ES2537974T3 - Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para el tratamiento de la encefalopatía hepática - Google Patents

Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para el tratamiento de la encefalopatía hepática Download PDF

Info

Publication number
ES2537974T3
ES2537974T3 ES10014283.5T ES10014283T ES2537974T3 ES 2537974 T3 ES2537974 T3 ES 2537974T3 ES 10014283 T ES10014283 T ES 10014283T ES 2537974 T3 ES2537974 T3 ES 2537974T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ornithine
phenylbutyrate
phenylacetate
administered
isoleucine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES10014283.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Rajiv Jalan
Kamal Nayan Jalan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCL Business Ltd
Original Assignee
UCL Business Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0426142A external-priority patent/GB0426142D0/en
Priority claimed from GB0426141A external-priority patent/GB0426141D0/en
Application filed by UCL Business Ltd filed Critical UCL Business Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2537974T3 publication Critical patent/ES2537974T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Ornitina para su uso en la prevención o en el tratamiento de la hiperamoniaquemia en un sujeto que tiene hepatopatía crónica o insuficiencia hepática aguda, siendo dicha ornitina usada en combinación con al menos uno entre fenilacetato y fenilbutirato.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
5
15
25
35
45
55
65
E10014283
27-05-2015
Opcionalmente, se usa isoleucina. La isoleucina puede estar en forma de aminoácido cristalino puro. En general, la isoleucina está en la forma L, en lugar de en la forma D, o una mezcla de D y L. Por lo general, se usan formas aisladas de isoleucina. Se puede usar cualquier forma activa de isoleucina o se puede usar una forma farmacéuticamente aceptable de isoleucina. La isoleucina se puede emplear como un aminoácido libre, o una sal o derivado de aminoácido.
Por lo general, la isoleucina se usa como un solo aminoácido monomérico. La isoleucina se puede usar en forma de sal, por ejemplo, se puede usar clorhidrato de isoleucina. La isoleucina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en forma libre. Por lo tanto, la isoleucina o la sal de isoleucina normalmente no están químicamente unidas ni enlazadas covalentemente a ningún otro agente.
Composiciones farmacéuticas
La ornitina y el fenilacetato y/o el fenilbutirato se formulan normalmente para la administración con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables. La ornitina y el fenilacetato y/o el fenilbutirato se pueden formular, por tanto, como un medicamento con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales como es habitual en la técnica farmacéutica. La naturaleza exacta de la formulación dependerá de varios factores incluyendo la vía de administración deseada. Por lo general, la ornitina y el fenilacetato y/o el fenilbutirato se formulan para la administración oral, intravenosa, intragástrica, intravascular o intraperitoneal.
El vehículo o diluyente farmacéutico puede ser, por ejemplo, una solución isotónica tal como una solución salina fisiológica. Las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, magnesio o estearato cálcico, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes; por ejemplo, almidones, goma arábica, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón sódico; mezclas efervescentes; tintes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de manera conocida, por ejemplo, mediante procesos de mezclado, granulado, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película.
Las dispersiones líquidas para la administración oral pueden ser jarabes, emulsiones o suspensiones. Los jarabes pueden contener como vehículos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, goma de agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con la ornitina y al menos uno entre fenilacetato y fenilbutirato, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Los medicamentos de la invención pueden comprender ornitina como el único componente de aminoácido. Los medicamentos de la invención pueden comprender ornitina e isoleucina como los únicos componentes de aminoácido. El medicamento puede consistir esencialmente en ornitina y al menos uno entre fenilacetato y fenilbutirato. El medicamento puede consistir esencialmente en ornitina, isoleucina y al menos uno entre fenilacetato y fenilbutirato.
El medicamento puede consistir esencialmente en ornitina, fenilacetato y/o fenilbutirato y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, dicho medicamento no contiene sustancialmente ningún otro aminoácido además de ornitina. El medicamento puede consistir esencialmente en ornitina, isoleucina, fenilacetato y/o fenilbutirato y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, dicho medicamento no contiene sustancialmente ningún otro aminoácido además de ornitina e isoleucina.
El fenilacetato puede estar presente en una cantidad del aproximadamente 5 al 100 %, por ejemplo, del 10 al 50 %,
o del 20 al 40 % en peso del peso de ornitina. El fenilbutirato puede estar presente en una cantidad del aproximadamente 5 al 100 %, por ejemplo, del 10 al 50 %, o del 20 al 40 %, en peso del peso de ornitina.
Sin embargo, el medicamento puede comprender aspartato, glutamato o arginina libre en forma no peptídica, normalmente en una cantidad irrelevante. En general, la cantidad en peso de aspartato, glutamato o arginina no supera la cantidad en peso de la ornitina. La expresión “cantidad irrelevante” pretende significar que la cantidad en peso de aspartato, glutamato o arginina, o una combinación de estos aminoácidos, no supera el 20 % en peso de ornitina. Por lo tanto, el medicamento puede no comprender sustancialmente aspartato. En una realización, la composición no comprende aspartato, glutamato o arginina. En la composición puede haber cantidades mínimas de aspartato, glutamato o arginina. La expresión “cantidad mínima” pretende significar que la cantidad en peso de aspartato, glutamato o arginina, o una combinación de estos aminoácidos, no supera el 1 % en peso de ornitina. Preferentemente, la cantidad en peso de aspartato, glutamato o arginina no supera el 0,5 % en peso de ornitina.
imagen6
5
15
25
35
45
55
65
E10014283
27-05-2015
El sujeto se trata con la ornitina y el fenilacetato y/o el fenilbutirato. La ornitina y al menos uno entre fenilacetato y fenilbutirato se pueden administrar en combinación en un solo medicamento, o por separado, en dos o tres medicamentos diferentes. Cuando la ornitina y al menos uno entre el fenilacetato y fenilbutirato se deben administrar en un medicamento combinado, la combinación se puede preparar inmediatamente antes de la administración, o se puede almacenar como un medicamento combinado.
Cuando la ornitina y el fenilacetato y/o fenilbutirato se deben administrar por separado, los medicamentos se pueden administrar simultánea o secuencialmente durante un período de tiempo. Se pueden administrar dos o más medicamentos diferentes durante un período de tiempo.
Cuando se administran dos medicamentos, primero se puede administrar la ornitina, seguida de la administración del fenilacetato y del fenilbutirato, del fenilacetato o del fenilbutirato. Como alternativa, se pueden administrar primero el fenilacetato y el fenilbutirato, el fenilacetato o el fenilbutirato, y a continuación la ornitina. En otra realización, se puede administrar primero una combinación de ornitina y fenilacetato, seguida de la administración de fenilbutirato. Como alternativa, se puede administrar primero una combinación de ornitina y fenilbutirato, seguida de la administración de fenilacetato. En otra realización, se puede administrar primero el fenilacetato, seguido de la administración de una combinación de ornitina y fenilbutirato.
Como alternativa, se puede administrar primero el fenilbutirato, seguido de la administración de una combinación de ornitina y fenilacetato.
Cuando se administran tres medicamentos, la ornitina, el fenilacetato y el fenilbutirato se administran en distintos momentos. La ornitina se puede administrar en primer, segundo o tercer lugar. Cuando la ornitina se administra en primer lugar, el fenilacetato o el fenilbutirato se puede administrar en segundo lugar, seguido de la administración del fenilbutirato o del fenilacetato. Cuando la ornitina se administra en segundo lugar, primero se administra el fenilacetato o el fenilbutirato, administrándose en tercer lugar el fenilbutirato o el fenilacetato. Cuando la ornitina se administra en tercer lugar, primero se administra e fenilacetato o el fenilbutirato, administrándose en segundo lugar el fenilbutirato o el fenilacetato.
El segundo medicamento se puede administrar hasta 5 horas, tal como hasta 2 horas o hasta 1 hora, después de la administración del primer medicamento. El segundo medicamento se puede administrar, por tanto, de 15 minutos a 5 horas, por ejemplo, de 30 minutos a 4 horas o de 1 hora a 3 horas, después de la administración del primer medicamento.
El tercer medicamento se puede administrar hasta 5 horas, tal como hasta 2 horas o hasta 1 hora, después de la administración del segundo medicamento. El tercer medicamento se puede administrar, por tanto, de 15 minutos a 5 horas, por ejemplo, de 30 minutos a 4 horas o de 1 hora a 3 horas, después de la administración del segundo medicamento.
Los medicamentos de la invención se pueden administrar en el mismo sitio o en distintos sitios. Los medicamentos de la invención se pueden administrar por la misma vía o por diferentes vías. Un medicamento de la invención se puede administrar por cualquier vía adecuada. Preferentemente, se administra por vía oral, intravenosa, intragástrica, intraperitoneal o intravascular. Por ejemplo, cuando se administran ornitina y al menos uno entre fenilacetato y fenilbutirato por separado, todos ellos se pueden administrar por vía oral o todos ellos se pueden administrar por vía intravenosa, o la ornitina se puede administrar por vía oral y el fenilacetato y/o fenilbutirato se puede administrar por vía intravenosa, o el fenilacetato y/o el fenilbutirato se pueden administrar por vía oral y la ornitina se puede administrar por vía intravenosa.
Se administran cantidades terapéuticamente eficaces de ornitina, fenilacetato y/o fenilbutirato y de la isoleucina opcional al sujeto. Las dosis de la ornitina, del fenilacetato y/o del fenilbutirato y de la isoleucina se pueden determinar de acuerdo con diversos parámetros tales como la edad, el peso y el estado del sujeto que se vaya a tratar; el tipo y la gravedad de la hepatopatía; la vía de administración; y la pauta de dosificación requerida.
Una dosis típica de ornitina, de fenilacetato o de fenilbutirato, o de isoleucina es de 0,02 a 1,25, por ejemplo, de 0,1 a 0,5, g por kg de peso corporal, dependiendo de dichos parámetros. Por consiguiente, una dosis de ornitina, de fenilacetato o fenilbutirato, o de isoleucina puede ser de 1 g a 50 g, tal como de 5 g a 30 g. La dosis de ornitina puede ser de 10 a 30 g. La dosis de isoleucina puede ser de 5 a 15 g. La ornitina y el fenilacetato/fenilbutirato se pueden administrar en una proporción en peso de 10:1 a 1:10, tal como de 5:1 a 1:5 o de 2:1 a 1:2 o de aproximadamente 1:1. Un médico podrá determinar la dosis requerida de ornitina y de fenilacetato o de fenilbutirato y de la isoleucina opcional para cualquier sujeto en particular.
Se puede administrar una sola dosis de ornitina y una sola dosis de fenilacetato y/o fenilbutirato. Opcionalmente, se puede administrar una sola dosis de isoleucina. Como alternativa, se pueden administrar múltiples dosis, por ejemplo, dos, tres, cuatro o cinco dosis, de ornitina y/o fenilacetato y/o fenilbutirato y/o de la isoleucina opcional. Dichas múltiples dosis se pueden administrar durante un período de un mes o dos semanas o una semana. En otra
imagen7
imagen8
imagen9
E10014283
27-05-2015
Ejemplo 8: La administración con LOLA reduce la concentración de amoniaco pero permite que el amoniaco se regenere
Pacientes y métodos
5 Ocho pacientes con cirrosis (edad 56 (5,6), 5M, ALD-6; HE de grado 2: 4; HE de grado 3-4: 4) se trataron con una infusión de LOLA (40 g durante 8 horas). La sangre se muestreó para la medición de amoniaco y glutamina.
Resultados
10 Los resultados mostraron que la administración de LOLA produjo una reducción significativa de la concentración de amoniaco con un aumento concomitante de la concentración de glutamina (Figura 8). Esta reducción de amoniaco tuvo efectos beneficiosos sobre la gravedad de HE. Sin embargo, cuando al interrumpir la administración de LOLA, se produjo un aumento de rebote de los niveles de amoniaco en circulación, generando la recurrencia de HE en 3 de
15 los 6 pacientes que habían mejorado.
Ejemplo 9: La retirada activa de la glutamina previene el aumento secundario de la concentración de amoniaco
20 Pacientes y métodos
3 pacientes (edad 45 (4,1) 2M, ALD, todos con HE de grado 3, HRS los 3) que estaban sometidos a hemofiltración (CVVH) se trataron con una infusión de LOLA (40 g durante 8 horas). Se muestreó sangre para la medición de amoniaco y glutamina.
25
Resultados
Los resultados mostraron que LOLA produjo una reducción de la concentración de amoniaco, pero la adición de diálisis evitó el aumento concomitante de la concentración de glutamina (Figura 9). Por lo tanto, se cree que hubo
30 una reducción sostenida de la concentración de amoniaco.
Ejemplo 10: El fenilacetato se une a la glutamina para formar un compuesto excretable y previene el aumento secundario de amoniaco
35 Pacientes y métodos
Se trataron 6 pacientes con insuficiencia hepática aguda (5 sin hepatitis A ni B) y encefalopatía grave (Grado 3-4) se trataron con LOLA y fenilacetato (40 g/día durante 8 horas).
40 Resultados
No se produjo un aumento significativo en la concentración de glutamina, y los niveles de amoniaco se redujeron con el tratamiento combinado (Figura 10). No se observó el aumento de rebote del amoniaco.
45 Ejemplo 11: El efecto de la ornitina y del fenilbutirato en pacientes humanos con encefalopatía hepática
Pacientes
1. Grupos de 3 pacientes por grupo. Total 12.
50 2. Criterios de inclusión
-pacientes adultos de 18-80 años de edad, -cirrosis hepática documentada mediante histología o criterios clínicos; -HE de tipo C,
55 -concentración de amoniaco de > 80 umol/l, consentimiento/aprobación informada.
3. Criterios de exclusión
-otro trastorno neurológico concomitante, -uso de otro fármaco que reduce el amoniaco específico,
60 insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica y sedación, -hemorragia gastrointestinal no controlada, -hipotensión que requiere inotropos, insuficiencia renal manifiesta (creatinina > 2 mg/dl), hemodiálisis, -soporte hepático extracorpóreo, hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, -embarazo.
65 Evaluaciones del estado mental
E10014283
27-05-2015
Graduación de la encefalopatía hepática (criterios de West Haven)
Grado 0 (HE mínima)
Estado mental normal (una o más anomalías cuantificables en la prueba psicométrica)
Grado 1
Falta trivial de atención, euforia o ansiedad Menor capacidad de atención Capacidad para sumar alterada
Grado 2
Letargía o apatía Mínima desorientación de tiempo o lugar Cambio sutil de personalidad Comportamiento inapropiado Capacidad para restar alterada
Grado 3
Somnolencia a semi-estupor, pero sensible a estímulos verbales Confusión Gran desorientación
Grado 4
Coma (insensible a estímulos verbales o nocivos)
Métodos
5 En un estudio de marcaje abierto, se incluyeron 8 pacientes con cirrosis e hiperamoniaquemia. Se emparejaron para la gravedad de la hepatopatía (véase la Tabla 3). Se trataron con una de las siguientes pautas de dosificación durante un período de 3 días, y se realizaron observaciones durante 5 días. Los grupos de estudio eran:
10 (i) Placebo: Dextrosa al 5 % durante 4 horas;
(ii) Solo ornitina: 20 g en 500 ml, dextrosa al 5 % entre las 8:00 y las 12:00;
(iii) Fenilbutirato: 10 g dos veces al día, por vía oral (8:00 y 16:00); y
(iv) Ornitina + Fenilbutirato: 20 g en 500 ml, dextrosa al 5 % entre las 8:00 y las 12:00 + 10 g dos veces al día, por vía oral (8:00 y 16:00).
15 Se mantuvieron los pacientes en ayunas durante una noche entre las 00:00 medianoche y las 8:00 a.m. Se les alimentó por vía intragástrica con una dieta de 25 KCal/kg que incluía 1 g/kg de dieta de proteína comenzando a las
8:00 y finalizando a medianoche. Se muestreó sangre a las 7:30 a.m. y, a continuación, a las 18:00 h para la
medición del amoniaco y de la glutamina. Los pacientes se monitorizaron exhaustivamente en busca de efectos 20 secundarios. El fármaco fue bien tolerado en cada uno de los grupos, y no se observaron hechos adversos.
Tabla 3. Datos demográficos de los pacientes
Placebo
Solo ornitina Solo fenilbutirato OP
Edad
P1: 47 P2: 57 P3: 46 P4: 40 P5: 56 P6: 48 P7: 52 P8: 52
Sexo
P1 M P2 M P3: F P4: F P5: F P6: M P7: M P8: F
Etiología de la hepatopatía
P1: HCV P2: HBV P3: HBV P4: NASH P5: NASH P6: HBV P7: HBV P8: HBV
Gravedad de la hepatopatía (Valor de Pugh)
P1: 9 P2: 12 P3: 13 P4: 13 P5: 14 P6: 13 P7: 14 P8: 12
Factor desencadenante
P1: Infección P2: Infección P3: SBP P4: Infección P5: SBP P6: Infección P7: SBP P8: Infección
Gravedad de HE (criterios de West-Haven)
P1: 2 P2: 3 P3: 3 P4: 3 P5: 3 P6: 3 P7: 3 P8: 3
Gravedad de HE (valor de coma Glasgow)
P1: 9 P2: 8 P3: 8 P4: 8 P5: 9 P6: 10 P7: 9 P8: 9
Otro fallo orgánico
P1: ninguno P2: hipotensión P3: prerrenal, hipotensión P4: hipotensión P5: ninguno P6: prerrenal P7: ninguno P8: ninguno
Fallecido/vivo
P1: A P2: A P3: D P4: A P5: A P6: A P7: A P8: A
E10014283
27-05-2015
Placebo
Solo ornitina Solo fenilbutirato OP
Complicaciones
P1: infección, SBP P2: infección, hemorragia de varices P3: HRS P4: infección rec. P5: sepsis, UCI P6: SBP recurrente P7: ninguna P8: hemorragia, día 14
SBP: peritonitis bacteriana espontánea, esteatohepatitis no alcohólica, UCI: necesita soporte de cuidados intensivos, HRS: síndrome hepatorrenal.
Resultados
La Figura 11 muestra que los niveles medios de amoniaco permanecieron en gran medida sin cambios durante el
5 período de tratamiento en el grupo de placebo. En el grupo de L-ornitina y en el grupo de fenilbutirato, la concentración de amoniaco aumentó desde los niveles iniciales. En el grupo tratado con L-ornitina y fenilbutirato, se produjo una reducción sustancial del amoniaco. El aumento postprandial del amoniaco se redujo en los animales tratados con OP, además de la reducción de las concentraciones de amoniaco. Ambos pacientes del grupo de OP habían mejorado su valor de encefalopatía en 2 grados el día 3, lo que no se observó en ninguno de los otros 6
10 pacientes.
La Figura 12 muestra que los niveles medios de glutamina permanecieron en gran medida sin cambios durante el período de tratamiento en el grupo de OP a pesar de una reducción del amoniaco. Se produjo una reducción de la glutamina en el grupo del fenilbutirato, que bien puede ser perjudicial. En los grupos de L-ornitina y placebo hubo un
15 aumento de las concentraciones de glutamina que se acentuó notablemente en el estado postprandial.
La Figura 13 muestra los cambios del estado mental en los grupos tratados con placebo, O, P y OP.
Ejemplo 12: El efecto de la ornitina, el fenilbutirato y la isoleucina en pacientes humanos con encefalopatía 20 hepática
Pacientes
1. Grupos: 2 pacientes por grupo. Total 6
25 2. Criterios de inclusión
-Pacientes adultos de 18-80 años, -cirrosis hepática documentada mediante histología o criterios clínicos, -Child B o C,
30 -hemorragia gastrointestinal reciente de varices (< 6 horas después de la presentación), -consentimiento/aprobación informada.
3. Criterios de exclusión
35 -otro trastorno neurológico concomitante, -uso de otro fármaco que reduce el amoniaco específico, insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica y sedación, -hemorragia gastrointestinal no controlada, -hipotensión que requiere inotropos, -insuficiencia renal manifiesta (creatinina >2 mg/dl), -hemodiálisis, -soporte hepático extracorpóreo, -hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, -embarazo/lactancia.
40
Métodos
En un estudio de marcaje abierto, se incluyeron 6 pacientes con cirrosis y que fueron admitidos para el tratamiento de la hemorragia de varices. Se emparejaron por la gravedad de la hepatopatía (véase la Tabla 4). Se trataron con 45 una de las siguientes pautas posológicas durante un período de 3 días, y se realizaron observaciones durante 5 días. Los grupos del estudio eran:
i. Placebo: dextrosa al 5 % durante 4 horas (250 ml)
ii. Solo isoleucina: 10 g IV en 250 ml de dextrosa al 5 % durante 2 horas en dos dosis divididas.
50 iii. Isoleucina + Ornitina + Fenilbutirato: isoleucina: 10 g IV en 250 ml de dextrosa al 5 % durante 2 horas en dos dosis divididas; Ornitina: 20 g en 250 ml, dextrosa al 5 % (t = 0; 24, 48 horas); Fenilbutirato: 10 g dos veces al día, por vía oral (t = 0, 12, 24, 36, 48 horas).
Se mantuvieron los pacientes en ayunas durante una noche entre las 00:00 medianoche y las 08:00 a.m. Se 55 alimentaron por vía intragástrica con una dieta de 25 KCal/kg que incluía 1 g/kg de dieta de proteínas comenzando a
E10014283
27-05-2015
las 8:00 y finalizando a medianoche. Se muestreó sangre a las 7:30 a.m. y, a continuación, a las 18:00 h para la medición del amoniaco y de la glutamina. Los pacientes se monitorizaron exhaustivamente en busca de efectos secundarios. El fármaco fue bien tolerado en cada uno de los grupos, y no se observaron hechos adversos. Dado que los pacientes recibieron sedación para la endoscopia inicial, no fue posible interpretar la evaluación del estado mental. Un paciente de cada uno de los grupos de Placebo e Isoleucina falleció de fallo multiorgánico en el hospital. El resto de los pacientes sobrevivió.
Tabla 4
Placebo
Solo isoleucina OIP
Edad
P: 43 P2: 62 P3: 57 P4: 42 P5: 43 P6: 45
Sexo
P1: M P2: M P3: F P4: M P5: M P6: M
Etiología de la hepatopatía
P1: ALD P2: HCV P3: HBV P4: ALD P5: HBV P6: NASH
Gravedad de la hepatopatía (Valor de Pugh)
P1: 13 P2: 14 P3: 13 P4: 11 P5: 14 P6: 10
Gravedad de HE (Criterios de West-Haven)
P1: 2 P2: 3 P3: 2 P4: 1 P5: 2 P6: 2
Pérdida de sangre estimada (u)
P1: 9 P2: 10 P3: 7 P4: 8 P5: 7 P6: 10
Fallecido/vivo
P1: D P2 :A P3: A P4: D P5: A P6: A
Complicaciones
P1: infección, hemorragia recurrente P2: encefalopatía grave P3: HRS P4: infección rec. P5: infección torácica P6: ninguna
SBP: peritonitis bacteriana espontánea, esteatohepatitis no alcohólica, UCI: necesita soporte de cuidados intensivos, HRS: síndrome hepatorrenal.
10 Resultados
La Figura 14 muestra que no hubo cambios significativos en las concentraciones de amoniaco en los grupos de placebo e isoleucina. En el grupo tratado con OIP, se produjo una reducción sustancial de la concentración de amoniaco.
15 La Figura 15 muestra que los niveles de glutamina no se alteran significativamente mediante la administración de isoleucina, placebo u OIP. Solamente en el grupo de OIP, el amoniaco se redujo sustancialmente.
La Figura 16 muestra una alternativa mediante la cual OIP puede actuar, que es a través de una reducción del 20 aminoácido amoniogénico glicina. La reducción sustancial de la glicina se observa solamente en el grupo de OIP.
La Figura 17 muestra que los niveles de isoleucina son muy bajos para comenzar en cada uno de los grupos, pero que aumentan hasta dos veces los valores normales en los grupos tratados con isoleucina. La concentración en el grupo de placebo sigue siendo baja y permanece invariable.
25 La Figura 18 muestra los cambios en los niveles de ornitina en los pacientes a lo largo del tratamiento, mostrando un marcado aumento sostenido en las concentraciones de ornitina que se reducen significativamente a valores basales al interrumpir el fármaco, lo que indica la captación en los diferentes tejidos.
30 Ejemplo 13: El efecto de la ornitina y del fenilbutirato en rata con el conducto biliar ligado
Métodos
Inducción de cirrosis mediante la ligadura del conducto biliar (BDL)
35 Para este procedimiento, se usaron ratas Sprague-Dawley macho (200-250 g). Tras la anestesia, se realizó una laparotomía de la línea media, se dejó al descubierto el conducto biliar, se ligó por triplicado con sutura de seda 4.0, y se cortó entre la segunda y la tercera ligadura. Se cerró la herida en capas con sutura absorbible y se dejó que el animal se recuperara en una habitación tranquila antes de devolverlo a la instalación de almacenamiento de
40 animales. Los animales se mantuvieron a temperatura constante (20 ºC) en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad con acceso a agua y pienso para roedores convencional a voluntad.
Tras cinco semanas después de la BDL (o procedimiento simulado) se cambió a los animales de pienso para roedores a una dieta líquida completa (Liquidiet, Bio-Serv, Frenchtown NJ, EE.UU.) a la que se añadió una mezcla
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13

Claims (1)

  1. imagen1
ES10014283.5T 2004-11-26 2005-11-28 Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para el tratamiento de la encefalopatía hepática Expired - Lifetime ES2537974T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0426142A GB0426142D0 (en) 2004-11-26 2004-11-26 Formulation
GB0426141A GB0426141D0 (en) 2004-11-26 2004-11-26 Treatment
GB0426142 2004-11-26
GB0426141 2004-11-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2537974T3 true ES2537974T3 (es) 2015-06-16

Family

ID=35559327

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05808837T Expired - Lifetime ES2341120T3 (es) 2004-11-26 2005-11-28 Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para tratar encefalopatia hepatica.
ES10014283.5T Expired - Lifetime ES2537974T3 (es) 2004-11-26 2005-11-28 Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para el tratamiento de la encefalopatía hepática
ES09013613.6T Expired - Lifetime ES2448549T3 (es) 2004-11-26 2005-11-28 Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para tratar encefalopatía hepática

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05808837T Expired - Lifetime ES2341120T3 (es) 2004-11-26 2005-11-28 Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para tratar encefalopatia hepatica.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09013613.6T Expired - Lifetime ES2448549T3 (es) 2004-11-26 2005-11-28 Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para tratar encefalopatía hepática

Country Status (22)

Country Link
US (3) US8389576B2 (es)
EP (3) EP1824563B1 (es)
JP (2) JP5116479B2 (es)
KR (1) KR101380446B1 (es)
CN (1) CN102512408B (es)
AT (1) ATE457187T1 (es)
AU (1) AU2005308622B2 (es)
CA (1) CA2589261C (es)
CY (3) CY1112259T1 (es)
DE (1) DE602005019319D1 (es)
DK (3) DK2153870T3 (es)
EA (2) EA018007B1 (es)
ES (3) ES2341120T3 (es)
IL (1) IL183401A (es)
MX (1) MX2007006171A (es)
NO (2) NO342198B1 (es)
NZ (1) NZ555870A (es)
PL (3) PL1824563T3 (es)
PT (3) PT2153870E (es)
SG (1) SG158073A1 (es)
SI (3) SI2153870T1 (es)
WO (1) WO2006056794A1 (es)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2153870T1 (sl) 2004-11-26 2014-05-30 Ucl Business Plc Sestavki, ki obsegajo ornitin in fenilacetat ali fenilbutirat, za zdravljenje hepatitične encefalopatije
WO2009134460A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Hyperion Therapeutics Methods of treatment using ammonia-scavenging drugs
WO2010025303A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Hyperion Therapeutics Dosing and monitoring patients on nitrogen-scavenging drugs
US12285414B2 (en) 2008-10-02 2025-04-29 Salix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatic encephalopathy
US20110035232A1 (en) 2008-10-02 2011-02-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
HRP20200284T1 (hr) 2008-10-02 2020-07-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Postupci liječenja hepatičke encefalopatije
US7928115B2 (en) 2008-10-02 2011-04-19 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy
HUE035921T2 (en) * 2009-04-03 2018-05-28 Ocera Therapeutics Inc L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof
CN104434894A (zh) * 2009-06-08 2015-03-25 Ucl商业有限公司 使用l-鸟氨酸苯乙酸盐治疗门静脉高压和恢复肝功能
EP2397458A1 (en) * 2010-06-21 2011-12-21 Lunamed AG Organic salts and co-crystals of phenylbutyric acid
US8946473B2 (en) 2010-10-06 2015-02-03 Ocera Therapeutics, Inc. Methods of making L-ornithine phenyl acetate
EP3263102A1 (en) * 2011-09-30 2018-01-03 Horizon Therapeutics, LLC Methods of therapeutic monitoring of nitrogen scavenging drugs
PT2846791T (pt) 2012-04-20 2017-05-25 Horizon Therapeutics Llc Métodos de monitorização terapêutica de profármacos de ácido fenilacético
PT2922576T (pt) 2012-11-21 2018-01-24 Horizon Therapeutics Llc Métodos de administração e avaliação de fármacos sequestradores de azoto para o tratamento de encefalopatia hepática
US9265458B2 (en) 2012-12-04 2016-02-23 Sync-Think, Inc. Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development
US9380976B2 (en) 2013-03-11 2016-07-05 Sync-Think, Inc. Optical neuroinformatics
WO2015048818A1 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Hyperion Therapeutics, Inc. Diagnosing, grading, monitoring, and treating hepatic encephalopathy
RU2684616C2 (ru) 2014-01-29 2019-04-10 Умекрин Когнишн Аб Стероидное соединение для применения в лечении печеночной энцефалопатии
ES2769000T3 (es) 2014-11-24 2020-06-24 Ucl Business Ltd Tratamiento de enfermedades asociadas con la activación de células estrelladas hepáticas utilizando terapias reductoras de amoníaco
AR103384A1 (es) 2015-01-12 2017-05-03 Umecrine Cognition Ab 3a-ETINILO, 3b-HIDROXI, 5a-PREGNAN-20-OXIMA COMO MODULADOR DE GABA
CN107708684A (zh) * 2015-04-20 2018-02-16 欧塞拉治疗有限公司 L‑鸟氨酸苯乙酸盐制剂
WO2017031131A1 (en) * 2015-08-18 2017-02-23 Ocera Therapeutics, Inc. Treatment and prevention of muscle loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate
HK1257679A1 (zh) * 2015-09-25 2019-10-25 Ocera Therapeutics, Inc. 使用l-鸟苷酸与苯乙酸根和苯基丁酸根中至少一种的结合治疗和预防神经元细胞损失
CN108366983A (zh) * 2015-11-13 2018-08-03 欧塞拉治疗有限公司 L-鸟氨酸苯乙酸盐制剂
US11219611B2 (en) 2015-11-13 2022-01-11 Ocera Therapeutics, Inc. Formulations of L-ornithine phenylacetate
WO2017090007A1 (en) * 2015-11-29 2017-06-01 Rao M Surya Compositions and methods for the treatment of urea cycle disorders and hepatic diseases
US9914692B2 (en) 2016-05-25 2018-03-13 Horizon Therapeutics, Llc Procedure for the preparation of 4-phenyl butyrate and uses thereof
JOP20190146A1 (ar) 2016-12-19 2019-06-18 Axcella Health Inc تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد
MX389665B (es) 2017-05-11 2025-03-20 Ocera Therapeutics Inc Procesos para producir fenilacetato de l-ornitina
WO2018225167A1 (ja) 2017-06-07 2018-12-13 花王株式会社 アンモニア代謝促進剤
EP3636257B1 (en) * 2017-06-07 2024-01-03 Kao Corporation Ammonia metabolism promoter
MX2020001765A (es) 2017-08-14 2020-07-29 Axcella Health Inc Composiciones de aminoacidos para el tratamiento de enfermedad hepatica.
US10668040B2 (en) 2017-09-11 2020-06-02 Horizon Therapeutics, Llc Treatment of urea cycle disorders in neonates and infants
CN112839643A (zh) 2018-06-20 2021-05-25 胺细拉健康公司 用于治疗肌肉中脂肪浸润的组合物及方法
JP7197340B2 (ja) * 2018-12-06 2022-12-27 花王株式会社 認知機能改善剤
SG11202111509PA (en) 2019-05-09 2021-11-29 Ocera Therapeutics Inc Methods of assessing and treating hepatic encephalopathy
CN113713817B (zh) * 2020-05-26 2023-06-27 中国科学院大连化学物理研究所 一种采用镍基催化剂催化丙醛加氢制正丙醇的方法
PT4210709T (pt) 2020-09-14 2026-02-04 Pharma Cinq Llc 2¿,3¿‐diacetiluridina substituída com acetoacetilo na posição 5¿
US20230416292A1 (en) * 2020-12-01 2023-12-28 Wellstat Therapeutics Corporation 5'-O-Phenylacetyluridine and therapeutic use
WO2024261477A1 (en) 2023-06-20 2024-12-26 Yaqrit Limited Combination of tlr4 antagonist, ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate
WO2025137400A1 (en) * 2023-12-20 2025-06-26 Cedars-Sinai Medical Center Use of tenapanor for the treatment or prevention of hepatic encephalopathy

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE380814A (es) * 1930-06-26
US1980422A (en) * 1931-09-30 1934-11-13 Mesick John Plotting board
US2271378A (en) * 1939-08-30 1942-01-27 Du Pont Pest control
US2273780A (en) * 1939-12-30 1942-02-17 Du Pont Wax acryalte ester blends
US2261002A (en) * 1941-06-17 1941-10-28 Du Pont Organic nitrogen compounds
US2388614A (en) * 1942-05-05 1945-11-06 Du Pont Disinfectant compositions
US2375853A (en) * 1942-10-07 1945-05-15 Du Pont Diamine derivatives
US2454547A (en) * 1946-10-15 1948-11-23 Rohm & Haas Polymeric quaternary ammonium salts
US2723248A (en) * 1954-10-01 1955-11-08 Gen Aniline & Film Corp Film-forming compositions
US2961347A (en) * 1957-11-13 1960-11-22 Hercules Powder Co Ltd Process for preventing shrinkage and felting of wool
GB965637A (en) 1962-04-23 1964-08-06 Tanabe Seiyaku Co L-ornithine l-aspartate
US3227615A (en) * 1962-05-29 1966-01-04 Hercules Powder Co Ltd Process and composition for the permanent waving of hair
US3206462A (en) * 1962-10-31 1965-09-14 Dow Chemical Co Quaternary poly(oxyalkylene)alkylbis(diethylenetriamine) compounds
NL302572A (es) 1962-12-27
GB1067742A (en) 1963-09-16 1967-05-03 Kyowa Hakko Kogyo Kk Process for the preparation of l-ornithine l-aspartate
US3256154A (en) * 1963-10-18 1966-06-14 Gillette Co Hair waving composition and method
FR1517743A (fr) * 1966-08-03 1968-03-22 Oreal Nouveaux copolymères et compositions cosmétiques contenant ces copolymères
US3472840A (en) * 1965-09-14 1969-10-14 Union Carbide Corp Quaternary nitrogen-containing cellulose ethers
US3810977A (en) * 1967-03-23 1974-05-14 Nat Starch Chem Corp Hair fixing composition and process containing a solid terpolymer
CH491153A (de) * 1967-09-28 1970-05-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen kationaktiven, wasserlöslichen Polyamiden
US3836537A (en) * 1970-10-07 1974-09-17 Minnesota Mining & Mfg Zwitterionic polymer hairsetting compositions and method of using same
ZA716628B (en) 1970-10-15 1972-06-28 Richardson Merrell Spa Composition and method for treatment of hepatic disease and mental fatigue
FR2113774A1 (en) 1970-11-13 1972-06-30 Roques Ets Prepn of l-ornithine salts with org acids - using silver oxides
LU64371A1 (es) * 1971-11-29 1973-06-21
US4013787A (en) * 1971-11-29 1977-03-22 Societe Anonyme Dite: L'oreal Piperazine based polymer and hair treating composition containing the same
LU65552A1 (es) * 1972-06-20 1973-12-27
CA981746A (en) * 1973-09-24 1976-01-13 Alfred M. Hase Battery charging circuit
US4277581A (en) * 1973-11-30 1981-07-07 L'oreal Polyamino-polyamide crosslinked with crosslinking agent
US4172887A (en) * 1973-11-30 1979-10-30 L'oreal Hair conditioning compositions containing crosslinked polyaminopolyamides
US4189468A (en) * 1973-11-30 1980-02-19 L'oreal Crosslinked polyamino-polyamide in hair conditioning compositions
US3929990A (en) * 1973-12-18 1975-12-30 Millmaster Onyx Corp Microbiocidal polymeric quaternary ammonium compounds
US4025627A (en) * 1973-12-18 1977-05-24 Millmaster Onyx Corporation Microbiocidal polymeric quaternary ammonium compounds
US3874870A (en) * 1973-12-18 1975-04-01 Mill Master Onyx Corp Microbiocidal polymeric quarternary ammonium compounds
US4166894A (en) * 1974-01-25 1979-09-04 Calgon Corporation Functional ionene compositions and their use
DK659674A (es) * 1974-01-25 1975-09-29 Calgon Corp
LU69759A1 (es) * 1974-04-01 1976-03-17
LU69760A1 (es) * 1974-04-01 1976-03-17
US4100293A (en) * 1974-04-15 1978-07-11 The Johns Hopkins University Treatment of hepatic disorders with therapeutic compositions comprising keto analogs of essential amino acids
US4217914A (en) * 1974-05-16 1980-08-19 L'oreal Quaternized polymer for use as a cosmetic agent in cosmetic compositions for the hair and skin
US4422853A (en) * 1974-05-16 1983-12-27 L'oreal Hair dyeing compositions containing quaternized polymer
US4948579A (en) * 1974-05-16 1990-08-14 Societe Anonyme Dite: L'oreal Quaternized polymer for use as a cosmetic agent in cosmetic compositions for the hair and skin
US5196189A (en) * 1974-05-16 1993-03-23 Societe Anonyme Dite: L'oreal Quaternized polymer for use as a cosmetic agent in cosmetic compositions for the hair and skin
US4005193A (en) * 1974-08-07 1977-01-25 Millmaster Onyx Corporation Microbiocidal polymeric quaternary ammonium compounds
US3966904A (en) * 1974-10-03 1976-06-29 Millmaster Onyx Corporation Quaternary ammonium co-polymers for controlling the proliferation of bacteria
US4026945A (en) * 1974-10-03 1977-05-31 Millmaster Onyx Corporation Anti-microbial quaternary ammonium co-polymers
US4025617A (en) * 1974-10-03 1977-05-24 Millmaster Onyx Corporation Anti-microbial quaternary ammonium co-polymers
US4027020A (en) * 1974-10-29 1977-05-31 Millmaster Onyx Corporation Randomly terminated capped polymers
US4001432A (en) * 1974-10-29 1977-01-04 Millmaster Onyx Corporation Method of inhibiting the growth of bacteria by the application thereto of capped polymers
US3950529A (en) 1975-02-03 1976-04-13 Massachusetts General Hospital Amino acid formulations for patients with liver disease and method of using same
US4025653A (en) * 1975-04-07 1977-05-24 Millmaster Onyx Corporation Microbiocidal polymeric quaternary ammonium compounds
US4197865A (en) * 1975-07-04 1980-04-15 L'oreal Treating hair with quaternized polymers
AT365448B (de) * 1975-07-04 1982-01-11 Oreal Kosmetische zubereitung
JPS52123480A (en) * 1976-04-06 1977-10-17 Oreal Novel copolymers and process for producing same and cosmetic composition containing this copolymers
US4031307A (en) * 1976-05-03 1977-06-21 Celanese Corporation Cationic polygalactomannan compositions
GB1572837A (en) * 1976-05-06 1980-08-06 Berger Jenson & Nicholson Ltd Coating composition
US4128631A (en) * 1977-02-16 1978-12-05 General Mills Chemicals, Inc. Method of imparting lubricity to keratinous substrates and mucous membranes
LU78153A1 (fr) * 1977-09-20 1979-05-25 Oreal Compositions cosmetiques a base de polymeres polyammonium quaternaires et procede de preparation
US4131576A (en) * 1977-12-15 1978-12-26 National Starch And Chemical Corporation Process for the preparation of graft copolymers of a water soluble monomer and polysaccharide employing a two-phase reaction system
US4320146A (en) * 1978-03-17 1982-03-16 The Johns Hopkins University Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids
US4228099A (en) 1978-03-17 1980-10-14 The Johns Hopkins University Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders
US4348202A (en) * 1978-06-15 1982-09-07 L'oreal Hair dye or bleach supports
US4970066A (en) * 1978-06-15 1990-11-13 L'oreal Hair dye or bleach supports of quaternized polymers
FR2439798A1 (fr) * 1978-10-27 1980-05-23 Oreal Nouveaux copolymeres utilisables en cosmetique, notamment dans des laques et lotions de mises en plis
US4352814A (en) * 1979-04-18 1982-10-05 The Johns Hopkins University Treatment of hepatic and renal disorders with mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs
US4284647A (en) * 1980-03-31 1981-08-18 The Johns Hopkins University Process for waste nitrogen removal
LU83349A1 (fr) * 1981-05-08 1983-03-24 Oreal Composition sous forme de mousse aerosol a base de polymere cationique et de polymere anionique
US4457942A (en) * 1982-08-20 1984-07-03 Brusilow Saul W Process for waste nitrogen removal
LU84463A1 (fr) * 1982-11-10 1984-06-13 Oreal Polymeres polysiloxanes polyquaternaires
LU84708A1 (fr) * 1983-03-23 1984-11-14 Oreal Composition epaissie ou gelifiee de conditionnement des cheveux contenant au moins un polymere cationique,au moins un polymere anionique et au moins une gomme de xanthane
US4812307A (en) * 1983-07-06 1989-03-14 Chesebrough-Pond's Inc. Crosslinking of hair thiols using glutathione disulfide
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
EP0269107A3 (en) * 1986-11-28 1989-10-11 Kao Corporation Composition for hair treatment agent
US4749732A (en) * 1987-01-02 1988-06-07 Dow Corning Corporation Hair care composition containing modified aminoalkyl substituted polydiorganosiloxane
US5139981A (en) 1987-06-24 1992-08-18 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Process for preparing silver(I)-exchanged resins
US4795629A (en) * 1987-07-06 1989-01-03 Chesebrough-Pond's Inc. Crosslinking of hair thiols using cystamine
LU87310A1 (fr) * 1988-08-04 1990-03-13 Oreal N-(mercaptoalkyl)omega-hydroxyalkylamides et leur utilisation en tant qu'agents reducteurs,dans un procede de deformation permanente des cheveux
FR2654617B1 (fr) * 1989-11-20 1993-10-08 Oreal Composition cosmetique reductrice pour permanente contenant, en tant qu'agent reducteur, de l'aletheine ou l'un de ses sels, et son utilisation dans un procede de deformation permanente des cheveux.
US5591613A (en) * 1990-07-02 1997-01-07 Degussa Aktiengesellschaft Method for the preparation of D-arginine and L-ornithine
DE4020980C1 (es) * 1990-07-02 1991-09-26 Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De
JP3127484B2 (ja) * 1991-02-28 2001-01-22 味の素株式会社 肝炎治療薬
FR2676441B1 (fr) * 1991-05-17 1994-10-28 Oreal Nouveaux alkylamino-mercaptoalkylamides ou l'un de leurs sels cosmetiquement acceptables, et leur utilisation en tant qu'agents reducteurs, dans un procede de deformation permanente des cheveux.
FR2677543B1 (fr) * 1991-06-13 1993-09-24 Oreal Composition cosmetique filtrante a base d'acide benzene 1,4-di(3-methylidene-10-camphosulfonique) et de nanopigments d'oxydes metalliques.
US5767086A (en) * 1992-04-03 1998-06-16 Terrapin Technologies, Inc. Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs
US5571783A (en) * 1993-03-09 1996-11-05 Clintec Nutrition Company Composition and method for treating patients with hepatic disease
JP3273578B2 (ja) 1993-09-21 2002-04-08 第一化学薬品株式会社 オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法
US5840891A (en) 1994-07-28 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
IL116674A (en) 1995-01-09 2003-05-29 Mendell Co Inc Edward Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof
WO1997030167A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of treating liver disorders
ZA986614B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Gilead Sciences Nucleotide analog composition
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6258849B1 (en) * 1998-07-23 2001-07-10 Stanislaw R. Burzynski Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate
CA2374273A1 (en) 1999-05-21 2000-11-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Liver function controlling agents
US6768024B1 (en) * 2000-08-04 2004-07-27 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
JP3211824B1 (ja) 2000-10-26 2001-09-25 味の素株式会社 分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法
JPWO2002074302A1 (ja) 2001-03-15 2005-07-14 独立行政法人理化学研究所 肝機能障害改善用アミノ酸組成物
US6503530B1 (en) * 2001-11-01 2003-01-07 Chunghee Kimberly Kang Method of preventing development of severe metabolic derangement in inborn errors of metabolism
US20030105104A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Burzynski Stanislaw R. Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy
US20030195255A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-16 Summar Marshall L. Method for treating hepatic encephalopathies
US20040229948A1 (en) 2002-04-12 2004-11-18 Summar Marshall L. Method for preventing hepatic encephalopathic episodes
CN1383815A (zh) * 2002-05-08 2002-12-11 刘万忠 防治肝病、肝性脑病的鸟氨酸和门冬氨酸的复方制剂及其制备方法
US20040152784A1 (en) * 2002-07-23 2004-08-05 Special Products Limited Pharmaceutical composition and method for treatment of a urea cycle deficiency or sickle-cell anaemia
JPWO2004019928A1 (ja) 2002-08-30 2005-12-15 味の素株式会社 肝疾患治療剤
US20050059150A1 (en) 2003-09-17 2005-03-17 Becton, Dickinson And Company Environments that maintain function of primary liver cells
MXPA03009902A (es) 2003-10-29 2005-05-03 Manuel Francisco Lara Och Jose Compuestos para reducir la hiperamonemia en pacientes con cirrosis u otras incapacidad para la eliminacion de amonio.
CA2556752C (en) 2004-02-23 2016-02-02 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
US7589235B2 (en) 2004-05-06 2009-09-15 Osteologix, A/S High yield and rapid synthesis methods for producing metallo-organic salts
WO2006059237A1 (en) 2004-08-30 2006-06-08 Lunamed, Inc. 4-phenylbutyric acid controlled-release formulations for therapeutic use
SI2153870T1 (sl) 2004-11-26 2014-05-30 Ucl Business Plc Sestavki, ki obsegajo ornitin in fenilacetat ali fenilbutirat, za zdravljenje hepatitične encefalopatije
GB0426141D0 (en) 2004-11-26 2004-12-29 Ucl Biomedica Plc Treatment
JP5221858B2 (ja) 2006-08-30 2013-06-26 株式会社日立ハイテクノロジーズ 欠陥検査装置、及び欠陥検査方法
HUE035921T2 (en) 2009-04-03 2018-05-28 Ocera Therapeutics Inc L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof
AU2015221466B2 (en) 2009-04-03 2017-02-02 Ocera Therapeutics, Inc. L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof
CA2763894A1 (en) 2009-06-02 2011-01-13 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Use of rifaximin to maintain remission of hepatic encephalopathy
CN104434894A (zh) 2009-06-08 2015-03-25 Ucl商业有限公司 使用l-鸟氨酸苯乙酸盐治疗门静脉高压和恢复肝功能
AU2014250643B2 (en) 2009-06-08 2016-07-14 Ocera Therapeutics, Inc. Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using L-ornithine phenylacetate
US8946473B2 (en) 2010-10-06 2015-02-03 Ocera Therapeutics, Inc. Methods of making L-ornithine phenyl acetate
CN107708684A (zh) 2015-04-20 2018-02-16 欧塞拉治疗有限公司 L‑鸟氨酸苯乙酸盐制剂
US11219611B2 (en) 2015-11-13 2022-01-11 Ocera Therapeutics, Inc. Formulations of L-ornithine phenylacetate

Also Published As

Publication number Publication date
EP2319581A1 (en) 2011-05-11
EA200701146A1 (ru) 2008-02-28
AU2005308622A1 (en) 2006-06-01
MX2007006171A (es) 2007-10-08
WO2006056794A1 (en) 2006-06-01
NO342198B1 (no) 2018-04-16
IL183401A0 (en) 2007-10-31
SI2153870T1 (sl) 2014-05-30
CN102512408B (zh) 2015-11-25
EA200900105A1 (ru) 2009-08-28
PL1824563T3 (pl) 2010-07-30
DK2153870T3 (en) 2014-03-10
CA2589261A1 (en) 2006-06-01
PT2319581E (pt) 2015-06-30
PL2319581T3 (pl) 2015-10-30
JP2012246294A (ja) 2012-12-13
NZ555870A (en) 2009-09-25
PT2153870E (pt) 2014-03-12
IL183401A (en) 2013-09-30
JP5116479B2 (ja) 2013-01-09
CN102512408A (zh) 2012-06-27
NO341491B1 (no) 2017-11-27
AU2005308622B2 (en) 2012-08-02
ATE457187T1 (de) 2010-02-15
NO20161808A1 (no) 2016-11-16
CY1112259T1 (el) 2015-12-09
SI2319581T1 (sl) 2015-10-30
US20120259016A1 (en) 2012-10-11
KR101380446B1 (ko) 2014-04-01
EP1824563A1 (en) 2007-08-29
ES2448549T3 (es) 2014-03-14
JP5612030B2 (ja) 2014-10-22
SI1824563T1 (sl) 2010-07-30
HK1141471A1 (en) 2010-11-12
EP2319581B1 (en) 2015-02-25
CY1116314T1 (el) 2017-02-08
JP2008521784A (ja) 2008-06-26
US20170189364A1 (en) 2017-07-06
EA018007B1 (ru) 2013-04-30
ES2341120T3 (es) 2010-06-15
US8389576B2 (en) 2013-03-05
PL2153870T3 (pl) 2014-05-30
CY1114979T1 (el) 2016-12-14
US10610506B2 (en) 2020-04-07
SG158073A1 (en) 2010-01-29
DK2319581T3 (en) 2015-06-01
DK1824563T3 (da) 2010-05-31
KR20070100721A (ko) 2007-10-11
EP2153870B1 (en) 2013-12-25
EP2153870A1 (en) 2010-02-17
CA2589261C (en) 2014-07-08
US9566257B2 (en) 2017-02-14
PT1824563E (pt) 2010-05-17
EA011716B1 (ru) 2009-04-28
DE602005019319D1 (de) 2010-03-25
EP1824563B1 (en) 2010-02-10
US20080119554A1 (en) 2008-05-22
NO20073254L (no) 2007-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2537974T3 (es) Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para el tratamiento de la encefalopatía hepática
ES2443817T3 (es) Método para tratar la deficiencia de vitamina B12
ES2261399T3 (es) Administracion de un compuesto quimioprotector que contiene tiol.
ES2507491T3 (es) Preparación farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-IV y otros agentes terapéuticos de la diabetes en forma concomitante o combinada
JP5909750B2 (ja) 低用量静脈内アセトアミノフェン
ES2282310T3 (es) Inhalacion de oxido nitrico.
JP2008521784A5 (es)
ES2709339T3 (es) Tratamiento de la diabetes mellitus mediante formulaciones de insulinas de acción prolongada
NL9002720A (nl) Blokkeermiddelen van edrf-effect of -vorming ter behandeling van shock.
KR20150050595A (ko) 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형
ES2744495T3 (es) Preparación farmacéutica sólida
ES2694506T3 (es) Administración de ibuprofeno por vía intravenosa
Schoch et al. Acute renal failure in an elderly woman following intramuscular ketorolac administration
EP1482919A1 (en) Pharmaceutical composition that is used to control blood glucose in patients with type 2 diabetes
ES2220542T3 (es) Combinaciones sinergicas de un antagonista del receptor nk1 y un analogo estructural del gaba.
CA2785360A1 (en) Treating critically ill patients with intravenous ibuprofen
BR112012031928B1 (pt) Composições farmacêuticas as quais incluem paracetamol e processo para preparação do mesmo
CA2467245A1 (en) Prevention of flap necrosis in plastic surgery
ES3059244T3 (en) Combination for lowering serum phosphate in a patient
BRPI0610498A2 (pt) uso de roflumilast,composição farmacêutica, produto de combinação e kit para o tratamento de hipertensão pulmonar
ES2428342T3 (es) Composición farmacéutica que comprende un analgésico y vitaminas
ES2671639T3 (es) Métodos para controlar la presión arterial y reducir la disnea en la insuficiencia cardiaca
ES2907838T3 (es) Nuevo uso de N,N-bis-2-mercaptoetil isoftalamida
ES2424417B1 (es) Combinación de un aine y un aminoacido
US20130096068A1 (en) Combination therapy with a proteasome inhibitor and a gallium complex