ES2533129T3 - Molécula de ARN monocatenario que tiene esqueleto alicíclico que contiene nitrógeno - Google Patents
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Abstract
Un monómero para sintetizar una molecula de ácido nucleico, el monómero que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula (II) **Fórmula** donde X1 es, O, S o NH o, junto con el átomo de carbono al que está unido, forma un grupo metileno; independientemente de X1, X2 es O, S o NH o, junto con el átomo de carbono al que está unido, forma un grupo metileno; Y1 y Y2 son cada uno independientemente un enlace sencillo, CH2, NH, O o S; R1 y R2 son cada uno independientemente H o un grupo protector; R3 es un átomo de hidrógeno o sustituyente que está unido a C-3, C-4, C-5 o C-6 sobre un anillo A y que se selecciona a partir de un halógeno, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH, SR4, un grupo oxo (>= O), alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, ciclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, sililo, y sililoxialquilo donde R4 y R5 son cada uno un grupo protector, halógeno, aminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, ciclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, sililo, sililoxialquilo; L1 es una cadena de alquileno compuesta por n átomos, y un átomo de hidrógeno sobre un átomo de carbono del alquileno puede o no puede no estar sustituido con OH, ORa, NH2, NHRa, NRaRb, SH o SRa, o, L1 es una cadena de poliéter obtenida sustituyendo al menos un átomo de carbono sobre la cadena de alquileno con un átomo de oxígeno, a condición de que: cuando Y1 sea NH, O o S, un átomo unido a Y1 en L1 sea carbono, un átomo unido a OR1 en L1 sea carbono y los átomos de oxígeno no sean adyacentes entre sí; L2 es una cadena de alquileno compuesta por m átomos, y un átomo de hidrógeno sobre un átomo de carbono del alquileno puede o no puede estar sustituido con OH, ORc, NH2, NHRc, NRcRd, SH o SRc, o L2 es una cadena de poliéter obtenida sustituyendo al menos un átomo de carbono sobre la cadena de alquileno con un átomo de oxígeno, a condición de que: cuando Y2 sea NH, O o S, un átomo unido a Y2 en L2 sea carbono, un átomo unido a OR2 en L2 sea carbono y los átomos de oxígeno no sean adyacentes entre sí; Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente un grupo protector o un sutituyente que esta seleccionado a partir de un halógeno, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH, SR4, un grupo oxo (>= O), alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilos, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, ciclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, sililo, y sililoxialquilo donde R4 y R5 son cada uno un grupo protector, un halógeno, aminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, ciclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo heterociclilalquenilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, sililo, sililoxialquilo; l es 1 ó 2; m es un número entero en el intervalo de 0 a 30; n es un número entero en el intervalo de 0 a 30; en el anillo A, un átomo de carbono distinto de C-2 puede estar sustituido con nitrógeno, oxígeno, o azufre; y el anillo A puede comprender un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno; con la condición de que el monómero no es el compuesto: **Fórmula**
Description
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R1 y R2 pueden o pueden no estar presentes, y cuando están presentes, R1 y R2 son cada uno independientemente un residuo de nucleótido o la estructura de fórmula (I).
En la fórmula (I), X1 y X2 son cada uno independientemente H2, O, S o NH, por ejemplo. En la fórmula (I), “X1 es H2” significa que X1 forma CH2 (un grupo metileno) junto con un átomo de carbono al que se une X1. Lo mismo se aplica a X2.
En la fórmula (I), Y1 y Y2 son cada uno independientemente un enlace sencillo, CH2, NH, O o S.
En la fórmula (I), l en el anillo A es 1 ó 2. Si l = 1, el anillo A es un anillo de 5 miembros, que es, por ejemplo, el esqueleto de pirrolidina. El esqueleto de pirrolidina es, por ejemplo, un esqueleto de prolina, un esqueleto de prolinol
o similares, y ejemplos específicos incluyen estructuras divalentes del esqueleto de prolina y el esqueleto de prolinol. Si l = 2, el anillo A es un anillo de 6 miembros, que es, por ejemplo, el esqueleto de piperidina. En el anillo A, un átomo de carbono distinto de C-2 puede estar sustituido con nitrógeno, oxígeno, o azufre; y el anillo A puede comprender un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrogeno; El anillo A puede estar, por ejemplo, tanto en la forma L como la forma D.
En la fórmula (I), R3 es un átomo de hidrógeno o sustituyente que está unido a C-3, C-4, C-5 o C-6 sobre el anillo A. Si R3 es el sustituyente, puede ser un sustituyente R3, dos o más sustituyentes R3, o ningún sustituyente R3, y si hay una pluralidad de sustituyentes R9, pueden ser iguales o diferentes.
Los sustituyentes R3 son, por ejemplo, un halógeno, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH, SR4, un grupo oxo (=O), o similares.
R4 y R5 son cada uno un sustituyente o un grupo protector, y pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos del sustituyente incluyen halógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, haloalquilos, arilos, heteroarilos, arilalquilos, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquilalquilos, ciclilalquilos, hidroxialquilos, alcoxialquilos, aminoalquilos, heterociclilalquenilos, heterociclilalquilos, heteroarilalquilos, sililos y sililoxialquilos. Lo mismo se aplica en lo sucesivo. El sustituyente R3 puede ser cualquiera de los sustituyentes enumerados anteriormente.
El grupo protector es un grupo funcional que inactiva, por ejemplo, un grupo funcional altamente reactivo. Ejemplos del grupo protector incluyen grupos protectores conocidos. Con respecto al grupo protector, la descripción en la bibliografía (J. F. W. McOmie, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, Londres y Nueva York, 1973) por ejemplo, se incorpora aquí como referencia, El grupo protector no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen un grupo terc-butildimetilsililo (TBDMS), un grupo bis(2-acetoxietiloxi)metilo (ACE), un grupo triisopropilsililoximetilo (TOM), un grupo 1-(2-cianoetoxi)etilo (CEE), un grupo 2-cianoetoximetilo (CEM), un grupo tolilsulfoniletoximetilo (TEM) y un grupo dimetoxitritilo (DMTr). Si R3 es OR4, el grupo protector no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen un grupo TBDMS, un grupo ACE, un grupo TOM, un grupo CEE, un grupo CEM y un grupo TEM. Otros ejemplos del grupo protector incluyen grupos que contienen sililo representados por la fórmula que va a mostrarse en el párrafo [0275]. Lo mismo se aplica en lo sucesivo.
En la fórmula (I), L1 es una cadena de alquileno compuesta por n átomos. El (Los) átomo(s) de hidrógeno sobre el (los) átomo(s) de carbono del alquileno puede(n) o puede(n) no estar sustituido(s), por ejemplo, con OH, ORa, NH2, NHRa, NRaRb, SH o SRa. Alternativamente, L1 puede ser una cadena de poliéter obtenida sustituyendo al menos un átomo de carbono sobre la cadena de alquileno con un átomo de oxígeno. La cadena de poliéter es, por ejemplo, polietilenglicol. Si Y1 es NH, O o S, un átomo unido a Y1 en L1 es carbono, un átomo unido a OR1 en L1 es carbono y los átomos de oxígeno no son adyacentes entre sí. Es decir, por ejemplo, si Y1 es O, este átomo de oxígeno y el átomo de oxígeno en L1 no son adyacentes entre sí, y el átomo de oxígeno en OR1 y el átomo de oxígeno en L1 no son adyacentes entre sí.
En la fórmula (I), L2 es una cadena de alquileno compuesta por m átomos. El (Los) átomo(s) de hidrógeno sobre átomo(s) de carbono del alquileno puede(n) o puede(n) no estar sustituido(s), por ejemplo, con OH, ORc, NH2, NHRc, NRcRd, SH o SRc. Alternativamente, L2 puede ser una cadena de poliéter obtenida sustituyendo al menos un átomo de carbono sobre la cadena de alquileno con un átomo de oxígeno. Si Y2 es NH, O o S, un átomo unido a Y2 en L2 es carbono, un átomo unido a OR2 en L2 es carbono y los átomos de oxígeno no son adyacentes entre sí. Es decir, por ejemplo, cuando Y2 sea O, este átomo de oxígeno y el átomo de oxígeno en L2 no son adyacentes entre sí, y el átomo de oxígeno en OR2 y el átomo de oxígeno en L2 no son adyacentes entre sí.
n de L1 y m de L2 no están particularmente limitados, y el límite inferior de cada uno de ellos puede ser, por ejemplo, 0 y el límite superior de los mismos no está particularmente limitado. n y m pueden fijarse según convenga dependiendo de una longitud deseada, por ejemplo, de la región de ligador (Lx). Por ejemplo, desde el punto de vista del coste de fabricación, rendimiento y similares, n y m son cada uno preferentemente 0 a 30, más preferentemente 0 a 20, y todavía más preferentemente 0 a 15. n y m puede ser iguales (n = m) o diferentes. n + m es, por ejemplo, 0 a 30, preferentemente 0 a 20, y más preferentemente 0 a 15.
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Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente, por ejemplo, un sustituyente o un grupo protector. El sustituyente y el grupo protector son, por ejemplo, los mismos que se han descrito anteriormente.
5 En la fórmula (I), los átomos de hidrógeno pueden estar cada uno sustituidos independientemente, por ejemplo, con un halógeno tal como Cl, Br, F, o I.
Las regiones (Xc) y (X) están cada una ligadas a la región de ligador (Lx), por ejemplo, mediante -OR1-o -OR2-. R1 y R2 pueden o pueden no estar presentes. Si R1 y R2 están presentes, R1 y R2 son cada uno independientemente un 10 residuo de nucleótido o la estructura representada por la fórmula (I). Si R1 y/o R2 es el residuo de nucleótido, la región de ligador (Lx) está compuesta por el residuo de no nucleótido que tiene la estructura de fórmula (I) excluyendo, por ejemplo, el residuo de nucleótido R1 y/o R2, y el (los) residuo(s) de nucleótido(s). Si R1 y/o R2 es la estructura representada por la fórmula (I), la estructura de la región de ligador (Lx) es de forma que, por ejemplo, dos
o más de los residuos de no nucleótido que tienen la estructura de fórmula (I) estén ligados entre sí. El número de
15 las estructuras de fórmula (I) puede ser, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4. Si la región de ligador (Lx) incluye una pluralidad de estructuras, las estructuras de fórmula (I) pueden ligarse, por ejemplo, tanto directamente como mediante los residuo(s) de nucleótido(s). Por otra parte, si R1 y R2 no están presentes, la región de ligador (Lx) está compuesta, por ejemplo, por el residuo de no nucleótido que tiene la estructura de fórmula (I) solo.
20 La combinación de las regiones (Xc) y (X) con -OR1-y -OR2-no está particularmente limitada, y puede ser, por ejemplo, cualquiera de las siguientes condiciones.
Condición (1):
25 las regiones (Xc) y (X) están ligadas a la estructura de fórmula (I) mediante -OR2-y -OR1-, respectivamente.
Condición (2):
las regiones (Xc) y (X) están ligadas a la estructura de fórmula (I) mediante -OR1-y -OR2-, respectivamente.
30 Ejemplos de la estructura de fórmula (I) incluyen las estructuras de las siguientes fórmulas (I-1) a (I-9). En las siguientes fórmulas, n y m son los mismos que en la fórmula (I). En las siguientes fórmulas, q es un número entero de 0 a 10.
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5 En las fórmulas (I-1) a (I-9), n, m y q no están particularmente limitados, y son como se ha descrito anteriormente. Ejemplos específicos son del siguiente modo: en la fórmula (I-1), n = 8; en la fórmula (I-2), n = 3; en la fórmula (I-3), n = 4 u 8; en la fórmula (I-4), n = 7 u 8; en la fórmula (I-5), n = 3 y m = 4; en la fórmula (I-6), n = 8 y m = 4; en la fórmula (I-7), n = 8 y m = 4; en la fórmula (I-8), n = 5 y m = 4; y en la fórmula (I-9), q = 1 y m = 4. La siguiente fórmula (I-4a) muestra un ejemplo de fórmula (I-4) (n = 8), y la siguiente fórmula (I-8a) muestra un ejemplo de fórmula (I-8) (n
10 = 5, m = 4).
15 En la molécula de PNmc, la región (Xc) es complementaria a la región (X). Así, en la molécula de PNmc, una hebra doble puede formarse plegando hacia atrás la región (Xc) hacia la región (X) y autohibridando las regiones (Xc) y (X). La molécula de PNmc puede formar una hebra doble intramolecularmente como se ha descrito anteriormente. Así, la estructura de la molécula de PNmc es totalmente diferente de la estructura de un ARN bicatenario obtenido
20 mediante hibridación de dos ARN monocatenarios separados, tal como, por ejemplo, ARNip convencionalmente usado en interferencia por ARN.
En la molécula de PNmc, por ejemplo, en la que solo la región (Xc) puede plegarse hacia atrás para formar una hebra doble con la región (X) o se puede formar otra hebra doble en otra región. En lo sucesivo, la molécula de
25 PNmc anterior es decir, la molécula de PNmc en la que la formación de hebras dobles se produce en una localización, se denomina una “primera molécula de PNmc” y la molécula de PNmc posterior, es decir, la molécula de PNmc en la que la formación de hebras dobles se produce en dos localizaciones se denominara como una “segunda molécula de PNmc”. A continuación se dan los ejemplos de la primera y segunda molécula de PNmc.
30 (1) Primera molécula de PNmc
La primera molécula de PNmc es una molécula que incluye, por ejemplo, la región (X), la región (Xc) y la región de ligador (Lx).
35 La primera molécula de PNmc puede incluir la región (Xc), la región de ligador (Lx) y la región (X) en este orden
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las regiones (Xc) y (X) están ligadas a la estructura de fórmula (I) mediante -OR1-y -OR2-, respectivamente; y las regiones (Yc) y (Y) están ligadas a la estructura de fórmula (I) mediante -OR2-y -OR1-, respectivamente.
La FIG. 2 muestra vistas esquemáticas que ilustran un ejemplo de la segunda molécula de PNmc que tiene la región de ligador (Ly). La FIG. 2A es una vista esquemática que muestra el orden de las regiones respectivas desde el lado 5' hasta el lado 3' en la molécula de PNmc, como un ejemplo ilustrativo. La FIG. 2B es una vista esquemática que muestra el estado en el que hebras dobles se forman en la molécula de PNmc. Como se muestra en la FIG. 2B, en la molécula de PNmc, hebras dobles se forman entre las regiones (Xc) y (X) y entre las regiones (Y) y (Yc) y la región Lx y la región Ly tienen cada una una estructura de bucle dependiendo de sus longitudes. La vista esquemática mostrada en la FIG. 2 ilustra únicamente el orden en el que las regiones respectivas están ligadas y la relación de posición de las regiones respectivas que forman la hebra doble, y no limitan, por ejemplo, las longitudes de las regiones respectivas, la forma de la región de ligador, y similares. Además, aunque la región (Xc) esté sobre el lado 5' en la FIG. 2, la posición de la región (Xc) no se limita a ésta, y la región (Xc) puede estar sobre el lado 3'.
En la segunda molécula de PNmc, el número de bases en cada una de las regiones (Xc), (X), (Y) y (Yc) no está particularmente limitado. Ejemplos de las longitudes de las regiones respectivas se facilitan más adelante.
Como se ha descrito anteriormente, la región (Xc) puede ser complementaria, por ejemplo, a la región entera de la región (X). En este caso es preferible que, por ejemplo, la región (Xc) tenga la misma longitud de bases que la región (X), y esté compuesta por una secuencia de bases complementaria a la región entera de la región (X). Es más preferible, por ejemplo, que la región (Xc) tenga la misma longitud de bases que la región (X), y todas las bases en la región (Xc) sean complementarias a todas las bases en la región (X), es decir, la región (Xc) sea perfectamente complementaria a la región (X). Debe observarse, sin embargo, que la configuración de la región (Xc) no se limita a ésta, y, por ejemplo, una o algunas bases en la región (Xc) pueden ser no complementarias a las bases correspondientes en la región (X), como se ha descrito anteriormente.
Además, como se ha descrito anteriormente, la región (Xc) puede ser complementaria, por ejemplo, a parte de la región (X). En este caso es preferible que, por ejemplo, la región (Xc) tenga la misma longitud de bases que la parte de la región (X), es decir, la región (Xc) esté compuesta por una secuencia de bases cuya longitud de bases es más corta que la longitud de bases de la región (X) por una o más bases. Es más preferible, por ejemplo, que la región (Xc) tenga la misma longitud de bases que la parte de la región (X) y todas las bases en la región (Xc) sean complementarias a todas las bases en la parte de la región (X), es decir, la región (Xc) sea perfectamente complementaria a la parte de la región (X). La parte de la región (X) es preferentemente, por ejemplo, una región que tiene una secuencia de bases compuesta por bases sucesivas a partir de la base en el extremo (la 1ª base) sobre el lado de la región (Xc) en la región (X).
Como se ha descrito anteriormente, la región (Yc) puede ser, por ejemplo, complementaria a la región entera de la región (Y). En este caso es preferible que, por ejemplo, la región (Yc) tenga la misma longitud de bases que la región (Y), y esté compuesta por una secuencia de bases complementaria a la región entera de la región (Y). Es más preferible, por ejemplo, que la región (Yc) tenga la misma longitud de bases que la región (Y), y todas las bases en la región (Yc) sean complementarias a todas las bases en la región (Y), es decir, la región (Yc) sea perfectamente complementaria a la región (Y). Debe observarse, sin embargo, que la configuración de la región (Yc) no se limita a ésta, y, por ejemplo, una o algunas bases en la región (Yc) pueden ser no complementarias a las bases correspondientes en la región (Y), como se ha descrito anteriormente.
Además, como se ha descrito anteriormente, la región (Yc) puede ser, por ejemplo, complementaria a parte de la región (Y). En este caso es preferible que, por ejemplo, la región (Yc) tenga la misma longitud de bases que la parte de la región (Y), es decir, la región (Yc) esté compuesta por una secuencia de bases cuya longitud de bases sea más corta que la longitud de bases de la región (Y) por una o más bases. Es más preferible, por ejemplo, que la región (Yc) tenga la misma longitud de bases que la parte de la región (Y) y todas las bases en la región (Yc) sean complementarias a todas las bases en la parte de la región (Y), es decir, la región (Yc) sea perfectamente complementaria a la parte de la región (Y). La parte de la región (Y) es preferentemente, por ejemplo, una región que tiene una secuencia de bases compuesta por bases sucesivas a partir de la base en el extremo (la 1ª base) sobre el lado de la región (Yc) en la región (Y).
En la segunda molécula de PNmc, la relación del número de bases (Z) en la región interna (Z) con el número de bases (X) en la región (X) y el número de bases (Y) en la región (Y), y la relación del número de bases (Z) en la región interna (Z) con el número de bases (X) en la región (X) y el número de bases (Xc) en la región (Xc) satisfacen, por ejemplo, las condiciones de las expresiones (1) y (2).
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En la segunda molécula de PNmc, la relación de longitud entre el número de bases (X) en la región (X) y el número de bases (Y) en la región (Y) no está particularmente limitada, y satisfacen, por ejemplo, cualquiera de las condiciones de las siguiente expresiones.
10 En la segunda molécula de PNmc, la relación entre el número de bases (X) en la región (X) y el número de bases (Xc) en la región (Xc), y la relación entre el número de bases (Y) en la región (Y) y el número de bases (Yc) en la región (Yc) satisfacen, por ejemplo, cualquiera de las siguientes condiciones (a) a (d).
15 (a) Se satisfacen las condiciones de las expresiones (3) y (4).
- (b)
- Se satisfacen las condiciones de las expresiones (5) y (6).
- (c)
- Se satisfacen las condiciones de las expresiones (7) y (8).
- (d)
- Se satisfacen las condiciones de las expresiones (9) y (10).
En las condiciones (a) a (d) anteriormente descritas, la diferencia entre el número de bases (X) en la región
40 (X) y el número de bases (Xc) en la región (Xc), y la diferencia entre el número de bases (Y) en la región (Y) y el número de bases (Yc) en la región (Yc) satisfacen preferentemente, por ejemplo, las siguientes condiciones (a) a (d).
(a) Se satisfacen las condiciones de las expresiones (11) y (12).
45 (b) X -Xc = 1 a 10, preferentemente 1, 2, 3 ó 4,
y más preferentemente 1, 2 ó 3 …(11)
50 Y -Yc = 0 …(12)
- (c)
- Se satisfacen las condiciones de las expresiones (13) y (14).
- (d)
- X -Xc = 0 …(13)
55 Y -Yc = 1 a 10, preferentemente 1, 2, 3 ó 4,
y más preferentemente 1, 2 ó 3 …(14)
60 (e) Se satisfacen las condiciones de las expresiones (15) y (16).
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El residuo de nucleótido es preferible como componente de cada una de las regiones (Xc), (X), (Y) y (Yc). Cada una de las regiones está compuesta, por ejemplo, por cualquiera de los siguientes residuos (1) a (3).
- (1)
- un residuo(s) de nucleótido(s) sin modificar
- (2)
- un residuo(s) de nucleótido(s) modificado(s)
- (3)
- un residuo(s) de nucleótido(s) sin modificar y un residuo(s) de nucleótido(s) modificado(s)
La región del ligador (Lx) puede estar formada solamente, por ejemplo, por el(los) residuo(s) no nucleótido(s) o puede estar formada por el(los) residuo(s) no nucleótido(s) y por el(los) residuo(s) nucleótido(s). La región del ligador (Lx) está formada, por ejemplo, por uno cualquiera de los residuos siguientes (4) a (7)
- (4)
- residuo(s) no nucleótido(s)
- (5)
- residuo(s) no nucleótido(s) y residuo(s) nucleótido(s) no modificado(s)
- (6)
- residuo(s) no nucleótido(s) y residuo(s) nucleótido(s) modificado(s)
- (7)
- residuo(s) no nucleótido(s), residuo(s) nucleótido(s) no modificado(s) y residuo(s) nucleótido(s) modificado(s).
No se limitan en particular los componentes de la región de ligador (Ly), y ejemplos de los mismos incluyen los residuos nucleótidos y los residuos no nucleótidos según lo descrito anteriormente. Cada una de las regiones del ligador puede estar formada solamente por el(los) residuo(s) nucleótidos, solamente por el(los) residuo(s) no nucleótido(s), o tanto el(los) residuo(s) nucleótido(s) como el(los) residuo(s) no nucleótido(s). Cada una de las regiones del ligador está formado, por ejemplo, por uno cualquiera de los siguientes residuos (1) a (7)
- (1)
- residuo(s) nucleótido(s) no modificado(s)
- (2)
- residuo(s) nucleótido(s) modificado(s)
- (3)
- residuo(s) nucleótido(s) no modificado(s) y residuo(s) nucleótido(s) modificado(s)
- (4)
- residuo(s) no nucleótido(s)
- (5)
- residuo(s) no nucleótido(s) y residuo(s) nucleótido(s) no modificado(s),
- (6)
- residuo(s) no nucleótido(s) y residuo(s) nucleótido(s) modificado(s)
- (7)
- residuo(s) no nucleótido(s), residuo(s) nucleótido(s) no modificado(s) y residuo(s) nucleótido(s) modificado(s)
La molécula de PNmc puede ser, por ejemplo: una molécula compuesta por los residuos de nucleótidos solos, excepto su region de ligador (Lx); una molécula que incluye el (los) residuo(s) de no nucleótido, además de los residuos de nucleótidos; o similares. En la molécula de PNmc, los residuos de nucleótidos pueden ser, por ejemplo, los residuos de nucleótidos sin modificar solos; los residuos de nucleótidos modificados solos; o tanto el (los) residuo(s) de nucleótido(s) sin modificar como el (los) residuo(s) de nucleótido(s) modificado(s), como se ha descrito anteriormente. Si la molécula de PNmc incluye tanto el (los) residuo(s) de nucleótido(s) sin modificar como el (los) residuo(s) de nucleótido(s) modificado(s), el número de residuo(s) de nucleótido(s) modificado(s) no está particularmente limitado, y es, por ejemplo, “uno o más”, específicamente, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 4, más preferentemente 1 a 3, y lo más preferentemente 1 ó 2. Si la molécula de PNmc incluyen el (los) residuo(s) de no nucleótido, el número de residuo(s) de no nucleótido no está particularmente limitado, y es, por ejemplo, “uno o más”, específicamente, por ejemplo, 1 ó 2.
En la molécula de PNmc, el residuo de nucleótido preferible es, por ejemplo, un residuo de ribonucleótido. En este caso, la molécula de PNmc también se denomina, por ejemplo, “molécula de ARN” o “molécula de ARNmc”. La molécula de ARNmc puede ser, por ejemplo: una molécula compuesta por los residuos de ribonucleótidos solos, excepto su región de ligador (Lx); una molécula que incluye el (los) residuo(s) de no nucleótido, además de los residuos de ribonucleótidos; o similares. Como se ha descrito anteriormente, como los residuos de ribonucleótidos, la molécula de ARNmc puede incluir, por ejemplo: los residuos de ribonucleótidos sin modificar solos; residuos de ribonucleótidos modificados solos; o tanto el (los) residuo(s) de ribonucleótido(s) sin modificar como el (los) residuo(s) de ribonucleótido(s) modificado(s).
Si la molécula de ARNmc incluye el (los) residuo(s) de ribonucleótido(s) modificado(s), además del (de los) residuo(s) de ribonucleótido(s) sin modificar, por ejemplo, el número del (de los) residuo(s) de ribonucleótido(s) modificado(s) no está particularmente limitado, y es, por ejemplo, “uno o más”, específicamente, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 4, más preferentemente 1 a 3, y lo más preferentemente 1 ó 2. Ejemplos del residuo de ribonucleótido modificado a diferencia del residuo de ribonucleótido sin modificar incluyen el residuo de desoxirribonucleótido obtenido sustituyendo un residuo de ribosa con un residuo de desoxirribosa. Si la molécula de ARNmc incluye el (los) residuos(s) de desoxirribonucleótido(s), además del (de los) residuos(s) de desoxirribonucleótido(s) sin modificar, por ejemplo, el número de residuos(s) de desoxirribonucleótido(s) no está particularmente limitado, y es, por ejemplo, “uno o más”, específicamente, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 4,
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hidrocarburos aromáticos policíclicos (por ejemplo, fenazina, dihidrofenazina), endonucleasas artificiales (por ejemplo, EDTA), vehículos lipófilos (por ejemplo, colesterol, ácido cólico, ácido adamantanoacético, ácido 1pirenobutírico, dihidrotestosterona, 1,3-Bis-O (hexadecil)glicerol, un grupo geraniloxihexilo, hexadecilglicerol, borneol, mentol, 1,3-propanodiol, un grupo heptadecilo, ácido palmítico, ácido mirístico, ácido O3-(oleoil)litocólico, ácido O3-(oleoil)cólico, dimetoxitritilo o fenoxazina), complejos de péptidos (por ejemplo, péptido de Antennapedia, péptido Tat), agentes alquilantes, fosfato, amino, mercapto, PEG (por ejemplo, PEG-40K), MPEG, [MPEG]2, poliamino, alquilo, alquilo sustituido, marcadores radiomarcados, enzimas, haptenos (por ejemplo, biotina), facilitadores del transporte/absorción (por ejemplo, aspirina, vitamina E, ácido fólico) y ribonucleasas sintéticas (por ejemplo, imidazol, bisimidazol, histamina, agrupaciones de imidazol, complejos de acridina-imidazol, complejos de Eu3+ de tetraazamacrociclos).
En la molécula de PNmc, el extremo 5' puede modificarse, por ejemplo, con un grupo fosfato o un análogo de grupo fosfato. Ejemplos del grupo fosfato incluyen:
5'-monofosfato ((HO)2(O)P-O-5'); 5'-difosfato ((HO)2(O)P-O-P(HO)(O)-O-5'); 5'-trifosfato (HO)2(O)P-O-(HO)(O)P-O-P(HO)(O)-O-5'); tapa de 5'-guanosina (metilada en 7 o sin metilar, 7m-G-O-5'-(HO)(O)P-O-(HO)(O)P-O-P(HO)(O)-O-5'); tapa de 5'-adenosina (Appp); cualquier estructura de tapa de nucleótido modificado o sin modificar (N-O-5'-(HO)(O)P-O-(HO)(O)P-OP(HO)(O)-O-5'); 5'-monotiofosfato (fosforotioato: (HO)2(S)P-O-5'); 5'-monoditiofosfato (fosforoditioato: (HO)(HS)(S)P-O-5'); 5'-fosforotiolato ((HO)2(O)P-S-5'); monofosfato, difosfato y trifosfatos sustituidos con azufre (por ejemplo, 5'--tiotrifosfato, 5'--tiotrifosfato, y similares); 5'-fosforamidatos ((HO)2(O)P-NH-5', (HO)(NH2)(O)P-O-5'); 5'-alquilfosfonatos (por ejemplo, RP(OH)(O)-O-5', (OH)2(O)P-5'-CH2 en la que R es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, propilo o similares)); y 5'-alquiléterfosfonatos (por ejemplo, RP(OH)(O)-O-5' en la que R es alquiléter (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo o similares)).
En el residuo de nucleótido, la base no está particularmente limitada. La base puede ser, por ejemplo, una base natural o una base no natural. La base puede ser, por ejemplo, una base naturalmente derivada o una base sintética. Como base puede usarse, por ejemplo, una base común (universal), un análogo modificado de la misma, y similares.
Ejemplos de base incluyen: bases de purina tales como adenina y guanina; y bases de pirimidina tales como citosina, uracilo y timina. Otros ejemplos de base incluyen inosina, timina, xantina, hipoxantina, nubularina, isoguanisina y tubercidina. Ejemplos de base también incluyen: derivados de alquilo tales como 2-aminoadenina, purina 6-metilada y purina 2-propilada; 5-halouracilo y 5-halocitosina; 5-propiniluracilo y 5-propinilcitosina; 6azouracilo, 6-azocitosina y 6-azotimina; 5-uracilo (pseudouracilo), 4-tiouracilo, 5-halouracilo, 5-(2-aminopropil)uracilo, 5-aminoaliluracilo; purinas 8-halogenadas, aminadas, tioladas, tioalquiladas, hidroxiladas y otras 8-sustituidas; pirimidinas 5-trifluorometiladas y otras 5-sustituidas; 7-metilguanina; pirimidinas 5-sustituidas; 6-azapirimidinas; purinas N-2, N-6 y O-6-sustituidas (incluyendo 2-aminopropiladenina); 5-propiniluracilo y 5-propinilcitosina; dihidrouracilo; 3-deaza-5-azacitosina; 2-aminopurina; 5-alquiluracilo; 7-alquilguanina; 5-alquilcitosina; 7deazaadenina; N6,N6-dimetiladenina; 2,6-diaminopurina; 5-amino-alil-uracilo; N3-metiluracilo; 1,2,4-triazoles sustituidos; 2-piridinona; 5-nitroindol; 3-nitropirrol; 5-metoxiuracilo; ácido uracil-6-oxiacético; 5metoxicarbonilmetiluracilo; 5-metil-2-tiouracilo; 5-metoxicarbonilmetil-2-tiouracilo; 5-metilaminometil-2-tiouracilo; 3-(3amino-3-carboxipropil)uracilo; 3-metilcitosina; 5-metilcitosina; N4-acetilcitosina; 2-tiocitosina; N6-metiladenina; N6isopentiladenina; 2-metiltio-N6-isopenteniladenina; N-metilguanina; y bases O-alquiladas. Ejemplos de purinas y pirimidinas incluyen las divulgadas en la patente de EE.UU. nº 3.687.808, “Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering”, pág. 858 a 859, editado por Kroschwitz J. I, John Wiley & Sons, 1990, y Englisch y col., Angewandte Chemie, edición internacional, 1991, vol. 30, pág. 613.
Otros ejemplos del residuo de nucleótido modificado incluyen aquellos que no tienen bases, es decir, aquellos que tienen un esqueleto de ribofosfato abásico. Además, como residuos de nucleótidos modificados pueden usarse, por ejemplo, aquellos descritos en la solicitud internacional WO 2004/080406 (fecha de presentación: 8 de marzo de 2004).
3. Procedimiento de síntesis de molécula de PNmc
El procedimiento para sintetizar la molécula de PNmc no está particularmente limitado, y puede emplearse un procedimiento convencionalmente conocido. Ejemplos del procedimiento incluyen procedimientos de síntesis según procedimientos de ingeniería genética y procedimientos de síntesis química. Ejemplos de los procedimientos de ingeniería genética incluyen: procedimientos de síntesis que utilizan transcripción in vitro; procedimientos usando un vector; y procedimientos llevados a cabo usando un casete de PCR. El vector no está particularmente limitado, y
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adamantina. Ejemplos de ciclodextrinas incluyen copolímero de ciclodextrina lineal y copolímero de ciclodextrina oxidado lineal.
Otros ejemplos del aditivo incluyen un vehículo, una sustancia de unión que se une a una célula diana, un agente de condensación y un agente fusogénico.
El vehículo es preferentemente un polímero, por ejemplo, más preferentemente un biopolímero. Preferentemente, el vehículo es, por ejemplo, biodegradable. Ejemplos del vehículo incluyen: proteínas tales como albúmina de suero humano (HSA), lipoproteína de baja densidad (LDL) y globulina; hidratos de carbono tales como, por ejemplo, dextrano, pululano, quitina, quitosano, inulina, ciclodextrina y ácido hialurónico; y lípidos. Como vehículo también puede usarse, por ejemplo, un polímero sintético tal como un poliaminoácido sintético. Ejemplos del poliaminoácido incluyen polilisina (PLL), ácido poli-L-aspártico, ácido poli-L-glutámico, copolímero de estireno-anhídrido maleico, copolímero de poli(L-lactida-co-glicolida), copolímero de éter divinílico-anhídrido maleico, copolímero de N-(2hidroxipropil)metacrilamida (HMPA), polietilenglicol (PEG), poli(alcohol vinílico) (PVA), poliuretano, poli(ácido 2etilacrílico), polímero de N-isopropilacrilamida y polifosfazina.
Ejemplos de la sustancia de unión incluyen hormona estimulante de la tiroides, hormona estimulante de melanocitos, lectina, glucoproteínas, proteína A tensioactiva, hidrato de carbono de mucina, lactosa multivalente, galactosa multivalente, N-acetil-galactosamina, N-acetil-glucosamina, manosa multivalente, fucosa multivalente, poliaminoácido glucosilado, galactosa multivalente, transferrina, bisfosfonato, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, lípidos, colesterol, esteroides, ácido biliar, folato, vitamina B12, biotina, neproxina, péptido RGD y mimético del péptido RGD.
Ejemplos del agente fusogénico y el agente de condensación incluyen cadenas de poliamino tales como polietilenimina (PEI). La PEI puede ser tanto lineal como ramificada y, por tanto, puede ser, por ejemplo, tanto sintética como que producirse naturalmente. La PEI puede sustituirse, por ejemplo, con un alquilo o un lípido. Como agente fusogénico también es posible usar, por ejemplo, polihistidina, poliimidazol, polipiridina, polipropilenimina, melitina, una sustancia de poliacetal (por ejemplo, poliacetal catiónico o similares), o similares. El agente fusogénico puede tener, por ejemplo, una estructura de hélice . El agente fusogénico puede ser una agente de rotura de membranas tal como, por ejemplo, melitina.
En cuanto a las composiciones, por ejemplo, las descripciones a la formación del complejo y similares esta descritas en la patente de EE.UU. nº 6.509.323, la publicación de patente de EE.UU. nº 2003/0008818 y documento WO 2004/080406.
Otros ejemplos del aditivo incluyen moléculas anfifílicas. La molécula anfifílica es una molécula que tiene, por ejemplo, una región hidrófoba y una región hidrófila. La molécula es preferentemente, por ejemplo, un polímero. El polímero puede tener, por ejemplo, una estructura secundaria, preferentemente una estructura secundaria de repetición. Específicamente, el polipéptido es preferible, y, por ejemplo, el polipéptido de hélice y similares son más preferibles.
El polímero anfifílico puede ser, por ejemplo, un polímero que tiene dos o más subunidades anfifílicas. Ejemplos de la subunidad incluyen subunidades con una estructura cíclica que tiene al menos un grupo hidrófilo y un grupo hidrófobo. La subunidad puede contener, por ejemplo, esteroide, tal como ácido cólico, una estructura aromática y similares. El polímero puede contener, por ejemplo, tanto una subunidad de estructura cíclica, tal como una subunidad aromática, como un aminoácido.
5. Procedimiento inhibidor
El procedimiento inhibidor es, como se describió anteriormente, un procedimiento para inhibir la expresión de un gen diana si se usa la molécula de PNmc. El procedimiento de inhibición se caracteriza porque la molécula de se usa en este respecto, y en absoluto están limitadas otras etapas y condiciones.
En el procedimiento inhibidor, el mecanismo por el que la expresión génica se inhibe no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen inhibición de la expresión por interferencia por ARN. El procedimiento inhibidor es, por ejemplo, un procedimiento para inducir la interferencia por ARN que inhibe la expresión de un gen diana, y también puede denominarse un procedimiento inhibidor que se caracteriza porque la molécula de PNmc se usa en este respecto.
El procedimiento inhibidor incluye la etapa de administrar la molécula de PNmc a un sujeto en el que está presente, por ejemplo, el gen diana. Por la etapa de administración, la molécula de PNmc se pone en contacto, por ejemplo, con el sujeto al que se administra la molécula de PNmc. Ejemplos del sujeto incluye células, tejidos y órganos. Ejemplos del sujeto también incluyen seres humanos y animales no humanos tales como mamíferos no humanos, es decir, mamíferos excluyendo seres humanos. La administración puede realizarse, por ejemplo, in vivo o in vitro.
En el procedimiento inhibidor, la molécula de PNmc puede administrarse sola, o, por ejemplo, puede administrarse la
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composición que contiene la molécula de PNmc. El procedimiento de administración no está particularmente limitado, y puede seleccionarse según convenga dependiendo, por ejemplo, del tipo de sujeto.
- 6.
- Procedimiento de tratamiento
Como se describió anteriormente, el procedimiento para el tratamiento de una enfermedad incluye la etapa de administrar la molécula de PNmc a un paciente, y la molécula de PNmc incluye, como secuencia inhibidora de la expresión, una secuencia que inhibe la expresión de un gen que causa la enfermedad. El procedimiento de tratamiento se caracteriza porque la molécula de PNmc se usa en este respecto, y en absoluto están limitadas otras etapas y condiciones. La descripción con respecto al procedimiento inhibidor también se aplica, por ejemplo, al procedimiento de tratamiento.
- 7.
- Uso de la molécula de PNmc
La molécula de PNmc usa para inhibir la expresión de un gen diana. Por tanto, la molécula de se usa para inducir interferencia por ARN.
La molécula de PNmc incluye, como secuencia inhibidora de la expresión, una secuencia que inhibe la expresión de un gen que causa la enfermedad.
8. Monómero
El monómero de acuerdo con la presente invención es un monómero para la síntesis de ácido nucleico que tiene la estructura de la siguiente fórmula (II). La descripción con respecto a la molécula de PNmc descrita en este dopcumento también se aplica al monómero de la presente invención, a menos que se establezca de otro modo.
Al utilizar el monómero de la presente invención, por ejemplo, en la síntesis de la molécula de PNmc, las regiones de ligador (Lx) y (Ly) representadas por la fórmula (I) pueden sintetizarse fácilmente. El monómero de la presente invención puede usar como un amidito para, por ejemplo, la síntesis de ácidos nucleicos automatizada y es aplicable, por ejemplo, a sintetizadores de ácidos nucleicos automatizados generales. Ejemplos del procedimiento de síntesis incluyen un procedimiento de fosforamidito y un H-fosfonato.
En la fórmula,
X1 es, O, S o NH o, junto con el átomo de carbono al que está unido, forma un grupo metileno; independientemente de X1, X2 es O, S o NH o, junto con el átomo de carbono al que está unido, forma un grupo metileno; Y1 y Y2 son cada uno independientemente un enlace sencillo, CH2, NH, O o S; R1 y R2 son cada uno independientemente H o un grupo protector; R3 es un átomo de hidrógeno o sustituyente que está unido a C-3, C-4, C-5 o C-6 sobre un anillo A y que se selecciona a partir de un halógeno, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH, SR4, un grupo oxo (= O), alquilo, alquenilo, alquinilos, haloalquilo, arilos, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilos, ciclilalquilos, hidroxialquilos, alcoxialquilos, heterociclilalquenilos, heterociclilalquilos, heteroarilalquilos, sililo, sililoxialquilos donde R4 y R5 son cada uno un grupo protector, halógeno, aminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilos, haloalquilo, arilos, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilos, ciclilalquilos, hidroxialquilos, alcoxialquilos, heterociclilalquenilos, heterociclilalquilos, heteroarilalquilos, sililo, sililoxialquilos; L1 es una cadena de alquileno compuesta por n átomos, y un átomo de hidrógeno sobre un átomo de carbono del alquileno puede(n) o puede(n) no estar sustituido(s) con OH, ORa, NH2, NHRa, NRaRb, SH o SRa, o, L1 es una cadena de poliéter obtenida sustituyendo al menos un átomo de carbono sobre la cadena de alquileno con un átomo de oxígeno, a condición de que: cuando Y1 sea NH, O o S, un átomo unido a Y1 en L1 sea carbono, un átomo unido a OR1 en L1 sea carbono y los átomos de oxígeno no sean adyacentes entre sí;
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E13167541
16-03-2015
L2 es una cadena de alquileno compuesta por m átomos, y un átomo de hidrógeno sobre un átomo de carbono del alquileno puede(n) o puede(n) no estar sustituido(s) con OH, ORc, NH2, NHRc, NRcRd, SH o SRc, o L2 es una cadena de poliéter obtenida sustituyendo al menos un átomo de carbono sobre la cadena de alquileno con un átomo de oxígeno,
5 a condición de que: cuando Y2 sea NH, O o S, un átomo unido a Y2 en L2 sea carbono, un átomo unido a OR2 en L2 sea carbono y los átomos de oxígeno no sean adyacentes entre sí; Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente un grupo protector o sutituyente que esta seleccionado a partir de un halógeno, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH, SR4, un grupo oxo (= O), alquilo, alquenilo, alquinilos, haloalquilo, arilos, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilos, ciclilalquilos, hidroxialquilos,
10 alcoxialquilos, heterociclilalquenilos, heterociclilalquilos, heteroarilalquilos, sililo, sililoxialquilos donde R4 y R5 son cada uno un grupo protector, halógeno, aminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilos, haloalquilo, arilos, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilos, ciclilalquilos, hidroxialquilos, alcoxialquilos, heterociclilalquenilos, heterociclilalquilos, heteroarilalquilos, sililo, sililoxialquilos;
15 l es 1 ó 2; m es un número entero en el intervalo de 0 a 30; n es un número entero en el intervalo de 0 a 30; en el anillo A, un átomo de carbono distinto de C-2 puede estar sustituido con nitrógeno, oxígeno, o azufre; y el anillo A puede comprender un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno;
20 con la condición de que el monómero no es el compuesto:
25
30 En cuanto a las porciones en común entre la fórmula (II) y la fórmula (I), las descripciones establecidas anteriormente con respecto a la fórmula (I) también se aplican a la fórmula (II). Específicamente, en la fórmula (II), en cuanto a, por ejemplo, X1, X2, Y1, Y2, R3, L1, L2,1, m, n y el anillo A, se aplican todas las descripciones sobre ellos establecidas anteriormente con respecto a la fórmula (I).
35 En la fórmula (II), R1 y R2 son cada uno independientemente H,o un grupo protector tal como un grupo protector de fosfato, como se ha descrito anteriormente.
El grupo protector es como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, con respecto a la fórmula (I). Específicamente,
40 el grupo protector puede seleccionarse, por ejemplo, del grupo I. El grupo I incluye, por ejemplo, un grupo dimetoxitritilo (DMTr), un grupo TBDMS, un grupo ACE, un grupo TOM, un grupo CEE, un grupo CEM, un grupo TEM y grupos que contienen sililo representados por la siguiente fórmula. En particular, es preferible que el grupo protector sea el grupo DMtr o cualquiera de los grupos que contienen sililo.
y
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