ES2532402T3 - Métodos de preparación de derivados de quinazolinona - Google Patents

Métodos de preparación de derivados de quinazolinona Download PDF

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    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
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Abstract

Un método para la preparación de un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** y los solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre alcoxi, alquilo, amido, ariloxi, cicloalquilo, halógeno, heterociclilo, hidrógeno y nitro; R6 se selecciona entre alquilo, alcoxi, y halógeno; R5 es hidrógeno, o R5 y R6 se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos, para formar un anillo seleccionado entre arilo, cicloalquilo, y heterociclilo; R8 se selecciona entre alquilo, alcoxi, y halógeno; W es C o N, donde si W es N, p es 0, y si W es C, p es 1; que comprende a) hacer reaccionar un aldehído de Fórmula II:**Fórmula** en donde R5, R6 y R8 se definen como antes, con carbonato de etileno para formar un compuesto de Fórmula III:**Fórmula** b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con un compuesto de Fórmula IV:**Fórmula** en donde R1, R2, R3 y R4 se definen como antes, para formar el compuesto de Fórmula I.

Description

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DESCRIPCIÓN
Métodos de preparación de derivados de quinazolinona
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 61/075.952, presentada el 26 de Junio de 2008.
La presente descripción se refiere a métodos para la preparación de derivados de quinazolinona, que son útiles para la regulación de la expresión de la apolipoproteína AI (ApoA-I) y en el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares y estados de enfermedad relacionados, tales como, por ejemplo, la aterosclerosis.
Los datos epidemiológicos demuestran una relación inversa entre los niveles circulantes de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y la incidencia de aterosclerosis clínicamente significativa. Cada incremento de 1 mg/dL en el nivel en suero de C-HDL se asocia con una reducción de 2-3% en el riesgo cardiovascular; una reducción de 1% en el C-LDL redujo el riesgo cardiovascular en 2% (Gordon et al. (1997) Am. J. Med. 62, 707-714). La evidencia experimental apoya adicionalmente el efecto protector de C-HDL contra las enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, en sujetos con niveles bajos de C-HDL, la administración de gemfibrozilo dio lugar a un aumento de 6% en el nivel de C-HDL y una correspondiente reducción de 22% de la enfermedad coronaria (CHD) (Rubins et al. (1999) N. Engl. J. Med. 341, 410-418). Las observaciones en los trastornos genéticos asociados con niveles bajos de C-HDL, debido a la reducción de la expresión de ApoA-I también indican un vínculo entre el riesgo elevado de CHD y bajo nivel de C-HDL.
El C-HDL parece ejercer su efecto anti-aterogénico por la mediación del transporte inverso de colesterol (RCT), en el que el colesterol es reclutado de los tejidos periféricos y transportado al hígado. Además, el C-HDL también posee propiedades biológicas pleiotrópicas que contribuyen a sus efectos antiaterogénicos, tales como actividades antiinflamatoria, anti-oxidante, y anti-trombótica. El C-HDL existe en dos formas principales, una que contiene tanto apolipoproteína AI (ApoA-I) como apolipoproteína A-II (ApoA-II), y otra que contiene ApoA-I sin ApoA-II (Schultz et al. (1993) Nature 365, 762-764). El efecto cardioprotector de C-HDL es principalmente, pero no exclusivamente, atribuible a ApoA-I.
Los datos clínicos y experimentales sugieren que la producción de ApoA-I es un determinante importante del C-HDL circulante. Por ejemplo, las personas con hiperalfalipoproteinemia familiar (ApoA-I elevada) parecen estar protegidas de la aterosclerosis, mientras que las deficientes en ApoA-I (hipoalfalipoproteinemia) muestran una enfermedad cardiovascular acelerada. Además, diversas manipulaciones experimentales para aumentar la producción de ApoA-I se asocian con una aterogenicidad reducida. Por ejemplo, la ApoA-I humana es protectora en modelos de animales transgénicos (Shah et al. (1998) Circulation 97, 780-785; Rubin et al. (1991) Nature 353, 265-267), y el tratamiento con ApoA-IMilano evita las lesiones ateroscleróticas y conduce a la regresión de las placas ateroscleróticas en pacientes humanos (Nissen et al. (2003) JAMA 290, 2292-2300). Otras líneas de investigación demuestran que la ApoA-I juega un papel en la mejora del transporte inverso del colesterol, la atenuación del estrés oxidativo, el aumento de la actividad paraoxonasa, la mejora de la actividad anticoagulante, y el aumento de la actividad antiinflamatoria (Andersson (1997) Curr. Opin. Lipidol. 8, 225-228). Por consiguiente, la ApoA-I es una diana atractiva para la intervención terapéutica.
Los agentes terapéuticos disponibles en la actualidad que aumentan la concentración plasmática de ApoA-I, por ejemplo, ApoA-I recombinantes o péptidos que imitan ApoA-I, tienen inconvenientes potenciales con respecto a, por ejemplo, la estabilidad durante el almacenamiento, la liberación del producto activo, y la media vida in vivo. De este modo, los compuestos de molécula pequeña que regulan al alza la producción de ApoA-I endógena, tales como, por ejemplo, los reguladores al alza de la expresión de ApoA-I, serían atractivos como nuevos agentes terapéuticos para las enfermedades cardiovasculares.
Los métodos de la presente invención proporcionan procedimientos mejorados para preparar reguladores al alza de la expresión de ApoA-I. Para los compuestos descritos de fórmulas I, VI y VIII, la alquilación del material de partida fenólico con carbonato de etileno, en lugar de los agentes alquilantes de los procedimientos conocidos, es más eficaz, y por lo tanto menos costosa a gran escala. Los procedimientos de acoplamiento de la invención descritos en la presente memoria para formar las quinazolinonas dan como resultado niveles más bajos de impurezas y un mayor rendimiento de los compuestos finales.
Definiciones
Se debe observar que, según se utiliza en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno", "una" y "el", "la" incluyen los referentes en plural a menos que el contenido indique claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a un método que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos. También se debe observar que el término "o" se emplea generalmente en su sentido que incluye "y/o" a menos que el contenido indique claramente lo contrario. A menos que se especifique lo contrario, los grupos químicos se refieren a sus formas sustituidas y no sustituidas.
Se pretende que los términos "compuesto de Fórmula I", "compuesto de Fórmula VI", y "compuesto de Fórmula VIII" incluyan cualquier estereoisómero, tautómero, y/o sal farmacéuticamente aceptable según se define en la presente
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memoria. Los compuestos de Fórmula I, Fórmula VI, y la Fórmula VIII incluyen también formas cristalinas y amorfas de esos compuestos, incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales, y formas amorfas de los compuestos, así como mezclas de los mismos. "Forma cristalina", "polimorfo", y "forma novedosa" se pueden usar indistintamente en la presente memoria, y se pretende que incluyan todas las formas cristalinas y amorfas del compuesto, incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales, y formas amorfas, así como mezclas de los mismos, a menos que se haga referencia a un forma cristalina o amorfa concreta. Los compuestos de Fórmula I, Fórmula VI, y Fórmula VIII también incluyen las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos citados, incluyendo quelatos, complejos no covalentes, profármacos, y mezclas de los mismos.
Como se señaló anteriormente, los profármacos también entran dentro del alcance de los compuestos de Fórmula I, Fórmula VI, y Fórmula VIII. En algunas realizaciones, los "profármacos" descritos en la presente memoria incluyen cualquier compuesto que se convierte en un compuesto de Fórmula I, Fórmula VI y/o Fórmula VIII cuando se administra a un paciente, p. ej., tras el procesamiento metabólico del profármaco. Los ejemplos de profármacos incluyen derivados de grupos funcionales, tales como un grupo ácido carboxílico, en los compuestos de Fórmula I, de Fórmula VI y/o de Fórmula VIII. Los profármacos ilustrativos de un grupo de ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácidos carboxílicos tales como ésteres alquílicos, ésteres hidroxialquílicos, ésteres arilalquílicos y ésteres ariloxialquílicos.
Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. Se pretende que los términos "compuesto de Fórmula I", "compuesto de Fórmula VI", y "compuesto de Fórmula VIII" incluyan los solvatos de los compuestos. Del mismo modo, "sales" incluye solvatos de las sales. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, incluyendo monohidratos y hemi-hidratos.
Un "quelato" está formado mediante la coordinación de un compuesto con un ion metálico en dos (o más) puntos. Se pretende que el término "compuesto" incluya los quelatos de los compuestos. Del mismo modo, "sales" incluye quelatos de sales.
Un "complejo no covalente" se forma por la interacción de un compuesto y otra molécula en donde no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la complejación puede producirse a través de interacciones de van der Waals, enlaces de hidrógeno, e interacciones electrostáticas (también denominado enlace iónico). Tales complejos no covalentes están incluidos en el término "compuesto '.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en forma de tautómeros y se pretende que ambas formas tautómeras estén incluidas en el alcance de la invención, incluso aunque solo se represente una estructura tautomérica. Por ejemplo, se entiende que cualquier afirmación sobre el compuesto A de más abajo incluye la estructura tautomérica B y viceversa, así como las mezclas de las mismas.
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Según se utilizan en la presente memoria, los términos tienen el significado proporcionado en la Publicación de Patente de los Estados Unidos Núm. 2006/0205767 en las págs. 3-7, cuya descripción se incorpora a la presente memoria como referencia. El término "radical" utilizado en estas definiciones se refiere a un grupo sustituyente o a un grupo variable.
Además, el término "imido" se refiere a un grupo que tiene la estructura -C(O)NC(O)-Rz, donde Rz se puede seleccionar entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, y heterociclilo.
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Una realización proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula I:
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y los solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre alcoxi, alquilo, amido, ariloxi, cicloalquilo,
5 halógeno, heterociclilo, hidrógeno y nitro; R6 se selecciona entre alquilo, alcoxi, y halógeno; R5 es hidrógeno, o R5 y R6 se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos, para formar un
anillo seleccionado entre arilo, cicloalquilo, y heterociclilo; R8 se selecciona entre alquilo, alcoxi y halógeno; 10 W es C o N, donde si W es N, p es 0, y si W es C, p es 1; que comprende a) hacer reaccionar un aldehído de Fórmula II:
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en donde R5, R6 y R8 se definen como antes, con carbonato de etileno para formar un compuesto de Fórmula III:
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b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con un compuesto de Fórmula IV:
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en donde R1, R2, R3 y R4 se definen como antes, para formar el compuesto de Fórmula I. En una realización, R1 y R3 se pueden seleccionar cada uno independientemente entre alcoxi, alquilo, halógeno, e
hidrógeno. En otra realización, R1 y R3 se pueden seleccionar cada uno independientemente entre cloro, hidrógeno, metoxi, y metilo. En una realización adicional, R1 y R3 pueden ser cada uno metoxi. En una realización, R2 se puede seleccionar entre bromo, hidrógeno, metoxi, y metilamido. En una realización
adicional, R2 puede ser hidrógeno. En una realización, W puede ser N. En otra realización, W puede ser C y R4
puede ser hidrógeno. En una realización, R6 se puede seleccionar entre cloro, metoxi, y metilo. En otra realización, R6 puede ser metilo. En otra realización, R6 y R8 se pueden seleccionar cada uno independientemente de alquilo y halógeno. En una realización, R8 se puede seleccionar entre cloro, metoxi, y metilo. En una realización adicional, R6 y R8 pueden ser cada uno metilo.
En una realización, el compuesto de Fórmula I se puede seleccionar entre: 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)ona; 2-(3-cloro-4-(2-hidroxietoxi)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido [2,3-d]pirimidin-4(3H)ona; N-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)acetamida; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetilquinazolin-4(3H)ona; 5,7-dicloro-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6-metoxiquinazolin-4(3H)ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5-metoxiquinazolin-4(3H)ona; 6-bromo-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)ona; y 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3-metilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, y los solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, el compuesto de Fórmula I es 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)
ona, o un solvato, hidrato, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se puede llevar a cabo una etapa de reacción a gran escala. En una realización, "gran escala" se refiere al uso de al menos 50 gramos de una sustancia de partida, intermedio o reactivo, tal como el uso de al menos 100 gramos, al menos 500 g, al menos 1 kg, al menos 10 kg , al menos 25 kg, al menos 50 kg, al menos 100 kg, al menos 250 kg, o al menos 500 kg.
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En una realización, el aldehído de Fórmula II:
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se puede combinar con carbonato de etileno en un disolvente, tal como dimetilformamida, diclorometano, isopropanol, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, xileno y agua, y agitar a temperatura elevada, tal como 110°C, para formar el compuesto alquilado de Fórmula III. Este compuesto se puede purificar por cristalización en, por ejemplo, diclorometano/heptano. El uso de carbonato de etileno permite un mejor control del procedimiento de alquilación y es mucho más rentable que otros métodos conocidos.
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Fórmula III
El compuesto de Fórmula III se puede combinar después con un compuesto de Fórmula IV en N,N-dimetilacetamida (DMAC). Otros disolventes adecuados incluyen acetonitrilo, benceno y metanol.
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A continuación se puede añadir bisulfito de sodio en porciones, tal como porciones de una tercera parte, calentando,
p. ej., a aproximadamente 115°C. Se puede añadir un ácido, tal como monohidrato de ácido p-toluenosulfónico, con
15 la primera porción de bisulfito de sodio. La reacción se puede agitar a continuación durante al menos aproximadamente 90 minutos, tal como 90-105 minutos, entre la adición de las porciones. La adición gradual de las porciones a lo largo de un período de al menos 4 horas reduce significativamente la cantidad de impurezas presentes en el compuesto final de Fórmula I, algunas de las cuales son de otro modo difíciles de eliminar durante la fase de purificación del procedimiento.
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Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se puede enfriar y el producto resultante se puede recristalizar en, por ejemplo, DMAC/heptano. Alternativamente, el producto no purificado se puede triturar con acetona. En otra realización, se puede omitir esta primera etapa de purificación. Después de la primera etapa de purificación, el producto se puede recristalizar a continuación en etanol/agua para proporcionar el compuesto de Fórmula I.
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En una realización adicional, el compuesto de Fórmula I se puede tratar con un isocianato de Fórmula V
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y una base, tal como trietilamina o base de Hunig, para formar un compuesto carbamato de Fórmula VI.
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En una realización, R9 se puede seleccionar de entre alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo. En otra realización, R9 puede ser arilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alcoxi, alquilo, y halógeno. En otra realización, el compuesto de Fórmula VI es ciclohexilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo, o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del
15 mismo.
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En otra realización, el compuesto de Fórmula I se puede tratar con un reactivo para formar un grupo eliminable R10, como se muestra en la Fórmula VII. El grupo eliminable R10 se puede seleccionar entre halógeno, sulfonilo, y fosfonio, tal como cloruro, metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, y trifenilfosfonio. El reactivo se puede seleccionar entre cloruro de tionilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, y PPh3/azodicarboxilato de dietilo.
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El compuesto de Fórmula VII se puede tratar a continuación con un reactivo nucleófilo, tal como un alcóxido, una amina, o un heterociclo que tiene al menos un nitrógeno, incluyendo compuestos imido, para proporcionar un compuesto de Fórmula VIII. Alternativamente, cuando R10 es trifenilfosfonio, el compuesto de Fórmula VII se puede tratar in situ con HN3 seguido de reducción con reactivos tales como Pd-C/H2 para formar una amina intermedia, que
10 se puede tratar a continuación con un agente de acilación para formar el compuesto de Fórmula VIII que tiene un grupo amido o un grupo imido. Como se muestra en la Fórmula VIII, R11 se pueden seleccionar entre alcoxi, amido, amino, imido, y heterociclilo. En una realización, R11 se selecciona de metoxi, metilamino, morfolino, piperazino, y piperidino.
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15 En una realización, un compuesto de Fórmula I se puede tratar con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en diclorometano, para formar el correspondiente mesilato. El mesilato se puede tratar a continuación con una amina, tal como metilamina, en etanol a reflujo para proporcionar el compuesto de Fórmula VIII. En una realización adicional, el compuesto de Fórmula VIII es 2-(3,5-dimetil-4-(2-(metilamino)etoxi)fenil)-5,7-dimetoxi-quinazolin-4(3H)ona, o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20 En otra realización, se puede preparar un compuesto de Fórmula VIII haciendo reaccionar el aldehído de Fórmula II con carbonato de etileno para proporcionar el compuesto de Fórmula III. El compuesto de Fórmula III se puede hacer reaccionar con un reactivo para crear un grupo eliminable R12 en el compuesto de Fórmula IX.
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p-toluenosulfonilo, y trifenilfosfonio. En otra realización, el reactivo se selecciona entre cloruro de tionilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, y PPh3/azodicarboxilato de dietilo.
El compuesto de Fórmula IX se puede tratar con un reactivo nucleófilo, tal como un alcóxido, amina o un heterociclo que tiene al menos un nitrógeno, incluyendo compuestos imido, para proporcionar un compuesto de Fórmula X. Alternativamente, cuando R12 es trifenilfosfonio, el compuesto de Fórmula VII se puede tratar in situ con HN3 seguido de reducción con reactivos tales como Pd-C/H2 para formar una amina intermedia, que se puede tratar con un agente de acilación para formar el compuesto de Fórmula VIII que tiene un grupo amido o un grupo imido.
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Como se muestra en la Fórmula X, R13 se pueden seleccionar entre alcoxi, amido, amino, imido, y heterociclilo. En una realización, R13 se selecciona de metoxi, metilamino, morfolino, piperazino, y piperidino.
El compuesto de Fórmula X se puede condensar a continuación con un compuesto de Fórmula IV para formar el compuesto de Fórmula VIII. En una realización, R6 y R8 son cada uno metilo. En otra realización, R1 y R3 son cada uno hidrógeno. En una realización adicional, el compuesto de Fórmula VIII es 2-(3,5-dimetil-4-(2morfolinoetoxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona, o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplos
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en donde las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si una abreviatura no está definida, tiene su significado generalmente aceptado.
Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria indican los siguientes compuestos, reactivos y sustituyentes: acetonitrilo (MeCN); diisopropiletilamina (DIPEA); N,N-dimetilacetamida (DMAC); dimetilformamida (DMF); acetato de etilo (EtOAc); anhídrido metanosulfónico (Ms2O); cloruro de metanosulfonilo (MsCl); ácido p-toluenosulfónico (p-TsOH); y trietilamina (Et3N).
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2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4 (3H)-ona (4)
La sustancia de partida 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehído (1; 70 kg), K2CO3 (9,8 kg) y DMF (133 kg) se mezclaron y agitaron a 110°C en nitrógeno. Se añadió carbonato de etileno (45,6 kg) en DMF (46 kg) a la mezcla durante un período de 4 horas, utilizando una bomba de diafragma. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 12 horas, hasta que quedó menos de 5% de la sustancia de partida 1. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se añadió agua (1.300 kg) seguido por una mezcla de diclorometano y heptano (3V/2V; 1.300 kg). La mezcla se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con una mezcla de diclorometano y heptano (3V/2V; 1.300 kg). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio acuoso (3 M; 460 kg), seguido de tres lavados con agua (3 x 710 kg), y se secaron sobre sulfato de sodio (60 kg). El diclorometano se eliminó de la capa orgánica secada por destilación, manteniendo la temperatura por debajo de 40°C. Se añadieron heptano (260 kg) y cristales de siembra para iniciar la cristalización y la mezcla se agitó a 20°C durante 2 horas. La mezcla se filtró, se lavó con heptano (60 kg), y se secó a vacío hasta un peso constante para proporcionar el intermedio 2 (71,3 kg, 78,8%). RMN H1 (DMSO-d6): δ 9.82 (1H), 7,54 (2H), 4,96 (1H), 3,85 (2H), 3,74 (2H), 2,29 (6H).
El intermedio 2 (58,74 kg), N,N-dimetilacetamida (280 kg), y la sustancia de partida 3 (56,00 kg) se combinaron y se
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añadieron monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (5,90 kg) y 1/3 del bisulfito de sodio requerido (24,1 kg). La mezcla se calentó a 115°C y se agitó durante 90-105 minutos antes de añadir el segundo tercio del bisulfito de sodio requerido (24,1 kg). Se añadió el bisulfito de sodio restante (24,1 kg) después de otros 90-105 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 115°C hasta que la reacción se hubo completado según se determinó mediante HPLC (aproximadamente 1 hora, quedando menos de 4% de intermedio 2). La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se añadió a agua (1.770 kg). La mezcla se agitó a 20°C durante 6 horas para completar la cristalización. La sustancia bruta se aisló mediante filtración, se lavó con agua (234 kg) y se secó a vacío hasta un peso constante. La sustancia bruta se disolvió en N,N-dimetilacetamida (252 kg) a 80°C hasta que toda la sustancia se hubo disuelto. La disolución se enfrió a 60°C y se añadió lentamente heptano (918 kg) a lo largo de un período de 1 hora, manteniendo una temperatura por encima de 35°C. La disolución se enfrió a 35°C y se agitó a 35°C durante un mínimo de 1 hora. El sólido se aisló por filtración, se lavó con heptano (250 kg) y se secó hasta un peso constante a vacío. Rendimiento: 92,5%; pureza: 98,6%. El sólido seco (83,1 kg) se añadió a una mezcla 1:1 de etanol y agua (1V/1V; 1.670 kg), y la mezcla se calentó a aproximadamente 84°C (reflujo) hasta que toda la sustancia estuvo en disolución. La disolución se enfrió a 70°C y se filtró para refinar, y después se enfrió a 30°C durante 2 horas. La disolución se enfrió a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante al menos 1 hora, antes de aislar la sustancia por filtración, se lavó con etanol/agua (1V/1V; 33 kg) y se secó bajo vacío hasta un peso constante. La sustancia se pasó a través de un tamiz de malla 60 para proporcionar 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin4(3H)-ona (4). Rendimiento: 66,4 kg; 79,9%.
Ejemplo 2
Compuestos que se pueden preparar similar al del Ejemplo 1
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)ona;
2-(3-cloro-4-(2-hidroxietoxi)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)ona;
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)ona;
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)ona;
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)ona;
N-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)acetamida;
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetilquinazolin-4(3H)ona;
5,7-dicloro-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)ona;
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6-metoxiquinazolin-4(3H)ona;
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5-metoxiquinazolin-4(3H)ona;
6-bromo-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)ona; y
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3-metilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4 (3H)-ona.
Ejemplo 3
imagen17
4-fluoro-fenilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo (5)
Una mezcla de isocianato de 4-fluorofenilo (0,138 ml, 1,14 mmoles), Et3N (0,185 ml, 1,32 mmoles) y 4 (0,0700 g, 0,189 mmoles) en THF (1,00 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con NH4Cl acuoso saturado (3 × 75 ml), salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (12 g, CH2Cl2/MeOH) y el producto se liofilizó en MeCN/H2O para proporcionar 4-fluorofenilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo (5) (0,0710 g, 74%) en forma de un sólido de color blanco: RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,54-7,44 (m, 2H), 7,18-7,8 (m, 2H), 6,73 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 4,47-4,38 (m, 2H), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,31 (s, 6H); EM (APCI) m/z 508 [C27H26FN3O6+ H]+.
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Ejemplo 4
Se puede preparar ciclohexilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 3. Ejemplo 5
imagen18
2-(3,5-Dimetil-4-(2-(metilamino)etoxi)fenil)-5,7-dimetoxi-quinazolin-4(3H)-ona (7)
A una mezcla de 4 (2,00 g, 5,40 mmoles) y Et3N (0,977 ml, 7,02 mmoles) en CH2Cl2 (27,0 ml) se añadió lentamente MsCl (0,543 ml, 7,02 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 1 día, se añadió Et3N adicional (0,977 ml, 7,02 mmoles) y MsCl (0,543 ml, 7,02 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas, después se diluyó con EtOAc (300
10 ml) y se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (3 x 75 ml), NaHCO3 acuoso saturado (75 ml), y salmuera (75 ml). Se recogió un sólido de color blanco insoluble por filtración para proporcionar el mesilato 6 (0,890 g, 37%): RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 6,74 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 4,59-4,48 (m, 2H), 4,15-4,4 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,32 (s, 6H).
El mesilato (6) (0,200 g, 0,446 mmoles) y CH3NH2 en EtOH al 33% (5,00 ml) se calentó a reflujo durante la noche. El
15 disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice (12 g, CH2Cl2/CH3OH) y el producto se liofilizó en MeCN/H2O para proporcionar 2-(3,5-dimetil-4-(2-(metilamino)etoxi)fenil)-5,7-dimetoxi-quinazolin-4(3H)-ona
(7) (0,0968 g, 57%) en forma de un sólido de color amarillo claro: RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (s, 2H), 6,73 (d, J = 2,29 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,29 Hz, 1H), 3,94-3,80 (m, 8H), 2,98 (t, J = 5,46 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,33-2,28 (m, 8H); EM (APCI) m/z 384 [C21H25N3O4+H]+.
20 Ejemplo 6
Se puede preparar 2-(3,5-dimetil-4-(2-(metoxi)etoxi)fenil)-5,7-dimetoxi-quinazolin-4(3H)-ona utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 5, donde el mesilato (6) se trata con NaOMe en MeOH o MeOH/K2CO3 en lugar de CH3NH2.
Ejemplo 7
imagen19
2-(3,5-dimetil-4-(2-(morfolino)etoxi)fenil)-5,7-dimetoxi-quinazolin-4(3H)-ona (10) El intermedio 2 se obtiene a partir 1 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. A una mezcla de 2 y
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diisopropiletilamina en CH2Cl2 a 0°C se le añade Ms2O. La mezcla de reacción se agita hasta que la reacción se completa, según se determina mediante cromatografía de capa fina (TLC). La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHCO3 sat. frío y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtró y se concentra para proporcionar el mesilato 8.
5 Una mezcla del compuesto 8 y morfolina en DMF se calienta a 50°C. La mezcla de reacción se agita hasta que se completa la reacción, según se determina mediante TLC. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade acetato de etilo. La mezcla se lava con agua, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para proporcionar el producto intermedio 9 bruto. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna para proporcionar el intermedio 9 puro.
10 La sustancia de partida 3 y el intermedio 9 se combinan en DMAC seguido de la adición de p-TsOH y bisulfito de sodio. La mezcla de reacción se calienta a 115°C. La reacción se agita hasta que se completa según se determina mediante TLC. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade agua. La mezcla se extrae con CH2Cl2 tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. El producto bruto se purifica mediante cromatografía para proporcionar 2-(3,5-dimetil-4-(2
15 (metilamino)etoxi)fenil)-5,7-dimetoxi-quinazolin-4(3H)-ona (10).
Otras realizaciones de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de consideración de la memoria descriptiva y la práctica de la invención descritas en la presente memoria. Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos sean considerados meramente ilustrativos, estando indicado el verdadero alcance de la invención por las reivindicaciones siguientes.
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Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un método para la preparación de un compuesto de Fórmula I:
    imagen1
    y los solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
    5 R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre alcoxi, alquilo, amido, ariloxi, cicloalquilo, halógeno, heterociclilo, hidrógeno y nitro; R6 se selecciona entre alquilo, alcoxi, y halógeno; R5 es hidrógeno, o R5 y R6 se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos, para
    formar un anillo seleccionado entre arilo, cicloalquilo, y heterociclilo; 10 R8 se selecciona entre alquilo, alcoxi, y halógeno; W es C o N, donde si W es N, p es 0, y si W es C, p es 1; que comprende a) hacer reaccionar un aldehído de Fórmula II:
    imagen2
    en donde R5, R6 y R8 se definen como antes, con carbonato de etileno para formar un compuesto de Fórmula III:
    Fórmula III
    y
    imagen3
    b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con un compuesto de Fórmula IV:
    imagen4
    en donde R1, R2, R3 y R4 se definen como antes, para formar el compuesto de Fórmula I.
    5 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo y halógeno; preferiblemente en donde R6 y R8 son cada uno metilo.
  2. 3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre alcoxi, alquilo, halógeno, e hidrógeno; preferiblemente en donde R1 y R3 son cada uno metoxi.
    10 4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona entre: 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)ona;
    15 N-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)acetamida; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetilquinazolin-4(3H)ona; 5,7-dicloro-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6-metoxiquinazolin-4(3H)ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5-metoxiquinazolin-4(3H)ona; y
    20 6-bromo-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona, y los solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; preferiblemente en donde el compuesto de Fórmula I es 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona,
    o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    25 5. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende adicionalmente hacer reaccionar el compuesto de Fórmula I con un compuesto de Fórmula V:
    imagen5
    en donde R9 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo, para formar un compuesto de Fórmula VI:
    imagen6
    y los solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, 5 R5, R6, R8 y R9 se definen como antes.
  3. 6.
    El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R9 es arilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alcoxi, alquilo, y halógeno.
  4. 7.
    El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende adicionalmente
    c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula I con un reactivo para crear un grupo eliminable R10 para 10 formar un compuesto de Fórmula VII;
    imagen7
    en donde R10 se selecciona de halógeno, sulfonilo, y fosfonio; R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 se definen como antes; y d)hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VII con un reactivo nucleófilo para formar un compuesto de
    Fórmula VIII:
    imagen8
    y los solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R11 se selecciona entre alcoxi, amido, amino, imido, y heterociclilo; y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 se definen como antes.
  5. 8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde a) el reactivo que crea el grupo eliminable se selecciona entre cloruro de tionilo, cloruro de metanosulfonilo,
    5 cloruro de p-toluenosulfonilo y PPh3/azodicarboxilato de dietilo; y/o b)R10 se selecciona entre cloruro, metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, y trifenilfosfonio.
  6. 9. El método de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en donde a) el reactivo nucleófilo se selecciona entre un alcóxido, una amina, una azida, y un heterociclo que tiene al
    menos un nitrógeno; y/o 10 b) R11 se selecciona de metoxi, metilamino, morfolino, piperazino, y piperidino.
  7. 10.
    El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde el compuesto de Fórmula VIII es 2-(3,5-dimetil-4-(2-(metilamino)etoxi)fenil)-5,7-dimetoxi-quinazolin-4(3H)-ona, o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 11.
    Un método de preparación de un compuesto de Fórmula VIII:
    imagen9
    15 y los solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre alcoxi, alquilo, amido, ariloxi, cicloalquilo, halógeno, heterociclilo, hidrógeno y nitro; R6 se selecciona entre alquilo, alcoxi, y halógeno; 20 R5 es hidrógeno, o R5 y R6 se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos, para formar un anillo seleccionado entre arilo, cicloalquilo, y heterociclilo; R8 se selecciona entre alcoxi, alquilo, y halógeno; R11 se selecciona entre alcoxi, amido, amino, imido, y heterociclilo; W es C o N, donde si W es N, p es 0, y si W es C, p es 1; que comprende 25 a) hacer reaccionar un aldehído de Fórmula II:
    imagen10
    en donde R5, R6 y R8 se definen como antes, con carbonato de etileno para formar un compuesto de
    Fórmula III:
    imagen11
    Fórmula III
    b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con un reactivo para crear un grupo eliminable R12 para fformar un compuesto de Fórmula IX:
    imagen12
    en donde R12 se selecciona de halógeno, sulfonilo, y fosfonio;
    c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VIII con un reactivo nucleófilo para formar un compuesto de Fórmula X:
    imagen13
    en donde R13 se selecciona entre alcoxi, amido, amino, imido, y heterociclilo; y d) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula X con un compuesto de Fórmula IV:
    imagen14
    en donde R1, R2, R3 y R4 se definen como antes, para formar el compuesto de Fórmula VIII.
  9. 12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde a) el reactivo que crea el grupo eliminable se selecciona entre cloruro de tionilo, cloruro de metanosulfonilo,
    cloruro de p-toluenosulfonilo, y PPh3/azodicarboxilato de dietilo; y/o b) R12 se selecciona entre cloruro, metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, y trifenilfosfonio.
  10. 13. El método de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde
    5 a) el reactivo nucleófilo se selecciona entre un alcóxido, una amina, una azida, y un heterociclo que tiene al menos un nitrógeno; y/o b) R13 se selecciona entre metoxi, metilamino, morfolino, piperazino, y piperidino.
  11. 14. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde R6 y R8 son cada uno metilo; y/o R1 y R3 son cada uno hidrógeno.
    10 15. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde el compuesto de Fórmula VIII es 2-(3,5-dimetil-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona, o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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