RS53638B2 - Kristalni solvati derivata (1s)-1,5-anhidro-1-c-(3-((fenil) metil) fenil)-d-glucitola sa alkoholima kao inhibitori sglt2 za tretman dijabetesa - Google Patents

Kristalni solvati derivata (1s)-1,5-anhidro-1-c-(3-((fenil) metil) fenil)-d-glucitola sa alkoholima kao inhibitori sglt2 za tretman dijabetesa

Info

Publication number
RS53638B2
RS53638B2 RS20140570A RSP20140570A RS53638B2 RS 53638 B2 RS53638 B2 RS 53638B2 RS 20140570 A RS20140570 A RS 20140570A RS P20140570 A RSP20140570 A RS P20140570A RS 53638 B2 RS53638 B2 RS 53638B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
crystalline
solvate
mixture
inhibitors
Prior art date
Application number
RS20140570A
Other languages
English (en)
Inventor
Jack Z Gougoutas
Hildegard Lobinger
Srividya Ramakrishnan
Prashant P Deshpande
Jeffrey T Bien
Chiajen Lai
Chenchi Wang
Peter Riebel
John Anthony Grosso
Alexandra A Nirschl
Janak Singh
John D Dimarco
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38581970&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS53638(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS53638B1 publication Critical patent/RS53638B1/sr
Publication of RS53638B2 publication Critical patent/RS53638B2/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/207—Cyclohexane rings not substituted by nitrogen atoms, e.g. kasugamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
POLJE PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na kristalni (S)-propilen glikol solvat 1-C-(6-hloro-4'-etoksidifenilmetan-3-il-β-D-glukopiranoze.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Približno 100 miliona ljudi širom sveta pati od dijabetesa tipa II (NIDDM), koji se karakterizuje sa hiperglikemijom zbog povećane proizvodnje glikoze u jetra i periferne insulinske rezistencije, čiji su uzroci još uvek nepoznati. Postojana kontrola nivoa glikoze u plazmi kod pacijenata sa dijabetesom može da spreči razvoj dijabetičkih komplikacija i neuspeh beta-ćelija, simptomi koji se javljaju u naprednim fazama bolesti.
[0003] Glikoza u plazmi se normalno filtrira u bubrežnim glomerulima i aktivno se resorbira u proksimalnom tubulu. U bubrezima devedeset procenata ponovnog povratka glikoze nastupa u epitelijalnim ćelijama ranog S1 segmenta iz renalnog kortikalnog proksimalnog tubula. SGLT2, belančevina od 672 amino kiselina koja sadrži 14 segmenata koji se protežu kroz membranu i koja se uglavnom eksprimira u ranom S1 segmentu iz renalnih proksimalnih tubula, verovatno je glavni transporter koji je odgovoran za pomenuto ponovno uzimanje. Specifičnost supstrata, zavisnost o natrijumu i lokalizovanje SGLT2 su karakteristike koje odgovaraju slici transportera za glikozu koja ima visoki kapacitet, niski afinitet i zavisnost o natrijumu koji je prethodno karakterizovan u ljudskim kortikalnim bubrežnim proksimalnim tubulima. Dodatno, studije iscrpljivanja hibrida pokazuju da SGLT2 je predominantni kotraksporter Na<+>/glikoze u S1 segmentu iz proksimalnog tubula, jer gotovo sva Na-zavisna aktivnost transporta glikoze, koja je kodirana sa mRNK iz bubrežnog korteksa iz pacova, je inhibirana uz pomoć antisensoligonukleotida koji je specifičan za SGLT2 iz pacova. Kod ljudi, mutacije u SGLT2 su povezane sa familijarnim formama renalne glikozurije, šta obezbeđuje dodatni dokaz primarne uloge SGLT2 tokom renalne reapsorpcije glikoze. Kod takvih pacijenata, renalna morfologija i renalna funkcija su inače normalni. Inhibicija SGLT2 bi trebala da smanji nivoe glikoze u plazmi preko pojačane ekstrakcije glikoze kod dijabetičara.
[0004] Selektivna inhibicija SGLT2 kod dijabetičara može da normalizuje nivoe glikoze u plazmi preko pojačavanja ekstrakcije glikoze u mokraći, pri čemu poboljšava insulinsku osetljivost, i usporava pojavu dijabetičkih komplikacija, uz izostanak značajnih gastrointestinalnih nus-pojava.
[0005] Dokument WO 02/083066 razotkriva amino-kiselinske komplekse C-aril glikozida za tretman dijabetesa. Dokument WO 2004/063209 razotkriva 1-C-(6-hloro-4'-etoksidifenilmetan-3-il-β-D-glikopiranozu i njegov odgovarajući kompleks L-fenilalanina.
SUŠTINA PRONALASKA
[0006] Pronalazak se odnosi na kristalnu strukturu jedinjenja formule Ia
koja je naznačena time da ima jedno ili više od sledećeg:
a) parametre jedinične ćelije koji su u suštini jednaki sledećim:
Dimenzije ćelije:
a = 11,2688 (8)Å
b = 4, 8093(3)Å
c = 46,723(3)Å
α = - stepeni
β = - stepeni
γ = - stepeni
prostorna grupa = P212121
Molekuli/asimetrična jedinica = 1
pri čemu je merenje navedene kristalne strukture na sobnoj temperaturi i koje je naznačeno time što ima frakcione atomske koordinate u suštini kako je navedeno u Tabeli 4;
b) uzorak rendgenske difrakcije praha koji sadrži vrednosti 2Θ (CuKα λ = 1,5418 Å) izabrane iz grupe koja se sastoji od 3,8 ± 0,1, 7,6 ± 0,1, 8,1 ± 0,1, 8,7 ± 0,1, 15,2 ± 0,1, 15,7 ± 0,1, 17,1 ± 0,1, 18,9 ± 0,1 i 20,1 ± 0,1, na sobnoj temperaturi;
c) spektar 13C NMR u čvrstom stanju koji ima u suštini slične položaje pikova pri
16,2, 17,6, 39,3, 60,9, 63,3, 69,8, 76,9, 78,7, 79,4, 113,8, 123,6, 129,3, 130,5, 132,0,
135,7, 139,1 i 158,0 ppm, kao što je određeno na spektrometru 400 MHz u odnosu na TMS na nuli;
d) termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije sa endotermom u opsegu od oko 50 °C do 78 °C ili kao što je prikazano na slici 7;
e) krivu termičke gravimetrijske analize sa gubitkom težine od oko 18,7% od približno sobne temperature do oko 240 °C ili kao što je prikazano na slici 5; ili
f) ima protonski NMR koji ima u suštini slične položaje vrhova kao što je navedeno u Tabeli 1A.
Ovo je oblik SC-3.
[0007] Jedinjenje sa formulom I
u obliku ne-kristalne krute materije je razotkriveno u Američkom patentu br.6,515,117.
[0008] Ovde je opisan proces za pripremu kristalnog jedinjenja (S)-PG sa strukturom Ia (SC-3 oblik)
koji uključuje korake za proizvodnju jedinjenja A (pripremljeno kao šta je opisano u Američkoj aplikaciji br.10/745,075 koja je podnesena 23 decembra 2003, Primeri 17 do 20), sa strukturom
pri čemu se jedinjenje A tretira sa alkoholnim rastvaračem poput metanola ili etanola, i vodenom bazom poput natrijum hidroksida, i vodom, ako je potrebno, u uslovima inertne atmosfere, i kod povećane temperature, ako je potrebno, uz dodavanje kiseline poput hlorovodonične kiseline sa ciljem da se neutrališe reakciona smeša i da se formira jedinjenje I sa strukturom
i uz tretiranje pomenute reakcione smeše koja sadrži jedinjenje I sa nekim organskim rastvaračem poput metil t-butil etra, i alkil acetatom poput etil acetata, metil acetata, izopropil acetat, ili butil acetata, i (S)-propilen glikola, ponekad uz dodavanje semena (S)-PG jedinjenja Ia (SC-3) u pomenutu smešu sa ciljem da se formira (S)-PG jedinjenje Ia (oblik SC-3).
[0009] Dalje je ovde opisan postupak za dobijanje jedinjenja Ia
koji uključuje korak redukovanja jedinjenja B sa strukturom
sa ciljem da se odstrani metoksi grupa uz pomoć tretiranja jedinjenja B (pripremljenog kao šta je opisano u Američkoj aplikaciji br.10/745,075 koja je podnesena 23 decembra 2003, Primer 17), ili kristalnog solvata poput dimetanol solvata Ig ili 1,4-butin-diol solvata (If), sa nekim agensom za redukovanje, poput trietilsilil hidrida i neke grupe za aktivisanje poput Lewis-ove kiseline kao BF3•Et2O ili BF3•2CH3COOH, preferirano BF3•2CH3COOH, i nekog organskog rastvarača poput CH3CN, uz dodavanja vode, uz odvajanje jedinjenja sa strukturom I
i tretiranja jedinjenja I sa (S)-propilen glikolom u prisutnosti rastvarača poput t-butilmetil etra, a ponekad sa semenom jedinjenja Ia ((S)-PG), sa ciljem da se formira kristalna gusta smeša jedinjenja Ia ((S)-PG) i odvajanja jedinjenja Ia ((S)-PG).
[0010] Gornji proces je operacija koja se provodi u jednoj posudi šta minimizuje stvaranje intermedijara i rezultuje sa poboljšanim prinosom i prioritetnim finalnim kristalnim jedinjenjem Ia.
[0011] Jedinjenje I može da se pripremi rastvaranjem jedinjenja A
u etanolu poželjno grejanjem do tačke ključanja sa ciljem da se formira uljani produkt koji je jedinjenje I.
[0012] Dalje je ovde opisan proces za pripremu kristalnog 1,4-butin-diol solvata If
koji uključuje korake rastvaranja baznog jedinjenja B
u nekom alkil acetatu poput etil acetata, propil acetata ili butil acetata ili alkohola poput izopropanola ili butanola, ili vode, uz dodavanje 2-butin-1,4-diola u rastvor jedinjenja B, uz grejanje nastale smeše dok se diol ne rastvori, nakon čega sledi hlađenje smeše, i obnavljanje kristala 1,4-butin-diol solvata If. Toluen ili heptan mogu da se koriste kao anti-rastvarači kada je pomenuti solvat If kristalizovan u alkil acetatu.
[0013] 1,4-butin-diol solvat If može da se izoluje i koristi za pripremu jedinjenja I ili jedinjenja Ia u kontinuiranom procesu ili šaržnom procesu kao šta je ovde opisano.
[0024] Dalje je ovde opisan proces za pripremu kristalnog dimetanol solvata Ig
gde se bazno jedinjenje B
tretira sa metanolom sa ciljem da se formira kristalni dimetanol solvat Ig.
[0015] Dalje je ovde opisan proces za pripremu kristalnog dimetanol solvata Ig gde se pomenuto bazno jedinjenje B rastvara u smeši metanol/toluena ili smeši metanol/toluen/heptana ili u smeši metanol/toluen/etil acetata ili drugog alkil acetata, uz sejanje sa semenom dimetanol solvata Ig.
[0016] Dimetanol solvat
i 1,4-butin-diol solvat If mogu da se koriste sa ciljem da se pripremi kristalno jedinjenje Ia kao šta je ovde opisano.
KRATKI OPIS SLIKA
[0017] Ovaj pronalazak je ilustrovan uz pomoć sledećih slika koje su opisane u tekstu ispod. SLIKA 1 prikazuje izračunate (simulirano na 25° C) i primećene (eksperimentirano na sobnoj temperaturi) obrasce difrakcije X-zraka na prahu (S)-PG sa kristalnom strukturom Ia, oblik SC-3.
SLIKA 2 prikazuje primećeni (eksperimentirano na sobnoj temperaturi) obrazac difrakcije X-zraka na prahu (R)-PG sa kristalnom strukturom Ib.
SLIKA 3 prikazuje<13>C NMR CPMAS spektar (S)-PG sa kristalnom strukturom Ia, oblik SC-3. SLIKA 4 prikazuje<13>C NMR CPMAS spektar za (R)-PG sa kristalnom strukturom Ib.
SLIKA 5 prikazuje krive termo-gravimetrijske analize (TGA) (S)-PG sa kristalnom strukturom Ia, oblik SC-3.
SLIKA 6 prikazuje krive termo-gravimetrijske analize (TGA) (R)-PG sa kristalnom strukturom Ib, oblik SD-3.
SLIKA 7 prikazuje termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (S)-PG sa kristalnom strukturom Ia, oblik SC-3.
SLIKA 8 prikazuje termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (R)-PG sa kristalnom strukturom Ib.
SLIKA 9 prikazuje primećeni obrazac (eksperimentiranje na sobnoj temperaturi) difrakcije X-zraka na prahu 1,4-butin-diol solvata sa kristalnom strukturom If.
SLIKA 10 prikazuje primećeni obrazac (eksperimentiranje na sobnoj temperaturi) difrakcije X-zraka na prahu dimetanol solvata sa kristalnom strukturom Ig.
SLIKA 11 prikazuje termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) 1,4-butin-diol solvata sa kristalnom strukturom If.
SLIKA 12 prikazuje termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) dimetanol solvata sa kristalnom strukturom Ib.
SLIKA 13 je šematska prikaz postavke kontinuirane reakcije.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0018] Ovaj pronalazak obezbeđuje kristalnu strukturu jedinjenja Ia
koja je naznačena time da ima jedno ili više od sledećeg:
a) parametre jedinične ćelije koji su u suštini jednaki sledećim:
Dimenzije ćelije:
a = 11,2688 (8)Å
b = 4,8093(3)Å
c = 46,723(3)Å
α = - stepeni
β = - stepeni
γ = - stepeni
prostorna grupa = P212121
Molekuli/asimetrična jedinica = 1
pri čemu je merenje navedene kristalne strukture na sobnoj temperaturi i koje je naznačeno time što ima frakcione atomske koordinate u suštini kako je navedeno u Tabeli 4;
b) uzorak rendgenske difrakcije praha koji sadrži vrednosti 2Θ (CuKα λ = 1,5418 Å) izabrane iz grupe koja se sastoji od 3,8 ± 0,1, 7,6 ± 0,1, 8,1 ± 0,1, 8,7 ± 0,1, 15,2 ± 0,1, 15,7 ± 0,1, 17,1 ± 0,1, 18,9 ± 0,1 i 20,1 ± 0,1, na sobnoj temperaturi;
c) spektar 13C NMR u čvrstom stanju koji ima u suštini slične položaje pikova pri 16,2, 17,6, 39,3, 60,9, 63,3, 69,8, 76,9, 78,7, 79,4, 113,8, 123,6, 129,3, 130,5, 132,0, 135,7, 139,1 i 158,0 ppm, kao što je određeno na spektrometru 400 MHz u odnosu na TMS na nuli;
d) termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije sa endotermom u opsegu od oko 50 °C do 78 °C ili kao što je prikazano na slici 7;
e) krivu termičke gravimetrijske analize sa gubitkom težine od oko 18,7% od približno sobne temperature do oko 240 °C ili kao što je prikazano na slici 5; ili
f) ima protonski NMR koji ima u suštini slične položaje vrhova kao što je navedeno u Tabeli 1A;
kao novi materijal.
[0019] Termin "farmaceutski prihvatljivo", kao šta se ovde koristi, se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne forme koje su, unutar izdržane medicinske procene, prikladne za kontakt sa tkivima iz ljudskih bića i životinja bez da dovodu do neprihvatljive toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugih problema i komplikacija uzimajući u obzir neki razumni omer korist/rizik. Poželjno je da je kristalna struktura jedinjenja Ia iz pronalaska uglavnom čist oblik. Termin "uglavnom čist", kao šta se ovde koristi, označava jedinjenje koje ima čistoću veću od oko 90% uključujući, na primer, oko 91%, oko 92%, oko 93%, oko 94%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99% i oko 100%.
[0020] Sposobnost nekog jedinjenja da postoji u različitim kristalnim strukturama je poznata kao polimorfizam. Kao šta se ovde koristi, "polimorf" se odnosi na kristalnog oblika koje imaju isti hemijski sastav, ali različite prostorne rasporede molekula, atoma, i/ili jona koji formiraju kristal. Dok polimorfi imaju isti hemijski sastav, pomenuti se razlikuju u pakovanju i geometrijskom rasporedu, i mogu da poseduju različite fizičke karakteristike poput tačke topljenja, oblika, boje, gustoće, tvrdoće, sposobnosti deformiranja, stabilnosti, raspadanja i
1
slično. U zavisnosti o odnosu između njihove stabilnosti i temperature, dva polimorfa mogu da budu monotropna ili enantiotropna. Kod monotropnog sistema, relativna stabilnost između dve krute faze ostaje nepromenjena unatoč promeni temperature. Suprotno, kod enantiotropnog sistema postoji tranziciona temperatura kod koje se stabilnost faza menja (okreće). (Theory and Origin of Polymorphism in "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" (1999) ISBN:)-8247-0237).
[0021] Uzorci kristalne strukture iz pronalaska mogu da budu sa uglavnom čistom faznom homogenosti, uključujući postojanje dominantne količine pojedinačnih kristalnih struktura i, opciono, malih količina jedne ili više drugih kristalnih struktura. Prisutnost više od jedne kristalne strukture u nekom uzorku može da se odredi uz pomoć tehnika poput difrakcije X-zraka na prahu (PXRD) ili spektroskopije sa nuklearnom magnetnom rezonancijom (SSNMR). Na primer, postojanje dodatnih signala (šiljaka) između eksperimentalno izmerenog obrasca PXRD (primećeni) i simuliranog PXRD obrasca (izračunati) može da znači postojanje više od jedne kristalne strukture u primerku. Simulirani PXRD može da se izračuna iz podataka difrakcije X-zraka na jednom kristalu. (vidi Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, Kalifornija, UCRL-7196, april 1963; takođe vidi Yin. S., Scaringe, R.P., DiMarco, J., Galella, M. & Gougoutas, J.Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80). Preferirano, kristalna struktura treba da ima homogenost značajno pročišćene faze, kao na primer na manje od 10%, preferirano manje od 5%, a još bolje manje od 2% ukupne površine signala iz eksperimentalno izmerenog PXRD obrasca koja nastaje iz dodatnih signala koji ne postoje kod simuliranog PXRD obrasca. Najbolja je ona kristalna struktura iz ovog pronalaska koja ima homogenost značajno pročišćene faze na manje od 1% od ukupne površine signala u eksperimentalno izmerenom PXRD obrascu koji nastaje zbog dodatnih signala koji su odsutni kod simuliranog PXRD obrasca.
[0022] Kristalna struktura iz pronalaska koja je ovde opisana može da se razlikuje od drugih kristalnih struktura jedinjenja I uz pomoć korišćenja brojnih analitičkih tehnika koje su poznate stručnjaku u oblasti. Takve tehnike uključuju, ali bez ograničenja, spektroskopiju krutog stanja uz pomoć nuklearne magnetne rezonancije (SSNMR), difrakciju X-zraka na prahu (PXRD), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC) i/ili termogravimetrijsku analizu (TGA).
PRIPREMA KRISTALNIH STRUKTURA
[0023] Kristalna struktura iz pronalaska može da se pripremi uz pomoć brojnih postupaka, uključujući na primer, kristalizovanje ili re-kristalizovanje iz nekog prikladnog rastvarača, sublimacije, rasta iz stopljenog oblika, transformisanja krutog stanja iz neke druge faze, kristalizovanja iz superkritične tečnosti i jet-prskanja. Tehnike za kristalizovanje ili rekristalizovanje kristalnih struktura iz smeše rastvarača uključuje, na primer, isparavanje pomenutog rastvarač, smanjivanje temperature u smeši rastvarača, sejanje kristala u superzasićenu smešu rastvarača sa molekulom i/ili soli, smrzavanje i sušenje smeše rastvarača, i dodavanje anti-rastvarača (kontra rastvarači) u pomenutu smešu rastvarača. Tehnike za kristalizovanja visokog obrta mogu da se koriste za pripremu kristalnih struktura, uključujući polimorfe.
[0024] Kristali lekova, uključujući polimorfe, postupci za pripremu, i karakterizovanje kristala lekova su diskutovani u Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, & J.G. Stowell, 2. izdanje, SSCI, West Lafayette, Indiana, 1999.
[0025] Seme kristala može da se doda u bilo koju smešu za kristalizovanje sa ciljem da se ubrza proces kristalizovanja. Kao šta će biti jasno stručnjaku, sejanje se koristi kao sredstvo za kontrolu rasta tačno određene kristalne strukture ili kao sredstvo za kontrolu distribucije veličina čestica samog kristalnog produkta. Prema tome, izračunavanje potrebne količine semena zavisi o veličini dostupnog semena i željenoj veličini prosečne čestice u produktu kao šta je opisano, na primer, u "Programmed cooling of batch crystallizers," J.W. Mullin & J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. Opšte uzeto, mala semena su potrebna za efektivnu kontrolu rasta kristala u šarži. Malo seme može da se dobije uz pomoć sejanja, mlevenja, ili mikronizovanja većih kristala, ili uz pomoć mikro-kristalizovanja rastvora. Treba da se pazi da mlevenje ili mikronizovanje kristala ne rezultuje sa bilo kakvom promenom kristalnosti od one koja je poželjna struktura (na primer, promena u amorfni ili neki drugi polimorf).
[0026] Kao šta se koristi ovde, termin "sobna temperatura" ili "ST" se odnosi na ambijentalnu temperaturu od 20 do 25° C (68-77° F).
[0027] Opšte uzeto, tokom pripreme kristalnog jedinjenja Ia, kao šta je opisano ispod, rastvarač(i) se koriste sa ciljem da se omogući formiranje kristalnog jedinjenja Ia, preferirano sa velikom gustoćom kao šta je opisano ispod.
[0028] Kristalno jedinjenje sa strukturom Ia (S-PG) SC-3 iz ovoga pronalaska je pripremljeno u skladu sa teleskopskom reakcijom koja jer prikazana u Šemi I.
[0029] Kao šta se vidi iz Šeme I, jedinjenje B ili If ili Ig (kolektivno nazvano jedinjenje B), pri čemu je pomenuto jedinjenje B u obliku amorfne krute materije ili kristalne krute materije (If ili Ig), se tretira sa agensom za redukovanje poput silil hidrida, preferirano sa nekim alkilsilil hidridom, bolje trietilsilanom (ili trietilsilil hidrid), u prisutnosti neke aktivirajuće grupe koja je Lewis-ova kiselina, poput BCl3• Me2S, BBr3, BF3OEt2, BCl3, ili BF3• 2CH3COOH, preferirano BF3OEt2ili BF3• 2CH3COOH i u nekom organskom rastvaraču poput CH3CN, CH3CN/toluena ili CH3CN/dihlorometana, metilen hlorida ili vode, na temperaturi u rasponu od oko -15 do oko 25° C, preferirano od oko 5 do oko 10° C, sa ciljem da se jedinjenje B redukuje i formira odgovarajuće bazno jedinjenje I
1
koje se odvaja iz reakcione smeše i tretira sa (S)-propilen glikolom ((S)-PG) i organskim rastvaračem poput alkil acetata kao šta je već pomenuto, preferirano izopropil acetat, ili t-butil metil etar (MTBE), i ponekad uz korišćenje semena jedinjenja ((S)-PG) Ia (molarni omer seme Ia:jedinjenje B u rasponu od oko 0.1 do oko 10%, preferirano od oko 0.5% do oko 3%), sa ciljem da se dobije kristalna gusta smeša jedinjenja ((S)-PG) Ia i da se odvoji kristalno jedinjenje ((S)-PG) Ia iz pomenute guste kristalne smeše.
[0030] Tokom izvođenja malopre pomenute teleskopske reakcije iz Šeme I, sililni agens za redukovanje će se koristiti u molarnom omeru u odnosu na jedinjenje B u rasponu od oko 1.2:1 do oko 4.5:1, preferirano oko 2:1 do oko 4:1, dok aktivirajuća grupa (Lewis-ova kiselina) će se koristiti u molarnom omeru u odnosu na pomenuti sililni agens za redukovanje u rasponu od oko 1.2:1 do oko 4.5:1, preferirano oko 2:1 do oko 4:1. (S)-propilen glikol ((S)-PG) će se koristiti u molarnom omeru u odnosu na jedinjenje B u rasponu od oko 0.9:1 do oko 1.5:1, preferirano oko 0.98:1 do oko 1.2:1; voda će se koristiti u molarnom omeru u odnosu na (S)-PG u rasponu od oko 0.95:1 do oko 5:1, preferirano od oko 0.99:1 do oko 2:1.
[0031] Kristalno jedinjenje sa strukturom Ia ((S)-PG), oblik SC-3 iz ovoga pronalaska može takođe da se pripremi u skladu sa reakcionom Šemom II kao šta je prikazano ispod.
pri čemu jedinjenje A se tretira sa alkoholnim rastvaračem poput metanola, etanola ili izopropil alkohola, preferirano metanola, vodom i vodenom bazom poput nekog alkalnog metalnog hidroksida poput NaOH, KOH ili LiOH, preferirano NaOH, preferirano u inertnoj atmosferi poput azota, na povišenoj temperaturi u rasponu od oko 50 do oko 85° C, preferirano od oko 60 do oko 80° C sa ciljem da se formira jedinjenje I.
[0032] Pomenuta vodena baza se koristi u molarnom omeru u odnosu na jedinjenje A u rasponu od oko 3.5:1 do oko 5.5:1, preferirano od oko 3:1 do oko 5:1.
[0033] Reakciona smeša koja sadrži jedinjenje I se tretira sa organskim rastvaračem poput metil-butil etra (MTBE) ili alkil acetatom kao šta je opisano malopre, preferirano izopropil acetat, ili MTBE, sa ciljem da se odvoji jedinjenje I koje se tretira sa (S)-propilen glikolom sa ciljem da se dobije gusta smeša koja sadrži kristalni produkt Ia (S)-PG sa oblikom SC-3. Ponekad se dodaje seme jedinjenja ((S)-PG) Ia u reakcionu smešu. Kristalno jedinjenje Ia se odvaja iz guste smeše uz pomoć konvencionalnih procedura, na primer, gusta smeša jedinjenja Ia se tretira sa organskim rastvaračem poput cikloheksana, izo-oktana ili metil cikloheksana, preferirano cikloheksan, nakon čega dolazi do obnavljanja kristalnog jedinjenja Ia.
[0034] Tokom procesa nastanka jedinjenja Ia, (S)-PG se koristi u molarnom omeru u odnosu na jedinjenje I u rasponu od oko 0.9:1 do oko 1.5:1, preferirano od oko 0.98:1 do oko 1.2:1.
[0035] (R)-propilen glikol solvat Ib jedinjenja I može da se pripremi na sličan način kao i kod odgovarajućeg (S)-propilen glikol solvata Ia osim što se koristi (R)-propilen glikol umesto (S)-propilen glikola.
[0036] Proces za pripremu kristalnog oblika jedinjenja B, koja je If, se provodi u skladu sa Šemom IV koja je predstavljena ispod.
[0037] Kristalni 1,4-butin-diol solvat If se priprema u skladu sa sledećom reakcionom Šemom IV.
1
pri čemu ne-kristalno jedinjenje B (koje može da se pripremi kao šta je opisano u Američkoj patentnoj aplikaciji br. 10/745,075 koja je prijavljena 23 decembra 2003 ili u Američkom patentu br. 6,515,117), preferirano u uglavnom prečišćenom obliku (na primer 50 do 100% čisto), se meša sa toluen/alkil acetatom (poput etil acetata), a smeša se greje do temperature u rasponu od oko 50 do oko 70° C, preferirano od oko 55 do oko 65° C, pa se dodaje 2-butin-1,4-diol i sve se greje kao gore sve dok se sav diol ne rastvori, nakon čega se dodaje seme jedinjenja If, a smeša se hladi sa ciljem da se dobiju kristali jedinjenja If.
[0038] U alternativnom procesu za pripremu kristalnog jedinjenja If, jedinjenje B se rastvara u alkil acetatu (poput butil acetata) ili u smeši alkil acetat/heptana (0.5:1 do 1.5:1) kod povišene temperature u rasponu od oko 50 do oko 70° C, preferirano od oko 55 do oko 65° C, nakon čega se dodaje se 1,4-butin-diol, a smeša se hladi do sobne temperature sa ciljem da se dobiju kristali jedinjenja If.
[0039] Jedinjenje If se kristalizuje iz smeše jedinjenja B i toluen/alkil acetata (preferirano etil acetat) sa volumenskim omerom toluena u odnosu na alkil acetata u rasponu od oko 1:1 do oko 19:1, preferirano od oko 4:1 do oko 9:1. Smeša toluen/alkil acetata sadrži dovoljno toluena tako da može da obezbedi molarni omer u odnosu na jedinjenje B u rasponu od oko 40:1 do oko 90:1, preferirano od oko 60:1 do oko 80:1, tako da se omogući nastanak 1,4-butin-diol solvata If.
[0040] Proces kristalizovanja koji formira 1,4-butin-diol solvat If može da se lakše provede ako se koristi seme kristala jedinjenja If u količini od oko 0.1 do oko 10%, preferirano od oko 0.5 do oko 3% u odnosu na težinu početnog jedinjenja B.
1
[0041] Alternativno, jedinjenje If (koje može ili ne mora da bude prečišćeno) se kristalizuje iz smeše jedinjenja B i alkil acetat/heptana (preferirano butil acetat/toluen) ponekad uz pomoć sejanja semena kristalnog jedinjenja If koristeći od oko 0.1 do oko 10%, preferirano od oko 0.5 do oko 3% semena If u odnosu na težinu početnog jedinjenja B. Pomenuti alkil acetat se koristi u volumenskom omeru u odnosu na heptan u rasponu od oko 0.5:1 do oko 2:1, preferirano od oko 1:1 od oko 1:1.5.
[0042] Kristalni 1,4-butin-diol solvat If može takođe da se pripremi u kontinuiranom procesu kao šta je prikazano u Šemi IVA.
[0043] Sinteza solvata If uključuje dva posebna koraka sa jedinjenjem E i jedinjenjem D: (1) Reagovanje jedinjenja E sa litijumom sa ciljem da se dobije litijumovani intermedijar G, i (2) spajanje pomenutog litijumovanog intermedijara G sa jedinjenjem D.
[0044] Na Slici 22 je prikazan shematski proces za protočni dijagram (slično kao i šta je razotkriveno u Američkom patentu br.7,164,015). Ceo proces za pripremu jedinjenja If koji je prikazan u Šemi IVA se provodi u ne-kriogenim uslovima. Aromatski reaktant E koji ima grupu
1
koja je prikladna za Li i za izmenu halogena je smešten u prvoj posudi 1 na sobnoj temperaturi. Litijumski reagens Q je smešten u drugoj posudi 2, takođe na sobnoj temperaturi. Aromatski reagens E i litijumski reagens Q se premeštaju iz posuda 1 i 2 preko pumpa 3 i 4 u prvi pokriveni statički mikser 5. Temperatura reakcije koja dovodi do nastanka litijumovanih anjonskih vrsta je regulisana od oko -30° C do oko 20°C u prvom mikseru 5 uz pomoć hladnjaka 6.
[0045] Litijumovane anjonske vrste G, koje nastaju na taj način, se sada uvode direktno iz prvog miksera 5 u drugi statički mikser 22 preko konvencionalne linije za transfer 19. Reaktant D koji je supstituisan sa karbonilom se dodaje u treću posudu 20 na sobnoj temperaturi i je prenesen preko pumpe 21 i kroz hladnjak 26, gde se hladi do temperature u rasponu od oko -10 do oko -30° C, a tada se prenosi u drugi pokriveni statički mikser 22. Reakcija koja dovodi do stvaranja glikozidnog produkta H je regulisana u drugom mikseru 22 uz pomoć drugog hladnjaka 23.
[0046] Dodatno procesiranje u uslovima glikozidacije nastupa kada se H dodaje u konvencionalni reaktor 25 gde se tretira sa kiselinom i alkoholnim rastvaračem, preferirano MSA/MeOH ili HCl/MeOH sa ciljem da se dobije H' (desililovani hemiketal) koji se nakon toga konvertuje u glikozid B. Dodatna dorada i povratna ekstrakcija i kristalizovanje sa 2-butin-1,4-diolom (J) u toluen/EtOAc stvara kristalni produkt If. Reaktor 25 može da se održava na sobnoj ili drugoj ne-kriogenoj temperaturi tokom bilo kojih drugih naknadnih reakcija.
[0047] Litijumski reagens koji se koristi poželjno je organo-litijumski reagens. Prikladni organo-litijumski reagensi uključuju n-BuLi, s-BuLi i t-BuLi. Drugi će takođe biti poznati stručnjacima u polju.
[0048] Nakon završetka reakcije, željeni produkt If može da se izoluje i prečisti u skladu sa tehnikama koje su dobro poznate u polju organske hemije (na primer, precipitiranje, ekstrakcije rastvarača, re-kristalizovanje i hromatografija). Jedinjenje If sa kojeg je odstranjena zaštita može da bide koristan intermedijar ili krajni produkt. Pomenuto jedinjenje If može da se dodatno reaguje sa ciljem da se dobiju njegove farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli uz pomoć postupaka koji su dobro poznati stručnjacima u polju.
[0049] Temperatura i reakciono vreme su dva važna parametra u pomenutom kontinuiranom procesu koji je prikazan u Šemi IVA: reakcija sa litijumom može da se provodi kontinuirano
1
od -30° C (ili niže) pa do 20° C (ili više), preferirano od oko -17° do oko -10° C tokom nekoliko minuta ili sekundi reakcionog vremena. Za naknadnu reakciju spajanja, mlaz litijumovanog derivata G se naknadno meša sa mlazom jedinjenja D (treći dodatak) u mikseru. Ovaj izmešani mlaz se tada šalje u protočni reaktor ako je potrebno još vremena za kompletovanje. Pomenuta reakcija spajanja može da se provodi kontinuirano na višim temperaturama od -30° C do -10° C (ili više), preferirano od oko -30° do oko -20° C tokom nekoliko minuta ili sekundi reakcionog vremena. Pomenuti mlaz za spajanje se tada šalje u šaržni reaktor za dodatne reakcije kao šta je već opisano. Tokom kontinuiranog procesiranja, reakcija sa litijumom i reakcija za spajanje mogu da se integrišu i provode na višim temperaturama uz korišćenje manjih protočnih reaktora uz efikasnu kontrolu temperature u uporedbi sa kriogenim šaržnim reaktorima iste veličine.
[0050] Radna temperatura za kontinuiranu reakciju sa litijumom u malopre pomenutom procesu može da dosegne i 20° C (bez ograničenja), preferirano -17 do -10° C, uz generisanje >95 RAP željenog litijumovanog intermedijara G.
[0051] Tokom reakcije spajanja, produkt za spajanje iz malopre pomenutog procesa na -20° C do -30° C, preferirano se nalazi u rasponu od 70-79 RAP.
[0052] Jedinjenje If može da se koristi za pripremu kristalnog intermedijara A kao šta je prikazano u Šemi IVB.
[0053] Šta se tiče Šeme IVB, kruto jedinjenje If, kruti DMAP, tečni acetonitril i tečni sirćetni anhidrid se greju do temperature u rasponu od oko 70 do oko 85° C i održavaju u tom rasponu do kompletovanja reakcije.
[0054] Šarža se hladi (na primer, 5° C). U reakcionu smešu su dodani trietilsilan i kompleks boron trifluorid sirćetna kiselina ili neka druga Lewis-ova kiselina (kao šta je opisano kod Šeme
1
I). Nakon kompletovanja reakcije se dodaju aceton ili neki drugi rastvarač. Šarža je tada ugrejana (na primer od oko 20 do oko 30° C) i držana u tom rasponu dok se trietilsilan ne istroši. Dodan je vodeni NH4OAc, a šarža je mešena i ostavljena da se podeli u gornju i donju fazu. Volumen produkta u bogatoj gornjoj fazi se smanjuje uz pomoć destilovanja acetonitrila uz minimalno mešanje. SDA3A etanol se dodaje na povišenoj temperaturi (> 60° C).
[0055] Produkt A kristalizuje uz pomoć hlađenja ili hlađenja uz sejanje (5 težinskih% u odnosu na jedinjenje If koje je samleveno vlažno, samleveno u azotnom mlazu ili iz prethodne šarže).
[0056] Produkt se re-kristalizuje kao vlažni ili suvi kolač iz SDA3A etanola.
[0057] Kristalni dimetanol solvat Ig se priprema u skladu sa sledećom reakcionom Šemom V.
gde ne-kristalno jedinjenje B (koje može da se pripremi kao šta je opisano u Američkoj patentnoj aplikaciji br.10/745,075 koja je podnesena 23 decembra 2003 ili u Američkom patent br. 6,515,117), preferirano u uglavnom prečišćenom obliku (50 do 100% čistoće), se rastvara u metanolu, smeši metanol/toluena ili smeši metanol/toluen/heptana, smeši metanol/metil t-butil etar (MTBE)/heptana, ili smeši metanol/toluen/etil acetata ili drugog alkil acetata uz mešanje sa ciljem da se dobije bela gusta smeša koja sadrži kristalni dimetanol solvat Ig. Ovaj kristalni dimetanol solvat Ig može da se obnovi iz pomenute guste smeše uz pomoć konvencionalnih procedura, poput filtracije.
[0058] Malopre pomenuti proces može da se provede na sobnoj temperaturi, mada povećane temperature od oko 20-25° C mogu takođe da se koriste sa ciljem da se ubrza kristalizovanje.
[0059] Jedinjenje Ig se kristalizuje iz smeše metanol/toluena koja ima volumenski omer metanola u odnosu na toluen u rasponu od oko 6:1 do oko 1:1, preferirano od oko 3:1 do oko
2
5:1. Pomenuta smeša metanol/toluen sadrži dovoljno metanola da obezbedi molarni omer sa jedinjenjem B u rasponu od oko 80:1 do oko 10:1, preferirano od oko 40:1 do oko 20:1, tako da se omogući nastanak dimetanol solvata Ig.
[0060] Pomenuto kristalizovanje koje dovodi do nastanka dimetanol solvata Ig može da se olakša ako se koristi kristalno seme jedinjenja Ig u omeru od oko 0.1 do oko 10%, preferirano od oko 0.5 do oko 3% u odnosu na težinu početnog jedinjenja B.
[0061] Alternativno, jedinjenje Ig (koje može ili ne mora biti prečišćeno) se kristalizuje iz smeše metanol/toluen/heptana uz pomoć sejanja semena kristalna jedinjenja Ig uz korišćenje oko 0.1 do oko 10%, preferirano od oko 0.5 do oko 3% u odnosu na težinu početnog jedinjenja B. Pomenuti metanol se koristi u volumenskom omeru u odnosu na toluen u rasponu od oko 1:0.5 do oko 1:6, preferirano od oko 1:1.5 do oko 1:2.5, a volumenski omer heptan:toluen se kreće u rasponu od oko 2:1 do oko 0.5:1, preferirano od oko 1.3:1 do oko 0.5:1.
[0062] Sledeći primeri su obezbeđeni sa ciljem da se pronalazak opiše u detalje. Ovi primeri, koji opisuju najbolji modus koji je predviđen za izvođenje pronalaska, samo ilustruju ovaj pronalazak.
[0063] Priprema jedinjenja sa formulom I je generalno opisana u Američkom patentu 6,414,126, a posebno je opisana u Šemi 1 i Primeru 1 iz Američkog patenta 5,515,117. Američki patent 6,414,126, i Američki patent 5,515,117. Prikladni oblici jedinjenja sa formulom (I) mogu da se kristalizuju kao solvati (na primer, hidrati).
PRIMERI PRIPREMA KRISTALNIH STRUKTURA, PRIMER 1 (prema pronalasku)
Priprema (S)-propilen glikola ((S)-PG) sa strukturom-oblikom SC-3 – formula Ia
[0064]
[0065] Jedinjenje A može da se pripremi kao šta je opisano u Primeru 1, Delu E iz Američkog patenta 6,515,117.
[0066] Stakleni reaktor od 10 L opremljen sa termoparom i ulazom za azot je nabijen sa MeOH (1.25 L), dejonizovanom vodom (3.6 L), a nakon toga i sa 50% vodenim NaOH (205.9 ml, 3.899 mol). Rezidulani rastvor NaOH u mernom cilindru je prenesen sa vodom (94 ml) u reakcionu posudu. Dodano je jedinjenje A (503.11 g, 0.872 mol), a smeša je mešana i grejana na ∼68° C tokom 1.5 h. Nakon 1 h, temperatura u cirkulacionoj banji je snižena sa 80 na 70° C; pa je interna temperatura postala 65° C. Nakon ukupno 3 h HPLC<1>je pokazala kompletovanje reakcije, Jedinjenje I AP ∼99.5. Nakon šta je smeša ohlađena do 25° C, dodan je izopropil acetat (2.5 L). Smeša je mešana tokom 10 min nakon čega dolazi do odvajanja vodenog sloja (pH = 12.5), a organski sloj je ispran sa vodom (1 L). Tokom ispiranja, pH bifaznog sistema je podešen do 6.0 uz pomoć konc. HCl (5.0 ml) nakon čega dolazi do odvajanja vodenog sloja<2>. Organski sloj je sakupljen u odvojenu posudu. Reaktor je ispran sa vodom (2 L), MeOH (2 L) pa sa gasovitim azotom. Vlažni rastvor jedinjenja B je ponovo nabijen u reaktor pa je uveden i (S)-propilen glikol ((S)-PG) (67.03 g, 0.872 mol). Ponekad u ovoj fazi može da se doda seme kristala (S)-PG Ia. Momentalno kristalizovanje stvara gustu smešu. Nakon mešanja tokom 1 h brzo je dodan cikloheksan (2.5 L) tokom 10 min, a mešanje je nastavljeno tokom 21 h. Produkt je filtriran kroz filter papir (Whatman #5, levak Buchner, dijametar 24"). Filtracija je bila brza, u trajanju od oko 15 min. Filterski kolač je ispran sa smešom (1:1) MTBE/cikloheksana (2 x 1 L) i osušen isisavanjem tokom 0.5 h. Kruta materija je prenesena u pladanj od pireksa pa je osušena pod vakuumom (25 mm Hg) u pećnici na 25-30° C tokom dva dana sve dok analiza vode uz pomoć KF ne potvrdi monohidrat (3.6 težinskih%). (S)-PG produkt Ia je dobiven (0.425 kg, prinos 97%) kao snežno bela kruta materija, HPLC<3>AP 99.7.
[0067] Seme kristala može da se pripremi uz pomoć rastvaranja jedinjenja I u rastvaraču poput MTBE i tretmana nastalog rastvora sa (S)-propilen glikolom uz nastavak procedure kao šta je opisano malopre bez upotrebe semena.
<1>HPLC: kolona: YMC ODS-A (C-18) S3, 4.6 x 50 mm. Rastvarač A: 0.2% vod. H3PO4. Rastvarač B: 90% CH3CN/10%H2O Početak %B = 0, konačno %B = 100 Vreme gradijenta 8 min; vreme zadržavanja 3 min. Vreme koraka integracije 11.0 min. Rata protoka 2.5 ml/min. UV talasna dužina 220 nm.
<2>Neutralizovanje pre razdvajanja faza je provedeno sa ciljem da se spreči kontaminacija produkta sa NaOH. (S)-PG struktura koja je pripremljena bez neutralizovanja je bila blago bazična [pH 8.3 suspenzije sonifikovane u vodi (∼20 mg/ml)].
<3>HPLC postupak: Mobilna faza A: 0.05% TFA u H2O. Mobilna faza B: 0.05% TFA u CAN. Kolona: YMC Hidrosfera 4.6x150 (3µ). Gradijent: 30-90%B tokom 45 min, zadržavanje 5 min; povratak na 30% B i ponovna ekvilibracija tokom 10 min. Talasna dužina: 220 nm. Volumen injekcije: 10µl. Temperatura: Ambijentalna
PRIMER 1A (prema ovom pronalasku)
(S)-propilen glikol ((S)-PG) sa strukturom - oblik SC-3 - formula Ia
[0068]
2
Procedura
[0069] 20 g jedinjenja A je nabijeno u reaktor na ambijentalnoj temperaturi i pod pritiskom. U reaktor je dodano 30 mL metanola i 49.75 mL 3N NaOH, a reakciona smeša je grejana do 80° C ili kod refluksa, a sve je održavano u tim uslovima oko 2-3 h sa ciljem da se reakcija kompletuje < 0.5 AP. Šarža je ohlađena do 20° C pa je neutralizovana do pH 6.0-7.5 uz pomoć konc. HCl ili 1 N sirćetne kiseline (zahteva ∼1 mL/1 g).
Ekstrakcija
[0070] Produkt je ekstrahovan iz reakcione smeše u 100 mL izopropil acetata, vodena faza je izlivena, a organska faza je isprana sa vodom do postizanja provodljivosti od < 10 mS (∼4 mL/g). Pomenuta vodena faza je izlivena.
Kristalizovanje
[0071] 2.8 g (1.05 ekv.) (S)-(+)-1,2 propandiola je dodano u reakcionu smešu. Šarža je posejana sa 0.1 g semena jedinjenja I. Dodano je 160 mL cikloheksana, a šarža je ohlađena od sobne temperature do 5° C. Šarža je ostavljena da se meša na temperaturi od sobne pa do 5° C najmanje tokom 1 h pre izolovanja.
Izolovanje i sušenje
[0072] Svaki izolovani kolač je ispran sa 50/50 volumena smeše izopropil acetat/cikloheksana. Pomenuti kolač je osušen na 30° C u vakuum pećnici pod punim vakuumom (kolač je suv kada KF = 3.6% - 4.1%).
Prinos = 84% (nekorigovano)
Tipična čistoća = 99.81 AP
Tipičan PG sadržaj = 15.1 - 15.8% GC
PRIMER 2 (nije prema ovom pronalasku)
Priprema (R)-propilen glikola sa strukturom Ib
[0073]
[0074] Struktura (R)-propilen glikola je pripremljena uz pomoć istog procesa kao šta je opisano malopre kod (S)-propilen glikola sa strukturom Ia (Primer 1) osim što je korišćen (R)-propilen glikol umesto (S)-propilen glikola.
PRIMER 3 (nije prema ovom pronalasku)
Priprema mono-EtOH-dihidrata (etanol ili EtOH struktura) - Oblik SA-1 - Formula Ic [0075]
[0076] Jedinjenje A (1.0 g) je rastvoreno u EtOH (3.0 ml) uz pomoć grejanja do ključanja, a rastvor je razređen sa vodom (7 ml). Dodano je 1 ml EtOH, a smeša je podeljena u tri porcije za kristalizovanje na 20° C, 5°C i -20° C. Nakon hlađenja na -10 do -20°C, kristali se počinju formirati i imaju T.T.40-41° C.
PRIMERI 4 I 5 (nisu prema ovom pronalasku)
Priprema etilen glikola sa strukturom i Oblicima SB-1 i SB-2 – Formulacija Id i Ie [0077]
2
[0078] Sa ciljem da se dobije polimorfni oblik etilen glikol dihidrata sa kristalnim oblikom SB-1 Id, jedinjenje A (0.5 g) je rastvoreno u vodenom etilen glikolu (0.3 mL voda: 0.5 ml etilen glikol) uz pomoć grejanja na 45° C tokom 30 min. Nakon hlađenja do sobne temperature je dodano seme SB-1 (10 mg). Reakciona smeša je mešana tokom 16 h sa ciljem da se dobije bela kristalna kruta materija. Kristali se filtriraju, peru sa vodom i suše. Sa ciljem da se dobije pomenuti polimorfni oblik etilen glikol dihidrata dodano je seme kristala sa oblikom SB-1 Id, jedinjenje A je rastvoreno u vodenom etilen glikol (S)-propilen glikolu sa kristalnim oblikom SC-3 Ia, sa ciljem da se dobije etilen glikol dihidrat sa kristalnim oblikom SB-1 Id (Primer 4). Ovi kristali su filtrirani i isprani sa viškom vode.
[0079] Sa ciljem da se dobije polimorfni oblik etilen glikol dihidrata sa kristalnim oblikom SB-2 Ie (Primer 5), Jedinjenje A je rastvoreno u vodenom etilen glikolu uz pomoć grejanja. Nakon hlađenja, seme mono-EtOH-dihidrata sa kristalnim oblikom SA-1, Ic je posejano sa ciljem da se dobije etilen glikol dihidrat sa kristalnim oblikom SB-2 Ie (Primer 5). Ovi kristali su filtrirani i isprani sa viškom vode.
[0080]<1>H NMR za oblike SB-1 i SB-2:<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.29 (t, 3H, J = 6.98 Hz, -CH3) 3.15 (m, 4H,), 3.33 (bs, 6H, -CH2), 3.42 (m, 3H), 3.6 (bdd, J = 11.4 Hz, 1H), 3.9 (bm, 5H, H-1, -2CH2), 4.43 (t, 1H, J = 7.4 Hz, OH), 4.86 (d, 1H, J = 2.4, OH), 4.95 (q, 1 H, -OH), 6.82 (d, 2H, J = 11.47 Hz, Ar-H), 7.8 (d, 2H, J = 11.4 Hz, Ar-H), 7.22 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, J = 11.4 Hz, Ar-H), 7.35 (t, 2H, J= 10.96, Ar-H;<13>C NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.49, 59.16, 60.61, 60.69, 68.10, 72.51, 76.11, 78.51, 79.02, 112.09, 125.16, 126.47, 127.38, 128.61, 129.02, 129.73, 135.62, 137.48, 154.70.
PRIMER 6 (prema ovom pronalasku)
Priprema (S)-PG solvata sa oblikom SC-3, Ia
[0081]
2
[0082] U acetonitril (12 mL), na šaržnoj temperaturi od 8-10° C u atmosferi azota, su nabijeni borontrifluorid dietiletarat (2.3 mL, 18.4 mmol) i voda (0.82 mL, 4.6 mmol). Nakon hlađenja pomenute smeša tokom oko 1 h je dodan trietilsilan (3 mL, 18.4 mmol). Nastala smeša je držana tokom oko 1 h, a tada je dodano jedinjenje B (pripremljeno kao šta je opisano u Primeru 17) u 10 mL acetonitrila. Šarža je držana na 5 do 10° C. Nakon kompletovanja reakcije kao šta je određeno uz pomoć HPLC, reakciona smeša je ugašena sa vodenim amonijum acetatom (24 mL; 85 g) u 200 mL vode. Pomenute faze su odvojene, a organska faza koja je bogata sa produktom je osušena preko natrijum sulfata. Organska faza koja je bogata sa produktom je koncentrisana pod smanjenim pritiskom.
[0083] Voda (13 mg, 0.7 mmol, na bazi 0.3 g grubog jedinjenja B), (S)-propilen glikol (56 mg, 0.7 mmol), t-butilmetil etar (5 mL, ∼17 mL/g jedinjenja B), seme jedinjenja Ia (∼ 20 mg) su mešani i držani tokom 1 h sa ciljem da se formira kristalna gusta materija. Dodan je cikloheksan (10 mL, 33 mL/g jedinjenja B). Pomenuti kristalni produkt (Ia) je izolovan uz pomoć filtracije (4-5%) pa je osušen in vacuo na 20-25° C.
PRIMER 7 (nije prema ovom pronalasku)
Priprema kristalnog MeOH solvata Ig
[0084]
2
[0085] Kristali metanol solvata Ig je dobiven uz pomoć rastvaranja čistog jedinjenja B u metanolu i uz mešanje na sobnoj temperaturi. Bela gusta smeša je nastala nakon nekoliko dana, pa je pronađeno da se radi o kristalnom metanol solvatu Ig.
[0086] Tako nastali kristalni di-MeOH solvat Ig može da se koristi umesto jedinjenja B kod pripreme kristalnog jedinjenja Ia kao šta je opisano u Primeru 6.
PRIMER 8 (nije prema ovom pronalasku)
Priprema kristalnog Di-MeOH solvata Ig iz neprečišćenog jedinjenja B u
metanol/toluenu (80/20) koristeći seme
[0087] 6 g jedinjenja B (HPLC AP približno 80%) je rastvoreno u 15 mL metanol/toluenu (80/20).
[0088] Seme (oko 1% početnog jedinjenja B) kristala jedinjenja Ig je dodano, a smeša je ohlađena sa ciljem da se dobije gusta smeša koja sadrži kristale.
[0089] Gusta smeša je mešana tokom 6 h pre izolovanja.
[0090] Vlažni kolač se pokazao kao kristalni metanol solvat If, ali gubi kristalnost ukoliko ga se ostavi otvorenog tokom nekoliko časova.
PRIMER 9 (nije prema ovom pronalasku)
Priprema kristalnog Di-MeOH solvata Ig iz neprečišćenog Jedinjenja B u
metanol/toluen/heptanu koristeći seme
2
[0091] 2.5 g jedinjenja B (91.5 %) je dodano u scincilacijsku posudu koja je sadržavala magnetni štapić za mešanje.
[0092] Dodano je 4 mL toluena sa ciljem da se rastvori jedinjenje Ia.
[0093] Dodano je 2 mL metanola. Sledeće je dodano seme kristala jedinjenja Ig (oko 1%).
[0094] Dodano je 4 mL heptana tokom 30 min, a smeša je mešana tokom 12 h. Vlažni kolač je izolovan u Buchner-ovom levku. Vlažan kolač je bio kristalni metanol solvat Ig. Pomenuti je osušen pod vakuumom na 30° C. Nastao prah gubi kristalnost.
[0095] Prinos = 1.7 g = 74.5% (korigirano). Karakterizovanje XRD obrasca kristala: Slika 10.
[0096] Tako nastao kristalni MeOH solvat Ig može da se koristi umesto jedinjenja B za pripremu kristalnog jedinjenja Ia kao šta je opisano u Primeru 6.
PRIMER 10 (nije prema ovom pronalasku)
Priprema kristalnog 1,4-butin-diol solvata If iz Jedinjenja B u toluen/etil acetatu koristeći seme
[0097] 1,4-butin-diol solvat može da se kristalizuje u alkil acetatu (na primer, etil, propil ili butil acetat), alkoholu (na primer, izopropanol, butanol) ili čak vodi. Toluen i heptan deluju kao anti-rastvarači kada ako proces kristalizovanja provodi u alkil acetatu.
[0098] 50 g (90.3 težinski%) Jedinjenja B je rastvoreno u 675 mL toluena. Rastvor je grejan do 60° C pa je dodan 75 mL etil acetata. Dodano je 1.5 ekv. 2-butin-1,4-diola (= 13.3 g), a smeša je držana na 60° C dok se butin diol ne rastvori. Ovaj rastvor je ohlađen do 55° C pa je dodano 0.1% semena (50 mg) 1,4-butin-diola jedinjenja If. Smeša je držana tokom 1 h na 55° C. Jedinjenje If započinje da kristalizuje. Smeša je ohlađena do 25° C tokom 6 h. Nastala gusta smeša je mešana tokom 3 h pre izolovanja (koncentracija osnovne tečnosti je < 3 mg/mL), filtrirana i isprana sa 180 mL toluena 20 mL etil acetata pa je osušena pod vakuumom na 45° C sa ciljem da se dobiju kristali 1,4-butin-diol solvata If.
2
[0099] HPLC AP = 99.5%. Potencija = 80.7 težinski% (Očekivana potencija = 83.6% za 1:1 solvat). Prinos = 95%.
PRIMER 11 (nije prema ovom pronalasku)
Priprema kristalnog 1,4-butin-diol solvata If iz Jedinjenja B u butil acetatu/heptanu [0100] 0.5 g Jedinjenja B (91 težinskih%) je rastvoreno u 3.5 mL butil acetata 3.5 mL heptana na 60° C. Dodano je 1.5 ekv. 2-butin-1,4-diola, a smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi. Nastala gusta smeša je mešana tokom 12 h, filtrirana i isprana sa 1 mL butil acetat:heptana (1:1), pa je ohlađena pod vakuumom na 50° C šta daje kristale 1,4-butin-diol solvata If. Potencija = 85.1%. Prinos = 90%.
[0101] Pomenuti 1,4-butin-diol solvat If može da se koristi umesto jedinjenja B, a Lewis-ova kiselina BF3• 2CH3COOH umesto BF3OEt2sa ciljem da se dobije kristalno jedinjenje Ia.
PRIMER 12 (nije prema ovom pronalasku)
Priprema Jedinjenja If uz pomoć kontinuirane reakcije sa litijumom i reakcija za spajanje
[0102]
[0103] Primenjena je reakciona šema slična onoj koja je prikazana u Šemi IVA i na Slici 13.
[0104] Podešen je hladnjak na -30° C za potrebe reaktora 5 za reakciju sa litijumom (pokriveni statički mikser 5).
[0105] Podešen je hladnjak na -30° C za potrebe reaktora 22 za reakciju spajanja (pokriveni statički mikser 22) i za potrebe izmenjivača topline (pre hlađenja) (nije prikazano na Slici 13) za šaržu sa jedinjenje D/toluenom.
Kontinuirana reakcija sa litijumom
[0106] Dve šarže E/THF/toluena (2.74 ml/min) i Q, naime, n-BuLi u heksanu (0.41 ml/min), su mešane i spojene uz pomoć prekrivenog statičkog miksera 5 (-30° C).
[0107] Pre uvođenja šarže D/toluena, toluen (2.96 ml/min) je uveden u sistem kao dodatni protok sa ciljem da ukupan protok bude konstantan na 6.1 ml/min.
[0108] Sakupljeni su uzorci na ulaznom ispustu statičkog miksera 5 za reakciju sa litijumom za HPLC analizu. Uzorci su uzeti pre (a) uspostave reakcije sa spajanje, i (b) nakon sakupljanja reakcione smeše u MSA-MeOH reaktoru.
Kontinuirana reakcija za spajanje
[0109] Smeša D/toluen (2.96 ml/min) je bila prethodno ohlađena uz pomoć izmenjivača topline pre mešanja sa mlazom za reakciju sa litijumom.
[0110] Oba mlaza, naime G i D, se mešaju i spajaju u prekrivenom statičkom mikseru 22 (između -24° C i -30° C).
[0111] Reakcioni mlaz je bio žućkast.
[0112] Za potrebe HPLC analize na izlazu iz miksera 22 su sakupljeni uzorci. Uzorci su uzeti pre i nakon sakupljanja u MSA-MeOH reaktoru 25.
Metilna glikozidacija
1
[0113] Mlaz za reakciju za spajanje 24 je uveden u reaktor 25 od 500 ml koji sadrži MSA i metanol ili HCl/MeOH na <-10° C uz mešanje.
[0114] Nakon šta je sakupljanje gotovo, reakciona smeša je držana na <-10° C uz mešanje tokom jednog dodatnog časa.
[0115] Reakciona smeša je grejana do 35° C. Reakcija je smatrana gotovom (oko 6 h) kada je HPLC analiza pokazala da je količina desililovanog hemiketala H' RAP < 0.3%. Reakcija je ohlađena do sobne temperature (20° C), a reakciona smeša je držana tokom 16 h sa ciljem da se dobije jedinjenje B.
Nastanak kristala If
[0116] B je kristalizovan sa 2-butin-1,4-diolom (J) u toluen/EtOAc šta daje kristale If.
PRIMER 13 (nije prema ovom pronalasku)
Priprema intermedijara A
[0117]
[0118] Kruto jedinjenje If (50.0 g), kruti DMAP (1.2 g), tečni acetonitril (450 mL), i tečni sirćetni anhidrid (63 mL) su nabijeni u bocu od reaktora od 250 ml.
[0119] Šarža je grejana (77° C) i držana do završetka reakcije.
[0120] Šarža je ohlađena (5° C).
[0121] Trietilsilan (72 mL), i kompleks boron trifluorid sirćetna kiselina (63 mL) su napunjeni u reaktor.
[0122] Nakon završetka reakcije je dodan aceton (36 mL).
2
[0123] Šarža je ugrejana (21° C) i držana do potrošnje trietilsilana.
[0124] Dodan je vodeni NH4OAc (33 težinskih%, 450 mL), a šarža je mešana, ostavljena da se slegne do pojave gornje i donje faze.
[0125] Volumen šarže sa produktom u bogatoj gornjoj fazi je smanjen uz pomoć destilovanja acetonitrila uz minimalno mešanje. Dodan je etanol SDA3A (1 L) kod povišene temperature (> 60° C).
[0126] Produkt je kristalizovan uz pomoć hlađenja ili hlađenja praćenog sa sejanjem (5 težinskih% na bazi jedinjenja If koje je vlažno samleveno, samleveno u mlazu azota ili iz prethodne šarže). Produkt se tipično izoluje sa prinosom od > 75%.
[0127] Produkt je ponovo kristalizovan kao vlažan ili suv kolač iz etanol SDA3A.
KARAKTERIZOVANJE KRISTALNE STRUKTURE
[0128] Kristalne strukture koje su jednake sa kristalnoj strukturi (S)-PG (oblik SC-3) Ia opisanoj ispod za koju se ovde zahtevaju patentna prava mogu da pokazuju slične, ali ne identične, analitičke karakteristike u zadovoljavajućem rasponu greške, u zavisnosti o testnim uslovima, čistoći, opremi i drugim uobičajenim varijablama koje su poznate stručnjaku u polju.
Difrakcija X-zraka na prahu
[0129] Stručnjak u polju razume da obrazac difrakcije X-zraka na prahu može da se dobije uz pomoć merne pogreške koja zavisi o primenjenim uslovima merenja. Posebno, opšte je poznato da intenziteti u obrascima difrakcije X-zraka na prahu mogu da variraju u zavisnosti o primenjenim mernim uslovima. Dodatno treba da se razume da relativni intenziteti mogu takođe da variraju u zavisnosti o eksperimentalnim uslovima i, prema tome, tačan poredak intenziteta ne treba da se uzima u obzir. Dodatno, merna greška difrakcionog ugla za konvencionalan obrazac difrakcije X-zraka na prahu je tipično 5% ili manje, a taj stepen merne greške treba da se uzme u obzir kao da pripada malopre pomenutim difrakcionim uglovima. Kao posledica, treba da se razume da kristalne strukture iz ovog instant pronalaska nisu ograničene samo na kristalne strukture koje daju obrasce difrakcije X-zraka koji su potpuno identični sa obrascima difrakcije X-zraka na prahu koji su prikazani na ovde navedenim Slikama. Bilo koja kristalna struktura, koja daje obrasce difrakcije X-zraka na prahu koji se značajno podudaraju sa onima koji su razotkriveni u pridruženim Slikama, spada u okvire ovog pronalaska. Sposobnost da se pripiše značajna podudarnost između različitih obrazaca difrakcije X-zraka na prahu spada u okvire uobičajene stručnosti bilo kojeg stručnjaka u polju.
Strukture (S)-PG (oblik SC-3) Ia, (R)-PG Ib, 1,4-butin-diol solvat If i dimetanol solvat Ig [0130] Oko 200 mg je stavljeno u držač za primerke aparata Philips powder X-ray diffraction (PXRD). Ovaj primerak je prenesen u jedinicu Philips MPD (45 KV, 40 mA, Cu Kα1). Podaci su sakupljani na sobnoj temperaturi u rasponu od 2 do 32 2-teta (kontinuirani skenirajući modus, rata skeniranja 0.03 stepena/s, prorez za auto-divergenciju i raspršavanje: 0.2 mm, spiner za primerak: ON).
[0131] Obrasci difrakcije X-zraka za strukture (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib) su ilustrovani na Slikama 1 i 2. Obrasci difrakcije X-zraka za 1,4-butin-diol solvat If i dimetanol solvat Ig su ilustrovani na Slikama 9 i 10. Izabrane pozicije difrakcionih signala (šiljaka) (stepeni 2θ ± 0.2) za strukture (S)-PG (Ia) i (R)-PG (Ib) su prikazane u Tabeli ispod. Karakteristične pozicije difrakcionih šiljaka (stepeni 2θ ± 0.1) na ST se baziraju na obrascu visoke kvalitete koji se dobiven sa difraktometrom (CuKα) pri čemu je spojna kapilara (sa 2θ) kalibrisana uz pomoć metodologije iz National Institute of Standards and Technology, i drugih prikladnih standarda poznatih stručnjaku u polju. Relativni intenziteti, međutim, mogu da se menjanju u zavisnosti o veličini i morfologiji kristala.
TABELA 1
4
Nuklearna magnetna rezonanca krutog stanja
[0132] Strukture (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib), 1,4-butin-diol solvata If i dimetanol solvata Ig su karakterizovane uz pomoć tehnika NMR krutog stanja.
[0133] Sva merenja<13>C NMR krutog stanja su provedena sa aparatom Bruker DSX-400, 400 MHz NMR spectrometer. Spektari visoke ponovne suspenzije su dobiveni uz pomoć visokonaponskog rastavljanja protona i TPPM pulsne sekvence i ramp-amplitude unakrsne polarizacije (RAMP-CP) kod okretanja u magic-uglu (MAS) od približno 12 kHz (A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951; G. Metz, X. Wu & S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,.
1994, 110, 219-227). Za svaki eksperiment je korišćeno približno 70 mg primerka, spakovanog u rotoru od cirkonijuma u formi kanistera. Hemijski pomaci (δ) su navedeni u odnosu na spoljni adamantan pri čemu je najveća frekvencija rezonance bila podešena na 38.56 ppm (W.L. Earl & D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).
[0134] Nastali<13>C NMR CPMAS spektari za strukture (S)-PG i (R)-PG su prikazani na Slikama 3 i 4.
[0135] Glavni šiljci rezonancije za spektar ugljenika (kruto stanje) iz (S)-PG i (R)-PG su navedeni ispod u Tabeli 1A i Tabeli 2, a za 1,4-butin-diol solvat If i dimetanol solvat Ig su navedeni ispod u Tabelama 2A i 2B. Kristalne strukture koje pokazuju značajno slične pozicije<13>C NMR šiljaka, pri čemu "značajno sličan" označava 10 do 15% vrednosti bez dimenzija, se smatra da spadaju u okvire ovoga pronalaska (kao na primer, ekvivalentne su sa strukturama koje su ilustrovane ispod).
TABELA 1A
[0136] TABELA 2
[0137] Ovi podaci vrede striktno za spektrofotometar od 400 MHz.
TABELA 2A
TABELA 2B
Termalna gravimetrijska analiza
[0138] Eksperimenti termalne gravimetrijske analize (TGA) su provedeni u aparatu TA Instruments™ model Q500. Primerak (oko 10-30 mg) je stavljen u platinsku posudu koja je prethodno bila tarirana. Težina primerka je izmerena tačno i zabeležena na hiljaditu vrednost miligrama uz pomoć instrumenta. Pećnica je bila očišćena sa gasovitim azotom (100 mL/min). Podaci su sakupljeni između sobne temperature i 300° C sa ratom grejanja od 10° C/min.
[0139] TGA krive za strukture (S)-PG Ia i (R)-PG Ib su prikazane na Slikama 5 i 6. Gubitak težine odgovara jednom molu vode i jednom molu propilen glikola po molu analizirane strukture.
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija
[0140] Termalno ponašanje struktura (S)-PG la, (R)-PG Ib, 1,4-butin-diol solvata If, i dimetanol solvata Ig u krutom stanju je istraženo uz pomoć diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC). DSC krive za strukture (S)-PG Ia i (R)-PG Ib su prikazane na Slikama 7 i 8. DSC krive za strukture 1,4-butin-diol solvata If i dimetanol solvata Ig su prikazane na Slikama 11 i 12.
[0141] Eksperimenti diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) su provedeni na aparatu TA Instruments™ model Q1000. Primerak (oko 2-6 mg) je izmeren u posudi od aluminijuma, a vrednost je zabeležena tačno, na stoti deo miligrama pa je prenesen u DSC. Instrument je očišćen sa gasovitim azotom (50 mL/min). Podaci su sakupljeni između sobne temperature i 300° C sa ratom grejanja od 10° C/min. Grafikon je načinjen tako da su endotermički šiljci usmereni prema dole.
[0142] Stručnjak u polju će, međutim, primetiti da u DSC merenju postoji određeni stepen varijabilnosti u aktualnom mernom ispisu i u temperaturnim šiljcima u zavisnosti o rati grejanja, obliku kristala i čistoći, a i drugim mernim parametrima.
Analiza difrakcije X-zraka na pojedinačnom kristalu
[0143] Sa ciljem analize difrakcije X-zraka dobiveni su pojedinačni kristali za strukturu (S)-PG Ia, i za strukture 1,4-butin-diol solvata If, i dimetanol solvata Ig.
[0144] Podaci su sakupljeni na serijskom difraktometru Bruker-Nonius<1>CAD4. Parametri pojedinačne ćelije su dobiveni preko analiza najmanjeg kvadrata eksperimentalnih podataka iz difraktometra za 25 refleksija pod visokim uglom. Intenziteti su izmereni uz pomoć zračenja Cu Kα (λ = 1.5418 Å) na postojanoj temperaturi sa varijabilnom skenirajućom tehnikom (θ-2θ) pa su korigirani samo za faktore Lorentz-ove polarizacije. Pozadinski otkucaji su sakupljeni kod ekstrema iz skena na pola vremena skeniranja. Alternativno, podaci za pojedinačne kristale su sakupljeni na sistemu Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 koristeći zračenje Cu Kα (λ = 1.5418 Å). Indeksiranje i procesiranje podataka izmerenog intenziteta su provedeni sa programskim paketom HKL2000<2>u programu Collect<3>.
<1>BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheril Parkway Madison, WI 53711 SAD
<2>Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) u Macromolcular Crystallography, ur. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol.276, str.307-326
<3>Collect Data collection and procesing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998.
[0145] Kada je navedeno, kristali su ohlađeni u hladnom mlazu aparata Oxford cryo system<4>tokom sakupljanja podataka.
<4>Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier & A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105
[0146] Strukture su rešene uz pomoć direktnih postupaka i rafinirane na bazi primećenih refleksija uz korišćenje programskog paketa SDP<5>uz male lokalne modifikacije ili uz korišćenje kristalografskog paketa MAXUS<6>.
<5>SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716 Faktori raspršavanja, uključujući f' i f", u programu SDP su uzeti iz "International Tables for Crystallography", Kynoch Press, Birmingham, Engleska, 1974; Vol. IV, Tabele 2.2A i 2.3.1<6>maXus solution and refmement software suite: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: kompjuterski program za rešavanje i rafiniranje kristalnih struktura iz podataka difrakcije.
[0147] Izvedeni atomski parametri (faktori koordinata i temperature) su rafinisani preko punog matriksa najmanjih kvadrata. Funkcija koja je minimizovana tokom procesa rafiniranja je Σw(|Fo| - |Fc|)<2>. R je definisa kao Σ||Fo| - |Fd∥/Σ|Fo| dok Rw= [Σw(|Fo| - |Fc|)<2>/Σw|Fo|<2>]<1/2>pri čemu w je odgovarajuća težinska funkcija na bazi greške u primećenim intenzitetima. Mape razlika su primećene kod svih stepena rafiniranja. Vodonici su uvedeni na idealnim pozicijama uz pomoć faktora izotropne temperature, ali parametri za vodonik nisu varirani.
[0148] Jedinični parametri ćelije za strukturu (S)-PG Ia sa oblikom SC-3 su izlistani ispod u Tabeli 3. Kao šta se ovde koristi, jedno-ćelijski parametar "molekuli/po ćeliji" se odnosi na broj molekula jedinjenja u jednoj ćeliji.
TABELA 3
[0149] Tabela 4 ispod pokazuje pozicione parametre za strukturu (S)-PG Ia na 25° C.
TABELA 4
4
[0150] Parametri jedinične ćelije za mono-etanol dihidrat (etanol ili EtOH struktura) sa oblikom SA-1 i formulom Ic su izlistani ispod u Tabeli 5.
TABELA 5
[0151] Tabela 6 ispod prikazuje pozicione parametre za oblik SA-1 (mono-etanol-dihidrat), Ic na -50° C.
TABELA 6
4
[0152] Parametri jedinične ćelije za etilen glikol sa oblikom SB-1 i formulom Id su izlistani ispod u Tabeli 7.
TABELA 7
4
[0153] Tabela 8 ispod prikazuje pozicione parametre za oblik SB-1 (etilen glikol) Id na -50° C.
TABELA 8
4
4
[0154] Parametri jedinične ćelije za etilen glikol sa oblikom SB-2, formulom Ie su izlistani ispod u Tabeli 9.
TABELA 9
[0155] Tabela 10 ispod prikazuje pozicione parametre za oblik SB-2 (etilen glikol) Id na -50° C.
TABELA 10
4
4
[0156] Parametri jedinične ćelije za 1,4-butin-diol solvat If su izlistani ispod u Tabeli 11.
TABELA 11
[0157] Tabela 12 ispod prikazuje pozicione parametre za 1,4-butin-diol solvat If na 25° C.
TABELA 12
1
2
[0158] Tabela 13 ispod prikazuje jedno-ćelijske parametre za dimetanol solvat Ig.
TABELA 13
[0159] Tabela 14 ispod prikazuje pozicione parametre za dimetanol solvat Ig na -50° C.
TABELA 14
4
UPOTREBLJIVOST I KOMBINACIJE
A. Upotrebljivost
[0160] Kristalno jedinjenje (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska poseduje aktivnost kao inhibitor transportera glikoze koji su zavisni o natrijumu i koji se nalaze u crevu i bubrezima sisara. Preferirano, kristalno jedinjenje (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska je selektivni inhibitor aktivnosti renalne SGLT2, i prema tome može da se koristi u tretmanu bolesti ili poremećaja koji su povezani sa delovanjem SGLT2.
[0161] Prema tome, kristalno jedinjenje (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska može da se administrira sisarima, preferirano ljudima, za tretman brojnih stanja i poremećaja, uključujući, ali bez ograničenja, tretman ili odgađanje napredovanja ili pojave dijabetesa (uključujući Tip I i Tip II, narušenu toleranciju na glikozu, rezistenciju na insulin i komplikacije povezane sa dijabetesom, poput nefropatije, retinopatije, neuropatije i katarakta), hiperglikemiju, hiperinsulinemiju, hiperholesterolemiju, dislipidemiju, povećane krvne nivoe slobodnih masnih kiselina ili glicerola, hiperlipidemiju, hipertrigliceridemiju, gojaznost, ozdravljenje rana, tkivnu ishemiju, aterosklerozu i hipertenziju. Kristalno jedinjenje (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska može takođe da se koristi sa ciljem da se povećaju krvni nivoi lipoproteina visoke gustoće (HDL).
[0162] Dodatno, stanja, bolesti, i poremećaji koji se kolektivno zovu "Sindrom X" ili metabolički sindrom, kao šta je objašnjeno kod Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), mogu da se tretiraju uz pomoć korišćenja kristalnog jedinjenja (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovog pronalaska.
[0163] Kristalno jedinjenje (S)-PG (SC-3) (Ia) može da se primenjuje u doznim oblicima i dozama koje su razotkrivene u Američkom patentu br.6,515,117.
B. Kombinacije
[0164] Kristalno jedinjenje (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovog pronalaska može se koristiti u farmaceutskim kompozicijama koje sadrže, kao aktivno jedinjenje, terapeutski efikasnu količinu (S)-PG(oblik SC-3, Ia), koje se koristi samo za sebe ili u kombinaciji sa nekim farmaceutskim nosiocem ili razređivačem. Ponekad, kristalno jedinjenje (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska može da se primeni kao pojedinačni tretman, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa.
[0165] Drugi "terapeutski agensi" koji su prikladni za kombinovanje sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, poznate terapeutske agense koji su korisni u tretmanu već pomenutih poremećaja uključujući: agense protiv dijabetesa; agense protiv hiperglikemije; agense koji snižavaju hipolipide/lipide; agense protiv gojaznosti; agense protiv hipertenzije i supresante apetita.
[0166] Primeri prikladnih agenasa protiv dijabetesa za upotrebu u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska uključuju bigvanide (kao, metformin ili fenformin), inhibitore glikozidaze (kao, akarboza ili miglitol), insuline (uključujući agense koji potiču lučenje insulina ili koji potiču osetljivost na insulin), meglitinide (kao, repaglinid), sulfoniluree (kao, glimepirid, gliburid, gliklazid, hlorpropamid i glipizid), kombinacije bigvanid/gliburid (kao, Glucovance<®>), tiazolidindione (kao, troglitazon, rosiglitazon i pioglitazon), agoniste PPAR-alfa, agoniste PPAR-gama, dvojne agoniste PPAR alfa/gama, inhibitore glikogen fosforilaze, inhibitore belančevine koja veže masne kiseline (aP2), peptid-1 sličan glukagonu (GLP-1) ili druge agoniste GLP-1 receptora, i inhibitore dipeptidil peptidaze IV (DPP4).
[0167] Veruje se da upotreba kristalnog jedinjenja (S)-PG (SC-3) (Ia) u kombinaciji sa najmanje jednim ili više drugih agenasa protiv dijabetesa dovodi do pojave antihiperglikemičkih efekata koji su veći od onih koji mogu da se postignu kada se svaki pomenuti lek koristi sam za sebe i veći od kombinovanih spojenih anti-hiperglikemičkih efekata koji se postižu sa pomenutim lekovima.
[0168] Drugi prikladni tiazolidindioni uključuju Mitsubihi-ev MCC-555 (razotkriven u Američkom patentu br. 5,594,016), Glaxo-Wellcome-ev faraglitazar (GI-262570), englitazon (CP-68722, Pfizer) ili darglitazon (CP-86325, Pfizer, izaglitazon (MIT/J&J), reglitazar (JTT-501) (JPNT/P&U), rivoglitazon (R-119702) (Sankyo/WL), liraglutid (NN-2344) (Dr. Reddy/NN), ili (Z)-1,4-bi-4-[(3,5-diokso-1,2,4-oksadiazolidin-2-il-metil)]fenoksibut-2-en (YM-440, Yamanouchi).
[0169] Primeri agonista PPAR-alfa, agonista PPAR-gama i dvojnih agonista PPAR alfa/gama uključuju muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar AR-HO39242 Astra/Zeneca, GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) kao i one koji su opisani kod Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), u dokumentu WO 01/21602 i u Američkom patentu 6,653,314 gde su prikazane doze, i pri čemu navedena preferirana jedinjenja su takođe poželjna za upotrebu i u ovom pronalasku.
[0170] Prikladni aP2 inhibitori uključuju one koji su razotkriveni u Američkoj aplikaciji br.
09/391,053, koja je podnesena 7 septembra 1999, i u Američkoj aplikaciji br.09/519,079, koja je podnesena 6 marta 2000, gde su navedene i doze koje se koriste takođe i ovde.
[0171] Prikladni inhibitori DPP4 uključuju one koji su razotkriveni u dokumentima WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cijanopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-cijano-(S)-pirolidin) (Novartis) kao šta je opisano kod Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (triptofil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-karboksilna kiselina (razotkrivena kod Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett.8 (1998) 1537-1540), 2-cijanopirolididiidi i 4-cijanopirolididiidi, kao šta je razotkriveno kod Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, Br.22, str.1163-1166 i 2745-2748 (1996), jedinjenja koja su razotkrivena u Američkoj aplikaciji br. 10/899,641, dokumentu WO 01/68603 i Američkom patentu 6,395,767, koji prikazuju doze koje su malopre navedene.
[0172] Drugi prikladni meglitinidi uključuju nateglinid (Novartis) ili KAD1229 (PF/Kissei).
[0173] Primeri prikladnih anti-hiperglikemičkih agenasa za upotrebu u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska uključuju peptid-1 koji je sličan glukagonu (GLP-1) poput GLP-1(1-36) amida, GLP-1(7-36) amida, GLP-1(7-37) (kao šta je razotkriveno u Američkom patentu br.5,614,492), kao i eksenatid (Amilin/Lilly), LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), liraglutid (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc), i jedinjenja koja su razotkrivena u dokumentu WO 03/033671.
[0174] Primeri prikladnih agenasa koji snižavaju hipolipide/lipide za upotrebu u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska uključuju jedan ili više MTP inhibitora, inhibitore HMG CoA reduktaze, inhibitore skvalen sintetaze, derivate fibričke kiseline, inhibitore ACAT, inhibitore lipoksigenaze, inhibitore apsorpcije holesterola, inhibitore ko-transportera Na<+>iz tankog creva/žučne kiseline, pozitivne regulatore delovanja LDL receptora, sekvestrante žučne kiseline, belančevinu za prenos holesterolskog estera (poput inhibitora CETP, kao torcetrapib (CP-529414, Pfizer) i JTT-705 (Akros Pharma)), agoniste PPAR (kao šta je opisano malopre) i/ili nikotinska kiselina i njeni derivati.
[0175] MTP inhibitori koji mogu da se koriste kao šta je opisano malopre uključuju one koji su razotkriveni u Američkom patentu br. 5,595,872, Američkom patentu br. 5,739,135, Američkom patentu br.5,712,279, Američkom patentu br.5,760,246, Američkom patentu br.
5,827,875, Američkom patentu br.5,885,983 i Američkom patentu br.5,962,440.
[0176] Inhibitori HMG CoA reduktaze koji mogu da se koriste u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) uključuju mevastatin i slična jedinjenja, kao šta je razotkriveno u Američkom patentu br. 3,983,140, lovastatin (mevinolin) i slična jedinjenja, kao šta je razotkriveno u Američkom patentu br.4,231,938, pravastatin i slična jedinjenja, poput onih koji su razotkriveni u Američkom patentu br. 4,346,227, simvastatin i slična jedinjenja, kao šta je razotkriveno u Američkim patentima br. 4,448,784 i 4,450,171. Drugi inhibitori HMG CoA reduktaze koji mogu da se koriste u ovom pronalasku uključuju, ali bez ograničenja, fluvastatin, razotkriven u Američkom patentu br. 5,354,772, cerivastatin, kao šta je razotkriveno u Američkim patentima br. 5,006,530 i 5,177,080, atorvastatin, kao šta je razotkriveno u Američkim patentima br. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 i 5,686,104, atavastatin (Nissan/Sankyo-ov nisvastatin (NK-104)), kao šta je razotkriveno u Američkom patentu br.
5,011,930, visastatin (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), kao šta je razotkriveno u Američkom patentu br. 5,260,440, i slična statinska jedinjenja koja su razotkrivena u Američkom patentu br.5,753,675, analoge pirazola iz mevalonolaktonskih derivata, kao šta je razotkriveno u Američkom patentu br. 4,613,610, analoge indena iz mevalonolaktonskih derivata, kao šta je razotkriveno u PCT aplikaciji WO 86/03488, 6-[2-(supstituisan-pirol-1-il)-alkil)piran-2-on i njihove derivate, kao šta je razotkriveno u Američkom patentu br.4,647,576, Searle-ov SC-45355 (3-supstituisani derivat pentandioičke kiseline) dihloroacetat, analoge imidazola iz mevalonolaktona, kao šta je razotkriveno u PCT aplikaciji WO 86/07054, derivate 3-karboksi-2-hidroksi-propan-fosfonske kiseline kao šta je razotkriveno u Francuskom patentu br. 2,596,393, 2,3-disupstituisani pirol, furan i derivate tiofena, kao šta je razotkriveno u Evropskoj patentnoj aplikaciji br. 0221025, analoge naftila iz mevalonolaktona, kao šta je razotkriveno u Američkom patentu br.4,686,237, oktahidronaftalene, kao šta je razotkriveno u Američkom patentu br.4,499,289, keto analoge mevinolina (lovastatin), kao šta je razotkriveno u Evropskoj patentnoj aplikaciji br. 0142146 A2, i derivate hinolina i piridina, kao šta je razotkriveno u Američkim patentima br.5,506,219 i 5,691,322.
[0177] Preferirani hipolipidemički agensi su pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin i ZD-4522.
[0178] Dodatno, jedinjenja fosfinske kiseline korisna za inhibiranje HMG CoA reduktaze, poput onih koji su opisani u dokumentu GB 2205837, su prikladni za upotrebu u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska.
[0179] Inhibitori skvalenske sintetaze prikladni za upotrebu u ovom pronalasku uključuju, ali bez ograničenja, α-fosfono-sulfonate koji su razotkriveni u Američkom patentu br.5,712,396, one koji su razotkriveni kod Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Vol.31, Br.10, str.1869-1871, uključujući izoprenoid (fosfinil-metil)fosfonate, kao i druge poznate inhibitore skvalen sintetaze, na primer, kao šta je razotkriveno u Američkim patentima br.4,871,721 i 4,924,024 i kod Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., & Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
[0180] Dodatno, drugi inhibitori skvalen sintetaze prikladni za upotrebu u ovom pronalasku uključuju terpenoid pirofosfate razotkrivene kod P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, analog A farnezil difosfata i analoge preskvalen pirofosfata (PSQ-PP) kao šta je razotkriveno kod Corey & Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonate prijavljene od McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 i ciklopropan prijavljen od Capson, T.L., Doktorska disertacija, juni, 1987, Dept. Med. Chem. U. of Utah, Apstrakt, Tabela sa sadržajem, str.16, 17, 40-43, 48-51, Sažetak.
[0181] Derivati fibričke kiseline koji mogu da se koriste u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) uključuju fenofibrat, gemfibrozil, klofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, klinofibrat i slično, probukol, i slična jedinjenja, kao šta je razotkriveno u Američkom patentu br.3,674,836, pri čemu su probukol i gemfibrozil preferirani, sekvestrante žučne kiseline, poput holestiramina, kolestipola i DEAE-sefadeksa (Secholex<®>, Policexide<®>),
1
kao i lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-supstituisani derivat etanolamina), imaniksil (HOE-402), tetrahidrolipstatin (THL), istigmastanilfos-forilholin (SPC, Roche), aminociklodekstrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivati azulena), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, Američki cijanamid CL-277,082 i CL-283,546 (disupstituisani derivati uree), nikotinska kiselina, acipimoks, acifran, neomicin, p-aminosalicilna kiselina, aspirin, derivati poli(dialilmetilamina), poput onih koji su razotkriveni u Američkom patentu br. 4,759,923, kvaternarni amin poli(dialildimetilamonijum hlorida) i joneni, poput onih koji su razotkriveni u Američkom patentu br.4,027,009, i drugi poznati agensi koji smanjuju holesterol u serumu.
[0182] Inhibitori ACAT koji mogu da se koriste u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) uključuju one koji su razotkriveni u Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfmyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Urednik(ci): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acil-CoA:cholesterol O-acil transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents.
6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, ili TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
[0183] Hipolipidemički agens može da bude pozitivni regulator delovanja LD2 receptora, poput 1(3H)-izobenzofuranona, 3-(13-hidroksi-10-oksotetradecil)-5,7-dimetoksi (MD-700, Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) i holestan-3-ol, 4-(2-propenil)-(3a,4a,5a)- (LY295427, Eli Lilly).
2
[0184] Primeri prikladnog inhibitora apsorpcije holesterola za upotrebu u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska uključuju SCH48461 (Schering-Plough), kao i one koji su razotkriveni u Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) i J. Med. Chem.41, 973 (1998).
[0185] Primeri prikladnih inhibitora ko-transportera Na<+>u crevu/žučne kiseline za upotrebu u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska uključuju jedinjenja poput onih razotkrivenih u Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
[0186] Inhibitori lipoksigenaze koji mogu da se koriste u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) uključuju inhibitore 15-lipoksigenaze (15-LO), poput derivata benzimidazola, kao šta je razotkriveno u dokumentu WO 97/12615, inhibitore 15-LO, kao šta je razotkriveno u dokumentu WO 97/12613, izotiazolone, kao šta je razotkriveno u dokumentu WO 96/38144, i inhibitore 15-LO, kao šta je razotkriveno kod Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15- lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, i kod Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
[0187] Primeri prikladnih agenasa protiv pritiska za upotrebu u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska uključuju beta-adrenergične blokatore, blokatore kalcijumskih kanala (L-tip i T-tip; kao, diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin i mibefradil), diuretike (kao, hlorotiazid, hidrohlorotiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilhlorotiazid, trihlorometiazid, politiazid, benztiazid, trikrinafen etakrinske kiseline, hlortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton), inhibitore renina, inhibitore ACE (kao, kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, hinapril, ramipril, lisinopril), antagoniste AT-1 receptora (kao, losartan, irbesartan, valsartan), antagoniste ET receptora (kao, sitaksentan, atrsentan i jedinjenja koja su razotkrivena u Američkim patentima br.5,612,359 i 6,043,265), dvojni antagonist ET/AII (kao, jedinjenja koja su razotkrivena u dokumentu WO 00/01389), inhibitore neutralne endopeptidaze (NEP), inhibitore vazopepsidaze (dvojni inhibitori NEP-ACE) (kao, omapatrilat i gemopatrilat), i nitrati.
[0188] Primeri prikladnih agenasa protiv gojaznosti za upotrebu u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska uključuju beta 3 adrenergične agoniste, inhibitor lipaze, inhibitor ponovnog unosa serotonina (i dopamina), lek za tiroidni beta receptor, agoniste 5HT2C, (poput Arena APD-356); MCHR1 antagoniste poput Synaptic SNAP-7941 i Takeda T-226926, agoniste melanokortina (MC4R), antagoniste receptora za hormon koji koncentriše melanin (MCHR) (poput Synaptic SNAP-7941 i Takeda T-226926), modulatore galaninskog receptora, antagoniste oreksina, agoniste CCK, antagoniste NPY1 ili NPY5, modulatore NPY2 i NPY4, agoniste faktora koji oslobađa kortikotropin, modulatore histaminskog receptora-3 (H3), inhibitore 11-beta-HSD-1, modulatore adinopektinskog receptora, inhibitore ili agense oslobađanja ponovnog unosa monoamina, cilijarni neurotrofički faktor (CNTF, poput AXOKINE<®>od Regeneron), BDNF (neurotrofni faktor iz mozga), modulatore leptina i leptinskog receptora, antagonist receptora kanabinoida-1 (poput SR-141716 (Sanofi) ili SLV-319 (Solvay)), i/ili anorektički agens.
[0189] Beta 3 adrenergični agonisti koji mogu ponekad da se koriste u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska uključuju AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), ili CP331648 (Pfizer,) ili druge poznate beta 3 agoniste, kao šta je razotkriveno u Američkim patentima br. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 i 5,488,064.
[0190] Primeri inhibitora lipaze koji mogu ponekad da se koriste u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska uključuju orlistat ili ATL-962 (Alizyme).
[0191] Inhibitor ponovnog unosa serotonina (i dopamina) (ili agonisti serotoninskog receptora) koji može ponekad da se koristi u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska može da bude BVT-933 (Biovitrum), sibutramin, topiramat (Johnson & Johnson) ili aksokin (Regeneron).
[0192] Primeri beta jedinjenja tiroidnog receptora koji mogu ponekad da se koriste u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska uključuju ligande tiroidnog receptora, poput onih koji su razotkriveni u dokumentima WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) i WO 00/039077 (KaroBio).
4
[0193] Inhibitori ponovnog unosa monoamina koji ponekad mogu da se koriste u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska uključuju fenfluramin, deksfenfluramin, fluvoksamin, fluoksetin, paroksetin, sertralin, hlorfentermin, kloforeks, klortermin, pikiloreks, sibutramin, deksamfetamin, fentermin, fenilpropanolamin ili mazindol.
[0194] Pomenuti anorektički agens koji može ponekad da se koristi u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska uključuje topiramat (Johnson & Johnson), deksamfetamin, fentermin, fenilpropanolamin ili mazindol.
[0195] Pomenuti drugi terapeutski agensi, kada se koriste u kombinaciji sa kristalnim jedinjenjem (S)-PG (SC-3) (Ia) iz ovoga pronalaska mogu da se koriste, na primer, u onim količinama koje su navedene u Physicians' Desk Reference, kao i u instrukcijama za pacijente ili kao šta je već određeno od strane stručnjaka u polju.

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Kristalna struktura jedinjenja sa formulom Ia,
    naznačena time da ima jedno ili više od sledećeg: a) parametre jedinične ćelije koji su u suštini jednaki sledećim: Dimenzije ćelije: a = 11,2688(8)Å b = 4, 8093(3)Å c = 46,723(3)Å α = - stepeni β = - stepeni γ = - stepeni prostorna grupa = P212121 Molekuli/asimetrična jedinica = 1 pri čemu je merenje navedene kristalne strukture na sobnoj temperaturi i koje je naznačeno time što ima frakcione atomske koordinate u suštini kako je navedeno u Tabeli 4; b) uzorak rendgenske difrakcije praha koji sadrži vrednosti 2Θ (CuKα λ = 1,5418 Å) izabrane iz grupe koja se sastoji od 3,8 ± 0,1, 7,6 ± 0,1, 8,1 ± 0,1, 8,7 ± 0,1, 15,2 ± 0,1, 15,7 ± 0,1, 17,1 ± 0,1, 18,9 ± 0,1 i 20,1 ± 0,1, na sobnoj temperaturi; c) spektar<13>C NMR u čvrstom stanju koji ima u suštini slične položaje pikova pri 16,2, 17,6, 39,3, 60,9, 63,3, 69,8, 76,9, 78,7, 79,4, 113,8, 123,6, 129,3, 130,5, 132,0, 135,7, 139,1 i 158,0 ppm, kao što je određeno na spektrometru 400 MHz u odnosu na TMS na nuli; d) termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije sa endotermom u opsegu od oko 50 °C do 78 °C ili kao što je prikazano na slici 7; e) ima krivu termičke gravimetrijske analize sa gubitkom težine od oko 18,7% od približno sobne temperature do oko 240 °C ili kao što je prikazano na slici 5; ili f) ima protonski NMR koji ima u suštini slične položaje vrhova kao što je navedeno u Tabeli 1A.
RS20140570A 2006-06-28 2007-06-21 Kristalni solvati derivata (1s)-1,5-anhidro-1-c-(3-((fenil) metil) fenil)-d-glucitola sa alkoholima kao inhibitori sglt2 za tretman dijabetesa RS53638B2 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81711806P 2006-06-28 2006-06-28
US11/765,481 US7919598B2 (en) 2006-06-28 2007-06-20 Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
PCT/US2007/071749 WO2008002824A1 (en) 2006-06-28 2007-06-21 Crystalline solvates and complexes of (is) -1, 5-anhydro-l-c- (3- ( (phenyl) methyl) phenyl) -d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes
EP07784499.1A EP2069374B2 (en) 2006-06-28 2007-06-21 Crystalline solvates of (1s)-1,5-anhydro-1-c-(3-((phenyl) methyl) phenyl)-d-glucitol derivatives with alcohols as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS53638B1 RS53638B1 (sr) 2015-04-30
RS53638B2 true RS53638B2 (sr) 2021-10-29

Family

ID=38581970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20140570A RS53638B2 (sr) 2006-06-28 2007-06-21 Kristalni solvati derivata (1s)-1,5-anhidro-1-c-(3-((fenil) metil) fenil)-d-glucitola sa alkoholima kao inhibitori sglt2 za tretman dijabetesa

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7919598B2 (sr)
EP (4) EP2069374B2 (sr)
JP (6) JP5313889B2 (sr)
KR (1) KR101493102B1 (sr)
CN (2) CN101479287B (sr)
AR (1) AR061730A1 (sr)
AU (1) AU2007265246B2 (sr)
BR (3) BR122017021516B8 (sr)
CA (3) CA2985797A1 (sr)
CL (1) CL2007001915A1 (sr)
CO (1) CO6160299A2 (sr)
CY (1) CY1115738T1 (sr)
DK (1) DK2069374T4 (sr)
EA (4) EA035999B1 (sr)
ES (3) ES2521665T5 (sr)
HR (1) HRP20141007T4 (sr)
IL (5) IL195882A (sr)
MX (3) MX2008015377A (sr)
MY (2) MY173930A (sr)
NO (2) NO346828B1 (sr)
NZ (4) NZ589190A (sr)
PE (2) PE20120776A1 (sr)
PH (1) PH12012500168A1 (sr)
PL (1) PL2069374T5 (sr)
PT (1) PT2069374E (sr)
RS (1) RS53638B2 (sr)
SG (2) SG172741A1 (sr)
SI (1) SI2069374T2 (sr)
TW (4) TWI519528B (sr)
UA (1) UA96765C2 (sr)
WO (1) WO2008002824A1 (sr)
ZA (1) ZA200810475B (sr)

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
TWI370818B (en) * 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
WO2008075736A1 (ja) * 2006-12-21 2008-06-26 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体
TW200904405A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
US20080287529A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CN104387354A (zh) * 2007-12-27 2015-03-04 阿斯利康公司 Sglt2 抑制剂的晶体结构及其制备方法
CN101468976B (zh) * 2007-12-27 2013-11-20 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
ES2541141T3 (es) * 2008-01-31 2015-07-16 Astellas Pharma Inc. Composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades del hígado graso
WO2009117367A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating cancers having high glucose requirements employing an sglt2 inhibitor and compositions thereof
WO2009143010A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating hyponatremia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
US8791077B2 (en) * 2008-05-22 2014-07-29 Astrazeneca Ab Method for treating hyperuricemia employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same
WO2009143021A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating and preventing kidney stones employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AU2009270936B2 (en) 2008-07-15 2014-12-18 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
CN103910702A (zh) 2008-08-22 2014-07-09 泰拉科斯有限公司 制备sglt2抑制剂的方法
AU2014201286B2 (en) * 2008-08-22 2015-07-02 Theracosbio, Llc Processes for the preparation of SGLT2 inhibitors
AU2009286380B2 (en) 2008-08-28 2011-09-15 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU2010247763B2 (en) * 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
RS53827B1 (sr) 2009-11-02 2015-06-30 Pfizer Inc. Derivati dioksa-biciklo[3.2.1]oktan-2,3,4-triola
EP2498759B1 (en) 2009-11-13 2018-08-01 AstraZeneca AB Immediate release tablet formulations
ES2689107T3 (es) 2009-11-13 2018-11-08 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas bicapa
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
SG10201506114UA (en) 2010-05-11 2015-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
EP2611442B1 (en) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
BR112013019026A2 (pt) 2011-02-01 2016-10-04 Astrazeneca Uk Ltd formulações farmacêuticas incluindo um composto amina
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2697218B1 (en) 2011-04-13 2016-05-25 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
TWI542596B (zh) * 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
BR112013031032A2 (pt) 2011-06-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
BR112014010574A2 (pt) * 2011-10-31 2017-05-02 Scinopharm Taiwan Ltd formas cristalinas e não cristalinas de inibidores sglt2
EP2597090A1 (en) 2011-11-28 2013-05-29 Sandoz AG Crystalline dapagliflozin hydrate
US8697658B2 (en) 2011-12-15 2014-04-15 National Health Research Institutes Glycoside compounds
WO2013152476A1 (en) 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors
US9145434B2 (en) * 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
CN103910719B (zh) * 2012-12-31 2018-05-01 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用
CN103910769B (zh) * 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
EP3466431B1 (en) 2013-03-14 2023-11-15 MSD International GmbH Crystalline forms and methods for preparing sglt2 inhibitors
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
WO2014178040A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Mapi Pharma Ltd. Co-crystals of dapagliflozin
WO2015040571A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dapagliflozin
EP3049397A1 (en) 2013-09-27 2016-08-03 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Process for the purification of dapagliflozin
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
WO2015063726A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene
ES2969764T3 (es) 2013-12-17 2024-05-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Un inhibidor de SGLT-2 para usar en el tratamiento de un trastorno metabólico en animales felinos
CN115671290A (zh) 2014-01-23 2023-02-03 勃林格殷格翰动物保健有限公司 犬科动物中代谢紊乱的治疗
CN104829572B (zh) * 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
EP3110402A1 (en) 2014-02-28 2017-01-04 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Dapagliflozin compositions
WO2015132803A2 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (1s)-1,5-anhydro-1-c-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-d-glucitol and its solvate thereof
WO2015150299A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
PL3145934T3 (pl) 2014-05-19 2021-08-16 Pfizer Inc. Podstawione związki 6,8-dioksabicyklo[3.2.1]oktano-2,3-diolu jako środki kierujące do ASGPR
CN104017031A (zh) * 2014-06-21 2014-09-03 李友香 降血糖药物和组合物
CN104031098A (zh) * 2014-06-21 2014-09-10 李友香 降糖药物
EP3229814A4 (en) * 2014-06-23 2018-07-11 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Co-crystal of dapagliflozin with citric acid
KR20160013770A (ko) * 2014-07-28 2016-02-05 한미정밀화학주식회사 다파글리프로진의 신규 결정질 복합체 및 이의 제조방법
WO2016046150A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
CN106714840A (zh) 2014-09-25 2017-05-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗肝病的ω‑3脂肪酸和SGLT‑2抑制剂的组合
CN104496952B (zh) * 2014-11-28 2017-04-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种达格列净的合成方法
WO2016088081A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of ertugliflozin
CZ2015110A3 (cs) * 2015-02-18 2016-08-31 Zentiva, K.S. Pevné formy empagliflozinu
WO2016147197A1 (en) * 2015-03-17 2016-09-22 Harman Finochem Limited A novel process for preparing (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)pheny 1] -6-(hy droxy methyl)tetrahydro-2h-py ran-3,4,5-triol and its amorphous form
WO2016155578A1 (zh) * 2015-03-27 2016-10-06 苏州晶云药物科技有限公司 达格列净的新晶型及其制备方法
WO2016161995A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Zentiva, K.S. Solid forms of amorphous dapagliflozin
CN106146446B (zh) * 2015-04-17 2019-11-08 杭州领业医药科技有限公司 达格列净半水合物及其晶型、其制备方法及药物组合物
WO2016178148A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of dapagliflozin
EP3310352A4 (en) 2015-06-17 2019-03-13 Otsuka America Pharmaceutical, Inc. CRYSTALLINE COMPOUNDS
WO2017042683A1 (en) * 2015-09-07 2017-03-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Isolated intermediate of dapagliflozin, process for the preparation of isolated intermediate of dapagliflozin, process for the preparation of dapagliflozin
WO2017046730A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Laurus Labs Private Limited Co-crystals of sglt2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO2017060925A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Harman Finochem Limited Novel pipecolic acid co-crystals of dapagliflozin and process for the preparation thereof
US9845303B2 (en) 2015-10-19 2017-12-19 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dapagliflozin
US10555930B2 (en) * 2015-11-27 2020-02-11 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Complex of a glucopyranosyl derivative and preparation method and use thereof
KR102004488B1 (ko) * 2015-12-11 2019-07-26 동아에스티 주식회사 다파글리플로진의 신규 용매화물 및 이의 제조방법
WO2017118945A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Lupin Limited Premix of dapagliflozin and process for the preparation thereof
CN105503802A (zh) * 2016-01-15 2016-04-20 中山大学 一种达格列净-柠檬酸共晶的制备方法
EP3426256A4 (en) 2016-03-11 2019-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. METHOD FOR TREATING OR REDUCING THE RISK OF CARDIOVASCULAR EVENTS AND RELATED DISEASES USING SGLT-2 INHIBITORS
BR112018069782A2 (pt) 2016-03-31 2019-01-29 Lupin Ltd composição farmacêutica de dapagliflozina
WO2017191539A1 (en) * 2016-05-02 2017-11-09 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation dl-proline co-crystal of dapagliflozin
KR20190010578A (ko) * 2016-05-24 2019-01-30 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 새로운 다파글리플로진 결정형 및 그의 제조 방법 및 용도
WO2017203457A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid state forms of empagliflozin
WO2017203229A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Cipla Limited Dapagliflozin premixes
KR102226465B1 (ko) * 2016-05-28 2021-03-11 하이난 수안주 파마 코포레이션 리미티드 나트륨-글루코스 공수송체 2에 대한 억제제의 결정형
CN107445932A (zh) * 2016-05-30 2017-12-08 上海医药工业研究院 达格列净共晶物的制备工艺
WO2017221211A1 (en) * 2016-06-24 2017-12-28 Biocon Limited Process for the preparation of dapagliflozin and its solvate thereof
CN107641139A (zh) 2016-07-22 2018-01-30 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净中间体的晶型及其制备方法
US20210212968A1 (en) 2016-10-19 2021-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
KR20180058510A (ko) 2016-11-24 2018-06-01 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약제학적 제제
WO2018124497A1 (ko) * 2016-12-30 2018-07-05 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린과 항당뇨병제를 포함하는 약제학적 복합 제제
KR20180078762A (ko) * 2016-12-30 2018-07-10 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
WO2018167589A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Inventia Healthcare Private Limited Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
TWI797133B (zh) 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
CN107488156B (zh) * 2017-09-04 2020-05-26 上海现代制药股份有限公司 一种无定型葡萄糖醇的合成方法
KR102369679B1 (ko) * 2017-09-29 2022-03-04 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린과 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제
MX2020002312A (es) * 2017-09-29 2020-09-17 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Farmaceutica combinada que comprende dapagliflozina l-prolina y metformina.
CN108516966A (zh) * 2017-10-19 2018-09-11 浙江海正药业股份有限公司 达格列净的晶型及其制备方法和用途
KR20190115948A (ko) 2018-04-04 2019-10-14 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CN111989103A (zh) 2018-04-17 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、其治疗方法和用途
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
MA53175A (fr) * 2018-07-19 2021-05-26 Astrazeneca Ab Méthodes de traitement de hfpef au moyen de dapagliflozine et compositions comprenant celle-ci
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
US10968192B2 (en) * 2018-09-26 2021-04-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline solid forms of N-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)benzyl)phenyl)butanamide and methods of their synthesis
US20210338648A1 (en) 2018-10-01 2021-11-04 Astrazeneca Ab Methods and compositions for reducing serum uric acid
KR102812426B1 (ko) 2018-10-29 2025-05-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도
US12213970B2 (en) 2018-10-29 2025-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN109705075B (zh) * 2018-12-13 2022-12-23 苏中药业集团股份有限公司 一种达格列净的纯化方法
CN109705076B (zh) * 2019-01-21 2023-03-24 苏中药业集团股份有限公司 一种达格列净晶型、制备方法及其用途
CN111559997A (zh) * 2019-02-13 2020-08-21 罗欣药业(上海)有限公司 一种达格列净新晶型及其制备方法
CN111689936A (zh) * 2019-03-15 2020-09-22 罗欣药业(上海)有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
WO2021089752A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
MX2019014226A (es) * 2019-11-27 2022-09-23 Alparis Sa De Cv Nuevas fases sólidas de dapagliflozina.
EP4064854A1 (en) 2019-11-28 2022-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
EP4082532A4 (en) * 2019-12-24 2024-03-13 Hanmi Pharm. Co., Ltd. COMPLEX FORMULATION WITH SITAGLITIN AND DAPAGLIFLOZIN AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
HRP20241159T1 (hr) 2020-02-07 2024-12-06 Gasherbrum Bio, Inc. Heterociklički agonisti za glp-1
AU2021222297B2 (en) 2020-02-17 2026-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
UA128665C2 (uk) 2020-02-21 2024-09-18 Заклади Фармацеутичне Полфарма С.А. Фармацевтична композиція, яка містить аморфний дапагліфлозин
EP4114365A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
CA3180674A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
WO2021219691A1 (en) 2020-04-29 2021-11-04 Astrazeneca Ab Dapagliflozin and ambrisentan for the prevention and treatment of covid-19
TW202206429A (zh) 2020-04-29 2022-02-16 美商迦舒布魯姆生物有限公司 雜環ｇｌｐ—１促效劑
KR102838283B1 (ko) * 2020-07-10 2025-07-25 한미약품 주식회사 시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법
CN116392472B (zh) 2020-07-27 2025-06-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 用达格列净治疗慢性肾脏病的方法
US12409186B2 (en) 2020-07-27 2025-09-09 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
JP2023537501A (ja) 2020-08-06 2023-09-01 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
US20230372375A1 (en) * 2020-09-30 2023-11-23 Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co. Ltd. Sglt-2 inhibitor sarcosine co-crystal, preparation method therefor and use thereof
JP2024527434A (ja) 2021-07-28 2024-07-24 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ネコ科動物を除く非ヒト哺乳動物、特にイヌ科動物における心臓疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
JP2024525981A (ja) 2021-07-28 2024-07-12 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ヒト以外の哺乳動物における腎疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
US20240269105A1 (en) 2021-07-28 2024-08-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
CN114394993B (zh) * 2021-11-11 2023-11-10 苏州正济药业有限公司 一种达格列净中间体的制备方法
CN114213399B (zh) * 2021-12-20 2024-10-01 上海启讯医药科技有限公司 一种卡格列净丙酮水合物及其制备方法和用途
US20250170128A1 (en) 2021-12-30 2025-05-29 NEWAMSTERDAM PHARMA B.V. (Dutch Chamber of Commerce No. 5597 1946) Obicetrapib and SGLT2 Inhibitor Combination
US20250108065A1 (en) 2022-01-26 2025-04-03 Astrazeneca Ab Methods of treating prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes with dapagliflozin
JP2025509281A (ja) 2022-03-09 2025-04-11 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環式ｇｌｐ－１アゴニスト
US20250206757A1 (en) 2022-03-21 2025-06-26 Gasherbrum Bio, Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
US20250250269A1 (en) 2022-04-14 2025-08-07 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
AU2023277704A1 (en) 2022-05-25 2024-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
AU2023321653A1 (en) 2022-08-12 2025-03-27 Astrazeneca Ab Combination therapies for treatment of cirrhosis with portal hypertension
AU2023331475A1 (en) 2022-09-01 2025-04-17 Astrazeneca Ab Combination of sglt2 inhibitors and mineralcorticoid receptor modulators for use in treatment of cardiorenal diseases
WO2024062310A1 (en) * 2022-09-22 2024-03-28 Savoi Guilherme Co-crystals derived from empagliflozin and dapagliflozin with l-proline
EP4676494A1 (en) 2023-03-06 2026-01-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
EP4431088A1 (en) 2023-03-06 2024-09-18 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions comprising dapagliflozin and metformin
EP4427742A1 (en) 2023-03-06 2024-09-11 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions comprising dapagliflozin and metformin
TW202446389A (zh) 2023-04-24 2024-12-01 荷蘭商新阿姆斯特丹製藥公司 非晶形奧比特拉(obicetrapib)與sglt2抑制劑之組合
KR20260019532A (ko) 2023-05-24 2026-02-10 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 하나 이상의 sglt-2 억제제와 텔미사르탄을 포함하는 비인간 포유류의 신장 질환 및/또는 고혈압의 병용 치료 및/또는 예방
US20240390317A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan
EP4487910A1 (en) 2023-07-06 2025-01-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of dapagliflozin
CN117624100A (zh) * 2023-10-30 2024-03-01 宣城美诺华药业有限公司 一种达格列净的高效生产工艺
TW202525278A (zh) 2023-12-15 2025-07-01 愛爾蘭商阿斯特捷利康愛爾蘭有限公司 治療慢性腎病及高血壓之方法

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5612114B2 (sr) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
ATE60571T1 (de) 1984-12-04 1991-02-15 Sandoz Ag Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate.
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
KR900001212B1 (ko) 1985-10-25 1990-02-28 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
ES2009918A6 (es) 1987-05-22 1989-10-16 Squibb & Sons Inc Procedimiento para preparar inhibidores de hmg-coa-reductasa que contienen fosforo.
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5506219A (en) 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5470845A (en) 1992-10-28 1995-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
JP3254219B2 (ja) 1993-01-19 2002-02-04 ワーナー−ランバート・コンパニー 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法
US5340583A (en) 1993-05-06 1994-08-23 Allergan, Inc. Antimicrobial lenses and lens care systems
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6236946B1 (en) 1995-12-13 2001-05-22 Thomas S. Scanlan Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
EP2583675A1 (en) 1998-02-02 2013-04-24 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
JP2002506075A (ja) 1998-03-09 2002-02-26 フォンダテッヒ・ベネルクス・ナムローゼ・フェンノートシャップ セリンペプチダーゼ調節剤
GB9807354D0 (en) * 1998-04-07 1998-06-03 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
HUP0104634A3 (en) 1998-07-06 2002-11-28 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6069238A (en) 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
TWI302149B (en) 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
KR20020014570A (ko) * 2000-08-18 2002-02-25 김충섭 고체분산화시킨 무정형 이프리플라본의 제조방법
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
AU2002254567B2 (en) * 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
ES2258142T3 (es) * 2001-05-22 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Nueva forma cristalina.
KR20040054729A (ko) 2001-10-18 2004-06-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인간 글루카곤-유사-펩티드-1 모방체, 및 당뇨병 및 이와관련된 증상의 치료에 있어서 이의 용도
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2004060347A2 (en) * 2002-09-03 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2004061433A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
EP1511490A4 (en) * 2002-05-31 2009-03-11 Transform Pharmaceuticals Inc NOVEL CONAZOLE CRYSTALLINE FORMS AND RELATED METHODS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS
JP2006516257A (ja) * 2003-01-03 2006-06-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２阻害剤の製造法
WO2004076470A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 Bristol-Myers Squibb Company A non-cryogenic process for forming glycosides
ES2363941T3 (es) * 2003-03-14 2011-08-19 Astellas Pharma Inc. Derivados de c-glucósido para el tratamiento de diabetes.
EP1595880A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 Speedel Pharma AG Crystalline forms of a pyridinyl-sulfonamide and their use as endothelin receptor antagonists
SI1761528T1 (sl) * 2004-06-11 2008-06-30 Japan Tobacco Inc 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahidro-2H-pirido(2,3-D)pirimidinski derivati in sorodne spojine za zdravljenje raka
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
CN104829572B (zh) 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1127359A1 (en) 2009-09-25
WO2008002824A1 (en) 2008-01-03
US20110172176A1 (en) 2011-07-14
SI2069374T1 (sl) 2014-11-28
TWI421245B (zh) 2014-01-01
IL214181A0 (en) 2011-08-31
CL2007001915A1 (es) 2008-01-18
JP2009545525A (ja) 2009-12-24
EA028259B1 (ru) 2017-10-31
EA035999B1 (ru) 2020-09-10
IL214180A (en) 2017-09-28
IL214182A0 (en) 2011-08-31
TWI466876B (zh) 2015-01-01
DK2069374T4 (da) 2021-10-18
EA200900066A1 (ru) 2009-06-30
MY173930A (en) 2020-02-27
NO20221233A1 (no) 2009-01-20
SG172741A1 (en) 2011-07-28
JP2013209394A (ja) 2013-10-10
IL245688A0 (en) 2016-06-30
BR122017015106B1 (pt) 2019-10-15
CA2924318A1 (en) 2008-01-03
TW201509927A (zh) 2015-03-16
US20130303467A1 (en) 2013-11-14
CN103145773A (zh) 2013-06-12
EP2069374B2 (en) 2021-07-28
BRPI0713544A2 (pt) 2013-01-08
MX367155B (es) 2019-08-07
EP3363807A1 (en) 2018-08-22
ES2521665T3 (es) 2014-11-13
BR122017021516B1 (pt) 2021-03-16
NZ589202A (en) 2011-09-30
AU2007265246B2 (en) 2013-02-07
CY1115738T1 (el) 2017-01-25
JP2015071636A (ja) 2015-04-16
BR122017015106B8 (pt) 2021-07-27
EP2457918A3 (en) 2012-08-29
DK2069374T3 (da) 2014-11-03
NZ589195A (en) 2011-09-30
BR122017021516B8 (pt) 2021-07-27
EP3045466A1 (en) 2016-07-20
PH12012500168B1 (en) 2015-11-09
EA201171333A1 (ru) 2012-04-30
ZA200810475B (en) 2010-02-24
CA2653344C (en) 2016-06-07
PL2069374T5 (pl) 2021-11-08
JP2019059779A (ja) 2019-04-18
PL2069374T3 (pl) 2015-01-30
EP3363807B1 (en) 2019-11-13
AR061730A1 (es) 2008-09-17
PE20120776A1 (es) 2012-06-27
JP2016172758A (ja) 2016-09-29
PT2069374E (pt) 2014-10-30
IL214181A (en) 2017-06-29
CN103145773B (zh) 2015-07-22
US9453039B2 (en) 2016-09-27
EP2457918A2 (en) 2012-05-30
TW200811127A (en) 2008-03-01
CA2653344A1 (en) 2008-01-03
EP2069374B1 (en) 2014-07-30
US20080004336A1 (en) 2008-01-03
CN101479287B (zh) 2013-03-27
CA2985797A1 (en) 2008-01-03
ES2659862T5 (en) 2025-03-06
IL214180A0 (en) 2011-08-31
EA018229B1 (ru) 2013-06-28
BRPI0713544B1 (pt) 2018-04-17
PE20080349A1 (es) 2008-04-25
JP2017222681A (ja) 2017-12-21
JP5313889B2 (ja) 2013-10-09
HRP20141007T4 (hr) 2021-11-12
TW201546054A (zh) 2015-12-16
ES2521665T5 (es) 2022-02-01
NO20085169L (no) 2009-01-20
KR101493102B1 (ko) 2015-02-16
MY148566A (en) 2013-04-30
IL195882A (en) 2016-06-30
CO6160299A2 (es) 2010-05-20
EP2069374A1 (en) 2009-06-17
JP5666651B2 (ja) 2015-02-12
EP3045466B1 (en) 2017-12-06
EA020428B1 (ru) 2014-11-28
NO346828B1 (no) 2023-01-23
HRP20141007T1 (en) 2014-12-05
AU2007265246A1 (en) 2008-01-03
NZ574346A (en) 2010-12-24
MX339143B (es) 2016-05-13
KR20090023643A (ko) 2009-03-05
EA201791254A1 (ru) 2018-03-30
ES2659862T3 (es) 2018-03-19
ES2769130T3 (es) 2020-06-24
CN101479287A (zh) 2009-07-08
NO347770B1 (no) 2024-03-18
EP3045466B2 (en) 2024-10-16
CA2924318C (en) 2019-12-24
RS53638B1 (sr) 2015-04-30
JP5937187B2 (ja) 2016-06-22
TWI519528B (zh) 2016-02-01
IL195882A0 (en) 2009-09-01
UA96765C2 (uk) 2011-12-12
MX2008015377A (es) 2008-12-16
TW201406743A (zh) 2014-02-16
BRPI0713544B8 (pt) 2021-05-25
IL214182A (en) 2017-06-29
NZ589190A (en) 2011-09-30
US8501698B2 (en) 2013-08-06
SI2069374T2 (sl) 2021-11-30
PH12012500168A1 (en) 2015-11-09
SG10201402181SA (en) 2014-07-30
US7919598B2 (en) 2011-04-05
EA201490902A1 (ru) 2015-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2069374B1 (en) Crystalline solvates of (1s)-1,5-anhydro-1-c-(3-((phenyl) methyl) phenyl)-d-glucitol derivatives with alcohols as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes
CN101687793B (zh) 沙格列汀的晶形及其制备方法
US20080287529A1 (en) Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
HK1260346B (en) Pharmaceutical composition comprising crystalline (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-hydroxymethyl-2-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol (s)-propylene glycol solvate
HK1260346A1 (en) Pharmaceutical composition comprising crystalline (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-hydroxymethyl-2-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol (s)-propylene glycol solvate
HK1227878B (en) (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-hydroxymethyl-2-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol propylene glycol solvate as sgt2 inhibitor for the treatment of diabetes
HK1127359B (en) Crystalline solvates of (1s)-1,5-anhydro-1-c-(3-((phenyl) methyl) phenyl)-d-glucitol derivatives with alcohols as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes
EA042128B1 (ru) Кристаллические сольваты и комплексы производных (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола с аминокислотами в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета