas para cristalización o recristalización de estructuras cristalinas en una mezcla de disolventes incluyen, por ejemplo, evaporación del disolvente, disminución de la temperatura de la mezcla de disolventes, sembrar con cristales una mezcla de disolventes sobresaturada de la molécula y/o sal, liofilización de la mezcla de disolvente, y adición de antidisolventes (contradisolventes) a la mezcla de disolventes. Se pueden emplear técnicas de cristalización de alto rendimiento para preparar estructuras cristalinas, incluyendo polimorfos.
Los cristales de fármacos, incluyendo polimorfos, los métodos de preparación, y la caracterización de cristales de fármacos se discuten en Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, Y J.G. Stowell, 2ª Edición, SSCI, West Lafayette, Indiana, 1999.
Se pueden añadir cristales de siembra a cualquier mezcla de cristalización, para promover la cristalización. Como estará claro para el experto, la siembra se usa como un medio para controlar el crecimiento de una estructura cristalina particular, o como un medio para controlar la distribución de tamaños de partículas del producto cristalino. En consecuencia. el cálculo de la cantidad de cristales de siembra necesaria depende del tamaño del cristal de siembra disponible y del tamaño deseado de una partícula media del producto, como se describe, por ejemplo, en “Programmed cooling of batch crystallizers”, J.W. Mullin y J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. En general, se necesitan cristales de siembra de pequeño tamaño para controlar de forma eficaz el crecimiento de cristales en el lote. Los cristales de siembra de pequeño tamaño se pueden generar tamizando, moliendo, o micronizando cristales más grandes, o mediante microcristalización de disoluciones. Se debe de tener cuidado de que la molienda o micronización de los cristales no dé como resultado ningún cambio en la cristalinidad de la estructura cristalina deseada (es decir, cambio a amorfa o a otro polimorfo).
Como se usa aquí, la expresión “temperatura ambiente” o “RT” representa una temperatura ambiente de 20 a 25ºC (68-77ºF).
En general, a la hora de preparar el compuesto cristalino Ia como se describe más abajo, se empleará un disolvente
o disolventes para permitir la formación del compuesto cristalino Ia, que tenga preferiblemente una densidad aparente como se describe más abajo.
El compuesto cristalino de la estructura Ia (S-PG) SC-3 de la invención, preparado según la siguiente reacción comprimida, se muestra en el Esquema I.
imagen30
E07784499
28-10-2014
Como se observa en el Esquema I, el compuesto B o If o Ig (colectivamente denominados como compuesto B), en el que el compuesto B está en forma de un sólido amorfo o sólido cristalino (If o Ig), se trata con un agente reductor tal como hidruro de sililo, preferiblemente un hidruro de alquilsililo, más preferiblemente trietilsilano (o hidruro de trietilsililo), en presencia de un grupo activante que es un ácido de Lewis, tal como BCl3 • Me2S, BBr3, BF3OEt2, BCl3,
o BF3 • 2CH3COOH, preferiblemente BF3OEt2 o BF3 • 2CH3COOH, y un disolvente orgánico tal como CH3CN, CH3CN/tolueno o CH3CN/diclorometano, cloruro de metileno o agua, a una temperatura en el intervalo de alrededor de -15 a alrededor de 25ºC, preferiblemente de alrededor de 5 a alrededor de 10ºC, para reducir el compuesto B y formar el compuesto base correspondiente I
imagen31
10 que se separa de la mezcla de reacción y se trata con (S)-propilenglicol ((S)-PG) y un disolvente orgánico tal como un acetato de alquilo como se expone aquí anteriormente, preferiblemente acetato de isopropilo, o t-butil metil éter (MTBE), y opcionalmente cristales de siembra del compuesto ((S)-PG) Ia (relación molar de cristales de siembra Ia:compuesto B en el intervalo de alrededor de 0,1 a alrededor de 10%, preferiblemente de 0,5% a alrededor de 3%), para formar una suspensión cristalina del compuesto ((S)-PG) Ia, y se separa compuesto cristalino ((S)-PG) Ia de la
15 suspensión cristalina.
Al llevar a cabo la reacción comprimida anterior del Esquema I, el agente reductor de sililo se empleará en una relación molar a compuesto B en el intervalo de alrededor de 1,2:1 a alrededor de 4,5:1, preferiblemente de alrededor de 2:1 a alrededor de 4:1, mientras que el grupo activante (ácido de Lewis) se empleará en una relación molar al agente reductor de sililo en el intervalo de alrededor de 1,2:1 a alrededor de 4,5:1, preferiblemente de alrededor de
20 2:1 a alrededor de 4:1. (S)-propilenglicol ((S)-PG) se empleará en una relación molar a compuesto B en el intervalo de alrededor de 0,9:1 a alrededor de 1,5:1, preferiblemente de alrededor de 0,98:1 a alrededor de 1,2:1; el agua se empleará en una relación molar al (S)-PG en el intervalo de alrededor de 0,95:1 a alrededor de 5:1, preferiblemente de alrededor de 0,99:1 a alrededor de 2:1.
El compuesto cristalino de la estructura Ia ((S)-PG) forma SC-3 de la invención también se puede preparar según el 25 Esquema de reacción II expuesto a continuación.
E07784499
28-10-2014
imagen32
en el que el compuesto A se trata con un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol o alcohol isopropílico, preferiblemente metanol, agua y base acuosa tal como un hidróxido de metal alcalino tal como NaOH, KOH o LiOH, preferiblemente NaOH, preferiblemente en una atmósfera inerte tal como nitrógeno, a una temperatura elevada en el
5 intervalo de alrededor de 50 a alrededor de 85ºC, preferiblemente de alrededor de 60 a alrededor de 80ºC, para formar el compuesto I.
La base acuosa se empleará en una relación molar de compuesto A en el intervalo de alrededor de 3,5:1 a alrededor de 5,5:1, preferiblemente de alrededor de 3:1 a alrededor de 5:1.
La mezcla de reacción que contiene el compuesto I se trata con un disolvente orgánico tal como metil-butil éter
10 (MTBE) o un acetato de alquilo como se describe anteriormente, preferiblemente acetato de isopropilo, o MTBE, para separar el compuesto I, que se trata con (S)-propilenglicol para formar una suspensión espesa que contiene producto cristalino Ia (S)-PG, forma SC-3. Opcionalmente, se añaden a la mezcla de reacción cristales de siembra del compuesto ((S)-PG) Ia. El compuesto cristalino Ia se separa de la suspensión empleando procedimientos convencionales; por ejemplo, la suspensión del compuesto Ia se trata con un disolvente orgánico tal como
15 ciclohexano, iso-octano o metilciclohexano, preferiblemente ciclohexano, y se recupera el compuesto cristalino Ia.
Al llevar a cabo la formación del compuesto Ia, el (S)-PG se emplea en una relación molar a compuesto I con el intervalo de alrededor de 0,9:1 a alrededor de 1,5:1, preferiblemente de alrededor de 0,98:1 a alrededor de 1,2:1.
Como se indica aquí anteriormente, el solvato de (R)-propilenglicol Ib del compuesto I se puede preparar de manera similar al solvato de (S)-propilenglicol correspondiente Ia, excepto que se usa (R)-propilenglicol en lugar de (S)
20 propilenglicol.
El procedimiento de la invención para preparar la forma de mono-EtOH-dihidrato (etanol o EtOH/estructura) SA-1 (compuesto Ic) se muestra en el Esquema III más abajo.
E07784499
28-10-2014
imagen33
en el que el compuesto A se disuelve en etanol calentando hasta ebullición, añadiendo después agua en una relación en volumen al etanol en el intervalo de alrededor de 1:1 a alrededor de 3:1, preferiblemente de alrededor de 1,5:1 a alrededor de 2,5:1. Se añade etanol, y la mezcla se enfría hasta una temperatura en el intervalo de alrededor de
5 10ºC a alrededor de -30ºC, preferiblemente de alrededor de -15ºC a alrededor de -25ºC. El compuesto Ic se recupera como cristales del mono-EtOH-dihidrato.
El procedimiento de la invención para preparar las estructuras de etilenglicol dihidrato forma SB-1 y forma SB-2 (compuestos Id y Ie, respectivamente) se lleva a cabo según lo siguiente.
La forma SB-1 del compuesto Id se prepara disolviendo el compuesto A en etilenglicol acuoso (agua:etilenglicol de
10 alrededor de 1:1 a alrededor de 0,4:1, preferiblemente de alrededor de 0,7:1 a alrededor de 0,5:1), calentando a una temperatura en el intervalo de alrededor de 35 a alrededor de 55ºC, preferiblemente de alrededor de 40 a alrededor de 50ºC, durante alrededor de 1,5 a alrededor de 2 horas, preferiblemente de alrededor de 0,30 min. a alrededor de 1 hora. La mezcla se enfría hasta una temperatura en el intervalo de alrededor de 10 a alrededor de 22ºC, preferiblemente de alrededor de 14 a alrededor de 16ºC, y los cristales de siembra de los cristales de mono-EtOH
15 dihidrato Ic o los cristales de etilenglicol dihidrato forma SB-1 Id se añaden en una relación molar a compuesto A en el intervalo de alrededor de 0,1 a alrededor de 10%, preferiblemente de alrededor de 0,5 a alrededor de 3%, para formar el cristal de etilenglicol dihidrato forma SB-1 Id.
Según la presente invención, el cristal de etilenglicol dihidrato forma SB-2 Ie se forma disolviendo el compuesto A en etilenglicol acuoso (agua:etilenglicol de alrededor de 1:1 a alrededor de 0,4:1, preferiblemente de alrededor de 0,7:1 a 20 alrededor de 0,5:1), calentando a una temperatura en el intervalo de alrededor de 35 a alrededor de 55ºC, preferiblemente de alrededor de 40 a alrededor de 50ºC, durante alrededor de 1,5 a alrededor de 2 horas, preferiblemente de alrededor de 0,30 min. a alrededor de 1 hora. La mezcla se enfría hasta una temperatura en el intervalo de alrededor de 10 a alrededor de 30ºC, preferiblemente de alrededor de 20 a alrededor de 25ºC, y se añaden cristales de siembra de los cristales de etilenglicol dihidrato forma SB-2 Ie en una relación molar a compuesto
25 A en el intervalo de alrededor de 0,1 a alrededor de 10%, preferiblemente de alrededor de 0,5 a alrededor de 3%, para formar el cristal de etilenglicol dihidrato forma SB-2 Ie.
El procedimiento de la invención para preparar la forma cristalina del compuesto B, esto es, If, se lleva a cabo según el Esquema IV expuesto más abajo.
El solvato de 1,4-butino-diol cristalino If de la invención se prepara según el siguiente Esquema IV de reacción.
5
10
15
20
25
30
E07784499
28-10-2014
imagen34
en el que el compuesto B no cristalino (que se puede preparar como se describe en la solicitud de patente U.S. Serie nº 10/745.075 presentada el 23 de diciembre de 2003, o en la patente U.S. nº 6.515.117), preferiblemente en forma sustancialmente pura (por ejemplo 50 a 100% pura), se mezcla con tolueno/acetato de alquilo (tal como acetato de etilo), y la mezcla se calienta hasta una temperatura en el intervalo de alrededor de 50 a alrededor de 70ºC, preferiblemente de alrededor de 55 a alrededor de 65ºC, se añade 2-butino-1,4-diol y se calienta como antes hasta que se disuelve el diol, se añaden cristales de siembra del compuesto If, y la mezcla se enfría para formar cristales del compuesto If.
En un procedimiento alternativo para preparar el compuesto cristalino If, el compuesto B se disuelve en un acetato de alquilo (tal como acetato de butilo) o una mezcla de acetato de alquilo/heptano (0,5:1 a 1,5:1) a una temperatura elevada en el intervalo de alrededor de 50 a alrededor de 70ºC, preferiblemente de alrededor de 55 a alrededor de 65ºC, se añade 1,4-butino-diol, y la mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente para formar cristales del compuesto If.
En una realización preferida, el compuesto If se cristaliza en una mezcla de compuesto B y tolueno/acetato de alquilo (por ejemplo acetato de etilo) que contiene una relación en volumen de tolueno a acetato de alquilo en el intervalo de alrededor de 1:1 a alrededor de 19:1, preferiblemente de alrededor de 4:1 a alrededor de 9:1. La mezcla de tolueno/acetato de alquilo incluirá suficiente tolueno para proporcionar una relación molar con compuesto B en el intervalo de alrededor de 40:1 a alrededor de 90:1, preferiblemente de alrededor de 60:1 a alrededor de 80:1, para permitir la formación del solvato de 1,4-butino-diol If.
La cristalización para formar el solvato de 1,4-butino-diol If se puede efectuar más fácilmente empleando cristales de siembra del compuesto If en una cantidad de alrededor de 0,1 a alrededor de 10%, preferiblemente de alrededor de 0,5 a alrededor de 3%, basado en el peso del compuesto de partida B.
En otra realización preferida, el compuesto If (que puede estar purificado o no) se cristaliza en una mezcla de compuesto B y acetato de alquilo/heptano (preferiblemente acetato de butilo/tolueno) opcionalmente sembrando con cristales de siembra del compuesto cristalino If empleando de alrededor de 0,1 a alrededor de 10%, preferiblemente de alrededor de 0,5 a alrededor de 3% de cristales de siembra de If basado en el peso del compuesto de partida B. El acetato de alquilo se empleará en una relación en volumen con heptano en el intervalo de alrededor de 0,5:1 a alrededor de 2:1, preferiblemente de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:1,5.
El solvato de 1,4-butino-diol cristalino If también se puede preparar en un procedimiento continuo como se muestra en el Esquema IVA.
La síntesis del solvato If implica dos etapas secuenciales con el compuesto E y el compuesto D: (1) litiación del compuesto E para generar un intermedio litiado G, y (2) acoplamiento del intermedio litiado G con el compuesto D.
E07784499
28-10-2014
imagen35
Haciendo referencia ahora a la Figura 22, se muestra un diagrama de flujo del procedimiento esquemático (similar al descrito en la patente U.S. nº 7.164.015). En esta realización, todo el proceso para preparar el compuesto If como se muestra en el Esquema IVA se realiza en condiciones no criogénicas. Un agente reaccionante aromático E que tiene 5 un grupo adecuado para el intercambio de Li y de halógeno se almacena en una primera vasija 1 a temperatura ambiente. Se alimenta un reactivo de litio Q a una segunda vasija 2, también a temperatura ambiente. El agente reaccionante aromático E y el reactivo de litio Q se transfieren de las vasijas 1 y 2 vía bombas 3 y 4, respectivamente, a una primera mezcladora 5 estática encamisada. La temperatura de una reacción para producir una especie aniónica litiada está regulada de alrededor de -30ºC a alrededor de 20ºC, en la primera mezcladora 5
10 por un enfriador 6.
La especie aniónica litiada G así formada se alimenta directamente de la primera mezcladora 5 a una segunda mezcladora estática 22 a lo largo de una línea 19 de transferencia convencional. Se alimenta un agente reaccionante sustituido con carbonilo D a una tercera vasija 20 a temperatura ambiente y se transfiere vía la bomba 21 a través del enfriador 26, en el que se enfría hasta una temperatura en el intervalo de alrededor de -10 a alrededor de -30ºC, y
15 después se hace pasar a la segunda mezcladora 22 estática encamisada. Una reacción para producir un producto de glucósido H está regulada en la segunda mezcladora 22 con un segundo enfriador 23.
Se produce el procesamiento adicional en condiciones de glucosilación, en el que se alimenta H a un reactor convencional 25 en el que se trata con ácido en un disolvente alcohólico, preferiblemente MSA/MeOH o HCl/MeOH, para formar H’ (hemicetal desililado), que se convierte posteriormente en glucósido B. El tratamiento adicional
20 posterior y la extracción nuevamente y cristalización con 2-butino-1,4-diol (J) en tolueno/EtOAc produce el producto cristalino If. El reactor 25 se puede mantener a temperatura ambiente o a otra temperatura no criogénica durante el transcurso de cualesquiera reacciones subsiguientes.
El reactivo de litio usado es deseablemente un reactivo de organolitio. Los reactivos de organolitio adecuados incluyen n-BuLi, s-BuLi y t-BuLi. Otros serán manifiestos para aquellos que tengan pericia normal en la técnica.
25 Tras terminar la reacción, el producto deseado If se puede aislar y purificar según técnicas ampliamente conocidas en el campo de la química orgánica (por ejemplo precipitación, extracción con disolventes, recristalización, y cromatografía). El compuesto desprotegido If puede ser él mismo un intermedio útil o un producto final. El compuesto If se puede hacer reaccionar adicionalmente para obtener sales de adición de ácidos o sales de bases farmacéuticamente aceptables del mismo, usando métodos que serán conocidos por aquellos que tengan pericia
30 normal en la técnica.
5
10
15
20
25
30
35
E07784499
28-10-2014
La temperatura y el tiempo de reacción son dos parámetros importantes en el diseño del procedimiento continuo mostrado en el Esquema IVA: la litiación se puede hacer funcionar de forma continua de -30ºC (o inferior) hasta 20ºC (o superior), preferiblemente de alrededor de -17º a alrededor de -10ºC, con minutos a segundos de tiempo de reacción. Para la reacción de acoplamiento subsiguiente, la corriente de derivado litiado G se mezcla adicionalmente con la corriente del compuesto D (la tercera alimentación) en una mezcladora. El flujo mixto se puede enviar entonces a un reactor de flujo si se necesita tiempo de reacción adicional para la terminación. La reacción de acoplamiento se puede operar de forma continua a mayores temperaturas, de -30ºC a -10ºC (o superior), preferiblemente de alrededor de -30º a alrededor de -20ºC, con minutos a segundos de tiempo de reacción. La corriente de acoplamiento se envía entonces a un reactor discontinuo para reacciones posteriores como se describe aquí. Con el procesamiento continuo, las reacciones tanto de litiación como de acoplamiento se pueden integrar bien y operar a mayores temperaturas utilizando reactores de flujo más pequeños con control eficiente de la temperatura, en comparación con reactores por lotes criogénicos, en escala.
La temperatura de operación de la litiación continua en el procedimiento anterior puede ser tan alta como 20ºC (no limitada a ella), preferiblemente -17 a -10ºC, mientras genera >95 RAP, del intermedio litiado deseado G.
En la reacción de acoplamiento, el producto de acoplamiento del procedimiento anterior a -20ºC a -30ºC, osciló preferiblemente en 70-79 RAP.
El compuesto If se puede emplear para preparar el intermedio cristalino A como se muestra en el Esquema IVB.
imagen36
Haciendo referencia al Esquema IVB, el compuesto sólido If, DMAP sólida, acetonitrilo líquido, y anhídrido acético líquido se calientan hasta una temperatura en el intervalo de alrededor de 70 a alrededor de 85ºC, y se mantienen hasta que la reacción está terminada.
El lote se enfría (por ejemplo 5ºC). A la mezcla de reacción se añade trietilsilano y complejo de trifluoruro de boro con ácido acético u otro ácido de Lewis (como se describe con respecto al Esquema I). Tras terminar la reacción, se añade acetona u otro disolvente. El lote se calienta (por ejemplo de alrededor de 20 a alrededor de 30ºC) y se mantiene hasta que se consume el trietilsilano. Se añade NH4OAc acuoso y el lote se mezcla, y se deja sedimentar hasta que se forman las fases superior e inferior. El volumen del lote de producto en la fase superior rica se reduce separando por destilación acetonitrilo hasta agitación mínima. Se añade SDA3A etanol a temperatura elevada (> 60ºC).
El producto A cristalina enfriando o enfriando con siembra (5% en peso basado en el compuesto If molido en húmedo, molido con chorro de nitrógeno, o un lote previo).
El producto se recristaliza como una torta húmeda o seca en SDA3A etanol.
El solvato cristalino de dimetanol Ig de la invención se prepara según el siguiente Esquema V de reacción.
ESQUEMA V
imagen37
Compuesto B Ig Cristalino
5
10
15
20
25
30
E07784499
28-10-2014
en el que el compuesto no cristalino B (que se puede preparar como se describe en la solicitud de patente U.S. Serie nº 10/745.075, presentada el 23 de diciembre de 2003, o en la patente U.S. nº 6.515.117), preferiblemente en forma sustancialmente pura (50 a 100% pura), se disuelve en metanol, una mezcla de metanol/tolueno, o una mezcla de metanol/tolueno/heptano, una mezcla de metanol/metil t-butil éter (MTBE)/heptano, o una mezcla de metanol/tolueno/acetato de etilo u otro acetato de alquilo con agitación, para formar una suspensión blanca que contiene solvato cristalino de dimetanol Ig. El solvato cristalino de dimetanol Ig se puede recuperar de la suspensión usando procedimientos convencionales, tal como filtración.
El procedimiento anterior se puede llevar a cabo a temperatura ambiente, aunque se pueden emplear temperaturas elevadas de hasta alrededor de 20-25ºC para potenciar la cristalización.
En una realización preferida, el compuesto Ig se cristaliza en una mezcla de metanol/tolueno que contiene una relación en volumen de metanol a tolueno en el intervalo de alrededor de 6:1 a alrededor de 1:1, preferiblemente de alrededor de 3:1 a alrededor de 5:1. La mezcla de metanol/tolueno incluirá suficiente metanol para proporcionar una relación molar con el compuesto B en el intervalo de alrededor de 80:1 a alrededor de 10:1, preferiblemente de alrededor de 40:1 a alrededor de 20:1, para permitir la formación del solvato de dimetanol Ig.
La cristalización para formar solvato de dimetanol Ig se puede efectuar más fácilmente empleando cristales de siembra del compuesto Ig en una cantidad de alrededor de 0,1 a alrededor de 10%, preferiblemente de 0,5 a alrededor de 3% basado en el peso de compuesto de partida B.
En otra realización preferida, el compuesto Ig (que puede estar purificado o no) se cristaliza en una mezcla de metanol/tolueno/heptano con siembra con cristales de siembra de compuesto cristalino Ib empleando de alrededor de 0,1 a alrededor de 10%, preferiblemente de alrededor de 0,5 a alrededor de 3% basado en el peso de compuesto de partida B. El metanol se empleará en una relación en volumen con tolueno en el intervalo de alrededor de 1:0,5 a alrededor de 1:6, preferiblemente de alrededor de 1:1,5 a alrededor de 1:2,5, y una relación en volumen de heptano:tolueno en el intervalo de alrededor de 2:1 a alrededor de 0,5:1, preferiblemente de alrededor de 1,3:1 a alrededor de 0,5:1.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para describir la invención con más detalle. Estos ejemplos, que exponen el mejor modo actualmente contemplado para llevar a cabo la invención, están destinados a ilustrar la invención.
La preparación de compuestos de fórmula I se describe generalmente en la patente U.S. 6.414.126, y se describe específicamente en el Esquema 1 y en el Ejemplo 1 de la patente U.S. 5.515.117, patente U.S. 6.414.126, y patente
U.S. 5.515.117. Las formas estables de compuestos de fórmula (I) se pueden cristalizar como solvatos (por ejemplo, hidratos).
EJEMPLOS
PREPARACIÓN DE ESTRUCTURAS CRISTALINAS
EJEMPLO 1
Preparación de Estructura de (S)-Propilenglicol ((S)-PG) -Forma SC-3 -Fórmula Ia
imagen38
El Compuesto A se puede preparar como se describe en el Ejemplo 1, Parte E, de la patente U.S. 6.515.117.
Un reactor de vidrio de 10 l equipado con un termopar y una entrada de nitrógeno se cargó con MeOH (1,25 l), agua desionizada (3,6 l) seguido de NaOH acuoso al 50% (205,9 ml, 3,899 moles). La disolución residual de NaOH en el
5
10
15
20
25
30
E07784499
28-10-2014
cilindro de medida se transfirió con agua (94 ml) a la vasija de reacción. Se añadió Compuesto A (503,11 g, 0,872 moles), y la mezcla se agitó y se calentó hasta 68ºC durante 1,5 h. Después de 1 h, la temperatura del baño de circulación se redujo desde 80 hasta 70ºC; la temperatura interna se puso a 65ºC. Después de un total de 3 h, la HPLC1 indicó la terminación de la reacción, Compuesto I AP ∼99,5. Después de que la mezcla se enfrió hasta 25ºC, se añadió acetato de isopropilo (2,5 l). La mezcla se agitó durante 10 minutos, y después la capa acuosa se separó (pH = 12,5), y la capa orgánica se lavó con agua (1 l). Durante este lavado, el pH del sistema bifásico se ajustó hasta 6,0 con HCl conc. (5,0 ml), y después la capa acuosa se separó.2 La capa orgánica se recogió en una vasija separada. El reactor se lavó con agua (2 l), con MeOH (2 l), y se inundó con gas nitrógeno. La disolución húmeda de compuesto B se volvió a cargar en el reactor, y se introdujo (S)-propilenglicol ((S)-PG) (67,03 g, 0,872 moles). Opcionalmente, se pueden añadir cristales de siembra de (S)-PG Ia en esta etapa. La cristalización instantánea produjo una suspensión espesa. Después de agitar durante 1 h, se añadió rápidamente ciclohexano (2,5 l) durante 10 minutos, y la agitación se continuó durante 21 h. El producto se filtró a través de un papel de filtro (Whatman #5, diámetro del embudo Buchner 24”). La filtración fue rápida y tardó alrededor de 15 minutos. La torta del filtro se lavó con una mezcla (1:1) de MTBE/ciclohexano (2 x 1 l), y se secó con succión durante 0,5 h. El sólido se transfirió a una bandeja de Pyrex y se secó a vacío (25 mm Hg) en un horno a 25-30ºC durante dos días, hasta que el análisis del agua mediante KF correspondió a monohidrato (3,6% en peso). El producto (S)-PG Ia (0,425 kg, rendimiento 97%) se obtuvo como un sólido blanco níveo, HPLC3 AP 99,7.
Los cristales de siembra se pueden preparar disolviendo compuesto I en un disolvente tal como MTBE y tratando la disolución resultante con (S)-propilenglicol, y procediendo como se describe anteriormente sin el uso de siembra.
1HPLC: Columna: YMC ODS-A (C-18) S3, 4,6 x 50 mm. Disolvente A: H3PO4 ac. al 0,2%. Disolvente B: 90% de CH3CN/10% de H2O %B de partida = 0, %B final = 100. Tiempo de gradiente 8 min.; tiempo de mantenimiento 3 min. Tiempo de parada de integración 11,0 min. Caudal 2,5 ml/min. Longitud de onda UV 220 nm.
2Se realizó la neutralización antes de la división de fases, para prevenir la contaminación del producto con NaOH. La estructura (S)-PG preparada sin neutralización fue ligeramente básica [pH 8,3 de una suspensión sometida a ultrasonidos en agua (20 mg/ml)].
3Método de HPLC: fase móvil A: 0,05% de TFA en H2O. Fase móvil B: 0,05% de TFA en CAN. Columna: YMC Hydrosphere 4,6 x 150 (3 ). Gradiente: 30-90% de B durante 45 minutos, mantenido 5 minutos; de nuevo hasta 30% de B y reequilibrado durante 10 min. Longitud de onda: 220 nm. Volumen de inyección: 10 l. Temperatura: ambiente
EJEMPLO 1A
Estructura de (S)-propilenglicol ((S)-PG) -forma SC-3 -Fórmula Ia
imagen39
E07784499
28-10-2014
Procedimiento Se cargaron 20 g de compuesto A a un reactor a temperatura y presión ambientes. Se añadieron al reactor 30 ml de metanol y 49,75 ml de NaOH 3N, y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC o a reflujo, y se mantuvo alrededor de 2-3 horas para terminar la reacción < 0,5 AP. El lote se enfrió hasta 20ºC, y se neutralizó hasta pH 6,0-7,5 usando
5 HCl conc. o ácido acético 1N (requiere aportación de 1 ml/g). Extracción El producto se extrajo de la mezcla de reacción en 100 ml de acetato de isopropilo, la fase acuosa se dividió, y la
fase orgánica se lavó con agua hasta conductividad < 10 mS (aportación de 4 ml/g). La fase acuosa se dividió. Cristalización 10 Se añadieron 2,8 g (1,05 eq.) de (S)-(+)-1,2-propanodiol a la mezcla de reacción. El lote se sembró con 0,1 g de semillas de compuesto I. Se añadieron 160 ml de ciclohexano y el lote se enfrió a una temperatura desde la
temperatura ambiente hasta 5ºC. El lote se dejó agitar a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 5ºC al menos 1 hora antes del aislamiento. Aislamiento y secado
15 Cada carga de torta aislada se lavó con una mezcla 50/50 en volumen de acetato de isopropilo/ciclohexano. La torta se secó a 30ºC en un horno de vacío hasta el vacío completo. (La torta está seca cuando KF = 3,6% -4,1 %). Rendimiento = 84% (sin corregir) Pureza típica = 99,81 AP Contenido de PG típico = 15,1 -15,8% mediante GC 20 EJEMPLO 2 Preparación de Estructura de (R)-Propilenglicol -Ib
imagen40
(R)-propilenglicol Ib La estructura de (R)-propilenglicol se preparó usando el mismo procedimiento como se describe anteriormente para
25 la estructura de (S)-propilenglicol Ia (Ejemplo 1), excepto que se usó (R)-propilenglicol en lugar de (S)-propilenglicol. EJEMPLO 3 Preparación de mono-EtOH-dihidrato (Estructura de Etanol o EtOH) -forma SA-1 -Fórmula Ic
E07784499
28-10-2014
imagen41
Se disolvió Compuesto A (1,0 g) en EtOH (3,0 ml) calentando hasta ebullición, y la disolución se diluyó con agua (7 ml). Se añadió 1 ml de EtOH, y la mezcla se dividió en tres porciones para cristalización a 20ºC, 5ºC y -20ºC. Después de enfriar hasta -10 a -20ºC, se formaron cristales que tienen un P.f. 40-41ºC.
EJEMPLOS 4 y 5
Preparación de estructura de etilenglicol formas SB-1 y SB-2-formulación Id y Ie, respectivamente
imagen42
Para obtener la forma polimórfica del cristal de etilenglicol dihidrato forma SB-1 Id, se disolvió el compuesto A (0,5 g) en etilenglicol acuoso (0,3 ml de agua:0,5 ml de etilenglicol) calentando a 45ºC durante 30 min. Con el enfriarmiento
10 hasta la temperatura ambiente, se añadieron semillas del SB-1 (10 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, para proporcionar un sólido cristalino blanco. Los cristales se filtraron, se lavaron con agua y se secaron. Para obtener la forma polimórfica de cristales de siembra de etilenglicol dihidrato forma SB-1 Id, el compuesto A se disolvió en etilenglicol acuoso se añadieron cristales de (S)-propilenglicol forma SC-3 Ia para obtener el cristal de etilenglicol dihidrato forma SB-1 Id (Ejemplo 4). Estos cristales se filtraron y se lavaron con agua en exceso.
15 Para obtener la forma polimórfica del cristal de etilenglicol dihidrato forma SB-2 Ie (Ejemplo 5), el Compuesto A se disolvió en etilenglicol acuoso, mediante calentamiento. Con el enfriamiento, se añadieron cristales de mono-EtOHdihidrato forma SA-1 Ic para obtener el cristal de etilenglicol dihidrato forma SB-2 Ie (Ejemplo 5). Estos cristales se filtraron y se lavaron con agua en exceso.
RMN 1H para las formas SB-1 y SB-2: RMN 1H (400 MHz, DMSO)  1,29 (t, 3H, J = 6,98 Hz, -CH3) 3,15 (m, 4H,),
20 3,33 (bs, 6H, -CH2), 3,42 (m, 3H), 3,6 (bdd, J = 11,4 Hz, 1H), 3,9 (bm, 5H, H-1, -2CH2), 4,43 (t, 1H, J = 7,4 Hz, OH), 4,86 (d, 1H, J = 2,4, OH), 4,95 (q, 1 H, -OH), 6,82 (d, 2H, J = 11,47 Hz, Ar-H), 7,8 (d, 2H, J = 11,4 Hz, Ar-H), 7,22 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 11,4 Hz, Ar-H), 7,35 (t, 2H, J= 10,96, Ar-H; RMN 13C (400 MHz, DMSO)  12,49, 59,16, 60,61, 60,69, 68,10, 72,51, 76,11, 78,51, 79,02, 112,09, 125,16, 126,47, 127,38, 128,61, 129,02, 129,73, 135,62, 137,48, 154,70.
25 EJEMPLO 6
Preparación de solvato de (S)-PG forma SC-3 Ia
E07784499
28-10-2014
imagen43
A acetonitrilo (12 ml), a una temperatura del lote de 8-10ºC en una atmósfera de nitrógeno, se cargó trifluoruro de boro-eterato de dietilo (2,3 ml, 18,4 mmoles) y agua (0,82 ml, 4,6 mmoles). Después de mantener la mezcla anterior durante alrededor de 1 hora, se añadió trietilsilano (3 ml, 18,4 mmoles). La mezcla resultante se mantuvo durante
5 alrededor de 1 hora, y después se añadió compuesto B (preparado como se describe en el Ejemplo 17) en 10 ml acetonitrilo. El lote se mantuvo a 5 hasta 10ºC. Al término de la reacción como se determinó mediante HPLC, la mezcla de reacción se paralizó con acetato de amonio acuoso (24 ml; 85 g) en 200 ml de agua. Las fases se separaron, y la fase orgánica rica en producto se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica rica en producto se concentró a presión reducida.
10 Se mezclaron agua (13 mg, 0,7 mmoles, basado en la aportación de 0,3 g de compuesto B bruto), (S)-propilenglicol (56 mg, 0,7 mmoles), t-butilmetil éter (5 ml, aportación de 17 ml/g de compuesto B), semillas de compuesto Ia (20 mg), y se mantuvo durante 1 h, para formar una suspensión cristalina. Se añadió ciclohexano (10 ml, 33 ml/g de compuesto B (aportación)). El producto cristalino (Ia) se aisló mediante filtración (4-5%), y se secó a vacío a 20-25ºC.
EJEMPLO 7
15 Preparación de solvato de MeOH cristalino Ig
imagen44
Se obtuvieron cristales de solvato de metanol Ig disolviendo el compuesto B puro en metanol y agitando a temperatura ambiente. Se formó una suspensión blanca después de unos pocos días, y se encontró que era solvato de metanol cristalino Ig.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E07784499
28-10-2014
El solvato de di-MeOH cristalino Ig así formado se puede usar en lugar del compuesto B en la preparación del compuesto cristalino Ia como se describe en el Ejemplo 6.
EJEMPLO 8
Preparación de solvato de di-MeOH cristalino Ig a partir del Compuesto B sin purificar en metanol/tolueno 80/20 usando semillas
Se disolvieron 6 g de compuesto B (HPLC AP aproximadamente 80%) en 15 ml de metanol/tolueno 80/20. Se añadieron semillas (alrededor de 1% de compuesto B de partida) de cristales de compuesto Ig, y la mezcla se enfrió para formar una suspensión que contiene cristales.
La suspensión se agitó durante 6 horas antes de aislarla. Se encontró que la torta húmeda era solvato de metanol cristalino If, pero pierde cristalinidad si se deja abierto durante unas pocas horas.
EJEMPLO 9
Preparación de solvato de di-MeOH cristalino Ig a partir del Compuesto B sin purificar en metanol/tolueno/heptano usando semillas Se añadieron 2,5 g de compuesto B (91,5 %) a un vial de centelleo con una barra agitadora magnética.
Se añadieron 4 ml de tolueno para disolver el compuesto Ia. Se añadieron 2 ml de metanol. A continuación, se añadieron semillas de cristales del compuesto Ig (alrededor de 1%).
Se añadieron 4 ml de heptano durante 30 minutos, y la mezcla se agitó durante 12 horas. La torta húmeda se aisló en un embudo Buchner. Se encontró que la torta húmeda era solvato de metanol cristalino Ig. Se secó a vacío a 30ºC. El polvo resultante perdió cristalinidad.
Rendimiento = 1,7 g = 74,5% (corregido). Patrón de XRD de caracterización de los cristales: Figura 10. El solvato de MeOH cristalino Ig así formado se puede usar en lugar del compuesto B en la preparación del compuesto Ia cristalino como se describe en el Ejemplo 6.
EJEMPLO 10
Preparación de solvato de 1,4-butino-diol cristalino If a partir del compuesto B en tolueno/acetato de etilo usando semillas
El solvato de 1,4-butino-diol se puede cristalizar en un acetato de alquilo (por ejemplo acetato de etilo, propilo o butilo), alcohol (por ejemplo isopropanol, butanol) o incluso agua. El tolueno y el heptano actúan como antidisolventes cuando cristaliza en acetato de alquilo.
Se disolvieron 50 g (90,3% en peso) del Compuesto B en 675 ml de tolueno. La disolución se calentó hasta 60ºC, y se añadieron 75 ml de acetato de etilo. Se añadieron 1,5 eq. de 2-butino-1,4-diol (= 13,3 g), y la mezcla se mantuvo a 60ºC hasta que se disolvió el butino-diol. La disolución se enfrió hasta 55ºC, y se añadieron 0,1% de semillas (50 mg) de compuesto de 1,4-butino-diol If. La mezcla se mantuvo durante 1 hora a 55ºC. El compuesto If empezó a cristalizar. La mezcla se enfrió hasta 25ºC durante 6 horas. La suspensión resultante se agitó durante 3 horas antes de aislarla (la conc. del licor madre fue < 3 mg/ml), se filtró y se lavó con 180 ml de tolueno + 20 ml de acetato de etilo, y se secó a vacío a 45ºC para producir cristales de solvato de 1,4-butin-diol If.
HPLC AP = 99,5%. Potencia = 80,7% en peso (potencia esperada = 83,6% para solvato 1:1). Rendimiento = 95%.
EJEMPLO 11
Preparación de solvato de 1,4-butino-diol cristalino If a partir del Compuesto B en acetato de butilo/heptano
Se disolvieron 0,5 g de Compuesto B (91% en peso) en 3,5 ml de acetato de butilo + 3,5 ml de heptano a 60ºC. Se añadieron 1,5 eq. de 2-butino-1,4-diol, y la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó durante 12 horas, se filtró y se lavó con 1 ml de acetato de butilo:heptano 1:1, y se secó a vacío a 50ºC para producir cristales de solvato de 1,4-butino-diol If. Potencia = 85,1%. Rendimiento = 90%.
El solvato de 1,4-butino-diol If se puede emplear en lugar del compuesto B, y empleando el ácido de Lewis BF3 • 2CH3COOH en lugar de BF3OEt2 para formar el compuesto cristalino Ia.
E07784499
28-10-2014
EJEMPLO 12
Preparación de Compuesto If vía reacciones continuas de litiación y acoplamiento
imagen45
Se empleó un esquema de reacción similar al mostrado en el Esquema IVA y en la Figura 13. 5 Se montó un enfriador a -30ºC para el reactor 5 de litiación (mezcladora estática 5 encamisada). Se montó un enfriador a -30ºC para el reactor 22 de acoplamiento (mezcladora estática 22 encamisada) y un
intercambiador de calor de preenfriamiento (no mostrado en la Figura 13) para la alimentación de compuesto D/tolueno. Litiación continua
10 Las dos alimentaciones de E/THF/tolueno (2,74 ml/min.) y Q, a saber, n-BuLi en hexano (0,41 ml/min.), se mezclaron
y se combinaron a través de una mezcladora estática 5 encamisada (-30ºC). Antes de bombear la alimentación de D/tolueno, se envió tolueno (2,96 ml/min.) al sistema como un caudal de relleno para mantener constante el caudal global a 6,1 ml/min.
Se recogieron muestras a la salida de la mezcladora estática 5 de litiación, para análisis mediante HPLC. Las 15 muestras se tomaron antes del (a) comienzo de la reacción de acoplamiento, y (b) después de la recogida de la mezcla de reacción en el reactor de MSA-MeOH.
Reacción de acoplamiento continua La alimentación de D/tolueno (2,96 ml/min.) se enfrió previamente vía un intercambiador de calor antes del mezclamiento con la corriente de litiación.
20 Las dos corrientes, a saber, G y D, se mezclaron y se combinaron a través de una mezcladora estática 22 encamisada (entre -24ºC y -30ºC).
La corriente de reacción tenía un color amarillento. Las muestras se recogieron a la salida de la mezcladora 22 para el análisis mediante HPLC. Las muestras se tomaron antes y después de la recogida en el reactor 25 de MSA-MeOH.
25 Metil glucosilación
5
10
15
20
25
30
35
40
E07784499
28-10-2014
La corriente 24 de la reacción de acoplamiento se alimentó a un reactor 25 de 500 ml que contiene MSA y metanol o HCl/MeOH a <-10ºC con agitación.
Después de que se terminó la recogida, la mezcla de reacción se mantuvo a <-10ºC con agitación durante otra hora.
La mezcla de reacción se calentó hasta 35ºC. La reacción se consideró completada (alrededor de 6 h) hasta que el análisis mediante HPLC indicó que el hemicetal desililado H’ RAP < 0,3 %. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente (20ºC), y la mezcla de reacción se mantuvo durante 16 h para formar el compuesto B.
Formación de Cristales de If
Se cristalizó B con 2-butino-1,4-diol (J) en tolueno/EtOAc para producir cristales de If.
EJEMPLO 13
Preparación del Intermedio A
imagen46
Se cargaron compuesto If sólido (50,0 g), DMAP sólida (1,2 g), acetonitrilo líquido (450 ml), y acético anhídrido líquido (63 ml) a un reactor de matraz de 250 ml.
El lote (77ºC) se calentó y se mantuvo hasta terminar la reacción.
El lote se enfrió (5ºC).
Se cargaron al reactor trietilsilano (72 ml), y complejo de trifluoruro de boro-ácido acético (63 ml).
Después de terminar la reacción, se añadió acetona (36 ml).
El lote (21ºC) se calentó y se mantuvo hasta que se consumió el trietilsilano.
Se añadió NH4OAc acuoso (33% en peso, 450 ml), y el lote se mezcló, y se dejó sedimentar hasta que se formaron las fases superior e inferior.
El volumen por lotes de producto en la fase superior rica se eliminando por destilación acetonitrilo a agitación mínima. Etanol SDA3A (1 l) se cargó a temperatura elevada (> 60ºC).
El producto se cristalizó enfriando o enfriando con siembra (5% en peso basado en el compuesto If molido en húmedo, molido por chorro de nitrógeno, o un lote previo). El producto se aisló típicamente con un rendimiento de > 75%.
El producto se recristalizó como una torta seca o húmeda en etanol SDA3A.
CARACTERIZACIÓN DE LA ESTRUCTURA CRISTALINA
Estructuras cristalinas equivalentes a las estructuras cristalinas descritas más abajo y reivindicadas aquí pueden demostrar características analíticas similares, aunque no idénticas, dentro de un intervalo razonable de error, dependiendo de las condiciones de ensayo, pureza, equipo y otras variables habituales conocidas por los expertos en la técnica.
Otras realizaciones de la invención serán manifiestas para aquellos expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva y práctica de la invención descrita aquí. Los solicitantes pretenden que la memoria descriptiva y los ejemplos sean considerados como ejemplares.
Difracción de rayos X de polvo
El experto normal en la técnica apreciará que se puede obtener un patrón de difracción de rayos X de polvo con un error de medida que depende de las condiciones de medida empleadas. En particular, generalmente se sabe que las intensidades en un patrón de difracción de rayos X de polvo pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medida empleadas. Se debería entender además que las intensidades relativas también pueden variar dependiendo de las condiciones experimentales y, en consecuencia, no se debería tener en cuenta el orden exacto de la intensidad. Adicionalmente, un error de medida del ángulo de difracción para un patrón de difracción de rayos X de polvo convencional es típicamente alrededor de 5% o menos, y tal grado de error de medida se debe de tener en
5
10
15
20
25
30
35
E07784499
28-10-2014
cuenta como perteneciente a los ángulos de difracción mencionados anteriormente. En consecuencia, se debería entender que las estructuras cristalinas de la actual invención no están limitadas a las estructuras cristalinas que proporcionan patrones de difracción de rayos X completamente idénticos a los patrones de difracción de rayos X de polvo representados en las Figuras que se acompañan descritas aquí. Cualesquiera estructuras cristalinas que proporcionan patrones de difracción de rayos X de polvo sustancialmente idénticos a los descritos en las Figuras que se acompañan caen dentro del alcance de la presente invención. La capacidad para averiguar identidades sustanciales de los patrones de difracción de rayos X de polvo está dentro del alcance de aquel de pericia normal en la técnica.
Estructuras de (S)-PG (forma SC-3) Ia, (R)-PG Ib, solvato de 1,4-butino-diol If y solvato de dimetanol Ig
Se empaquetaron alrededor de 200 mg en un contenedor de muestras de difracción de rayos X de polvo (PXRD) Philips. La muestra se transfirió a una unidad Philips MPD (45 KV, 40 mA, Cu K1). Los datos se recogieron a temperatura ambiente en el intervalo de 2 a 32 2-theta (modo de barrido continuo, velocidad de barrido 0,03 grados/s, rendijas de autodivergencia y antidispersión, rendija de recepción: 0,2 mm, centrifugador de la muestra: ENCENDIDO).
Los patrones de difracción de rayos X de polvo para las estructuras (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib) se ilustran en las Figuras 1 y 2, respectivamente. Los patrones de difracción de rayos X de polvo para el solvato de 1,4-butino-diol If y el solvato de dimetanol Ig se ilustra en las Figuras 9 y 10, respectivamente. En la Tabla 1, más abajo, se muestran las posiciones de los picos de difracción seleccionadas (grados 2 ± 0,2) para las estructuras (S)-PG (Ia) y (R)-PG (Ib). Las posiciones de los picos de difracción características (grados 2 ± 0,1) a RT se basan en un patrón de alta calidad recogido con un difractómetro (CuK) con un capilar giratorio con un 2 calibrado con una metodología del National Institute of Standards and Technology, y otro patrón adecuado conocido por los expertos en la técnica. Las intensidades relativas, sin embargo, pueden cambiar dependiendo del tamaño y morfología del cristal.
TABLA 1
Picos de PXRD seleccionados (2 ± 0,2º)
(S)-PG (Ia)
(R)-PG (Ib)
3,8
3,9
7,6
8,0
8,1
8,7
8,7
15,3
15,2
15,6
(S)-PG (Ia)
(R)-PG (Ib)
15,7
17,2
17,1
19,2
18,9
19,9
20,1
20,3
Resonancia magnética nuclear del estado sólido
Las estructuras de (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib), solvato de 1,4-butino-diol If y solvato de dimetanol Ig se caracterizaron mediante técnicas de RMN del estado sólido.
Todas las medidas RMN C-13 del estado sólido se realizaron con un espectrómetro de RMN Bruker DSX-400 de 400 MHz. Los espectros de alta resolución se obtuvieron usando desacoplamiento protónico de alta potencia y la secuencia de pulsos TPPM y polarización cruzada con amplitud en rampa (RAMP-CP) con rotación en ángulo mágico (MAS) a aproximadamente 12 kHz. (A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys. (1995), 103, 6951; G. Metz, X. Wu y S.O. Smith, J. Magn. Reson. A (1994), 110, 219-227). Para cada experimento se usaron aproximadamente 70 mg de muestra, empaquetados en un rotor de circonio, de diseño de tipo canasta. Los desplazamientos químicos () se referenciaron a adamantano externo, ajustándose la resonancia de alta frecuencia a 38,56 ppm (W.L. Earl y D.L. VanderHart, J. Magn. Reson. (1982), 48, 35-54).
El espectro de CPMAS de RMN 13C resultante para la estructura (S)-PG y (R)-PG se muestra en las Figuras 3 y 4
E07784499
28-10-2014
respectivamente.
Los picos de resonancia principales para el espectro de carbono del estado sólido de (S)-PG y (R)-PG se dan más abajo en la Tabla 1A y en la Tabla 2, y para el solvato de 1,4-butino-diol If y el solvato de dimetanol Ig se dan más abajo en las Tablas 2A y 2B, respectivamente. Las estructuras cristalinas que demuestran posiciones de picos de RMN 13C sustancialmente similares, en el que “sustancialmente similares” significa 10 a 15% de valor adimensional, se consideran que caen dentro del alcance de la invención (es decir, equivalentes a las estructuras ilustradas más abajo).
TABLA 1A
Posiciones de los picos de RMN de protón para solvato de S-propilenglicol Ia
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO)  1,00 (d, 3H, J = 6,25 Hz, PG-CH3), 1,29 (t, 3H, J = 6,98 Hz, -CH2CH3), 3,0-3,30 (m, 4H, H2, H3, H4, H-5), 3,43 (m, 1H, H-6a), 3,53 (m, 1H), 3,69 (bdd, H, J = 4,4 Hz, H-6b), 3,9-4,1 (m, 5H, H-1, -CH2, -CH2), 4,38 (d, 1H, J = 4,5 Hz, OH), 4,44 (dt, 2H, J = 2,2 Hz, J = 5,7 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 5,7 Hz, -OH), 4,94 y 4,95 (2d, 2H, 2-OH), 6,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,09 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,22 (dd, 1H, J = 1,97 Hz, 8,25 Hz, Ar-H), 7,31 (bd, 1H, 1,9 Hz, Ar-H), 7,36 (d, 1H, J= 8,2 Hz, Ar-H).
TABLA 2
Posiciones de los picos de SSNMR /  (en ppm) con respecto a TMS (Tetrametil Silano)
(S)-PG
(R)-PG
/ppm
/ppm
16,2
15,8
17,6
17,6
39,3
39,0
60,9
60,9
63,3
63,2
69,8
67,4
76,9
69,7
78,7
77,3
79,4
79,2
113,8
79,8
123,6
113,3
129,3
123,6
130,5
129,0
132,0
130,4
135,7
132,0
139,1
135,6
158,0
139,2
157,9
Estos datos son estrictamente válidos para un espectrofotómetro de 400 MHz.
29
5
10
15
20
25
30
35
E07784499
28-10-2014
TABLA 2A
Posiciones de los picos de RMN de protón para solvato de 1,4-butino-diol If
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  1,33 (t, 3H, J = 7,1 Hz, -CH3), 2,90 (s, 2H, -CH2), 3,39 (s, 9H, -OCH3), 3,4-3,65 (m, 3H), 3,81 (bm, 2H), 3,91 (q, 2H, J =7,1 Hz, -CH2), 3,97 (m, 1H), 6,73 (d, 1H, J=8,6 Hz, Ar-H), 7,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,25 (s, 2H, Ar-H), 7,34 (s, 1H, Ar-H); 13C (CDCl3)  14,78, 38,43, 49,14, 50,57, 61,84, 63,34, 69,98, 72,53, 74,63, 100,95, 114,36, (2), 126,64, 129,19, 129,59, 129,71, 131,38, 134,30, 136,61, 138,50, 157,27, P.f. 103,08ºC.
TABLA 2B
Posiciones de los picos de RMN de protón para solvato de dimetanol Ig
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6)  1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz, -CH3), 2,38-2,54 (m, 1H), 2,5 (s, 2H, -CH2), 3,2 (m, 1H), 3,35 (m, 3H, -OCH3), 3,16-3,39 (m, 1H, H-6), 3,41-3,42 (m, 1H, H-6), 3,9 (q, 2H, J=7,2 Hz, CH2), 4,05 (d, 4H, -CH2), 4,52 (t, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,95 (d, 2H), 5,23 (t, 2H), 6,82 (d, 2H, J =8,6 Hz, Ar-H), 7,07 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar-H) 7,4 (s, 2H, Ar-H), 7,50 (s, 1H, Ar-H); 13C (CDCl3)  14,69, 48,28, 49,02, 60,81, 62,84, 70,05, 74,02, 76,81, 83,97, 100,64, 114,23, 127,40, 128,2, 129,44, 131,2, 131,4, 132,45, 137,38, 138,57, 156,84, Análisis elemental calculado para C26H33ClO9: Calc. C 59,48, H6,34, Cl 6,75; Encontrado C 59,35, H5,97, Cl 6,19.
Análisis térmico gravimétrico
Los experimentos de análisis térmico gravimétrico (TGA) se realizaron en un TA InstrumentsTM modelo Q500. La muestra (alrededor de 10-30 mg) se colocó en una bandeja de aluminio pesada previamente. El peso de la muestra se medió de manera exacta y se registró hasta una milésima de miligramo por el instrumento. El horno se purgó con gas nitrógeno a 100 ml/min. Los datos se recogieron entre la temperatura ambiente y 300ºC a 10ºC/min de velocidad de calentamiento.
Las curvas de TGA para las estructuras (S)-PG Ia y (R)-PG Ib se muestran en las Figuras 5 y 6, respectivamente. La pérdida de peso corresponde a un mol de agua y un mol de propilenglicol por mol de estructura analizada.
Calorimetría diferencial de barrido
Se investigó el comportamiento térmico del estado sólido de las estructuras de (S)-PG Ia, (R)-PG Ib, de solvato de 1,4-butino-diol If y de solvato de dimetanol Ig mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC). Las curvas de DSC para las estructuras (S)-PG Ia y (R)-PG Ib se muestran en las Figuras 7 y 8, respectivamente. Las curvas de DSC para las estructuras de solvato de 1,4-butino-diol If y del solvato de dimetanol Ig se muestran en las Figuras 11 y 12, respectivamente.
Los experimentos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) se realizaron en un TA InstrumentsTM modelo Q1000. La muestra (alrededor de 2-6 mg) fue pesada en una bandeja de aluminio y se registró exactamente con una exactitud de una centésima de miligramo, y se transfirió al DSC. El instrumento se purgó con gas nitrógeno a 50 ml/min. Los datos se recogieron entre la temperatura ambiente y 300ºC a 10ºC/min de velocidad de calentamiento. La gráfica se obtuvo con los picos endotérmicos apuntando hacia abajo.
Un experto en la técnica observará, sin embargo, que en la medida de DSC hay un cierto grado de variabilidad en las temperaturas de inicio y pico medidas reales, dependiendo de la velocidad de calentamiento, de la forma y pureza del cristal, y de otros parámetros de medida.
Análisis de rayos X de cristal único
Se obtuvo y se investigó mediante difracción de rayos X un cristal único para la estructura (S)-PG Ia, y para las estructuras del solvato de 1,4-butino-diol If y del solvato de dimetanol Ig.
Los datos se recogieron en un difractómetro Bruker-Nonius1 serie CAD4. Los parámetros de la célula unitaria se obtuvieron mediante análisis de mínimos cuadrados de los ajustes experimentales del difractómetro de 25 reflexiones de ángulos altos. Las intensidades se midieron usando radicación Cu K ( = 1,5418 Å) a una temperatura constante con la técnica de barrido variable -2, y se corrigieron sólo para factores de polarización de Lorentz. Se recogieron los recuentos de fondo en los extremos del barrido durante la mitad del tiempo del barrido. Como alternativa, los datos de cristal único se recogieron en un sistema Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 usando radiación Cu K ( = 1,5418 Å). La indexación y el procesamiento de los datos de intensidad medidos se llevó a cabo con el paquete de software2 HKL2000 en el Collect program suite3.
1 BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA
2 Otwinowski, Z. y Minor, W. (1997) en Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, p.307-326
E07784499
28-10-2014
3 Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998
Cuando se indica, los cristales se enfriaron en la corriente fría de un sistema criogénico Oxford4 durante la recogida de datos.
4 Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier and A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105
5 Las estructuras se resolvieron por métodos directos y se refinaron en base a reflexiones observadas usando el paquete de software SDP5 con modificaciones locales de poca importancia, o el paquete cristalográfico, MAXUS6.
5 SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716 Los factores de dispersión, incluyendo f’ y f”, en el de SDP se tomaron de las “International Tables for Crystallography”, Kynoch Press, Birmingham, Inglaterra, 1974; Vol. IV, Tablas 2.2A y 2.3.1
10 6 maXus solution and refinement sofware suite: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: un programa de ordenador para la resolución y el refinamiento de estructuras cristalinas a partir de datos de difracción
Los parámetros atómicos derivados (coordenadas y factores de temperatura) se refinaron mediante mínimos cuadrados de matriz completa. La función minimizada en los refinamientos fue w(|Fo| -|Fc|)2. R se define como ||Fo|
15 -|Fd||/|Fo|, mientras que Rw = [w(|Fo| -|Fc|)2/w |Fo|2]1/2, en la que w es una función de ponderación apropiada basada en errores de las intensidades observadas. Los mapas de diferencias se examinaron en todas las etapas del refinamiento. Los hidrógenos se introdujeron en posiciones idealizadas con factores de temperatura isotrópicos, pero no se varió ningún parámetro de hidrógeno.
En la Tabla 3 se dan más abajo los parámetros de la celda unitaria para la estructura de (S)-PG Ia forma SC-3. Como
20 se usa aquí, el parámetro de celda unitaria “moléculas/por célula” se refiere al número de moléculas de Compuesto en la celda unitaria.
TABLA 3
Datos de la celda unitaria para (S)-PG (Ia)
Estructura
T a (Å) b (Å) c (Å) º º º Vm Z’ SG Dcalc R
Ia (S)-PG
25 11,2688(8) 4,8093(3) 46,723(3) 90 90 90 633 1 P212121 1,319 0,069
T = temp. (ºC) para el dato cristalográfico. Z’ = número de moléculas del fármaco por unidad asimétrica Vm = V(celda unidad)/(Z moléculas de fármaco por celda) R = índice residual (I>2sigma(I)) Dcalc = densidad de cristal calculada SG = grupo espacial
La Tabla 4 a continuación expone los parámetros posicionales para la estructura (S)-PG Ia a 25ºC. 25 TABLA 4
Parámetros posicionales para (S)-PG a T= 25ºC
Átomo
X Y Z
CL
0,7313 0,4674 -0,2101
05
0,8119 0,5766 -0,0701
04
0,7202 0,5458 0,00549(13)
03
0,5115 0,3666 -0,0246
06
0,9646 0,2671 -0,0316
E07784499
28-10-2014 E07784499
Parámetros posicionales para (S)-PG a T= 25ºC
Átomo
X Y Z
02
0,4895 0,5889 -0,0811
C2
0,6024 0,5045 -0,9697
C12
0,7946 0,4228 -0,1261
C5
0,8198 0,6301 -0,0398
O17
0,1633 0,2154 -0,2179
C8
0,6391 0,7665 -0,1320
C6
0,9425 0,5628 -0,-0299
C3
0,5984 0,5441 -0,0373
Cl
0,7059 0,6639 -0,0829
C7
0,7147 0,6097 -0,1148
C4
0,7190 0,4796 -0,0240
C10
0,7203 0,5412 -0,1732
C17
0,2586 0,3689 -0,2079
C19
0,4171 0,6835 -0,2198
C11
0,7959 0,3822 -0,1562
C9
0,6397 0,7259 -0,1622
C13
0,5535 0,8771 -0,1822
C14
0,4508 0,6852 -0,1907
C15
0,3841 0,5376 -0,1712
C16
0,2861 0,3765 -0,1788
C20
0,1012 0,0595 -0,1979
C18
0,3232 0,5239 -0,2279
C21
0,0030 -0,0944 -0,2137
O89
0,3708 0,0977 -0,0854
O88
0,1294 0,2019 -0,0742
C88
0,1652 -0,0245 -0,0920
C89
0,2791 0,0335 -0,1051
C87
0,0645 -0,1005 -0,1124
O99
0,2722 0,4482 -0,0319
H21
0,6171 0,2877 -0,0753
H121
0,8544 0,3092 -0,1123
H51
0,7993 0,8404 -0,0347
H81
0,5805 0,9176 -0,1225
28-10-2014
Parámetros posicionales para (S)-PG a T= 25ºC
Átomo
X Y Z
H61
0,9563 0,6296 -0,0070
H62
1,0096 0,6774 -0,0422
H31
0,5776 0,7529 -0,0321
H11
0,6920 0,8863 -0,0793
H41
0,7271 0,2607 -0,0265
H191
0,4656 0,8069 -0,2353
H111
0,8552 0,2316 -0,1658
H131
0,5284 1,0619 -0,1717
H132
0,6093 0,9308 -0,2010
H151
0,4086 0,5437 -0,1488
H161
0,2335 0,2640 -0,1632
H201
0,1483 -0,1065 -0,1632
H202
0,0535 0,1811 -0,1804
H181
0,2987 0,5193 -0,2503
H211
-0,0606 -0,2245 -0,2014
H212
-0,0562 0,0572 -0,2256
H213
0,0387 -0,2305 -0,2306
H2
0,4362 0,4237 -0,0836
H3
0,4297 0,4310 -0,0299
H4
0,7387 0,3750 0,0172
H6
0,9827 0,1877 -0,0122
H881
0,1809 -0,2154 -0,0792
H891
0,2662 0,2151 -0,1200
H892
0,3059 -0,1396 -0,1196
H871
0,0875 -0,2595 -0,1270
H872
-0,0137 -0,1453 -0,1008
H873
0,0462 0,0938 -0,1255
H89
0,4203 -0,0719 -0,0817
H88
0,0653 0,1382 -0,0608
H991
0,2473 0,6301 -0,0234
H992
0,2108 0,3906 -0,0463
En la Tabla 5 más abajo se dan los parámetros de la celda unitaria para el mono-etanol dihidrato (estructura de etanol o EtOH) forma SA-1, fórmula Ic.
E07784499
28-10-2014
TABLA 5
Datos de la celda unitaria para etanol SA-1 (Ic)
Forma
Tº a(Å) b(Å) c(Å) º º º Z’ SG Vm R Dcalc
Ic SA-1
-50 111,519(1) 4,799(1) 22,648(1) - 94,58(1) - 1 P21 624 1,307 0,05
T = temp. (ºC) para el dato cristalográfico. Z’ = número de moléculas del fármaco por unidad asimétrica Vm = V(celda unidad)/(Z moléculas de fármaco por celda) R = índice residual (I>3sigma(I)) Dcalc = densidad de cristal calculada SG = grupo espacial
La Tabla 6 a continuación expone los parámetros posicionales para la forma SA-1 (mono-etanol dihidrato) Ic a -50ºC. TABLA 6
Coordenadas atómicas fraccionarias para la forma SA-1 a T=-50ºC
Átomo
X Y Z
CL
0,7673 0,0854 -0,4142
O2
0,8652 0,6413 -0,1468
O5
0,8652 0,6413 -0,1468
O6
1,0613 0,9910 -0,0876
C2
0,6634 0,5087 -0,1420
O3
0,5964 0,4528 -0,0442
C1
0,7531 0,6504 -0,1782
O17
0,1965 -0,2110 -0,3797
O4
0,7928 0,7549 0,0061
C7
0,7605 0,5175 -0,2375
C3
0,6679 0,6209 -0,0790
C14
0,4816 0,3213 -0,3866
C10
0,7629 0,2551 -0,3461
C13
0,5827 0,5268 -0,3868
C8
0,6801 0,5902 -0,2843
C9
0,6770 0,4593 -0,3397
C6
0,9968 0,7646 -0,0652
C12
0,8423 0,3089 -0,2459
C4
0,7906 0,6184 -0,0498
C5
0,8704 0,7698 -0,0896
E07784499
28-10-2014 E07784499
Coordenadas atómicas fraccionarias para la forma SA-1 a T=-50ºC
Átomo
X Y Z
C15
0,4335 0,2531 -0,3337
C11
0,8449 0,1815 -0,3008
C17
0,2911 -0,0396 -0,3851
C20
0,141 -0,3384 -0,4319
C19
0,4321 0,2052 -0,4377
C18
0,3377 0,0255 -0,4384
C16
0,3405 0,0751 -0,3330
C21
0,0431 -0,5128 -0,4132
O98
0,3643 0,6071 -0,0516
O88
0,2324 -0,2097 -0,1501
C89
0,1155 -0,3014 -0,2376
C88
0,2065 -0,4150 -0,1969
O99
0,4409 0,0604 -0,1784
H21
0,6816 0,2833 -0,1387
H11
0,7283 0,8620 -01,864
H31
0,6356 0,8307 -0,0805
H131
0,6184 0,5131 -0,4303
H132
0,5505 0,7308 -0,3806
H81
0,6182 0,7524 -0,2770
H61
1,0365 0,5668 -0,0787
H62
1,0037 0,7711 -0,0175
H121
0,9040 0,2455 -0,2092
H41
0,8196 0,4009 -0,0436
H51
0,8385 0,9826 -0,0936
H151
0,4692 0,3444 -0,2915
H111
0,9111 0,0214 -0,3081
H201
0,1146 -0,1875 -0,4650
H202
0,2075 -0,4764 -0,4514
H191
0,4703 0,2491 -0,4794
H181
0,3000 -0,0606 -0,4802
H161
0,3071 0,0128 -0,2910
H3
0,5153 0,5297 -0,0473
H2
0,5091 0,3623 -0,1752
28-10-2014
Coordenadas atómicas fraccionarias para la forma SA-1 a T=-50ºC
Átomo
X Y Z
H211
-0,0028 -0,6153 -0,4507
H212
0,0724 -0,6675 -0,3807
H213
-0,0204 -0,3772 -0,3928
H6
1,1241 0,9168 -0,1118
H4
0,8466 0,6527 0,0359
H981
0,3836 0,7445 -0,0185
H982
0,3063 0,4696 -0,0382
H891
0,0626 -0,4601 -0,2593
H892
0,0592 -0,1642 -0,2133
H893
0,1534 -0,1727 -0,2709
H881
0,2834 -0,4603 -0,2200
H882
0,1765 -0,6100 -0,1783
H88
0,2806 -0,2965 -0,1158
H991
0,3630 -0,0141 -0,1685
H992
0,4889 -0,1137 -0,1762
En la Tabla 7 más abajo se dan los parámetros de la celda unitaria para el etilenglicol forma SB-1, fórmula Id. TABLA 7
Datos de la celda unitaria para EG-SB-1 (Id)
Forma
Tº a(Å) b(Å) c(Å) º º º Z’ SG Vm R Dcalc
Id SB-1
-50 11,593(8) 4,766(5) 22,78(3) - 93,38(9) - 1 P21 628 0,19 1,340
T = temp. (ºC) para el dato cristalográfico. Z’ = número de moléculas del fármaco por unidad asimétrica Vm = V(celda unidad)/(Z moléculas de fármaco por celda) R = índice residual (I>3sigma(I)) Dcalc = densidad de cristal calculada SG = grupo espacial
La Tabla 8 a continuación expone los parámetros posicionales para la forma SB-1 (etilenglicol) Id a -50ºC.
E07784499
28-10-2014
TABLA 8
Coordenadas atómicas fraccionarias para la forma SB-1 a T=-50ºC
Átomo
X Y Z
CL
0,7590 0,0820 -0,4198
O5
0,8631 0,5990 -0,1537
O17
0,1901 -0,1911 -0,3791
C13
0,5791 0,5319 -03885
O3
0,5941 0,4849 -0,0439
C11
0,8381 0,1410 -0,3059
O4
0,7851 0,8250 -0,0026
C10
0,7531 0,2610 -0,3514
O2
0,5470 0,4971 -0,1739
C18
0,3341 0,0390 -0,4399
C14
0,4851 0,3559 -0,3849
C1
0,7451 0,6551 -0,1789
C12
0,8281 0,2849 -0,2539
C5
0,8711 0,7820 -0,0959
C19
0,4311 0,2230 -0,4349
C17
0,2810 -0,0380 -0,3919
C4
0,7791 0,6341 -0,0569
C7
0,7530 0,4769 -0,2399
C8
0,6751 0,5781 -0,2889
C9
0,6671 0,4150 -0,3429
C2
0,6601 0,4859 -0,1429
C15
0,4250 0,2791 -0,3379
C20
0,1391 -0,3181 -0,4309
C21
0,0331 -0,4761 -0,4109
C3
0,6660 0,6460 -0,0839
C16
0,3341 0,1049 -0,3399
O6
1,0280 0,4331 -0,0685
O98
0,3689 0,6530 -0,0551
O99
0,4310 0,0080 -0,1639
C6
0,9880 0,6960 -0,0759
O88
0,1661 -0,7610 -0,1669
O89
0,0461 -0,2291 -0,2249
E07784499
28-10-2014 E07784499
Coordenadas atómicas fraccionarias para la forma SB-1 a T=-50ºC
Átomo
X Y Z
C88
0,1970 -0,5606 -0,1946
C89
0,1423 -0,4698 -0,2450
H89
-0,0093 -0,1368 -0,2011
H88
0,0999 -0,9161 -0,1930
H2
0,5081 0,3212 -0,1695
H3
0,5158 0,5512 -0,0479
H6
1,0592 0,3693 -0,1043
H981
0,3142 0,5218 -0,0410
H982
0,3908 0,7860 -0,0248
H991
0,4708 -0,1672 -0,1673
H992
0,3887 0,0065 -0,1290
H41
0,8040 0,4214 -0,0458
H31
0,6366 0,8606 -0,0878
H51
0,8478 0,9977 -0,1052
H21
0,6886 0,2707 -0,1389
H11
0,7300 0,8758 -0,1869
H61
1,0435 0,7903 -0,1069
H62
1,0031 0,7943 -0,0335
H81
0,6253 0,7679 -0,2848
H111
0,8971 -0,0296 -0,3127
H121
0,8920 0,2316 -0,2193
H151
0,4529 0,3653 -0,2956
H161
0,2954 0,0652 -0,2987
H181
0,3033 -0,0383 -0,4826
H191
0,4696 0,2685 -0,4759
H201
0,1135 -0,1601 -0,4631
H202
0,1990 -0,4618 -0,4495
H211
-0,0104 -0,5787 -0,4482
H212
0,0603 -0,6313 -0,3784
H213
-0,0253 -0,3295 -0,3920
H891
0,0986 -0,6418 -0,2678
H892
0,2033 -0,3761 -0,2733
H881
0,2163 -0,3858 -0,1655
28-10-2014
Coordenadas atómicas fraccionarias para la forma SB-1 a T=-50ºC
Átomo
X Y Z
H882
0,2762 -0,6665 -0,2039
H131
0,6119 0,5248 -0,4319
H132
0,5566 0,7453 -0,3781
En la Tabla 9 más abajo se dan los parámetros de la celda unitaria para el etilenglicol forma SB-2, fórmula Ie. TABLA 9
Datos de la celda unitaria para EG-SB-2 (Ie)
Forma
Tº a(Å) b(Å) c(Å) º º º Z’ SG Vm R Dcalc
Ie SB-2
-50 11,4950(1) 44,4154(5) - - 1 P212121 606 0,050 1,390
T = temp. (ºC) para el dato cristalográfico. Z’ = número de moléculas del fármaco por unidad asimétrica Vm = V(celda unidad)/(Z moléculas de fármaco por celda) R = índice residual (I>3sigma(I)) Dcalc = densidad de cristal calculada SG = grupo espacial
La Tabla 10 a continuación expone los parámetros posicionales para la forma SB-2 (etilenglicol) Id a -50ºC. TABLA 10
Coordenadas atómicas fraccionarias para la forma SB-2 a T=-50ºC
Átomo
X Y Z
CL
0,7374 0,5149 -0,2111
O1
0,8133 0,9822 -0,0746
O2
0,5013 0,9285 -0,0845
O4
0,7289 1,0601 0,0035
O3
0,5256 0,8247 -0,0225
C13
0,5550 0,9627 -0,1935
O6
0,9728 0,7735 -0,0353
C4
0,7265 0,9455 -0,0262
C3
0,6074 0,9836 -0,0396
C8
0,6428 0,9915 -0,1422
C5
0,8145 1,0938 -0,0449
C2
0,6104 0,8706 -0,0710
C1
0,7042 1,0158 -0,0896
E07784499
28-10-2014 E07784499
Coordenadas atómicas fraccionarias para la forma SB-2 a T=-50ºC
Átomo
X Y Z
O17
0,1616 0,2406 -0,1894
C10
0,7254 0,6663 -0,1761
C14
0,4505 0,7632 0,1926
C12
0,7921 0,6786 -0,1254
C7
0,7155 0,8961 -0,1199
C17
0,2595 0,4115 -0,1926
C9
0,6431 0,8746 -0,1706
C11
0,7977 0,5663 -0,1538
C18
0,3043 0,4904 -0,2191
C6
0,9384 1,0646 -0,0348
C21
0,0106 -0,0544 -0,2044
C15
0,4002 0,6700 -0,1674
C16
0,3062 0,5028 -0,1664
C19
0,4048 0,6705 -0,2196
C20
0,1094 0,1211 -0,2133
089
0,1914 0,1344 -0,0851
O88
0,0643 -0,3997 -0,0870
C88
0,0717 -0,2076 -0,1097
C89
0,1793 -0,0404 -0,1104
O98
0,2861 -0,0622 -0,0315
O99
0,3991 0,4406 -0,0899
H131
0,5987 0,9339 -0,2163
H132
0,5342 1,1796 -0,1916
H41
0,7470 0,7230 -0,0250
H31
0,5865 1,2077 -0,0378
H81
0,5800 1,1634 -0,1366
H51
0,7979 1,3174 -0,0455
H21
0,6251 0,6488 -0,0697
H11
0,6844 1,2377 -0,0920
H121
0,8481 0,5958 -0,1080
H111
0,8591 0,3889 -0,1576
H181
0,2593 0,4179 -0,2399
H151
0,4420 0,7303 -0,1453
28-10-2014
Coordenadas atómicas fraccionarias para la forma SB-2 a T=-50ºC
Átomo
X Y Z
H161
0,2700 0,4433 -0,1446
H191
0,4500 0,7270 -0,2410
H61
0,9486 1,1532 -0,0124
H62
0,9940 1,1868 -0,0502
H201
0,0802 0,2769 -0,2296
H202
0,1742 -0,0142 -0,2253
H211
-0,0281 -0,1580 -0,2236
H212
0,0418 -0,2183 -0,1889
H213
-0,0522 0,0728 -0,1931
H2
0,4568 0,7450 -0,0867
H3
0,4455 0,9047 -00257
H6
0,9900 0,7115 -0,0140
H4
0,7487 0,9051 0,0180
H891
0,1791 0,0911 -0,1307
H892
0,2524 -0,1815 -0,1307
H881
0,0688 -0,3227 -0,1317
H882
-0,0006 -0,0646 -0,1095
H89
0,1389 0,3052 -0,0871
H88
0,0278 -0,3039 -0,0685
H981
0,2546 -0,0138 -0,0523
H991
0,3186 0,3564 -0,0924
H992
0,4542 0,2696 -0,0893
En la Tabla 11 más abajo se dan los parámetros de la celda unitaria para el solvato de 1,4-butino-diol If. TABLA 11
Datos de la celda unitaria para solvato de 1,4-butino-diol If
Forma
T a(Å) b(Å) c(Å) º º º Z’ SG Vm R Dcalc
YD-1 (If)
25 21,576(7) 6,755(1) 18,335(5) - 102,96(1) - 1 C2 651 0,055 1,339
YD-1 (If)
50 21,537(4) 6,7273(6) 18,267(3) - 102,924(7) - 1 C2 645 0,054 1,352
T = temp. (ºC) para el dato cristalográfico. Z’ = número de moléculas del fármaco por unidad asimétrica Vm = V(celda unidad)/(Z moléculas de fármaco por celda) R = índice residual (I>2sigma(I))
E07784499
28-10-2014
Dcalc = densidad de cristal calculada SG = grupo espacial
La Tabla 12 a continuación expone los parámetros posicionales para el solvato de 1,4-butino-diol If a 25ºC. TABLA 12
Tabla de coordenadas atómicas fraccionarias para solvato de 1,4-butino-diol If a T = 25ºC
Átomo
X Y Z
CL1
0,4766 0,0404 0,0954
O1
0,4009 0,0489 0,4240
O2
0,2487 0,0360 0,2866
O3
0,3361 0,3116 0,3700
O4
0,2980 -0,0335 0,5564
C1
0,4341 -0,0386 0,2933
C2
0,2694 -0,0045 0,4212
C3
0,3808 0,0618 0,4929
O5
0,2184 -0,1421 0,4159
O6
0,1438 0,7685 0,0893
C4
0,3553 0,1186 0,3597
C5
0,4405 0,0690 0,1713
C6
0,4608 -0,0547 0,2314
C7
0,2958 -0,0113 0,3508
C8
0,3662 0,2182 0,2312
C9
0,3737 0,3483 0,1029
O7
0,4545 -0,2052 0,5425
C10
0,3205 -0,0595 0,4899
C11
0,1993 0,4901 0,0635
C12
0,3137 0,4646 0,1010
C13
0,3863 0,0987 0,2935
C24
0,3927 0,2100 0,1692
C15
0,4368 -0,0055 0,5534
C16
0,2546 0,3872 0,0663
C17
0,2011 0,6771 0,0960
C18
0,3867 0,4541 0,3863
C19
0,3147 0,6507 0,1327
C20
0,2589 0,7579 0,1310
E07784499
28-10-2014 E07784499
Tabla de coordenadas atómicas fraccionarias para solvato de 1,4-butino-diol If a T = 25ºC
Átomo
X Y Z
C21
0,0758 1,0412 0,0907
C22
0,1428 0,9704 0,1110
O8
0,1617 0,3320 0,3009
C23
0,0884 0,7849 0,2826
C24
0,1613 0,4969 0,2531
C25
0,1208 0,6569 0,2679
C26
0,0508 0,9415 0,3041
O9?*
0,0699 1,0883 0,3388
O10*
0,0921 0,9885 0,3889
H1
0,4482 -0,1199 0,3347
H2
0,2539 0,1293 0,4275
H3
0,3717 0,2007 0,5020
H4
0,4923 -0,1485 0,2306
H5
0,3090 -0,1481 0,3449
H6
0,3335 0,3078 0,2311
H7
0,4083 0,4406 0,1034
H8
03681 0,2711 0,0573
H9
0,3310 -0,1996 0,4860
H10
0,1605 0,4349 0,0399
H11
0,4728 0,0808 0,5536
H12
0,4259 0,0056 0,6018
H13
0,2525 0,2624 0,0444
H14
0,4194 0,4073 0,4272
H15
0,3705 0,5779 0,3998
H16
0,4041 0,4724 0,3430
H17
0,3536 0,7062 0,1557
H18
0,2607 0,8821 0,1533
H19
0,0586 1,0179 0,0384
H20
0,0746 1,1804 0,1009
H21
0,0510 0,9710 0,1197
H22
0,1691 1,0491 0,0855
H23
0,1594 0,9831 0,1645
H24
0,2242 0,1281 0,2970
28-10-2014
Tabla de coordenadas atómicas fraccionarias para solvato de 1,4-butino-diol If a T = 25ºC
Átomo
X Y Z
H25
0,1826 -0,0801 0,4013
H26
0,2934 0,0916 0,5641
H27
0,4478 -0,2782 0,5791
H28
0,1742 0,3703 0,3468
H30
0,0208 0,9935 0,2512
H31
0,0199 0,8683 0,3354
H32
0,2091 0,5518 0,2594
H33
0,1436 0,4493 0,1953
* El factor de ocupación atómica es 0,5 debido a desorden del disolvente de 2-butino-1,4diol en la estructura cristalina.
La Tabla 13 más abajo expone los parámetros de la celda unitaria para el solvato de dimetanol Ig. TABLA 13
Datos de la celda unitaria para solvato de dimetanol Ig
Forma
T a(Å) b(Å) c(Å) º º º Z’ SG Vm R Dcalc
M2-1 (Ig)
-50 20,948(3) 6,794(2) 18,333(2) - 102,91(2) 1 C2 636 0,038 1,314
T = temp. (ºC) para el dato cristalográfico. Z’ = número de moléculas del fármaco por unidad asimétrica Vm = V(celda unidad)/(Z moléculas de fármaco por celda) R = índice residual (I>2sigma(I)) Dcalc = densidad de cristal calculada SG = grupo espacial
La Tabla 14 a continuación expone los parámetros posicionales para el solvato de dimetanol Ig a -50ºC. TABLA 14
Tabla de coordenadas atómicas fraccionarias para solvato de dimetanol Ig a T = -50ºC
Átomo
X Y Z
CL1
0,4845 0,0519 0,0975
O1
0,3999 0,0334 0,4222
O2
0,2438 0,0327 0,2837
O3
0,2919 -0,0365 0,5534
O4
0,2111 -0,1509 0,4115
O5
0,1409 0,7749 0,0877
O6
0,3348 0,2998 0,3692
E07784499
28-10-2014 E07784499
Tabla de coordenadas atómicas fraccionarias para solvato de dimetanol Ig a T = -50ºC
Átomo
X Y Z
C1
0,3785 0,0495 0,4912
O7
0,4528 -0,2193 0,5428
C2
0,4372 -0,0463 0,2932
C3
0,3958 0,2046 0,1690
C4
0,3540 0,1054 0,3588
C5
0,2917 -0,0207 0,3471
C6
0,2638 -0,0141 0,4180
C7
0,4666 -0,0556 0,2324
C8
0,4348 -0,0197 0,5521
C9
0,3871 0,0889 0,2923
C10
0,3148 0,4622 0,1014
C11
0,3669 0,2102 0,2310
C12
0,1971 0,4955 0,0616
C13
0,3756 0,3437 0,1035
C14
0,3159 -0,0680 0,4873
C15
0,2003 0,6811 0,0949
C16
0,2533 0,3883 0,0643
C17
0,4459 0,0675 0,1722
C18
0,3162 0,6471 0,1342
C19
0,2592 0,7551 0,1318
C20
03858 0,4414 0,3857
C21
0,0747 1,0555 0,0906
C22
0,1419 0,9708 0,1140
O8
0,1606 0,3410 0,3030
C23
0,1681 0,4908 0,2528
O9?*
0,0905 1,0537 0,3488
C24
0,0506 0,9411 0,3047
O10*
0,0871 0,9637 0,3888
H1
0,3698 0,1882 0,5000
H2
0,4508 -0,1297 0,3339
H3
0,3403 -0,1573 0,3401
H4
0,2477 0,1190 0,4240
H5
0,5002 -0,1450 0,2324
28-10-2014
Tabla de coordenadas atómicas fraccionarias para solvato de dimetanol Ig a T = -50ºC
Átomo
X Y Z
H6
0,4724 0,0642 0,5527
H7
0,4230 -0,0062 0,6000
H8
0,3330 0,2987 0,2309
H9
0,1568 0,4439 0,0375
H10
0,4115 0,4344 0,1041
H11
0,3694 0,2681 0,0576
H12
0,3262 -0,2083 0,4845
H13
0,2507 0,2654 0,0414
H14
0,3563 0,7000 0,1585
H15
0,2614 0,8773 0,1551
H16
0,4247 0,3814 0,4147
H17
0,3726 0,5474 0,4136
H18
0,3943 0,4912 0,3398
H19
0,0589 1,0375 0,0377
H20
0,0760 1,1934 0,1022
H21
0,0460 0,9899 0,1168
H22
0,1725 1,0486 0,0933
H23
0,1560 0,9729 0,1681
H24
0,2910 0,0922 0,5653
H25
0,1707 -0,0975 0,3970
H26
0,4393 -0,3086 0,5727
H27
0,2166 0,1321 0,2895
H28
0,1613 0,6164 0,2738
H29
0,1368 0,4726 0,2064
H30
0,2119 0,4855 0,2441
H31
0,1761 0,3807 0,3503
H32*
0,1139 1,1530 0,3322
H33*
0,0293 0,8376 0,3371
H34*
0,0122 1,0286 0,2705
H35*
0,0765 0,8620 0,2691
H36?*
0,0718 0,8698 0,4154
H37?*
0,0679 1,0520 0,2715
H38?*
0,0601 0,7968 0,2848
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E07784499
28-10-2014
Tabla de coordenadas atómicas fraccionarias para solvato de dimetanol Ig a T = -50ºC
Átomo
X Y Z
H39?*
-0,0015 0,9590 0,2996
* El factor de ocupación atómica es 0,5 debido a desorden del disolvente de metanol en la estructura cristalina.
UTILIDADES Y COMBINACIONES
A. Utilidades
El compuesto de la presente invención posee actividad como inhibidor de los transportadores de glucosa dependientes de sodio encontrados en el intestino y riñón de mamíferos. Preferiblemente, el compuesto de la invención es un inhibidor selectivo de la actividad de SGLT2 renal, y por lo tanto se puede usar en el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con la actividad de SGLT2.
Por consiguiente, el compuesto de la presente invención se puede administrar a mamíferos, preferiblemente seres humanos, para el tratamiento de una variedad de afecciones y trastornos, incluyendo, pero sin limitarse a, el tratamiento o retraso de la progresión o comienzo de la diabetes (incluyendo la de tipo I y de tipo II, tolerancia a la glucosa alterada, resistencia a la insulina, y complicaciones de la diabetes tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas), hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, niveles elevados de ácidos grasos o glicerol en sangre, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cicatrización de heridas, isquemia hística, aterosclerosis e hipertensión. El compuesto de la presente invención también se puede utilizar para aumentar los niveles en sangre de lipoproteína de alta densidad (HDL).
Además, las afecciones, enfermedades y dolencias denominados colectivamente “Síndrome X” o síndrome metabólico, como se detalla en Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727 -34 (1997), se pueden tratar empleando el compuesto de la presente invención.
Los compuestos cristalinos (S)-PG (SC-3) (Ia), (R)-PG (SD-3) (Ib), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), y SB-2 (Ie) se pueden administrar en formas de dosificación y en dosis como se describe en la patente U. S. nº 6.515.117.
B. Combinaciones
La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, incluyendo (S)-PG (forma SC-3, Ia), (R)-PG (forma SD-3, Ib), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), y SB-2 (Ie), solo o en combinación con un vehículo o diluyente farmacéutico. De forma opcional, el compuesto de la presente invención se puede utilizar como tratamiento individual, o en combinación con uno o más agentes terapéuticos de otro tipo.
Otro(s) “agente(s) terapéutico(s)” adecuados para la combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes terapéuticos conocidos útiles en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente: agentes antidiabéticos, agentes anti-hiperglucémicos, agentes hipolipidémicos/reductores de lípidos; agentes anti-obesidad, agentes anti-hipertensivos y supresores de apetito.
Los ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para usar en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen biguanidas (por ejemplo, metformina o fenformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa o miglitol), insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, Glucovance®), tiazolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas dobles de PPARalfa/gamma, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de la proteína de unión a ácidos grasos (aP2), péptido1 similar al glucagón (GLP-1), u otros agonistas del receptor de GLP-1, e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP4).
Se cree que el uso del compuesto de la fórmula I en combinación con uno o más agentes antidiabéticos de otro tipo proporciona resultados antihiperglucémicos mayores que aquellos posibles a partir de cada uno de estos medicamentos solos, y mayores que los efectos antihiperglucémicos aditivos combinados producidos por estos medicamentos.
Otras tiazolidindionas adecuadas incluyen MCC-555 de Mitsubishi (descritas en la patente U.S. nº 5.594.016), faraglitazar (GI-262570) de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer), isaglitazona (MIT/J&J), reglitazar (JTT-501) (JPNT/P&U), rivoglitazona (R-119702) (Sankyo/WL), liraglutida (NN
2344)
(Dr. Reddy/NN), o (Z)-1,4-bis-4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il-metil)]fenoxibut-2-eno (YM-440,
Yamanouchi).
47
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E07784499
28-10-2014
Los ejemplos de agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma y agonistas dobles de PPAR alfa/gamma incluyen muraglitizar, peliglitizar, tesaglitazar AR-HO39242 Astra/Zeneca, GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) así como aquellos descritos por Murakami et al, “A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”, Diabetes 47, 1841 -1847 (1998), documento WO 01/21602 y en la patente U.S. 6.653.314, empleando dosis como las expuestas allí, cuyos compuestos designados como preferidos son los de preferencia para uso aquí.
Los inhibidores de aP2 adecuados incluyen los descritos en la Solicitud U.S. Serie n° 09/391.053, presentada el 7 de septiembre de 1999, y Solicitud U.S. Serie n° 09/519.079, presentada el 6 de marzo de 2000, que emplean dosificaciones como las que se exponen aquí.
Los inhibidores de DPP4 adecuados incluyen los descritos en los documentos W099/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina) (Novartis) como describen Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597 -11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico (descrito por Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), 2-cianopirrolididas y 4cianopirrolididas, como describen Ashwort et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, nº 22, p. 1163-1166 y 2745-2748 (1996), los compuestos descritos en la Solicitud U.S. Serie n° 10/899.641, documento WO 01/68603 y la patente U.S. 6.395.767, que emplean dosificaciones como las que se exponen aquí.
Otras meglitinidas incluyen nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissel).
Los ejemplos de agentes anti-hiperglucémicos adecuados para uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), tal como GLP-1(1-36) amida, GLP-1(7-36) amida, GLP-1(737) (como se describen en la patente U.S. 5.614.492), así como exenatida (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), liraglutida (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc), y los compuestos descritos en el documento WO 03/033671.
Los ejemplos de agentes hipolipidémicos/reductores de lípidos adecuados para uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen uno o más inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de escualeno sintetasa, derivados del ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del cotransportador ileal de Na+/ácido biliar, reguladores positivos de la actividad del receptor de LDL, secuestrantes de ácido biliar, proteína de transferencia del éster de colesterol (por ejemplo, inhibidores de CETP, tales como torcetrapib (CP-529414, Pfizer) y JTT-705 (Akros Pharma)), agonistas de PPAR (como se describen anteriormente) y/o ácido nicotínico y derivados del mismo.
Los inhibidores de MTP que se pueden emplear como se describen anteriormente incluyen los descritos en la patente
U.S.
nº 5.595.872, patente U.S. nº 5.739.135, patente U.S. nº 5.712.279, patente U.S. nº 5.760.246, patente U.S. nº 5.827.875, patente U.S. nº 5.885.983 y patente U.S. nº 5.962.440.
Los inhibidores de HMG CoA reductasa que se pueden emplear en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I incluyen mevastatina y compuestos relacionados, como se describe en la patente U.S. nº 3.983.140, lovastina (mevinolina) y compuestos relacionados, como se describe en la patente U.S. nº 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados, tal como se describe en la patente U.S. nº 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados, como se describe en las patentes U.S. nº 4.448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa que se pueden emplear aquí incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, descrita en la patente U.S. nº 5.354.772, cerivastatina descrita en las patentes U.S. nº 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina, como se describe en las patentes U.S. nº 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, atavastatina (nisvastatina (NK-104) de Nissan/Sankyo), como se describe en la patente U.S. nº 5.011.930, visastatina ((ZD-4522) de Shionogi-Astra/ Zeneca), como se describe en la patente U.S. nº 5.260.440, y compuestos de estatina relacionados descritos en la patente U.S. nº 5.753.675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona, como los descritos en la patente
U.S.
nº 4.613.610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, como los descritos en la Solicitud PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol sustituido-1-il)-alquil)piran-2-onas y derivados de las mismas, como se describe en la patente
U.S.
nº 4.647.576, dicloroacetato de SC-45355 de Searle (un derivado del ácido pentanodioico sustituido en posición 3), análogos de imidazol de mevalonolactona como se describe en la Solicitud PCT WO 86/07054, derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxipropanfosfónico como se describen en la patente francesa nº 2.596.393, derivados de pirrol, furano y tiofeno 2,3-disustituidos como se describen en la Solicitud de Patente Europea nº 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona como se describen en la patente U.S. nº 4.686.237, octahidronaftalenos, tales como se describen en la patente U.S. nº 4.499.289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina), como se describen en la Solicitud de Patente Europea nº 0142146 A2, y derivados de quinolina y piridina, descritos en las patentes U.S. nº
5.506.219 y 5.691.322.
Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y ZD-4522.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E07784499
28-10-2014
Además, los compuestos de ácido fosfínico útiles en la inhibición de HMG CoA reductasa, tales como los descritos en el documento GB 2205837, son adecuados para uso en combinación con el compuesto de la presente invención.
Los inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para uso aquí incluyen, pero no se limitan a, -fosfonosulfonatos descritos en la patente U.S. nº 5.712.396, aquellos descritos por Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, nº 10, p. 1869-1871, que incluyen (fosfinilmetil)fosfonatos isoprenoides, así como otros inhibidores conocidos de escualeno sintetasa, por ejemplo, como se describe en las patentes U.S. nº 4.871.721 y 4.924.024 y en Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996), de Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D.
Además, otros inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para uso aquí incluyen los pirofosfatos terpenoides descritos por P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem. 1977, 20, 243-249, el análogo A de difosfato de farnesilo y análogos de prescualenpirofosfato (PSQ -PP) como describieron Corey y Volante, en J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos dados a conocer por McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544, y ciclopropanos dados a conocer por Capson, T.L., en su defensa de Tesis Doctoral, Junio, 1987, Dep. Med. Chem. U. de Utah, Resumen, Indice, p. 16, 17, 40-43, 48-51, Sumario.
Los derivados de ácido fíbrico que se pueden emplear en combinación con el compuesto de fórmula I incluyen fenofibrato, gemfibrocilo, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relacionados, como se describen en la patente U.S. nº 3.674.836, siendo probucol y gemfibrocilo los preferidos, secuestrantes de ácido biliar, tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secolex®, Policexide®), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado N-sustituido de etanolamina), imanixilo (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 y CL
283.546 (derivados disustituidos de urea), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina) tales como los descritos en la patente U.S. nº 4.759.923, amina cuaternaria poli(cloruro de dialildimetilamonio) e ionenos, tales como los descritos en la patente U.S. nº 4.027.009, y otros agentes reductores del colesterol sérico conocidos.
El inhibidor de ACAT que se puede usar en combinación con el compuesto de fórmula I incluye los descritos en Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); “The ACAT inhibitor, CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”, Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137 (1), 7785; “The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein”, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16 (1), 16-30; “RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”, Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1), 47-50; “ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals”, Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; “ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents”, Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204-25; “Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”, Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
El agente hipolipidémico puede ser un regulador positivo de la actividad del receptor de LD2, tal como 1(3H)isobenzofuranona,3-(13-hidroxi-10-oxotetradecil)-5,7-dimetoxi-(MD-700, Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y colestan3-ol,4-(2-propenil)-(3a,4a,5a)-(LY295427, Eli Lilly).
Los ejemplos de inhibidores de la absorción de colesterol adecuados para uso en combinación con el compuesto de la invención incluyen SCH48461 (Schering-Plough), así como los descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
Los ejemplos de inhibidores del cotransportador ileal de Na+/ácido biliar adecuados para uso en combinación con el compuesto de la invención incluyen los compuestos como se describen en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Los inhibidores de lipoxigenasa que se pueden emplear en combinación con el compuesto de fórmula I incluyen inhibidores de 15-ipoxigenasa (15-LO), tales como derivados de bencimidazol, como se describen en el documento WO 97/12615, inhibidores de 15-LO, como se describen en el documento WO 97/12613, isotiazolonas, como se describen en el documento WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO como describen por Sendobry et al. “Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties”, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli et al., “15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Los ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados para uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen betabloqueantes adrenérgicos, bloqueantes del canal cálcico (tipo L y tipo T; por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafen del ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtrereno, amilorida,
5
10
15
20
25
30
35
40
E07784499
28-10-2014
espironolactona), inhibidores de la renina, inhibidores de la ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas del receptor de AT-1 (por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán), antagonistas del receptor de ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y los compuestos descritos en la patente U.S. nº 5.612.359 y 6.043.265), antagonista doble de ET/All (por ejemplo, los compuestos descritos en el documento WO 00/01389), inhibidores de la endopeptidasa neutral (NEP), inhibidores de la vasopepsidasa (inhibidores dobles de NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat), y nitratos.
Los ejemplos de agentes antiobesidad adecuados para uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), un fármaco del receptor tiroideo beta, agonistas de 5HT2C (tales como Arena APD-356); antagonistas de MCHR1 tales como Synaptic SNAP-7941 y Takeda T-226926, agonistas del receptor de melanocortina (MC4R), antagonistas del receptor de la hormona que concentra melanina (MCHR) (tales como Synaptic SNAP-7941 y Takeda T-226926), moduladores del receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, antagonistas de NPY1 o NPY5, moduladores de NPY2 y NPY4, agonistas del factor liberador de corticotropina, moduladores del receptor-3 de histamina (H3), inhibidores de 11-beta-HSD-1, moduladores del receptor de adinopectina, agentes de liberación o inhibidores de la recaptación de monoamina, un factor neurotrófico ciliar (CNTF, tal como AXOKINE® de Regereron), BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), leptina y moduladores del receptor de leptina, antagonistas del receptor de cannabinoide-1 (tales como SR-141716 (Sanofi) o SLV-319 (Solvay)), y/o un agente anoréctico.
Los agonistas adrenérgicos beta 3 que se pueden emplear opcionalmente en combinación con compuesto de la presente invención incluyen AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos, como los descritos en las patentes U.S. nº 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y
5.488.064.
Los ejemplos de inhibidores de lipasa que se pueden emplear opcionalmente en combinación con compuesto de la presente invención incluyen orlistat o ATL-962 (Alizyme).
El inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina) (o agonistas del receptor de serotonina) que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser BVT-933 (Biovitrum), sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axokina (Regeneron).
Los ejemplos de compuestos del receptor tiroideo beta que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen Iigandos del receptor tiroideo, tales como los descritos en los documentos WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) y WO 00/039077 (KaroBio).
Los inhibidores de la recaptación de monoamina que se pueden emplear opcionalmente en combinación con compuesto de la presente invención incluyen fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina
o mazindol.
El agente anoréctico que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente invención incluye topiramato (Johnson & Johnson), dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con el compuesto de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en la Physicians’ Desk Reference, así como en las patentes expuestas anteriormente o como de otra forma se determinan por un experto normal en la técnica.

Claims (19)

  1. E07784499
    28-10-2014
    REIVINDICACIONES
    1. Una estructura cristalina de un compuesto de fórmula I
    imagen1
    seleccionada del grupo que consiste en el mono (S)-propilenglicol monohidrato ((S)-PG; forma SC-3), mono (R)propilenglicol monohidrato ((R)-PG; forma SD-3), monoetanol dihidrato (EtOH; forma SA-1), estructura de monoetilenglicol dihidrato (EG) (forma SB-1) y estructura de monoetilenglicol dihidrato (EG) (forma SB-2).
  2. 2.
    La estructura cristalina como se define en la reivindicación 1, en la que cada una de dichas estructuras está en forma sustancialmente pura.
  3. 3.
    Una estructura cristalina de un compuesto de fórmula I
    imagen2
    en forma de su solvato de propilenglicol.
  4. 4. La estructura cristalina como se define en la reivindicación 1, que tiene la fórmula Ia
    imagen3
    Compuesto Ia
  5. 5. La estructura cristalina como se define en la reivindicación 4, caracterizada por uno o más de los siguientes: 15 a) parámetros de la celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes:
    Dimensiones de la celda: a = 11,2688(8) Å b = 4,8093(3) Å c = 46,723(3) Å
    20  = -grados  = -grados  = -grados Grupo espacial = P212121
    E07784499
    28-10-2014
    Moléculas/unidad asimétrica = 1
    en el que la medida de dicha estructura cristalina es a temperatura ambiente y que se caracteriza por coordenadas atómicas fraccionarias como se dan en la Tabla 4;
    b) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende valores de 2 (CuK = 1,5418 A) 5 seleccionados del grupo que consiste en 3,8 ± 0,1, 7,6 ± 0,1, 8,1 ± 0,1, 8,7 ± 0,1, 15,2 ± 0,1, 15,7 ± 0,1, 17,1 ± 0,1, 18,9 ± 0,1 y 20,1 ± 0,1, a temperatura ambiente;
    c) un espectro de RMN de 13C del estado sólido que tiene posiciones de picos sustancialmente similares a 16,2,17,6, 39,3, 60,9, 63,3, 69,8, 76,9, 78,7, 79,4, 113,8, 123,6, 129,3, 130,5, 132,0, 135,7, 139,1 y 158,0 ppm, como se determina en un espectrómetro de 400 MHz con respecto a TMS a cero;
    10 d) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene una endoterma en el intervalo de alrededor de 50ºC a 78ºC o como se muestra en la Figura 7;
    e) una curva de análisis termogravimétrico con alrededor de 18,7% de pérdida de peso desde alrededor de la temperatura ambiente hasta alrededor de 240ºC, o como se muestra en la Figura 5; o
    f) que tiene un RMN de protón que tiene posiciones de picos sustancialmente similares como se dan en la 15 Tabla 1A.
  6. 6.
    La estructura cristalina como se define en la reivindicación 1, que tiene la fórmula 1b
  7. 7.
    La estructura cristalina como se define en la reivindicación 6, caracterizada por uno o más de los siguientes:
    imagen4
    a) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende valores de 2 (CuK = 1,5418 Å) 20 seleccionados del grupo que consiste en 3,9 ± 0,1, 8,0 ± 0,1, 8,7 ± 0,1, 15,3 ± 0,1, 15,6 ± 0,1, 17,2 ± 0,1,19,2 ± 0,1, 19,9 ± 0,1 y 20,3 ± 0,1, a temperatura ambiente;
    b) un espectro de RMN de 13C del estado sólido que tiene posiciones de picos sustancialmente similares a 15,8, 17,6, 39,0, 60,9, 63,2, 67,4, 69,7, 77,3, 79,2, 79,8, 113,3, 123,6, 129,0, 130,4, 132,0, 135,6, 139,2 y 157,9 ppm, como se determina en un espectrómetro de 400 MHz con respecto a TMS a cero;
    25 c) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene una endoterma en el intervalo de alrededor de 43ºC a 60ºC o como se muestra en la Figura 8; o
    d) una curva de análisis termogravimétrico con alrededor de 18,7% de pérdida de peso desde alrededor de la temperatura ambiente hasta alrededor de 235ºC, o como se muestra en la Figura 6.
  8. 8. (A) Las estructuras cristalinas como se definen en la reivindicación 1, seleccionadas del grupo que consiste en 30 monoetanol dihidrato (EtOH; forma SA-1) caracterizado por uno o más de los parámetros de celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de la celda: a = 11,519(1) Å b = 4,799(1) Å 35 c = 22,648(1) Å  = -grados  = 94,58(1) grados  = -grados
    Grupo espacial = P21 40 Moléculas/unidad asimétrica = 1
    E07784499
    28-10-2014
    en el que la medida de dicha estructura cristalina es a -50ºC y que se caracteriza por coordenadas atómicas fraccionarias sustancialmente como se dan en la Tabla 6;
    (B) la estructura cristalina de monoetilenglicol dihidrato (EG; forma SB-1), caracterizada por uno o más parámetros de la celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes: un espectro de RMN 13C del estado sólido que tiene posiciones de picos sustancialmente similares a 12,49, 59,16, 60,61, 60,69, 68,10, 72,51, 76,11, 78,51, 79,02, 112,09, 125,16, 126,47, 127,38, 128,61, 129,02, 129,73, 135,62, 137,48, y 154,70 ppm, como se determina en un espectrómetro de 400 MHz con respecto a TMS en cero:
    Dimensiones de la celda:
    a = 11,593(8) Å
    b = 4,766(5) A
    c = 22,78(3) Å
     = -grados
     = 93,38(9) grados
     = -grados
    Grupo espacial P21
    Moléculas/unidad asimétrica 1
    en el que la medida de dicha estructura cristalina es a -50ºC y que se caracteriza por coordenadas atómicas fraccionarias sustancialmente como se dan en la Tabla 8;
    (C) la estructura cristalina de monoetilenglicol dihidrato (EG; SB-2), caracterizada por uno o más parámetros de la celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de la celda: a = 11,4950(1) Å b = 4,7443(1) Å c = 44,4154(5) A  = -grados  = -grados  = -grados Grupo espacial P212121
    Moléculas/unidad asimétrica 1 en el que la medida de dicha estructura cristalina es a temperatura ambiente, y que se caracteriza por coordenadas atómicas fraccionarias sustancialmente como se dan en la Tabla 10.
  9. 9.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una estructura cristalina de un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  10. 10.
    La composición farmacéutica como se define en la reivindicación 9, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la estructura cristalina de mono (S)-propilenglicol monohidrato (S)-PG, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  11. 11.
    La composición farmacéutica como se define en la reivindicación 9, en la que dicha estructura cristalina se selecciona del grupo que consiste en:
    E07784499
    28-10-2014
    imagen5
    5 Id o Ie (SB-1 o SB-2).
  12. 12. La estructura cristalina como se define en la reivindicación 4, para uso en el tratamiento de diabetes, resistencia a insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, hiperlipidemia, dislipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, o complicaciones diabéticas.
    10 13. Un procedimiento para preparar el compuesto de Fórmula Ia como se define en la reivindicación 4
    imagen6
    Ia (forma SC-3, (S)-PG) que comprende: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula A
    imagen7
    en un disolvente orgánico con una base y (S)-propilenglicol, añadiendo opcionalmente cristales de siembra del (S)-PG compuesto Ia, para producir el compuesto de Fórmula Ia.
    E07784499
    28-10-2014
  13. 14. Un procedimiento para preparar un compuesto cristalino Ia como se define en la reivindicación 4, que comprende hacer reaccionar un compuesto B de la estructura
    imagen8
    con un agente reductor que es un hidruro de alquilsililo en presencia de un grupo activante que es un ácido de Lewis para formar el compuesto I de la estructura
    imagen9
    hacer reaccionar el compuesto I con (S)-propilenglicol, opcionalmente añadiendo cristales de siembra del compuesto Ia a la mezcla de reacción, en presencia de un disolvente orgánico para formar compuesto cristalino Ia
    imagen10
    10 15. El procedimiento como se define en la reivindicación 14, en el que el agente reductor es trietilsilano, y el grupo activante es BF3OEt2 o BF3•2CH3OOH.
  14. 16. Un procedimiento para preparar el compuesto de Fórmula Ia como se define en la reivindicación 4
    imagen11
    Ia (forma (S)-PG) 15 que comprende hacer reaccionar el compuesto If de la estructura
    imagen12
    con anhídrido acético en presencia de dimetilaminopiridina CH3CN para formar
    imagen13
    E07784499
    28-10-2014
    hacer reaccionar el compuesto anterior con un agente reductor que es un hidruro de alquilsililo en presencia de un grupo activante que es un ácido de Lewis y CH3CN para formar el compuesto I de la estructura
    imagen14
    hacer reaccionar el compuesto anterior con una base y después con (S)-propilenglicol, añadiendo opcionalmente cristales de siembra del compuesto Ia a la mezcla de reacción, en presencia de un disolvente orgánico para formar el compuesto cristalino Ia
    imagen15
  15. 17. El procedimiento como se define en la reivindicación 16, en el que el agente reductor es trietilsilano y el grupo activante es BF3OEt2 o BF3•2CH3OOH.
    10 18. La estructura cristalina del solvato de 1,4-butino-diol de fórmula If
    imagen16
    caracterizada por uno o más parámetros de la celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de la celda: a = 21,576(7) Å
    15 b = 6,755(1) Å c = 18,335(5) Å  = -grados  = 102,96(1) grados  = -grados
    20 Grupo espacial C2 Moléculas/unidad asimétrica 1
    en el que la medida de dicha estructura cristalina es a 25ºC, y que se caracteriza por coordenadas atómicas fraccionarias sustancialmente como se dan en la Tabla 12, o
    25 Dimensiones de la celda: a = 21,537(4) Å b = 6,7273(6) A c = 18,267(3) Å
    E07784499
    28-10-2014
     = -grados  = 102,924(7) grados  = -grados Grupo espacial C2 Moléculas/unidad asimétrica 1
    en el que la medida de dicha estructura cristalina es a -50ºC, o RMN de protón que tiene posiciones de picos sustancialmente similares como se dan en la Tabla 2A.
  16. 19. Una estructura cristalina de un compuesto de la estructura del solvato de dimetanol Ig
    imagen17
    10 caracterizada por uno o más parámetros de la celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes:
    Dimensiones de la celda: a = 20,948(3) Å b = 6,794(2) Å c =
    15  = -grados  =102,91 (2) grados  = -grados Grupo espacial C2 Moléculas/unidad asimétrica 1
    20 en el que la medida de dicha estructura cristalina es a -50ºC, y que se caracteriza por coordenadas atómicas fraccionarias sustancialmente como se dan en la Tabla 14, o RMN de protón que tiene posiciones de picos sustancialmente similares como se dan en la Tabla 2B.
  17. 20. Un procedimiento para preparar el compuesto cristalino de solvato de 1,4-butino-diol If
    imagen18
    25 como se define en la reivindicación 18 que comprende a) mezclar compuesto B de la estructura
    E07784499
    28-10-2014
    imagen19
    con tolueno y acetato de etilo; b) calentar la mezcla a una temperatura en el intervalo de alrededor de 50 a alrededor de 70ºC; c) añadir 1,4-butino-diol; d) calentar la mezcla hasta que se disuelve el diol; e) añadir cristales de siembra del compuesto If a la disolución; y f) enfriar la mezcla para formar cristales del compuesto If.
  18. 21. Un procedimiento para preparar el solvato de dimetanol Ig
    imagen20
    10 como se define en la reivindicación 19 que comprende a) tratar compuesto B de la estructura
    imagen21
    Compuesto B
    15 con metanol, una mezcla de metanol y tolueno, o una mezcla de metanol, tolueno y heptano, o una mezcla de metanol, MTBE y heptano, para formar una
    disolución; 20 b) opcionalmente añadir cristales de siembra del solvato de dimetanol de fórmula Ig a la disolución; y c) formar cristales del solvato de dimetanol Ig.
  19. 22. Una estructura cristalina de un compuesto de fórmula II
    E07784499
    28-10-2014
    imagen22
    que es el solvato de (S)-propilenglicol o el solvato de (R)-propilenglicol o una mezcla de los mismos,
    en la que
    R1, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, OH, OR5, alquilo, -OCHF2, -OCF3, -SR5a o halógeno;
    5 R3 y R4 son independientemente hidrógeno, OH, OR5b, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, CF3, -OCHF2, -OCF3, halógeno, -CONR6R6a, -CO2R5c, -CO2H, -COR6b, -CH(OH)R6c, -CH(OR5d)R6d, -CN, -NHCOR5e, -NHSO2R5f, -NHSO2Arilo, -SR5g, -SOR5h, -SO2R5i, -SO2Arilo, o un heterociclo de cinco, seis o siete miembros que puede contener 1 ó 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO2, o R3 y R4, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros anulares que puede contener 1 a 4
    10 heteroátomos en el anillo, que son N, O, S, SO, y/o SO2;
    R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h y R5i son independientemente alquilo, alqueno o alquino; y
    R6, R6a, R6b, R6c y R6d son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R6 y R6a, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de cinco, seis o siete miembros anulares que puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, que son N, O, S, SO, y/o SO2.
    15
ES07784499T 2006-06-28 2007-06-21 Solvatos cristalinos de derivados de (1S)-1,5-anhidro-1-C-(3-((fenil)metil)fenil)-D-glucitol con alcoholes como inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de diabetes Active ES2521665T5 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81711806P 2006-06-28 2006-06-28
US817118P 2006-06-28
US765481 2007-06-20
US11/765,481 US7919598B2 (en) 2006-06-28 2007-06-20 Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
PCT/US2007/071749 WO2008002824A1 (en) 2006-06-28 2007-06-21 Crystalline solvates and complexes of (is) -1, 5-anhydro-l-c- (3- ( (phenyl) methyl) phenyl) -d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2521665T3 true ES2521665T3 (es) 2014-11-13
ES2521665T5 ES2521665T5 (es) 2022-02-01

Family

ID=38581970

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17203302T Active ES2769130T3 (es) 2006-06-28 2007-06-21 Composición farmacéutica que comprende un solvato de (S)-propilenglicol de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-hidroximetil-2-metoxi-tetrahidro-piran-3,4,5-triol cristalino.
ES07784499T Active ES2521665T5 (es) 2006-06-28 2007-06-21 Solvatos cristalinos de derivados de (1S)-1,5-anhidro-1-C-(3-((fenil)metil)fenil)-D-glucitol con alcoholes como inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de diabetes
ES15181545T Active ES2659862T5 (en) 2006-06-28 2007-06-21 (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-hydroxymethyl-2-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol propylene glycol solvate as sgt2 inhibitor for the treatment of diabetes

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17203302T Active ES2769130T3 (es) 2006-06-28 2007-06-21 Composición farmacéutica que comprende un solvato de (S)-propilenglicol de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-hidroximetil-2-metoxi-tetrahidro-piran-3,4,5-triol cristalino.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15181545T Active ES2659862T5 (en) 2006-06-28 2007-06-21 (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-hydroxymethyl-2-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol propylene glycol solvate as sgt2 inhibitor for the treatment of diabetes

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7919598B2 (es)
EP (4) EP2457918A3 (es)
JP (6) JP5313889B2 (es)
KR (1) KR101493102B1 (es)
CN (2) CN101479287B (es)
AR (1) AR061730A1 (es)
AU (1) AU2007265246B2 (es)
BR (3) BR122017021516B8 (es)
CA (3) CA2924318C (es)
CL (1) CL2007001915A1 (es)
CO (1) CO6160299A2 (es)
CY (1) CY1115738T1 (es)
DK (1) DK2069374T4 (es)
EA (4) EA018229B1 (es)
ES (3) ES2769130T3 (es)
HR (1) HRP20141007T4 (es)
IL (5) IL195882A (es)
MX (3) MX339143B (es)
MY (2) MY148566A (es)
NO (2) NO346828B1 (es)
NZ (4) NZ589202A (es)
PE (2) PE20120776A1 (es)
PH (1) PH12012500168B1 (es)
PL (1) PL2069374T5 (es)
PT (1) PT2069374E (es)
RS (1) RS53638B2 (es)
SG (2) SG10201402181SA (es)
SI (1) SI2069374T2 (es)
TW (4) TWI466876B (es)
UA (1) UA96765C2 (es)
WO (1) WO2008002824A1 (es)
ZA (1) ZA200810475B (es)

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA91341C2 (ru) 2004-07-15 2010-07-26 Амр Текнолоджи, Інк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
TWI370818B (en) * 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
KR101100072B1 (ko) * 2006-12-21 2011-12-29 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 Ｃ-글리코시드 유도체의 제조방법 및 이의 합성 중간체
AR065809A1 (es) * 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
CN101754972A (zh) * 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CN104387354A (zh) * 2007-12-27 2015-03-04 阿斯利康公司 Sglt2 抑制剂的晶体结构及其制备方法
CN103319445B (zh) * 2007-12-27 2016-01-20 阿斯利康公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
ES2541141T3 (es) * 2008-01-31 2015-07-16 Astellas Pharma Inc. Composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades del hígado graso
US8450286B2 (en) * 2008-03-18 2013-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating cancers having high glucose requirements employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
WO2009143021A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating and preventing kidney stones employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
WO2009143010A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating hyponatremia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
US8791077B2 (en) * 2008-05-22 2014-07-29 Astrazeneca Ab Method for treating hyperuricemia employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AU2009270936B2 (en) 2008-07-15 2014-12-18 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
AU2014201286B2 (en) * 2008-08-22 2015-07-02 Theracosbio, Llc Processes for the preparation of SGLT2 inhibitors
MX2011001855A (es) * 2008-08-22 2011-03-24 Theracos Inc Procesos para la preparacion de inhibidores de sglt2.
MY155418A (en) 2008-08-28 2015-10-15 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
BRPI1008560B1 (pt) 2009-02-13 2021-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dpp-iv e opcionalmente um outro agente antidiabético e usos dos mesmos
EP2429295B1 (en) * 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
US8815894B2 (en) * 2009-05-12 2014-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
AU2010247763B2 (en) * 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
EA021983B1 (ru) 2009-11-02 2015-10-30 Пфайзер Инк. Производные диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола
EP3315124B1 (en) 2009-11-13 2021-01-06 Astrazeneca AB Bilayer tablet formulations
JP5784623B2 (ja) 2009-11-13 2015-09-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 速放性錠剤製剤
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
TWI599360B (zh) 2010-05-11 2017-09-21 健生藥品公司 醫藥調配物
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
CN103370064A (zh) 2010-09-03 2013-10-23 百时美施贵宝公司 使用水溶性抗氧化剂的药物制剂
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2826391C (en) 2011-02-01 2017-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
RS55056B1 (sr) 2011-04-13 2016-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2
TWI542596B (zh) * 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
BR112013031032A2 (pt) 2011-06-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN103889429B (zh) * 2011-10-31 2016-10-19 台湾神隆股份有限公司 Sglt2抑制剂的结晶和非结晶形式
EP2597090A1 (en) 2011-11-28 2013-05-29 Sandoz AG Crystalline dapagliflozin hydrate
WO2013090550A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 National Health Research Institutes Novel glycoside compounds
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
US9145434B2 (en) 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
CN103910719B (zh) * 2012-12-31 2018-05-01 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用
CN103910769B (zh) * 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
EP2968375B1 (en) 2013-03-14 2019-06-12 MSD International GmbH Methods for preparing sglt2 inhibitors
DK2981269T3 (da) 2013-04-04 2023-10-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Behandling af stofskifteforstyrrelser hos hestedyr
WO2014178040A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Mapi Pharma Ltd. Co-crystals of dapagliflozin
US20160214953A1 (en) 2013-09-23 2016-07-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of dapagliflozin
EP3049397A1 (en) 2013-09-27 2016-08-03 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Process for the purification of dapagliflozin
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
WO2015063726A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene
MX376097B (es) 2013-12-17 2025-03-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibidores de sglt2 para usarse en el tratamiento o prevención de trastornos metabólicos en animales felinos.
CA2932674C (en) 2014-01-23 2023-01-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in canine animals
CN104829572B (zh) * 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
EP3110402A1 (en) 2014-02-28 2017-01-04 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Dapagliflozin compositions
EP3114115A4 (en) * 2014-03-06 2017-08-23 MSN Laboratories Private Limited Process for the preparation of (1s)-1,5-anhydro-1-c-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-d-glucitol and its solvate thereof
FI3721882T3 (fi) 2014-04-01 2024-09-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aineenvaihduntahäiriöiden hoito hevoseläimissä
KR102149572B1 (ko) 2014-05-19 2020-08-28 화이자 인코포레이티드 아시알로당단백질 수용체의 표적화제로서 치환된-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3-다이올 화합물
CN104017031A (zh) * 2014-06-21 2014-09-03 李友香 降血糖药物和组合物
CN104031098A (zh) * 2014-06-21 2014-09-10 李友香 降糖药物
EP3229814A4 (en) * 2014-06-23 2018-07-11 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Co-crystal of dapagliflozin with citric acid
KR20160013770A (ko) * 2014-07-28 2016-02-05 한미정밀화학주식회사 다파글리프로진의 신규 결정질 복합체 및 이의 제조방법
EP4403230A3 (en) 2014-09-25 2025-01-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
JP2017528499A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 肝臓の疾患を治療するためのオメガ３脂肪酸とｓｇｌｔ−２阻害薬との併用剤
CN104496952B (zh) * 2014-11-28 2017-04-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种达格列净的合成方法
US20170342100A1 (en) * 2014-12-03 2017-11-30 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of ertugliflozin
CZ2015110A3 (cs) * 2015-02-18 2016-08-31 Zentiva, K.S. Pevné formy empagliflozinu
WO2016147197A1 (en) * 2015-03-17 2016-09-22 Harman Finochem Limited A novel process for preparing (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)pheny 1] -6-(hy droxy methyl)tetrahydro-2h-py ran-3,4,5-triol and its amorphous form
WO2016155578A1 (zh) * 2015-03-27 2016-10-06 苏州晶云药物科技有限公司 达格列净的新晶型及其制备方法
WO2016161995A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Zentiva, K.S. Solid forms of amorphous dapagliflozin
CN106146446B (zh) * 2015-04-17 2019-11-08 杭州领业医药科技有限公司 达格列净半水合物及其晶型、其制备方法及药物组合物
WO2016178148A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of dapagliflozin
SG10201911417PA (en) 2015-06-17 2020-01-30 Otsuka America Pharmaceutical Inc Crystalline compounds
WO2017042683A1 (en) * 2015-09-07 2017-03-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Isolated intermediate of dapagliflozin, process for the preparation of isolated intermediate of dapagliflozin, process for the preparation of dapagliflozin
ES2896101T3 (es) 2015-09-15 2022-02-23 Laurus Labs Ltd Cocristales de inhibidores de SGLT2, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos
WO2017060925A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Harman Finochem Limited Novel pipecolic acid co-crystals of dapagliflozin and process for the preparation thereof
US9845303B2 (en) 2015-10-19 2017-12-19 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dapagliflozin
CA3005920C (en) * 2015-11-27 2023-08-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. A complex of a glucopyranosyl derivative and preparation method and use thereof
WO2017099496A1 (ko) * 2015-12-11 2017-06-15 동아에스티 주식회사 다파글리플로진의 신규 용매화물 및 이의 제조방법
WO2017118945A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Lupin Limited Premix of dapagliflozin and process for the preparation thereof
CN105503802A (zh) * 2016-01-15 2016-04-20 中山大学 一种达格列净-柠檬酸共晶的制备方法
ES3061357T3 (en) 2016-03-11 2026-04-01 Merck Sharp & Dohme Llc Ertugliflozin for use in treating heart failure in patients with diabetes
MX2018011696A (es) 2016-03-31 2019-06-06 Lupin Ltd Composición farmacéutica de dapagliflozina.
WO2017191539A1 (en) * 2016-05-02 2017-11-09 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation dl-proline co-crystal of dapagliflozin
EP3466939B1 (en) * 2016-05-24 2021-02-24 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. New dapagliflozin crystal form and preparation method and use thereof
WO2017203457A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid state forms of empagliflozin
WO2017203229A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Cipla Limited Dapagliflozin premixes
WO2017206827A1 (zh) * 2016-05-28 2017-12-07 山东轩竹医药科技有限公司 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的晶型
CN107445932A (zh) * 2016-05-30 2017-12-08 上海医药工业研究院 达格列净共晶物的制备工艺
WO2017221211A1 (en) * 2016-06-24 2017-12-28 Biocon Limited Process for the preparation of dapagliflozin and its solvate thereof
CN107641139A (zh) 2016-07-22 2018-01-30 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净中间体的晶型及其制备方法
BR112019005930A2 (pt) 2016-10-19 2019-06-11 Boehringer Ingelheim Int combinações compreendendo um inibidor de ssao/vap-1 e um inibidor de sglt2, e usos das mesmas
KR20180058510A (ko) * 2016-11-24 2018-06-01 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약제학적 제제
KR20180078762A (ko) * 2016-12-30 2018-07-10 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
WO2018124497A1 (ko) * 2016-12-30 2018-07-05 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린과 항당뇨병제를 포함하는 약제학적 복합 제제
WO2018167589A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Inventia Healthcare Private Limited Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
AR112015A1 (es) 2017-06-09 2019-09-11 Novo Nordisk As Composiciones sólidas para administración oral
CN107488156B (zh) * 2017-09-04 2020-05-26 上海现代制药股份有限公司 一种无定型葡萄糖醇的合成方法
WO2019066359A2 (ko) * 2017-09-29 2019-04-04 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린과 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제
KR102369679B1 (ko) * 2017-09-29 2022-03-04 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린과 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제
CN108516966A (zh) * 2017-10-19 2018-09-11 浙江海正药业股份有限公司 达格列净的晶型及其制备方法和用途
KR20190115948A (ko) 2018-04-04 2019-10-14 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
US20210113561A1 (en) 2018-04-17 2021-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
BR112021000139A2 (pt) 2018-07-19 2021-04-06 Astrazeneca Ab Métodos de tratamento da hfpef empregando dapagliflozina e composições compreendendo a mesma
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
US10968192B2 (en) * 2018-09-26 2021-04-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline solid forms of N-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)benzyl)phenyl)butanamide and methods of their synthesis
MX2021003845A (es) 2018-10-01 2021-05-27 Astrazeneca Ab Composiciones para reducir el acido urico serico.
DK3873600T5 (da) 2018-10-29 2024-03-18 Boehringer Ingelheim Int Pyridinylsulfonamidderivater, farmaceutiske sammensætninger og anvendelser deraf
US12213970B2 (en) 2018-10-29 2025-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN109705075B (zh) * 2018-12-13 2022-12-23 苏中药业集团股份有限公司 一种达格列净的纯化方法
CN109705076B (zh) * 2019-01-21 2023-03-24 苏中药业集团股份有限公司 一种达格列净晶型、制备方法及其用途
CN111559997A (zh) * 2019-02-13 2020-08-21 罗欣药业(上海)有限公司 一种达格列净新晶型及其制备方法
CN111689936A (zh) * 2019-03-15 2020-09-22 罗欣药业(上海)有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
CN114641276A (zh) 2019-11-07 2022-06-17 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂、sglt2抑制剂和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物
MX2019014226A (es) * 2019-11-27 2022-09-23 Alparis Sa De Cv Nuevas fases sólidas de dapagliflozina.
EP4064854A1 (en) 2019-11-28 2022-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
PH12022551449A1 (en) * 2019-12-24 2023-10-16 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Complex formulation comprising sitagliptin and dapagliflozin, and preparation method therefor
CN119841865A (zh) 2020-02-07 2025-04-18 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
JP7423800B2 (ja) 2020-02-17 2024-01-29 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ネコにおける心臓疾患の予防および／または治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
UA128665C2 (uk) 2020-02-21 2024-09-18 Заклади Фармацеутичне Полфарма С.А. Фармацевтична композиція, яка містить аморфний дапагліфлозин
EP4114365A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
EP4138826A1 (en) 2020-04-22 2023-03-01 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
FI4143183T3 (fi) 2020-04-29 2026-01-07 Gasherbrum Bio Inc Heterosyklisiä glp-1-agonisteja
US20230165856A1 (en) 2020-04-29 2023-06-01 Astrazeneca Ab Dapagliflozin and ambrisentan for the prevention and treatment of covid-19
KR102838283B1 (ko) * 2020-07-10 2025-07-25 한미약품 주식회사 시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법
TW202220672A (zh) 2020-07-27 2022-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用達格列淨治療慢性腎臟病之方法
AU2021202643B2 (en) 2020-07-27 2023-02-02 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
PE20231181A1 (es) 2020-08-06 2023-08-11 Gasherbrum Bio Inc Agonistas del glp-1 heterociclicos
EP4206212A4 (en) * 2020-09-30 2024-05-22 Beijing Creatron Institute of Pharmaceutical Research Co., Ltd. Sglt-2 inhibitor sarcosine co-crystal, preparation method therefor and use thereof
MX2024001184A (es) 2021-07-28 2024-02-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inhibidores de sglt-2 para la prevencion y/o tratamiento de cardiopatias en mamiferos no humanos, que excluye felinos, en particular, caninos.
CN117715639A (zh) 2021-07-28 2024-03-15 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗非人哺乳动物中的肾脏病的用途
US20240269105A1 (en) 2021-07-28 2024-08-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
CN114394993B (zh) * 2021-11-11 2023-11-10 苏州正济药业有限公司 一种达格列净中间体的制备方法
CN114213399B (zh) * 2021-12-20 2024-10-01 上海启讯医药科技有限公司 一种卡格列净丙酮水合物及其制备方法和用途
AU2022425078A1 (en) 2021-12-30 2024-08-08 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
US20250108065A1 (en) 2022-01-26 2025-04-03 Astrazeneca Ab Methods of treating prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes with dapagliflozin
CN119137124A (zh) 2022-03-09 2024-12-13 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023227492A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
CA3264757A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Astrazeneca Ab Polytherapy for the treatment of cirrhosis with portal hypertension
CR20250112A (es) 2022-09-01 2025-08-18 Aztrazeneca Ab Combinación de ihnibidores de sglt2 y moduladores del receptor mineralcorticoide para usar en el tratamiento de enfermedades cardiorrenales
WO2024062310A1 (en) * 2022-09-22 2024-03-28 Savoi Guilherme Co-crystals derived from empagliflozin and dapagliflozin with l-proline
JP2026508912A (ja) 2023-03-06 2026-03-13 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー 液体医薬組成物、特に１種又は複数のｓｇｌｔ－２阻害剤を含む液体医薬組成物の送達のためのシステム
EP4427742A1 (en) 2023-03-06 2024-09-11 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions comprising dapagliflozin and metformin
EP4431088A1 (en) 2023-03-06 2024-09-18 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions comprising dapagliflozin and metformin
WO2024226537A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Newamsterdam Pharma B.V. Amorphous obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
CN121175053A (zh) 2023-05-24 2025-12-19 勃林格殷格翰动物保健有限公司 包含一或多种sglt-2抑制剂及替米沙坦的非人类哺乳动物中肾脏疾病和/或高血压的组合治疗和/或预防
TW202508593A (zh) 2023-05-24 2025-03-01 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 包含一或多種sglt-2抑制劑及匹莫苯坦(pimobendan)及/或替米沙坦(telmisartan)之非人類哺乳動物心臟病之組合治療及/或預防
EP4487910A1 (en) 2023-07-06 2025-01-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of dapagliflozin
CN117624100A (zh) * 2023-10-30 2024-03-01 宣城美诺华药业有限公司 一种达格列净的高效生产工艺
WO2025125513A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 AstraZeneca Ireland Limited Sglt2 inhibitors and baxdrostat for treating chronic kidney disease and hypertension

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5612114B2 (es) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
EP0216785B1 (en) 1984-12-04 1991-01-30 Sandoz Ag Indene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
HUT48208A (en) 1985-10-25 1989-05-29 Sandoz Ag Process for producing heterocyclic analogues of mevalolactone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI89493C (fi) 1987-05-22 1993-10-11 Squibb & Sons Inc Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva, fosforhaltiga inhibitorer av hmg-coa-reduktas och vid foerfarandet anvaendbar ny mellanprodukt
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5506219A (en) 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5470845A (en) 1992-10-28 1995-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
ES2133158T3 (es) 1993-01-19 1999-09-01 Warner Lambert Co Formulacion ci-981 oral, estable y proceso de preparacion del mismo.
US5340583A (en) 1993-05-06 1994-08-23 Allergan, Inc. Antimicrobial lenses and lens care systems
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
AU717743B2 (en) 1995-12-13 2000-03-30 Regents Of The University Of California, The Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
AU766219B2 (en) 1998-02-02 2003-10-09 1149336 Ontario Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
AU3034299A (en) 1998-03-09 1999-09-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
GB9807354D0 (en) * 1998-04-07 1998-06-03 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
WO2000001389A1 (en) 1998-07-06 2000-01-13 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6069238A (en) 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
TWI302149B (en) 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
KR20020014570A (ko) * 2000-08-18 2002-02-25 김충섭 고체분산화시킨 무정형 이프리플라본의 제조방법
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2002083066A2 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
DK1390377T3 (da) * 2001-05-22 2006-06-19 Pfizer Prod Inc Ny krystalform af azithromycin
CA2463908A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2004061433A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
WO2004060347A2 (en) † 2002-09-03 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
EP1511490A4 (en) * 2002-05-31 2009-03-11 Transform Pharmaceuticals Inc NOVEL CONAZOLE CRYSTALLINE FORMS AND RELATED METHODS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS
BR0317929A (pt) 2003-01-03 2006-04-11 Bristol Myers Squibb Co métodos de produzir inibidores de sglt2 de glicosìdeo de c-arila
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
ES2567571T3 (es) * 2003-03-14 2016-04-25 Astellas Pharma Inc. Derivados de C-glucósido y sales de los mismos
EP1595880A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 Speedel Pharma AG Crystalline forms of a pyridinyl-sulfonamide and their use as endothelin receptor antagonists
AU2005252110B2 (en) * 2004-06-11 2008-09-04 Shionogi & Co., Ltd. 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-D] pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
CN104829572B (zh) 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2924318C (en) 2019-12-24
TW201406743A (zh) 2014-02-16
EA035999B1 (ru) 2020-09-10
HRP20141007T4 (hr) 2021-11-12
DK2069374T4 (da) 2021-10-18
IL195882A (en) 2016-06-30
UA96765C2 (uk) 2011-12-12
CA2653344C (en) 2016-06-07
IL214180A0 (en) 2011-08-31
US20110172176A1 (en) 2011-07-14
PE20120776A1 (es) 2012-06-27
IL214181A (en) 2017-06-29
JP5313889B2 (ja) 2013-10-09
EP2069374B1 (en) 2014-07-30
TWI421245B (zh) 2014-01-01
MX339143B (es) 2016-05-13
SG172741A1 (en) 2011-07-28
JP2013209394A (ja) 2013-10-10
JP2019059779A (ja) 2019-04-18
ZA200810475B (en) 2010-02-24
US7919598B2 (en) 2011-04-05
IL214180A (en) 2017-09-28
HK1127359A1 (en) 2009-09-25
ES2521665T5 (es) 2022-02-01
CO6160299A2 (es) 2010-05-20
ES2659862T3 (es) 2018-03-19
AU2007265246A1 (en) 2008-01-03
JP2016172758A (ja) 2016-09-29
EA201490902A1 (ru) 2015-02-27
EP2069374B2 (en) 2021-07-28
NZ589190A (en) 2011-09-30
TWI519528B (zh) 2016-02-01
SI2069374T2 (sl) 2021-11-30
EA028259B1 (ru) 2017-10-31
CA2985797A1 (en) 2008-01-03
US9453039B2 (en) 2016-09-27
NO346828B1 (no) 2023-01-23
HRP20141007T1 (en) 2014-12-05
PH12012500168A1 (en) 2015-11-09
SG10201402181SA (en) 2014-07-30
NZ574346A (en) 2010-12-24
EA020428B1 (ru) 2014-11-28
KR101493102B1 (ko) 2015-02-16
PT2069374E (pt) 2014-10-30
TW201546054A (zh) 2015-12-16
MX2008015377A (es) 2008-12-16
BR122017015106B8 (pt) 2021-07-27
ES2659862T5 (en) 2025-03-06
KR20090023643A (ko) 2009-03-05
EP3045466A1 (en) 2016-07-20
PE20080349A1 (es) 2008-04-25
WO2008002824A1 (en) 2008-01-03
JP2017222681A (ja) 2017-12-21
MY148566A (en) 2013-04-30
JP2015071636A (ja) 2015-04-16
JP5937187B2 (ja) 2016-06-22
DK2069374T3 (da) 2014-11-03
EA201171333A1 (ru) 2012-04-30
CY1115738T1 (el) 2017-01-25
MY173930A (en) 2020-02-27
NO20221233A1 (no) 2009-01-20
BR122017021516B8 (pt) 2021-07-27
EA200900066A1 (ru) 2009-06-30
EP2457918A3 (en) 2012-08-29
CA2653344A1 (en) 2008-01-03
CN101479287B (zh) 2013-03-27
TW200811127A (en) 2008-03-01
US8501698B2 (en) 2013-08-06
IL214182A (en) 2017-06-29
NO347770B1 (no) 2024-03-18
AU2007265246B2 (en) 2013-02-07
BR122017015106B1 (pt) 2019-10-15
US20080004336A1 (en) 2008-01-03
IL214182A0 (en) 2011-08-31
IL245688A0 (en) 2016-06-30
EP2457918A2 (en) 2012-05-30
EP3045466B1 (en) 2017-12-06
CN103145773A (zh) 2013-06-12
PL2069374T5 (pl) 2021-11-08
IL195882A0 (en) 2009-09-01
JP2009545525A (ja) 2009-12-24
RS53638B2 (sr) 2021-10-29
CN101479287A (zh) 2009-07-08
EP3363807B1 (en) 2019-11-13
TWI466876B (zh) 2015-01-01
RS53638B1 (sr) 2015-04-30
CA2924318A1 (en) 2008-01-03
EP3363807A1 (en) 2018-08-22
BR122017021516B1 (pt) 2021-03-16
AR061730A1 (es) 2008-09-17
MX367155B (es) 2019-08-07
TW201509927A (zh) 2015-03-16
CN103145773B (zh) 2015-07-22
NO20085169L (no) 2009-01-20
CL2007001915A1 (es) 2008-01-18
ES2769130T3 (es) 2020-06-24
PL2069374T3 (pl) 2015-01-30
NZ589195A (en) 2011-09-30
SI2069374T1 (sl) 2014-11-28
JP5666651B2 (ja) 2015-02-12
NZ589202A (en) 2011-09-30
BRPI0713544B1 (pt) 2018-04-17
PH12012500168B1 (en) 2015-11-09
US20130303467A1 (en) 2013-11-14
EP2069374A1 (en) 2009-06-17
EA201791254A1 (ru) 2018-03-30
BRPI0713544A2 (pt) 2013-01-08
BRPI0713544B8 (pt) 2021-05-25
IL214181A0 (en) 2011-08-31
EA018229B1 (ru) 2013-06-28
EP3045466B2 (en) 2024-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2521665T3 (es) Solvatos cristalinos de derivados de (1S)-1,5-anhidro-1-C-(3-((fenil)metil)fenil)-D-glucitol con alcoholes como inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de diabetes
CN101687793B (zh) 沙格列汀的晶形及其制备方法
US20080287529A1 (en) Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
HK1260346A1 (en) Pharmaceutical composition comprising crystalline (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-hydroxymethyl-2-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol (s)-propylene glycol solvate
HK1260346B (en) Pharmaceutical composition comprising crystalline (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-hydroxymethyl-2-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol (s)-propylene glycol solvate
HK1127359B (en) Crystalline solvates of (1s)-1,5-anhydro-1-c-(3-((phenyl) methyl) phenyl)-d-glucitol derivatives with alcohols as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes
HK1227878B (en) (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-hydroxymethyl-2-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol propylene glycol solvate as sgt2 inhibitor for the treatment of diabetes
EA042128B1 (ru) Кристаллические сольваты и комплексы производных (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола с аминокислотами в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета