ES2659862T5 - (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-hydroxymethyl-2-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol propylene glycol solvate as sgt2 inhibitor for the treatment of diabetes - Google Patents

(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-hydroxymethyl-2-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol propylene glycol solvate as sgt2 inhibitor for the treatment of diabetes Download PDF

Info

Publication number
ES2659862T5
ES2659862T5 ES15181545T ES15181545T ES2659862T5 ES 2659862 T5 ES2659862 T5 ES 2659862T5 ES 15181545 T ES15181545 T ES 15181545T ES 15181545 T ES15181545 T ES 15181545T ES 2659862 T5 ES2659862 T5 ES 2659862T5
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
solvate
propylene glycol
crystalline
diabetes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15181545T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2659862T3 (es
Inventor
Jack Z Gougoutas
Alexandra A Nirschl
Janak Singh
John D Dimarco
Hildegard Lobinger
Srividya Ramakrishnan
Prashant P Deshpande
Jeffrey T Bien
Chiajen Lai
Chenchi Wang
Peter Riebel
John Anthony Grosso
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38581970&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2659862(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2659862T3 publication Critical patent/ES2659862T3/es
Publication of ES2659862T5 publication Critical patent/ES2659862T5/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/207—Cyclohexane rings not substituted by nitrogen atoms, e.g. kasugamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

DESCRIPCIÓN
Solvato de propilenglicol de (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-hidroximetil-2-metoxi-tetrahidropiran-3,4,5-triol como inhibidor SGT2 para el tratamiento de la diabetes
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un uso médico de una composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente y un solvato de propilenglicol cristalino de 1-C-(6-cloro-4-etoxidifenilmetano-3-il-p-D-glucopiranosa.
Antecedentes de la invención
Aproximadamente 100 millones de personas en todo el mundo padecen diabetes tipo II (NIDDM), que se caracteriza por hiperglucemia debido a la producción excesiva de glucosa hepática y la resistencia periférica a la insulina, cuyas causas originales aún se desconocen. El control constante de los niveles de glucosa en plasma en pacientes con diabetes puede contrarrestar el desarrollo de complicaciones diabéticas y la falla de las células beta observada en la enfermedad avanzada.
La glucosa plasmática normalmente se filtra en el riñón en el glomérulo y se reabsorbe activamente en el túbulo proximal. El noventa por ciento de la recaptación de glucosa en el riñón ocurre en las células epiteliales del segmento S1 temprano del túbulo proximal cortical renal. SGLT2, una proteína de 672 aminoácidos que contiene 14 segmentos que atraviesan la membrana que se expresa predominantemente en el segmento S1 temprano de los túbulos proximales renales, es probable que sea el principal transportador responsable de esta recaptación. La especificidad del sustrato, la dependencia del sodio y la localización de SGLT2 son consistentes con las propiedades del transportador de glucosa dependiente de sodio de alta capacidad y baja afinidad previamente caracterizado en túbulos proximales corticales de riñón humano. Además, los estudios de agotamiento del híbrido implican SGLT2 como el cotransportador de Na+/glucosa predominante en el segmento S1 del túbulo proximal, ya que prácticamente toda la actividad de transporte de glucosa dependiente de Na codificada en ARNm de la corteza renal de rata es inhibida por un oligonucleótido antisentido específico para SGLT2 de rata. En humanos, las mutaciones en SGLT2 se han asociado con formas familiares de glucosuria renal, lo que proporciona más evidencia del papel principal de SGLT2 en la reabsorción renal de glucosa. En tales pacientes, la morfología renal y la función renal son por lo demás normales. Se predijo que la inhibición de SGLT2 reduciría los niveles de glucosa en plasma a través de una mayor excreción de glucosa en pacientes diabéticos.
La inhibición selectiva de SGLT2 en pacientes diabéticos podría normalizar la glucosa en plasma mejorando la excreción de glucosa en la orina, mejorando así la sensibilidad a la insulina y retrasando el desarrollo de complicaciones diabéticas, en ausencia de efectos secundarios gastrointestinales significativos.
El documento WO 2004/063209 describe 1-C-(6-cloro-4-etoxidifenilmetano-3-il-p-D-glucopiranosa y el correspondiente complejo de L-fenilalanina del mismo.
Sumario de la invención
La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I
en forma de su solvato de propilenglicol (designado también aquí como "solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I") para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización retardada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados en sangre de ácidos grasos o glicerol, hiperlipidemia, dislipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis o hipertensión, o para aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad en un mamífero, en donde la estructura cristalina es la estructura de (S)-propilenglicol ((S)-PG) que es la forma SC-3
en la forma de un sólido no cristalino se describe en la patente de los Estados Unidos Núm. 6.515.117.
Se describe adicionalmente aquí un proceso para la preparación del compuesto cristalino (S)-PG de la estructura Ia (forma SC-3)
que incluye las etapas de proporcionar un compuesto A (preparado como se describe en la solicitud de los Estados Unidos Núm. de serie 10/745.075 presentada el 23 de diciembre de 2003, ejemplos 17 a 20), de la estructura
tratando el compuesto A con un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol y una base acuosa tal como hidróxido de sodio, y agua, si es necesario, bajo una atmósfera inerte, y temperatura elevada, si es necesario, añadiendo un ácido tal como ácido clorhídrico para neutralizar la mezcla de reacción, para formar el compuesto I de la estructura
y tratar la mezcla de reacción que contiene el compuesto I con un disolvente orgánico tal como metil t-butil éter, un acetato de alquilo tal como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo, y (S)-propilenglicol, opcionalmente añadiendo semillas del compuesto Ia (S)-PG (SC-3) a la mezcla, para formar el compuesto (S)-Pg Ia (forma SC-3).
Se describe adicionalmente en este documento un proceso para preparar el compuesto cristalino (R)-PG de la estructura Ib (forma SD-3)
(R)-propilenglicol
que es similar al proceso para preparar (S)-PG Ia (forma SC-3) descrito anteriormente excepto que se emplea (R)-propilenglicol en lugar de (S)-propilenglicol.
Se describe adicionalmente en la presente invención un proceso para preparar el compuesto Ia
(S)-PG Ia cristalino (SC-3),
que incluye la etapa de reducir un compuesto B de la estructura
para eliminar el grupo metoxi por tratamiento del compuesto B (preparado como se describe en la solicitud de Estados Unidos con N° de Serie 10/745.075 presentada el 23 de diciembre de 2003, Ejemplo 17), o un solvato cristalino tal como el solvato de dimetanol Ig o el solvato 1,4-butino-diol (If), con un agente reductor, tal como hidruro de trietilsililo y un grupo de activación que es un ácido de Lewis tal como BF3^Et2O o BF3^2CH3COOH, preferiblemente BF3^2CH3COOH, y un disolvente orgánico tal como CH3CN, y agua añadida, separando el compuesto de la estructura I
y tratando el compuesto I con (S)-propMengMcol en presencia de un disolvente tal como t-butil metil éter, opcionalmente con semillas del compuesto Ia ((S)-PG), para formar una suspensión cristalina del compuesto Ia ((S)-PG) y separando el compuesto Ia ((S)-PG).
El proceso anterior es una operación de un solo recipiente que minimiza la producción de productos intermedios, dando como resultado un rendimiento y una prioridad mejorados del compuesto cristalino Ia final.
El compuesto I se puede preparar disolviendo el compuesto A
en etanol preferiblemente calentando a ebullición para formar un producto oleoso que es el compuesto I.
Se describe adicionalmente en este documento un proceso para preparar el solvato de 1,4-butin-diol cristalino If.
que incluye las etapas de disolver el compuesto de base B
en un acetato de alquilo tal como acetato de etilo, acetato de propilo o acetato de butilo o un alcohol tal como isopropanol o butanol, o agua, añadiendo 2-butileno-1,4-diol a la solución del compuesto B, calentando la mezcla resultante hasta que el diol se disuelve, enfriando la mezcla y recuperando los cristales del solvato de 1,4-butinodiol If. Se puede emplear tolueno o heptano como un antidisolvente cuando el solvato If se cristaliza en un acetato de alquilo.
El solvato de 1,4-butin-diol puede aislarse y usarse para preparar el compuesto I o el compuesto Ia en un proceso continuo o en un proceso por lotes como se describe más adelante.
Se describe adicionalmente aquí un proceso para preparar el solvato de dimetanol cristalino Ig
donde el compuesto base B
se trata con metanol para formar el solvato de dimetanol cristalino Ig.
Todavía más se describe en el presente documento, un proceso para preparar el solvato Ig de dimetanol cristalino en el que el compuesto base B se disuelve en una mezcla de metanol/tolueno o en una mezcla de metanol/tolueno/heptano, o en una mezcla de metanol/tolueno/acetato de etilo u otro acetato de alquilo, con siembra con semillas de solvato Ig de dimetanol.
El solvato Ig de dimetanol y el solvato If de 1,4-butin-diol
se puede usar para preparar el compuesto cristalino Ia como se describe en este documento.
Breve descripción de las figuras
La divulgación se respalda por referencia a los dibujos adjuntos descritos a continuación.
La Figura 1 muestra los patrones de difracción de rayos X de polvo calculados (simulados a 25°C) y observados (experimentales a temperatura ambiente) de la estructura cristalina (S)-PG Ia, forma SC-3.
La Figura 2 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo observado (experimental a temperatura ambiente) de la estructura cristalina Ib (R)-PG.
La Figura 3 muestra el espectro de RMN 13C CPMAS para la estructura cristalina (S)-PG de la forma SC-3. La Figura 4 muestra el espectro de RMN 13C CPMAS para la estructura cristalina (R)-PG de Ib.
La Figura 5 muestra una curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la estructura cristalina (S)-PG de Ia, forma SC-3.
La Figura 6 muestra una curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la estructura cristalina (R)-PG de lb, forma SD-3.
La Figura 7 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la estructura cristalina (S)-PG del compuesto de la forma Ia, forma SC-3.
La Figura 8 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la estructura cristalina (R)-PG de Ib.
La Figura 9 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo observado (experimental a temperatura ambiente) de la estructura cristalina If del solvato de 1,4-butino-diol.
La Figura 10 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo observado (experimental a temperatura ambiente) diagrama de la estructura cristalina Ig del solvato de dimetanol.
La Figura 11 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la estructura cristalina If del solvato de 1,4-buti no-diol.
La Figura 12 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la estructura cristalina del solvato de dimetanol de Ib.
La Figura 13 es una representación esquemática de una configuración de reacción continua.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona usos médicos de una composición que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y la estructura cristalina (S)-propilenglicol ((S)-PG) solvato Compuesto Ia forma SC-3).
El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance de un buen juicio médico, son adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas acorde con una relación razonable beneficio/riesgo. Se prefiere que la estructura cristalina del compuesto I esté en forma sustancialmente pura. El término "sustancialmente pura", como se usa en este documento, significa un compuesto que tiene una pureza aproximadamente mayor al 90% que incluye, por ejemplo, aproximadamente 91%, aproximadamente 92%, aproximadamente 93%, aproximadamente 94%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99% y aproximadamente 100%.
La capacidad de un compuesto para existir en diferentes estructuras cristalinas se conoce como polimorfismo. Como se usa en el presente documento, "polimorfo" se refiere a formas cristalinas que tienen la misma composición química pero diferentes disposiciones espaciales de las moléculas, átomos y/o iones que forman el cristal. Aunque los polimorfos tienen la misma composición química, difieren en el empaquetamiento y la disposición geométrica, y pueden exhibir diferentes propiedades físicas tales como punto de fusión, forma, color, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad, disolución y similares. Dependiendo de su relación temperatura-estabilidad, dos polimorfos pueden ser monotrópicos o enantiotrópicos. Para un sistema monotrópico, la estabilidad relativa entre las dos fases sólidas permanece sin cambios a medida que cambia la temperatura. Por el contrario, en un sistema enantiotrópico existe una temperatura de transición a la cual se invierte la estabilidad de las dos fases. (Theory and Origin of Polymorphism en "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" (1999) ISBN-8247-0237).
Las muestras de las estructuras cristalinas para los usos médicos de acuerdo con la invención pueden proporcionarse con homogeneidad de fase sustancialmente pura, lo que indica la presencia de una cantidad dominante de una única estructura cristalina y opcionalmente cantidades menores de una o más estructuras cristalinas diferentes. La presencia de más de una estructura cristalina en una muestra puede determinarse mediante técnicas tales como la difracción de rayos X de polvo (PXRD) o espectroscopía de resonancia magnética nuclear en estado sólido (SSNMR). Por ejemplo, la presencia de picos adicionales en la comparación de un patrón de PXRD medido experimentalmente (observado) con un patrón de PXRD simulado (calculado) puede indicar más de una estructura cristalina en la muestra. El PXRD simulado se puede calcular a partir de datos de rayos X de un solo cristal. (Véase Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196, abril de 1963; véase también Yin. S., Scaringe, R.P., DiMarco, J., Galella, M. and Gougoutas, J.Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80). Preferiblemente, la estructura cristalina tiene una homogeneidad de fase sustancialmente pura como se indica por menos de 10%, preferiblemente menos de 5% y más preferiblemente menos de 2% del área total del pico en el patrón de PXRD medido experimentalmente que surge de los picos extra que están ausentes del patrón de PXRD simulado. La más preferida es una estructura cristalina que tiene una homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos del 1% del área total del pico en el patrón de PXRD medido experimentalmente que surge de los picos adicionales que están ausentes del patrón de PXRD simulado.
Las diversas estructuras cristalinas descritas en este documento pueden distinguirse entre sí mediante el uso de diversas técnicas analíticas conocidas por los expertos en la técnica. Tales técnicas incluyen, pero no se limitan a, espectroscopía de resonancia magnética nuclear en estado sólido (SSNMR), difracción de rayos X de polvo (PXRD), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y/o análisis termogravimétrico (TGA).
Preparación de estructuras cristalinas
Las estructuras cristalinas para los usos médicos se pueden preparar mediante una diversidad de métodos, que incluyen, por ejemplo, cristalización o recristalización en un disolvente adecuado, sublimación, crecimiento a partir de una fusión, transformación en estado sólido a partir de otra fase, cristalización de un fluido supercrítico, y pulverización por chorro. Las técnicas para la cristalización o recristalización de estructuras cristalinas a partir de una mezcla de disolventes incluyen, por ejemplo, evaporación del disolvente, disminución de la temperatura de la mezcla de disolventes, siembra cristalina de una mezcla disolvente sobresaturada de la molécula y/o sal, liofilización de la mezcla de disolventes, y adición de antidisolventes (contradisolventes) a la mezcla de disolventes.
Se pueden emplear técnicas de cristalización de alto rendimiento para preparar estructuras cristalinas, incluidos polimorfos.
Cristales de fármacos, incluidos polimorfos, métodos de preparación y caracterización de cristales de fármacos se discuten en Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, y J.G. Stowell, 2da Edición, SSCI, West Lafayette, Indiana, 1999.
Se pueden agregar cristales semilla a cualquier mezcla de cristalización para promover la cristalización. Como será evidente para el experto en la materia, la siembra se usa como un medio para controlar el crecimiento de una estructura cristalina particular o como un medio para controlar la distribución del tamaño de partícula del producto cristalino. De acuerdo con esto, el cálculo de la cantidad de semillas necesarias depende del tamaño de la semilla disponible y del tamaño deseado de una partícula promedio de producto como se describe, por ejemplo, en "Programmed cooling of batch crystallizers", J.W. Mullin y J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369 377. En general, las semillas de pequeño tamaño son necesarias para controlar eficazmente el crecimiento de cristales en el lote. Las semillas de pequeño tamaño pueden generarse mediante tamizando, molienda o micronizado de cristales más grandes o mediante microcristalización de soluciones. Debe tenerse cuidado de que la molienda o micronizado de cristales no dé como resultado ningún cambio en la cristalinidad de la estructura cristalina deseada (es decir, cambio a amorfo o a otro polimorfo).
Como se usa en el presente documento, el término "temperatura ambiente" o "TA" indica una temperatura ambiente de 20 a 25°C (68-77°F).
En general, en la preparación del compuesto cristalino Ia como se describe a continuación, se emplearán disolvente(s) para permitir la formación del compuesto cristalino Ia, preferiblemente que tenga una densidad aparente como se describe posteriormente.
El compuesto cristalino de la estructura Ia (S-PG) SC-3 puede prepararse de acuerdo con la siguiente reacción telescópica como se muestra en el Esquema I.
Esquema I
Como se observa en el Esquema I, el compuesto B o If o Ig (denominado colectivamente como compuesto B) en el que el compuesto B en forma de un sólido amorfo o sólido cristalino (If o Ig) se trata con un agente reductor tal como hidruro de sililo, preferiblemente un hidruro de alquilsililo, más preferiblemente trietilsilano (o hidruro de trietilsililo), en presencia de un grupo de activación que es un ácido de Lewis, tal como BCb^Me2S, BBr3, BF3OEt2, BCl3 o<b>F3^ 2CH3COOH, preferiblemente BF3OEt2 o BF3^2CH3COOH y un disolvente orgánico tal como CH3CN, CH3CN/tolueno o CH3CN/ diclorometano, cloruro de metileno o agua, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente -15 a aproximadamente 25°C, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10°C, para reducir el compuesto B y formar el correspondiente compuesto base I
que se separa de la mezcla de reacción y se trata con (S)-propilenglicol ((S)-PG) y un disolvente orgánico tal como un acetato de alquilo como se expuso aquí anteriormente, preferiblemente acetato de isopropilo o t-butil metil éter (MTBE), y opcionalmente semillas del compuesto ((S)-PG) Ia (relación molar de semillas de Ia:compuesto B dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10%, preferiblemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 3%), para formar una suspensión cristalina del compuesto ((S)-PG) Ia y separando el compuesto cristalino ((S)-PG) Ia de la suspensión cristalina.
Al llevar a cabo la reacción controlada anterior del Esquema I, se empleará el agente reductor de sililo en una relación molar al compuesto B dentro del intervalo de aproximadamente 1,2:1 a aproximadamente 4,5:1, preferiblemente de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 4:1, mientras que el grupo activador (ácido de Lewis) se empleará en una relación molar respecto al agente reductor de sililo en el intervalo de aproximadamente 1 ,2:1 a aproximadamente 4,5:1, preferiblemente de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 4:1. Se empleará (S)-propilenglicol ((S)-PG) en una relación molar respecto al compuesto B en el intervalo de aproximadamente 0,9:1 a aproximadamente 1,5:1, preferiblemente de aproximadamente 0,98:1 a aproximadamente 1,2:1; se empleará agua en una relación molar respecto a (S)-PG dentro del intervalo de aproximadamente 0,95:1 a aproximadamente 5:1, preferiblemente de aproximadamente 0,99:1 a aproximadamente 2:1.
El compuesto cristalino de la estructura Ia ((S)-PG) forma SC-3 también se puede preparar de acuerdo con el Esquema II de reacción expuesto a continuación.
Esquema II
en donde el compuesto A se trata con un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol o alcohol isopropílico, preferiblemente metanol, agua y base acuosa tal como un hidróxido de metal alcalino tal como NaOH, KOH o LiOH, preferiblemente NaOH, preferiblemente bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno, a una temperatura elevada dentro del intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 85°C, preferiblemente de aproximadamente 60 a aproximadamente 80°C para formar el compuesto I.
La base acuosa se empleará en una relación molar de compuesto A en el intervalo de aproximadamente 3,5:1 a aproximadamente 5,5:1, preferiblemente de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 5:1.
La mezcla de reacción que contiene el compuesto I se trata con un disolvente orgánico tal como metil-butil-éter (MTBE) o un acetato de alquilo como se describió anteriormente, preferiblemente acetato de isopropilo, o MTBE, para separar el compuesto I que se trata con (S)-propilenglicol para formar una suspensión espesa que contiene el producto cristalino Ia (S)-PG, forma SC-3. Opcionalmente, las semillas del compuesto ((S)-PG) Ia se agregan a la mezcla de reacción. El compuesto cristalino Ia se separa de la suspensión usando procedimientos convencionales, por ejemplo, se trata la suspensión del compuesto Ia con un disolvente orgánico tal como ciclohexano, isooctano o metil ciclohexano, preferiblemente ciclohexano, y se recupera el compuesto cristalino Ia.
Al llevar a cabo la formación del compuesto Ia, el (S)-PG se emplea en una relación molar respecto al compuesto I con el intervalo de aproximadamente 0,9:1 a aproximadamente 1,5:1, preferiblemente de aproximadamente 0,98:1 a aproximadamente 1,2:1.
Como se indicó anteriormente, el solvato Ib de (R)-propilenglicol del compuesto I se puede preparar de manera similar al correspondiente solvato de (S)-propilenglicol, excepto que se usa (R)-propilenglicol en lugar de (S)-propilenglicol.
El proceso para preparar la forma cristalina del compuesto B, es decir, If, se lleva a cabo de acuerdo con el Esquema IV que se expone a continuación.
El solvato de 1,4-butin-diol cristalino se prepara de acuerdo con el siguiente Esquema IV de reacción.
Esquema IV
en donde el compuesto B no cristalino (que puede prepararse como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos Núm. de serie 10 / 745.075 presentada el 23 de diciembre de 2003 o en la patente de Estados Unidos Núm. 6.515.117), preferiblemente en forma sustancialmente pura (por ejemplo 50 a 100% puro ), se mezcla con tolueno / acetato de alquilo (tal como acetato de etilo), y la mezcla se calienta a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 70°C, preferiblemente de aproximadamente 55 a aproximadamente 65°C, se agrega 2-butino-1,4-diol y se calienta como se indicó anteriormente hasta que el diol se disuelve, se añaden las semillas del compuesto If y la mezcla se enfría para formar cristales del compuesto If.
En un proceso alternativo para preparar el compuesto cristalino If, el compuesto B se disuelve en acetato de alquilo (tal como acetato de butilo) o una mezcla de acetato de alquilo / heptano (0,5:1 a 1,5:1) a una temperatura elevada dentro del intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 70°C, preferiblemente de aproximadamente 55 a aproximadamente 65°C, se agrega 1,4-butin-diol, y la mezcla se enfría a temperatura ambiente para formar cristales del compuesto If.
El compuesto If se puede cristalizar a partir de una mezcla de compuesto B y tolueno / acetato de alquilo (preferiblemente acetato de etilo) que contiene una relación en volumen de tolueno respecto a acetato de alquilo dentro del intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 19:1, preferiblemente de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 9:1. La mezcla de tolueno / acetato de alquilo incluirá suficiente tolueno para proporcionar una relación molar con el compuesto B dentro del intervalo de aproximadamente 40:1 a aproximadamente 90:1, preferiblemente de aproximadamente 60:1 a aproximadamente 80:1, para permitir la formación del solvato If de 1,4-butileno-diol.
La cristalización para formar solvato de 1,4-butin-diol puede realizarse más fácilmente empleando cristales de siembra del compuesto If en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10%, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3% con base en el peso del compuesto de partida B.
Alternativamente, el compuesto If (que puede o no purificarse) se puede cristalizar a partir de una mezcla de compuesto B y acetato de alquilo / heptano (preferiblemente acetato de butilo / tolueno) opcionalmente con siembra con semillas de compuesto cristalino si se emplea desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10%, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3% de semillas de If con base en el peso del compuesto de partida B. El acetato de alquilo se empleará en una relación en volumen con heptano en el intervalo de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 2:1, preferiblemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,5.
El solvato If de 1,4-butin-diol cristalino también se puede preparar en un proceso continuo como se muestra en el Esquema IVA.
La síntesis del solvato If implica dos etapas secuenciales con el compuesto E y el compuesto D: (1) litiación del compuesto E para generar un compuesto intermedio G litiado, y (2) acoplamiento del compuesto intermedio G litiado con el compuesto D.
Esquema IV A
Con referencia ahora a la Figura 22, se muestra un diagrama esquemático de flujo del proceso (similar al descrito en la patente de Estados Unidos Núm. 7.164.015). El proceso completo para preparar el compuesto If, tal como se muestra en el Esquema IVA, se puede realizar en condiciones no criogénicas. Un reactivo aromático E que tiene un grupo adecuado para el intercambio de Li y halógeno se almacena en un primer recipiente 1 a temperatura ambiente. Un reactivo de litio Q se alimenta a un segundo recipiente 2, también a temperatura ambiente. El reactivo aromático E y el reactivo de litio Q se transfieren desde los recipientes 1 y 2 a través de las bombas 3 y 4, respectivamente, a un primer mezclador 5 estático encamisado. La temperatura de una reacción para producir una especie de anión litiado está regulada aproximadamente a partir de -30°C hasta aproximadamente 20°C, en el primer mezclador 5 mediante un enfriador 6.
La especie de anión litiado G así formada se alimenta directamente desde el primer mezclador 5 a un segundo mezclador 22 estático a lo largo de una línea 19 de transferencia convencional. Un reactivo D sustituido con carbonilo se alimenta a un tercer recipiente 20 a temperatura ambiente y se transfiere mediante la bomba 21 a través del enfriador 26 donde se enfría a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente -10 a aproximadamente -30°C, y luego pasar al segundo mezclador 22 estático encamisado. Una reacción para producir un producto de glucósido H se regula en el segundo mezclador 22 mediante un segundo enfriador 23.
El procesamiento adicional en condiciones de glicosidación ocurre cuando H se alimenta a un reactor 25 convencional donde se trata con ácido en un disolvente alcohólico, preferiblemente MSA/MeOH o HCl/MeOH, para formar H' (hemicetal desililado) que se convierte adicionalmente en glicósido B. El tratamiento adicional y la nueva extracción y la cristalización con 2-butileno-1,4-diol (J) en tolueno / EtOAc producen producto cristalino If. El reactor 25 puede mantenerse a temperatura ambiente u otra temperatura no criogénica durante el curso de cualquier reacción posterior.
El reactivo de litio utilizado es deseablemente un reactivo de organolitio. Los reactivos de organolitio adecuados incluyen n-BuLi, s-BuLi y t-BuLi. Otros serán evidentes para los expertos en la técnica.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado If puede aislarse y purificarse según técnicas ampliamente conocidas en el campo de la química orgánica (por ejemplo, precipitación, extracción con disolvente, recristalización y cromatografía). El compuesto desprotegido puede ser un compuesto intermedio o producto final útil. El compuesto If puede hacerse reaccionar adicionalmente para obtener sales básicas o de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, usando métodos que serán conocidos por los expertos en la técnica.
La temperatura y el tiempo de reacción son dos parámetros importantes en el diseño de un proceso continuo mostrado en el Esquema IVA: la litiación puede operarse continuamente desde -30°C (o inferior) hasta 20°C (o superior), preferiblemente desde aproximadamente -17° hasta aproximadamente -10°C, con minutos a segundos de tiempo de reacción. Para la posterior reacción de acoplamiento, la corriente del derivado litiado G se mezcla adicionalmente con la corriente del compuesto D (la tercera alimentación) en un mezclador. El flujo mixto puede enviarse luego a un reactor de flujo si se necesita un tiempo de reacción adicional para completarla. La reacción de acoplamiento se puede operar continuamente a temperaturas más altas de -30°C a -10°C (o más), preferiblemente de aproximadamente -30° a aproximadamente -20°C, con minutos a segundos de tiempo de reacción. La corriente de acoplamiento se envía luego a un reactor discontinuo para reacciones adicionales como se describe en este documento. Con el procesamiento continuo, las reacciones de litiación y acoplamiento pueden integrarse y operarse a temperaturas más elevadas utilizando reactores de flujo más pequeños con un control de temperatura eficiente, en comparación con los reactores criogénicos por lotes a escala.
La temperatura de operación de litiación continua en el proceso anterior puede ser tan alta como 20°C (sin limitación), preferiblemente -17 a -10°C, mientras genera > 95 RAP, del compuesto intermedio litiado G deseado.
En la reacción de acoplamiento, el producto de acoplamiento del proceso anterior a -20°C a -30°C, preferiblemente en el intervalo de 70-79 RAP.
El compuesto If se puede emplear para preparar el compuesto intermedio cristalino A como se muestra en el Esquema IVB.
Esquema IVB
Preparación del compuesto intermedio A
Con referencia al Esquema IVB, el compuesto sólido If, DMAP sólido, acetonitrilo líquido y anhídrido acético líquido se calientan a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 70 a aproximadamente 85°C y se mantienen hasta que se completa la reacción.
El lote se enfría (por ejemplo, 5°C). Se añaden a la mezcla de reacción trietilsilano y el complejo de trifluoruro de boro ácido acético u otro ácido de Lewis (como se describe con respecto al Esquema I). Una vez completada la reacción, se agrega acetona u otro disolvente. El lote se calienta (por ejemplo, desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 30°C) y se mantiene hasta que se consume el trietilsilano. Se agrega NH4OAc acuoso y el lote se mezcla y se deja sedimentar hasta que se forman las fases superior e inferior. El volumen del lote de producto en la fase superior rica se reduce destilando el acetonitrilo con agitación mínima. El SDA3A etanol se agrega a temperatura elevada (> 60°C).
El producto A cristaliza por enfriamiento o enfriamiento con siembra (5% en peso con base en el compuesto si se muele en húmedo, se muele con chorro de nitrógeno o un lote anterior).
El producto se recristaliza como una torta húmeda o seca de SDA3A etanol.
El solvato Ig de dimetanol cristalino se prepara de acuerdo con la siguiente reacción del Esquema V.
Esquema V
en donde el compuesto B no cristalino (que puede prepararse como se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos Núm. de serie 10 / 745.075 presentada el 23 de diciembre de 2003 o en la patente de los Estados Unidos Núm. 6.515.117), preferiblemente en forma sustancialmente pura (50 a 100% pura), se disuelve en metanol, una mezcla de metanol/tolueno, o una mezcla de metanol/tolueno/heptano, una mezcla de metanol/metil t-butil éter (MTBE)/heptano, o una mezcla de metanol/tolueno/acetato de etilo u otro acetato de alquilo con agitación, para formar una suspensión blanca que contiene solvato Ig de dimetanol cristalino. El solvato Ig de dimetanol cristalino puede recuperarse de la suspensión usando procedimientos convencionales, tal como filtración.
El proceso anterior puede llevarse a cabo a temperatura ambiente, aunque se pueden emplear temperaturas elevadas de hasta aproximadamente 20-25°C para mejorar la cristalización.
El compuesto Ig se puede cristalizar a partir de una mezcla de metanol/tolueno que contiene una relación en volumen de metanol a tolueno dentro del intervalo de aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1 :1 , preferiblemente de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 5:1. La mezcla de metanol/tolueno incluirá suficiente metanol para proporcionar una relación molar con el compuesto B dentro del intervalo de aproximadamente 80:1 a aproximadamente 10:1, preferiblemente de aproximadamente 40:1 a aproximadamente 20:1, para permitir la formación del solvato Ig de dimetanol.
La cristalización para formar solvato Ig de dimetanol puede efectuarse más fácilmente empleando cristales de siembra del compuesto Ig en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10%, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3% con base en el peso del compuesto de partida B.
Alternativamente, el compuesto Ig (que puede o no purificarse) se puede cristalizar a partir de una mezcla de metanol/tolueno/heptano con siembra con semillas del compuesto cristalino Ig que emplea desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10%, preferiblemente desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 3% con base en el peso del compuesto de partida B. El metanol se empleará en una relación en volumen con tolueno dentro del intervalo de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:6, preferiblemente de aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1:2,5, y una relación en volumen de heptano:tolueno dentro del intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 0,5:1, preferiblemente de aproximadamente 1,3:1 a aproximadamente 0,5:1.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para describir la invención en más detalle. Estos ejemplos, que establecen el mejor modo actualmente contemplado para llevar a cabo la invención, están destinados a ilustrar la invención.
La preparación de compuestos de fórmula I se describe en general en la patente de Estados Unidos Núm.
6.414.126, y se describe específicamente en el Esquema 1 y el Ejemplo 1 de la patente de Estados Unidos Núm.
5.515.117. Las formas estables de compuestos de fórmula (I) se pueden cristalizar como solvatos (por ejemplo, hidratos).
Ejemplos
Preparación de estructuras cristalinas
Ejemplo 1(de acuerdo con la invención reivindicada)
Preparación de la estructura de (S)-propMenglicol ((S)-PG) - Forma SC-3 - Fórmula la
Compuesto I
Compuesto A
1) Acetato de isopropilo, 1 eq. (S)-PG
2) Ciclohexano
(S)-propilenglicol
forma SC-3
El Compuesto A puede prepararse como se describe en el Ejemplo 1, Parte E de la patente de Estados Unidos Núm. 6.515.117.
Se cargó un reactor de vidrio de 10 L equipado con un termopar y una entrada de nitrógeno con MeOH (1,25 L), agua desionizada (3,6 L) seguido de NaOH acuoso al 50% (205,9 mL, 3,899 mol). La solución residual de NaOH en el cilindro de medición se transfirió con agua (94 mL) al recipiente de reacción. Se añadió el compuesto A (503,11 g, 0,872 mol) y se agitó y calentó la mezcla a ~ 68°C durante 1,5 h. Después de 1 h, la temperatura del baño de circulación se redujo de 80 a 70°C; la temperatura interna bajó a 65°C. Después de un total de 3 h, la HPLC1 indicó la finalización de la reacción, el Compuesto I AP ~ 99,5. Después de enfriar la mezcla a 25°C, se añadió acetato de isopropilo (2,5 L). La mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se separó la capa acuosa (pH = 12,5) y se lavó la capa orgánica con agua (1 L). Durante este lavado, el pH del sistema bifásico se ajustó a 6,0 con HCl conc. (5,0 mL) y luego se separó la capa acuosa2. La capa orgánica se recogió en un recipiente separado. El reactor se lavó con agua (2 L), MeOH (2 L) y se purgó con gas nitrógeno. La solución húmeda del compuesto B se cargó nuevamente en el reactor y se introdujo (S)-propilenglicol ((S)-PG) (67,03 g, 0,872 moles). Opcionalmente, se pueden agregar cristales de siembra de (S)-PG la en esta etapa. La cristalización instantánea produjo una suspensión espesa. Después de agitar durante 1 h, se añadió ciclohexano (2,5 L) rápidamente durante 10 minutos y se continuó la agitación durante 21 h. El producto se filtró a través de un papel de filtro (Whatman # 5, embudo Buchner de 24" de diámetro). La filtración fue rápida y tomó aproximadamente 15 minutos. La torta del filtro se lavó con una mezcla (1:1) de MTBE/ciclohexano (2 x 1L) y se secó bajo succión durante 0,5 h. El sólido se transfirió a una bandeja Pyrex y se secó al vacío (25 mm de Hg) en un horno a 25-30°C durante dos días hasta que el análisis de agua por KF correspondió al monohidrato (3,6% en peso). Se obtuvo el producto la (S)-PG (0,425 kg, rendimiento 97%) en forma de un sólido blanco como la nieve, HPLC3 AP 99,7.
Los cristales de siembra se pueden preparar disolviendo el compuesto I en un disolvente tal como MTBE y tratando la solución resultante con (S)-propilenglicol y procediendo como se describió anteriormente sin el uso de siembra.
1HPLC: Columna: YMC ODS-A (C-18) S3, 4,6 x 50 mm. Disolvente A: H3PO4 acuso al 0,2%. Disolvente B: 90% de CH3CN / 10% de H2O. Inicio % B = 0, final % B = 100. Tiempo de gradiente 8 min; mantener el tiempo 3 min. Tiempo de parada de integración 11,0 min. Velocidad de flujo 2,5 mL/min. Longitud de onda UV 220 nm.
2Se realizó la neutralización antes de la división de fases para evitar la contaminación del producto con NaOH. La estructura de (S)-PG preparada sin neutralización era ligeramente básica [pH 8,3 de una suspensión sometida a sonicación en agua (~20 mg/mL)].
3Método de HPLC: Fase móvil A: 0,05% de TFA en H2O. Fase móvil B: 0,05% de TFA en CAN. Columna: YMC Hydrosphere 4,6 x 150 (3|j). Gradiente: 30-90% de B durante 45 minutos, manteniendo durante 5 minutos; regresar al 30% de B y volver a equilibrar durante 10 min. Longitud de onda: 220 nm. Volumen de inyección: 10 jl. Temperatura: ambiente.
Ejemplo 1A(de acuerdo con la invención reivindicada)
Estructura de (S)-propilenglicol ((S)-PG) - Forma SC-3 - Fórmula la
Se cargaron 20 g del compuesto A en un reactor a temperatura y presión ambiente. Se añadieron 30 mL de metanol y 49,75 mL de NaOH 3 N al reactor y la mezcla de reacción se calentó a 80°C o se sometió a reflujo, y se mantuvo durante aproximadamente 2-3 horas para completar la reacción < 0,5 AP. El lote se enfrió a 20°C y se neutralizó a pH 6,0-7,5 usando HCl concentrado o ácido acético 1 N (se requiere una introducción de ~ 1mL/g).
Extracción
El producto se extrajo de la mezcla de reacción en 100 mL de acetato de isopropilo, la fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con agua hasta una conductividad <10 mS (introducción de ~ 4 mL/g). La fase acuosa se separó.
Cristalización
Se añadieron 2,8 g (1,05 eq) de (S)-(+)-1,2-propanodiol a la mezcla de reacción. El lote se sembró con 0,1 g de compuesto I de siembra. Se añadieron 160 mL de ciclohexano y el lote se enfrió desde temperatura ambiente hasta 5°C. El lote se dejó agitar a temperatura ambiente desde 5°C al menos 1 hora antes del aislamiento. Aislamiento y secado
Cada carga de torta aislada se lavó con 50/50 en volumen de mezcla de acetato de isopropilo/ciclohexano. La torta se secó a 30°C en un horno de vacío bajo vacío total. (La torta está seca cuando KF = 3,6% - 4,1%).
Rendimiento = 84% (sin corregir)
Pureza típica = 99,81 AP
Contenido típico de PG = 15,1 - 15,8% por GC
Ejemplo 2(no de acuerdo con la invención reivindicada)
Preparación de la estructura de (R)-propilenglicol - Ib
La estructura del (R)-propilengMcol se preparó usando el mismo proceso que el descrito anteriormente para la estructura del (S)-propilenglicol la (Ejemplo 1) excepto que se usó (R)-propilenglicol en lugar de (S)-propilenglicol.
Ejemplo 3(no de acuerdo con la invención reivindicada)
Preparación de mono-EtOH-dihidrato (estructura de etanol o EtOH) - Forma SA-1 - Fórmula Ic
Com puesto A Com puesto B
EtOH acuoso
cristalización 2 Hz O
m ono-EtOH-dihidrato
form a SA-1
PF 40 C - 41 °C
El compuesto A (1,0 g) se disolvió en EtOH (3,0 mL) calentando a ebullición y la solución se diluyó con agua (7 mL). Se añadió 1 mL de EtOH y la mezcla se dividió en tres porciones para cristalización a 20°C, 5°C y -20°C. Después de enfriar de -10 a -20°C, se formaron cristales que tienen un PF 40-41°C.
Ejemplos 4 y 5(no de acuerdo con la invención reivindicada)
Preparación de la estructura de etilenglicol, formas SB-1 y SB-2 - formulación Id e Ie, respectivamente
Etilenglicol
Para obtener la forma polimórfica del cristal dihidrato de etilenglicol forma SB-1 Id, se disolvió el compuesto A (0,5 g) en etilenglicol acuoso (0,3 mL de agua: 0,5 mL de etilenglicol) calentando a 45°C durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron semillas de SB-1 (10 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, para proporcionar un sólido cristalino blanco. Los cristales se filtraron, se lavaron con agua y se secaron. Para obtener la forma polimórfica de los cristales de siembra de dihidrato de etilenglicol forma SB-1 Id, se disolvió el compuesto A en etilenglicol acuoso cristal de (S)-propilenglicol forma SC-3 Ia para obtener el cristal de dihidrato de etilenglicol forma SB-1 Id (Ejemplo 4). Estos cristales se filtraron y lavaron con agua en exceso.
Para obtener la forma polimórfica del cristal de dihidrato de etilenglicol forma SB-2 Ie (Ejemplo 5), se disolvió el compuesto A en etilenglicol acuoso por calentamiento. Después de enfriar, se añadieron semillas del cristal mono-EtOH-dihidrato de SA-1, Ic para obtener el cristal dihidrato de etilenglicol forma SB-2 Ie (Ejemplo 5). Estos cristales se filtraron y lavaron con agua en exceso.
RMN 1H para las formas SB-1 y SB-2: RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1,29 (t, 3H, J = 6,98 Hz, -CH3) 3,15 (m, 4H,), 3,33 (s a, 6H, -CH2), 3,42 (m, 3H), 3,6 (dd a, J = 11,4 Hz, 1H), 3,9 (m a, 5H, H-1, -2CH2), 4,43 (t, 1H, J = 7,4 Hz, OH), 4,86 (d, 1H, J = 2,4, OH), 4,95 (c, 1H, -OH), 6,82 (d, 2H, J = 11,47 Hz, Ar-H), 7,8 (d, 2H, J = 11,4 Hz, Ar-H), 7,22 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 11,4 Hz, Ar-H), 7,35 (t, 2H, J= 10,96, Ar-H; RMN 13C (400 MHz, DMSO) 5 12,49, 59,16, 60,61, 60,69, 68,10, 72,51, 76,11, 78,51, 79,02, 112,09, 125,16, 126,47, 127,38, 128,61, 129,02, 129,73, 135,62, 137,48, 154,70.
Ejemplo 6 (de acuerdo con la invención reivindicada)
Preparación del solvato de (S)-PG forma SC-3 la
Para acetonitrilo (12 mL), a temperatura de lote de 8-10°C bajo atmósfera de nitrógeno, se cargó trifluoruro de boro eterato de dietilo (2,3 mL, 18,4 mmol) y agua (0,82 mL, 4,6 mmol). Después de mantener la mezcla anterior durante aproximadamente 1 hora, se añadió trietilsilano (3 mL, 18,4 mmol). La mezcla resultante se mantuvo durante aproximadamente 1 hora, y luego se añadió el compuesto B (preparado como se describe en el Ejemplo 17) en 10 mL de acetonitrilo. El lote se mantuvo entre 5 y 10°C. Una vez completada la reacción tal como se determinó mediante HPLC, la mezcla de reacción se inactivó con acetato de amonio acuoso (24 mL, 85 g) en 200 mL de agua. Las fases se separaron y la fase orgánica rica en producto se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica rica en producto se concentró a presión reducida.
Agua (13 mg, 0,7 mmol, con base en la introducción de 0,3 g del compuesto B sin purificar), (S)-propilenglicol (56 mg, 0,7 mmol), t-butil-metil éter (5 mL, ~17 mL/g de compuesto B (entrada)), las semillas del compuesto la (~ 20 mg) se mezclaron y se mantuvieron durante 1 hora, para formar una suspensión cristalina. Se añadió ciclohexano (10 mL, 33 mL/g de compuesto B (entrada)). El producto cristalino (la) se aisló por filtración (4-5%) y se secó al vacío a 20-25°C.
Ejemplo 7 (no de acuerdo con la invención reivindicada)
Preparación de solvato Ig de MeOH cristalino
Se obtuvieron cristales de solvato Ig de metanol disolviendo el compuesto B puro en metanol y agitando a temperatura ambiente. Se formó una suspensión blanca después de unos pocos días, y se encontró que era Ig de solvato Ig cristalino de metanol.
El solvato Ig de di-MeOH cristalino así formado se puede usar en lugar del compuesto B en la preparación del compuesto cristalino Ia tal como se describe en el Ejemplo 6.
Ejemplo 8(no de acuerdo con la invención reivindicada)
Preparación de solvato Ig de di-MeOH cristalino a partir del Compuesto B no purificado en metanol/tolueno 80/20 usando semillas
Se disolvieron 6 g del compuesto B (HPLC AP aproximadamente 80%) en 15 mL de metanol/tolueno 80/20. Se añadieron semillas (aproximadamente 1% del compuesto de partida B) de cristales del compuesto Ig y la mezcla se enfrió para formar una suspensión que contenía cristales.
La suspensión se agitó durante 6 horas antes de aislarla.
Se encontró que la torta húmeda era solvato If de metanol cristalino, pero pierde la cristalinidad si se deja abierta durante unas pocas horas.
Ejemplo 9(no de acuerdo con la invención reivindicada)
Preparación de solvato Ig de di-MeOH cristalino a partir del Compuesto B no purificado en metanol/tolueno/heptano utilizando semillas
Se añadieron 2,5 g de compuesto B (91,5%) a un vial de centelleo con una barra de agitación magnética.
Se añadieron 4 mL de tolueno para disolver el compuesto Ia.
Se añadieron 2 mL de metanol. A continuación, se añadieron semillas de cristales del compuesto Ig (aproximadamente 1 %).
Se añadieron 4 mL de heptano durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante 12 horas. La torta húmeda se aisló en un embudo Buchner. Se descubrió que la torta húmeda era solvato Ig de metanol cristalino. Se secó al vacío a 30°C. El polvo resultante perdió cristalinidad.
Rendimiento = 1,7 g = 74,5% (corregido). Patrón de XRD de caracterización de cristales: Figura 10.
El solvato Ig de MeOH cristalino así formado puede usarse en lugar del compuesto B en la preparación del compuesto Ia cristalino tal como se describe en el Ejemplo 6.
Ejemplo 10(no de acuerdo con la invención reivindicada)
Preparación de solvato If de 1,4-butinodiol cristalino a partir del compuesto B en tolueno/acetato de etilo usando semillas
El solvato de 1,4-butin-diol se puede cristalizar en un acetato de alquilo (por ejemplo, acetato de etilo, propilo o butilo), alcohol (por ejemplo, isopropanol, butanol) o incluso agua. El tolueno y el heptano actúan como antidisolventes cuando se cristalizan en acetato de alquilo.
Se disolvieron 50 g (90,3% en peso) del Compuesto B en 675 mL de tolueno. La solución se calentó a 60°C y se añadieron 75 mL de acetato de etilo. Se añadieron 1,5 equivalentes de 2-butino-1,4-diol (= 13,3 g) y la mezcla se mantuvo a 60°C hasta que se disolvió el butileno diol. La solución se enfrió a 55°C y se añadió 0,1% de semillas (50 mg) del compuesto If de 1,4-butino-diol. La mezcla se mantuvo durante 1 hora a 55°C. Compuesto If comenzó a cristalizar. La mezcla se enfrió a 25°C durante 6 horas. La suspensión resultante se agitó durante 3 horas antes del aislamiento (el licor madre concentrado era < 3 mg/mL), se filtró y se lavó con 180 mL de tolueno 20 mL de acetato de etilo, y se secó al vacío a 45°C para producir cristales de solvato If de 1,4-butino-diol.
HPLC AP = 99,5%. Potencia = 80,7% en peso (Potencia esperada = 83,6% para el solvato 1:1). Rendimiento = 95%.
Ejemplo 11(no de acuerdo con la invención reivindicada)
Preparación del solvato If de 1,4-butin-diol cristalino a partir del compuesto B en acetato de butilo/heptano Se disolvieron 0,5 g del Compuesto B (91% en peso) en 3,5 mL de acetato de butilo 3,5 mL de heptano a 60°C. Se añadieron 1,5 equivalentes de 2-butino-1,4-diol y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó durante 12 horas, se filtró y se lavó con 1 mL de acetato de butilo/heptano 1:1 y se secó al vacío a 50°C para producir cristales de solvato If de 1,4-butino-diol. Potencia = 85,1%. Rendimiento = 90%.
El solvato If de 1,4-butin-diol puede emplearse en lugar del compuesto B y empleando el ácido de Lewis BF32 CH3COOH en lugar de BF3OEt2 para formar el compuesto cristalino la.
Ejemplo 12(no de acuerdo con la invención reivindicada)
Preparación del compuesto If a través de litiación continua y reacciones de acoplamiento
Se empleó un esquema de reacción similar al que se muestra en el Esquema IVA y la Figura 22.
Se instaló un enfriador de -30°C para el reactor 5 de litiación (mezclador 5 estático encamisado).
Se instaló un enfriador de -30°C para el reactor 22 de acoplamiento (mezclador 22 estático encamisado) y un intercambiador de calor de enfriamiento previo (no mostrado en la Figura 13) para la alimentación del compuesto D / tolueno.
Litiación continua
Las dos alimentaciones de E/THF/tolueno (2,74 mL/min) y Q, es decir, n-BuLi en hexano (0,41 mL/min), se mezclaron y se combinaron a través del mezclador 5 estático encamisado (-30°C).
Antes de bombear la alimentación de D/tolueno, se envió tolueno (2,96 mL/min) al sistema como un flujo de reposición para mantener el flujo total constante a 6,1 mL/min.
Se recogieron muestras a la salida del mezclador 5 estático de litiación para análisis por HPLC. Se tomaron muestras antes (a) del inicio de la reacción de acoplamiento, y (b) después de la recolección de la mezcla de reacción en el reactor de MSA-MeOH.
Reacción de acoplamiento continuo
La alimentación de D/tolueno (2,96 mL/min) se enfrió previamente a través de un intercambiador de calor antes de mezclar con la corriente de litiación.
Las dos corrientes, concretamente G y D, se mezclaron y combinaron a través de un mezclador 22 estático encamisado (entre -24°C y -30°C).
La corriente de reacción apareció de color amarillento.
Se recogieron muestras a la salida del mezclador 22 para análisis por HPLC. Se tomaron muestras antes y después de la recolección en el reactor 25 de MSA-MeOH.
Metil glicosidación
La corriente 24 de reacción de acoplamiento se alimentó a un reactor 25 de 500 mL que contenía MSA y metanol o HCl / MeOH a < -10°C con agitación.
Después de finalizar la recolección, la mezcla de reacción se mantuvo a < -10°C con agitación durante otra hora. La mezcla de reacción se calentó hasta 35°C. La reacción se consideró completa (aproximadamente 6 horas) hasta que el análisis por HPLC indicó que RAP de hemicetal H' desililado < 0,3%. La reacción se enfrió a temperatura ambiente (20°C) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 16 horas para formar el compuesto B. Formación de cristales de If
B se cristalizó con 2-butino-1,4-diol (J) en tolueno/EtOAc para producir cristales de If.
Ejemplo 17(no de acuerdo con la invención reivindicada)
Preparación del compuesto intermedio A
Compuesto If sólido (50,0 g), DMAP sólido (1,2 g), acetonitrilo líquido (450 mL) y anhídrido acético líquido (63 mL) se cargaron en un reactor de matraz de 250 mL.
El lote (77°C) se calentó y mantuvo hasta que se completó la reacción.
El lote se enfrió (5°C).
Se cargaron al reactor trietilsilano (72 mL) y complejo de ácido acético trifluoruro de boro (63 mL).
Una vez completada la reacción, se añadió acetona (36 mL).
El lote (21°C) se calentó y se mantuvo hasta que se consumió el trietilsilano.
Se añadió NH4OAc acuoso (33% en peso, 450 mL) y el lote se mezcló, se dejó sedimentar hasta que se formaron las fases superior e inferior.
El volumen del lote de producto en la fase superior rica se redujo mediante destilación de acetonitrilo a agitación mínima. Se cargó etanol SDA3A (1 L) a temperatura elevada (> 60°C).
El producto se cristalizó por enfriamiento o enfriamiento con siembra (5% en peso con base en el compuesto If se molió en húmedo, se molió con chorro de nitrógeno, o un lote previo). El producto típicamente se aisló con > 75% de rendimiento.
El producto se recristalizó como una torta húmeda o seca a partir de etanol SDA3A.
Caracterización de la estructura cristalina
Las estructuras cristalinas equivalentes a las estructuras cristalinas descritas a continuación pueden demostrar características analíticas similares, aunque no idénticas, dentro de un margen razonable de error, dependiendo de las condiciones de ensayo, pureza, equipamiento y otras variables comunes conocidas por los expertos en la técnica.
Difracción de rayos X de polvo
Un experto en la materia apreciará que se puede obtener un patrón de difracción de rayos X de polvo con un error de medición que depende de las condiciones de medición empleadas. En particular, se sabe generalmente que las intensidades en un patrón de difracción de rayos X de polvo pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición empleadas. Se debe entender además que las intensidades relativas también pueden variar dependiendo de las condiciones experimentales y, en consecuencia, el orden exacto de intensidad no debe tenerse en cuenta. Adicionalmente, un error de medición del ángulo de difracción para un patrón de difracción de rayos X de polvo convencional es típicamente aproximadamente del 5% o menos, y tal grado de error de medición se debe tener en cuenta como perteneciente a los ángulos de difracción mencionados anteriormente. En consecuencia, debe entenderse que las estructuras cristalinas de la presente invención no están limitadas a las estructuras cristalinas que proporcionan patrones de difracción de rayos X completamente idénticos a los patrones de difracción de rayos X de polvo representados en las Figuras adjuntas descritas aquí. Cualesquiera estructuras cristalinas que proporcionen patrones de difracción de rayos X de polvo sustancialmente idénticos a los descritos en las Figuras adjuntas caen dentro del alcance de la presente invención. La capacidad de determinar identidades sustanciales de los patrones de difracción de rayos X de polvo está dentro del alcance de un experto en la técnica.
(S)-PG (forma SC-3) Ia (de acuerdo con la invención reivindicada), (R)-PG (forma SD-3) Ib, (no de acuerdo con la invención reivindicada), Solvato de 1,4-butino-diol If (no de acuerdo con la invención reivindicada) y estructuras de Solvato de Ig de dimetanol (no de acuerdo con la invención reivindicada).
Se empaquetaron aproximadamente 200 mg en un soporte de muestras de difracción de rayos X de polvo de Philips (PXRD). La muestra se transfirió a una unidad Philips MPD (45 KV, 40 mA, Cu Kai). Los datos se recogieron a temperatura ambiente en un intervalo de 2 a 322-theta (modo de barrido continuo, velocidad de barrido de 0,03 grados/s, rendijas auto divergencia y antidispersión, rendija de recepción: 0,2 mm, centrifugado de muestras: encendido).
Los patrones de difracción de rayos X de polvo para las estructuras (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib) se ilustran en las Figuras 1 y 2, respectivamente. Los patrones de difracción de rayos X de polvo para el solvato IF de 1,4-butinodiol y el solvato Ig de dimetanol se ilustran en las Figuras 9 y 10, respectivamente. Las posiciones de pico de difracción seleccionadas (grados 20 ± 0,2) para las estructuras (S)-PG (Ia) y (R)-PG (Ib) se muestran en la Tabla 1 a continuación. Las posiciones características de los picos de difracción (grados 20 ± 0,1) a TA, se basan en un patrón de alta calidad recogido con un difractómetro (CuKa) con un capilar giratorio con 20 calibrado con una metodología del Instituto Nacional de Estándares y Tecnología, y otro estándar adecuado conocido para los expertos en la técnica. Las intensidades relativas, sin embargo, pueden cambiar dependiendo del tamaño y morfología del cristal.
Tabla 1
Resonancia magnética nuclear en estado sólido
Las estructuras de (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib), solvato If de 1,4-butin-diol y solvato Ig de dimetanol se caracterizaron mediante técnicas de RMN en estado sólido.
Todas las mediciones de RMN 13C en estado sólido se realizaron con un espectrómetro de RMN Bruker DSX-400 de 400 MHz. Se obtuvieron espectros de alta resolución usando desacoplamiento de protones de alta potencia y la secuencia de pulsos TPPM y la polarización cruzada de amplitud de rampa (RAMP-CP) con giro de ángulo mágico (MAS) a aproximadamente 12 kHz (AE Bennett et al., J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951; G. Metz, X. Wu y SO Smith, J. Magn. Reson. A, 1994, 110, 219 - 227). Se usaron aproximadamente 70 mg de muestra, empaquetados en un rotor de óxido de zirconio de diseño de cartucho para cada experimento. Los desplazamientos químicos (8) se referenciaron en adamantano externo con la resonancia de alta frecuencia ajustada a 38,56 ppm (W.L. Earl y D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).
El espectro de RMN 13C CPMAS resultante para la estructura (S)-PG y (R)-PG se muestra en las Figuras 3 y 4, respectivamente.
Los principales picos de resonancia para el espectro de carbono en estado sólido de (S)-PG y (R)-PG se enumeran a continuación en la Tabla 1A y en la Tabla 2 y para el solvato If de 1,4-butino-diol y el solvato Ig de dimetanol se enumeran a continuación en las Tablas 2A y 2B, respectivamente. Se considera que las estructuras cristalinas que demuestran posiciones de pico de RMN 13C sustancialmente similares, en las que "sustancialmente similar" significa 10 a 15% de valor sin dimensiones, caen dentro del alcance de la invención (es decir, equivalentes a las estructuras ilustradas a continuación).
Tabla 1A
Tabla 2
Estos datos son estrictamente válidos para un espectrofotómetro de 400 MHz.
Tabla 2A
Tabla 2B
Análisis termogravimétrico
Los experimentos de análisis termogravimétrico (TGA) se realizaron en un TA InstrumentsMR modelo Q500. La muestra (aproximadamente 10-30 mg) se colocó en una bandeja de platino previamente tarada. El peso de la muestra se midió con precisión y se registró hasta una milésima de miligramo por el instrumento. El horno se purgó con gas nitrógeno a razón de 100 mL/min. Los datos se recogieron entre la temperatura ambiente y 300°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min.
Las curvas de TGA para las estructuras (S)-PG la y (R)-PG Ib se muestran en las Figuras 5 y 6, respectivamente. La pérdida de peso corresponde a una mol de agua y una mol de propilenglicol por mol de estructura analizada.
Las curvas de TGA para el complejo de L-prolina Ih en proporción 1:2, el complejo li de L-prolina en proporción 1:1 y el complejo lj de L-prolina hemihidrato en proporción 1:1 se muestran en las Figuras 16, 17 y 18, respectivamente. La pérdida de peso corresponde a una mol de agua y una mol de L-prolina por mol de estructura analizada.
Calorimetría de barrido diferencial
El comportamiento térmico en estado sólido del solvato (S)-PG Ia, (R)-PG Ib, 1,4-butileno-diol If y las estructuras de Ig de solvato de dimetanol se investigaron mediante calorimetría de barrido diferencial (DSC). Las curvas de DSC para las estructuras (S)-PG Ia y (R)-PG Ib se muestran en las Figuras 7 y 8, respectivamente. Las curvas de DSC para el solvato If de 1,4-butino-diol y las estructuras del solvato Ig de dimetanol se muestran en las Figuras 11 y 12, respectivamente.
Se llevaron a cabo experimentos de calorimetría de barrido diferencial (DSC) en un TA InstrumentsMR modelo Q1000. La muestra (aproximadamente 2-6 mg) se pesó en un platillo de aluminio y se registró con precisión hasta una centésima de miligramo, y se transfirió al DSC. El instrumento se purgó con gas nitrógeno a razón de 50 mL/min. Los datos se recogieron entre la temperatura ambiente y 300°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. La gráfica se hizo con los picos endotérmicos apuntando hacia abajo.
Sin embargo, un experto en la técnica observará que en la medición de DSC hay un cierto grado de variabilidad en el inicio de la medición real y las temperaturas máximas, dependiendo de la velocidad de calentamiento, la forma y pureza del cristal y otros parámetros de medición.
Análisis de rayos X de un solo cristal
Se obtuvieron e investigaron mediante difracción de rayos X un cristal único para la estructura (S)-PG Ia, y para el solvato If de 1,4-butileno-diol y el solvato Ig de dimetanol.
Los datos se recogieron en un difractómetro en serie CAD4 de Bruker-Nonius1. Los parámetros de célula unitaria se obtuvieron a través del análisis de mínimos cuadrados de los ajustes del difractómetro experimental de 25 reflexiones de ángulo alto. Las intensidades se midieron usando radiación de Cu Ka (A = 1,5418 A) a una temperatura constante con la técnica de escaneo variable 0-20 y se corrigieron solo para los factores de polarización de Lorentz. Los recuentos de fondo se recopilaron en los extremos del barrido durante la mitad del tiempo del barrido. Alternativamente, los datos de cristal único se recogieron en un sistema Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 usando radiación de Cu Ka (A = 1,5418 A). La indexación y el procesamiento de los datos de intensidad medidos se llevaron a cabo con el paquete de software2 HKL20002 en la suite de programas Collect.3
1 BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 EE.UU.
2 Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) en Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr y Sweet, R.M. (Academic, NY), vol. 276, páginas 307-326
3 Recopilación de la recolección de datos y procesamiento de la interfaz de usuario: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998.
Cuando se indicó, los cristales se enfriaron en la corriente fría de un sistema criogénico de Oxford 4 durante la recopilación de datos.4 Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier y A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105
Las estructuras se resolvieron mediante métodos directos y se refinaron sobre la base de las reflexiones observadas usando el paquete de software SDP5 con modificaciones locales menores o el paquete cristalográfico, MAXUS.6
5 SDP, Paquete de Determinación de Estructura, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716. Los factores de dispersión, incluidos f y f'', en el software SDP se tomaron de las "International Tables for Crystallography", Kynoch Press, Birmingham, Inglaterra, 1974; Vol. IV, Tablas 2.2A y 2.3.1
6 Paquete de software de solución y refinamiento maXus: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: un programa de ordenador para la solución y el refinamiento de estructuras cristalinas a partir de datos de difracción.
Los parámetros atómicos derivados (coordenadas y factores de temperatura) se refinaron a través de mínimos cuadrados de matriz completa. La función minimizada en los refinamientos fue ZW(|F<o>| - |F<c>|)<2>. R se define como Z||F<o>|-|F<c>||/Z|F<o>| mientras que R<w>= [Z<w>(|F<o>| - |F<c>|)2/Z<w>|F<o>|<2>]<1/2>donde w es una función de ponderación apropiada basada en errores en las intensidades observadas. Los mapas de diferencias se examinaron en todas las etapas de refinamiento. Los hidrógenos se introdujeron en posiciones idealizadas con factores de temperatura isotrópicos, pero no se variaron los parámetros de hidrógeno.
Los parámetros de células unitarias para la estructura (S)-PG Ia forma SC-3 se enumeran a continuación en la Tabla 3. Como se usa en este documento, el parámetro de célula unitaria "moléculas/por célula" se refiere al número de moléculas de Compuesto en la célula unitaria.
Tabla 3
La Tabla 4 a continuación expone los parámetros posicionales para la estructura (S)-PG Ia a 25°C.
Tabla 4
Los parámetros de células unitarias para el dihidrato de monoetanol (estructura de etanol o EtOH) forma SA-1, fórmula Ic, se enumeran a continuación en la Tabla 5.
Tabla 5
La Tabla 6 a continuación establece los parámetros posicionales para la forma SA-1 (monoetanol-dihidrato), Ic a -50°C.
Tabla 6
Los parámetros de célula unitaria para el etilenglicol de SB-1, fórmula Id se enumeran a continuación en la Tabla 7.
<Tabla 7>
La Tabla 8 a continuación establece los parámetros posicionales para la forma SB-1 (etilenglicol) Id a -50°C.
Tabla 8
Los parámetros de célula unitaria para el etilenglicol de SB-2, fórmula le se enumeran a continuación en la Tabla 9.
Tabla 9
La Tabla 10 a continuación establece los parámetros posicionales para la forma SB-2 (etilenglicol) Id a -50°C.
Tabla 10
Los parámetros de célula unitaria para el solvato de 1,4-butinodiol se enumeran a continuación en la Tabla 11.
Tabla 11
La Tabla 12 a continuación expone los parámetros posicionales para el solvato If de 1,4-butinodiol a 25°C.
Tabla 12
La Tabla 13 a continuación expone los parámetros de célula unitaria para el solvato Ig de dimetanol.
Tabla 13
La Tabla 14 a continuación expone los parámetros posicionales para el solvato de dimetanol Ig a -50°C.
Tabla 14
Servicios públicos y combinaciones
A. Servicios públicos
El solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I para el uso médico de acuerdo con la presente invención posee actividad como un inhibidor de los transportadores de glucosa dependientes de sodio encontrados en el intestino y el riñón de mamíferos. Preferiblemente, el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I es un inhibidor selectivo de la actividad de SGLT2 renal y, por lo tanto, puede usarse en el tratamiento de enfermedades 0 trastornos asociados con la actividad de SGLT2.
Por consiguiente, el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I se puede administrar a mamíferos, preferiblemente seres humanos, para el tratamiento de una variedad de afecciones y trastornos, que incluyen, entre otros, tratar o retrasar la progresión o el inicio de la diabetes (incluyendo Tipo I y Tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina y complicaciones diabéticas, como nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas), hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, niveles elevados en sangre de ácidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cicatrización de heridas, isquemia tisular, aterosclerosis e hipertensión. El solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I también se puede utilizar para aumentar los niveles en sangre de lipoproteína de alta densidad (HDL).
Además, las afecciones, afecciones y enfermedades a las que se hace referencia colectivamente como "Síndrome X" o Síndrome Metabólico como se detalla en Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), se pueden tratar empleando el solvato de propilenglicol de compuesto I cristalino.
Los compuestos cristalinos (S)-PG (SC-3) (Ia) y (R)-PG (SD-3) (Ib) se pueden administrar en formas de dosificación y en dosificaciones como se describe en la patente de Estados Unidos Núm. 6.515.117.
B. Combinaciones
Las composiciones farmacéuticas para el uso médico de acuerdo con la presente invención comprenden, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de una estructura cristalina de un compuesto de fórmula 1 en forma de su solvato de propilenglicol ("solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I"), que incluye (S)-PG (forma SC-3, Ia) y (R)-PG (forma SD-3, Ib), en combinación con un vehículo o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I puede utilizarse como un tratamiento individual, o utilizarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes.
Otro "agente o agentes terapéuticos" adecuados para combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I incluyen, pero no se limitan a, agentes terapéuticos conocidos útiles en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente que incluyen: agentes antidiabéticos; agentes antihiperglicémicos; agentes hipolipidémicos / reductores de lípidos; agentes contra la obesidad; agentes antihipertensivos y supresores del apetito.
Los ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para uso en combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I incluyen biguanidas (por ejemplo, metformina o fenformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa o miglitol), insulinas (incluidos secretagogos de insulina o sensibilizadores a insulina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, Glucovance®), tiazolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa , agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de PPAR alfa / gamma, inhibidores de la glicógeno fosforilasa, inhibidores de la proteína de unión a ácidos grasos (aP2), péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) u otros agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP4).
Se cree que el uso del solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I en combinación con al menos uno o más agentes antidiabéticos adicionales proporciona resultados antihiperglicémicos mayores que los posibles a partir de cada uno de estos medicamentos solos y mayores que los efectos antihiperglicémicos aditivos combinados producidos por estos medicamentos.
Otras tiazolidindionas adecuadas incluyen MCC-555 de Mitsubishi (descrita en la patente de Estados Unidos Núm.
5.594.016), faraglitazar de Glaxo-Wellcome (GI-262570), englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona ( MIT/J&J), reglitazar (JTT-501) (JPNT/P&U), rivoglitazona (R-119702) (Sankyo / WL), liraglutida (NN-2344) (Dr. Reddy / NN), o (Z)-1,4-bis-4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il-metil)]fenoxibut-2-eno (YM-440, Yamanouchi).
Ejemplos de agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma y agonistas duales de PPAR alfa / gamma incluyen muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar AR-HO39242 Astra/Zeneca, GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), así como los revelados por Murakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), WO 01/21602 y en la patente de Estados Unidos Núm. 6.653.314 empleando dosificaciones tal como se exponen en ella, cuyos compuestos designados como preferidos son preferidos para uso aquí.
Los inhibidores de aP2 adecuados incluyen los descritos en la solicitud de los Estados Unidos con N° de serie 09 / 391.053, presentada el 7 de septiembre de 1999 y en la solicitud de los Estados Unidos con N° de serie 09 / 519.079, presentada el 6 de marzo de 2000, empleando dosificaciones como se establece en este documento.
Los inhibidores adecuados de DPP4 incluyen los descritos en WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina (Novartis) como se describe por Hughes y col., Biochemistry, 38 (36), 11597-11603, 1999, Ts L-225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (descrito por Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), 2-cianopirrolididas y 4-cianopirrolididas, como describen Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, N° 22, páginas 1163-1166 y 2745-2748 (1996), los compuestos descritos en la solicitud de los Estados Unidos serial N° 10 / 899.641, w O 01/68603 y la patente de los Estados Unidos Núm. 6.395.767, empleando dosificaciones como se expone en las referencias anteriores.
Otras meglitinidas adecuadas incluyen nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei).
Los ejemplos de agentes antihiperglicémicos adecuados para uso en combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I incluyen el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) tal como GLP-1 (1-36) amida, GLP-1 ( 7-36) amida, GLP-1 (7-37) (como se describe en la patente de Estados Unidos Núm. 5.614.492), así como exenatida (Amylin / Lilly), LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), liraglutida (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc.), y los compuestos descritos en el documento WO 03/033671.
Los ejemplos de agentes hipolipidémicos / reductores de lípidos adecuados para uso en combinación con el solvato de propilenglicol de compuesto cristalino I incluyen uno o más inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de escualeno sintetasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del cotransportador ileal de Na+/ácido biliar, sobrerreguladores de la actividad del receptor de LDL, secuestrantes de ácidos biliares, proteína de transferencia de éster de colesterol (por ejemplo, inhibidores de CETP, tales como torcetrapib (CP-529414, Pfizer) y JTT-705 (Akros Pharma)), agonistas de PPAR (como se describió anteriormente) y/o ácido nicotínico y derivados de los mismos.
Los inhibidores de MTP que pueden emplearse tal como se describió anteriormente incluyen los descritos en la patente de los Estados Unidos Núm. 5.595.872, la patente de los Estados Unidos Núm. 5.739.135, la patente de los Estados Unidos Núm. 5.712.279, la patente de los Estados Unidos Núm. 5.760.246, la patente de los Estados Unidos Núm. 5.827.875, la patente de los Estados Unidos Núm. 5.885.983 y la patente de Estados Unidos Núm.
5.962.440.
Los inhibidores de la HMG CoA reductasa que se pueden emplear en combinación con uno o más solvatos de propilenglicol del compuesto cristalino I incluyen mevastatina y compuestos relacionados, como se describe en la patente de los Estados Unidos Núm. 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados, como se describe en patente de Estados Unidos Núm. 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados, tal como se describe en la patente de Estados Unidos Núm. 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados, como se describe en las patentes de Estados Unidos Núm. 4.448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores de la HMG CoA reductasa que pueden emplearse aquí incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, descrita en la patente de Estados Unidos Núm. 5.354.772, cerivastatina, como se describe en las patentes de Estados Unidos Núm. 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina, como se describe en las patentes de Estados Unidos Núm. 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)), como se describe en la patente de Estados Unidos Núm. 5.011.930, visastatin (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), como se describe en la patente de Estados Unidos Núm. 5.260.440, y compuestos de estatina relacionados descritos en la patente de Estados Unidos Núm. 5.753.675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona, como se describe en la patente de Estados Unidos Núm. 4.613.610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, como se describe en la solicitud PCT WO 86/03488, 6-[2-(sustituido-pirrol-1-il)-alquil)piran-2-onas y sus derivados, como se describe en la patente de los Estados Unidos Núm. 4.647.576, SC-45355 de Searle (un derivado de ácido pentanodioico sustituido en posición 3) dicloroacetato, análogos de imidazol de mevalonolactona, como se describe en la solicitud PCT WO 86/07054, derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico, como se describe en la patente francesa N° 2.596.393, pirrol disustituido en posiciones 2 y 3, furano y derivados de tiofeno, como se describe en la solicitud de patente europea N° 0221025, análogos de naftilo de la mevalonolactona, como se describe en la patente de los Estados Unidos Núm. 4.686.237, octahidronaftalenos, tal como se describe en la patente de los Estados Unidos Núm. 4.499.289, cetoanálogos de la mevinolina (lovastatina), como se describe en la solicitud de patente europea N° 0142146 A2, y derivados de quinolina y piridina, como se describe en la patente de los Estados Unidos Núm. 5.506.219 y 5.691.322.
Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y<z>D-4522.
Además, los compuestos de ácido fosfínico útiles en la inhibición de HMG CoA reductasa, tales como los descritos en el documento GB 2205837, son adecuados para uso en combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I.
Los inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, a-fosfono-sulfonatos descritos en la patente de Estados Unidos Núm. 5.712.396, los descritos por Biller et al., J. Med. Chem., 1988, vol. 31, N° 10, páginas 1869-1871, que incluyen isoprenoide (fosfinil-metil)fosfonatos, así como también otros inhibidores conocidos de la escualeno sintetasa, por ejemplo, como se describe en la patente de los Estados Unidos Núm. 4.871.721 y 4.924.024 y en Biller, SA, Neuenschwander, K., Ponpipom, MM, y Poulter, CD, Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Además, otros inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para su uso en la presente invención incluyen los pirofosfatos terpenoides descritos por P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A de farnesil difosfato y análogos de pirofosfato de preescualeno (PSQ-PP) como lo describen Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos informados por McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y ciclopropanos informados por Capson, T.L., tesis doctoral, junio de 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Tabla de Contenidos, págs. 16, 17, 40-43, 48-51, Resumen.
Los derivados de ácido fíbrico que se pueden emplear en combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I incluyen fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol y compuestos relacionados, como se describe en la patente de Estados Unidos Núm. 3.674.836, siendo preferidos probucol y gemfibrozil, secuestrantes de ácidos biliares, tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sefadex (Secholex®, Policexide®), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina sustituida en N) , imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 y CL-283.546 (derivados de urea disustituidos), ácido nicotínico, acipimox, acifrán, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina), tal como se describe en la patente de Estados Unidos Núm.4.759.923, poli(cloruro de dialildimetilamonio) de amina cuaternaria y ionenos, tal como se describe en la patente de los Estados Unidos Núm. 4.027.009, y otros agentes conocidos reductores del colesterol en suero.
El inhibidor de ACAT que puede emplearse en combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I incluye los descritos en Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The A<c>AT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic Fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137 (1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyldiphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
El agente hipolipidémico puede ser un sobrerregulador de la actividad del receptor de LD2, tal como 1(3H)-isobenzofuranona, 3-(13-hidroxi-10-oxotetradecil)-5,7-dimetoxi-(MD-700, Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y colestan-3-ol, 4-(2-propenil)-(3a, 4a, 5a)-(LY295427, Eli Lilly).
Los ejemplos del inhibidor adecuado de la absorción de colesterol para uso en combinación con el solvato de propilenglicol de compuesto cristalino I incluyen SCH48461 (Schering-Plough), así como los descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
Los ejemplos de inhibidores adecuados del cotransportador ileal de Na+/ácido biliar para su uso en combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I incluyen compuestos como se describe en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Los inhibidores de la lipoxigenasa que se pueden emplear en combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I incluyen inhibidores de 15-lipoxigenasa (15-LO), tales como derivados de bencimidazol, como se describe en el documento WO 97/12615, inhibidores de 15-LO, como se describe en el documento WO 97/12613, isotiazolonas, como se describe en el documento WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO, como lo describen Sendobry et al. "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Los ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados para uso en combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I incluyen bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores del canal de calcio (tipo L y tipo T, por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mybefradil), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metildorotiazida, tridorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafeno de ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inhibidores de renina, inhibidores de la ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas del receptor de AT-1 (por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán), antagonistas del receptor de ET (por ejemplo, sitaxsentán, atrsentan y compuestos divulgados en las patentes de Estados Unidos Núm. 5.612.359 y 6.043.265), antagonista dual de eT/AII (por ejemplo, compuestos descritos en el documento WO 00/0 1389), inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores duales de NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat) y nitratos.
Los ejemplos de agentes contra la obesidad adecuados para uso en combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I incluyen un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina), un fármaco del receptor beta de tiroides, agonistas de 5HT2C, (tal como Arena APD-356); antagonistas de MCHR1 como Synaptic SNAP-7941 y Takeda T-226926, agonistas del receptor de melanocortina (MC4R), antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCHR) (como Synaptic SNAP-7941 y Takeda T-226926), moduladores del receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, antagonista de NPY1 o NPY5, moduladores de NPY2 y NPY4, agonistas del factor liberador de corticotropina, moduladores del receptor 3 de histamina (H3), inhibidores de la 11-beta-HSD-1, moduladores del receptor de la adinopectina, inhibidores de recaptación de monoamina o agentes liberadores, un factor neurotrófico ciliar (CNTF, tal como AXOKINE® por Regeneron), BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), leptina y moduladores del receptor de leptina, antagonistas del receptor cannabinoide-1 (como SR-141716 (Sanofi) o SLV-319 (Solvay)) y/o un agente anorexígeno.
Los agonistas beta 3 adrenérgicos que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I incluyen AJ9677 (Takeda / Dainippon), L750355 (Merck) o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos, como se divulga en las patentes de los Estados Unidos Núm.
5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064.
Los ejemplos de inhibidores de lipasa que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I incluyen orlistat o ATL-962 (Alizyme).
El inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) (o agonistas del receptor de serotonina) que se puede emplear opcionalmente en combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I puede ser BVT-933 (Biovitrum), sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axokine (Regeneron).
Los ejemplos de compuestos del receptor beta tiroideo que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I incluyen ligandos del receptor tiroideo, tales como los descritos en el documento WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) y WO 00/039077 (KaroBio).
Los inhibidores de la recaptación de monoamina que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I incluyen fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorofenamina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol.
El agente anorexígeno que se puede emplear opcionalmente en combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I incluye topiramato (Johnson & Johnson), dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con el solvato de propilenglicol del compuesto cristalino I, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians 'Desk Reference, como en las patentes establecidas anteriormente o según lo determine un experto en la técnica.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y una estructura cristalina de un compuesto de la fórmula I
    en la forma de su solvato de propilenglicol para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización retrasada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos o glicerol en sangre, hiperlipidemia, dislipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis o hipertensión, o para uso en el aumento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad en un mamífero, donde la estructura cristalina es un solvato de (S)-propilenglicol ((S)-PG) de la estructura (forma SC-3) Ia
    Compuesto Ia 2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la estructura cristalina (S)-PG (forma SC-3) se caracteriza por uno o más de los siguientes: a) parámetros de célula unitaria sustancialmente iguales a los siguientes: dimensiones de la célula: a = 11,2688 (8) A b = 4,8093 (3) A c = 46,723 (3) A a = 90 grados p = 90 grados Y = 90 grados Grupo espacial = P212121 Moléculas / unidad asimétrica = 1 donde la medición de dicha estructura cristalina es a temperatura ambiente y que se caracteriza por coordenadas atómicas fraccionarias sustancialmente como se enumeran en la Tabla 4; b) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende valores 20 (CuKaA = 1,5418 A) seleccionados del grupo que consiste en 3,8 ± 0,1,7,6 ± 0,1, 8,1 ± 0,1, 8,7 ± 0,1, 15,2 ± 0,1, 15,7,4 ± 0,1, 17,1 ± 0,1, 18,9 ± 0,1 y 20,1 ± 0,1, a temperatura ambiente; c) un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene posiciones de pico sustancialmente similares en 16,2, 17,6, 39,3, 60,9, 63,3, 69,8, 76,9, 78,7, 79,4, 113,8, 123,6, 129,3, 130,5, 132,0, 135,7, 139,1 y 158,0 ppm, como se determina en un espectrómetro de 400 MHz con respecto a TMS en cero; d) un termograma de calorimetría de barrido diferencial que tiene una endoterma en el intervalo de aproximadamente 50°C a 78°C o como se muestra en la Figura 7; e) curva de análisis termogravimétrico con aproximadamente 18,7% de pérdida de peso desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 240°C o como se muestra en la Figura 5; o f) que tiene una RMN de protón que tiene posiciones de pico sustancialmente similares a las enumeradas en la Tabla 1A. 3. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde el trastorno es diabetes. 4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde el trastorno es diabetes tipo I o tipo II. 5. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde el trastorno es diabetes tipo II.
ES15181545T 2006-06-28 2007-06-21 (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-hydroxymethyl-2-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol propylene glycol solvate as sgt2 inhibitor for the treatment of diabetes Active ES2659862T5 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81711806P 2006-06-28 2006-06-28
US817118P 2006-06-28
US11/765,481 US7919598B2 (en) 2006-06-28 2007-06-20 Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US765481 2007-06-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2659862T3 ES2659862T3 (es) 2018-03-19
ES2659862T5 true ES2659862T5 (en) 2025-03-06

Family

ID=38581970

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07784499T Active ES2521665T5 (es) 2006-06-28 2007-06-21 Solvatos cristalinos de derivados de (1S)-1,5-anhidro-1-C-(3-((fenil)metil)fenil)-D-glucitol con alcoholes como inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de diabetes
ES15181545T Active ES2659862T5 (en) 2006-06-28 2007-06-21 (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-hydroxymethyl-2-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol propylene glycol solvate as sgt2 inhibitor for the treatment of diabetes
ES17203302T Active ES2769130T3 (es) 2006-06-28 2007-06-21 Composición farmacéutica que comprende un solvato de (S)-propilenglicol de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-hidroximetil-2-metoxi-tetrahidro-piran-3,4,5-triol cristalino.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07784499T Active ES2521665T5 (es) 2006-06-28 2007-06-21 Solvatos cristalinos de derivados de (1S)-1,5-anhidro-1-C-(3-((fenil)metil)fenil)-D-glucitol con alcoholes como inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de diabetes

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17203302T Active ES2769130T3 (es) 2006-06-28 2007-06-21 Composición farmacéutica que comprende un solvato de (S)-propilenglicol de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-hidroximetil-2-metoxi-tetrahidro-piran-3,4,5-triol cristalino.

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7919598B2 (es)
EP (4) EP2069374B2 (es)
JP (6) JP5313889B2 (es)
KR (1) KR101493102B1 (es)
CN (2) CN101479287B (es)
AR (1) AR061730A1 (es)
AU (1) AU2007265246B2 (es)
BR (3) BR122017021516B8 (es)
CA (3) CA2985797A1 (es)
CL (1) CL2007001915A1 (es)
CO (1) CO6160299A2 (es)
CY (1) CY1115738T1 (es)
DK (1) DK2069374T4 (es)
EA (4) EA035999B1 (es)
ES (3) ES2521665T5 (es)
HR (1) HRP20141007T4 (es)
IL (5) IL195882A (es)
MX (3) MX2008015377A (es)
MY (2) MY173930A (es)
NO (2) NO346828B1 (es)
NZ (4) NZ589190A (es)
PE (2) PE20120776A1 (es)
PH (1) PH12012500168A1 (es)
PL (1) PL2069374T5 (es)
PT (1) PT2069374E (es)
RS (1) RS53638B2 (es)
SG (2) SG172741A1 (es)
SI (1) SI2069374T2 (es)
TW (4) TWI519528B (es)
UA (1) UA96765C2 (es)
WO (1) WO2008002824A1 (es)
ZA (1) ZA200810475B (es)

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
TWI370818B (en) * 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
WO2008075736A1 (ja) * 2006-12-21 2008-06-26 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体
TW200904405A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
US20080287529A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CN104387354A (zh) * 2007-12-27 2015-03-04 阿斯利康公司 Sglt2 抑制剂的晶体结构及其制备方法
CN101468976B (zh) * 2007-12-27 2013-11-20 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
ES2541141T3 (es) * 2008-01-31 2015-07-16 Astellas Pharma Inc. Composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades del hígado graso
WO2009117367A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating cancers having high glucose requirements employing an sglt2 inhibitor and compositions thereof
WO2009143010A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating hyponatremia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
US8791077B2 (en) * 2008-05-22 2014-07-29 Astrazeneca Ab Method for treating hyperuricemia employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same
WO2009143021A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating and preventing kidney stones employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AU2009270936B2 (en) 2008-07-15 2014-12-18 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
CN103910702A (zh) 2008-08-22 2014-07-09 泰拉科斯有限公司 制备sglt2抑制剂的方法
AU2014201286B2 (en) * 2008-08-22 2015-07-02 Theracosbio, Llc Processes for the preparation of SGLT2 inhibitors
AU2009286380B2 (en) 2008-08-28 2011-09-15 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU2010247763B2 (en) * 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
RS53827B1 (sr) 2009-11-02 2015-06-30 Pfizer Inc. Derivati dioksa-biciklo[3.2.1]oktan-2,3,4-triola
EP2498759B1 (en) 2009-11-13 2018-08-01 AstraZeneca AB Immediate release tablet formulations
ES2689107T3 (es) 2009-11-13 2018-11-08 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas bicapa
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
SG10201506114UA (en) 2010-05-11 2015-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
EP2611442B1 (en) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
BR112013019026A2 (pt) 2011-02-01 2016-10-04 Astrazeneca Uk Ltd formulações farmacêuticas incluindo um composto amina
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2697218B1 (en) 2011-04-13 2016-05-25 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
TWI542596B (zh) * 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
BR112013031032A2 (pt) 2011-06-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
BR112014010574A2 (pt) * 2011-10-31 2017-05-02 Scinopharm Taiwan Ltd formas cristalinas e não cristalinas de inibidores sglt2
EP2597090A1 (en) 2011-11-28 2013-05-29 Sandoz AG Crystalline dapagliflozin hydrate
US8697658B2 (en) 2011-12-15 2014-04-15 National Health Research Institutes Glycoside compounds
WO2013152476A1 (en) 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors
US9145434B2 (en) * 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
CN103910719B (zh) * 2012-12-31 2018-05-01 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用
CN103910769B (zh) * 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
EP3466431B1 (en) 2013-03-14 2023-11-15 MSD International GmbH Crystalline forms and methods for preparing sglt2 inhibitors
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
WO2014178040A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Mapi Pharma Ltd. Co-crystals of dapagliflozin
WO2015040571A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dapagliflozin
EP3049397A1 (en) 2013-09-27 2016-08-03 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Process for the purification of dapagliflozin
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
WO2015063726A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene
ES2969764T3 (es) 2013-12-17 2024-05-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Un inhibidor de SGLT-2 para usar en el tratamiento de un trastorno metabólico en animales felinos
CN115671290A (zh) 2014-01-23 2023-02-03 勃林格殷格翰动物保健有限公司 犬科动物中代谢紊乱的治疗
CN104829572B (zh) * 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
EP3110402A1 (en) 2014-02-28 2017-01-04 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Dapagliflozin compositions
WO2015132803A2 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (1s)-1,5-anhydro-1-c-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-d-glucitol and its solvate thereof
WO2015150299A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
PL3145934T3 (pl) 2014-05-19 2021-08-16 Pfizer Inc. Podstawione związki 6,8-dioksabicyklo[3.2.1]oktano-2,3-diolu jako środki kierujące do ASGPR
CN104017031A (zh) * 2014-06-21 2014-09-03 李友香 降血糖药物和组合物
CN104031098A (zh) * 2014-06-21 2014-09-10 李友香 降糖药物
EP3229814A4 (en) * 2014-06-23 2018-07-11 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Co-crystal of dapagliflozin with citric acid
KR20160013770A (ko) * 2014-07-28 2016-02-05 한미정밀화학주식회사 다파글리프로진의 신규 결정질 복합체 및 이의 제조방법
WO2016046150A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
CN106714840A (zh) 2014-09-25 2017-05-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗肝病的ω‑3脂肪酸和SGLT‑2抑制剂的组合
CN104496952B (zh) * 2014-11-28 2017-04-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种达格列净的合成方法
WO2016088081A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of ertugliflozin
CZ2015110A3 (cs) * 2015-02-18 2016-08-31 Zentiva, K.S. Pevné formy empagliflozinu
WO2016147197A1 (en) * 2015-03-17 2016-09-22 Harman Finochem Limited A novel process for preparing (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)pheny 1] -6-(hy droxy methyl)tetrahydro-2h-py ran-3,4,5-triol and its amorphous form
WO2016155578A1 (zh) * 2015-03-27 2016-10-06 苏州晶云药物科技有限公司 达格列净的新晶型及其制备方法
WO2016161995A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Zentiva, K.S. Solid forms of amorphous dapagliflozin
CN106146446B (zh) * 2015-04-17 2019-11-08 杭州领业医药科技有限公司 达格列净半水合物及其晶型、其制备方法及药物组合物
WO2016178148A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of dapagliflozin
EP3310352A4 (en) 2015-06-17 2019-03-13 Otsuka America Pharmaceutical, Inc. CRYSTALLINE COMPOUNDS
WO2017042683A1 (en) * 2015-09-07 2017-03-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Isolated intermediate of dapagliflozin, process for the preparation of isolated intermediate of dapagliflozin, process for the preparation of dapagliflozin
WO2017046730A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Laurus Labs Private Limited Co-crystals of sglt2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO2017060925A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Harman Finochem Limited Novel pipecolic acid co-crystals of dapagliflozin and process for the preparation thereof
US9845303B2 (en) 2015-10-19 2017-12-19 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dapagliflozin
US10555930B2 (en) * 2015-11-27 2020-02-11 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Complex of a glucopyranosyl derivative and preparation method and use thereof
KR102004488B1 (ko) * 2015-12-11 2019-07-26 동아에스티 주식회사 다파글리플로진의 신규 용매화물 및 이의 제조방법
WO2017118945A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Lupin Limited Premix of dapagliflozin and process for the preparation thereof
CN105503802A (zh) * 2016-01-15 2016-04-20 中山大学 一种达格列净-柠檬酸共晶的制备方法
EP3426256A4 (en) 2016-03-11 2019-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. METHOD FOR TREATING OR REDUCING THE RISK OF CARDIOVASCULAR EVENTS AND RELATED DISEASES USING SGLT-2 INHIBITORS
BR112018069782A2 (pt) 2016-03-31 2019-01-29 Lupin Ltd composição farmacêutica de dapagliflozina
WO2017191539A1 (en) * 2016-05-02 2017-11-09 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation dl-proline co-crystal of dapagliflozin
KR20190010578A (ko) * 2016-05-24 2019-01-30 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 새로운 다파글리플로진 결정형 및 그의 제조 방법 및 용도
WO2017203457A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid state forms of empagliflozin
WO2017203229A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Cipla Limited Dapagliflozin premixes
KR102226465B1 (ko) * 2016-05-28 2021-03-11 하이난 수안주 파마 코포레이션 리미티드 나트륨-글루코스 공수송체 2에 대한 억제제의 결정형
CN107445932A (zh) * 2016-05-30 2017-12-08 上海医药工业研究院 达格列净共晶物的制备工艺
WO2017221211A1 (en) * 2016-06-24 2017-12-28 Biocon Limited Process for the preparation of dapagliflozin and its solvate thereof
CN107641139A (zh) 2016-07-22 2018-01-30 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净中间体的晶型及其制备方法
US20210212968A1 (en) 2016-10-19 2021-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
KR20180058510A (ko) 2016-11-24 2018-06-01 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약제학적 제제
WO2018124497A1 (ko) * 2016-12-30 2018-07-05 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린과 항당뇨병제를 포함하는 약제학적 복합 제제
KR20180078762A (ko) * 2016-12-30 2018-07-10 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
WO2018167589A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Inventia Healthcare Private Limited Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
TWI797133B (zh) 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
CN107488156B (zh) * 2017-09-04 2020-05-26 上海现代制药股份有限公司 一种无定型葡萄糖醇的合成方法
KR102369679B1 (ko) * 2017-09-29 2022-03-04 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린과 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제
MX2020002312A (es) * 2017-09-29 2020-09-17 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Farmaceutica combinada que comprende dapagliflozina l-prolina y metformina.
CN108516966A (zh) * 2017-10-19 2018-09-11 浙江海正药业股份有限公司 达格列净的晶型及其制备方法和用途
KR20190115948A (ko) 2018-04-04 2019-10-14 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CN111989103A (zh) 2018-04-17 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、其治疗方法和用途
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
MA53175A (fr) * 2018-07-19 2021-05-26 Astrazeneca Ab Méthodes de traitement de hfpef au moyen de dapagliflozine et compositions comprenant celle-ci
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
US10968192B2 (en) * 2018-09-26 2021-04-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline solid forms of N-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)benzyl)phenyl)butanamide and methods of their synthesis
US20210338648A1 (en) 2018-10-01 2021-11-04 Astrazeneca Ab Methods and compositions for reducing serum uric acid
KR102812426B1 (ko) 2018-10-29 2025-05-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도
US12213970B2 (en) 2018-10-29 2025-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN109705075B (zh) * 2018-12-13 2022-12-23 苏中药业集团股份有限公司 一种达格列净的纯化方法
CN109705076B (zh) * 2019-01-21 2023-03-24 苏中药业集团股份有限公司 一种达格列净晶型、制备方法及其用途
CN111559997A (zh) * 2019-02-13 2020-08-21 罗欣药业(上海)有限公司 一种达格列净新晶型及其制备方法
CN111689936A (zh) * 2019-03-15 2020-09-22 罗欣药业(上海)有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
WO2021089752A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
MX2019014226A (es) * 2019-11-27 2022-09-23 Alparis Sa De Cv Nuevas fases sólidas de dapagliflozina.
EP4064854A1 (en) 2019-11-28 2022-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
EP4082532A4 (en) * 2019-12-24 2024-03-13 Hanmi Pharm. Co., Ltd. COMPLEX FORMULATION WITH SITAGLITIN AND DAPAGLIFLOZIN AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
HRP20241159T1 (hr) 2020-02-07 2024-12-06 Gasherbrum Bio, Inc. Heterociklički agonisti za glp-1
AU2021222297B2 (en) 2020-02-17 2026-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
UA128665C2 (uk) 2020-02-21 2024-09-18 Заклади Фармацеутичне Полфарма С.А. Фармацевтична композиція, яка містить аморфний дапагліфлозин
EP4114365A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
CA3180674A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
WO2021219691A1 (en) 2020-04-29 2021-11-04 Astrazeneca Ab Dapagliflozin and ambrisentan for the prevention and treatment of covid-19
TW202206429A (zh) 2020-04-29 2022-02-16 美商迦舒布魯姆生物有限公司 雜環ｇｌｐ—１促效劑
KR102838283B1 (ko) * 2020-07-10 2025-07-25 한미약품 주식회사 시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법
CN116392472B (zh) 2020-07-27 2025-06-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 用达格列净治疗慢性肾脏病的方法
US12409186B2 (en) 2020-07-27 2025-09-09 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
JP2023537501A (ja) 2020-08-06 2023-09-01 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
US20230372375A1 (en) * 2020-09-30 2023-11-23 Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co. Ltd. Sglt-2 inhibitor sarcosine co-crystal, preparation method therefor and use thereof
JP2024527434A (ja) 2021-07-28 2024-07-24 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ネコ科動物を除く非ヒト哺乳動物、特にイヌ科動物における心臓疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
JP2024525981A (ja) 2021-07-28 2024-07-12 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ヒト以外の哺乳動物における腎疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
US20240269105A1 (en) 2021-07-28 2024-08-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
CN114394993B (zh) * 2021-11-11 2023-11-10 苏州正济药业有限公司 一种达格列净中间体的制备方法
CN114213399B (zh) * 2021-12-20 2024-10-01 上海启讯医药科技有限公司 一种卡格列净丙酮水合物及其制备方法和用途
US20250170128A1 (en) 2021-12-30 2025-05-29 NEWAMSTERDAM PHARMA B.V. (Dutch Chamber of Commerce No. 5597 1946) Obicetrapib and SGLT2 Inhibitor Combination
US20250108065A1 (en) 2022-01-26 2025-04-03 Astrazeneca Ab Methods of treating prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes with dapagliflozin
JP2025509281A (ja) 2022-03-09 2025-04-11 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環式ｇｌｐ－１アゴニスト
US20250206757A1 (en) 2022-03-21 2025-06-26 Gasherbrum Bio, Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
US20250250269A1 (en) 2022-04-14 2025-08-07 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
AU2023277704A1 (en) 2022-05-25 2024-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
AU2023321653A1 (en) 2022-08-12 2025-03-27 Astrazeneca Ab Combination therapies for treatment of cirrhosis with portal hypertension
AU2023331475A1 (en) 2022-09-01 2025-04-17 Astrazeneca Ab Combination of sglt2 inhibitors and mineralcorticoid receptor modulators for use in treatment of cardiorenal diseases
WO2024062310A1 (en) * 2022-09-22 2024-03-28 Savoi Guilherme Co-crystals derived from empagliflozin and dapagliflozin with l-proline
EP4676494A1 (en) 2023-03-06 2026-01-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
EP4431088A1 (en) 2023-03-06 2024-09-18 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions comprising dapagliflozin and metformin
EP4427742A1 (en) 2023-03-06 2024-09-11 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions comprising dapagliflozin and metformin
TW202446389A (zh) 2023-04-24 2024-12-01 荷蘭商新阿姆斯特丹製藥公司 非晶形奧比特拉(obicetrapib)與sglt2抑制劑之組合
KR20260019532A (ko) 2023-05-24 2026-02-10 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 하나 이상의 sglt-2 억제제와 텔미사르탄을 포함하는 비인간 포유류의 신장 질환 및/또는 고혈압의 병용 치료 및/또는 예방
US20240390317A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan
EP4487910A1 (en) 2023-07-06 2025-01-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of dapagliflozin
CN117624100A (zh) * 2023-10-30 2024-03-01 宣城美诺华药业有限公司 一种达格列净的高效生产工艺
TW202525278A (zh) 2023-12-15 2025-07-01 愛爾蘭商阿斯特捷利康愛爾蘭有限公司 治療慢性腎病及高血壓之方法

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5612114B2 (es) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
ATE60571T1 (de) 1984-12-04 1991-02-15 Sandoz Ag Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate.
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
KR900001212B1 (ko) 1985-10-25 1990-02-28 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
ES2009918A6 (es) 1987-05-22 1989-10-16 Squibb & Sons Inc Procedimiento para preparar inhibidores de hmg-coa-reductasa que contienen fosforo.
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5506219A (en) 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5470845A (en) 1992-10-28 1995-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
JP3254219B2 (ja) 1993-01-19 2002-02-04 ワーナー−ランバート・コンパニー 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法
US5340583A (en) 1993-05-06 1994-08-23 Allergan, Inc. Antimicrobial lenses and lens care systems
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6236946B1 (en) 1995-12-13 2001-05-22 Thomas S. Scanlan Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
EP2583675A1 (en) 1998-02-02 2013-04-24 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
JP2002506075A (ja) 1998-03-09 2002-02-26 フォンダテッヒ・ベネルクス・ナムローゼ・フェンノートシャップ セリンペプチダーゼ調節剤
GB9807354D0 (en) * 1998-04-07 1998-06-03 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
HUP0104634A3 (en) 1998-07-06 2002-11-28 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6069238A (en) 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
TWI302149B (en) 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
KR20020014570A (ko) * 2000-08-18 2002-02-25 김충섭 고체분산화시킨 무정형 이프리플라본의 제조방법
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
AU2002254567B2 (en) * 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
ES2258142T3 (es) * 2001-05-22 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Nueva forma cristalina.
KR20040054729A (ko) 2001-10-18 2004-06-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인간 글루카곤-유사-펩티드-1 모방체, 및 당뇨병 및 이와관련된 증상의 치료에 있어서 이의 용도
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2004060347A2 (en) * 2002-09-03 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2004061433A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
EP1511490A4 (en) * 2002-05-31 2009-03-11 Transform Pharmaceuticals Inc NOVEL CONAZOLE CRYSTALLINE FORMS AND RELATED METHODS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS
JP2006516257A (ja) * 2003-01-03 2006-06-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２阻害剤の製造法
WO2004076470A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 Bristol-Myers Squibb Company A non-cryogenic process for forming glycosides
ES2363941T3 (es) * 2003-03-14 2011-08-19 Astellas Pharma Inc. Derivados de c-glucósido para el tratamiento de diabetes.
EP1595880A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 Speedel Pharma AG Crystalline forms of a pyridinyl-sulfonamide and their use as endothelin receptor antagonists
SI1761528T1 (sl) * 2004-06-11 2008-06-30 Japan Tobacco Inc 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahidro-2H-pirido(2,3-D)pirimidinski derivati in sorodne spojine za zdravljenje raka
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
CN104829572B (zh) 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1127359A1 (en) 2009-09-25
WO2008002824A1 (en) 2008-01-03
US20110172176A1 (en) 2011-07-14
SI2069374T1 (sl) 2014-11-28
TWI421245B (zh) 2014-01-01
IL214181A0 (en) 2011-08-31
CL2007001915A1 (es) 2008-01-18
JP2009545525A (ja) 2009-12-24
EA028259B1 (ru) 2017-10-31
EA035999B1 (ru) 2020-09-10
IL214180A (en) 2017-09-28
IL214182A0 (en) 2011-08-31
TWI466876B (zh) 2015-01-01
DK2069374T4 (da) 2021-10-18
EA200900066A1 (ru) 2009-06-30
MY173930A (en) 2020-02-27
NO20221233A1 (no) 2009-01-20
SG172741A1 (en) 2011-07-28
JP2013209394A (ja) 2013-10-10
IL245688A0 (en) 2016-06-30
BR122017015106B1 (pt) 2019-10-15
CA2924318A1 (en) 2008-01-03
TW201509927A (zh) 2015-03-16
US20130303467A1 (en) 2013-11-14
CN103145773A (zh) 2013-06-12
EP2069374B2 (en) 2021-07-28
BRPI0713544A2 (pt) 2013-01-08
MX367155B (es) 2019-08-07
EP3363807A1 (en) 2018-08-22
ES2521665T3 (es) 2014-11-13
BR122017021516B1 (pt) 2021-03-16
NZ589202A (en) 2011-09-30
AU2007265246B2 (en) 2013-02-07
CY1115738T1 (el) 2017-01-25
JP2015071636A (ja) 2015-04-16
BR122017015106B8 (pt) 2021-07-27
EP2457918A3 (en) 2012-08-29
DK2069374T3 (da) 2014-11-03
NZ589195A (en) 2011-09-30
BR122017021516B8 (pt) 2021-07-27
EP3045466A1 (en) 2016-07-20
PH12012500168B1 (en) 2015-11-09
RS53638B2 (sr) 2021-10-29
EA201171333A1 (ru) 2012-04-30
ZA200810475B (en) 2010-02-24
CA2653344C (en) 2016-06-07
PL2069374T5 (pl) 2021-11-08
JP2019059779A (ja) 2019-04-18
PL2069374T3 (pl) 2015-01-30
EP3363807B1 (en) 2019-11-13
AR061730A1 (es) 2008-09-17
PE20120776A1 (es) 2012-06-27
JP2016172758A (ja) 2016-09-29
PT2069374E (pt) 2014-10-30
IL214181A (en) 2017-06-29
CN103145773B (zh) 2015-07-22
US9453039B2 (en) 2016-09-27
EP2457918A2 (en) 2012-05-30
TW200811127A (en) 2008-03-01
CA2653344A1 (en) 2008-01-03
EP2069374B1 (en) 2014-07-30
US20080004336A1 (en) 2008-01-03
CN101479287B (zh) 2013-03-27
CA2985797A1 (en) 2008-01-03
IL214180A0 (en) 2011-08-31
EA018229B1 (ru) 2013-06-28
BRPI0713544B1 (pt) 2018-04-17
PE20080349A1 (es) 2008-04-25
JP2017222681A (ja) 2017-12-21
JP5313889B2 (ja) 2013-10-09
HRP20141007T4 (hr) 2021-11-12
TW201546054A (zh) 2015-12-16
ES2521665T5 (es) 2022-02-01
NO20085169L (no) 2009-01-20
KR101493102B1 (ko) 2015-02-16
MY148566A (en) 2013-04-30
IL195882A (en) 2016-06-30
CO6160299A2 (es) 2010-05-20
EP2069374A1 (en) 2009-06-17
JP5666651B2 (ja) 2015-02-12
EP3045466B1 (en) 2017-12-06
EA020428B1 (ru) 2014-11-28
NO346828B1 (no) 2023-01-23
HRP20141007T1 (en) 2014-12-05
AU2007265246A1 (en) 2008-01-03
NZ574346A (en) 2010-12-24
MX339143B (es) 2016-05-13
KR20090023643A (ko) 2009-03-05
EA201791254A1 (ru) 2018-03-30
ES2659862T3 (es) 2018-03-19
ES2769130T3 (es) 2020-06-24
CN101479287A (zh) 2009-07-08
NO347770B1 (no) 2024-03-18
EP3045466B2 (en) 2024-10-16
CA2924318C (en) 2019-12-24
RS53638B1 (sr) 2015-04-30
JP5937187B2 (ja) 2016-06-22
TWI519528B (zh) 2016-02-01
IL195882A0 (en) 2009-09-01
UA96765C2 (uk) 2011-12-12
MX2008015377A (es) 2008-12-16
TW201406743A (zh) 2014-02-16
BRPI0713544B8 (pt) 2021-05-25
IL214182A (en) 2017-06-29
NZ589190A (en) 2011-09-30
US8501698B2 (en) 2013-08-06
SI2069374T2 (sl) 2021-11-30
PH12012500168A1 (en) 2015-11-09
SG10201402181SA (en) 2014-07-30
US7919598B2 (en) 2011-04-05
EA201490902A1 (ru) 2015-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2659862T5 (en) (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-hydroxymethyl-2-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol propylene glycol solvate as sgt2 inhibitor for the treatment of diabetes
US20080287529A1 (en) Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
CN101687793B (zh) 沙格列汀的晶形及其制备方法
HK1260346B (en) Pharmaceutical composition comprising crystalline (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-hydroxymethyl-2-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol (s)-propylene glycol solvate
HK1260346A1 (en) Pharmaceutical composition comprising crystalline (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-hydroxymethyl-2-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol (s)-propylene glycol solvate
HK1227878B (en) (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-hydroxymethyl-2-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol propylene glycol solvate as sgt2 inhibitor for the treatment of diabetes
HK1127359B (en) Crystalline solvates of (1s)-1,5-anhydro-1-c-(3-((phenyl) methyl) phenyl)-d-glucitol derivatives with alcohols as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes