ES2550367T3 - Derivados de azetidina - Google Patents

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ES2550367T3 ES09716712.6T ES09716712T ES2550367T3 ES 2550367 T3 ES2550367 T3 ES 2550367T3 ES 09716712 T ES09716712 T ES 09716712T ES 2550367 T3 ES2550367 T3 ES 2550367T3
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Steven Walls
Terrence Hart
Rachel Parsons
Paul Brough
Christopher Graham
Alba Macias
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Vernalis R&D Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico con 5 ó 6 átomos de anillo, opcionalmente sustituido; Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo monocíclico con 5 ó 6 átomos de anillo, opcionalmente sustituido, o heteroarilo bicíclico fusionado, con 5 ó 6 átomos de anillo, opcionalmente sustituido; y Ar3 es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en fenileno opcionalmente sustituido y radicales de heteroarileno monocíclico, con 5 ó 6 átomos de anillo en cada anillo fusionado, opcionalmente sustituidos; y en donde cualquier sustituyente opcional en Ar1, Ar2 y Ar3 se selecciona, independientemente, de cloro, flúor, bromo, ciclopropilo, metilo, mono-, di- o tri-metilo, trifluorometilo, difluorometilo, monofluorometilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, 2-metoxietoxi, 2-benciloxi-etoxi, 2-hidroxi-etoxi, mono-, di- o tri-fluorometoxi, ciano, hidroxilo; -CO2R1 y -SO2R1, en donde R1 es hidrógeno, metilo o etilo; tetrazolilo; -NR2R3, -CH2NR2R3 y -C(>=O)NR2R3, en donde R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, metilo o etilo.

Description

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15
20
25
30
E09716712
16-10-2015
Tiempo (min)
Disolvente A (%) Disolvente B (%) Caudal (mL/min)
1,85
5 95 1,7
1,90
5 95 1,1
1,95
95 5 1,1
El análisis por resonancia magnética nuclear (RMN) se llevó a cabo con un espectrómetro de RMN Brucker DPX400 MHz. La referencia espectral fue la desviación química conocida del disolvente. Los datos de RMN de protones se notifican del modo siguiente: desviación química (δ) en ppm, multiplicidad (s = singlete; d = doblete; t = triplete; q = cuartete; p = pentete, m = multiplete; dd = doblete de dobletes; br = ancho), integración, constante de acoplamiento.
Algunos compuestos de la invención se purificaron por HPLC preparativa. Las purificaciones por HPLC preparativa se llevaron a cabo en un sistema de Autopurificación Waters FractionLynx MS, con una columna Gemini® de 5 μM C18(2), 100 mm x 20 mm d.i. de Phenomenex, con un caudal de circulación de 20 mL min-1, con detección por matriz de diodos UV (210 a 400 nm) y recolección dirigida por la masa. En la Tabla 1 se muestran los gradientes usados para cada compuesto. Los gradientes de disolventes apropiados para la elución del compuesto se determinaron para cada compuesto particular.
A pH 4: Disolvente A: Agua de calidad HPLC + acetato de amonio 10 mM + 0,08% v/v de ácido fórmico.
Disolvente B: 95% v/v de acetonitrilo de calidad HPLC + 5% v/v de Disolvente A + 0,08% v/v de ácido fórmico.
A pH 9: Disolvente A: Agua de calidad HPLC + acetato de amonio 10 mM + 0,08% v/v de solución de amoniaco.
Disolvente B: 95% v/v de acetonitrilo de calidad HPLC + 5% v/v de Disolvente A + 0,08% v/v de solución de amoniaco.
Con el uso de un espectrómetro de RMN Brucker DPX-400 MHz se llevó a cabo un análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H (400 MHz) y 13C (100 MHz). La referencia espectral fue la desviación química conocida del disolvente de muestra. Se proporcionan los datos de RMN 1H indicando la desviación química (δ), la multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; dd, doblete de dobletes; br, ancho; app, aparente, etc.), la integración (por ejemplo, 1H), la(s) constante(s) de acoplamiento (J) en Hz. Los datos de 13C se notifican indicando la desviación química (δ). Los disolventes deuterados fueron adquiridos en las compañías Sigma-Aldrich Chemical Company o Fluorochem.
El espectrómetro de masa fue un dispositivo Waters Micromass ZQ2000 que funciona en modos de ionización por electro-pulverización de iones positivos o negativos, con una exploración de rango de peso molecular de 150 a 1000.
Los nombres químicos según la IUPAC se generaron usando el software AutoNom Standard.
Algunos compuestos de los ejemplos se prepararon por la vía indicada en el Esquema 1.
Esquema 1
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Esquema 2
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Algunos compuestos de los ejemplos se prepararon por la vía indicada en el Esquema 3. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica conocerán los métodos experimentales, reactivos y métodos de aislamiento de producto. Se entiende que también se pueden usar otros métodos.
Esquema 3
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Ejemplo 5 Pirimidin-4-ilamida del ácido 3-{5-[3-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-piridin-2-iloxi}-azetidina-1-carboxílico
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Etapa 1 2-(1-benzhidril-azetidin-3-iloxi)-5-yodo-piridina
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A una solución de 1-benzhidril-azetidin-3-ol (25,38 g, 0,106 mol) en dimetilformamida anhidra (400 mL) se agregó, 15 bajo atmósfera de nitrógeno, hidruro sódico (dispersión al 60% en peso en aceite mineral, 6,36 g, 0,156 mol) en porciones. Esto determinó la formación de un precipitado y la aparición de efervescencia. Una vez terminada la
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adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregó a la mezcla de reacción una solución de 2-cloro-5-yodo-piridina (25,40 g, 0,106 mol) en dimetilformamida (100 mL) a través de un embudo de goteo durante 15 min. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se calentó a 70ºC y se agitó, bajo atmósfera de nitrógeno, durante 4,5 h. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 mL). Los disolventes se retiraron al vacío y el sólido residual se distribuyó entre acetato de etilo (600 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (500 mL). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (3 x 300 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se retiraron al vacío los disolventes del filtrado para dar un sólido de color amarillo-pardo, que se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (33,41 g; 71%).
LCMS (Método A), RT = 2,19 min; m/z = 443 [M+H]+
Etapa 2
Hidrocloruro de 2-(azetidin-3-iloxi)-5-yodo-piridina
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A una solución agitada de 2-(1-benzhidril-azetidin-3-iloxi)-5-yodo-piridina (23,03 g, 0,052 mol) en diclorometano (250 mL) a temperatura ambiente se agregó, gota a gota a través de una jeringa, cloroformiato de 1-cloroetilo (12,8 mL, 0,104 mol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h, a continuación, se agregó metanol (250 mL) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Entonces, se retiraron los disolventes al vacío y se trituró el residuo sólido resultante con éter dietílico, se filtró y se secó al vacío para dar el producto del título en forma de un sólido de color crema (17,8 g, rendimiento > cuantitativo). El producto crudo se usó directamente, sin purificación adicional.
LCMS (Método A), RT = 1,24 min; m/z = 277 [M+H]+
Etapa 3
(Intermedio 5)
Éster de 4-nitro-fenilo del ácido 3-(5-yodo-piridin-2-iloxi)-azetidina-1-carboxílico
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A una solución agitada de 2-(1-benzhidril-azetidin-3-iloxi)-5-yodo-piridina (1,01 g, 2,29 mol) en diclorometano (40 mL) a temperatura ambiente, se agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (692 mg, 3,44 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (25 g), eluyendo con diclorometano para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (474 mg, 47%).
LCMS (Método A) RT = 2,54 min; m/z = 442 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6) δ 3,95 – 4,04 (m, 1H), 4,16 – 4,24 (m, 1H), 4,36 – 4,44 (m, 1H), 4,56 – 4,74 (m, 1H), 5,35 – 5,40 (m, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,43 – 7,47 (m, 2H), 8,07 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 8,26 – 8,29 (m, 2H), 8,38 (d, 1H, J = 2,1 Hz).
Etapa 4
Pirimidin-4-ilamida del ácido 3-(5-yodo-piridin-2-iloxi)-azetidina-1-carboxílico
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Etapa 1 Piridin-3-ilamida del ácido 3-(yodo-piridin-2-iloxi)-azetidina-1-carboxílico
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5 Se suspendió hidrocloruro de 2-(azetidin-3-iloxi)-5-yodo-piridina (4,2 g, 13 mmol) en diclorometano anhidro (50 mL) y se agregó trietilamina (5,5 mL). Se agregó 3-isocianato de piridina (1,45 g, 11,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los disolventes de la suspensión se retiraron al vacío y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo (400 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (400 mL). La mezclase filtró a través de una almohadilla de Celita y se separaron las fases del filtrado. La fase orgánica se lavó con solución
10 acuosa saturada de bicarbonato sódico (250 mL), a continuación, solución acuosa saturada de cloruro sódico (250 mL), se secó sobre sulfato sódico y se filtró. Se retiraron al vacío los disolventes del filtrado para dar un sólido de color amarillo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (100 g), eluyendo con una mezcla de
1:19 de solución de amoniaco 7N en metanol : diclorometano. Se obtiene de este modo el compuesto del título (2,0 g, 42%) en forma de sólido incoloro.
15 LCMS (Método A) RT = 1,04 min; m/z = 397 [M+H]+.
Etapa 2
Piridin-3-ilamida del ácido 3-[5-(3-hidroxi-fenil)-piridin-2-iloxi]-azetidina-1-carboxílico
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Este compuesto se preparó por el método esbozado para la Etapa 6 del Ejemplo 5. De este modo, se hizo
20 reaccionar piridin-3-ilamida del ácido 3-(5-yodo-piridin-2-iloxi)-azetidina-1-carboxílico (300 mg, 0,76 mmol) con ácido 3-hidroxifenilborónico (156 mg, 1,14 mmol) para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolventes de 1:19 a 1:9 de solución de amoniaco 7N en metanol : diclorometano. Se obtiene así el compuesto del título (130 mg, 47%) como un polvo incoloro.
LCMS (Método A) RT = 0,97 min; m/z = 363 [M+H]+.
25 Etapa 3
Piridin-3-ilamida del ácido 3-{5-[3-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-piridin-2-iloxi}-azetidina-1-carboxílico
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A una solución de éster 3-bromo-4-metoxi-fenílico de ácido acético (1,2 g, 4,9 mmol) en metanol (18,5 mL) se agregó una solución de hidróxido de potasio (290 mg, 5,19 mmol) en agua (2,5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y, a continuación, los disolventes se retiraron al vacío y se agregó agua (40
5 mL). La mezcla se acidificó por la adición gota a gota de una solución acuosa 1,2 M de HCl (4,3 mL) y se extrajo la mezcla con diclorometano (2 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y los disolventes del filtrado se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título (976 mg, 98%) como un sólido de color amarillo pálido.
LCMS: (Método A) RT = 2,11 min; sin ionización.
10 TLC: Rf = 0,28 (1:4 EtOAc : hexano).
Etapa 4
2-bromo-1-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-benceno
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A una mezcla de carbonato de potasio (136 mg, 0,99 mmol) y 3-bromo-4-metoxi-fenol (100 mg, 0,49 mmol) en DMF
15 (2 mL) se agregó éter metílico de 2-bromoetilo (0,07 mL, 0,74 mmol), y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se distribuyó entre acetato de etilo (20 mL x 2) y agua (20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (40 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. Los disolventes se retiraron al vacío para dar un aceite crudo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de acetato de etilo en hexano para dar el
20 compuesto del título (113 mg, 88%) como un líquido incoloro.
LCMS: (Método A) RT = 2,12 min; sin ionización.
TLC: Rf = 0,34 (1:4 EtOAc : hexano).
Etapa 5
Piridazin-3-ilamida del ácido 3-{5-[2-metoxi-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-piridin-2-iloxi}-azetidina-1-carboxílico
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Una solución de 2-bromo-1-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-benceno (110 mg, 0,42 mmol) en THF anhidro (2 mL) se enfrió a -78ºC con un baño de CO2-acetona bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó borato de tri-isopropilo (0,19 mL, 0,842 mmol), seguido de una solución de n-butil-litio (2,5M en hexanos, 0,22 mL, 0,55 mmol). Se dejó a la mezcla alcanzar la temperatura ambiente, se retiraron al vacío los disolventes para dar un sólido incoloro. Al ácido borónico 30 crudo se agregó piridazin-3-ilamida del ácido 3-(5-yodo-piridin-2-iloxi)-azetidina-1-carboxílico (Ejemplo 7, Etapa 1)
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(150 mg, 0,38 mmol), solución acuosa 1M de bicarbonato sódico (1,26 mL), DMF (7 mL) y complejo de 1,1’bis[(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio(II) con CH2Cl2 (15 mg). Se hizo burbujear gas nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min y se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar, se distribuyó entre acetato de etilo (30 mL) y agua (30 mL). Se separó la fase orgánica, que se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (60 mL) y se secó sobre sulfato sódico. Se retiraron al vacío los disolventes para dar un aceite crudo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título (77 mg, 41%) como una espuma de color amarillo pálido.
LCMS: (Método A) RT = 1,94 min; m/z = 450 [M-H]-(ionización negativa).
TLC: Rf = 0,21 (100% EtOAc)
RMN 1H (400 MHz; CDCl3) δ 3,45 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 5,48 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,91 (m, 3H), 7,42 (dd, 1H, J = 9,1, 4,8 Hz), 7,47 (s ancho, 1H), 7,82 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,38 (dd, 1H, J = 9,1, 1,3 Hz), 8,84 (dd, 1H, J = 4,5, 1,3 Hz).
Ejemplo 12
Piridazin-3-ilamida del ácido 3-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-piridin-2-iloxi]-azetidina-1-carboxílico
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Este compuesto se preparó por el método esbozado para la Etapa 6 del Ejemplo 5. De esta forma, se hizo reaccionar piridazin-3-ilamida del ácido 3-(5-yodo-piridin-2-iloxi)-azetidina-1-carboxílico (100 mg, 0,25 mmol) con ácido 2,5-dimetoxi-benceno-borónico (Nº CAS 107099-99-0, 69 mg, 0,38 mmol) para dar el compuesto del título (84 mg, 83%) como un polvo blancuzco.
LCMS: (Método B) RT = 1,19 min; m/z = 408 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6) δ 3,72 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,00 – 4,08 (m, 2H), 4,46 – 4,51 (m, 2H), 5,36 – 5,41 (m, 1H), 6,91 – 6,97 (m, 3H), 7,04 – 7,06 (m, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 4,5, 9,1 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 2,3, 8,6 Hz), 8,15 (dd, 1H, J = 1,5, 9,1 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,85 (dd, 1H, J = 1,4, 4,6 Hz), 9,96 (s, 1H).
Ejemplo 13
Piridazin-3-ilamida del ácido 3-(5-fenil-piridin-2-iloxi)-azetidina-1-carboxílico
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Este compuesto se preparó por el método esbozado para la Etapa 6 del Ejemplo 5. De esta forma, se mezclaron piridazin-3-ilamida del ácido 3-(5-yodo-piridin-2-iloxi)-azetidina-1-carboxílico (750 mg, 1,89 mmol), ácido bencenoborónico (345 mg, 2,83 mmol), carbonato de potasio (783 mg, 5,67 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) (complejo con diclorometano; 155 mg, 0,19 mmol) y THF-H2O (10:1, 15 mL), se sellaron en dos viales para microondas y se calentaron a 100ºC durante 2 horas. Los viales se combinaron, se evaporaron y se cargaron en un cartucho de 50 g de SiO2 en DCM, secando exhaustivamente. El producto se eluyó con 1:1 iso-hexano : EtOAc a EtOAc y el producto obtenido tras la evaporación de las fracciones que contuvieron producto se trituró en
2:1 éter dietílico : iso-hexano y se recogió por filtración, para dar el producto (702 mg, 54%) como un polvo blanco; p.f., 201 a 202ºC; Rf, 0,17 (EtOAc); LCMS RT, 1,19 min [Método B], m/z 348 ([M+H]+, 100%); ()H (399 MHz; DMSOd6) 9,97 (1H, s ancho), 8,85 (1H, dd, J = 4,5 y 1,3 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 2,5 y 0,5 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 9,1 y 4,5 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz), 7,68 – 7,66 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 9,1 y 4,5 Hz), 7,49 – 7,45 (2H, m), 7,39 – 7,36 (1H, m), 7,01 (1H, dd, J = 8,6 y 0,5 Hz), 5,40 (1H, tt, J = 6,6 y 4,0 Hz), 4,48 (2H, dd, J = 8,6 y 6,6 Hz), y 4,04 (2H, dd, J = 9,6 y 3,0 Hz).
Ejemplo 14
Piridazin-3-ilamida del ácido 3-[5-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-iloxi]-azetidina-1-carboxílico
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