ES2532803T3 - Vacuna del virus varicela-zóster - Google Patents

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Abstract

Uso de una composición inmunógena que comprende antígeno gE de VZV truncado para eliminar la región de unión carboxiterminal, en la que el gE truncado no está en forma de una proteína de fusión y un coadyuvante TH- 1 que comprende 3D-MPL, QS21 y liposomas que comprenden colesterol en la preparación de un medicamento para la prevención o mejora de culebrillas y/o de neuralgia post-herpética (i) en una población de individuos de 50 años de edad o mayores, o (ii) en una población de individuos inmunocomprometidos.

Description

Vacuna del virus varicela-zóster
La presente invención se refiere a composiciones capaces de inducir una respuesta inmune contra el virus varicelazóster.
El virus varicela-zóster (VZV) es un virus del herpes humano que es el agente etiológico de la peste cristal (varicela) y de la culebrilla (herpes zóster). La varicela se origina de una infección inicial, o primaria, normalmente contraída durante la niñez que es relativamente benigna. No obstante, para adultos que no estuvieron expuestos a la varicela durante la niñez y ocasionalmente para individuos que están inmunosuprimidos, el VZV puede ser mortal. Igualmente, una infección por VZV puede ser mortal para neonatos, ya que el virus es capaz de atravesar la placenta. Con contacto directo, se sabe que la varicela es una enfermedad infecciosa altamente transmisible.
Al igual que la mayoría de los herpesvirus, el VZV tiene tendencia a infectar algunas células en las que se detiene su desarrollo. Después de un período de latencia variable, el virus varicela-zóster (VZ) puede liberarse para iniciar la infección en otras células. Esta reactivación del virus VZ causa 5 millones de casos de herpes zóster anualmente según estimaciones (Plotkin et al., Postgrad Med J 61: 155-63 (1985)). El herpes zóster está caracterizado por inflamación de los ganglios cerebrales y nervios periféricos y se asocia a dolor agudo.
Se ha demostrado que los seres humanos vacunados con cepas atenuadas de VZV han recibido inmunidad protectora frente a infecciones por VAZ (Arbeter et al., J. Pediatr 100 886-93 (1982) y Brunell et al., Lancet ii: 106972 (1982)). En particular, la cepa OKA del VZV se ha usado en ensayos para la prevención de herpes zóster y neuralgia postherpética. La cepa OKA también se ha usado en la preparación de vacunas para la varicela durante muchos años y está bien caracterizada – por ejemplo, véase el documento EP651789 y las referencias del mismo.
Se ha publicado en The New England Journal of Medicine 2005, número 22, Volumen 352:2271-2284 (M.N. Oxman et al) un gran ensayo clínico usando la cepa OKA para la indicación de herpes zóster.
Todavía existe una necesidad de vacunas mejoradas contra el herpes zóster y trastornos relacionados tales como neuralgia postherpética (PHN).
Descripción de la invención
La invención se refiere a una composición inmunógena y/o de vacuna que comprende gE de VZV truncado para eliminar la región de unión carboxiterminal en la que el gE truncado no está en forma de una proteína de fusión y consiste en la secuencia de aminoácidos de SEC ID N.º: 1, en combinación con un coadyuvante TH1, que comprende QS21, 3D-MPL y liposomas que comprenden colesterol.
La invención se refiere además al uso de una composición que comprende antígeno gE de VZV truncado para eliminar la región de unión carboxiterminal en la que el gE truncado no está en forma de una proteína de fusión y un coadyuvante TH1 que comprende 3D-MPL, QS21 y liposomas que comprenden colesterol, en la preparación de un medicamento para la prevención o mejora de reactivación de herpes zóster y/o neuralgia post-herpética, en una población de individuos de 50 años o mayores, o, en una población de individuos inmunocomprometidos.
Figuras
La Figura 1 divulga la secuencia de un gE de VZV truncado.
Las Figuras 2 – 4 divulgan respuestas humorales obtenidas en ensayos clínicos en seres humanos que usan composiciones de la invención.
Las Figuras 5 y 6 divulgan la inmunidad mediada por células obtenida en ensayos clínicos en seres humanos usando composiciones de la invención.
Descripción detallada
En un aspecto más amplio la presente divulgación se refiere a composiciones y pautas de administración como se describen en el presente documento para provocar una respuesta inmune a VZV. En un aspecto la respuesta inmune generada por exposición a tales composiciones es de forma adecuada más reproducible y estadísticamente significativa cuando se compara con la obtenida en individuos que no han recibido ninguna exposición a las composiciones de la invención. La respuesta inmune se puede valorar por análisis de uno cualquiera o más aspectos de la respuesta de CMI y/o respuestas de anticuerpos usando cualquiera de las técnicas descritas más adelante.
En otro aspecto la divulgación se refiere a técnicas para prevenir y/o reducir la gravedad de herpes zóster y/o neuralgia postherpética (PHN). Para evitar dudas, la invención se refiere en un aspecto al uso en la prevención de la incidencia de herpes zóster. Cuando el herpes zóster aparece después la gravedad de la reactivación de herpes zóster se reduce de forma adecuada al compararla con un control sin vacunar (alivio de herpes zóster). En otro
aspecto, cuando aparece herpes zóster, la invención se refiere al uso en la prevención de la incidencia de PHN. En otro aspecto cuando aparece PHN después la gravedad de la PHN se reduce de forma adecuada cuando se compara con un control sin vacunar (alivio de PHN). La reducción en la gravedad se puede valorar de forma adecuada por una reducción en el dolor causado por herpes zóster o PHN, por ejemplo, usando medidas conocidas del grado de dolor (por ejemplo Coplan et al J Pain 2004; 5 (6) 344 – 56). La reducción en la gravedad también se puede valorar por otros criterios tales como la duración del herpes zóster o PHN, la proporción del área corporal afectada por herpes zóster o PHN; o la localización del de herpes zóster /PHN.
Las afirmaciones anteriores se refieren a todos los aspectos de la divulgación.
Cuando se usa una cepa viva atenuada en el primer aspecto de la invención, entonces en un aspecto la cepa de VZV atenuado vivo es la cepa OKA, una cepa bien conocida en la técnica, por ejemplo como se divulga en Arbeter et al.(Journal of Pediatrics, volumen 100, N.º: 6, página 886 y siguientes), documento WO9402596 y las referencias citadas en el mismo, tales como el documento US 3985615. También se puede usar en la invención cualquier otra cepa viva atenuada adecuada. Por ejemplo, las cepas Varilrix™ y Varivax™ son ambas apropiadas y están disponibles comercialmente y se podrían emplear.
También son adecuadas para usar de acuerdo con la divulgación cepas de VZV inactivados completos tales como la OKA de VZV inactivado.
El antígeno de VZV para usar de acuerdo con la divulgación puede ser cualquier antígeno de VZV adecuado o sus derivados inmunógenos, siendo de forma adecuada un antígeno de VZV purificado.
En un aspecto el antígeno o derivado es uno que es capaz de producir, cuando se administra en combinación, de forma concomitante o secuencial con una cepa de VZV atenuado vivo o VZV inactivado completo, una respuesta inmune que está mejorada con respecto a la producida por la cepa atenuada viva / cepa inactivada completa sola o por el antígeno de VAZ solo. Dicha respuesta puede, por ejemplo, mejorarse en términos de uno o más de la magnitud de la respuesta inmune, duración de la respuesta inmune, el número o porcentaje de pacientes que responden al tratamiento, o la amplitud de la respuesta (por ejemplo, el intervalo de las respuestas de anticuerpos o de linfocitos T detectadas), o puede proporcionar una mejora a nivel clínico en términos de incidencia, reducción de dolor o síntomas. Las mejoras en la respuesta inmune se pueden valorar, por ejemplo, por los niveles de anticuerpos
o la actividad por inmunidad mediada por células (CMI) usando técnicas estándar en la técnica; las mejoras a nivel clínico también se pueden valorar usando criterios clínicos conocidos.
En particular, la respuesta inmune producida por la composición o vacuna divulgada muestra uno o más de:
 un incremento estadísticamente significativo en la CMI y/o respuesta de anticuerpos, en comparación con los niveles previos a la vacunación, cuando se compara con antígeno de VZV o cepa atenuada viva / cepa inactivada completa sola;
 una respuesta de CMI multivalente, en comparación con los niveles previos a la vacunación, cuando se compara con el antígeno de VZV o con la cepa atenuada viva / cepa inactivada completa sola. Una respuesta de CMI multivalente considera una gama de marcadores para CMI tales como (aunque sin quedar limitados a) IFN gamma, IL2, TNF alfa y CD40L y una respuesta multivalente mejorada induce una respuesta de CMI a través de una gama mayor de tales marcadores o una respuesta mayor en uno o más de los marcadores cuando se compara con un antígeno de VZV o cepa atenuada viva / cepa inactivada completa sola;
 mejor respuesta de CMI o de anticuerpos persistente, en comparación con los niveles previos a la vacunación, cuando se compara con antígeno VZV o con cepa atenuada viva / cepa inactivada completa sola. En un aspecto la persistencia se mide después de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 12 meses, 24 meses, 36 meses o 48 meses.
En un aspecto las mejoras en la respuesta inmune se valoran en la población anciana, adecuadamente en las poblaciones mayores de 50 años, para las que el riesgo de herpes zóster o PHN se incrementa con respecto a la población menor de 50 años. También se pueden examinar respuestas inmunes mejoradas en poblaciones inmunocomprometidas. En un aspecto, tales poblaciones son poblaciones diana para cualquiera de las realizaciones de la presente invención.
En un aspecto la población es mayor de 50 años, adecuadamente mayor de 60 años, mayor de 70 años, o incluso mayor de 80 años y más. En un aspecto la población tiene de 50 a 70 años.
Así en un aspecto la invención se refiere al uso de las composiciones y enfoques de la invención en la prevención y/o reducción de la gravedad de herpes zóster o PHN en seres humanos mayores de 50 años.
En un aspecto, la divulgación se refiere al uso de las composiciones y enfoques de la invención en la prevención y/o reducción de la gravedad de herpes zóster o PHN en individuos inmunocomprometidos, tales como pacientes que han sufrido trasplante o los que son seropositivos al VIH.
El término “derivado inmunógeno” comprende cualquier molécula que retenga la capacidad para inducir una respuesta inmune a VZV después de la administración al hombre. En el presente documento los compuestos inmunógenos son capaces adecuadamente de reaccionar de forma detectable en un inmunoensayo (tal como un ensayo ELISA o de estimulación de linfocitos) con antisuero y/o linfocitos T de un paciente con VZV. El rastreo para determinar la actividad inmunógena se puede llevar a cabo usando técnicas bien conocidas por el trabajador experto. Por ejemplo, tales rastreos se pueden llevar a cabo usando procedimientos tales como los descritos en Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988.
Los procedimientos adecuados para la generación de derivados se conocen bien en la técnica e incluyen técnicas de biología molecular estándar como se divulgan, por ejemplo, en Sambrook et al [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, tercera edición, 2000, Cold Spring Harbor Laboratory Press], tales como técnicas para la adición, deleción, sustitución o reagrupamiento de aminoácidos o sus modificaciones químicas. En un aspecto, los derivados incluyen, por ejemplo, construcciones truncadas u otros fragmentos.
En un aspecto, los derivados en el contexto de esta divulgación son secuencias de aminoácidos que comprenden epítopos, es decir, determinantes antigénicos responsables sustancialmente de las propiedades inmunógenas de un polipéptido y que son capaces de producir una respuesta inmune, siendo en un aspecto epítopos de linfocitos T.
En un aspecto, el nivel de actividad inmunógena del derivado inmunógeno es al menos de aproximadamente el 50%, en un aspecto al menos aproximadamente el 70% y en un aspecto al menos de o mayor que aproximadamente el 90% de la inmunogenicidad para el polipéptido del que deriva, de forma adecuada según se valora por técnicas de inmunoensayo descritas antes. En algunos aspectos de la invención se pueden identificar porciones inmunógenas que tienen un nivel de actividad inmunógena mayor que la del polipéptido de longitud completa correspondiente, por ejemplo, que tienen una actividad inmunógena mayor que aproximadamente el 100% o el 150% o superior.
En un aspecto, el antígeno de VZV es una glucoproteína, en un aspecto el antígeno gE (también conocido como gp1), o su derivado inmunógeno.
El antígeno gE, sus derivados sin unión (que también son derivados inmunógenos) y su producción se describe en el documento EP0405867 y las referencias del mismo [véase también Vafai A. Antibody binding sites on truncated forms of varicella-zoster virus gpI(gE) glycoprotein Vaccine 1994 12:1265-9]. La inducción de una respuesta inmune en conejillos de Indias y ratones se muestra para gE truncado y y para una proteína de fusión que comprende gE truncado, en combinación con coadyuvante de composición no divulgada (Jacquet et al., Vaccine 2002 20: 15931602). El documento EP192902 también describe gE y su producción.
En un aspecto, gE es un gE truncado que tiene la secuencia de la Figura 1 en el presente documento y como se describe en Virus research, vol 40, 1996 página 199 y siguientes. En lo sucesivo la referencia a gE incluye la referencia a gE truncado, a no ser que sea evidente otra cosa por el contexto.
Otros antígenos adecuados incluyen, a modo de ejemplo, gB, gH, gC, gI, IE63 (por ejemplo véase, Huang et al. J. Virol. 1992, 66: 2664, Sharp et al. J. Inf. Dis. 1992, 165: 852, Debrus, J Virol. mayo de 1995; 69(5): 3240-5 y referencias en ellos), IE62 (por ejemplo véase Arvin et al. J. Immunol. 1991 146: 257, Sabella J Virol. diciembre de 1993; 67(12): 7673-6 y las referencias en ellos) ORF4 o ORF 10 (Arvin et al. Viral Immunol. 2002 15: 507).
La divulgación también contempla que se pueden usar combinaciones de antígenos con el VZV vivo atenuado o muerto y en un aspecto gE se puede incluir en cualquiera de tales combinaciones. Las combinaciones de gE con IE63 y gE con IE62 son otros ejemplos.
Los antígenos de VZV y derivados de antígenos de VZV se pueden poner a prueba para determinar la actividad inmunógena adecuada por el uso en los sistemas modelo como se describen en los Ejemplos de la presente solicitud, o por ensayos clínicos en seres humanos. Uno o más de los siguientes indicadores de actividad son adecuados para su consideración en la valoración de la actividad inmunógena:
 Mayores respuestas de linfocitos T CD4 o CD8 a VZV o derivados antigénicos.
 Elevación en anticuerpos específicos derivados de VZV o antígenos.
 Producción potenciada de citocinas tales como interferón  o IL-2 o TNF 
 Expresión potenciada de CD40L en linfocitos T CD4 y CD8.
 Reducción en la incidencia de herpes zóster por debajo de la incidencia encontrada en la población general de individuos de riesgo similar e igualmente gravedad de la enfermedad reducida y/o dolor asociado por debajo de la incidencia encontrada en la población general de individuos de riesgo similar.
Los incrementos o reducciones, tal como se han descrito antes, son adecuadamente estadísticamente significativos con respecto a controles apropiados, tales como un grupo no vacunado de edades similares. En un aspecto, el VZV vivo atenuado o el VZV muerto y el antígeno de VZV o derivados antigénicos no interfieren de forma significativa
unos con otros, tal que cuando se usan en combinación los dos componentes son todavía capaces de proporcionar una respuesta inmunógena a VZV. En un aspecto la respuesta es una respuesta inmunógena protectora, si se usan los dos componentes como una composición o si se usan en administración secuencial o en coadministración. Se apreciará que, no obstante, se toleran algunas interferencias con la condición de que la respuesta inmune protectora general se mejore en cierto modo (incrementada en magnitud, porcentaje incrementado de pacientes que responden al tratamiento o respuestas antigénicas más amplias, por ejemplo) por encima de la de cualquiera de los componentes originales usados de forma individual.
En un aspecto la divulgación se refiere a la combinación del antígeno gE y la cepa OKA, usados para la administración concomitante o secuencial, en cualquier orden. Cuando la administración es concomitante entonces los dos componentes se administran en diferentes sitios de inyección pero durante el mismo día, por ejemplo. En un aspecto se usan diferentes vías de administración para los dos componentes, en particular se usa administración subcutánea para la cepa del virus tal como OKA y administración intramuscular para el antígeno tal como gE.
La divulgación también alcanza a cubrir, en todos los aspectos descritos, el uso de combinaciones de antígenos de VZV o derivados con una cepa de VZV atenuado viva o con VZV muerto. Combinaciones de antígenos adecuadas incluyen en un aspecto gE o derivado inmunógeno del mismo.
La composición combinada, o cualquiera o ambos de los componentes individuales puede comprender además un coadyuvante o inmunoestimulante tal como pero no limitado a lípido A destoxificado de cualquier origen y derivados no tóxicos de lípido A, saponinas y otros reactivos, capaces de forma adecuada de estimular una respuesta tipo TH1.
En un aspecto la composición comprende un coadyuvante capaz de estimular una respuesta tipo TH1.
Niveles elevados de citocinas tipo Th1 tienden a favorecer la inducción de respuestas inmunes mediadas por células a un antígeno dado, mientras que niveles elevados de citocinas tipo Th2 tienden a favorecer la inducción de respuestas inmunes humorales al antígeno.
La distinción del tipo de respuesta inmune Th1 y Th2 no es absoluta. En realidad un individuo soportará una respuesta inmune que se describe como que es predominantemente Th1 o predominantemente Th2. Sin embargo, con frecuencia es conveniente considerar las familias de citocinas en términos de lo que se describe en clones de linfocitos T CD4 +ve murinos por Mosmann and Coffman (Mosmann, T.R. and Coffman, R.L. (1989) TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annual Review of Immunology, 7, páginas 145-173). Tradicionalmente, las respuestas tipo Th1 se asocian con la producción de citocinas INF- y IL2 por linfocitos T. Otras citocinas que se asocian directamente con frecuencia con la inducción de respuestas inmunes tipo Th1 no se producen por linfocitos T, tales como IL-12. Por el contrario, las respuestas tipo Th2 se asocian con la secreción de Il-4, IL-5, IL-6, IL-10.
Sistemas coadyuvantes adecuados que promueven una respuesta predominantemente Th1 incluyen monofosforil lípido A o uno de sus derivados, en particular monofosforil lípido A 3-des-O-acilado. Se conoce desde hace tiempo que el lipopolisacárido enterobacteriano (LPS) es un potente estimulante del sistema inmune, aunque su uso en coadyuvantes se ha limitado por sus efectos tóxicos. Se ha descrito por Ribi et al (1986, Immunology and Immunopharmacology of bacterial endotoxins, Plenum Publ. Corp., NY, páginas 407-419) un derivado no tóxico de LPS, monofosforil lípido A (MPL), producido por eliminación del grupo carbohidrato central y el fosfato de la glucosamina terminal reductora y tiene la siguiente estructura:
Una versión adicional destoxificada de MPL se origina de la retirada de la cadena acilo de la posición 3 de la estructura principal disacarídica y se denomina monofosforil lípido A 3-O-desacilado (3D-MPL). Ello se puede purificar y preparar por los procedimientos descritos en el documento GB 2122204B, cuya referencia también describe la preparación de difosforil lípido A y sus variantes 3-O-desaciladas.
En un aspecto 3D-MPL está en la forma de una emulsión que tiene un tamaño de partículas pequeño menor que 0,2 m de diámetro y su procedimiento de fabricación se divulga en el documento WO 94/21292. En el documento WO9843670A2 se han descrito formulaciones acuosas que comprenden monofosforil lípido A y un tensioactivo.
Los coadyuvantes derivados del lipopolisacárido bacteriano que se formulan en las composiciones de la presente invención se pueden purificar y procesar a partir de fuentes bacterianas o, como alternativa pueden ser sintéticos. Por ejemplo, se describe monofosforil lípido A purificado en Ribi et al 1986 (supra) y en los documentos GB 2220211 y US 4912094 se describen monofosforil o difosforil lípido A 3-O-desacilado derivado de Salmonella sp. Se han descrito otros lipopolisacáridos purificados y sintéticos (Hilgers et al., 1986, Int.Arch.Allergy.Immunol., 79(4): 392-6; Hilgers et al., 1987, Immunology, 60(1): 141-6; y en el documento EP 0 549 074 B1). En un aspecto el coadyuvante de lipopolisacárido bacteriano es 3D-MPL.
Por consiguiente, los derivados de LPS que se pueden usar en la presente invención son los inmunoestimulantes que tienen una estructura similar a la de LPS o MPL o 3D-MPL. En otra realización los derivados de LPS pueden ser un monosacárido acilado, que es una sub-porción de la estructura anterior de MPL.
Se describen saponinas en: Lacaille-Dubois, M and Wagner H. (1996. A review of the biological and pharmacological activities of saponins. Phytomedicine volumen 2 páginas 363-386). Las saponinas son esteroides o glucósidos de triterpeno distribuidos extensamente en el reino vegetal y en el reino animal marino. Las saponinas destacan por formar soluciones coloidades en agua que forman espuma al agitarse y por precipitar colesterol. Cuando las saponinas están cerca de las membranas celulares crean estructuras porosas en la membrana que provocan que la membrana se rompa. La hemolisis de eritrocitos es un ejemplo de este fenómeno, que es una propiedad de ciertas, pero no de todas, las saponinas.
Las saponinas se conocen como coadyuvantes en vacunas para la administración sistémica. La actividad coadyuvante y hemolítica de saponinas individuales se ha estudiado extensamente en la técnica (Lacaille-Dubois and Wagner, supra). Por ejemplo, Quil A (derivado de la corteza del árbol de Sudamérica Quillaja Saponaria Molina) y fracciones del mismo, se describen en el documento US 5.057.540 y en “Saponins as vaccine adjuvants”, Kensil,
C. R., Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 1996, 12 (1-2): 1-55; y en el documento EP 0 362 279 B1. Estructuras en forma de partículas, denominadas Complejos Estimulantes Inmunes (ISCOMS), que comprenden fracciones de Quil A son hemolíticas y se han usado en la fabricación de vacunas (Morein, B., documentos EP 0 109 942 B1; WO 96/11711; WO 96/33739). Las saponinas hemolíticas QS21 y QS17 (fracciones purificadas por HPLC de Quil A) se han descrito como potentes coadyuvantes sistémicos y el procedimiento de su producción se divulga en la patente
de Estados Unidos N.º: 5.057.540 y en el documento EP 0 362 279 B1. Otras saponinas que se han usado en estudios de vacunación sistémicos incluyen las derivadas de otras especies vegetales tales como Gypsophila y Saponaria (Bomford et al., Vaccine, 10(9): 572-577, 1992).
Un sistema potenciado implica la combinación de un derivado de lípido A no tóxico y un derivado de saponina en particular la combinación de QS21 y 3D-MPL como se describe en el documento WO 94/00153, o una composición menos reactógena en la que el QS21 se inactiva con colesterol como se divulga en el documento WO 96/33739. La combinación de QS21 con 3D MPL se describe.
El coadyuvante para usar en la invención comprende QS21 y una formulación liposomal que comprende colesterol y 3D MPL.
Una formulación coadyuvante particularmente potente implica QS21 y 3D-MPL en una emulsión de aceite en agua se describe en el documento WO 95/17210 y también es adecuada para usar de acuerdo con la divulgación.
Por consiguiente en un aspecto de la divulgación se proporciona una composición que comprende un antígeno de VZV o derivado coadyuvado con lípido A destoxificado o un derivado de lípido A no tóxico. En un aspecto la composición está coadyuvada con un monofosforil lípido A o uno de sus derivados.
En un aspecto la composición comprende además una saponina, que en un aspecto es QS21 y en otro aspecto es QS21 inactivada con colesterol como se describe en el documento WO 96/33739.
Las composiciones inmunógenas divulgadas comprenden opcionalmente una emulsión de aceite en agua, que se puede usar en combinación con otros coadyuvantes tales como QS21 y/o 3D MPL como se ha descrito antes. Formulaciones coadyuvantes que comprenden una emulsión de aceite en agua se describen en los documentos WO9911241 y WO9912565.
Una elección de coadyuvante alternativa es un dinucleótido CpG no metilado (“CpG”). CpG es una abreviatura de los motivos dinucleotídicos citosina-guanosina presentes en el ácido nucleico. Los oligonucleótidos CpG se divulgan en los documentos WO 96/02555 y EP 468520.
En un aspecto se usa con gE o con derivado inmunógeno del mismo una combinación de cualesquiera de los coadyuvantes descritos en el presente documento (QS21 o QS21 inactivado con colesterol + 3DMPL, opcionalmente con una emulsión de aceite en agua), usada en administración concomitante o secuencial con un VZV atenuado vivo
o con un VZV completo inactivado.
También se divulga un procedimiento para producir un kit adecuado para inducir una respuesta inmune contra herpes zóster, comprendiendo el procedimiento mezclar una preparación antigénica de VZV de la presente invención junto con un coadyuvante o combinación de coadyuvantes y combinarlo en un kit con un VZV atenuado vivo.
La cantidad de antígeno de VZV se selecciona como una cantidad que induce una respuesta inmunoprotectora sin efectos secundarios adversos, significativos en vacunas típicas. Tal cantidad variará dependiendo del inmunógeno específico que se emplea y de cómo se presente. Por lo general, se espera que cada dosis comprenda 1 -1000 g de proteína, tal como 2 -100 g, o 5 -60 g. Cuando se usa gE después en un aspecto se pueden usar de 25 – 100 g de gE en seres humanos, tal como 40-100g de gE para uso humano, en un aspecto aproximadamente 25 g, aproximadamente 50 g o aproximadamente 100 g de gE, de forma adecuada 25 g , 50 g o 100 g de gE. Para la cepa OKA, por ejemplo, una dosis adecuada es 500 – 50000 ufc/0,5 ml, tal como 2000 – 6000 ufc/0,5 ml, siendo una dosis adecuada de la cepa OKA Varilrix de GSK por ejemplo 6000-25.000 por dosis, por ejemplo 10.000 ufc/dosis. Se pueden emplear dosis más altas tales como 30.000 ufc, 40.000 ufc, 50.000 ufc, 60.000 ufc, 70.000 ufc,
80.000 ufc, 90.000 ufc o incluso 100.000 ufc.
Una cantidad óptima para una vacuna particular se puede determinar por estudios estándar que implican observación de respuestas inmunes apropiadas en sujetos. Después de una vacunación inicial, los sujetos pueden recibir una o varias inmunizaciones de refuerzo separadas adecuadamente.
La(s) composición(es) divulgada(s) se puede(n) formular para cualquier forma apropiada de administración, incluyendo por ejemplo, la administración tópica, oral, nasal, mucosal, intravenosa, intradérmica, intraperitoneal, subcutánea e intramuscular. La administración de la cepa OKA es, en un aspecto, por medio de administración subcutánea.
La composición inmunógena se puede usar en una composición de vacuna, opcionalmente en combinación con un coadyuvante y/o (otro) vehículo adecuado.
El antígeno de VZV y el VZV atenuado de la presente invención se pueden usar juntos en una composición para provocar una respuesta inmune a VZV, o por separado – bien de forma concomitante o bien de forma secuencial en una pauta de inmunización de refuerzo. Para administración concomitante o secuencial los componentes de la vacuna se pueden usar en cualquier orden. En una realización, la administración de VZV atenuado vivo o VZV
inactivado completo va seguida por un antígeno de VZV o uno de sus derivados inmunógenos. En otra realización la administración de un antígeno de VZV o uno de sus derivados inmunógenos va seguida por la administración de VZV atenuado vivo o VZV inactivado completo.
Se divulga además un procedimiento para evitar y /o reducir la gravedad de herpes zóster y/o neuralgia postherpética que comprende administrar a un individuo que tiene riesgo de herpes zóster una composición inmunógena que comprende un VZV atenuado vivo y un antígeno de VZV.
En un aspecto adicional se divulga un procedimiento para evitar y/o reducir la gravedad de herpes zóster y/o neuralgia postherpética que comprende la administración secuencial o concomitante a un individuo que tiene riesgo de herpes zóster de un VZV atenuado vivo y un antígeno de VZV.
En un aspecto, se divulga una pauta de inmunización de refuerzo en la que un antígeno de VZV, en un aspecto un antígeno con coadyuvante, se administra primero, después de lo que el sistema inmune se refuerza con la administración de un VZV atenuado.
Una pauta de inmunización de refuerzo en seres humanos comprende, en un aspecto, inmunizar con 25 – 100 g de gE, en un aspecto 40 – 100 g de gE, tal como 50 o aproximadamente 50 g de gE, o uno de sus derivados inmunógenos, coadyuvado con con QS21 (por ejemplo QS21 inactivado con colesterol como se describe anteriormente) y 3D-MPL y reforzar con la cepa OKA de VZV.
Cuando se usan pautas de inmunización de refuerzo, o cuando se usan pautas de vacunación múltiple, después se pueden emplear 2, 3, 4 o más inmunizaciones. Pautas adecuadas de administración para inmunización de refuerzo incluyen 1, 2, 3, 4, 5 o 6 meses entre inmunizaciones individuales.
Un calendario de inmunización de refuerzo comprende, en un aspecto, la administración de un antígeno de VZV o uno de sus derivados inmunógenos, de forma adecuada un antígeno de VZV o derivado con coadyuvante, a 0 meses y reforzar con un VZV atenuado vivo a 2M.
En un calendario de administración alternativo hay administración concomitante de ambos componentes individuales (antígeno de VZV o derivado y VZV atenuado vivo) tanto a los 0 como a los 2 meses.
En aún una realización adicional se divulga un kit que comprende un VZV atenuado vivo o VZV inactivado completo y un antígeno de VZV.
También se divulga un procedimiento para la fabricación de una composición inmunógena, comprendiendo el procedimiento combinar un VZV atenuado vivo/inactivado completo y un antígeno de VZV.
Se divulga adicionalmente el uso de una cepa de VZV atenuado vivo en la preparación de una vacuna de combinación con un antígeno de VZV para la prevención de herpes zóster y al uso de un antígeno de VZV en la preparación de una vacuna de combinación con una cepa de VZV atenuado vivo para la prevención de herpes zóster.
En un segundo aspecto de la divulgación se puede usar un antígeno gE, o derivado inmunógeno o fragmento inmunógeno del mismo con un coadyuvante para proporcionar una composición inmunógena o vacuna. Es decir, el antígeno gE, o un derivado inmunógeno o fragmento inmunógeno del mismo se puede usar en un calendario de vacunación en ausencia de una cepa atenuada viva o cepa inactivada completa.
Así, el segundo aspecto de la divulgación se refiere a una composición inmunógena o vacuna que comprende gE o un derivado inmunógeno o fragmento inmunógeno del mismo en combinación con un coadyuvante TH1.
Se divulga en particular el uso de una composición que comprende gE o un derivado inmunógeno o fragmento inmunógeno del mismo en combinación con un coadyuvante TH-1, en la preparación de un medicamento para la prevención o alivio de la reactivación de herpes zóster y/o neuralgia postherpética.
El término “derivado inmunógeno” con respecto a gE es como se ha descrito antes, junto con procedimientos para obtener tales derivados tales como fragmentos de gE. Fragmentos inmunógenos como se describen en el presente documento son derivados inmunógenos que retienen la capacidad de inducir una respuesta inmune frente a VZV después de la administración a un ser humano.
En un aspecto se usa un gE truncado en el que gE tiene un truncamiento en el extremo C terminal.
En un aspecto el truncamiento elimina desde el 4 a 20 por ciento de los residuos aminoacídicos totales en el extremo carboxilo terminal.
En un aspecto el gE carece de la región de unión carboxiterminal (adecuadamente aproximadamente los aminoácidos 547-623 de la secuencia tipo silvestre).
En un aspecto el gE es un gE truncado que tiene la secuencia de la figura 1 en el presente documento de la
presente memoria y que se divulga en Virus research, (Haumont et al Vol 40, 1996 páginas 199 – 204).
De ahora en adelante la referencia a gE incluye la referencia a gE truncado, u otros fragmentos o derivados de gE, a menos que sea evidente por el contexto otra cosa.
En otro aspecto la composición comprende gE de longitud completa.
En otro aspecto, el gE o derivado o fragmento del mismo está liofilizado. En otro aspecto el gE o derivado o fragmento del mismo se reconstituye en una solución que contiene un coadyuvante (tal como un coadyuvante que contiene QS21, colesterol y 3D MPL) antes de su administración.
En una realización la composición o vacuna según se define por las reivindicaciones no comprende un antígeno de IE63 o una de sus porciones. En una realización la composición o vacuna según se define por las reivindicaciones no comprende ningún otro antígeno de VZV. En una realización la composición o vacuna según se define por las reivindicaciones no comprende ningún otro antígeno viral.
El gE o fragmento inmunógeno del mismo no está en la forma de una proteína de fusión.
En un aspecto la composición o vacuna consiste esencialmente en QS21, un antígeno gE de VZV truncado y liposomas que comprenden colesterol y 3D-MPL.
En un aspecto la composición o vacuna consiste en 3D-MPL, QS21, un antígeno gE de VZV truncado, liposomas que comprenden colesterol y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición se puede usar en la preparación de un medicamento para la prevención o alivio de la reactivación de herpes zóster y/o neuralgia postherpética.
La composición o vacuna se usa de forma adecuada en la población de personas de 50 años o más mayores. De forma adecuada la población es la población de los mayores de 55, 60, 65, 70, 75, 80, o mayores de 80. De forma adecuada, la población tiene de 50 a 70 años.
En un aspecto, la población de individuos son aquellos que han pasado varicela o que han tenido una vacuna de varicela viva.
Así la invención se refiere al uso de una composición como se define en la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para la prevención o alivio de la reactivación de herpes zóster y/o neuralgia postherpética en una población de gente de 50 o más años.
La divulgación se refiere también así a un procedimiento para la prevención o alivio de la reactivación de herpes zóster y/o neuralgia postherpética, comprendiendo el procedimiento administrar a un individuo en necesidad de la misma una composición de la invención.
En un aspecto la composición de la invención se usa en aquellos individuos en quienes no se ha reactivado el virus de la varicela zóster.
La composición se puede usar en las dosis y vías de administración que se han descrito antes para el primer aspecto de la divulgación. De forma específica la cantidad de antígeno gE se selecciona como una cantidad que induce una respuesta inmunoprotectora sin los efectos secundarios adversos, significativos en las vacunas típicas. Dicha cantidad variará dependiendo del inmunógeno específico que se emplea y de cómo se presente. Por lo general, se espera que cada dosis comprenda 1-1000 g de proteína, tal como 2-100 g, o 5-60 g. Cuando se usa gE, después se usan adecuadamente 25 – 100 g de gE, en un aspecto de 40 – 100 g de gE, tal como aproximadamente 25 g, 50 g o aproximadamente 100 g de gE, de forma adecuada, 25 g, 50 g o 100 g de gE. Se puede determinar una cantidad típica para una vacuna particular por estudios estándar que implican la observación de respuestas inmunes apropiadas en sujetos. Después de una vacunación inicial, los sujetos pueden recibir una o varias inmunizaciones de refuerzo después separadas de forma adecuada.
En un aspecto la composición o vacuna de gE y coadyuvante se usa en una pauta de administración de una dosis. En un aspecto la composición o vacuna de gE y coadyuvante se usa en una pauta de administración de dos dosis.
En un aspecto la composición o vacuna de la invención se usa en una pauta de administración de dos dosis con un intervalo de 2 meses entre dosis.
En un aspecto el coadyuvante TH-1 es cualquier coadyuvante identificado antes para el primer aspecto de la divulgación. En particular, se puede usar una combinación de 3D MPL y QS21, por ejemplo como se divulga en el documento WO94/00153, o una composición menos reactógena en la que QS21 está inactivado con colesterol como se describe en los documentos WO 96/33739 y US6846489. Un coadyuvante alternativo comprende QS21 y 3D-MPL en una emulsión aceite en agua como se describe en el documento WO 95/17210.
En un aspecto, una formulación comprende un truncamiento del extremo C terminal del antígeno gE de VZV, por
ejemplo el que se da en la Figura 1, en combinación con 3D MPL y QS21.
Otro aspecto se refiere a un kit que comprende, como componentes separados, un coadyuvante TH-1 y un antígeno gE o fragmento inmunógeno del mismo, como se describe antes, adecuado para la preparación extemporánea de una composición de vacuna. En un aspecto ambos componentes son líquidos. En un aspecto un componente está liofilizado y es adecuado para la reconstitución con el otro componente. En un aspecto, el kit comprende un antígeno gE que tiene la secuencia de la figura 1 y un coadyuvante que comprende QS21 y liposomas que comprenden colesterol y 3D MPL.
La preparación de la vacuna se describe de forma general en New Trends and Developments in Vaccines, Voller et al. (eds), University Park Press, Baltimore, Maryland, 1978.
Aspectos de la presente invención incluyen:
A Una composición inmunógena que comprende un antígeno de VZV o uno de sus derivados inmunógenos en combinación con un VZV atenuado vivo o VZV inactivado completo.
B Un procedimiento para prevenir y/o reducir la gravedad de herpes zóster y/o neuralgia postherpética (PHN) que comprende administrar a un individuo una composición inmunógena que comprende un antígeno de VZV o uno de sus derivados inmunógenos en combinación con un VZV atenuado vivo o VZV inactivado completo.
C Un procedimiento para prevenir y/o reducir la gravedad de herpes zóster y/o neuralgia postherpética, comprendiendo el procedimiento la administración secuencial o concomitante a un individuo de un antígeno de VZV
o uno de sus derivados inmunógenos y un VZV atenuado vivo o VZV inactivado completo.
D Un procedimiento según el párrafo C en el que un antígeno de VZV se administra antes que el VZV atenuado vivo.
E Un procedimiento según el párrafo C en el que un antígeno de VZV se administra después que el VZV atenuado vivo.
F Un procedimiento según el párrafo C, en el que un antígeno de VZV se administra de forma concomitante con el VZV atenuado vivo, preferiblemente con cada componente en un brazo diferente de un paciente.
G Un kit que comprende un VZV atenuado vivo o VZV inactivado completo y por separado, un antígeno de VZV o derivado inmunógeno del mismo, los componentes adecuados para la administración concomitante o secuencial, o para mezclar como una composición única antes de la administración.
H Un procedimiento para la fabricación de una composición inmunógena, comprendiendo el procedimiento combinar un VZV atenuado vivo o VZV inactivado completo con un antígeno de VZV o uno de sus derivados inmunógenos.
I Uso de una cepa de VZV atenuado vivo en la preparación de una composición inmunógena para evitar y/o reducir la gravedad de herpes zóster y/o neuralgia postherpética, en el que la cepa de VZV atenuado vivo se usa en combinación con un antígeno de VZV o derivado inmunógeno del mismo.
J Uso de una cepa de VZV inactivado completo en la preparación de una composición inmunógena para evitar y/o reducir la gravedad de herpes zóster y/o neuralgia postherpética, en el que la cepa de VZV inactivado completo se usa en combinación con un antígeno de VZV o derivado inmunógeno del mismo.
K Uso de un antígeno de VZV o derivado inmunógeno del mismo en la preparación de una composición inmunógena para evitar y/o reducir la gravedad de herpes zóster y/o neuralgia postherpética, en el que el antígeno de VZV se usa en combinación con una cepa de VZV atenuado vivo o una cepa de VZV inactivado completo.
L Uso según cualquiera de los párrafos I-K en el que el antígeno o su derivado se administra en un enfoque de inmunización de refuerzo antes de la cepa de VZV.
M Uso según cualquiera de los párrafos I-K en el que el antígeno o su derivado se administra en un enfoque de inmunización de refuerzo después de la cepa de VZV.
N Uso según cualquiera de los párrafos I-K en el que el antígeno o su derivado se administra de forma concomitante con la cepa de VZV.
O Uso según cualquiera de los párrafos I-K en el que el antígeno o su derivado se administra mezclado con la cepa de VZV.
P Un uso, procedimiento, kit, composición según cualquiera de los párrafos anteriores en los que la cepa de VZV atenuado vivo es la cepa OKA.
Q Un uso, procedimiento, kit, composición según cualquiera de los párrafos anteriores en los que el antígeno
de VZV es antígeno gE o derivado inmunógeno del mismo.
R Un uso, procedimiento, kit, composición o vacuna según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en los que el antígeno de VZV se administra con un coadyuvante capaz de estimular una respuesta tipo TH1. La presente invención se ilustra por los siguientes Ejemplos, no limitantes.
Ejemplo 1
Se pueden establecer tres grupos experimentales para estudiar la invención:
Pauta de administración
1 50 g gE + coadyuvante AS1 (MPL/ QS21) 0, 2 meses
2 cepa OKA (Varilrix) ~10.000 ufc/dosis 0, 2 meses
3 Administración concomitante de 50 g de gE + Grupo AS1 (como en 1) con 0, 2 meses Varilrix (como en 2)
MPL = 3D-MPL
El gE usado puede ser gE truncado, como se divulga en la Figura 1. Varilrix™ es una cepa OKA disponible de forma comercial.
Se pueden seleccionar voluntarios humanos (por ejemplo, 50 por grupo – saludables, de edades comprendidas entre 50 y 70 años) para vacunarse según el protocolo anterior y se pueden valorar los resultados midiendo tanto la inmunidad mediada por células como las respuestas de anticuerpos, por ejemplo, por tinción (ICS, Roederer et al. 2004 Clin. Immunol. 110: 199) o técnicas ELISA, respectivamente, siendo estas bien conocidas en la técnica.
La inmunidad mediada por células específica se puede evaluar, por ejemplo, por incubación in vitro de PBMC de pacientes con extractos del virus de la varicela zóster, así como antígenos de VZV o péptidos gE específicos, IE63 y IE62. El análisis se puede realizar a nivel de, por ejemplo:
a Linfoproliferación (datos expresados como Índice de estimulación [SI]): media geométrica, número de veces que aumenta la media geométrica y % de pacientes que responden
b Análisis de la expresión de IFNγ o IL2 o TNF, o CD 40L por linfocitos CD4 y CD8 por ICS (tinción de citocinas intracelular): media geométrica, número de veces que aumenta la media geométrica y % de pacientes que responden
La eficacia se puede valorar buscando un aumento significativo en la CMI y/o respuesta de anticuerpos en comparación con los niveles previos a la vacunación.
La eficacia de otros antígenos o enfoques se puede valorar usando estas o similares técnicas y comparando los niveles previos a la vacunación con los niveles después de la vacunación.
Ejemplo 2
Se llevó a cabo el experimento del Ejemplo 1 en voluntarios humanos de diferentes edades como sigue: Grupo A gE AS1 en adultos de 18 – 30 años Grupo B gE administrado concomitantemente con la cepa OKA Varilrix OKA en adultos de 18 -30 años Grupo C Cepa OKA Varilrix sola en adultos de 50-70 años Grupo D gE AS1 en adultos de 50-70 años Grupo E gE administrado concomitantemente con la cepa OKA Varilrix OKA en adultos de 50-70 años El calendario de vacunación fue como sigue:
Grupo
Edad (Años) N Vac 1 (Mes 0) Vac 2 (Mes 2)
A
18-30 10 gE-AS1 gE-AS1
B
18-30 10 gE-AS1 + Varilrix™ gE-AS1 + Varilrix™
(continuación)
Grupo
Edad (Años) N Vac 1 (Mes 0) Vac 2 (Mes 2)
C
50-70 45 Varilrix™ Varilrix™
D
50-70 45 gE-AS1 gE-AS1
E
50-70 45 gE-AS1 + Varilrix™ gE-AS1 + Varilrix™
El coadyuvante AS1 comprende 3D MPL y QS21 en una forma inactivada con colesterol y se preparó como se describe en el documento WO9633739, incorporado en el presente documento como referencia. En particular el coadyuvante AS1 se preparó esencialmente como en el Ejemplo 1.1 del documento WO9633739. El coadyuvante comprende: liposomas, que a su vez comprenden dioleoil fosfatidilcolina (DOPC), colesterol y 3D MPL [en una cantidad de 1000 g de DOPC, 250 g de colesterol y 50 g de 3D MPL, siendo cada valor aproximado por dosis de vacuna], QS21 [50 g/dosis], PBS y agua hasta un volumen de 0,5 ml.
En el proceso de producción de liposomas que contienen MPL, el DOPC (dioleil fosfatidilcolina), colesterol y MPL se disuelven en etanol. Se forma una película lipídica por evaporación del disolvente al vacío. Se añade solución salina tamponada con fosfato o PBS (Na2HPO4 9 mM, KH2PO4 41 mM, NaCl 100 mM) a pH 6,1 y la mezcla se somete a una homogeneización previa, seguida de microfluidización a 103,4 x 106 Pa (20 ciclos). Esto conduce a la producción de liposomas que se filtraron de forma estéril a través de una membrana de 0,22 m en un área aséptica (clase 100). El producto estéril se distribuye después en recipientes de vidrio estériles y se almacena en una sala fría (+2 a +8ºC).
De este modo, los liposomas producidos contienen MPL en la membrana (el “MPL en” realización del documento WO9633739).
El gE truncado de la Figura 1 se expresó en células CHO K1 usando técnicas estándar y se purificó usando, en orden, cromatografía de intercambio aniónico, cromatografía de interacción hidrófoba, cromatografía de intercambio iónico, diafiltración y nanofiltración, seguido por esterilización a través de un filtro de 0,22 m.
En particular, se usaron las siguientes etapas en la purificación de gE.
Primera etapa: cromatografía de intercambio aniónico
El sobrenadante del cultivo que contiene el gE (aproximadamente 30 mg/l) se purifica, bien directamente después de la clarificación de la suspensión celular o bien después de descongelar a 4ºC. Después de transferir a un recipiente Carboy de 20 litros, se ajusta el pH del sobrenadante a 6. La etapa de captura tiene lugar a temperatura ambiente en una columna de cromatografía que contiene una resina Q Sepharose XL. Después de higienizar con hidróxido sódico, la columna se acondiciona en tampón de captura (piperazina 20 mM, pH 6). Después se carga el líquido sobrenadante en la columna y se lava la columna con tampón de equilibrado y una solución de piperazina 20 mM + NaCl 150 mM, pH 6.
La fracción que contiene el gE se eluye después con una solución de piperazina 20 mM + NaCl 250 mM a pH 6.
Segunda etapa: cromatografía de interacción hidrófoba
Esta etapa de cromatografía tiene lugar a temperatura ambiente en una resina Toyopearl butil-650 M (Tosoh Biosep).
La fracción eluída con piperazina 20 mM + NaCl 250 mM en la etapa con Q Sepharose XL se prepara hasta 1 M en sulfato amónico y se ajusta hasta pH 7,5.
Después de higienizar con hidróxido sódico y antes de cargar esta fracción, se acondiciona la columna en tampón de captura (KH2PO4 50 mM + sulfato amónico 1M pH 7,5). Después de cargar, se lava la columna con tampón KH2PO4 50 mM + (NH4)2SO4 100 mM pH 7,5. El gE se eluye con el tampón KH2PO4 50 mM + (NH4)2SO4 25 mM pH 7,5.
Tercera etapa: cromatografía de afinidad en ion metálico inmovilizado
Esta etapa de cromatografía tiene lugar a temperatura ambiente en una resina Chelating Sepharose Fast Flow. Esta resina se satura en ion metálico (Ni) mediante la aplicación de una solución de sulfato de níquel (1%) y los iones no ligados en exceso (Ni), se eliminan por lavado. La fracción eluída de gE en KH2PO4 50 mM + (NH4)2SO4 25 mM pH 7,5 en la fase hidrófoba se lleva hasta NaCl 0,5 M y se ajusta a pH 7,5.
Después de higienizar, la columna se equilibra en el tampón de captura (KH2PO4 50 mM + NaCl 0,5 M pH 7,5). La solución de gE se carga en la columna, que se lava después con una solución de KH2PO4 50 mM + NaCl 0,5 M pH 5,6. El gE se eluye luego con un tampón de acetato sódico 50 mM + NaCl 0,5 M pH 5 y se neutraliza con una
solución de Tris 1M pH 9,5.
Cuarta etapa: diafiltración
El intercambio de tampón y la eliminación de sales de la fracción de gE eluída a pH 5 en la etapa anterior se llevan a cabo por ultrafiltración tangencial. Esta etapa se lleva a cabo enteramente a +4ºC.
La ultrafiltración se ejecuta por el sistema Proflux M12 de Millipore, dotado de una membrana Pellicon2 Mini de 10 kDa de celulosa regenerada (n.º de catálogo: P2C010C01) de peso molecular nominal límite y un área de la superficie de 0,1 m2 colocada en un soporte de minicartucho Pellicon2 (catálogo: XX42PMINI).
Después de aclarar con agua e higienizar con hidróxido sódico, se aclara todo el sistema con membrana con 2 litros de tampón PBS modificado (= Na2HPO42H2O 8,1 mM, KH2PO4 1,47 mM, NaCl 137 mM, KCl 2,68 mM pH 7,2) y luego se equilibra con 2 litros del mismo tampón hasta que se alcanza un valor de pH de 7,2 en el filtrado.
La medida de la permeabilidad de la membrana se verifica. El ensayo de integridad en la membrana se lleva a cabo colocando el sistema a presión de hasta 1 x 105 Pa antes y al finalizar la etapa de diafiltración. Si se usa esta membrana dos veces con un intervalo de una semana, se ensayará la integridad 3 veces (una vez antes de cada ultrafiltración y una vez después de la segunda filtración). Se considera que la membrana está intacta si la caída de presión registrada durante 5 minutos es menor que 0,1 x 105 Pa.
La concentración de la fracción de gE eluída a pH 5 en la etapa de afinidad se evalúa midiendo la densidad óptica a 280 nm. La correlación entre la absorbancia a 280 nm y la concentración de proteína del gE por microBCA se fija a 1 OD280 = 1,75 mg/ml.
La solución que contiene gE se diafiltra frente a 10 volúmenes de tampón PBS modificado (= Na2HPO42H2O 8,1 mM, KH2PO4 1,47 mM, NaCl 137 mM, KCl 2,68 mM pH 7,2). Las condiciones de presión se fijan de tal modo que el período de diafiltración es aproximadamente de 1½-2 horas (flujo filtrado aproximadamente 60 ml/min). El residuo de diafiltración se recupera después y en base a la OD280 basal se aclara la membrana con PBS modificado para dar una concentración final aproximada de 0,4 mg/ml.
Quinta etapa: nanofiltración
Esta siguiente etapa hace posible eliminar virus con un diámetro mayor que 15 nm por retención. La etapa se lleva a cabo enteramente a +4ºC.
La nanofiltración se lleva a cabo en un filtro PLANOVA 15N (tamaño medio de poros 15 nm; área de la superficie de filtración 0,12 m2 (ASAHI catálogo: 15NZ-120)). A una presión constante de 0,45 x 105 Pa, se filtra la solución de gE en la membrana y se recupera en el otro lado con los virus eliminados.
Los conductos y soporte (columna XK50) se higienizan durante 2 horas con una solución de NaOH 0,5M. Luego se aclara todo y neutraliza con el tampón PBS modificado (mismo tampón que para la diafiltración) hasta que se consigue un valor de pH de 7,2.
Después de fijar el nanofiltro PLANOVA 15N (lado de alimentación) bajo la carcasa, el filtro se aclara y equilibra con una solución de PBS modificada.
El residuo de diafiltración que contiene la solución de gE se filtra previamente primero a través de un filtro de 0,22 m (mini kleenpak OU Acropak20, dependiendo del volumen a filtrar) antes de ser sometido a nanofiltración a una presión constante de 0,45 x 105 Pa en el PLANOVA 15N. Al finalizar la nanofiltración, se aclara el filtro con un volumen suficiente de PBS modificada para dar una concentración final de la masa de aproximadamente 0,3 mg/ml.
Para finalizar, la membrana se lava con 50 ml de PBS modificada. La solución se recupera a través de la salida de residuo.
Los ensayos de integridad en la membrana PLANOVA 15N se llevan a cabo a continuación como sigue:
-
el primer ensayo consiste en poner la membrana a presión (9,8 x 104 Pa) y observar la formación de burbujas de aire. Este ensayo detecta cualesquiera divisiones grandes.
-
el segundo ensayo: eliminación de partículas de oro (PARTICORPLANOVA-QCVAL4) verifica la estructura de la membrana (buena distribución de poros grandes y capilares).
Composición de vacuna
El componente gE de la vacuna comprende 50 g de gE y los excipientes, cloruro sódico, cloruro potásico, fosfato monopotásico, fosfato disódico y agua para inyección así como el coadyuvante AS1. La función de las sales inorgánicas es garantizar isotonicidad y el pH fisiológico.
En un recipiente de vidrio estéril, se mezclaron agua para inyección, solución salina tamponada con fosfato concentrada y antígeno gE con el fin de alcanzar la concentración de ingredientes como sigue:
Ingredientes
Cuantitativo (por dosis)
gE
50 g
Cloruro sódico (NaCl) Fosfato disódico (NaH2PO4) Fosfato monopotásico (KH2PO4) Cloruro potásico (KCl) Agua para inyección
1603 g 288 g 40 g 40 g c.s. para 0,2 ml
La solución se mezcla durante 30 a 40 minutos. Se comprueba el pH y se ajusta a 7,2  0,1 con HCl o NaCl o lo apropiado y se agita durante otros 10 minutos.
La masa final se almacenó en frascos de polipropileno a -20ºC y se transfirió a GSK Bio para el llenado. La vacuna se llena en viales de vidrio siliconizados de 3 ml, estériles, (0,25 ml/vial) que se cierran con tapones de caucho de clorobutilo grises y se sellan con un precinto de aluminio con una parte central desprendible. Los viales inspeccionados aprobados se almacenan después a –20ºC.
Administración de la vacuna
La vacuna gE-AS1 para administración se obtuvo mezclando la preparación de antígeno líquida con el coadyuvante AS1 inmediatamente antes de la inyección (un máximo de una hora antes de la inyección). La OKA (Varilrix™) era un lote disponible comercialmente preparado de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Las formulaciones de vacuna fueron como sigue:
Vacuna
gE
Formulación
50 µg de antígeno de VZV (gE) en un volumen de 0,2 ml AS1 en un volumen de 0,5 ml
Presentación
Vial de vidrio que contiene gE líquido
Volumen total de dosis*
0,7 ml (después de la reconstitución)
Vacuna
Varilrix con diluyente
Formulación
Aproximadamente 10 4,0 ufc/dosis 0/5 ml de volumen
Presentación
Vial de vidrio que contiene la vacuna liofilizada para reconstitución
Volumen total de dosis*
0,5 ml
El componente gE AS1 se administró por inyección intramuscular. El componente Varilrix se administró por inyección subcutánea.
Análisis de los resultados
El protocolo de ensayo clínico, presentado en la preparación para el ensayo clínico, describe los tipos de estudios que se llevaron a cabo en el ensayo, como sigue:
a Linfoproliferación (datos expresados como Índice de estimulación [SI]): media geométrica, número de veces que aumenta la media geométrica y % de pacientes que responden después de la estimulación por lisado de VZV.
b respuesta de IFN gamma y/o IL2, TNF alfa, CD40L, CD4 y CD8 por ICS (tinción intracelular): media geométrica, número de veces que aumenta la media geométrica y % de pacientes que responden después de la estimulación por lisado de VZV y péptidos gE, IE62 y IE63.
Linfoproliferación
Los linfocitos específicos de antígeno de sangre periférica se pueden re-estimular in vitro para proliferar si se incuban con su antígeno correspondiente. Por consiguiente, la cantidad de linfocitos específicos del antígeno se puede estimar por recuento de ensayo de incorporación de timidida tritiada. En el presente estudio se usará
antígeno o péptido de VZV derivado de proteínas de VZV como antígeno para reestimular linfocitos específicos de VZV. Los resultados se expresarán como un índice de estimulación (SI) que corresponde a la relación entre la linfoproliferación específica del antígeno y la inicial.
Citometría de flujo de citocinas (CFC)
Se pueden reestimular linfocitos T CD4 y CD8 específicos del antígeno de sangre periférica in vitro para expresar CD40L, IL-2, TNF alfa e IFN gamma si se incuba con su antígeno correspondiente. Por consiguiente, se puede realizar el recuento de linfocitos T CD4 y CD8 específicos del antígeno por citometría de flujo seguida por marcado por inmunofluorescencia convencional del fenotipo celular, así como por la producción de citocinas intracelulares. En el presente estudio, se usará como antígeno o péptido de VZV derivado de proteínas de VZV para reestimular linfocitos T específicos de VZV. Los resultados se expresarán como una frecuencia de linfocitos T CD4 o CD8 positivos a citocina(s) en la subpoblación de linfocitos T CD4 o CD8.
Anticuerpo específico (anti-VZV y anti-gE)
Los niveles de anticuerpos frente a VZV y gE se medirán usando ensayos ELISA clásicos.
Los resultados del experimento se muestran en forma tabulada. Las Figuras 2 a 6 presentan resultados en forma gráfica para respuestas de anticuerpos (Figura 2-4, véase las tablas 1.1 a -c) y respuestas de CMI (Figuras 5 y 6 – véase la tabla C1 / prueba “CD4 all doubles” con antígeno gE o Varilrix, valor mediano).
Respuesta inmune humoral
Tabla I.1a Tasas de seropositividad y GMT para anticuerpos IGG de VZV (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Tabla I.1b
Tasas de seropositividad y GMT para anticuerpos gE de VZV (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Tabla I.1c
Tasas de seropositividad y GMT para anticuerpos IFA (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Tabla I.2b
Tasas de seroconversión para título de anticuerpo gE en cada momento después de la vacunación
(cohorte ATP para inmunogenicidad)
Tabla I.3a Respuesta de la vacuna para título de anticuerpo de VZV en cada momento después de la vacunación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Tabla I.3b Respuesta de la vacuna para título de anticuerpos gE en cada momento después de la vacunación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Tabla I.3c Respuesta de la vacuna para título de anticuerpos IFA en cada momento después de la vacunación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Tabla I.1a. Tasas de seropositividad y GMT para anticuerpos IGG de VZV (cohorte ATP para inmunogenicidad)
>= 50 MIU/ml
GMT
IC de 95%
IC de 95%
Anticuerpo
Grupo Momento N n % LI LS valor LI LS Mín Máx
IGG de VZV
gE/Y PRE 10 10 100 69,2 100 1875,9 1077,2 3266,8 455,0 4634,0
PI(M1)
10 10 100 69,2 100 14843,0 8457,7 26049,0 6051,0 65242,0
PI(M2)
10 10 100 69,2 100 10697,6 6768,2 16908,4 3167,0 29622,0
PII(M3)
10 10 100 69,2 100 14330,6 10492,9 19571,9 7173,0 30894,0
gEVAR/Y
PRE 10 10 100 69,2 100 1047,4 519,3 2112,6 300,0 5754,0
PI(M1)
10 10 100 69,2 100 12859,4 7063,0 23412,8 3346,0 49163,0
PI(M2)
10 10 100 69,2 100 10072,2 5631,4 18014,7 3678,0 36289,0
PII(M3)
10 10 100 69,2 100 15245,7 9930,9 23404,8 6381,0 36534,0
(continuación)
>= 50 MIU/ml
GMT
IC de 95%
IC de 95%
Anticuerpo
Grupo Momento N n % LI LS valor LI LS Mín. Máx.
IGG de VZV
VAR/E PRE 45 45 100 92,1 100 856,9 647,5 1134,1 100,0 5377,0
PI(M1)
45 45 100 92,1 100 2538,8 2072,3 3110,3 288,0 8034,0
PI(M2)
45 45 100 92,1 100 2292,2 1880,6 2793,9 374,0 7549,0
PII(M3)
45 45 100 92,1 100 2338,3 1933,6 2827,7 523,0 16994,0
gE/E
PRE 45 45 100 92,1 100 940,1 744,2 1187,6 208,0 4221,0
PI(M1)
45 45 100 92,1 100 5897,4 4594,7 7569,5 659,0 27042,0
PI(M2)
45 45 100 92,1 100 4523,0 3570,6 5729,4 598,0 19268,0
PII(M3)
45 45 100 92,1 100 9083,9 7437,6 11094,5 2493,0 42073,0
gEVAR/E
PRE 44 44 100 92,0 100 1165,1 954,6 1422,1 209,0 5558,0
PI(M1)
44 44 100 92,0 100 8371,7 6637,2 10559,5 2509,0 56066,0
PI(M2)
44 44 100 92,0 100 6849,1 5422,6 8650,8 1753,0 55958,0
PII(M3)
44 44 100 92,0 100 9849,1 8201,7 11827,3 3528,0 38664,0
gE/Y = gE-AS1/18-30 años gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18-30 años VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años GMC = concentración de anticuerpo media geométrica calculada sobre todos los sujetos N = número de sujetos con resultados disponibles n/% = número/porcentaje de sujetos con concentración en el intervalo especificado IC de 95% = intervalo de confianza del 95%; LI = Límite Inferior, LS = Límite Superior MÍN./MÁX. = Mínimo/Máximo PRE = Dosis prevacunación 1 PI(M1) = Dosis postvacunación 1 (Mes 1) PI(M2) = Dosis postvacunación 1 (Mes 2) PII(M3) = Dosis postvacunación 2 (Mes 3)
Tabla I.1b. Tasas de seropositividad y GMT para anticuerpos gE de VZV (cohorte ATP para inmunogenicidad)
>= 109 ELU/ml
GMT
IC de 95%
IC de 95%
Anticuerpo
Grupo Momento N n % LI LS valor LI LS Mín. Máx.
gE de VZV
gE/Y PRE 10 8 80,0 44,4 97,5 302,6 120,5 759,9 <109,0 2169,0
PI(M1)
10 10 100 69,2 100 18365,0 9610,6 35094,1 5697,0 106829,0
PI(M2)
10 10 100 69,2 100 11076,6 7037,4 17433,9 3528,0 30190,0
PII(M3)
10 10 100 69,2 100 15842,6 11543,4 21743,1 7502,0 30487,0
gEVAR/Y
PRE 10 7 70,0 34,8 93,3 190,3 96,4 375,6 <109,0 661,0
PI(M1)
10 10 100 69,2 100 16225,7 8657,3 30410,6 3613,0 58950,0
PI(M2)
10 10 100 69,2 100 11554,7 6312,5 21150,4 3656,0 47423,0
PII(M3)
10 10 100 69,2 100 18101,2 11384,7 28780,0 7649,0 44539,0
VAR/E
PRE 44 35 79,5 64,7 90,2 266,9 189,6 375,8 <109,0 5866,0
PI(M1)
45 45 100 92,1 100 1011,3 770,0 1328,2 177,0 6386,0
PI(M2)
45 45 100 92,1 100 948,1 701,6 1281,2 127,0 6759,0
PII(M3)
45 45 100 92,1 100 1146,9 841,5 1563,0 164,0 16249,0
gE/E
PRE 45 37 82,2 67,9 92,0 231,1 178,8 298,7 <109,0 899,0
PI(M1)
45 45 100 92,1 100 6099,1 4401,9 8450,8 367,0 40101,0
PI(M2)
45 45 100 92,1 100 4844,2 3406,5 6888,8 288,0 42488,0
PII(M3)
45 45 100 92,1 100 14816,8 12122,2 18110,2 3047,0 58792,0
gEVAR/E
PRE 44 42 95,5 84,5 99,4 336,1 268,0 421,5 <109,0 1531,0
PI(M1)
44 44 100 92,0 100 8272,6 6071,1 11272,4 363,0 54878,0
PI(M2)
44 44 100 92,0 100 7870,4 5937,0 10433,4 1512,0 84465,0
PII(M3)
44 44 100 92,0 100 16616,0 13972,3 19760,0 4774,0 61558,0
(continuación)
gE/Y = gE-AS1/18-30 años gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18-30 años VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años GMC = concentración de anticuerpo media geométrica calculada sobre todos los sujetos N = número de sujetos con resultados disponibles n/% = número/porcentaje de sujetos con concentración en el intervalo especificado IC de 95% = intervalo de confianza del 95%; LI = límite inferior, LS = límite superiorMÍN./MÁX. = Mínimo/Máximo PRE = Dosis prevacunación 1 PI(M1) = Dosis postvacunación 1 (Mes 1) PI(M2) = Dosis postvacunación 1 (Mes 2) PII(M3) = Dosis postvacunación 2 (Mes 3)
Tabla I.1c. Tasas de seropositividad y GMT para anticuerpos IFA (cohorte ATP para inmunogenicidad)
>= 4 1/DIL
GMT
IC de 95%
IC de 95%
Anticuerpo
Grupo Momento N n % LI LS valor LI LS Mín. Máx.
IFA
gE/Y PRE 10 10 100 69,2 100 1351,2 691,9 2638,8 256,0 4096,0
PI(M1)
10 10 100 69,2 100 10809,4 6040,0 19345,1 4096,0 65536,0
PI(M2)
10 10 100 69,2 100 12416,8 6631,6 23248,7 2048,0 32768,0
PII(M3)
10 10 100 69,2 100 14263,1 10423,6 19516,8 8192,0 32768,0
gEVAR/Y
PRE 10 10 100 69,2 100 776,0 321,6 1872,5 256,0 16384,0
PI(M1)
10 10 100 69,2 100 9410,1 5638,8 15703,7 4096,0 32768,0
PI(M2)
10 10 100 69,2 100 14263,1 8546,9 23802,4 8192,0 65536,0
PII(M3)
10 10 100 69,2 100 12416,8 8173,6 18862,6 8192,0 32768,0
VAR/E
PRE 45 45 100 92,1 100 686,1 508,5 925,6 128,0 8192,0
PI(M1)
45 45 100 92,1 100 2702,4 2115,6 3451,9 512,0 32768,0
PI(M2)
45 45 100 92,1 100 1838,7 1454,0 2325,2 256,0 16384,0
PII(M3)
45 45 100 92,1 100 2144,9 1707,4 2694,4 256,0 8192,0
gE/E
PRE 45 45 100 92,1 100 597,3 452,8 787,8 128,0 8192,0
PI(M1)
45 45 100 92,1 100 6402,6 4799,2 8541,8 512,0 32768,0
PI(M2)
45 45 100 92,1 100 4356,3 3247,0 5844,7 256,0 32768,0
PII(M3)
45 45 100 92,1 100 10163,5 8426,4 12258,7 1024,0 32768,0
gEVAR/E
PRE 44 44 100 92,0 100 783,4 620,8 988,7 128,0 4096,0
(continuación)
>= 4 1/DIL
GMT
IC de 95%
IC de 95%
Anticuerpo
Grupo Momento N n % LI LS valor LI LS Mín. Máx.
IFA
PI(M1) 44 44 100 92,0 100 9004,1 6946,4 11671,3 2048,0 65536,0
PI(M2)
44 44 100 92,0 100 6169,4 4908,2 7754,6 2048,0 32768,0
PII(M3)
44 44 100 92,0 100 11225,9 9284,5 13573,3 4096,0 32768,0
gE/Y = gE-AS1/18-30 años gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18-30 años VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años GMT = título de anticuerpos medio geométrico calculado en todos los sujetos N = número de sujetos con resultados disponibles n/% = número/porcentaje de sujetos con título en el intervalo especificado IC de 95% = intervalo de confianza del 95%; LI = límite inferior, LS = límite superior MIN./MAX. = Mínimo/Máximo PRE = Dosis prevacunación 1 PI(M1) = Dosis postvacunación 1 (Mes 1) PI(M2) = Dosis postvacunación 1 (Mes 2) PII(M3) = Dosis postvacunación 2 (Mes 3)
Tabla I.2b. Tasas de seroconversión para título de anticuerpo gE en cada momento después de la vacunación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Grupo
Momento N Seroconversión
n
% IC de 95%
LI
LS
gE/Y
Mes 1 2 2 100,0 15,8 100,0
Mes 2
2 2 100,0 15,8 100,0
Mes 3
2 2 100,0 15,8 100,0
gEVAR/Y
Mes 1 3 3 100,0 29,2 100,0
Mes 2
3 3 100,0 29,2 100,0
Mes 3
3 3 100,0 29,2 100,0
VAR/E
Mes 1 9 9 100,0 66,4 100,0
Mes 2
9 9 100,0 66,4 100,0
Mes 3
9 9 100,0 66,4 100,0
(continuación)
Grupo
Momento N Seroconversión
n
% IC de 95%
LI
LS
gE/E
Mes 1 8 8 100,0 63,1 100,0
Mes 2
8 8 100,0 63,1 100,0
Mes 3
8 8 100,0 63,1 100,0
gEVAR/E
Mes 1 2 2 100,0 15,8 100,0
Mes 2
2 2 100,0 15,8 100,0
Mes 3
2 2 100,0 15,8 100,0
gE/Y = gE-AS1/18-30 años gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18-30 años VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años N = número de sujetos seronegativos el día 0 n/% = número/porcentaje de sujetos inicialmente seronegativos que se hacen seropositivos en el momento especificado después de la vacunación IC de 95% = intervalo de confianza del 95%; LI = límite inferior, LS = límite superior
Tabla I.3a. Respuesta de la vacuna para título de anticuerpo de VZV en cada momento después de la vacunación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Grupo
Momento N Respuesta de la vacuna
n
% IC de 95%
LI
LS
gE/Y
Mes 1 10 7 70,0 34,8 93,3
Mes 2
10 6 60,0 26,2 87,8
Mes 3
10 9 90,0 55,5 99,7
gEVAR/Y
Mes 1 10 10 100,0 69,2 100,0
Mes 2
10 10 100,0 69,2 100,0
Mes 3
10 10 100,0 69,2 100,0
VAR/E
Mes 1 45 11 24,4 12,9 39,5
Mes 2
45 10 22,2 11,2 37,1
Mes 3
45 11 24,4 12,9 39,5
(continuación)
Grupo
Momento N Respuesta de la vacuna
n
% IC de 95%
LI
LS
gE/E
Mes 1 45 29 64,4 48,8 78,1
Mes 2
45 24 53,3 37,9 68,3
Mes 3
45 39 86,7 73,2 94,9
gEVAR/E
Mes 1 44 33 75,0 59,7 86,8
Mes 2
44 27 61,4 45,5 75,6
Mes 3
44 38 86,4 72,6 94,8
gE/Y = gE-AS1/18-30 años gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18-30 años VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años N = número de sujetos seropositivos el día 0 n/% = número/porcentaje de sujetos inicialmente seropositivos con un aumento de cuatro veces en el momento especificado después de la vacunación IC de 95% = intervalo de confianza del 95%; LI = límite inferior, LS = límite superior
Tabla I.3b. Respuesta de la vacuna para título de anticuerpos gE en cada momento después de la vacunación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Grupo
Momento N Respuesta de la vacuna
n
% IC de 95%
LI
LS
gE/Y
Mes 1 8 7 87,5 47,3 99,7
Mes 2
8 7 87,5 47,3 99,7
Mes 3
8 8 100,0 63,1 100,0
gEVAR/Y
Mes 1 7 7 100,0 59,0 100,0
Mes 2
7 7 100,0 59,0 100,0
Mes 3
7 7 100,0 59,0 100,0
VAR/E
Mes 1 35 10 28,6 14,6 46,3
Mes 2
35 10 28,6 14,6 46,3
Mes 3
35 12 34,3 19,1 52,2
gE/E
Mes 1 37 35 94,6 81,8 99,3
Mes 2
37 33 89,2 74,6 97,0
(continuación)
Grupo
Momento N Respuesta de la vacuna
n
% IC de 95%
LI
LS
Mes 3
37 37 100,0 90,5 100,0
gEVAR/E
Mes 1 42 41 97,6 87,4 99,9
Mes 2
42 41 97,6 87,4 99,9
Mes 3
42 42 100,0 91,6 100,0
gE/Y = gE-AS1/18-30 años gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18-30 años VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años N = número de sujetos seropositivos el día 0 n/% = número/porcentaje de sujetos inicialmente seropositivos con un aumento de cuatro veces en el momento especificado después de la vacunación IC de 95% = intervalo de confianza del 95%; LI = límite inferior, LS = límite superior
Tabla I.3c. Respuesta de la vacuna para título de anticuerpos IFA en cada momento después de la vacunación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Grupo
Momento N Respuesta de la vacuna
n
% IC de 95%
LI
LS
gE/Y
Mes 1 10 8 80,0 44,4 97,5
gE/Y
Mes 2 10 8 80,0 44,4 97,5
gE/Y
Mes 3 10 10 100,0 69,2 100,0
gEVAR/Y
Mes 1 10 9 90,0 55,5 99,7
gEVAR/Y
Mes 2 10 9 90,0 55,5 99,7
gEVAR/Y
Mes 3 10 9 90,0 55,5 99,7
VAR/E
Mes 1 45 27 60,0 44,3 74,3
VAR/E
Mes 2 45 19 42,2 27,7 57,8
VAR/E
Mes 3 45 28 62,2 46,5 76,2
gE/E
Mes 1 45 41 91,1 78,8 97,5
gE/E
Mes 2 45 37 82,2 67,9 92,0
gE/E
Mes 3 45 45 100,0 92,1 100,0
gEVAR/E
Mes 1 44 41 93,2 81,3 98,6
(continuación)
Grupo
Momento N Respuesta de la vacuna
n
% IC de 95%
LI
LS
gEVAR/E
Mes 2 44 41 93,2 81,3 98,6
gEVAR/E
Mes 3 44 43 97,7 88,0 99,9
gE/Y = gE-AS1/18-30 años gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18-30 años VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años N = número de sujetos seropositivos el día 0 n/% = número/porcentaje de sujetos inicialmente seropositivos con un aumento de cuatro veces en el momento especificado después de la vacunación IC de 95% = intervalo de confianza del 95%; LI = límite inferior, LS = límite superior
A continuación se presenta el análisis de repuestas CMI. Lista de tablas
5 Tabla C.1 Tinción de Citocinas Intracelulares (ICS): estadística descriptiva sobre linfocitos T CD4 en cada momento (cohorte vacunada total)
Tabla C.1 suplementaria Tinción de Citocinas Intracelulares (ICS): estadística descriptiva sobre linfocitos T CD8 en cada momento (cohorte vacunada total)
Tabla C.2 Tinción de Citocinas Intracelulares (ICS): estadística deductiva: valores P de las pruebas de 10 Kruskal-Wallis para linfocitos T CD4 en cada momento (cohorte vacunada total)
Tabla C.2 suplementaria Tinción de Citocinas Intracelulares (ICS): estadística deductiva: valores P de las pruebas de Kruskal-Wallis para linfocitos T CD8 en cada momento (cohorte vacunada total)
Tabla C.3 Tinción de Citocinas Intracelulares (ICS): estadística descriptiva sobre linfocitos T CD4 en POST-PRE (cohorte vacunada total)
15 Tabla C.3 suplementaria Tinción de Citocinas Intracelulares (ICS): estadística descriptiva sobre linfocitos T CD8 en POST-PRE (cohorte vacunada total)
Tabla C.4 Tinción de Citocinas Intracelulares (ICS): estadística deductiva: valores P de las pruebas de Kruskal-Wallis para linfocitos T CD4 en POST-PRE (cohorte vacunada total)
Tabla C.4 suplementaria Tinción de Citocinas Intracelulares (ICS): estadística deductiva: valores P de las pruebas 20 de Kruskal-Wallis para linfocitos T CD8 en POST-PRE (cohorte vacunada total)

Tabla C.2. Tinción de Citocinas Intracelulares (ICS): estadística deductiva: valores P de las pruebas de Kruskal-Wallis para linfocitos T CD4 en cada momento (cohorte vacunada total)
Linfocitos T
Grupos comparados Antígeno Ensayo Valor P el día 0 Valor P el Mes 1 Valor P el Mes 2 Valor P el Mes 3
CD4
VAR\ E y gEVAR\ E Mezcla de gE ALL DOUBLES 0,5025 0,0000 0,0015 0,0000
CD40L
0,4448 0,0000 0,0004 0,0000
IFN
0,5900 0,0001 0,0956 0,0000
IL2
0,6415 0,0000 0,0001 0,0000
TNF
0,2634 0,0000 0,0019 0,0000
Varilrix
ALL DOUBLES 0,7118 0,1489 0,3148 0,0000
CD40L
0,6488 0,1664 0,2609 0,0000
IFN
0,3602 0,2905 0,2277 0,0000
IL2
0,4880 0,1442 0,2406 0,0000
TNF
0,8631 0,2624 0,2455 0,0000
VAR\ E y gE\ E
Mezcla de gE ALL DOUBLES 0,9764 0,0004 0,0100 0,0000
CD40L
0,9765 0,0003 0,0026 0,0000
IFN
0,9665 0,0228 0,2961 0,0000
IL2
0,7183 0,0001 0,0035 0,0000
TNF
0,9026 0,0069 0,0053 0,0000
Varilrix
ALL DOUBLES 0,9069 0,9965 0,8552 0,0002
CD40L
0,8904 0,9790 0,9155 0,0002
IFN
0,8806 0,5797 0,6868 0,0010
IL2
0,9601 0,9860 0,9054 0,0003
TNF
0,6073 0,9719 0,8154 0,0016
gE\ E y gEVAR\ E
Mezcla de gE ALL DOUBLES 0,4951 0,1777 0,5702 0,4832
CD40L
0,3731 0,2215 0,5312 0,5368
IFN
0,7732 0,2331 0,5958 0,8576
IL2
0,9406 0,3059 0,4181 0,5069
TNF
0,3949 0,2039 0,5613 0,3287
Varilrix
ALL DOUBLES 0,8469 0,1876 0,2409 0,2687
CD40L
0,9803 0,1980 0,2060 0,2277
IFN
0,7520 0,2103 0,1205 0,2182
IL2
0,7211 0,2135 0,2375 0,3045
(continuación)
Linfocitos T
Grupos comparados Antígeno Ensayo Valor P el día 0 Valor P el Mes 1 Valor P el Mes 2 Valor P el Mes 3
TNF
0,8118 0,2134 0,1817 0,2778
VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años

Tabla C.2 suplementaria. Tinción de Citocinas Intracelulares (ICS): estadística deductiva: valores P de las pruebas de Kruskal-Wallis para linfocitos T CD8 en cada momento (cohorte vacunada total)
Linfocitos T
Grupos comparados Antígeno Ensayo Valor P el día 0 Valor P el Mes 1 Valor P el Mes 2 Valor P el Mes 3
CD8
VAR\ E y gEVAR\ E Mezcla de gE ALL DOUBLES 0,1477 0,4418 0,8141 0,2762
CD40L
0,2897 0,2513 0,0126 0,3511
IFN
0,1695 0,4069 0,0478 0,0478
IL2
0,2705 0,1316 0,2008 0,5872
TNF
0,2968 0,7017 0,6470 0,0947
Varilrix
ALL DOUBLES 0,9267 0,7605 0,9651 0,1197
CD40L
0,6260 0,9111 0,6512 0,8826
IFN
0,9846 0,9611 0,9225 0,1009
IL2
0,7027 0,6963 0,4626 0,1181
TNF
0,9047 0,4655 0,9929 0,1639
VAR\ E y gE\ E
Reserva de gE ALL DOUBLES 0,4117 0,9608 0,4570 0,9320
CD40L
0,7891 0,2636 0,0315 0,7302
IFN
0,4922 0,5672 0,7960 0,3690
IL2
0,6092 0,2137 0,1416 0,6416
TNF
0,5891 0,8828 0,4633 0,9530
Varilrix
ALL DOUBLES 0,2336 0,9168 0,4792 0,6436
CD40L
0,5969 0,3443 0,6968 0,8133
IFN
0,3606 0,9342 0,3019 0,5406
IL2
0,1743 0,6509 0,2577 0,4652
TNF
0,3405 0,7627 0,3869 0,5577
gE\ E y gEVAR\ E
Reserva de gE ALL DOUBLES 0,4942 0,3322 0,2975 0,3120
CD40L
0,1831 0,9898 0,6047 0,5555
IFN
0,4515 0,8129 0,0948 0,2325
(continuación)
Linfocitos T
Grupos comparados Antígeno Ensayo Valor P el día 0 Valor P el Mes 1 Valor P el Mes 2 Valor P el Mes 3
IL2
0,6171 0,7224 0,8439 0,3147
TNF
0,6064 0,7472 0,2571 0,1078
Varilrix
ALL DOUBLES 0,2524 0,8479 0,4410 0,2783
CD40L
0,9594 0,3385 0,9095 0,9433
IFN
0,3465 0,9277 0,3691 0,2849
IL2
0,2333 0,5263 0,7101 0,4173
TNF
0,4678 0,7167 0,3198 0,4684
VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años

Tabla C.4. Tinción de Citocinas Intracelulares (ICS): estadística deductiva: valores P de las pruebas de Kruskal-Wallis para linfocitos T CD4 en POST-PRE (cohorte vacunada total)
Linfocitos T
Grupos comparados Antígeno Ensayo Valor P el Mes 1-PRE Valor P el Mes 2-PRE Valor P el Mes 3-PRE
CD4
VAR\ E y gEVAR\ E Mezcla de gE ALL DOUBLES 0,0000 0,0004 0,0000
CD40L
0,0000 0,0002 0,0000
IFN
0,0000 0,0429 0,0000
IL2
0,0000 0,0000 0,0000
TNF
0,0000 0,0009 0,0000
Varilrix
ALL DOUBLES 0,0078 0,1736 0,0000
CD40L
0,0090 0,0727 0,0000
IFN
0,0261 0,0447 0,0000
IL2
0,0067 0,0575 0,0000
TNF
0,0620 0,1957 0,0000
VAR\ E y gE\ E
Mezcla de gE ALL DOUBLES 0,0000 0,0004 0,0000
CD40L
0,0000 0,0001 0,0000
IFN
0,0001 0,0880 0,0000
IL2
0,0000 0,0003 0,0000
TNF
0,0009 0,0018 0,0000
Varilrix
ALL DOUBLES 0,5370 0,1120 0,0000
CD40L
0,5137 0,2217 0,0000
IFN
0,7205 0,2367 0,0000
IL2
0,5791 0,3599 0,0000
TNF
0,8440 0,0880 0,0001
gE\ E y gEVAR\ E
Mezcla de gE ALL DOUBLES 0,3100 0,6612 0,3060
CD40L
0,3996 0,7134 0,3350
IFN
0,2366 0,7134 0,6835
IL2
0,4707 0,3629 0,4148
TNF
0,3923 0,7134 0,2480
Varilrix
ALL DOUBLES 0,1034 0,0049 0,1231
CD40L
0,1262 0,0054 0,1305
IFN
0,0832 0,0021 0,0910
IL2
0,0921 0,0040 0,0831
(continuación) (continuación)
Linfocitos T
Grupos comparados Antígeno Ensayo Valor P el Mes 1-PRE Valor P el Mes 2-PRE Valor P el Mes 3-PRE
TNF
0,1179 0,0035 0,1372
VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años

Tabla C.4 suplementaria. Tinción de Citocinas Intracelulares (ICS): estadística deductiva: valores P de las pruebas de Kruskal-Wallis para linfocitos T CD8 en POST-PRE (cohorte vacunada total)
Linfocitos T
Grupos comparados Antígeno Descripción del Ensayo Valor P el Mes 1-PRE Valor P el Mes 2-PRE Valor P el Mes 3-PRE
CD8
VAR\ E y gEVAR\ E Mezcla de gE ALL DOUBLES 0,0575 0,2069 0,1364
CD40L
0,1647 0,0113 0,1579
IFN
0,1411 0,8759 0,0360
IL2
0,0456 0,1080 0,1442
TNF
0,2938 0,3356 0,0499
Varilrix
ALL DOUBLES 0,6363 0,8116 0,1785
CD40L
0,6944 0,4151 0,9266
IFN
0,5953 0,8108 0,0486
IL2
0,6656 0,5567 0,1544
TNF
0,3677 0,8788 0,2679
VAR\ E y gE\ E
Mezcla de gE ALL DOUBLES 0,2913 0,1159 0,9259
CD40L
0,5885 0,2542 0,9217
IFN
0,1900 0,3113 0,4158
IL2
0,1687 0,1288 0,8127
TNF
0,3700 0,2008 0,8454
Varilrix
ALL DOUBLES 0,9067 0,9436 0,4197
CD40L
0,1382 0,4574 0,7783
IFN
0,7445 0,6841 0,8567
IL2
0,1893 0,3980 0,3536
TNF
0,6716 0,8132 0,6206
gE\ E y gEVAR\ E
Mezcla de gE ALL DOUBLES 0,3308 0,6165 0,1380
CD40L
0,4801 0,2231 0,1503
IFN
0,9259 0,2911 0,1157
IL2
0,4306 1,0000 0,0678
TNF
0,9797 0,6343 0,0646
Varilrix
ALL DOUBLES 0,5447 0,7670 0,0227
Linfocitos T
Grupos comparados Antígeno Descripción del Ensayo Valor P el Mes 1-PRE Valor P el Mes 2-PRE Valor P el Mes 3-PRE
CD40L
0,2490 0,9913 0,8265
IFN
0,4940 0,5395 0,0801
IL2
0,0705 0,1827 0,0264
TNF
0,6200 0,7754 0,1098
VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años
Tablas de linfoproliferación Lista de tablas
5 Tabla L.1 Estadística descriptiva sobre el índice de estimulación para linfoproliferación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Tabla L.2 Linfoproliferación: media geométrica del índice de estimulación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Tabla L.3 Linfoproliferación: estadística deductiva sobre índice de estimulación (cohorte ATP para 10 inmunogenicidad)
Tabla L.4 Linfoproliferación: n.º de veces que aumenta la media geométrica (GMR) (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Tabla L.1 Estadística descriptiva sobre el índice de estimulación para linfoproliferación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Tabla L.2. Linfoproliferación: media geométrica del índice de estimulación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Concentración
Antígeno estimulador Grupo Momento N N perd. GMT Mín. Máx.
0,1 CPAU/ml
VZV VAR/E Día 0 44 1 15,69 1,06 221,53
Mes 1
44 1 19,10 0,94 92,16
Mes 2
43 2 22,62 5,61 95,32
Mes 3
43 2 22,77 6,72 124,46
gE/E
Día 0 43 2 15,38 1,21 91,05
Mes 1
42 3 20,48 2,55 107,18
Mes 2
42 3 21,23 1,62 138,04
Mes 3
42 3 22,60 2,16 87,26
gE/Y
Día 0 10 0 33,69 9,36 67,30
Mes 1
9 1 33,79 5,42 102,82
Mes 2
10 0 39,66 12,35 108,21
Mes 3
10 0 40,08 8,87 82,49
gEVAR/E
Día 0 42 2 12,94 1,35 136,88
Mes 1
42 2 22,67 3,31 68,92
Mes 2
42 2 22,03 1,97 96,33
Mes 3
43 1 28,62 4,45 142,50
gEVAR/Y
Día 0 10 0 46,28 29,45 106,72
Mes 1
10 0 46,68 18,42 105,66
Mes 2
9 1 44,87 11,07 82,69
Mes 3
10 0 42,48 16,19 77,75
1 CPAU/ml
VZV VAR/E Día 0 44 1 22,89 0,81 143,45
Mes 1
44 1 33,48 1,58 122,15
Mes 2
43 2 34,44 12,27 586,25
Mes 3
43 2 29,76 8,56 116,31
gE/E
Día 0 43 2 24,61 4,59 139,71
Mes 1
42 3 27,63 1,54 110,93
Mes 2
42 3 29,72 1,46 107,68
Mes 3
42 3 31,84 8,37 85,04
gE/Y
Día 0 10 0 37,53 9,30 87,99
Mes 1
9 1 39,83 6,31 132,58
Mes 2
10 0 49,89 16,73 88,07
Mes 3
10 0 46,60 13,72 143,80
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Concentración
Antígeno estimulador Grupo Momento N N perd. GMT Mín. Máx.
gEVAR/E
Día 0 42 2 20,59 1,20 146,46
Mes 1
42 2 32,04 3,01 108,05
Mes 2
42 2 33,52 7,67 126,34
Mes 3
43 1 35,94 3,98 151,51
gEVAR/Y
Día 0 10 0 53,44 27,66 138,10
Mes 1
10 0 57,76 21,95 145,08
Mes 2
9 1 60,28 28,77 128,29
Mes 3
10 0 58,44 18,29 118,24
20 µg/ml
gE VAR/E Día 0 44 1 2,05 0,77 14,30
Mes 1
44 1 2,41 0,57 20,96
Mes 2
43 2 2,75 0,86 30,33
Mes 3
43 2 2,71 0,60 14,05
gE/E
Día 0 43 2 2,15 0,78 37,21
Mes 1
42 3 8,48 0,76 45,95
Mes 2
42 3 7,76 0,93 51,08
Mes 3
42 3 23,31 1,97 101,46
gE/Y
Día 0 10 0 2,36 1,01 4,88
Mes 1
9 1 12,71 2,17 43,15
Mes 2
10 0 20,50 9,37 60,58
Mes 3
10 0 30,14 4,72 76,56
gEVAR/E
Día 0 42 2 2,08 0,59 49,50
Mes 1
42 2 6,68 0,94 49,37
Mes 2
42 2 7,09 0,79 43,68
Mes 3
43 1 25,27 3,01 117,38
gEVAR/Y
Día 0 10 0 4,29 1,85 20,39
Mes 1
10 0 15,21 5,89 51,54
Mes 2
9 1 20,06 8,00 44,11
Mes 3
10 0 26,11 6,72 58,00
4 µg/ml
gE VAR/E Día 0 44 1 1,63 0,67 14,80
Mes 1
44 1 2,37 0,26 17,20
Mes 2
43 2 2,03 0,62 15,40
Mes 3
43 2 2,48 0,47 11,36
gE/E
Día 0 43 2 1,75 0,29 25,55
Concentración
Antígeno estimulador Grupo Momento N N perd. GMT Mín. Máx.
Mes 1
42 3 5,74 0,65 67,46
Mes 2
42 3 5,36 0,87 38,39
Mes 3
42 3 20,95 1,78 104,34
gE/Y
Día 0 10 0 2,26 0,85 6,21
Mes 1
9 1 8,55 0,83 49,06
Mes 2
10 0 15,55 4,71 51,20
Mes 3
10 0 25,27 3,93 56,99
gEVAR/E
Día 0 42 2 1,94 0,66 43,49
Mes 1
42 2 4,64 0,88 58,76
Mes 2
42 2 4,90 0,91 40,34
Mes 3
43 1 21,47 4,02 110,76
gEVAR/Y
Día 0 10 0 3,31 1,31 10,99
Mes 1
10 0 13,14 3,86 40,77
Mes 2
9 1 16,14 3,08 47,30
Mes 3
10 0 22,09 3,58 54,23
gE/Y = gE-AS1/18-30 años gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18-30 años VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años N = número de sujetos con resultados disponibles N perd.= número de sujetos con resultados perdidos GMT= Valor Medio Geométrico del título LI, LS= Límite Inferior, Límite Superior del Intervalo de Confianza del 95% Mín., Máx. = Mínimo, Máximo

Tabla L.3. Linfoproliferación: estadística deductiva sobre el índice de estimulación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Grupos comparados
Concentración Antígeno estimulador Momento valor P Kruskal-Wallis
gE\ Y y gEVAR\ Y
0,1 CPAU/ml VZV Día 0 0,1509
Mes 1
0,3272
Mes 2
0,6242
Mes 3
0,8206
Grupos comparados
Concentración Antígeno estimulador Momento valor P Kruskal-Wallis
1 CPAU/ml
VZV Día 0 0,3643
Mes 1
0,3691
Mes 2
0,5676
Mes 3
0,3643
20 µg/ml
gE Día 0 0,0963
Mes 1
0,7440
Mes 2
0,8065
Mes 3
0,7624
4 µg/ml
gE Día 0 0,2899
Mes 1
0,3691
Mes 2
0,9349
Mes 3
0,7624
VAR\ E y gE\ E
0,1 CPAU/ml VZV Día 0 0,9594
Mes 1
0,9037
Mes 2
0,7317
Mes 3
0,6226
1 CPAU/ml
VZV Día 0 0,6899
Mes 1
0,1062
Mes 2
0,5041
Mes 3
0,4657
20 µg/ml
gE Día 0 0,9526
Mes 1
0,0000
Mes 2
0,0000
Mes 3
0,0000
4 µg/ml
gE Día 0 0,7342
Mes 1
0,0002
Mes 2
0,0000
Mes 3
0,0000
gE\ E y gEVAR\ E
0,1CPAU/ml VzAg Día 0 0,3794
Mes 1
0,5489
Mes 2
0,6939
Mes 3
0,1903
1 CPAU/ml
VzAg Día 0 0,5097
Grupos comparados
Concentración Antígeno estimulador Momento valor P Kruskal-Wallis
Mes 1
0,2412
Mes 2
0,3855
Mes 3
0,3653
20 µg/ml
gE Día 0 0,6226
Mes 1
0,1375
Mes 2
0,6164
Mes 3
0,5737
4 µg/ml
gE Día 0 0,6226
Mes 1
0,4524
Mes 2
0,8161
Mes 3
0,9160
VAR\ E y gEVAR\ E
0,1CPAU/ml VzAg Día 0 0,5059
Mes 1
0,5922
Mes 2
0,8812
Mes 3
0,0913
1 CPAU/ml
VzAg Día 0 0,2688
Mes 1
0,5803
Mes 2
0,7450
Mes 3
0,1253
20 µg/ml
gE Día 0 0,7690
Mes 1
0,0000
Mes 2
0,0000
Mes 3
0,0000
4 µg/ml
gE Día 0 0,3553
Mes 1
0,0016
Mes 2
0,0000
Mes 3
0,0000
gE/Y = gE-AS1/18-30 años gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18-30 años VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años
Conclusiones
La vacuna gE AS1 y la administración concomitante de gE AS1 con la cepa OKA provocan ambas una buena respuesta inmune en comparación con la respuesta obtenida por la cepa OKA sola.
Listado de secuencias
5 <110> Glaxosmithkline biologicals
<120> vacuna
<130> VB61301
<160> 1
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0 10 <210> 1
<211> 546
<212> PRT
<213> virus de la varicela zóster gE
<400> 1

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de una composición inmunógena que comprende antígeno gE de VZV truncado para eliminar la región de unión carboxiterminal, en la que el gE truncado no está en forma de una proteína de fusión y un coadyuvante TH1 que comprende 3D-MPL, QS21 y liposomas que comprenden colesterol en la preparación de un medicamento
    5 para la prevención o mejora de culebrillas y/o de neuralgia post-herpética (i) en una población de individuos de 50 años de edad o mayores, o (ii) en una población de individuos inmunocomprometidos.
  2. 2.
    Uso según la reivindicación 1, en el que el 3D-MPL está comprendido dentro de un liposoma.
  3. 3.
    Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el gE consiste en la secuencia de aminoácidos de SEC ID N.º: 1.
    10 4. Una composición inmunógena o vacuna que consiste esencialmente en un antígeno gE de VZV truncado para eliminar la región de unión carboxiterminal, en la que el gE truncado no está en forma de una proteína de fusión y consiste en la secuencia de aminoácidos de SEC ID N.º: 1; en combinación con un coadyuvante que comprende QS21, 3D MPL y liposomas que comprenden colesterol.
    Figura 1
    Fig. 2 Estudio CRD-004: resultados humorales Fig. 3 Estudio CRD-004: resultados humorales Fig. 4 Estudio CRD-004: resultados humorales Fig. 5 Estudio CRD-004: resultados de CMI (ICS) Fig. 6 Estudio CRD-004: resultados de CMI (ICS)
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