JPH0725761A - 軟骨保護剤 - Google Patents

軟骨保護剤

Info

Publication number
JPH0725761A
JPH0725761A JP5194182A JP19418293A JPH0725761A JP H0725761 A JPH0725761 A JP H0725761A JP 5194182 A JP5194182 A JP 5194182A JP 19418293 A JP19418293 A JP 19418293A JP H0725761 A JPH0725761 A JP H0725761A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cartilage
substance
pma
gag
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5194182A
Other languages
English (en)
Inventor
Takatoshi Watanabe
孝寿 渡辺
Koichi Niimura
浩一 新村
Kiyonori Umekawa
清則 梅川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kureha Corp
Original Assignee
Kureha Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kureha Corp filed Critical Kureha Corp
Priority to JP5194182A priority Critical patent/JPH0725761A/ja
Priority to CA002126513A priority patent/CA2126513A1/en
Priority to DE69401763T priority patent/DE69401763T2/de
Priority to EP94109872A priority patent/EP0633022B1/en
Priority to EP96103715A priority patent/EP0719554A1/en
Priority to AU67339/94A priority patent/AU659579B2/en
Priority to CN94108234A priority patent/CN1100633A/zh
Priority to KR1019940016426A priority patent/KR950002754A/ko
Publication of JPH0725761A publication Critical patent/JPH0725761A/ja
Priority to US08/519,179 priority patent/US5650433A/en
Priority to US08/805,049 priority patent/US6583118B1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１からＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ又は
ＯＣＨ３、Ｘは単結合又は二重結合である）で表わされ
るフラボノイド化合物、その立体異性体、又はその天然
に存在する配糖体からなる軟骨保護剤。 【効果】 上記化合物は、軟骨マトリックスを構成する
ＧＡＧの減少を強く抑制し、軟骨保護作用を示す。又、
低毒性である。従って、この化合物は、軟骨保護剤とし
て、慢性関節リウマチ、変形性関節症、肩関節周囲炎、
頸肩腕症候群、腰痛症等の関節症の治療に極めて有用な
用途を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、軟骨保護剤に関する。
詳しくは、下記の一般式（Ｉ）で表わされるフラボノイ
ド化合物、その立体異性体、又はその天然に存在する配
糖体からなる軟骨保護剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】関節症には、慢性関節リウマチ、リウマ
チ熱、変形性関節症等がある。中でも慢性関節リウマチ
及び変形性関節症は患者数が多く、主要な関節症として
検討されてきた。変形性関節症は、先天性のもの或いは
二次性のものと、老化による関節軟骨の退行変性による
一次性のものがある。一次性の変形性関節症は、近年老
齢者人口の増加につれて増加している。慢性関節リウマ
チと変形性関節症では、病因、病態に大きな違いがあ
る。しかし何れも最終的には、軟骨破壊により関節機能
が傷害される点では共通している。慢性関節リウマチ、
リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、変形性関節症等
のリウマチ性疾患に対する第一選択薬は、アスピリン、
インドメタシン等の鎮痛抗炎症剤である。慢性関節症治
療薬としては、他にシオゾール等の金製剤、免疫調節
剤、ステロイド剤、Ｄ−ペニシラミン等が使用される。
【０００３】フラボノイドは、血管保護剤として知られ
ているが、他に次のような医薬用途も知られている。ア
ピゲニン、クリシン、モリン、フィセチン、バイカレイ
ンのウイルス・ゲノム不活化剤（特開平２−１０１０１
３）、フラボノイドの多形核白血球機能検査薬（特開昭
６３−２５３２５４）、フラボノイドの経口節煙剤（特
開平４−４６１１９）、ルチン、ジオスミン等の高蛋白
浮腫の治療（ＵＳ５０９６８８７）、フラボノイドを含
む制癌剤（特開平３−２７５６２５）、アピゲニンを含
む制癌剤（特公平３−６１６４４）、ヘスペレチン、ケ
ンペロール等の過酸化脂質生成抑制剤（特開平３−５４
２３）、ケンペロールを含む制癌剤（特開平４−１０３
５２９、特開平４−１０３５３２）、ヘスペリジン、ル
テオリン等のカルシウム拮抗剤（特開平４−２４３８２
２）、ルテオリンのシアリダーゼ阻害剤（特開昭６４−
４２４２７）、ルテオリンの抗レトロウイルス剤（特開
平３−７２２４）、クエルセチンの抗ＨＢＶ（Ｂ型肝炎
ウイルス）剤（特開平４−２３４３２０）等である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、フラボ
ノイドが、軟骨保護剤として有用であることは知られて
いない。又、従来の上記鎮痛抗炎症剤は、関節軟骨の破
壊抑制効果がなく、軟骨細胞を用いた実験においては、
逆に、増悪する場合もある。更に、上記慢性関節症治療
薬にも、関節軟骨の破壊抑制作用は見いだされていな
い。本発明者等は、関節軟骨の破壊を抑制する軟骨保護
剤を開発すべく鋭意研究した結果、下記の一般式（Ｉ）
で表わされるフラボノイド化合物、その立体異性体、及
びそれらの天然に存在する既知の配糖体が、軟骨マトリ
ックスを構成するグリコサミノグリカン（以下ＧＡＧと
記す）の減少を強く抑制することを見いだして、本発明
を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、一般
式（Ｉ）：
【化２】 （式中、Ｒ1からＲ9はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ又はＯ
ＣＨ3、Ｘは単結合又は二重結合である）で表わされる
フラボノイド化合物、その立体異性体、又はその天然に
存在する配糖体（以下、本物質と記す）からなる軟骨保
護剤に関する。
【０００６】本物質は、フラボノイドであり、広く植物
界に分布している。代表的なフラボノイド化合物群とし
ては、フラボン類、フラボノール類、フラバノン類、及
びフラバノノール類がある。フラバノン類では２位が、
フラバノノール類では２位と３位が、それぞれ不斉炭素
原子となり、それにより立体異性体が存在する。これら
の立体異性体も本発明において使用し得る化合物であ
る。又これらの天然に存在する配糖体を形成する糖成分
は、いずれのものでもよく、例えば天然に存在する配糖
体としては、グルコシド、ガラクトシド、フルクトシ
ド、ラムノシド、ルチノシド（即ちラムノグルコシ
ド）、アラビノシド、キシロシド、アピオグルコシド、
ロビノビオシド等が挙げられる。本物質としては、天然
に存在するフラボノイドであれば、何れも用いられる
が、表１〜３に示すフラボノイド化合物及び天然に存在
する配糖体が好ましいものである。
【０００７】
【表１】 ──────────────────────────────────── No. 名称 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 Ｒ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｒ8 Ｒ9 Ｘ ──────────────────────────────────── 1 フラボン H H H H H H H H H 二重 2 クリシン H OH H OH H H H H H " 3 トリンギン H OH H OGlu H H H H H " 4 プリメチン OH H H OH H H H H H " 5 アピゲニン H OH H OH H H H OH H " 6 コスモシイン H OGlu H OH H H H OH H " 7 アピイン H OApg H OH H H H OH H " 8 ルテオリン H OH H OH H H OH OH H " 9 ガルテオリン H OH H OGlu H H OH OH H " 10 グルコルテオリン H OGlu H OH H H OH OH H " 11 アカセチン H OH H OH H H H OCH3 H " 12 リナリン H ORut H OH H H H OCH3 H " 13 ジオスメチン H OH H OH H H OH OCH3 H " 14 ジオスミン H ORut H OH H H OH OCH3 H " 15 バイカレイン H OH OH OH H H H H H " 16 フィセチン H OH H H OH H H OH H " 17 ケンペロール H OH H OH OH H H OH H " 18 トリホリン H OH H OH OGal H H OH H " 19 アストラガリン H OH H OH OGlu H H OH H " 20 ロビニン H ORha H OH ORob H H OH H " 21 ケンペリトリン H ORha H OH ORha H H OH H " ──────────────────────────────────── OGlu:ク゛ルコシト゛、OApg:アヒ゜オク゛ルコシト゛、ORut:ルチノシト゛、OGal:カ゛ラクトシト゛、 ORha:ラムノシト゛、ORob:ロヒ゛ノヒ゛オシト゛
【０００８】
【表２】 ──────────────────────────────────── No. 名称 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 Ｒ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｒ8 Ｒ9 Ｘ ──────────────────────────────────── 22 クエルセチン H OH H OH OH H OH OH H 二重 23 クエルシトリン H OH H OH ORha H OH OH H " 24 イソクエルシトリン H OH H OH OGlu H OH OH H " 25 ルチン H OH H OH ORut H OH OH H " 26 モリン H OH H OH OH OH H OH H " 27 ミリセチン H OH H OH OH H OH OH OH " 28 ミリシトリン H OH H OH ORha H OH OH OH " 29 ダチスセチン H OH H OH OH OH H `H H " 30 クエルセタゲチン H OH OH OH OH H OH OH H " 31 クエルセタギトリン H OGlu OH OH OH H OH OH H " 32 ラムネチン H OCH3 H OH OH H OH OH H " 33 イソラムネチン H OH H OH OH H OCH3 OH H " 34 ピノセンブリン H OH H OH H H H H H 単 35 ナリンゲニン H OH H OH H H H OH H " 36 サリプルピン H OH H OGlu H H H OH H " 37 プルニン H OGlu H OH H H H OH H " 38 ナリンギン H ORha H OH H H H OH H " 39 サクラネチン H OCH3 H OH H H H OH H " 40 サクラニン H OCH3 H OGlu H H H OH H " 41 ヘスペレチン H OH H OH H H OH OCH3 H " 42 ヘスペリジン H ORut H OH H H OH OCH3 H " ──────────────────────────────────── OGlu:ク゛ルコシト゛、ORut:ルチノシト゛、ORha:ラムノシト゛
【０００９】
【表３】 ──────────────────────────────────── No. 名称 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 Ｒ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｒ8 Ｒ9 Ｘ ──────────────────────────────────── 43 エリオジクチオール H OH H OH H H OH OH H 単 44 エリオジクチン H ORha H OH H H OH OH H " 45 ピノバンクシン H OH H OH OH H H H H " 46 アロマデンドン H OH H OH OH H H OH H " 47 エンゲリチン H OH H OH ORha H H OH H " 48 フスチン H OH H H OH H OH OH H " 49 タキシホリン H OH H OH OH H OH OH H " 50 アスチルビン H OH H OH ORha H OH OH H " 51 アンペロプシン H OH H OH OH H OH OH OH " ──────────────────────────────────── ORha:ラムノシト゛
【００１０】表２〜３のＮｏ．３４〜５１の化合物はＸ
が単結合であるので、２位又は２位と３位が不斉炭素原
子となり、立体異性体が存在する。ピノセンブリンには
（±）と（Ｓ）異性体の存在が知られている。ナリンゲ
ニン、サクラネチン、ヘスペレチン、及びエリオジクチ
オールには（±）、（Ｒ）、及び（Ｓ）異性体の存在が
知られている。ピノバンクシンには（２Ｒ−ｔｒａｎ
ｓ）と（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）異性体の存在が知られてい
る。アロマデンドリンとフスチンにはｔｒａｎｓ−
（±）、（２Ｒ−ｔｒａｎｓ）、及び（２Ｓ−ｔｒａｎ
ｓ）異性体の存在が知られている。タキシホリンとアン
ペロプシンにはｔｒａｎｓ−（±）、（２Ｒ−ｔｒａｎ
ｓ）、（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）、及び（２Ｒ−ｃｉｓ）異
性体の存在が知られている。
【００１１】これらのフラボノイドは、天然の植物から
分離精製したものであっても、化学的に合成したもので
あっても、何れも使用可能である。表１に記載する化合
物の主なものは市販品として入手できる。例えば、フラ
ボン、アピゲニン、ルテオリン、アカセチン、リナリ
ン、ジオスメチン、バイカレイン、フィセチン、ケンペ
ロール、クエルセチン、ヘスペレチン、及びヘスペリジ
ンは、フナコシ（株）（東京）から入手できる。
【００１２】本物質の急性毒性の例は次の通りである。
クエルセチンのマウスＬＤ50（経口投与）：１６０ｍｇ
／ｋｇ。フィセチンのマウスＬＤ50（静脈注射）：１８
０ｍｇ／ｋｇ。又、ＢＡＬＢ／ｃマウス（雌、７週齢）
に、ヘスペレチンを１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、経口
投与した後、１週間の観察で、何等異常は見られなかっ
た。ヘスペリジン、アカセチン、ジオスメチン、アピゲ
ニン、ルテオリン、及びケンペロールについても同様で
あった。本物質は、薬理効果として、培養軟骨細胞（家
兎の肩、膝関節軟骨細胞）における軟骨破壊抑制作用を
有する（後記実施例１参照）。従って、本物質は、関節
の軟骨破壊を伴う各種疾患の治療のための軟骨保護剤と
して有用である。このような疾患の例は、慢性関節リウ
マチや変形性関節症である。
【００１３】本物質を有効成分とする軟骨保護剤の製剤
形態は、一般的な形態でよい。本物質単独、又は、本物
質と製剤上許容し得る担体又は希釈剤との混合物の何れ
でも製剤として使用できる。製剤中の有効成分の量は、
０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜７０重量
％である。本発明の軟骨保護剤は、経口、非経口何れで
も投与できる。本発明の軟骨保護剤の投与量は、対象
（動物あるいはヒト）、年齢、個人差、病状等に依るの
で、下記範囲外量を投与する場合もある。しかしなが
ら、一般にヒトを対象とする場合、本物質の経口投与量
は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好
ましくは０．５〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）である。通
常、１日量を、１回または２〜４回に分けて投与する。
【００１４】
【実施例】以下本発明を実施例で詳述する。実施例１：培養軟骨細胞における軟骨破壊抑制作用 ａ）培養軟骨細胞の調製 家兎（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｒａｂｂ
ｉｔ）（体重１〜１．５ｋｇ、北山ラベスより購入）の
肩、膝関節より無菌的に軟骨を取り出した。これをＰＢ
Ｓ（Ｃａ、Ｍｇフリー）、ハンクス、及び０．１％ＥＤ
ＴＡ−ＰＢＳでよく洗浄した後、約１ｍｍ角に刻んだ。
これに、０．１％ＥＤＴＡ含有ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇフリ
ー）を加え、３７℃の恒温槽で３０分間処理した。更
に、トリプシン溶液（０．２５％）で、３７℃で、１時
間処理し、軟骨に付着した結合組織を取り除いた。次
に、上清を除去した後、軟骨を牛胎児血清（ＦＢＳ）１
０％含有の０．２％コラゲナーゼ溶液／Ｈａｍ Ｆ−１
２で約２〜２．５時間処理した。このコラゲナーゼ溶液
を遠心分離（１５００ ｒ．ｐ．ｍ．）した後、１０％
ＦＢＳ含有ハムメディウム（軟骨メディウム）で２回洗
浄し、最終的に軟骨細胞を、軟骨メディウムに３×１０
5個／ｍｌの細胞濃度になるように調整した。この分散
液を１ｍｌずつ２４穴プレートに播種し、４日後コンフ
ルエントに達した後、２週間以内に実験に供した。
【００１５】ｂ）被験物質及び軟骨破壊因子の添加 これまで軟骨細胞の培養に使用した軟骨メディウムを取
り除き、新たに血清フリーのＳ−Ｃｌｏｎｅメディウム
８００μｌ（０．１％ヒト血清アルブミン含有）を加
え、これに各濃度の被験物質１００μｌ（最終濃度の１
０倍Ｓ−Ｃｌｏｎｅメディウム液、ＤＭＳＯ濃度２．５
％）を加え、二酸化炭素（５％）と空気（９５％）の存
在下で２時間培養した後、軟骨破壊因子ＰＭＡ（フォル
ボールミリステートアセテート）（最終濃度０．１μｇ
／ｍｌ）を軟骨細胞培養液中に加えた。
【００１６】ここで使用した被験物質は以下の通りであ
る。 本発明の化合物：アピゲニン（本物質Ｎｏ．５）、ルテ
オリン（本物質Ｎｏ．８）、アカセチン（本物質Ｎｏ．
１１）、リナリン（本物質Ｎｏ．１２）、ジオスメチン
（本物質Ｎｏ．１３）、バイカレイン（本物質Ｎｏ．１
５）、フィセチン（本物質Ｎｏ．１６）、ケンペロール
（本物質Ｎｏ．２１）、クエルセチン（本物質Ｎｏ．２
２）、ヘスペレチン［本物質Ｎｏ．４１、（Ｓ）異性
体］、ヘスペリジン［本物質Ｎｏ．４２、（Ｓ）異性
体］［何れも、フナコシ（株）から購入］ 比較物質：インドメタシン（シグマケミカルカンパニ
ー）
【００１７】ｃ）ＧＡＧの定量 ２日後、軟骨細胞培養上清を取り除いた後、残りの軟骨
マトリックス層に、０．０３％パパイン溶液１ｍｌを加
え、６５℃で、１時間反応させ、マトリックス層からＧ
ＡＧを遊離させた。処理したパパイン溶液中のＧＡＧ含
有量を、１，９−ジメチルメチレンブルー法を用いて定
量した（定量法：Ｒ．Ｗ．Ｆａｒｎｄａｌｅ，Ｂｉｏｃ
ｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，Ｖｏｌ．８８
３，ｐｐ．１７３〜１７７，１９８６参照）。軟骨破壊
因子無添加群（コントロール）の軟骨マトリックス中の
ＧＡＧ含有量を１００とした時の、各サンプルのＧＡＧ
相対量を下記の式で求めた。コントロールのＧＡＧ含有
量は、軟骨細胞がコンフルエントに達した後実験に供す
るまでの経過日数の違いにより、ある幅（１１．２３〜
５９．０μｇ／ｍｌ）を示した。
【００１８】
【数１】ＧＡＧ相対量％ ＝ （Ｂ／Ａ）×１００ Ａ：軟骨破壊因子無添加群（コントロール）のＧＡＧ含
有量 Ｂ：軟骨破壊因子添加群又は（軟骨破壊因子＋被験物
質）添加群のＧＡＧ含有量
【００１９】結果を表４〜６に示す。ＧＡＧ含有量は、
平均値±標準誤差（ｎ＝３〜６）の値である。各実験に
ついて、コントロール及び軟骨破壊因子添加群を入れ
た。有意差検定は、各実験の軟骨破壊因子添加群に対
し、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔで行なった。検
定結果の表示は次の通りである。＊：Ｐ＜０．０５、＊
＊：Ｐ＜０．０１、＊＊＊：Ｐ＜０．００１。軟骨破壊
因子無添加群（コントロール）のＧＡＧ含有量に対し
て、軟骨破壊因子であるＰＭＡを添加することにより、
ＧＡＧの減少が誘導された。この条件下で、本物質は、
ＧＡＧの減少を有意に抑制し、軟骨破壊抑制作用を有す
ることが確認された。これに対して、従来の鎮痛抗炎症
剤であるインドメタシンでは、軟骨破壊抑制作用は見ら
れず、逆に軟骨破壊の促進作用が見られた。
【００２０】
【表４】 ─────────────────────────────────── サンプル名 ＧＡＧ含有量μg/ml （ＧＡＧ相対量％） ─────────────────────────────────── コントロール ５４．７±０．８*** （１００） ＰＭＡ １６．５±０．７ （３０．２） PMA ＋Ｎｏ．５（100μM） ３３．３±０．７*** （６０．９） --------------------------------------------------------------------- コントロール ５４．８±０．５*** （１００） ＰＭＡ １５．２±０．６ （２７．７） PMA ＋Ｎｏ．８ （100μM） ２８．６±０．５*** （５２．２） PMA ＋Ｎｏ．１７（100μM） ３０．５±０．３*** （５５．７） --------------------------------------------------------------------- コントロール ５４．０±１．２*** （１００） ＰＭＡ ２０．０±０．４ （３７．０） PMA ＋Ｎｏ．１１（100μM） ３４．２±０．３ （４４．８） PMA ＋Ｎｏ．１６（100μM） ３０．１±０．９*** （５５．７） --------------------------------------------------------------------- コントロール ５５．３±０．６*** （１００） ＰＭＡ １７．５±０．７ （３１．６） PMA ＋Ｎｏ．１２（100μM） １９．８±０．７* （３５．８） PMA ＋Ｎｏ．１３（100μM） ２７．１±０．７*** （４９．０） --------------------------------------------------------------------- コントロール １１．２３±０．２*** （１００） ＰＭＡ ４．９４±０．１ （４４．０） PMA ＋Ｎｏ．１５（100μM） ７．６７±０．５* （６８．３） ───────────────────────────────────
【００２１】
【表５】 ─────────────────────────────────── サンプル名 ＧＡＧ含有量μg/ml （ＧＡＧ相対量％） ─────────────────────────────────── コントロール ５６．１±０．８*** （１００） ＰＭＡ ２０．４±０．７ （３６．４） PMA ＋Ｎｏ．２２（100μM） ３１．０±０．６*** （５５．３） PMA ＋Ｎｏ．４２（100μM） ２４．０±０．６** （４２．８） --------------------------------------------------------------------- コントロール ５９．０±０．９*** （１００） ＰＭＡ ２１．１±０．６ （３５．８） PMA ＋Ｎｏ．４１（100μM） ２８．７±０．４*** （４８．６） ───────────────────────────────────
【００２２】
【表６】 ─────────────────────────────────── サンプル名 ＧＡＧ含有量μg/ml （ＧＡＧ相対量％） ─────────────────────────────────── コントロール ２８．０±０．７*** （１００） ＰＭＡ １５．４±０．５ （５５．０） PMA＋インドメタシン（10μM） １３．２±０．６* （４７．１） （33μM） １１．７±０．８** （４１．８） ───────────────────────────────────
【００２３】実施例４：製剤例（顆粒剤） エスクレチン ２０重量部 乳糖 ６８重量部 低置換ヒドロキシプロピルセルロース １０重量部 ヒドロキシプロピルセルロース ２重量部 を均一に混合した後、湿潤剤エタノール３２重量部を用
いて練合した。次いで湿式造粒を行い、乾燥して顆粒剤
を得た。
【００２４】
【発明の効果】本物質は、軟骨マトリックスを構成する
ＧＡＧの減少を強く抑制し、軟骨保護作用を示す。又、
低毒性である。従って、本物質は、軟骨保護剤として、
慢性関節リウマチ、変形性関節症等の治療に極めて有用
な用途を有する。
【手続補正書】
【提出日】平成６年４月１４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Ｒ１からＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、又
はＯＣＨ３、Ｘは単結合又は二重結合である）で表わさ
れるフラボノイド化合物、その立体異性体、又はその天
然に存在する配糖体からなる軟骨保護剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】
【従来の技術】関節症には、慢性関節リウマチ、リウマ
チ熱、変形性関節症等がある。中でも慢性関節リウマチ
及び変形性関節症は患者数が多く、主要な関節症として
検討されてきた。変形性関節症は、先天性のもの或いは
二次性のものと、老化による関節軟骨の退行変性による
一次性のものがある。一次性の変形性関節症は、近年老
齢者人口の増大につれて増加している。慢性関節リウマ
チと変形性関節症では、病因、病態に大きな違いがあ
る。しかし何れも最終的には、軟骨破壊により関節機能
が障害される点では共通している。慢性関節リウマチ、
リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、変形性関節症等
のリウマチ性疾患に対する第一選択薬は、アスピリン、
インドメタシン等の鎮痛抗炎症剤である。慢性関節症治
療薬としては、他にシオゾール等の金製剤、免疫調節
剤、ステロイド剤、Ｄ−ペニシラミン等が使用される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】これらのフラボノイドは、天然の植物から
分離精製したものであっても、化学的に合成したもので
あっても、何れも使用可能である。表１〜３に記載する
化合物の主なものは市販品として入手できる。例えば、
フラボン、アピゲニン、ルテオリン、アカセチン、リナ
リン、ジオスメチン、バイカレイン、フィセチン、ケン
ペロール、クエルセチン、ヘスペレチン、及びヘスペリ
ジンは、フナコシ（株）（東京）から入手できる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】本物質の急性毒性の例は次の通りである。
クエルセチンのマウスＬＤ５０（経口投与）：１６０ｍ
ｇ／ｋｇ。フィセチンのマウスＬＤ５０（静脈注射）：
１８０ｍｇ／ｋｇ。又、ＢＡＬＢ／ｃマウス（雌、７週
齢）に、ヘスペレチンを１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、
経口投与した後、１週間の観察で、何等異常は見られな
かった。ヘスペリジン、アカセチン、ジオスメチン、ア
ピゲニン、ルテオリン、及びケンペロールについても同
様であった。本物質は、薬理効果として、培養軟骨細胞
（家兎の肩、膝関節軟骨細胞）における軟骨破壊抑制作
用を有する（後記実施例１参照）。従って、本物質は、
関節の軟骨破壊を伴う各種関節症の治療のための軟骨保
護剤として有用である。このような関節症の例は、慢性
関節リウマチ、変形性関節症、肩関節周囲炎、頸肩腕症
候群、腰痛症等である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】
【実施例】以下本発明を実施例で詳述する。実施例１：培養軟骨細胞における軟骨破壊抑制作用 ａ）培養軟骨細胞の調製 家兎（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｒａｂｂ
ｉｔ）（体重１〜１．５ｋｇ、北山ラベスより購入）の
肩、膝関節より無菌的に軟骨を取り出した。これをＰＢ
Ｓ（Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋フリー）、ハンクス、及び０．
１％ＥＤＴＡ−ＰＢＳでよく洗浄した後、約１ｍｍ角に
刻んだ。これに、０．１％ＥＤＴＡ含有ＰＢＳ（Ｃａ
２＋、Ｍｇ２＋フリー）を加え、３７℃の恒温槽で３０
分間処理した。更に、トリプシン溶液（０．２５％）
で、３７℃で、１時間処理し、軟骨に付着した結合組織
を取り除いた。次に、上清を除去した後、軟骨を牛胎児
血清（ＦＢＳ）１０％及びコラゲナーゼ０．２％を含有
したＨａｍ Ｆ−１２メディウム中で約２〜２．５時間
処理した。このコラゲナーゼ溶液を遠心分離（１５００
ｒ．ｐ．ｍ．）した後、１０％ＦＢＳ含有ハムメディウ
ム（軟骨メディウム）で２回洗浄し、最終的に軟骨細胞
を、軟骨メディウムに３×１０５個／ｍｌの細胞濃度に
なるように調整した。この分散液を１ｍｌずつ２４穴プ
レートに播種し、４日後コンフルエントに達した後、２
週間以内に実験に供した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】ｂ）被験物質及び軟骨破壊因子の添加 これまで軟骨細胞の培養に使用した軟骨メディウムを取
り除き、新たに血清フリーのＳ−Ｃｌｏｎｅメディウム
８００μｌ（０．１％ヒト血清アルブミン含有）を加
え、これに被験物質溶液１００μｌ（最終濃度の１０倍
Ｓ−Ｃｌｏｎｅメディウム液、ＤＭＳＯ濃度２．５％）
を加え、二酸化炭素（５％）と空気（９５％）の存在下
で２時間培養した後、軟骨破壊因子ＰＭＡ（フォルボー
ルミリステートアセテート）（最終濃度０．１μｇ／ｍ
ｌ）を軟骨細胞培養液中に加えた。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１６】ここで使用した被験物質は以下の通りであ
る。 本発明の化合物：アピゲニン（本物質Ｎｏ．５）、ルテ
オリン（本物質Ｎｏ．８）、アカセチン（本物質Ｎｏ．
１１）、リナリン（本物質Ｎｏ．１２）、ジオスメチン
（本物質Ｎｏ．１３）、バイカレイン（本物質Ｎｏ．１
５）、フィセチン（本物質Ｎｏ．１６）、ケンペロール
（本物質Ｎｏ．１７）、クエルセチン（本物質Ｎｏ．２
２）、ヘスペレチン［本物質Ｎｏ．４１、（Ｓ）異性
体］、ヘスペリジン［本物質Ｎｏ．４２、（Ｓ）異性
体］［何れも、フナコシ（株）から購入］ 比較物質：インドメタシン（シグマケミカルカンパニ
ー）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２０】
【表４】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２３】実施例２：製剤例（顆粒剤） アピゲニン ２０重量部 乳糖 ６８重量部 低置換ヒドロキシプロピルセルロース １０重量部 ヒドロキシプロピルセルロース ２重量部 を均一に混合した後、湿潤剤エタノール３２重量部を用
いて練合した。次いで湿式造粒を行い、乾燥して顆粒剤
を得た。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２４】
【発明の効果】本物質は、軟骨マトリックスを構成する
ＧＡＧの減少を強く抑制し、軟骨保護作用を示す。又、
低毒性である。従って、本物質は、軟骨保護剤として、
慢性関節リウマチ、変形性関節症、肩関節周囲炎、頸肩
腕症候群、腰痛症等の関節症の治療に極めて有用な用途
を有する。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1からＲ9はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、又は
    ＯＣＨ3、Ｘは単結合又は二重結合である）で表わされ
    るフラボノイド化合物、その立体異性体、又はその天然
    に存在する配糖体からなる軟骨保護剤。
JP5194182A 1993-07-09 1993-07-09 軟骨保護剤 Pending JPH0725761A (ja)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5194182A JPH0725761A (ja) 1993-07-09 1993-07-09 軟骨保護剤
CA002126513A CA2126513A1 (en) 1993-07-09 1994-06-22 Chondroprotective agents
DE69401763T DE69401763T2 (de) 1993-07-09 1994-06-27 Chondroprotektive Flavone
EP94109872A EP0633022B1 (en) 1993-07-09 1994-06-27 Chondroprotective flavones
EP96103715A EP0719554A1 (en) 1993-07-09 1994-06-27 Chondroprotective flavonoids
AU67339/94A AU659579B2 (en) 1993-07-09 1994-07-07 Chondroprotective agents
CN94108234A CN1100633A (zh) 1993-07-09 1994-07-08 软骨保护剂
KR1019940016426A KR950002754A (ko) 1993-07-09 1994-07-08 연골보호제
US08/519,179 US5650433A (en) 1993-07-09 1995-08-25 Chondroprotective agents
US08/805,049 US6583118B1 (en) 1993-07-09 1997-02-24 Chondroprotective agents

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5194182A JPH0725761A (ja) 1993-07-09 1993-07-09 軟骨保護剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0725761A true JPH0725761A (ja) 1995-01-27

Family

ID=16320307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5194182A Pending JPH0725761A (ja) 1993-07-09 1993-07-09 軟骨保護剤

Country Status (8)

Country Link
US (2) US5650433A (ja)
EP (2) EP0633022B1 (ja)
JP (1) JPH0725761A (ja)
KR (1) KR950002754A (ja)
CN (1) CN1100633A (ja)
AU (1) AU659579B2 (ja)
CA (1) CA2126513A1 (ja)
DE (1) DE69401763T2 (ja)

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002173424A (ja) * 2000-12-04 2002-06-21 Maruzen Pharmaceut Co Ltd マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
JP2004002284A (ja) * 2001-11-30 2004-01-08 Ezaki Glico Co Ltd リウマチの症状改善用飲食品および医薬
KR100447918B1 (ko) * 1996-07-25 2005-09-28 동아제약주식회사 대장을포함한위장관보호작용을갖는플라본및플라바논화합물
JP2005529898A (ja) * 2002-04-30 2005-10-06 ユニゲン・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 治療剤としての遊離−ｂ−環フラボノイド類とフラバン類との混合物の製剤
JP2005537241A (ja) * 2002-06-28 2005-12-08 アンスティテュ ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ アグロノミック 骨形成促進薬の製造のためのヘスペリジンまたはそのいずれか一つの誘導体の使用
JP2007508371A (ja) * 2003-10-15 2007-04-05 ケイエムエスアイ コーポレーション リミテッド 軟骨再生剤としてアピゲニンを含有する骨関節炎治療組成物
JP2007514705A (ja) * 2003-12-18 2007-06-07 アノキシマー ゲーエムベーハー 慢性および／または炎症性疾患治療のためのアロイジア／バーベナ／リッピア・トリフィラ／シトリオドラの抽出物の使用
JP2010500282A (ja) * 2004-12-31 2010-01-07 アモーレパシフィック コーポレイション ケンペロールおよびケルセチンを含むヒアルロン酸の生成を促進するための組成物
JP2010280686A (ja) * 2002-03-01 2010-12-16 Unigen Pharmaceuticals Inc 効力あるｃｏｘ−２阻害薬としてのフリー−ｂ−環フラボノイドの同定
US7972632B2 (en) 2003-02-28 2011-07-05 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Identification of Free-B-Ring flavonoids as potent COX-2 inhibitors
US8771761B2 (en) 2006-10-12 2014-07-08 Unigen, Inc. Composition for treating atopic dermatitis comprising extracts of bamboo and scutellaria
US9168242B2 (en) 2002-03-22 2015-10-27 Unigen, Inc. Isolation of a dual COX-2 and 5-lipdxygenase inhibitor from Acacia
JP2016520603A (ja) * 2013-05-29 2016-07-14 ネステク ソシエテ アノニム 軟骨破壊における使用のための組成物
US9622964B2 (en) 2003-04-04 2017-04-18 Unigen, Inc. Formulation of dual cycloxygenase (COX) and lipoxygenase (LOX) inhibitors for mammal skin care
JP2019508383A (ja) * 2016-01-15 2019-03-28 ウニベルジテート ハンブルグＵｎｉｖｅｒｓｉｔａｅｔ Ｈａｍｂｕｒｇ Ｏ−ラムノシル残基を有するフラボノイド型化合物
JP2020515511A (ja) * 2016-12-23 2020-05-28 ナチュレクス セーアー 組成物

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0725761A (ja) * 1993-07-09 1995-01-27 Kureha Chem Ind Co Ltd 軟骨保護剤
WO1996031206A2 (en) * 1995-04-07 1996-10-10 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of atherosclerosis
AU709191B2 (en) * 1995-09-11 1999-08-26 Osteoarthritis Sciences, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors for treating osteoarthritis
KR100213895B1 (ko) * 1996-10-14 1999-08-02 박원훈 감귤류 과피 추출물, 이로부터 분리 정제된 헤스페리딘 또는 나린진을 포함하는 심혈관 질환 예방및 치료제 조성물
US7718694B2 (en) * 1997-10-16 2010-05-18 Children's Hospital & Research Center At Oakland Compositions and methods for therapy for diseases characterized by defective chloride transport
US5972995A (en) * 1997-10-16 1999-10-26 Children's Hospital Medical Center Of Northern California Compositions and methods for cystic fibrosis therapy
EP1063988A1 (en) * 1997-10-28 2001-01-03 Korea Institute Of Science And Technology Hesperidin and hesperetin as inhibitor of acyl coa-cholesterol-o-acyltransferase, inhibitor ofmacrophage-lipid complex accumulation on the arterial wall and preventive or treating agent for hepatic diseases
JP2001520992A (ja) * 1997-10-28 2001-11-06 コリア インスティテュート オブ サイエンス アンド テクノロジー アシルｃｏａ−コレステロール−ｏ−アシルトランスフェラーゼ抑制剤、動脈壁上でのマクロファージ−脂質複合体蓄積の抑制剤および肝疾患予防または治療剤としてのナリンジンおよびナリンゲニン
DE69804657T2 (de) * 1997-11-19 2002-11-28 Flavone Sunproducts A/S, Naestved Eine oder mehrere flavonide enthaltende zusammensetzung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als uv-absorbierendes mittel
JP4295840B2 (ja) * 1997-12-09 2009-07-15 株式会社林原生物化学研究所 血行改善剤
AU767241B2 (en) * 1998-09-14 2003-11-06 Qiang Xu Immunosuppressive agents
KR20000019716A (ko) * 1998-09-15 2000-04-15 박호군 바이오플라보노이드 화합물을 포함하는 혈당 강하용 조성물
KR100675999B1 (ko) * 1998-10-30 2007-01-29 메르크 파텐트 게엠베하 루테올린 및 이의 유도체의 제조방법
KR100380632B1 (ko) * 1998-12-26 2003-06-18 엘지전자 주식회사 키폰 시스템의 다기능 인터페이스 장치
US7211567B1 (en) 1999-03-26 2007-05-01 Sunstar, Inc. Composition for preventing and treating type I allergy
US6333304B1 (en) 1999-04-20 2001-12-25 Teresa K. Bath Therapeutic compositions containing glucosamine, collagen and a bioflavanol for repair and maintenance of connective tissue
DE19918365A1 (de) * 1999-04-22 2000-10-26 Stefan Martens Genetische Sequenz, die für Flavonsynthase II Enzyme kodiert, und deren Verwendung
GB9920393D0 (en) * 1999-08-27 1999-11-03 Medix Scient Uk Limited Plant extract mixtures and their uses
US6677350B1 (en) * 1999-09-22 2004-01-13 Advanced Life Sciences, Inc. Beta-fluoroethyl thiourea compounds and use
EP1127572A3 (en) * 2000-02-25 2003-05-02 Basf Aktiengesellschaft Use of flavones for treating cycloxygenase-2 mediated diseases
US6620798B1 (en) * 2000-06-06 2003-09-16 Russell Jaffe Synergistic agents for enhancing tissue repair
KR100408231B1 (ko) * 2000-08-14 2003-12-01 한국 한의학 연구원 골다공증 예방 및 치료용 플라보노이드 유도체
CA2536415C (en) * 2001-08-31 2013-07-23 University Of Southern California Crosslinking reagent for treating intervertebral disc disorders
DE60313754T2 (de) * 2002-03-06 2008-01-24 The Medical Research and Education Trust, San Diego Botanischer extrakt mit antikrebs-aktivität enthaltend isoliquiritigenin
US7638554B2 (en) 2002-04-18 2009-12-29 Sri International Flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents
US20030229136A1 (en) 2002-04-18 2003-12-11 Nurulain Zaveri Novel flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents
US8945518B2 (en) 2002-04-30 2015-02-03 Unigen, Inc. Formulation of dual eicosanoid system and cytokine system inhibitors for use in the prevention and treatment of oral diseases and conditions
US8034387B2 (en) 2002-04-30 2011-10-11 Unigen, Inc. Formulation of a mixture of free-B-ring flavonoids and flavans for use in the prevention and treatment of cognitive decline and age-related memory impairments
CN100430064C (zh) * 2002-12-30 2008-11-05 北京大学第一医院 黄芩甙在制备抑制血管生成药物中的应用
EP1452167A1 (de) * 2003-02-28 2004-09-01 Cognis France S.A. Kosmetische, pharmazeutische und/oder dermatologische Zubereitungen enthaltend einen Extrakt aus Eperua falcata
FR2867476B1 (fr) * 2004-03-11 2006-05-26 Michel Prost Derives de genkwanine et sakuranetine, utilisation cosmetique et therapeutique, et procede de preparation
CN100355744C (zh) * 2004-05-03 2007-12-19 深圳微芯生物科技有限责任公司 具有治疗前列腺疾病的黄酮类天然产物活性成份的分离、提取和药用制剂的制备
CN101001670B (zh) * 2004-05-18 2012-10-03 澳美制药厂有限公司 用于睡眠障碍的组合物
DE602004028113D1 (de) * 2004-07-20 2010-08-26 Furfural Espanol S A Verwendung von 2,3-Dehydronaringenin-Derivaten zur Behandlung von Entzündungsprozessen und diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
KR100545304B1 (ko) * 2004-09-01 2006-05-08 주식회사 유니젠 아선약을 포함하는 운카리아 속 식물, 또는 이의 황금및/또는 녹차의 배합물을 포함하는 사이클로옥시게나제및/또는 5-리폭시게나제 억제용 조성물
CN1327834C (zh) * 2004-10-12 2007-07-25 中国药科大学 防治皮肤瘙痒症的药物组合物
WO2006045010A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
JP2006146490A (ja) * 2004-11-18 2006-06-08 Ricoh Co Ltd 印刷制御装置及び印刷制御プログラム
JP2008524221A (ja) * 2004-12-17 2008-07-10 バイオノボ・インコーポレーテッド Ｅｐｉｍｅｄｉｕｍ属植物の抽出液を用いた方法
US7482029B2 (en) * 2005-04-01 2009-01-27 Bionovo, Inc. Composition for treatment of menopause
US8410109B2 (en) 2005-07-29 2013-04-02 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
US7700136B2 (en) * 2005-11-14 2010-04-20 Bionovo, Inc. Scutellaria barbata extract for the treatment of cancer
CN1990482B (zh) * 2005-12-26 2010-12-08 浙江海正药业股份有限公司 一类新型的二氢黄酮醇类化合物及其制备方法和用途
PT2118074E (pt) 2007-02-01 2014-03-20 Resverlogix Corp Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares
AU2008214338A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-14 Redpoint Bio Corporation Use of a TRPM5 inhibitor to regulate insulin and GLP-1 release
WO2008100130A2 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Tuck Pooi Soo Composition containing kadok extract and collagen
US20080319051A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Bionovo, Inc. Liquiritigenin and derivatives as selective estrogen receptor beta agonists
US20090042818A1 (en) * 2007-06-22 2009-02-12 Bionovo, Inc. Liquiritigenin and Derivatives as Selective Estrogen Receptor Beta Agonists
WO2009021196A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Bionovo, Inc. Extracts of ligustrum lucidum and uses thereof
WO2009033025A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Bionovo, Inc. Estrogenic extracts of asparagus conchinchinensis (lour.) merr of the liliaceae family and uses thereof
US9155770B2 (en) * 2007-09-07 2015-10-13 Bionovo, Inc. Estrogenic extracts of Scuttelaria barbata D. don of the labiatae family and uses thereof
JP2010539086A (ja) * 2007-09-07 2010-12-16 バイオノボ・インコーポレーテッド マメ科ファミリーのクズのエストロゲン性抽出物およびその使用
JP2010539085A (ja) * 2007-09-07 2010-12-16 バイオノボ・インコーポレーテッド マメ科ファミリーのキバナオウギのエストロゲン性抽出物およびその使用
US7659313B2 (en) * 2007-09-13 2010-02-09 Gateway Health Alliances, Inc. Methods and related compositions using specific indanes to reduce weight and inhibit lipase, α-amylase and α-glucosidase activity in mammals
GB0718870D0 (en) * 2007-09-27 2007-11-07 Univ Dundee Modulation of RSK
CA2706330A1 (en) 2007-11-19 2009-06-04 Bionovo, Inc. A process of making purified extract of scutellaria barbata d. don
EP2219659A4 (en) * 2007-11-19 2010-11-17 Bionovo Inc METHODS OF DETECTION AND TREATMENT OF CANCERS USING BARBATA SCUTTELARIA EXTRACT
EP2222321A4 (en) * 2007-11-19 2013-02-13 Bionovo Inc THERAPY AGAINST CANCER WITH AN EXTRACT OF SCUTELLARIA BARBATA
US20090130118A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-21 Bionovo, Inc. Scutellaria barbata extract and combinations for the treatment of cancer
CN101945661B (zh) * 2007-12-12 2014-03-12 达西科技有限公司 保健食品组合物及其使用方法
MX2010009314A (es) * 2008-02-25 2010-09-24 Nestec Sa Polifenoles para el tratamiento de padecimientos de cartilago.
US20090258942A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-15 Bionovo, Inc. Calycosin and analogs thereof for the treatment of estrogen receptor beta-mediated diseases
EP2310024A4 (en) * 2008-05-06 2012-07-25 Bionovo Inc ESTROGENIC EXTRACTS FOR THE TREATMENT OF VAGINA AND VULVAATROPHY
EP2294402A2 (en) * 2008-06-05 2011-03-16 Bionovo Inc. Method of quantification of multiple bioactives from botanical compositons
US20090312437A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-17 Bionovo, Inc., A Delaware Corporation Anthraquinones and Analogs from Rhuem palmatum for Treatment of Estrogen Receptor Beta-Mediated Conditions
SI2346837T1 (sl) 2008-06-26 2015-05-29 Resverlogix Corporation Postopki pripravljanja kinazolinonskih derivatov
CN101396369B (zh) * 2008-08-07 2010-12-01 杜宁 槐角苷的制药应用
EP2340027A4 (en) * 2008-09-03 2012-04-04 Bionovo Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN101744806B (zh) * 2008-12-11 2012-09-12 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 松属素外消旋体在制备治疗脑卒中药物中的用途
US8952021B2 (en) 2009-01-08 2015-02-10 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
KR101913109B1 (ko) 2009-03-18 2018-10-31 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
US9757368B2 (en) 2009-04-22 2017-09-12 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
US20100303936A1 (en) * 2009-04-28 2010-12-02 Bionovo, Inc. A Delaware Corporation Method of reducing fat accumulation and inducing weight loss
US20120053235A1 (en) * 2010-08-30 2012-03-01 Hong Kong Baptist University Dihydromyricetin as an IKK-beta inhibitor used for treatment of arthritis, cancer and autoimmune conditions, and other diseases or disorders
KR101251783B1 (ko) * 2011-01-10 2013-04-08 강원대학교산학협력단 Ｂ-환 치환된 플라보노이드 유도체를 함유한 관절염 치료제
EP2572713B1 (en) * 2011-09-22 2014-08-13 King Saud University Extracts and isolated flavonoids from Euphorbia cuneata useful as anti-ulcer agents
CA2851996C (en) 2011-11-01 2020-01-07 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones
US20130210875A1 (en) * 2012-02-10 2013-08-15 Macau University Of Science And Technology Novel binding site of IKK-beta
WO2014007853A1 (en) * 2012-07-03 2014-01-09 The Regents Of The University Of California Dihydromyricetin for the treatment of diseases and disorders of the glutamatergic system
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
JP2016507496A (ja) 2012-12-21 2016-03-10 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． ブロモドメイン阻害剤としての新規複素環式化合物
CN113101297A (zh) * 2013-05-29 2021-07-13 雀巢产品有限公司 用于软骨破坏的组合物
US10111885B2 (en) 2015-03-13 2018-10-30 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
CN106389406B (zh) * 2015-07-29 2019-02-22 中国药科大学 一种降糖作用化合物的应用
CN109200055A (zh) * 2017-07-08 2019-01-15 上海中医药大学附属龙华医院 一种治疗类风湿关节炎的药物及其用途
CN109762038A (zh) * 2019-03-04 2019-05-17 成都大学 一种落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药及其制备方法和应用
CN109925334A (zh) * 2019-03-05 2019-06-25 江西华普康明生物科技有限公司 异叶青兰在防治关节损伤/类风湿性关节炎药物中的应用
KR20220042403A (ko) * 2019-08-02 2022-04-05 산토리 홀딩스 가부시키가이샤 연골 재생 촉진용 조성물
CN111202742B (zh) * 2020-02-20 2023-05-09 广东省实验动物监测所 黄杞苷的新用途
CN112168832B (zh) * 2020-09-21 2021-10-26 广州中医药大学第三附属医院(广州中医药大学第三临床医学院、广州中医药大学附属骨伤科医院、广州中医药大学骨伤科研究所) 洋槐苷在制备治疗骨质疏松和/或骨丢失药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS615016A (ja) * 1984-06-15 1986-01-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 活性酸素除去剤
JPS6450877A (en) * 1987-08-20 1989-02-27 Ichimaru Pharcos Inc Oxygen radical catching and removing agent
JPH05103605A (ja) * 1991-10-17 1993-04-27 Kojundo Chem Lab Co Ltd 蜜蜂生産物とその採取方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2811695A1 (de) * 1978-03-17 1979-09-27 Brauegg Arzneimittel Kg Bernd Intramuskulaer verabreichbares arzneimittel zur behandlung der arteriosklerose, lupus erythematodes, parkinson und psoriasis
US4268517A (en) * 1979-08-30 1981-05-19 Continental Pharma Pharmaceutical composition and therapeutical method for treating degenerative affections of the articular cartilage
US5096887A (en) 1984-03-01 1992-03-17 Lamorna Investments Proprietary Limited Treatment of high protein oedemas
JPS60199817A (ja) 1984-03-23 1985-10-09 Rikagaku Kenkyusho 制癌剤
GB8630273D0 (en) * 1986-12-18 1987-01-28 Til Medical Ltd Pharmaceutical delivery systems
JPH0737980B2 (ja) 1987-04-10 1995-04-26 コスモ開発株式会社 多形核白血球機能検査薬
JPS6442427A (en) 1987-08-10 1989-02-14 Tsumura & Co Sialidase inhibitor
JP2729638B2 (ja) 1988-10-11 1998-03-18 ダイセル化学工業株式会社 ウイルス・ゲノム不活化剤
JPH037224A (ja) 1989-03-08 1991-01-14 Tsumura & Co 抗レトロウイルス剤
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
JPH035423A (ja) 1989-06-01 1991-01-11 Ichimaru Pharcos Co Ltd フラボノイド含有過酸化脂質生成抑制剤
JP3060227B2 (ja) * 1989-06-03 2000-07-10 株式会社林原生物化学研究所 α―グリコシル ヘスペリジンとその製造方法並びに用途
GB8926715D0 (en) * 1989-11-28 1990-01-17 Haessle Ab Improvements relating to the administration of pharmaceutical agents
JPH03275625A (ja) 1990-03-23 1991-12-06 Nippon Oil & Fats Co Ltd 制癌剤およびその製造法
JP2924099B2 (ja) 1990-06-13 1999-07-26 茂 川瀬 経口節煙剤
JPH04103532A (ja) 1990-08-24 1992-04-06 Tatsuo Miyoshi 制癌剤
JPH04103529A (ja) 1990-08-24 1992-04-06 Tatsuo Miyoshi 制癌剤
JPH04234320A (ja) 1990-12-28 1992-08-24 Fujirebio Inc 抗ｈｂｖ剤
JPH04243822A (ja) 1991-01-24 1992-08-31 Tsumura & Co カルシウム拮抗剤
FR2699819B1 (fr) * 1992-12-28 1995-02-24 Dolisos Lab Utilisation de prodelphinidines pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de l'arthrose.
JPH0725761A (ja) * 1993-07-09 1995-01-27 Kureha Chem Ind Co Ltd 軟骨保護剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS615016A (ja) * 1984-06-15 1986-01-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 活性酸素除去剤
JPS6450877A (en) * 1987-08-20 1989-02-27 Ichimaru Pharcos Inc Oxygen radical catching and removing agent
JPH05103605A (ja) * 1991-10-17 1993-04-27 Kojundo Chem Lab Co Ltd 蜜蜂生産物とその採取方法

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100447918B1 (ko) * 1996-07-25 2005-09-28 동아제약주식회사 대장을포함한위장관보호작용을갖는플라본및플라바논화합물
JP2002173424A (ja) * 2000-12-04 2002-06-21 Maruzen Pharmaceut Co Ltd マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
JP2004002284A (ja) * 2001-11-30 2004-01-08 Ezaki Glico Co Ltd リウマチの症状改善用飲食品および医薬
JP2010280686A (ja) * 2002-03-01 2010-12-16 Unigen Pharmaceuticals Inc 効力あるｃｏｘ−２阻害薬としてのフリー−ｂ−環フラボノイドの同定
US9061039B2 (en) 2002-03-01 2015-06-23 Unigen, Inc. Identification of Free-B-Ring flavonoids as potent COX-2 inhibitors
US9168242B2 (en) 2002-03-22 2015-10-27 Unigen, Inc. Isolation of a dual COX-2 and 5-lipdxygenase inhibitor from Acacia
US9849152B2 (en) 2002-04-30 2017-12-26 Unigen, Inc. Formulation of a mixture of Free-B-ring flavonoids and flavans as a therapeutic agent
US9655940B2 (en) 2002-04-30 2017-05-23 Unigen, Inc. Formulation of a mixture of free-B-ring flavonoids and flavans as a therapeutic agent
US9370544B2 (en) 2002-04-30 2016-06-21 Unigen, Inc. Formulation of a mixture of free-B-ring flavonoids and flavans as a therapeutic agent
JP2005529898A (ja) * 2002-04-30 2005-10-06 ユニゲン・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 治療剤としての遊離−ｂ−環フラボノイド類とフラバン類との混合物の製剤
JP2005537241A (ja) * 2002-06-28 2005-12-08 アンスティテュ ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ アグロノミック 骨形成促進薬の製造のためのヘスペリジンまたはそのいずれか一つの誘導体の使用
US7972632B2 (en) 2003-02-28 2011-07-05 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Identification of Free-B-Ring flavonoids as potent COX-2 inhibitors
US9622964B2 (en) 2003-04-04 2017-04-18 Unigen, Inc. Formulation of dual cycloxygenase (COX) and lipoxygenase (LOX) inhibitors for mammal skin care
JP2007508371A (ja) * 2003-10-15 2007-04-05 ケイエムエスアイ コーポレーション リミテッド 軟骨再生剤としてアピゲニンを含有する骨関節炎治療組成物
JP2007514705A (ja) * 2003-12-18 2007-06-07 アノキシマー ゲーエムベーハー 慢性および／または炎症性疾患治療のためのアロイジア／バーベナ／リッピア・トリフィラ／シトリオドラの抽出物の使用
JP2010500282A (ja) * 2004-12-31 2010-01-07 アモーレパシフィック コーポレイション ケンペロールおよびケルセチンを含むヒアルロン酸の生成を促進するための組成物
US8771761B2 (en) 2006-10-12 2014-07-08 Unigen, Inc. Composition for treating atopic dermatitis comprising extracts of bamboo and scutellaria
JP2016520603A (ja) * 2013-05-29 2016-07-14 ネステク ソシエテ アノニム 軟骨破壊における使用のための組成物
JP2019508383A (ja) * 2016-01-15 2019-03-28 ウニベルジテート ハンブルグＵｎｉｖｅｒｓｉｔａｅｔ Ｈａｍｂｕｒｇ Ｏ−ラムノシル残基を有するフラボノイド型化合物
JP2020515511A (ja) * 2016-12-23 2020-05-28 ナチュレクス セーアー 組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US5650433A (en) 1997-07-22
AU6733994A (en) 1995-01-19
CA2126513A1 (en) 1995-01-10
EP0633022A3 (en) 1995-08-02
DE69401763T2 (de) 1997-08-28
CN1100633A (zh) 1995-03-29
EP0633022B1 (en) 1997-02-19
AU659579B2 (en) 1995-05-18
DE69401763D1 (de) 1997-03-27
EP0719554A1 (en) 1996-07-03
EP0633022A2 (en) 1995-01-11
US6583118B1 (en) 2003-06-24
KR950002754A (ko) 1995-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0725761A (ja) 軟骨保護剤
Sarin et al. Inhibition of replication of the etiologic agent of acquired immune deficiency syndrome (human T-lymphotropic retrovirus/lymphadenopathy-associated virus) by avarol and avarone
AU716821B2 (en) Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
Vince et al. Potent and selective activity of a new carbocyclic nucleoside analog (carbovir: NSC 614846) against human immunodeficiency virus in vitro
JP3571061B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）の複製を抑制する薬学的製剤
JP2656938B2 (ja) ｄｓＲＮＡと逆転写酵素インヒビターを含んで成るＨＩＶ感染治療のための医薬組成物
CN1193751C (zh) 一种含有五羟黄酮衍生物活性成分的骨质疏松症治疗剂
US5686436A (en) Multi-faceted method to repress reproduction of latent viruses in humans and animals
ES2312884T3 (es) Composiciones antivirales que comprenden derivados de acido fenilacetico.
JP2009538881A (ja) タンパク質フォールディング及びタンパク質分解の阻害による、ウィルス感染及び／又は腫瘍疾患の治療のための医薬組成物
KR19990082562A (ko) 우리딘 트리포스페이트 및 동종의 화합물로 중이염을 치료하는방법
JPH0125A (ja) ｄｓＲＮＡと逆転写酵素インヒビターを含んで成るＨＩＶ感染治療のための医薬組成物
JP2003171274A (ja) 薬剤耐性菌感染症治療のための医薬組成物および消毒剤
KR20040101576A (ko) 칼슘 함유 조직 강화제 및 그 용도
JP4390428B2 (ja) 含カルシウム組織強化剤
US20040229825A1 (en) Pharmaceutical composition for treatment of infection with drug resistant bacterium and disinfectant
JP2753719B2 (ja) リポソーム製剤の製造法
CZ340399A3 (cs) Farmaceutický prostředek
EP1968570A2 (en) Isoflavones for treating mucopolysaccharidoses
US6262031B1 (en) Method for treating pediculosis capitisinfestation
JP2952767B2 (ja) フラボン誘導体によるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ：ＭＲＳＡ）に対するβ−ラクタム剤感受性誘導作用
US11090315B1 (en) Prevention and treatment of flu-type viral infections and related complications
JP4584453B2 (ja) バイオフラボノールの混合物を含む組成物
KR20010108040A (ko) 항-ｈｉｖ 감염증제 및 ｈｉｖ 감염증의 치료 방법
JP2001253823A (ja) Ｈｉｖ遺伝子発現抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20040217

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040413

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20040831