ES2542610T3 - Procedimiento de preparación de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida, sus sales y su monohidrato - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de preparación del monohidrato del compuesto de fórmula (I)**Fórmula** tratando el compuesto de la fórmula (IV)**Fórmula** con el compuesto de fórmula (V)**Fórmula** en una mezcla de reacción y posteriormente se trata el compuesto de la fórmula (I) disuelto con un ácido para formar una sal del compuesto de la fórmula (I) que precipita en la solución que contiene el compuesto de la fórmula (I) disuelto y posteriormente dicha sal del compuesto de fórmula (I) se trata después con una solución básica acuosa para precipitar el monohidrato del compuesto de la fórmula (I).
Description
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E11712881
14-07-2015
Con el fin de proporcionar una versión altamente purificada del compuesto de la fórmula (II) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, se trata con un ácido que se genera in situ añadiendo una sustancia prótica y un precursor de ácido, se precipita como una sal del compuesto de la fórmula (II), preferentemente la sal de ácido clorhídrico del compuesto de la fórmula (II) y se neutraliza añadiendo una solución acuosa de una base.
Para ese propósito se disuelve el compuesto inicial 4-cloro-N-metil-2-piridincarboxamida en un disolvente orgánico adecuado, preferentemente en tolueno y se trata con un ácido que se genera in situ añadiendo una sustancia prótica, por ejemplo agua y/o un alcohol, preferentemente un alcohol y un precursor de ácido, preferentemente un cloruro de acilo, por ejemplo en 5 a 60 minutos, preferentemente en 10 a 30 minutos, para generar el ácido correspondiente in situ. Preferentemente, se añade primero la sustancia prótica. La sal de 4-cloro-N-metil-2piridincarboxamida, preferentemente la sal de ácido clorhídrico de 4-cloro-N-metil-2-piridincarboxamida, se puede aislar por precipitación. Se disuelve tal sal purificada de 4-cloro-N-metil-2-piridincarboxamida en un disolvente orgánico adecuado, preferentemente en tolueno y se neutraliza añadiendo una solución acuosa de una base, preferentemente una solución acuosa de hidróxido de sodio. Después de la separación de las fases se concentra opcionalmente la fase orgánica a presión reducida y se añade un disolvente orgánico adecuado, preferentemente 1metil-2-pirrolidinona, para la preparación de una solución que se puede usar directamente para la preparación del compuesto de la fórmula (IV) tal como se describe anteriormente.
Los disolventes orgánicos adecuados en el procedimiento para la preparación de 4-cloro-N-metil-2piridincarboxamida incluyen pero no se limitan a tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, dioxano, éter metil-tercbutílico, dimetoxietano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona o mezclas de los disolventes mencionados. Más preferentemente, se usan tetrahidrofurano, tolueno y mezclas de los mismos.
De acuerdo con la presente invención los alcoholes son sustancias orgánicas que llevan al menos un grupo hidroxilo. Los alcoholes incluyen pero no se limitan a metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, secbutanol, isobutanol, n-pentanol, glicerol o una mezcla de los mismos. Preferentemente, se usan metanol, etanol, isopropanol como alcoholes en el presente procedimiento.
Con el fin de preparar el ácido in situ los precursores adecuados incluyen pero no se limitan a halogenuros de ácidos orgánicos, preferentemente halogenuros de acilo tales como cloruros de acilo y bromuros de acilo, más preferentemente cloruro de acetilo, bromuro de acetilo, cloruro de propionilo o bromuro de propionilo, lo más preferentemente cloruro de acetilo.
Se da preferencia a una preparación in situ del ácido sin agua.
Alternativamente se pueden preparar el compuesto de fórmula (II) y su sal de ácido clorhídrico tal como se describe en el documento WO 05/009961 o en Bankston y col. (Organic Process Research & Development, 2002, 6, 777781).
Se puede preparar el compuesto de la fórmula (V) que es 4-cloro-3-trifluorometil-fenilisocianato tal como se describe en el documento WO 00/42012.
- Abreviaturas:
- DCI
- ionización química directa (en EM)
- DMF
- dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- EI
- ionización por impacto electrónico (en EM)
- IE
- ionización por electropulverización (en EM)
- h
- hora(s)
- min
- minuto(s)
- p.f.
- punto de fusión
- EM
- espectrometría de masas
- RMN
- espectroscopía de resonancia nuclear
- THF
- tetrahidrofurano
- Ejemplos de trabajo:
Se registraron espectros de RMN de 1H a temperatura ambiente usando espectrómetos de Bruker. Se usó dimetilsulfóxido deuterado como disolvente incluyendo tetrametilsilano como patrón interno (si no se menciona de
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otro modo).
Se registraron espectros de EM usando espectrómetros de Waters y Applied Biosystems. Está indicada la intensidad de señal relativa (en porcentaje en base al pico base).
La HPLC se llevó a cabo usando HP 1100 de Hewlett Packard. Las condiciones definidas están indicadas en los ejemplos de trabajo respectivos.
Preparación de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2carboxamida, su clorhidrato y su monohidrato
Etapa 1:
Clorhidrato de 4-cloro-N-metil-piridina-2-carboxamida:
Se cargaron 420 g de una solución de 4-cloro-N-metilpiridina-2-carboxamida (preparada de acuerdo con el documento WO2006/034796) en tolueno (aprox. al 30 % p/p) y 48,8 g de etanol en un matraz de reacción. Se añadieron 67,2 g de cloruro de acetilo con agitación en un grado tal que la temperatura de la mezcla de reacción no excediera de 30 ºC. Después de agitar adicionalmente a temperatura ambiente durante 1,5 h se separó el producto por filtración, se lavó con tolueno (212 g) y se secó a presión reducida (30 ºC, 8.000 pascales (80 mbar)). De este modo, se obtuvieron 156 g (rendimiento cuantitativo) de clorhidrato de 4-cloro-N-metil-piridina-2-carboxamida.
P.f.: 173,5-174,5 ºC
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,93 (d, 3H), 7,79-7,97 (m, 1H), 8,13-8,26 (m, 1H), 8,71 (d, 1H), 9,03 (s. a., 1H), 13,16 (s. a., 1H).
EM [DCI, NH3]: m/e = 171 [M+H]+(M = base libre).
HPLC: fase estacionaria: Nucleodur Gravity C18 (150 mm de longitud, 3 mm de DI, 3,0 µm de tamaño de partícula); fase móvil A: 1,15 g de hidrogenofosfato de di-amonio + 0,68 ml de ácido o-fosfórico (al 85 % en agua)/1 l de agua; fase móvil B: acetonitrilo; detección UV a 254 nm; temperatura del horno: 45 ºC, volumen de inyección: 3 µl, flujo: 0,5 ml/minuto; gradiente lineal: 5% de B→80% de B (20 minutos), 10 minutos de tiempo de mantenimiento al 80 % de B; pureza: > 98 % (Tr = 17,9 minutos).
Etapa 2:
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida
Procedimiento 2a:
Se cargó un matraz de reacción con agitador con 41,4 g de clorhidrato de 4-cloro-N-metil-piridina-2-carboxamida y 100 g de tolueno como disolvente. Después de la adición de 68,4 g de agua y 19,6 g de una solución de hidróxido de sodio acuoso (45 % p/p), se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se separaron las dos fases y se desechó la fase acuosa. Se concentró la fase orgánica por destilación al vacío y se sustituyó el tolueno por 1-metil-2pirrolidinona (70 g) proporcionando una solución de 4-cloro-N-metil-piridina-2-carboxamida en 1-metil-2-pirrolidinona.
Se cargó un segundo matraz de reacción con agitador con 26,7 g de 4-amino-3-fluorofenol y 100 g de 4-metil-2pentanona. Calentando a reflujo y agitando adicionalmente durante 1 hora se eliminó el agua por destilación azeotrópica. Después se retiró el exceso de 4-metil-2-pentanona por destilación al vacío y se sustituyó por 1-metil-2pirrolidinona (70 g) para preparar una solución que contenía el compuesto de imina de acuerdo con la fórmula (III). A la mezcla de reacción resultante se añadió la solución de 4-cloro-N-metil-piridina-2-carboxamida en 1-metil-2pirrolidinona. Se calentó la mezcla de reacción hasta aproximadamente 100 ºC. Se añadieron gota a gota 123,2 g de t-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (20 % p/p) (en aproximadamente 70 minutos) mientras se retiraba el tetrahidrofurano por destilación. Después se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas adicionales a 100 ºC completando la reacción. Después de ajustar a 80 °C se añadieron 350 ml de tolueno, 392 ml de agua y 8 g de ácido acético. Se agitó la mezcla durante 10 minutos a 80 ºC, se enfrió hasta 50 ºC y se sembró con cristales de 4-(4amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida. Después de enfriar a 0 ºC se agitó la suspensión durante aproximadamente 30 minutos. Se separó el producto por filtración, se lavó con metanol/agua (1:3 v/v, 144 ml) y se secó a presión reducida (30 ºC, 8.000 pascales (80 mbar)). De este modo se obtuvieron 40,7 g (78 % del valor teórico) de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida como cristales marrones.
P.f.: 140,5-141,2 ºC
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,86 (d, 3H), 5,24-5,35 (s, 2H), 6,80-6,86 (m, 1H), 6,89-6,99 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,75-8,85 (m, 1H).
EM [ES]: m/e= 262 [M+H]+
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HPLC: fase estacionaria: Agilent Zorbax SB-AQ (150 mm de longitud, 3 mm de DI, 3,5 µm de tamaño de partícula); fase móvil A: 1,40 g de hidrogenofosfato de di-potasio + 5,8 ml de ácido o-fosfórico (8,5 % en agua)/1 l de agua; fase móvil B: acetonitrilo; detección UV a 268 nm; temperatura del horno: 50 ºC, volumen de inyección: 3 µl, flujo: 0,8 ml/minuto; gradiente lineal en dos etapas: 10 % de B→37 % de B (10 minutos), 37 % de B→80 % de B (10 minutos), 10 minutos de tiempo de mantenimiento al 80 % de B; pureza: > 97 % (Tr = 9,2 minutos).
Procedimiento 2b:
Se cargó un matraz de reacción con agitador con 41,4 g de clorhidrato de 4-cloro-N-metil-piridina-2-carboxamida y 100 g de tolueno como disolvente. Después de la adición de 68,4 g de agua y 19,6 g de una solución de hidróxido de sodio acuoso (45 % p/p) se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se separaron las dos fases y se desechó la fase acuosa. Se concentró la fase orgánica por destilación al vacío y se sustituyó tolueno por 1-metil-2pirrolidinona (70 g) proporcionando una solución de 4-cloro-N-metil-piridina-2-carboxamida en 1-metil-2-pirrolidinona.
Se cargó un segundo matraz de reacción con agitador con 26,7 g de 4-amino-3-fluorofenol y 100 g de 3-metil-2butanona. Calentando a reflujo y agitando adicionalmente durante 3 horas se eliminó el agua por destilación azeotrópica. Después se retiró el exceso de 3-metil-2-butanona por destilación al vacío y se sustituyó por 1-metil-2pirrolidinona (70 g) preparando una solución que contenía el compuesto de imina de acuerdo con la fórmula (III). A la mezcla de reacción resultante se añadió la solución de 4-cloro-N-metil-piridina-2-carboxamida en 1-metil-2pirrolidinona. Se calentó la mezcla de reacción hasta aproximadamente 100 ºC. Se añadieron gota a gota 123,2 g de t-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (20 % p/p) (en aproximadamente 3 horas) mientras se retiraba el tetrahidrofurano por destilación. Después se agitó la mezcla de reacción durante 2,5 horas adicionales a 100 ºC para completar la reacción. Después de ajustar a 80 ºC se añadieron 350 ml de tolueno, 392 ml de agua y 8 g de ácido acético. Se agitó la mezcla durante 10 minutos a 80 ºC, se enfrió hasta 50 ºC y se sembró con cristales de 4-(4amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida. Después de enfriar a 0 ºC se agitó la suspensión durante aproximadamente 30 minutos. Se separó el producto por filtración, se lavó con metanol/agua (1:3 v/v, 144 ml) y se secó a presión reducida (30 ºC, 8.000 pascales (80 mbar)). De este modo se obtuvieron 44,4 g (84 % del valor teórico) de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida como cristales marrón claro.
P.f.: 142,2-142,8 ºC
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,83 (d, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,78-6,85 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 1H), 7,017,07 (m, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,71-8,87 (m, 1H).
EM [ES]: m/e= 262 [M+H]+
HPLC: fase estacionaria: Agilent Zorbax SB-AQ (150 mm de longitud, 3 mm de DI, 3,5 µm de tamaño de partícula); fase móvil A: 1,40 g de hidrogenofosfato de di-potasio + 5,8 ml de ácido o-fosfórico (8,5 % en agua)/1 l de agua; fase móvil B: acetonitrilo; detección UV a 268 nm; temperatura del horno: 50 ºC, volumen de inyección: 3 µl, flujo: 0,8 ml/minutos; gradiente lineal en dos etapas: 10 % de B→37 % de B (10 minutos), 37 % de B→80 % de B (10 minutos), 10 minutos de tiempo de mantenimiento al 80 % de B; pureza: > 99 % (Tr = 9,1 minutos).
Procedimiento 2c:
Se cargó un matraz de reacción con agitador con 41,4 g de clorhidrato de 4-cloro-N-metil-piridina-2-carboxamida y 100 g de tolueno como disolvente. Después de la adición de 68,4 g de agua y 19,6 g de una solución de hidróxido de sodio acuoso (45 % p/p) se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se separaron las dos fases y se desechó la fase acuosa. Se concentró la fase orgánica por destilación al vacío y se sustituyó el tolueno por 1-metil-2pirrolidinona (70 g) proporcionando una solución de 4-cloro-N-metil-piridina-2-carboxamida en 1-metil-2-pirrolidinona.
Se cargó un segundo matraz de reacción con agitador con 26,7 g de 4-amino-3-fluorofenol, 73 g de ciclohexano y 20,6 g de ciclohexanona. Calentando a reflujo y agitando adicionalmente durante 3 horas se eliminó el agua por destilación azeotrópica. Después se retiraron el ciclohexano disolvente y el exceso de ciclohexanona por destilación al vacío y se sustituyeron por 1-metil-2-pirrolidinona (70 g) para preparar una solución que contenía el compuesto de imina de acuerdo con la fórmula (III). A la mezcla de reacción resultante se añadió la solución de 4-cloro-N-metilpiridina-2-carboxamida en 1-metil-2-pirrolidinona. Se calentó la mezcla de reacción hasta aproximadamente 100 ºC. Se añadieron gota a gota 126 g de t-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (20 % p/p) (en aproximadamente 40 minutos) mientras que se retiraba el tetrahidrofurano por destilación. Después se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas adicionales a 100 ºC para completar la reacción. Después de ajustar a 80 ºC se añadieron 350 ml de tolueno, 392 ml de agua y 8 g de ácido acético. Se agitó la mezcla durante 10 minutos a 80 ºC, se enfrió hasta 50 ºC y se sembró con cristales de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida. Después de enfriar hasta 3 ºC, se agitó la suspensión durante aproximadamente 30 minutos. Se separó el producto por filtración, se lavó con metanol/agua (1:3 v/v, 144 ml) y se secó a presión reducida (30 ºC, 8.000 pascales (80 mbar)). De este modo, se obtuvieron 40,2 g (76 % del valor teórico) de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida como cristales marrón claro.
P.f.: 141 ºC
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RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,83 (d, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,78-6,85 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 1H), 7,017,07 (m, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,71-8,87 (m, 1H).
EM [ES]: m/e = 262 [M+H]+
HPLC: fase estacionaria: Agilent Zorbax SB-AQ (150 mm de longitud, 3 mm de DI, 3,5 µm de tamaño de partícula); fase móvil A: 1,40 g de hidrogenofosfato de di-potasio + 5,8 ml de ácido o-fosfórico (8,5 % en agua)/1 l de agua; fase móvil B: acetonitrilo; detección UV a 268 nm; temperatura del horno: 50 ºC, volumen de inyección: 3 µl, flujo: 0,8 ml/minuto; gradiente lineal en dos etapas: 10 % de B→37 % de B (10 minutos), 37 % de B→80 % de B (10 minutos), 10 minutos de tiempo de mantenimiento al 80 % de B; pureza: > 98 % (Tr = 9,1 minutos).
Etapa 3:
Monohidrato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-N-metilpiridina2-carboxamida
Se cargó un matraz de reacción con agitador con 20,0 g de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida y 180 g de tetrahidrofurano como disolvente. Se añadió gota a gota una solución de 18,7 g de 4-cloro-3-trifluorometilfenilisocianato y 21,1 g de tolueno en aproximadamente 90 minutos a temperatura ambiente. Se agitó la solución resultante durante 3 horas hasta completar la reacción. Después de esto se añadieron 30 g de tetrahidrofurano y 7,8 g de metanol a la mezcla de reacción. A continuación se añadieron gota a gota 9,0 g de cloruro de acetilo en 15 minutos a la mezcla de reacción. Después de agitar adicionalmente durante aproximadamente 2 horas se filtró la suspensión y se lavó el sólido con tetrahidrofurano (18,2 g) y acetona (136,4 g). Se añadió el sólido a una mezcla de acetona (268,6 g), agua (55,8 g) y una solución de hidróxido de sodio acuoso (8,2 g, 45 % p/p) a 40 ºC. Se agitó la mezcla durante 30 minutos adicionales. Después se inició la cristalización sembrando con cristales de monohidrato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida. Después de enfriar hasta 20 ºC se añadieron 31,6 g de agua. Se enfrió la suspensión hasta aproximadamente 3 ºC y se agitó durante 30 minutos. Se separó el producto por filtración, se lavó con una mezcla fría de acetona (106 g) y agua (44 g) y se secó a presión reducida (30 ºC, 8.000 pascales (80 mbar)). De este modo se obtuvieron 31,8 g (83 % del valor teórico) de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2carboxamida como cristales blancos.
RMN de 1H (500 MHz, METANOL-d4): δ [ppm] = 2,94 (s, 3H), 6,96-7,01 (m, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,56-7,59 (m, 1H), 7,61-7,65 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H), 8,15-8,20 (m, 1H), 8,46-8,51 (m, 1H).
EM [ES]: m/e= 483 [M+H]+
HPLC: fase estacionaria: Eclipse XDB-C8 (150 mm de longitud, 2,1 mm de DI, 3,5 µm de tamaño de partícula); fase móvil A: 1,0 g de sal sódica de ácido hexano-1-sulfónico + 1,0 ml de ácido trifluoroacético/1 l de agua; fase móvil B: acetonitrilo; detección UV a 232 nm; temperatura del horno: 43 ºC, volumen de inyección: 3 µl, flujo: 0,5 ml/minuto; gradiente lineal en 3 etapas: 5 % de B→36 % de B (14,5 minutos), 36 % de B→44 % de B (6 minutos), 44 % de B→80 % de B (9,5 minutos), 10 minutos ***de tiempo de mantenimiento al 80 % de B; pureza: > 99,5 % (Tr = 25,7 minutos), subproductos potenciales relevantes: 4-amino-3-fluorofenol a TRR (tiempo de retención relativo) de 0,10: normalmente < 0,01 % (2,6 minutos), 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida TRR 0,37: normalmente < 0,01 % (9,5 minutos); TRR 0,46 (4-(3-fluoro-4-{[2-(metilcarbamoil)piridin-4-il]amino}fenoxi)-Nmetilpiridina-2-carboxamida): normalmente < 0,15 % (11,7 minutos); TRR 0,69 (4-(3-fluoro-4-{[(2-fluoro-4-{[2(metilcarbamoil)piridin-4-il]oxi}fenil)carbamoil]amino}fenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida): normalmente < 0,15 % (17,7 minutos).
HPLC (procedimiento de análisis de trazas para cuantificación de 4-amino-3-fluorofenol): fase estacionaria: X-Bridge Shield C18 (150 mm de longitud, 3,0 mm de DI, 3,5 µm de tamaño de partícula); fase móvil A: 1,5 g de dihidrogenofosfato de potasio + 0,5 g de hidrogenofosfato de dipotasio 1 l de agua; fase móvil B: acetonitrilo; detección UV a 228 nm; temperatura del horno: 50 ºC, volumen de inyección: 3 µl, flujo: 1,0 ml/minutos; 5 minutos de tiempo de mantenimiento al 5 % de B, gradiente lineal en 1 etapa: 5 % de B→80 % de B (10 minutos), Tr de 4amino-3-fluorofenol: 1,7 minutos, cuantificación frente a patrón externo de 4-amino-3-fluorofenol.
HPLC (procedimiento de análisis de trazas para cuantificación de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2carboxamida): fase estacionaria: X-Bridge Shield C18 (150 mm de longitud, 3,0 mm de DI, 3,5 µm de tamaño de partícula); fase móvil A: 1,5 g de dihidrogenofosfato de potasio + 0,5 g de hidrogenofosfato de dipotasio 1 l de agua; fase móvil B: acetonitrilo; detección UV a 228 nm; temperatura del horno: 50 ºC, volumen de inyección: 3 µl, flujo: 1,0 ml/minutos; gradiente lineal en 1 etapa: 8 % de B→80 % de B (15 minutos), Tr de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-Nmetilpiridina-2-carboxamida: 7,0 minutos, cuantificación frente a patrón externo de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-Nmetilpiridina-2-carboxamida.
Etapa 4:
4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida
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Se secaron 10,2 g de monohidrato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-Nmetilpiridina-2-carboxamida a presión reducida (2.100 pascales (21 mbar)) a 90 ºC durante 3 horas. De este modo, se obtuvieron 9,8 g de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-amino]-3-fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2carboxamida como cristales blancos.
P.f. 187-188 ºC
RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4): δ [ppm] = 2,94 (s, 3H), 6,94-7,13 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,61-7,67 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,17 (t, 1H), 8,45-8,53 (m, 1H).
EM [ES]: m/e= 483 [M+H]+
HPLC: fase estacionaria: Eclipse XDB-C8 (150 mm de longitud, 2,1 mm de DI, 3,5 µm de tamaño de partícula); fase móvil A: 1,0 g de sal sódica de ácido hexano-1-sulfónico + 1,0 ml de ácido trifluoro acético/1 l de agua; fase móvil B: acetonitrilo; detección UV a 232 nm; temperatura del horno: 43 ºC, volumen de inyección: 3 µl, flujo: 0,5 ml/minutos; gradiente lineal en 3 etapas: 5 % de B→36 % de B (14,5 minutos), 36 % de B→44 % de B (6 minutos), 44 % de B→80 % de B (9,5 minutos), 10 minutos de tiempo de mantenimiento al 80 % de B; pureza: > 99,5 % (Tr = 25,2 minutos), subproductos potenciales relevantes: 4-amino-3-fluorofenol a TRR (tiempo de retención relativo) de 0,10: normalmente < 0,01 % (2,5 minutos), 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida TRR 0,36: normalmente < 0,01 % (9,1 minutos); TRR 0,46 (4-(3-fluoro-4-{[2-(metilcarbamoil)piridin-4-il]amino}fenoxi)-Nmetilpiridina-2-carboxamida): normalmente < 0,15 % (11,3 minutos); TRR 0,69 (4-(3-fluoro-4-{[(2-fluoro-4-{[2(metilcarbamoil)piridin-4-il]oxi}fenil)carbamoilamino}fenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida): normalmente < 0,15 % (17,2 minutos).
HPLC (procedimiento de análisis de trazas para cuantificación de 4-amino-3-fluorofenol): fase estacionaria: X-Bridge Shield C18 (150 mm de longitud, 3,0 mm de DI, 3,5 µm de tamaño de partícula); fase móvil A: 1,5 g de dihidrogenofosfato de potasio + 0,5 g de hidrogenofosfato de dipotasio 1 l de agua; fase móvil B: acetonitrilo; detección UV a 228 nm; temperatura del horno: 50 ºC, volumen de inyección: 3 µl, flujo: 1,0 ml/minutos; 5 minutos de tiempo de mantenimiento al 5 % de B, gradiente lineal en 1 etapa: 5 % de B→80 % de B (10 minutos), Tr de 4amino-3-fluorofenol: 1,7 minutos, cuantificación frente a patrón externo de 4-amino-3-fluorofenol.
HPLC (procedimiento de análisis de trazas para cuantificación de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-N-metilpiridina-2carboxamida): fase estacionaria: X-Bridge Shield C18 (150 mm de longitud, 3,0 mm de DI, 3,5 µm de tamaño de partícula); fase móvil A: 1,5 g de dihidrogenofosfato de potasio + 0,5 g de hidrogenofosfato de dipotasio 1 l de agua; fase móvil B: acetonitrilo; detección UV a 228 nm; temperatura del horno: 50 ºC, volumen de inyección: 3 µl, flujo: 1,0 ml/minuto; gradiente lineal en 1 etapa: 8 % de B→80 % de B (15 minutos), Tr de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-Nmetilpiridina-2-carboxamida: 7,0 minutos, cuantificación frente a patrón externo de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-Nmetilpiridina-2-carboxamida.
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