ES2525455T3 - Compuestos de 6-aminoisoquinolina útiles como moduladores de cinasa - Google Patents

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Susan M. Royalty
Jill Marie Sturdivant
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Abstract

Compuesto según la fórmula (I): **Fórmula** en la que A es -CH(R10)CH2- o -CH2CH(R10)-, en el que R10 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4 o amino no sustituidos; en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; y en la que R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil C1-C4-arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-heteroarilo, carbonilo, carbonilamino, tioalquilo, sulfonilo, sulfonilamino, acilo o carboxilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de 6-aminoisoquinolina útiles como moduladores de cinasa.
La presente invención se refiere a compuestos de 6-aminoisoquinolina que afectan a la función de cinasas en una célula y que son útiles como agentes terapéuticos o con agentes terapéuticos. En particular, estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades oculares tales como glaucoma y para enfermedades caracterizadas por 5 crecimiento anómalo, tales como cánceres.
Una variedad de hormonas, neurotransmisores y sustancias biológicamente activas controlan o ajustan las funciones de organismos vivos a través de receptores específicos ubicados en membranas celulares. Muchos de estos receptores median la transmisión de señales intracelulares mediante la activación de proteínas que se unen a nucleótidos de guanina (proteínas G) a las que se acopla el receptor. Tales receptores se denominan genéricamente 10 receptores acoplados a proteínas G (GPCR) e incluyen, entre otros, receptores -adrenérgicos, receptores -adrenérgicos, receptores opioideos, receptores cannabinoides y receptores de prostaglandinas. El efecto de estos receptores no es directo sino que está mediado por una multitud de proteínas intracelulares. La importancia de estas proteínas secundarias o “posteriores” sólo se está reconociendo e investigando ahora como posibles puntos de intervención en estados patológicos. Una de las clases más importantes de estas proteínas posteriores es la clase 15 de “cinasas”.
Las diversas cinasas desempeñan un papel importante en la regulación de diversas funciones fisiológicas. A modo de ejemplo, las cinasas se han implicado en varios estados patológicos, incluyendo: indicaciones cardiacas tales como angina de pecho, hipertensión esencial, infarto de miocardio, arritmias supraventriculares y ventriculares, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, insuficiencia renal, diabetes, indicaciones respiratorias tales como 20 asma, bronquitis crónica, broncoespasmo, enfisema, obstrucción de las vías respiratorias, indicaciones de las vías respiratorias superiores tales como rinitis, alergias estacionales, enfermedad inflamatoria, inflamación en respuesta a lesión, artritis reumatoide. La importancia de los inhibidores de p38 MAPK como nuevos fármacos para la artritis reumatoide se refleja por el gran número de compuestos que se han desarrollado a lo largo de los últimos años (J. Westra y P. C. Limburg Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, volumen 6, número 8, agosto de 2006). Otros estados 25 incluyen enfermedad inflamatoria del intestino crónica, glaucoma, hipergastrinemia, indicaciones gastrointestinales tales como trastorno ácido/péptico, esofagitis erosiva, hipersecrección gastrointestinal, mastocitosis, reflujo gastrointestinal, úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison, dolor, obesidad, bulimia nerviosa, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, malformaciones orgánicas (por ejemplo, malformaciones cardiacas), enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, infección 30 por Epstein-Barr y cáncer (Nature Reviews Drug Discovery 1, 493-502 2002). En otros estados patológicos, el papel de las cinasas sólo se está aclarando ahora. La retina es un tejido complejo compuesto por múltiples capas celulares interconectadas, altamente especializadas para transformar luz y color en señales eléctricas percibidas por el cerebro. El daño o la muerte de las células primarias que detectan la luz, los fotorreceptores, da como resultados efectos devastadores sobre la visión. Pese a la identificación de numerosas mutaciones que producen 35 degeneraciones retinianas heredadas, los mecanismos celulares y moleculares que conducen desde las mutaciones primarias hasta la apoptosis de fotorreceptores no se entienden bien, pero pueden implicar la ruta de wnt (AS Hackam The Wnt Signaling Pathway in Retinal Degeneration IUBMB Life, volumen 57, número 6/junio de 2005).
El éxito del inhibidor de tirosina cinasa STI571 (Gleevec) en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (Nature Reviews Drug Discovery 2, 296-313 2003) ha alentado esfuerzos considerables para desarrollar otros inhibidores de 40 cinasa para el tratamiento de una amplia variedad de otros cánceres (Nature Reviews Cancer 3, 650-665 2003). El equilibrio entre el inicio y la inactivación de las señales intracelulares regula la intensidad y duración de la respuesta de los receptores a estímulos tales como agonistas. Cuando se produce la desensibilización, se reduce o previene la mediación o regulación de la función fisiológica mediada o regulada por las proteínas G a las que se acoplan los receptores. Por ejemplo, cuando se administran agonistas para tratar una enfermedad o un estado mediante la 45 activación de determinados receptores, los receptores llegan a desensibilizarse a partir de la acción de las GRK de manera que la administración de agonistas puede no dar ya como resultado una activación terapéutica de los receptores apropiados. En este punto, la administración del agonista ya no permite un control suficiente o eficaz de, o la influencia sobre, la enfermedad o el estado que se pretende tratar.
En vista del papel de las cinasas en muchos estados patológicos, hay una necesidad urgente y continuada de 50 ligandos que inhiban o modulen la actividad de cinasas. Sin querer restringirse a la teoría, se cree que la modulación de la actividad de cinasas por los compuestos de la presente invención es responsable de sus efectos beneficiosos.
La presente invención proporciona un compuesto según la fórmula (I):
en la que A es –CH(R10)CH2- o CH2CH(R10)-, en el que R10 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4 o amino no sustituidos;
en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, 5 tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; y
en la que R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil C1-C4-arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-heteroarilo, carbonilo, carbonilamino, tioalquilo, sulfonilo, sulfonilamino, acilo o carboxilo.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos un compuesto según la reivindicación 1 para su uso 10 en la modulación de la acción de una cinasa en una célula, un tejido o un mamífero vivo que comprende administrar a o poner en contacto con la célula, el tejido o el mamífero al menos un compuesto según la reivindicación 1 o aumentar la eficacia de otro agente terapéutico en una célula, tejido o mamífero vivo que comprende administrar a o poner en contacto con la célula, el tejido o el mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según la reivindicación 1. 15
En otra realización, la presente invención proporciona un derivado de 6-aminoisoquinolina según la invención para su uso en el tratamiento de un estado que comprende administrar a un sujeto que necesita el tratamiento una cantidad segura y eficaz de un derivado de 6-aminoisoquinolina, en el que el estado se selecciona del grupo que consiste en enfermedad ocular, trastorno óseo, obesidad, enfermedad cardiaca, enfermedad hepática, enfermedad renal, pancreatitis, cáncer, infarto de miocardio, alteración gástrica, hipertensión, control de la fertilidad, congestión 20 nasal, trastorno de la vejiga neurogénica, trastorno gastrointestinal y trastorno dermatológico.
En las reivindicaciones dependientes se exponen realizaciones preferidas.
Todos los porcentajes, relaciones y proporciones usados en este documento son porcentajes en peso a menos que se especifique lo contrario.
“Alquilo” se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. 25 “Alquilo” puede ejemplificarse mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los propios sustituyentes también pueden estar sustituidos. Cuando están sustituidos, el grupo sustituyente es preferiblemente alquilo C1-C4, arilo, amino, ciano, halógeno, alcoxilo o hidroxilo. “Alquilo C1-C4” se refiere a grupos alquilo que contienen de uno a cuatro átomos de carbono.
“Alquenilo” se refiere a un resto de hidrocarburo alifático insaturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena 30 ramificada. Los restos alquenilo deben contener al menos un alqueno. “Alquenilo” puede ejemplificarse mediante grupos tales como etenilo, n-propenilo, isopropenilo y n-butenilo. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los propios sustituyentes también pueden estar sustituidos. Cuando están sustituidos, el grupo sustituyente es preferiblemente alquilo, halógeno o alcoxilo. Los sustituyentes pueden situarse en el propio alqueno y también en átomos de elementos adyacentes o el resto alquinilo. “Alquenilo C2-C4” se refiere a grupos alquenilo 35 que contienen de dos a cuatro átomos de carbono.
“Alquinilo” se refiere a un resto de hidrocarburo alifático insaturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Los restos alquinilo deben contener al menos un alquino. “Alquinilo” puede ejemplificarse mediante grupos tales como etinilo, propinilo y n-butinilo. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando están sustituidos, el grupo sustituyente es preferiblemente alquilo, amino, ciano, halógeno, alcoxilo o 40 hidroxilo. Los propios sustituyentes también pueden estar sustituidos. Los sustituyentes no están en el propio alquino, sino en los átomos de elementos adyacentes del resto alquinilo. “Alquinilo C2-C4” se refiere a grupos alquinilo que contienen de dos a cuatro átomos de carbono.
“Acilo” o “carbonilo” se refiere al grupo -C(O)R en el que R es alquilo; alquenilo; alquil-alquinilo, arilo, heteroarilo, carbocíclico, heterocarbocíclico; alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo. Alquil C1-C4-carbonilo se refiere a un 45 grupo en el que el resto carbonilo está precedido por una cadena de alquilo de 1-4 átomos de carbono.
“Alcoxilo” se refiere al grupo -O-R en el que R es acilo, alquil-alquenilo, alquil-alquinilo, arilo, carbocíclico; heterocarbocíclico; heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo.
“Amino” se refiere al grupo -NR’R’ en el que cada R’ es, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo. Los propios dos grupos R’ pueden estar unidos para formar un anillo.
“Arilo” se refiere a un grupo carbocíclico aromático. “Arilo” puede ejemplificarse mediante fenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. Los propios sustituyentes también pueden estar sustituidos. Cuando están sustituidos, el grupo sustituyente es preferiblemente heteroarilo; acilo, carboxilo, carbonilamino, nitro, amino, ciano, 5 halógeno o hidroxilo.
“Carboxilo” se refiere al grupo -C(=O)O-alquilo C1-C4.
“Carbonilamino” se refiere al grupo -C(O)NR’R’ en el que cada R’ es, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo; heterocicloalquilo; heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo. Los propios dos grupos R’ pueden estar unidos para formar un anillo. 10
“Alquil C1-C4-arilo” se refiere a grupos alquilo C1-C4 que tienen un sustituyente arilo de manera que el sustituyente arilo se une a través de un grupo alquilo. “Alquil C1-C4-arilo” puede ejemplificarse mediante bencilo.
“Alquil C1-C4-heteroarilo” se refiere a grupos alquilo C1-C4 que tienen un sustituyente heteroarilo de manera que el sustituyente heteroarilo se une a través de un grupo alquilo.
“Grupo carbocíclico” o “cicloalquilo” significa un anillo hidrocarbonado monovalente saturado o insaturado. Los 15 grupos carbocíclicos son monocíclicos, o son sistemas de anillos bicíclicos en puente, espiro o condensados. Los grupos carbocíclicos monocíclicos contienen de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos carbocíclicos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 9 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos carbocíclicos pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los propios sustituyentes también pueden estar sustituidos. 20 Los grupos carbocíclicos preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y cicloheptilo. Los grupos carbocíclicos más preferidos incluyen ciclopropilo y ciclobutilo. El grupo carbocíclico más preferido es ciclopropilo. Los grupos carbocíclicos no son aromáticos.
“Halógeno” se refiere a restos de fluoro, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente, el halógeno es fluoro, cloro o bromo.
“Heteroarilo o “heteroaromático” se refiere a un radical carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico que tiene uno o 25 más heteroátomos en el anillo carbocíclico. Heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, los propios sustituyentes pueden estar sustituidos. Sustituyentes preferidos, pero no limitativos, son arilo; alquil C1-C4-arilo; amino; halógeno, hidroxilo, ciano, nitro; carboxilo; carbonilamino o alquilo C1-C4. Los grupos heteroaromáticos preferidos incluyen tetrazoilo, triazolilo; tienilo, tiazolilo, purinilo, pirimidilo, piridilo y furanilo. Los grupos heteroaromáticos más preferidos incluyen benzotiofuranilo; tienilo, furanilo, tetrazoilo, triazolilo; y piridilo. 30
“Heteroátomo” significa un átomo distinto del carbono en el anillo de un grupo heterocíclico o un grupo heteroaromático o la cadena de un grupo heterogéneo. Preferiblemente, los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos.
“Grupo heterocarbocíclico” o “heterocicloalquilo” o “heterocíclico” significa un anillo hidrocarbonado monovalente 35 saturado o insaturado que contienen al menos un heteroátomo. Los grupos heterocarbocíclicos son monocíclicos, o son sistemas de anillos bicíclicos en puente, espiro o condensados. Los grupos heterocarbocíclicos monocíclicos contienen de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos heterocarbocíclicos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 9 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos heterocarbocíclicos pueden estar sustituidos o 40 no sustituidos. Los propios sustituyentes también pueden estar sustituidos. Los grupos heterocarbocíclicos preferidos incluyen epoxi, tetrahidrofuranilo, azaciclopentilo, azaciclohexilo, piperidilo y homopiperidilo. Los grupos heterocarbocíclicos más preferidos incluyen piperidilo y homopiperidilo. El grupo heterocarbocíclico más preferido es piperidilo. Los grupos heterocarbocíclicos no son aromáticos.
“Hidroxi” o “hidroxilo” significa una entidad química que consiste en -OH. Los alcoholes contienen grupos hidroxilo. 45 Los grupos hidroxilo pueden estar libres o protegidos. Un nombre alternativo para hidroxilo es hidroxi.
“Elemento de unión” significa una cadena lineal de n átomos de elementos en la que n es un número entero de desde 1 hasta 4.
“Átomo de elemento” significa un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los átomos de elementos pueden estar sustituidos hasta su valencia normal. Si no se especifica la sustitución, los sustituyentes requeridos para la 50 valencia son hidrógeno.
“Anillo” significa un conjunto de átomos de elementos que son cíclicos. Los anillos pueden ser carbocíclicos, aromáticos o heterocíclicos o heteroaromáticos, y pueden estar sustituidos o no sustituidos, y pueden estar saturados o no saturados. Las uniones del anillo con la cadena principal pueden estar condensadas o ser
espirocíclicas. Los anillos pueden ser monocíclicos o bicíclicos. Los anillos contienen al menos 3 átomos de elementos y como máximo 10 átomos de elementos. Los anillos monocíclicos pueden contener de 3 a 7 átomos de elementos y los anillos bicíclicos pueden contener desde 8 hasta 12 átomos de elementos. Los propios anillos bicíclicos pueden estar condensados o ser espirocíclicos.
“Tioalquilo” se refiere al grupo -S-alquilo. 5
“Sulfonilo” se refiere al grupo -S(O)2R’ en el que R’ es alcoxilo, alquilo, arilo, carbocíclico, heterocarbocíclico, heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo.
“Sulfonilamino” se refiere al grupo -S(O)2NR’R’ en el que cada R’ es independientemente alquilo, arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo.
“Portador farmacéuticamente aceptable” significa un portador que es útil para la preparación de una composición 10 farmacéutica que es generalmente compatible con los otros constituyentes de la composición, no perjudicial para el receptor, y no indeseable ni biológicamente ni de otro modo. “Un portador farmacéuticamente aceptable” incluye tanto uno como más de un portador. Las realizaciones incluyen portadores para administración tópica, ocular, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, nasal y oral. “Portador farmacéuticamente aceptable” también incluye agentes para la preparación de dispersiones acuosas y polvos estériles para inyección o 15 dispersiones.
“Excipiente” tal como se usa en el presente documento incluye aditivos fisiológicamente compatibles útiles en la preparación de una composición farmacéutica. Pueden encontrarse ejemplos de portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Remington Pharmaceutical Science, 16ª ed.
“Cantidad terapéuticamente eficaz” tal como se usa en el presente documento se refiere a una dosificación de los 20 compuestos o las composiciones eficaz para influir, reducir o inhibir la actividad, o prevenir la activación, de una cinasa. Este término, tal como se usa en el presente documento, también puede referirse a una cantidad eficaz para provocar un efecto deseado in vivo en un animal, preferiblemente, un ser humano, tal como reducción en la presión intraocular.
“Administrar” tal como se usa en el presente documento se refiere a la administración de los compuestos según sea 25 necesario para lograr el efecto deseado.
“Enfermedad ocular” tal como se usa en el presente documento incluye glaucoma, alergia, cánceres de los ojos, enfermedades neurodegenerativas de los ojos y ojos secos.
El término “enfermedad o estado asociado con la actividad cinasa” se usa para referirse a una enfermedad o un estado que puede tratarse, en su totalidad o en parte, mediante la inhibición de una o más cinasas. 30
El término “controlar la enfermedad o el estado” se usa para referirse al cambio de la actividad de una o más cinasas para afectar a la enfermedad o al estado.
Los compuestos de 6-aminoisoquinolina unidos a carbono pueden sintetizarse mediante el esquema general expuesto a continuación:
Esquema uno 35
Esquema 1: Se saponificó el éster aromático seleccionado (1) con una base apropiada tal como LiOH para formar el
ácido libre (2), entonces se acopló a 6-aminoisoquinolina usando procedimientos de acoplamiento convencionales tales como EDC y DMAP en DMF para formar el compuesto deseado (3). Alternativamente, se hizo reaccionar el éster (1) con la amida de trimetilaluminio de la 6-aminoisoquinolina para generar la amida (3) directamente.
Las abreviaturas usadas en los esquemas sintéticos mostrados tienen los siguientes significados: Boc2O significa dicarbonato de di-terc-butilo, DMAP significa dimetilaminopiridina, DMSO significa dimetilsulfóxido, HATU significa 5 hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, LDA significa diisopropilamida de litio, DMF es dimetilformamida, THF es tetrahidrofurano y EDC significa clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida.
Los compuestos de 6-aminoisoquinolina de las fórmulas anteriores y las composiciones que los incluyen tienen actividad inhibidora de cinasa y por tanto son útiles en influir o inhibir la acción de cinasas, y en el tratamiento y/o la 10 prevención de enfermedades o estados influidos por cinasas. Las 6-aminoisoquinolinas pueden usarse para influir o inhibir la acción de cinasas o bien en una célula in vitro o bien en una célula en un organismo vivo in vivo. En una realización preferida, la cinasa inhibida es una rho cinasa. Los compuestos según la fórmula (I) se usan en métodos de inhibición de cinasas en una célula, un tejido o un animal tal como un ser humano que comprenden administrar a, o poner en contacto con, la célula una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de estas 6-15 aminoisoquinolinas. La una o más de las 6-aminoisoquinolinas se administran preferiblemente en una formulación farmacéuticamente aceptable, tal como en o con un portador farmacéuticamente aceptable cuando las 6-aminoisoquinolinas se administran a una célula o células en un organismo o cuerpo vivo. En otra realización, las 6-aminoisoquinolinas según la fórmula (I) se usan en métodos para influir en la acción de una cinasa en una célula que comprenden administrar a, o poner en contacto con, la célula una cantidad eficaz de una o más 6-20 aminoisoquinolinas para influir en la acción de la cinasa en la célula. La una o más de las 6-aminoisoquinolinas se administran preferiblemente en una formulación farmacéuticamente aceptable, tal como en o con un portador farmacéuticamente aceptable cuando las 6-aminoisoquinolinas se administran a una célula o células en un organismo o cuerpo vivo.
El tratamiento o la prevención de enfermedades o estados para los que pueden ser útiles las 6-aminoisoquinolinas 25 incluyen cualquiera de las enfermedades o los estados asociados con la actividad cinasa o enfermedades o estados afectados por cinasas. Los ejemplos de estos tipos de enfermedades incluyen degradación retiniana, glaucoma y cáncer.
Las 6-aminoisoquinolinas, en algunas realizaciones, se administrarán conjuntamente con la administración de un segundo, o en algunos casos un tercer, agente terapéutico que se dirige al tratamiento o la prevención de un estado 30 o enfermedad afectado por esos receptores específicos. Combinar la administración de las 6-aminoisoquinolinas con otros agentes terapéuticos proporcionará una reducción o prevención de la enfermedad o el estado al que se dirige el agente terapéutico, dando como resultado la mejora de la capacidad del agente terapéutico para tener el efecto deseado durante un periodo de tiempo más largo. Adicionalmente, la administración del agente terapéutico o agonista de receptor con una formulación de 6-aminoisoquinolina permitirá dosis inferiores de los otros agentes 35 terapéuticos que van a administrarse durante un periodo de tiempo más largo.
Pueden administrarse uno o más agentes terapéuticos con uno o más compuestos de 6-aminoisoquinolina. Los agentes terapéuticos y/o los compuestos de 6-aminoisoquinolina se administran preferiblemente en una formulación farmacéuticamente aceptable con un portador farmacéuticamente aceptable cuando las 6-aminoisoquinolinas se administran a una célula o células en un organismo vivo o un mamífero, preferiblemente un ser humano. 40
Las composiciones que incluyen las 6-aminoisoquinolinas de fórmula (I) pueden obtenerse en forma de diversas sales o solvatos. Como sales, se usan sales fisiológicamente aceptables o sales disponibles como materiales de partida.
Las composiciones pueden incluir una o más de las isoformas de fórmula (I) cuando están presentes. Cuando existe un centro estereogénico, cada enantiómero puede usarse por separado, o pueden combinarse en cualquier 45 proporción.
Las composiciones farmacéuticas para su uso según la presente invención pueden formularse de manera convencional usando uno o más portadores o excipientes fisiológicamente aceptables. Por tanto, los compuestos y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables pueden formularse para su administración mediante, por ejemplo, administración en dosificación sólida, colirio, en una formulación tópica basada en aceite, inyección, inhalación (a 50 través o bien de la boca o bien de la nariz), oral, bucal, parenteral o rectal. Pueden encontrarse generalmente técnicas y formulaciones en “Reminington’s Pharmaceutical Sciences”, (Meade Publishing Co., Easton, Pa.). Las composiciones terapéuticas normalmente deben ser estériles y estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender una cantidad segura y eficaz de los compuestos 55 objeto, y un portador farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa en el presente documento, “cantidad segura y eficaz” significa una cantidad de un compuesto suficiente para inducir de manera significativa una modificación positiva en el estado que está tratándose, pero lo suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves (en
una razón beneficio/riesgo razonable), dentro del alcance del criterio médico bien fundado. Una cantidad segura y eficaz de un compuesto variará con el estado particular que está tratándose, la edad y el estado físico del paciente que está tratándose, la gravedad del estado, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia coexistente, el portador farmacéuticamente aceptable particular utilizado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del médico responsable. 5
La vía mediante la cual se administrará el compuesto de la presente invención (componente A) y la forma de la composición la dictarán el tipo portador (componente B) que va a usarse. La composición puede estar en una variedad de formas, adecuadas, por ejemplo, para administración sistémica (por ejemplo, oral, rectal, nasal, sublingual, bucal o parenteral) o administración tópica (por ejemplo, aplicación local sobre la piel, ocular, sistema de administración con liposomas, o iontoforesis). 10
Los portadores para la administración sistémica normalmente comprenden al menos uno de a) diluyentes, b) lubricantes, c) aglutinantes, d) disgregantes, e) colorantes, f) sabores, g) edulcorantes, h) antioxidantes, j) conservantes, k) deslizantes, m) disolventes, n) agentes de suspensión, o) agentes humectantes, p) tensioactivos, combinaciones de los mismos, y otros. Todos los portadores son opcionales en las composiciones sistémicas.
El constituyente a) es un diluyente. Los diluyentes adecuados para formas farmacéuticas sólidas incluyen azúcares 15 tales como glucosa, lactosa, dextrosa y sacarosa; dioles tales como propilenglicol; carbonato de calcio; carbonato de sodio; alcoholes de azúcar, tales como glicerina; manitol; y sorbitol. La cantidad del constituyente a) en la composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 90%.
El constituyente b) es un lubricante. Los lubricantes adecuados para formas farmacéuticas sólidas se ejemplifican mediante lubricantes sólidos incluyendo sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y sales de calcio, 20 sulfato de calcio; y lubricantes líquidos tales como polietilenglicol y aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma. La cantidad del constituyente b) en la composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 10%.
El constituyente c) es un aglutinante. Los aglutinantes adecuados para formas farmacéuticas sólidas incluyen 25 polivinilpirrolidona; silicato de aluminio y magnesio; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; gelatina; tragacanto; y celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica. La cantidad del constituyente c) en la composición sistémica es normalmente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 50%, y en las formas farmacéuticas sólidas oculares de hasta el 99%. 30
El constituyente d) es un disgregante. Los disgregantes adecuados para formas farmacéuticas sólidas incluyen agar, ácido algínico y la sal de sodio del mismo, mezclas efervescentes, croscarmelosa, crospovidona, carboximetilalmidón de sodio, glicolato sódico de almidón, arcillas y resinas de intercambio iónico. La cantidad del constituyente d) en la composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10%. 35
El constituyente e) para formas farmacéuticas sólidas es un colorante tal como un colorante FD&C. Cuando se usa, la cantidad del constituyente e) en la composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 0,005 a aproximadamente el 0,1%.
El constituyente f) para formas farmacéuticas sólidas es un sabor tal como mentol, menta y sabores de frutas. La cantidad del constituyente f), cuando se usa, en la composición sistémica o tópica es normalmente de 40 aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 1,0%.
El constituyente g) para formas farmacéuticas sólidas es un edulcorante tal como aspartamo y sacarina. La cantidad del constituyente g) en la composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 1%.
El constituyente h) es un antioxidante tal como hidroxianisol butilado (“BHA”), hidroxitolueno butilado (“BHT”) y 45 vitamina E. La cantidad del constituyente h) en la composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 5%.
El constituyente j) es un conservante tal como cloruro de benzalconio, metilparabeno y benzoato de sodio. La cantidad del constituyente j) en la composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 5%. 50
El constituyente k) para formas farmacéuticas sólidas es un deslizante tal como dióxido de silicio. La cantidad del constituyente k) en la composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5%.
El constituyente m) es un disolvente, tal como agua, solución salina isotónica, oleato de etilo, glicerina, aceites de ricino hidroxilados, alcoholes tales como etanol y disoluciones de tampón fosfato. La cantidad del constituyente m) 55
en la composición sistémica o tópica es normalmente de desde aproximadamente el 0 hasta aproximadamente el 100%.
El constituyente n) es un agente de suspensión. Los agentes de suspensión adecuados incluyen AVICEL® RC-591 (de FMC Corporation de Filadelfia, PA) y alginato de sodio. La cantidad del constituyente n) en la composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 8%. 5
El constituyente o) es un tensioactivo tal como lecitina, polisorbato 80 y lauril-sulfato de sodio, y TWEENS® de Atlas Powder Company de Wilmington, Delaware. Los tensioactivos adecuados incluyen los dados a conocer en C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, págs. 587-592; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15ª ed. 1975, págs. 335-337; y el volumen 1 de McCutcheon, Emulsifiers & Detergents, 1994, North American Edition, págs. 236-239. La cantidad del constituyente o) en la composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 0,1% a 10 aproximadamente el 5%.
Aunque las cantidades de los componentes A y B en las composiciones sistémicas variarán dependiendo del tipo de composición sistémica preparada, el derivado específico seleccionado para el componente A y los constituyentes del de componente B, en general, las composiciones sistémicas comprenden del 0,01% al 50% de componente A y del 50 al 99,99% de componente B. 15
Las composiciones para administración parenteral normalmente comprenden A) del 0,1 al 10% de los compuestos de la presente invención y B) del 90 al 99,9% de un portador que comprende a) un diluyente y m) un disolvente. En una realización, el componente a) comprende propilenglicol y m) comprende etanol u oleato de etilo.
Las composiciones para administración oral pueden tener diversas formas farmacéuticas. Por ejemplo, las formas sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Estas formas farmacéuticas orales comprenden 20 una cantidad segura y eficaz, habitualmente de al menos aproximadamente el 5%, y más particularmente desde aproximadamente el 25% hasta aproximadamente el 50% de componente A). Las composiciones de dosificación oral comprenden además de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 95% de componente B), y más particularmente, desde aproximadamente el 50 hasta aproximadamente el 75%.
Los comprimidos pueden fabricarse por compresión, ser comprimidos moldeados, con recubrimiento entérico, 25 recubrimiento de azúcar, recubrimiento pelicular o fabricarse por múltiples compresiones. Los comprimidos normalmente comprenden el componente A y el componente B, un portador que comprende constituyentes seleccionados del grupo que consiste en a) diluyentes, b) lubricantes, c) aglutinantes, d) disgregantes, e) colorantes, f) sabores, g) edulcorantes, k) deslizantes, y combinaciones de los mismos. Los diluyentes específicos incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa. Los aglutinantes específicos incluyen almidón, 30 gelatina y sacarosa. Los disgregantes específicos incluyen ácido algínico y croscarmelosa. Los lubricantes específicos incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Los colorantes específicos son los colorantes FD&C, que puede añadirse para modificar el aspecto. Los comprimidos masticables preferiblemente contienen g) edulcorantes tales como aspartamo y sacarina, o f) sabores tales como mentol, menta, sabores de frutas, o una combinación de los mismos. 35
Las cápsulas (que incluyen formulaciones de liberación prolongada y liberación sostenida) normalmente comprenden el componente A, y un portador que comprende uno o más a) diluyentes dados a conocer anteriormente en una cápsula que comprende gelatina. Los gránulos normalmente comprenden componente A, y preferiblemente además comprenden k) deslizantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo. 40
La selección de los constituyentes en el portador para las composiciones orales depende de consideraciones secundarias tales como el sabor, el coste y la estabilidad en anaquel, que no son críticas para los fines de esta invención. Un experto en la técnica conocerá cómo seleccionar constituyentes apropiados sin experimentación excesiva.
Las composiciones sólidas también pueden recubrirse mediante métodos convencionales, normalmente con 45 recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de manera que el componente A se libera en el tracto gastrointestinal en las proximidades de la aplicación deseada o en diversos puntos y tiempos para prolongar la acción deseada. Los recubrimientos normalmente comprenden uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en recubrimientos de acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, EUDRAGIT® (disponible de Rohm & Haas G.M.B.H. de Darmstadt, Alemania), 50 ceras y goma laca.
Las composiciones para administración oral también pueden tener formas líquidas. Por ejemplo, las formas líquidas adecuadas incluyen disoluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, disoluciones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes, elixires, tinturas y jarabes. Las composiciones 55 líquidas administradas por vía oral normalmente comprenden el componente A y el componente B, concretamente, un portador que comprende constituyentes seleccionados del grupo que consiste en a) diluyentes, e) colorantes, f) sabores, g) edulcorantes, j) conservantes, m) disolventes, n) agentes de suspensión, y o) tensioactivos. Las
composiciones líquidas orales preferiblemente comprenden uno o más constituyentes seleccionados del grupo que consiste en e) colorantes, f) sabores y g) edulcorantes.
Otras composiciones útiles para lograr la administración sistémica de los compuestos objeto incluyen formas farmacéuticas sublinguales, bucales y nasales. Tales composiciones normalmente comprenden una o más sustancias de carga solubles tales como a) diluyentes incluyendo sacarosa, sorbitol y manitol; y c) aglutinantes tales 5 como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Tales composiciones pueden comprender además b) lubricantes, e) colorantes, f) sabores, g) edulcorantes, h) antioxidantes y k) deslizantes.
En una realización de la invención, los compuestos de la presente invención se administran por vía tópica. Las composiciones tópicas que pueden aplicarse localmente al ojo pueden estar en cualquier forma conocida en la 10 técnica, incluyendo los ejemplos no limitativos sólidos, gotas gelificables, aerosoles, pomadas o una unidad de liberación sostenida o no sostenida colocada en el fondo de saco conjuntival del ojo o en otra ubicación apropiada.
Las composiciones tópicas que pueden aplicarse localmente a la piel pueden estar en cualquier forma incluyendo sólidos, disoluciones, aceites, cremas, pomadas, geles, lociones, champús, acondicionadores para el cabello con o sin aclarado, leches, limpiadores, hidratantes, aerosoles y parches cutáneos. Las composiciones tópicas 15 comprenden: el componente A, los compuestos descritos anteriormente, y el componente B, un portador. El portador de la composición tópica preferiblemente ayuda en la penetración de los compuestos al interior del ojo. El componente B puede comprender además uno o más componentes opcionales.
El intervalo de dosificación del compuesto para la administración sistémica es de desde aproximadamente 0,01 hasta a aproximadamente 1000 g/kg de peso corporal, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 hasta 20 aproximadamente 100 g /kg de peso corporal, lo más preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 g/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones transdérmicas se diseñarán para lograr niveles similares en suero o plasma, basándose en técnicas conocidas por los expertos en la técnica de formulaciones farmacocinéticas y transdérmicas. Se espera que los niveles en plasma para la administración sistémica estén en el intervalo de 0,01 a 100 nanogramos/ml, (ng/ml), más preferiblemente desde 0,05 hasta 25 50 ng/ml y lo más preferiblemente desde 0,1 hasta 10 ng/ml. Aunque estas dosificaciones se basan en una tasa de administración diaria, también pueden usarse dosificaciones acumuladas semanal o mensualmente para calcular las necesidades clínicas.
Las dosificaciones pueden variarse basándose en el paciente que está tratándose, en el estado que está tratándose, en la gravedad del estado que está tratándose, en la vía de administración, etc. para lograr el efecto deseado. 30
Los compuestos de la presente invención son útiles en la disminución de la presión intraocular. Por tanto, estos compuestos son útiles en el tratamiento del glaucoma. La vía de administración preferida para tratar el glaucoma es la vía tópica.
Las cantidades exactas de cada componente en la composición tópica dependen de diversos factores. La cantidad de componente A añadido a la composición tópica depende de la CI50 del componente A, expresada normalmente 35 en unidades nanomolares (nM). Por ejemplo, si la CI50 del medicamento es de 1 nM, la cantidad de componente A será de desde aproximadamente el 0,0001 hasta aproximadamente el 0,1%. Si la CI50 del medicamento es de 10 nM, la cantidad de componente A) será de desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 1%. Si la CI50 del medicamento es de 100 nM, la cantidad de componente A será de desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 10%. Si la CI50 del medicamento es de 1000 nM, la cantidad de componente A será del 1 al 40 100%, preferiblemente del 5% al 50%. Si la cantidad de componente A está fuera de los intervalos especificados anteriormente (es decir, es inferior), puede reducirse la eficacia del tratamiento. Un experto en la técnica sabrá cómo calcular una CI50. El resto de la composición, hasta el 100%, es el componente B.
La cantidad del portador empleado conjuntamente con el componente A es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de composición para la administración por dosis unitaria del medicamento. En las siguientes 45 referencias se describen técnicas y composiciones para obtener formas farmacéuticas útiles en los métodos de esta invención: Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2ª ed., (1976).
El componente B puede componer un único constituyente o una combinación de dos o más constituyentes. En las composiciones tópicas, el componente B comprende un portador tópico. Los portadores tópicos adecuados 50 comprenden uno o más constituyentes seleccionados del grupo que consiste en solución salina tamponada con fosfato, agua isotónica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales, alcoholes simétricos, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, propionato de miristilo PPG-2, dimetil-isosorbida, aceite de ricino y combinaciones de los mismos. Más particularmente, los portadores para aplicaciones cutáneas incluyen propilenglicol, dimetil-isosorbida y agua, e incluso más particularmente, solución salina 55 tamponada con fosfato, agua isotónica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales y alcoholes simétricos.
El portador de la composición tópica puede comprender además uno o más constituyentes seleccionados del grupo
que consiste en q) emolientes, r) propelentes, s) disolventes, t) humectantes, u) espesantes, v) polvos, w) fragancias, x) pigmentos, e y) conservantes.
El constituyente q) es un emoliente. La cantidad del constituyente q) en una composición tópica basada en la piel es normalmente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95%. Los emolientes adecuados incluyen alcohol estearílico, monorricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1,2-diol, butano-1,3-diol, aceite de 5 visón, alcohol cetílico, isoestearato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, vaselina, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido 10 plamítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, miristato de miristilo y combinaciones de los mismos. Los emolientes específicos para la piel incluyen alcohol estearílico y polidimetilsiloxano.
El constituyente r) es un propelente. La cantidad del constituyente r) en la composición tópica es normalmente de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 95%. Los propelentes adecuados incluyen propano, butano, isobutano, 15 dimetil éter, dióxido de carbono, óxido nitroso y combinaciones de los mismos.
El constituyente s) es un disolvente. La cantidad del constituyente s) en la composición es normalmente de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 95%. Los disolventes adecuados incluyen agua, alcohol etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, monoetil éter de etilenglicol, monobutil éter de dietilenglicol, monoetil éter de dietilenglicol, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos. Los disolventes 20 específicos incluyen alcohol etílico y alcoholes homotópicos.
El constituyente t) es un humectante. La cantidad del constituyente t) en la composición tópica es normalmente del 0 al 95%. Los humectantes adecuados incluyen glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo, gelatina y combinaciones de los mismos. Los humectantes específicos incluyen glicerina.
El constituyente u) es un espesante. La cantidad del constituyente u) en la composición tópica es normalmente de 25 aproximadamente el 0 a aproximadamente el 95%.
El constituyente v) es un polvo. La cantidad del constituyente v) en la composición tópica es normalmente del 0 al 95%. Los polvos adecuados incluyen beta-ciclodextrinas, hidroxipropil-ciclodextrinas, caliza, talco, tierra de Fuller, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas de tetra-alquil-amonio, esmectitas de trialquil-aril-amonio, silicato de aluminio y magnesio químicamente modificado, arcilla de montmorillonita 30 modificada orgánicamente, silicato de aluminio hidratado, sílice pirógena, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa sódica, monoestearato de etilenglicol, y combinaciones de los mismos. Para aplicaciones oculares, los polvos específicos incluyen beta-ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina y poliacrilato de sodio. Para formulaciones oculares con dosificación en gel, puede usarse poliacrilato de sodio.
El constituyente w) es una fragancia. La cantidad del constituyente w) en la composición tópica es normalmente de 35 aproximadamente el 0 a aproximadamente el 0,5%, particularmente, de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 0,1%. Para aplicaciones oculares, normalmente no se usa una fragancia.
El constituyente x) es un pigmento. Los pigmentos adecuados para aplicaciones cutáneas incluyen pigmentos inorgánicos, pigmentos de laca orgánicos, pigmentos nacarados, y mezclas de los mismos. Los pigmentos inorgánicos útiles en esta invención incluyen los seleccionados del grupo que consiste en dióxido de titanio como 40 rutilo o anatasa, codificado en el Color Index con la referencia CI 77,891; óxidos de hierro negros, amarillos, rojos y marrones, codificados con las referencias CI 77,499, 77,492 y 77,491; violeta de manganeso (CI 77,742); azul ultramarino (CI 77,007); óxido de cromo (CI 77,288); hidrato de cromo (CI 77,289); y azul férrico (CI 77,510) y mezclas de los mismos.
Los pigmentos orgánicos y las lacas útiles en esta invención incluyen los seleccionados del grupo que consiste en 45 D&C rojo n.º 19 (CI 45,170), D&C rojo n.º 9 (CI 15,585), D&C rojo n.º 21 (CI 45,380), D&C naranja n.º 4 (CI 15,510), D&C naranja n.º 5 (CI 45,370), D&C rojo n.º 27 (CI 45,410), D&C rojo n.º 13 (CI 15,630), D&C rojo n.º 7 (CI 15,850), D&C rojo n.º 6 (CI 15,850), D&C amarillo n.º 5 (CI 19,140), D&C rojo n.º 36 (CI 12,085), D&C naranja n.º 10 (CI 45,425), D&C amarillo n.º 6 (CI 15,985), D&C rojo n.º 30 (CI 73,360), D&C rojo n.º 3 (CI 45,430), el colorante o las lacas basados en carmín de cochinilla (CI 75,570) y mezclas de los mismos. 50
Los pigmentos nacarados útiles en esta invención incluyen los seleccionados del grupo que consiste en los pigmentos nacarados blancos tales como mica recubierta con óxido de titanio, oxicloruro de bismuto, pigmentos nacarados coloreados tales como mica de titanio con óxidos de hierro, mica de titanio con azul férrico y óxido de cromo, mica de titanio con un pigmento orgánico del tipo mencionado anteriormente así como los basados en oxicloruro de bismuto y mezclas de los mismos. La cantidad de pigmento en la composición tópica es normalmente 55 de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 10%. Para aplicaciones oculares generalmente no se usa un pigmento.
En una realización particularmente preferida de la invención, se preparan composiciones farmacéuticas tópicas para administración ocular que comprenden normalmente componente A y B (un portador), tal como agua purificada, y uno o más constituyentes seleccionados del grupo que consiste en y) azúcares o alcoholes de azúcar tales como dextranos, particularmente manitol y dextrano 70, z) celulosa o un derivado de la misma, aa) una sal, bb) EDTA de disodio (edetato de disodio), y cc) un aditivo de ajuste del pH. 5
Los ejemplos de z) derivados de celulosa adecuados para su uso en la composición farmacéutica tópica para administración ocular incluyen carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, particularmente, hidroxipropilmetilcelulosa.
Los ejemplos de aa) sales adecuadas para su uso en la composición farmacéutica tópica para administración ocular incluyen fosfato de mono, di y trisodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, y combinaciones de los mismos. 10
Los ejemplos de cc) aditivos de ajuste del pH incluyen HCl o NaOH en cantidades suficientes para ajustar el pH de la composición farmacéutica tópica para administración ocular a 5,8-7,5.
El componente A puede incluirse en kits que comprenden componente A, una composición sistémica o tópica descrita anteriormente, o ambos; e información, instrucciones, o ambos de que el uso del kit proporcionará tratamiento para estados cosméticos y médicos en mamíferos (particularmente seres humanos). La información e 15 instrucciones pueden estar en forma de palabras, imágenes o ambos, y similares. Además, o de manera alternativa, el kit puede comprender el medicamento, una composición, o ambos; e información, instrucciones, o ambos, referentes a métodos de aplicación del medicamento, o de la composición, preferiblemente con el beneficio de tratar o prevenir estados cosméticos y médicos en mamíferos (por ejemplo, seres humanos).
La invención se explicará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos ilustrativos. 20
En los siguientes ejemplos se describen procedimientos para la preparación de las 6-aminoisoquinolinas.
Todas las temperaturas se facilitan en grados centígrados. Los reactivos y materiales de partida se adquirieron de fuentes comerciales o se prepararon siguiendo procedimientos de bibliografía publicada.
A menos que se indique lo contrario, se realizó purificación mediante HPLC, cuando fue apropiado, disolviendo de nuevo el compuesto en un pequeño volumen de DMSO y filtrando a través de un filtro de jeringa de 25 0,45 micrómetros (disco de nailon). Entonces se purificó la disolución usando, por ejemplo, una columna de HPLC de 50 mm Dynamax de Varian con Microsorb Guard-8 C8 de 21,4 mm. Se seleccionó una mezcla de elución inicial típica de MeOH al 40-80%:H2O como apropiada para el compuesto diana. Se mantuvo este gradiente inicial durante 0,5 minutos, después se aumentó hasta MeOH al 100%:H2O al 0% a lo largo de 5 minutos. Se mantuvo MeOH al 100% durante 2 minutos más antes de reequilibrar de vuelta al gradiente de partida inicial. El tiempo de ejecución 30 total típico fue de 8 minutos. Se analizaron las fracciones resultantes, se combinaron según fuera apropiado, y después se evaporaron para proporcionar material purificado.
Se registraron espectros de resonancia magnética protónica (1H-RMN) en un espectrómetro de 1H-RMN Varian INOVA 400 MHz, espectrómetro de 1H-RMN Varian INOVA 500 MHz, espectrómetro de 1H-RMN Bruker ARX 300 MHz, espectrómetro de 1H-RMN Bruker DPX 400 MHz o un espectrómetro de 1H-RMN Bruker DRX 500 MHz. 35 Todos los espectros se determinaron en los disolventes indicados. Aunque los desplazamientos químicos se notifican en ppm a campo más bajo de tetrametilsilano, se indican con referencia al pico de protón residual del pico de disolvente respectivo para 1H-RMN. Las constantes de acoplamiento entre protones se notifican en hercios (Hz). Se realizó HPLC analítica usando una columna de 5 micrómetros C18 125 Å 50 x 4,60 mm Aqua de Phenomenex acoplada con un detector UV VWD de la serie 1100 de Agilent. Como fase acuosa se usa un tampón neutro de BES 40 al 0,1% (p/v), pH 7,1, con LiOH y CH3CN al 1% en H2O. El gradiente inicial fue tampón acuoso de MeOH al 55% que aumentó hasta MeOH al 100% a lo largo de 3 minutos. Se mantuvo MeOH al 100% durante 2 minutos antes de reequilibrarse al gradiente de partida inicial. Se analizaron los espectros a 254 nm. Se obtuvieron espectros de CL-EM usando un instrumento de ESI-EM AQA de Thermofinnigan. Se hicieron pasar las muestras a través de una columna de 5 micrómetros C18 125 Å 50 x 4,60 mm Aqua de Phenomenex. El gradiente inicial fue MeOH al 45 55%:CH3CN al 1% en H2O, que se aumentó hasta MeOH al 100% a lo largo de 3 minutos. Se mantuvo MeOH al 100% durante 2 minutos antes de reequilibrarse al gradiente de partida inicial. La configuración de pulverización para la sonda de EM fue a 350 l/min con una tensión de cono de 25 mV y una temperatura de sonda de 450ºC.
Las siguientes preparaciones ilustran procedimientos para la preparación de productos intermedios y métodos para la preparación de 6-aminoisoquinolinas. 50
Ejemplo 1. Preparación de 2-cloro-N-(isoquinolin-6-il)acetamida (E1)
(Ejemplo de referencia)
Al ácido cloroacético en DMF se le añadieron EDC, DMAP y 6-aminoisoquinolina. Se agitó esta mezcla durante 4 horas. Se lavó la reacción con NaHCO3 (sat.), se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 5%/CH2Cl2) dio 2-cloro-N-(isoquinolin-6-il)acetamida (E1).
Ejemplo 2. Preparación de N-(isoquinolin-6-il)-3-fenilpropanamida (E2) 5
A 6-aminoisoquinolina en DMF enfriada hasta 0ºC se le añadió NaH y se agitó la disolución durante 30 minutos a 0ºC. Después se añadió cloruro de hidrocinamoílo y se agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se extrajo con NaHCO3 (sat.), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La cromatografía en columna (SiO2, hexanos al 10%/EtOAc) dio N-(isoquilin-6-il)-3-fenilpropanamida (E2). 10
Usando en gran medida los procedimientos expuestos en los ejemplos 1-2 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos 3-7.
N.º de ejemplo
R
3
CH3
4
m-CH2-C6H4-OMe
5
6
7
trans-CH=CH-C6H5
Los ejemplos 3 a 7 son ejemplos de referencia.
De manera similar, usando en gran medida los procedimientos expuestos en los ejemplos 1-2 y sustituyendo los 15 materiales de partida apropiados, pueden prepararse los compuestos 8-38.
Los ejemplos 10 y 12 a 30 son ejemplos de referencia.
N.º de ejemplo
R
8, 9, 10, 11, 12
CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH=CH2, CH(CH3)2, C(CH3)3
13, 14, 15
CH2F, CHF2, CF3
16, 17, 18, 19, 20, 21
CH2OH, CH2OMe, CH2OEt, CH2OBn, CH2OAc, CH2OBz
22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30
Los ejemplos 31, 32, 36 y 38 son ejemplos de referencia.
N.º de ejemplo
B X
31
CH2 m-C6H4-Cl
32
CH2 p-C6H4-F
33
CH2-CH2 m-C6H4-CO2Me
34
CH2-CH2 m-C6H4-CONH2
35
CH2-CH2 m-C6H4-CONHMe
36
CH=CH m-C6H4-CO2Me
37
CH2CH2 m-C6H4-CONHBn
38
CH=CH o-C6H4-Cl
Ejemplo 39. Preparación de 2-(isoquinolin-6-ilamino)-2-oxoetil-carbamato de terc-butilo (E39)
(Ejemplo de referencia)
A N-Boc-glicina en DMF se le añadieron EDC, HOBT y 6-aminoisoquinolina. Se agitó esta mezcla durante 8 horas. Se lavó la reacción con NaHCO3 (sat.), se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La 5 cromatografía en columna (SiO2, MeOH/CH2Cl2) dio 2-(isoquinolin-6-ilamino)-2-oxoetil-carbamato de terc-butilo (E39).
Ejemplo 40. Preparación de clorhidrato de 2-amino-N-isoquinolin-6-il-acetamida (E40)
(Ejemplo de referencia)
A 2-(isoquinolin-6-ilamino)-2-oxoetil-carbamato de terc-butilo (E39) en CH2Cl2 se le añadió HCl (4 M) en dioxano y se 10 agitó la disolución durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la reacción para dar diclorhidrato de 2-amino-N-isoquinolin-6-il-acetamida (E40).
Usando en gran medida los procedimientos expuestos en los ejemplos 39-40 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, pueden prepararse los compuestos 41-57.
Los ejemplos 47 a 52 son ejemplos de referencia. 15
N.º de ejemplo
R1 R2 R1-R2 (forman juntos un anillo)
41
H Me -
42
H CH2C6H5 -
43
H p-CH2C6H4OH -
44
H p-CH2C6H4OMe -
45
H CH2CO2Me -
46
H CH2CH2CO2Me -
47
H CH2CONH2 -
48
H CH2CH2CONH2 -
49
Me Me -
50, 51, 52
- -
N.º de ejemplo
X
53
OH
54
OMe
55
NHMe
56
NHC6H5
57
m-NHC6H4-OMe
El ejemplo 53 es un ejemplo de referencia.
Ejemplo 58. Preparación de 2-(bencilamino)-N-(isoquinolin-6-il)acetamida (E58)
(Ejemplo de referencia)
A 2-cloro-N-(isoquinolin-6-il)acetamida (E1) en MeOH se le añadió KI y se calentó la disolución hasta 60ºC durante 5 40 minutos. Se enfrió la mezcla hasta 45ºC y se añadió bencilamina y se agitó a 45ºC. Tras 2-4 horas, se evaporaron los disolventes y se llevó el residuo a EtOAc y se extrajo con NaHCO3 (sat.). Se secaron las fases orgánicas (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía ultrarrápida (SiO2, NH3 (2 M) al 2% en MeOH/MeOH al 3%/CH2Cl2) dio 2-(bencilamino)-N-(isoquinolin-6-il)acetamida purificada (E58).
Ejemplo 59. Ejemplo de N-(isoquinolin-6-il)-2-(3-metoxibencilamino)acetamida (E59) (ejemplo de referencia) 10
A m-clorobenzaldehído en MeOH se le añadió diclorhidrato de 2-amino-N-(isoquinolin-6-il)acetamida (del ejemplo 40) y se ajustó el pH a 5 con DIPEA. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, después se añadió NaCNBH3 y se ajustó el pH a 5,0 con ácido acético. Se agitó la mezcla 12 horas, se extinguió con Na2CO3 (sat.), se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para dar N-(isoquinolin-6-il)-2-(3-15 clorobencilamino)acetamida (E59).
Usando en gran medida los procedimientos expuestos en los ejemplos 58-59 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos 60-63.
Los ejemplos 60 a 63 son ejemplos de referencia.
N.º de ejemplo
n1 n2 R1
60
0 0 p-C6H4-CO2Me
61
0 0 m-C6H4-F
62
0 0 m-C6H4-OAc
63
0 0 m-C6H4-OCF3
De manera similar, usando en gran medida los procedimientos expuestos en los ejemplos 58-59 y sustituyendo los 20 materiales de partida apropiados, pueden prepararse los compuestos 64-86.
Los ejemplos 64 a 83 son ejemplos de referencia.
N.º de ejemplo
n1 n2 R1
64
0 0 p-C6H4-OMe
65
0 0 o-C6H4-Cl
66
0 0 m-C6H4-CONHMe
67
0 0
68
0 0 CH3
69
0 0 m-C6H4-CF3
70
0 0 p-C6H4-F
71
0 0 1,2,4-C6H2-Cl3
72
0 0 1,4-C6H3-Cl2
73
0 0 2,4-C6H3-Cl2
74
0 0
75
0 0
76
0 0
77
0 0
78
0 0
79
1 0 o,p-C6H3-Cl2
80
1 0 m-C6H4-CO2Me
81
1 0 o-C6H4-F
82
1 0 C6H5
83
2 0 C6H5
84
0 1 p-C6H4-Cl
85
0 1 p-C6H4CONHC6H5
86
0 1 o-C6H5
Ejemplo 87. Preparación de isoquinolin-6-ilcarbamato de bencilo (E87)
(Ejemplo de referencia)
A 6-aminoisoquinolina en DMF a -40ºC se le añadió NaH y se calentó la disolución hasta 0ºC durante 30 minutos. Después se añadió cloroformiato de bencilo y se agitó la reacción a 0ºC durante 2 horas. Se extinguió la disolución con AcOH, se vertió en NaHCO3 (sat.) y se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La 5 cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 90%/Hex) dio isoquinolin-6-ilcarbamato de bencilo (E87).
Ejemplo 88. Preparación de 1-bencil-3-(isoquinolin-6-il)urea (E88)
(Ejemplo de referencia)
A 6-aminoisoquinolina en DMF se le añadieron DMAP e isocianato de bencilo y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vertió la mezcla en NaHCO3 (sat.), se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se filtró y 10 se evaporó. La cromatografía ultrarrápida (SiO2, MeOH al 5%/CH2Cl2) proporcionó 1-bencil-3-(isoquinolin-6-il)urea (E88).
Usando en gran medida los procedimientos expuestos en los ejemplos 87-88 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos 89-98.
Los ejemplos 89 a 98 son ejemplos de referencia.
N.º de ejemplo
n X R1
89
0 O p-C6H4-OMe
90
0 NH o-C6H4-CH2C6H5
91
0 NH m-C6H4-CH2C6H5
92
0 NH p-C6H4-CH2C6H5
93
0 NH C6H5
94
0 NH p-C6H4-Cl
95
1 O o-C6H4-Cl
96
1 NH o-C6H4-Cl
97
1 NH
98
2 O -OCH2CH2C6H5
De manera similar, usando en gran medida los procedimientos expuestos en los ejemplos 87-88 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, pueden prepararse los compuestos 99-104.
Los ejemplos 99 a 104 son ejemplos de referencia.
N.º de ejemplo
n X R1
99
0 O C6H5
100
0 O m-C6H4-Cl
101
0 O m-C6H4-F
102
0 NH
103
1 NH m-C6H4-CONHMe
104
1 NH p-C6H4-Cl
Ejemplo 105. Preparación de N-(isoquinolin-6-il)-2-morfolinoacetamida (E105): 5
(Ejemplo de referencia)
A 2-cloro-N-(isoquinolin-6-il)acetamida (E1) en MeOH se le añade KI y se calienta la disolución hasta 60ºC durante 40 minutos. Se enfría la mezcla hasta 45ºC y se añade morfolina y se agita a 45ºC. Tras 2-4 horas, se evaporan los disolventes y se lleva el residuo a EtOAc y se extrae con NaHCO3 (sat.). Se secan las fases orgánicas (Na2SO4), se filtran y se evaporan. La cromatografía ultrarrápida (NH3 (2 M) al 2%/MeOH/MeOH al 3%/CH2Cl2) da N-(isoquinolin-10 6-il)-2-morfolinoacetamida (E105).
Usando en gran medida el procedimiento expuesto en el ejemplo 105 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, pueden prepararse los compuestos 106-116.
Los ejemplos 106 a 116 son ejemplos de referencia.
N.º de ejemplo
X
106
107
108
109
110
111
113
114
115
116
Ejemplo 117. Síntesis de 4-(2-(isoquinolin-6-ilcarbamoil)ciclopropil)-N-(4-fenoxifenil)benzamida: (E117d) (ejemplo de referencia)
Se protegió una suspensión con agitación de ácido 4-formilcinámico (58,3 mmol) en 130 ml de metanol de la atmósfera con un tubo de protección de CaCl2 fijado al extremo de un condensador. Se mantuvo la mezcla de 5 reacción a entre -50 y -45ºC [nieve carbónica/acetona] mientras se añadía cloruro de tionilo (3 equiv.) a lo largo de 1 h usando una bomba de jeringa (velocidad de adición: 0,25 ml/min). Durante la adición, la reacción se volvió más espesa pero continuó agitándose. Tras la adición, se dejó agitar la reacción y llegar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se eliminaron los productos volátiles a presión reducida (evaporador rotatorio). Se añadió diclorometano. Se agitó la reacción y se añadió agua cuidadosamente. Se transfirió la mezcla a un embudo de 10 decantación. Se retiró la fase acuosa y se descartó. Se lavó la fase orgánica consecutivamente con salmuera, NaHCO3 sat. y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se recristalizó el sólido en CH2Cl2/hexanos para proporcionar el éster metílico intermedio.
Se disolvió el éster metílico (9,31 mmol) en 300 ml de acetona, después se diluyó con 75 ml agua. A esta suspensión se le añadieron el ácido sulfámico (1,45 eq.) y clorito de sodio (1,40 eq.). Se agitó la reacción a 15 temperatura ambiente durante tres horas. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se recristalizó el material en EtOAc para dar el ácido intermedio, E117b.
Se pesaron 2,2 eq. de NaH (dispersión al 60% en aceite) y 2,5 eq. de yoduro de trimetilsulfoxonio en un matraz seco bajo nitrógeno. Se añadieron 20 ml de DMSO anhidro y se agitó la reacción una hora a temperatura ambiente. Se 20 añadió gota a gota el ácido intermedio E117b (6,8 mmol), disuelto en 6 ml de DMSO anhidro. Tras 2,5 horas a temperatura ambiente, se vertió la reacción en HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una cantidad mínima de tiosulfato de sodio acuoso y después salmuera. Después se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el ciclopropano
intermedio E117c. Se usó el material E117c sin purificación adicional.
Se disolvió el ciclopropano intermedio (0,95 mmol) en 5 ml de CH2Cl2 anhidro bajo nitrógeno. Se añadieron dos gotas de DMF anhidra seguido por 1,1 eq. de cloruro de oxalilo. Tras 1,5 horas, se añadió esta disolución gota a gota a una disolución de 1,0 eq. de 4-fenoxianilina y 1,2 eq. de Et3N disueltos en 5 ml de CH2Cl2. Se dejó la reacción a temperatura ambiente durante la noche, después se vertió en agua. Se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2. Se 5 secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó la amida intermedia mediante cromatografía ultrarrápida.
Se disolvió la amida intermedia (0,125 mmol) en 1,2 ml de THF/MeOH 3:1. Se añadieron 3 eq. de LiOH.H2O disueltos en 300 l de agua a esta disolución a 0ºC. Se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. Tras una hora, se extinguió la reacción con NH4Cl sat., después se redujo el pH a 3 con HCl 1 N. O bien se recogió el 10 precipitado mediante filtración o bien se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el ácido intermedio. Se usó el material sin purificación adicional.
Se disolvió el ácido intermedio en 1 ml de DMF anhidra bajo nitrógeno. Se añadieron 1,6 eq. de EDC seguido por 0,08 eq. de DMAP y 1,3 eq. de 6-aminoisoquinolina y se dejó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. 15 Se vertió la reacción en agua y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas una vez con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el compuesto final E117d mediante cromatografía ultrarrápida.
Ejemplo 118. Síntesis de 4-(2-(isoquinolin-6-ilcarbamoil)ciclopropil)-N-(piridin-4-il)benzamida (E118) (ejemplo de referencia) 20
Usando los procedimientos en el ejemplo 117, se preparó el producto intermedio 118a. Se suspendieron 1,2 eq. de 6-aminoisoquinolina en 0,5 ml de tolueno en un matraz seco bajo nitrógeno. Se añadieron gota a gota 1,2 eq. de trimetilaluminio 2,0 M en heptano. Tras una hora, todo el material suspendido se había disuelto. Se añadió esta disolución a 0,1 mmol del producto intermedio 118a suspendido en 0,5 ml de tolueno bajo nitrógeno. Se calentó la 25 reacción a 80ºC durante la noche. Se añadió sal de Rochelle ac. sat. a la reacción y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el compuesto E118b mediante cromatografía ultrarrápida.
Ejemplo de referencia uno: El ensayo de malla trabecular porcina (PTM) basado en células.
Se extrajo la sección anterior de ojos porcinos en el plazo de 4 horas post-mortem. Se retiraron el iris y el cuerpo 30 ciliar y se recogieron células de la malla trabecular mediante disección roma. Se sembró tejido de malla trabecular cortado finamente en placas de 6 pocillos recubiertas con colágeno en medio 199 que contenía suero bovino fetal (FBS) al 20%. Tras dos pases a la confluencia, se transfirieron las células a DMEM con bajo contenido en glucosa que contenía FBS al 10%. Se usaron las células entre el pase 3 y el pase 8.
Se sembraron las células en placas de múltiples pocillos de vidrio, recubiertas con fibronectina, el día antes de 35 someter a prueba el compuesto en condiciones de cultivo convencionales. Se añadieron compuestos a las células en presencia de FBS al 1% que contenía DMEM y DMSO al 1%. Cuando se incubaron los compuestos con las células durante el periodo que se determinó que era óptimo, se retiraron los medios y el compuesto y se fijaron las células durante 20 minutos en paraformaldehído libre de metanol al 3%. Se aclararon las células dos veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se permeabilizaron las células con Triton X-100 al 0,5% durante dos 40 minutos. Tras dos lavados adicionales con PBS, se tiñó F-actina con faloidina marcada con Alexa-fluor 488 y se tiñeron los núcleos con DAPI.
Se redujeron los datos a la longitud media de fibras de actina rectas y se normalizaron con respecto a células control tratadas con DMSO (100%) e Y-27632 50 M (0%). Y-27632 es un inhibidor de rho cinasa que se sabe que da como resultado la despolimerización de F-actina en estas células. 45
Ejemplo 119. Preparación de 2-cloro-N-(5-cloro-isoquinolin-6-il)acetamida (E119a) y 3-(2-(5-cloroisoquinolin-6-ilamino)-2-oxoetilamino)-N-metil-benzamida (E119b) (ejemplo de referencia)
A ácido cloroacético en DMF se le añaden EDC, DMAP y 5-cloro-6-aminoisoquinolina. Se agita esta mezcla durante 4 horas. Se lava la reacción con NaHCO3 (sat.), se extrae con EtOAc, se seca (Na2SO4), se filtra y se evapora. La cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 5%/CH2Cl2) da 2-cloro-N-(5-cloro-isoquinolin-6-il)acetamida.
5
A 2-cloro-N-(5-cloroisoquinolin-6-il)acetamida en MeOH se le añade KI y se calienta la disolución hasta 60ºC durante 40 minutos. Se enfría la mezcla hasta 45ºC y se añade 3-amino-N-metilbenzamida y se agita a 45ºC. Tras 2-4 horas o cuando la CCF indica que se ha completado la reacción, se evaporan los disolventes y se lleva el residuo a EtOAc y se extrae con NaHCO3 (sat.). Se secan las fases orgánicas (Na2SO4), se filtran y se evaporan. La cromatografía ultrarrápida (SiO2, NH3 (2 M) en MeOH/MeOH al 3%/CH2Cl2) da 3-(2-(5-cloroisoquinolin-6-ilamino)-2-oxoetilamino)-10 N-metilbenzamida pura.
Usando el procedimiento general mostrado para el ejemplo 119b, pueden sintetizarse los siguientes compuestos a partir de la 6-aminoisoquinolina correspondiente.
Los ejemplos 120 a 135 son ejemplos de referencia.
Ejemplo
R R2 R1
120
3-CONHMe 5-Cl H
121
3-CONHMe 5-Br H
122
3-CONHMe 5-Me H
123
3-CONHMe 5-nPr H
124
3-CONHMe 5-CH=CH2 H
125
3-CONHMe 5-CH2CH=CH2 H
126
3-CONHMe 5,8-diMe H
127
3-CONHMe 7-Me 1-Cl
128
3-COMe 5-Cl H
129
3-COMe 5-Me H
130
3-CO2Me 5-Cl H
131
3-CO2Me 5-Me H
132
3-Cl 5-Cl H
133
3-Cl 5-Me H
134
3-OMe 5-Cl H
135
3-OMe 5-Me H
Ejemplo 136. Preparación de 3-((N-isoquinolin-6-ilsulfamoil)metilamino)-N-metilbenzamida. (E136) 15
(Ejemplo de referencia)
A 6-aminoisoquinolina en DMF a 0ºC se le añade NaH. Tras 30 min, se añade cloruro de clorosulfonilo a la reacción. Tras 2-4 horas a ta o cuando la CCF indica que se ha completado, se extingue la reacción mediante la adición de agua y se extrae con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secan (Na2SO4), se filtran
y se evaporan. La cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 5%/CH2Cl2) da 1-cloro-N-(isoquinolin-6-il)metanosulfonamida.
A 1-cloro-N-(isoquinolin-6-il)metanosulfonamida en MeOH se le añade KI y se calienta la disolución hasta 60ºC durante 40 minutos. Se enfría la mezcla hasta 45ºC y se añade 3-amino-N-metilbenzamida y se agita a 45ºC. Tras 2-5 4 horas o cuando la CCF indica que se ha completado de la reacción, se evaporan los disolventes y se lleva el residuo a EtOAc y se extrae con NaHCO3 (sat.). Se secan las fases orgánicas (Na2SO4), se filtran y se evaporan. La cromatografía ultrarrápida (SiO2, NH3 (2 M) al en MeOH/MeOH al 3%/CH2Cl2) da 3-((N-isoquinolin-6-ilsulfamoil)metilamino)-N-metilbenzamida.
Ejemplos 137-141 10
Usando el procedimiento general mostrado para el ejemplo 136, pueden sintetizarse los siguientes compuestos a partir de la 6-aminoisoquinolina correspondiente.
Ejemplo
R
137
3-CONH2
138
3-COMe
139
3-CO2Me
140
3-Cl
141
3-OMe
Los ejemplos 137-141 son ejemplos de referencia.
Ejemplo 142. Usando el procedimiento general mostrado para el ejemplo 119, se sintetizó el siguiente compuesto a 15 partir de la cicloalquilamina correspondiente.
(Ejemplo de referencia)
N.º de ejemplo
n R
142
2 H
Ejemplos 143-147
Usando el procedimiento general mostrado para el ejemplo 119, pudieron sintetizarse los siguientes compuestos a partir de las cicloalquilaminas correspondientes. 20
N.º de ejemplo
n R
143
1 H
144
2 3-CONHMe
145
2 3-CO2Me
146
2 3-COMe
147
2 3-Cl
Los ejemplos 143-147 son ejemplos de referencia.
Ejemplo 148. Preparación 2-(4-(1-(4-clorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi)-N-(isoquinolin-6-il)-acetamida (E148). (ejemplo de referencia)
Se trató una disolución de azida de 4-acetamidobencenosulfonilo en acetonitrilo con carbonato de cesio y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió 2-oxopropilfosfonato de dimetilo y se agitó durante 1 hora. Después, se añadió una disolución de 2-(4-formilfenoxi)acetato de metilo en MeOH a la reacción y se agitó durante 2 horas adicionales. Se eliminaron los disolventes y se disolvió el residuo en dietil éter y se lavó con agua y 5 salmuera. Se secaron las fases orgánicas (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc/hexanos) dio el alquino correspondiente.
Se trató una disolución de bromuro de 4-clorobencilo en acetona con NaN3 y se sometió a reflujo durante 3 horas. Se concentraron las reacciones al 50% y se diluyeron con disolución saturada de cloruro de sodio. Después se extrajo la reacción con Et2O, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 1-(azidometil)-4-10 clorobenceno.
Se cargó un vial de reacción para microondas de 5 ml con 2-(4-etinilfenoxi)acetato de metilo, 1-(azidometil)-4-clorobenceno, t-BuOH, virutas de cobre y sulfato de cobre. Se calentó la reacción en condiciones de microondas a 125ºC durante 25 minutos. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. Se extrajo la reacción con CH2Cl2. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se 15 concentraron. La cromatografía ultrarrápida (SiO2, hexanos/EtOAc) dio 2-(4-(1-(4-clorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi)-N-(isoquinolin-6-il)-acetamida (E148).
Ejemplo 149. Preparación de 2-(4-(1-bencil-1H-tetrazol-5-il)fenoxi-N-(isoquinolin-6-il)acetamida (E149) (ejemplo de referencia)
20
Se trató una mezcla de 4-cianofenol y bromoacetato de metilo en CH3CN con K2CO3 y se sometió a reflujo durante 18 horas. Después se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se concentró. Se repartió el residuo entre EtOAc y H2O y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida (SiO2, hexanos/EtOAc) dio 2-(4-cianofenoxi)acetato de metilo puro.
Se trató una disolución de 2-(4-cianofenoxi)acetato de metilo en DMF con NaN3 y NH4Cl y se agitó en un baño de 25 aceite a 80ºC durante 18 horas. Después, se vertió la mezcla en H2O y se extrajo con Et2O. Se acidificó la fase acuosa a pH 2-3 con HCl y se recogió el precipitado para dar 2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenoxi)acetato de metilo.
Se trató una disolución de 2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenoxi)acetato de metilo en acetona con trietilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió bromuro de bencilo y se agitó durante 18 horas a 60ºC. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de fase inversa para dar 2-(4-(1-(4-30 clorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi)-N-(isoquinolin-6-il)-acetamida (E149).
Usando en gran medida los procedimientos expuestos en los ejemplos 148-149 y sustituyendo el material de partida apropiado, se prepararon los compuestos 150-153.
N.º de ejemplo
A X
150
m-CH2-C6H4-F
151
m-CH2-C6H4-OMe
152
o-CH2-C6H4-CH3
153
m-CH2-C6H4-OMe
Los ejemplos 150-153 son ejemplos de referencia.
Ejemplo 154.
Usando en gran medida el procedimiento expuesto en los ejemplos 117 y 118 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos 154-157. 5
Los ejemplos 154-157 son ejemplos de referencia.
Ejemplo
Ar
154
Ph-
155
156
157
Ejemplo 158-169.
Usando esencialmente el procedimiento expuesto en los ejemplos 117 y 118 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, pueden prepararse los compuestos 158-169.
Los ejemplos 158-167 son ejemplos de referencia. 10
Ejemplo
Ar
158
m-F-C6H4
159
m-MeO-C6H4
160
m-COOMe-C6H4
161
2-piridilo
162
3-piridilo
163
4-piridilo
164
165
166
167
Ejemplo 168. Síntesis de (1S,2S)-N-(isoquinolin-6-il)-2-fenilciclopropano-carboxamida: (E168) (ejemplo de referencia)
Se obtiene el compuesto del título tal como se describe en el ejemplo 117.
Ejemplo 169. Síntesis de (1R,2R)-N-(isoquinolin-6-il)-2-fenilciclopropano-carboxamida (E169) (ejemplo de referencia) 5
Se obtiene el compuesto del título tal como se describe en el ejemplo 117.
Los materiales no racémicos quirales descritos en estos ejemplos pueden obtenerse siguiendo las referencias expuestas en el presente documento: Resolution of trans-phenylcyclopropane carboxylic acids via the quinine salt: Inouye, Y.; Sugita, T.; Walborsky, H. M. Tetrahedron 1964, 20, 1695; Webster, F. X.; Zeng, X.; Silverstein, R. M. J. 10 Org. Chem. 1982, 47, 5225, y referencias citadas en las mismas. Referencia para la resolución de ácidos trans-fenilciclopropano-carboxílicos a través de separación en una columna de HPLC quiral: Penmetsa, K. V.; Reddick, C. D.; Fink, S. W.; Kleintop, B. L.; DiDonato, G. C.; Volk, K. J.; Klohr, S. E. J. Liq. Chrom. & Rel. Technol. 2000, 23, 831., y referencias citadas en la misma.
Ejemplos 170-178. 15
Usando en gran medida el procedimiento expuesto en los ejemplos 117 y 118 pero sustituyendo la ciclopropanación por una hidrogenación y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos 170-178.
Ejemplo
Ar
170
o-NH2Ph-
171
172
173
174
175
176
177
178
Ejemplo 179-186.
Usando en gran medida el procedimiento expuesto en los ejemplos 117 y 118 pero sustituyendo la ciclopropanación por una hidrogenación y sustituyendo los materiales de partida apropiados, pueden prepararse los compuestos 179-186.
5
Ejemplo
Ar
179
p-F-C6H4
180
m-CN-C6H4
181
m-CF3-C6H4
182
m-NMe2-C6H4
183
o-F-C6H4
184
p-SMe-C6H4
185
186
Ejemplo 187-188.
Usando en gran medida el procedimiento expuesto en los ejemplos 117 y 118 pero eliminando la etapa de ciclopropanación y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos 187 y 188.
Los ejemplos 187-188 son ejemplos de referencia.
Ejemplo
Ar
187
meta-NH2Ph-
188
Ejemplos 189-198.
Usando en gran medida el procedimiento expuesto en los ejemplos 117 y 118 pero eliminando la etapa de ciclopropanación y sustituyendo los materiales de partida apropiados, pueden prepararse los compuestos 189-198.
Los ejemplos 189-198 son ejemplos de referencia. 5
Ejemplo
Ar
189
m-Cl-C6H4
190
p-COOMe-C6H4
191
2-furano
192
3-furano
193
2-tiofeno
194
3-tiofeno
195
p-COMe-C6H4
196
m-NO2-C6H4
197
m-NH2-C6H4
198
m-OAc-C6H4
Ejemplos 199-204.
Usando en gran medida el procedimiento expuesto en los ejemplos 117 y 118 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, pueden prepararse los compuestos 199-204.
Los ejemplos 199-204 son ejemplos de referencia.
Ejemplo
Ar B
199
Ph-
200
Ph-
201
Ph- -C≡C-
202
Ph- C≡C-CH2
203
Ph- trans-CH2-CH=CH-
204
Ph- trans-CH=CH-CH2-
Ejemplo 205. Síntesis de (E)-N-(isoquinolin-6-il)-3-(4-(2-fenilacriloil)fenil)acrilamida (E205) (ejemplo de referencia) 10
Se cargó un matraz de fondo redondo equipado con un condensador y una barra de agitación con bencil 4-bromofenil cetona (27 mmol), acetato de sodio (1,2 eq.), acrilato de terc-butilo (1,2 eq.) y N-metilpirrolidinona (NMP) (35 ml). En un matraz separado, se disolvieron 22,5 mg de Pd(OAc)2 en 50 ml de NMP. Se añadieron 6,75 ml de esta disolución a la reacción (al 0,05% molar). Se calentó la mezcla de reacción hasta 135ºC durante 40 minutos. 5 Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se extinguió la reacción con agua, después se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se filtró esta disolución a través de Celite para eliminar el catalizador, después se concentró para dar el éster intermedio E205b. Se usó el material sin purificación adicional.
Se disolvió el éster intermedio E205b en anhídrido acético (4 eq.), después se añadió N,N,N’,N’-10 tetrametildiaminometano (2,5 eq.) gota a gota a través de una jeringa. Tras 40 minutos, se añadió NaHCO3 sat. y se extrajo la mezcla resultante con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaHCO3 sat., HCl 1 N y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. Se purificó el compuesto mediante cromatografía en columna para dar el alqueno intermedio E205c.
Se disolvió el alqueno intermedio E205c (13,8 mmol) en DCM y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 15 ml de ácido 15 trifluoroacético y se agitó la reacción a 0ºC durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporaron los disolventes y se suspendió el residuo sólido en éter. La filtración dio el ácido intermedio.
Se disolvió el ácido intermedio (0,14 mmol) en 0,8 ml de DMF anhidra bajo nitrógeno. Se añadieron 1,6 eq. de EDC seguido por 0,08 eq. de DMAP y 1,3 eq. de 6-aminoisoquinolina y se dejó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vertió la reacción en agua y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas 20 una vez con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el compuesto mediante cromatografía ultrarrápida.
Ejemplo 206. Síntesis de (E)-N-(isoquinolin-6-il)-3-(4-(1-fenilciclopropanocarbonil)fenil)acrilamida (E206) (ejemplo de referencia)
25
Usando el procedimiento expuesto en el ejemplo 205, se preparó el producto intermedio E206a.
Se pesaron 2,2 eq. de NaH (dispersión al 60% en aceite) y 2,5 eq. de yoduro de trimetilsulfoxonio en un matraz seco bajo nitrógeno. Se añadió DMSO anhidro y se agitó la reacción una hora a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota el ácido intermedio E206a (0,36 mmol), disuelto en DMSO anhidro. Tras 5 minutos a temperatura ambiente, se vertió la reacción en HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una cantidad 30 mínima de tiosulfato de sodio acuoso y después salmuera. Después se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el ciclopropano intermedio. Se purificó el material mediante cromatografía ultrarrápida para dar el ácido intermedio.
Se disolvió el ácido intermedio (0,12 mmol) en DMF anhidro bajo nitrógeno. Se añadieron 1,6 eq. de EDC seguido por 0,08 eq. de DMAP y 1,3 eq. de 6-aminoisoquinolina y se dejó la reacción a temperatura ambiente durante 35 3 horas. Se vertió la reacción en agua y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas una vez
con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el compuesto E206b mediante cromatografía ultrarrápida.
Ejemplo 207. Síntesis de ácido (2R)-2-amino-3-(3-(4-((E)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxoprop-1-enil)fenil)-3-oxo-2-fenilpropiltio)propanoico (E207)
5
Se suspendieron el producto intermedio E207a y (L)-cistina en tampón fosfato/ACN 2:1. Se añadió NaOH y se agitó la reacción a temperatura ambiente. Cuando se completó la reacción mediante CL/EM, se ajustó el pH a 6. Se recogió mediante filtración el precipitado que se formó.
Ejemplo 208. Síntesis de N-(isoquinolin-6-il)-3-(4-(3-fenilpropanamido)fenil)propanamida (E208b)
10
Se enfrió una disolución de ácido 3-(4-aminofenil)propiónico en metanol hasta 0ºC. Se añadió cloruro de tionilo gota a gota. Tras la adición, se calentó la reacción hasta 40ºC durante la noche. Se concentró la reacción para proporcionar el éster metílico intermedio que se usó sin purificación adicional.
Se disolvió el éster intermedio (0,115) en THF anhidro bajo nitrógeno. Se añadió EDC seguido por DMAP y ácido hidrocinámico. Se dejó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la reacción en agua y se 15 extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas una vez con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el compuesto mediante cromatografía ultrarrápida para dar la amida intermedia (E208a).
Se disolvió la amida intermedia (E208a) en THF/MeOH 3:1. Se añadió LiOH.H2O disuelto en agua a esta disolución a 0ºC. Se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. Tras una hora, se extinguió la reacción con NH4Cl sat., 20 después se redujo el pH a 3 con HCl 1 N. Se recogió el precipitado mediante filtración o se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el ácido intermedio. Se usó el material sin purificación adicional.
Se disolvió el ácido intermedio en DMF anhidra bajo nitrógeno. Se añadieron 1,6 eq. de EDC seguido por 0,08 eq. de DMAP y 1,3 eq. de 6-aminoisoquinolina y se dejó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió 25 la reacción en agua y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas una vez con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el compuesto (E208b) mediante cromatografía ultrarrápida.
Ejemplo 209. Síntesis de N-(4-(3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropil)fenil)-4-metoxibenzamida (E209)
Se obtuvo el compuesto del título tal como se describió en el ejemplo 208.
Ejemplo 210. Síntesis de N-(isoquinolin-6-il)-3-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)propanamida (E110)
Se realizaron las etapas uno, tres y cuatro como en el ejemplo 208. Se realizó la etapa dos de la siguiente manera: 5 A 3-(4-aminofenil)propanoato de metilo en DMF se le añadieron DMAP e isocianato de 3-trifluorometilfenilo y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vertió la mezcla en NaHCO3 (sat.), se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. Se purificó el compuesto E210b mediante cromatografía ultrarrápida.
Ejemplo 211. Síntesis de (E)-3-(4-(3-(2-fluoro-5-metilfenil)ureido)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)acrilamida (E211) (ejemplo 10 de referencia)
Se obtuvo el compuesto del título tal como se describió en el ejemplo 210.
Ejemplo de referencia dos:
Ensayo de actividad farmacológica para glaucoma. 15
Puede demostrarse la actividad farmacológica para glaucoma usando ensayos diseñados para someter a prueba la capacidad de los compuestos objeto para reducir la presión intraocular. En la siguiente referencia se describen ejemplos de tales ensayos: C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, y U. Hacksell, “Derivatives of 17-Phenyl-18, 19, 20-trinorprostaglandin F2 Isopropyl Ester: Potential Anti-glaucoma Agents”, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 38 (2) 1995, págs. 289-304. 20
Ejemplo 212
Se preparan composiciones farmacéuticas tópicas para reducir la presión intraocular mediante métodos convencionales y se formulan de la siguiente manera:
Constituyente
Cantidad (% en peso)
Derivado de 6-aminoisoquinolina
0,50
Dextrano 70
0,1
Hidroxipropilmetilcelulosa
0,3
Cloruro de sodio
0,77
Cloruro de potasio
0,12
EDTA de disodio
0,05
Cloruro de benzalconio
0,01
HCl y/o NaOH
pH 7,0-7,2
Agua purificada
c.s. para el 100%
Se usa un compuesto según esta invención como derivado de 6-aminoisoquinolina. Cuando se administra la composición por vía tópica a los ojos una vez al día, la composición anterior reduce la presión intraocular en un 5 paciente que padece glaucoma.
Ejemplo 213 (ejemplo de referencia)
Se repite el ejemplo 212 usando ácido (2R)-2-amino-3-(3-(4-((E)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxoprop-1-enil)fenil)-3-oxo-2-fenilpropiltio)propanoico (E207) según esta invención. Cuando se administra como colirio 4 veces al día, la composición anterior reduce sustancialmente la presión intraocular y sirve como agente neuroprotector. 10
Ejemplo 214 (ejemplo de referencia)
Se repite el ejemplo 212 usando 2-(bencilamino)-N-(isoquinolin-6-il)acetamida (E58) según esta invención. Cuando se administra como colirio dos veces al día, la composición anterior reduce sustancialmente la presión intraocular.
Ejemplo 215 (ejemplo de referencia)
Se repite el ejemplo 212 usando 2-cloro-N-(isoquinolin-6-il)acetamida (E1) según esta invención. Cuando se 15 administra como colirio dos veces al día, la composición anterior reduce sustancialmente los síntomas alérgicos y alivia el síndrome de ojo seco.
Ejemplo 216 (ejemplo de referencia)
Se repite el ejemplo 212 usando diclorhidrato de 2-amino-N-isoquinolin-6-il-acetamida (E40) según esta invención. Cuando se administra como colirio según se necesite, la composición anterior reduce sustancialmente la hiperemia, 20 el enrojecimiento y la irritación ocular.
Ejemplo 217 (ejemplo de referencia)
Se repite el ejemplo 212 usando N-(isoquinolin-6-il)-2-(3-metoxibencilamino)acetamida (E59) según esta invención. Cuando se administra como colirio 4 veces al día, la composición anterior reduce sustancialmente la presión intraocular y sirve como agente neuroprotector. 25
Ejemplo 218 (ejemplo de referencia)
Se repite el ejemplo 212 usando 3-((N-isoquinolin-6-ilsulfamoil)metilamino)-N-metilbenzamida (E136) según esta invención. Cuando se administra como colirio dos veces al día, la composición anterior reduce sustancialmente la presión intraocular.
Ejemplo 219 (ejemplo de referencia) 30
Se repite el ejemplo 212 usando isoquinolin-6-ilcarbamato de bencilo (E87) según esta invención. Cuando se administra como colirio dos veces al día, la composición anterior reduce sustancialmente los síntomas alérgicos y alivia el síndrome de ojo seco.
Ejemplo 220 (ejemplo de referencia)
Se repite el ejemplo 213 usando 1-bencil-3-(isoquinolin-6-il)urea (E88) según esta invención. Cuando se administra 35 como colirio según se necesita, la composición anterior reduce sustancialmente los síntomas alérgicos.
Ejemplo 221 (ejemplo de referencia)
Se repite el ejemplo 213 usando N-(isoquinolin-6-il)-2-morfolinoacetamida (E105) según esta invención. Cuando se administra como colirio según se necesita, la composición anterior reduce sustancialmente la hiperemia, el
enrojecimiento y la irritación ocular.
Ejemplo 222 (ejemplo de referencia)
Se repite el ejemplo 213 usando 4-(2-(isoquinolin-6-ilcarbamoil)ciclopropil)-N-(piridin-4-il)benzamida (E118) según esta invención. Cuando se administra como colirio dos veces al día o según se necesita, la composición anterior reduce sustancialmente la presión intraocular. 5
Ejemplo 223 (ejemplo de referencia)
Se repite el ejemplo 213 usando 3-(2-(5-cloroisoquinolin-6-ilamino)-2-oxoetilamino)-N-metilbenzamida (E119b) según esta invención. Cuando se administra como colirio dos veces al día o según se necesita, la composición anterior reduce sustancialmente la presión intraocular.
10

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto según la fórmula (I):
    en la que A es –CH(R10)CH2- o -CH2CH(R10)-, en el que R10 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4 o amino no sustituidos; 5
    en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; y
    en la que R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil C1-C4-arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-heteroarilo, carbonilo, carbonilamino, 10 tioalquilo, sulfonilo, sulfonilamino, acilo o carboxilo.
  2. 2. Al menos un compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la modulación de la acción de una cinasa en una célula, un tejido o un mamífero vivo que comprende administrar a o poner en contacto con la célula, el tejido o el mamífero al menos un compuesto según la reivindicación 1 o aumentar la eficacia de otro agente terapéutico en una célula, tejido o mamífero vivo que comprende administrar a o poner en contacto 15 con la célula, el tejido o el mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según la reivindicación 1.
  3. 3. Compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que la cinasa afectada es tirosina cinasa.
  4. 4. Compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que la cinasa afectada es ROK-I, ROK-II, PKA, PKC, CAM cinasas, GRK-2, GRK-3, GRK-5 o GRK 6. 20
  5. 5. Derivado de 6-aminoisoquinolina según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un estado que comprende administrar a un sujeto que necesita el tratamiento una cantidad segura y eficaz de un derivado de 6-aminoisoquinolina, en el que el estado se selecciona del grupo que consiste en enfermedad ocular, trastorno óseo, obesidad, enfermedad cardiaca, enfermedad hepática, enfermedad renal, pancreatitis, cáncer, infarto de miocardio, alteración gástrica, hipertensión, control de la fertilidad, congestión nasal, 25 trastorno de la vejiga neurogénica, trastorno gastrointestinal y trastorno dermatológico.
  6. 6. Compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que el derivado es según la fórmula I de la reivindicación 1, y en el que A es –CH(R10)CH2- o CH2CH(R10)- y R10 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4 o amino no sustituidos.
  7. 7. Compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que el estado comprende enfermedad ocular. 30
  8. 8. Compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que el estado comprende glaucoma o una enfermedad ocular neurodegenerativa.
  9. 9. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose dicho compuesto de los siguientes:
    N-(isoquinolin-6-il)-3-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)propanamida 35
    4-(3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropil)-N-fenilbenzamida
    3-(4-(4-(benzo[d)[1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazina-1-carbonil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida
    5
    N-(isoquinolin-6-il)-3-(4-(3-fenilpropanamido)fenil)propanamida
    N-(4-(3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropil)fenil)-4-metoxibenzamida
    4-(3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropil)-N-(3-fenoxifenil)benzamida
    4-(3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxopropil)-N-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)benzamida
    N-(isoquinolin-6-il)-3-(4-(N-piridin-4-ilsulfamoil)fenil)propanamida
    N-(isoquinolin-6-il)-3-(4-(N-fenilsulfamoil)fenil)propanamida
    N-(isoquinolin-6-il)-3-(4-(N-fenetilsulfamoil)fenil)propanamida
    N-(isoquinolin-6-il)-3-(4-(N-(piridin-2-ilmetil)sulfamoil)fenil)propanamida
    N-(isoquinolin-6-il)-3-fenilpropanamida 10
    N-(isoquinolin-6-il)-3-(tiofen-2-il)propanamida.
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