ES2647602T3 - Derivados de ácido 5-((halofenil)-3-hidroxi-piridin-2-il)-carboxílico como intermedios para la preparación de sus ácidos carbonilamino alcanoicos, ésteres y amidas - Google Patents

Derivados de ácido 5-((halofenil)-3-hidroxi-piridin-2-il)-carboxílico como intermedios para la preparación de sus ácidos carbonilamino alcanoicos, ésteres y amidas Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** en donde A es un anillo seleccionado de: 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-bromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5- triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-cloro-4- metilfenilo, 3-cloro-5-metilfenilo, 3-cloro-6-metil-fenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluoro-5- metilfenilo, 2-fluoro-6-metilfenilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, y 3-fluoro-6- metilfenilo; Las unidades R10 representan al menos una sustitución presente opcionalmente para un átomo de hidrógeno en el anillo; o se pueden tomar conjuntamente dos unidades R10 para formar un anillo de cicloalquilo C4-C8 sustituido o sin sustituir; un anillo de arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir; un anillo heterocíclico C2-C8 sustituido o sin sustituir, o un anillo de heteroarilo C3 a C5 sustituido o sin sustituir, donde los anillos heterocíclicos y de heteroarilo comprenden uno o más heteroátomos seleccionados de manera independiente entre oxígeno (O), nitrógeno (N) o azufre (S).

Description

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Para los fines de la presente descripción, los anillos carbocíclicos van de C3 a C20; los anillos de arilo son C6 o C10; los anillos heterocíclicos van de C1 a C9 y los anillos de heteroarilo van de C1 a C9.
Para los fines de la presente descripción, y al objeto de proporcionar consistencia en la definición de la presente descripción, las unidades de anillos fusionados, así como anillos espirocíclicos, anillos bicíclicos y similares, que comprendan un único heteroátomo se caracterizarán y denominarán en la presente memoria como abarcados por la familia cíclica correspondiente al anillo que contiene el heteroátomo, aunque el experto pueda tener caracterizaciones alternativas. Por ejemplo, la 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, que tiene la fórmula:
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se define, para los fines de la presente descripción, como una unidad heterocíclica. La 6,7-dihidro-5Hciclopentapirimidina, que tiene la fórmula:
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se define, para los fines de la presente descripción, como una unidad de heteroarilo. Cuando una unidad de anillos fusionados contiene heteroátomos tanto en un anillo no aromático (anillo heterocíclico) como en un anillo de arilo (anillo de heteroarilo), el anillo de arilo predominará y determinará el tipo de categoría a la que se asigna el anillo en la presente memoria, al objeto de describir la invención. Por ejemplo, la 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftopiridina, que tiene la fórmula:
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se define, para los fines de la presente descripción, como una unidad de heteroarilo.
El término "sustituido" se utiliza en toda la memoria descriptiva. El término "sustituido" se aplica a las unidades descritas en la presente memoria como "unidad o resto sustituido es una unidad o resto de hidrocarbilo, sea acíclico
o cíclico, en donde uno o más átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un sustituyente o varios sustituyentes como se define más adelante en la presente memoria". Las unidades, cuando sustituyen a átomos de hidrógeno, son capaces de reemplazar un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno o tres átomos de hidrógeno, a la vez, de un resto de hidrocarbilo. Además, estos sustituyentes pueden reemplazar dos átomos de hidrógeno de dos carbonos adyacentes para formar dicho sustituyente, nuevo resto o unidad. Por ejemplo, una unidad sustituida que requiere un solo reemplazo de átomo de hidrógeno incluye halógeno, hidroxilo y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno incluye carbonilo, oximino y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes incluye epoxi y similares. Tres reemplazos de hidrógeno incluyen ciano y similares. El término "sustituido" se utiliza a lo largo de la presente memoria descriptiva para indicar que en un resto hidrocarbilo, entre otros anillo aromático y cadena de alquilo; uno o más de sus átomos de hidrógeno pueden haber sido reemplazados por un sustituyente. Cuando se describe un resto como "sustituido", se pueden haber reemplazado cualquier número de átomos de hidrógeno. Por ejemplo, 4-hidroxifenilo es un "anillo carbocíclico aromático (anillo de arilo) sustituido", (N,N-dimetil-5-amino)octilo es una "unidad de alquilo lineal C8 sustituida", 3-guanidinopropilo es una "unidad de alquilo lineal C3 sustituida" y 2-carboxipiridinilo es una "unidad de heteroarilo sustituida".
Lo que sigue son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir a átomos de hidrógeno en una unidad carbocíclica, de arilo, heterocíclica o de heteroarilo:
i) alquilo, alquenilo y alquinilo lineales C1-C12, ramificados C3-C12 o cíclicos C3-C12, sustituidos o sin sustituir; metilo (C1), etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), n-propilo (C3), iso-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), terc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), buten-4-ilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (C6);
ii) arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir; por ejemplo fenilo, naftilo (también denominado en la presente memoria naftilen-1-ilo (C10) o naftilen-2-ilo (C10));
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-(CR202aR202b)bOR201
vi) ; por ejemplo -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 y -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR202aR202b)bC(O)R201; por ejemplo -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 y -CH2COCH2CH2CH3;
5 viii) -(CR202aR202b)bC(O)OR201; por ejemplo -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 y -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR202aR202b)bC(O)N(R201)2; por ejemplo -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 y -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR202aR202b)bN(R201)C(O)R201; por ejemplo -NHCOCH3, -CH2NHCOCH3, -NHCOCH2CH3 y 10 -CH2NHCOCH2CH3;
xi) -(CR202aR202b)bN(R201)C(O)2R201; por ejemplo -NHCO2CH3, -CH2NHCO2CH3, -NHCO2CH2CH3 y -CH2NHCO2CH2CH3;
xii) -(CR202aR202b)bN(R201)2; por ejemplo -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 y -CH2N(CH3)2;
xiii) halógeno; -F, -Cl, -Br e -I;
15 xiv) -(CR202aR202b)bCN;
-(CR202aR202b)bNO2;
xv)
xvi) -(CHj'Xk')aCHjXk; en donde X es halógeno, el índice j es un número entero de 0 a 2, j + k = 3; el índice j' es un número entero de 0 a 2, j' + k' = 2; por ejemplo -CH2F, -CHF2, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CF3, -CCl3 o -CBr3;
20 xvii) -(CR202aR202b)bSR201; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 y -CH2SC6H5;
xviii) -(CR202aR202b)bSO2R201; por ejemplo -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 y -CH2SO2C6H5; y
xix) -(CR202aR202b)bSO3R201; por ejemplo -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 y -CH2SO3C6H5;
25 en donde cada R201 es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo lineal C1-C6, ramificado C3-C6 o cíclico C3-C6, fenilo, bencilo, heterocíclico o heteroarilo; o bien se pueden tomar juntas dos unidades R201 para formar un anillo que comprende 3-7 átomos; R202a y R202b son cada uno, de manera independiente, hidrógeno o alquilo lineal C1-C4 o ramificado C3-C4; el índice "b" vale de 0 a 4.
Para los fines de la presente descripción, los términos "compuesto", "análogo" y la expresión "composición de
30 materia" son igualmente intercambiables y se utilizan indistintamente en toda la memoria. Los compuestos descritos incluyen todas las formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sales y similares.
Los compuestos descritos en la presente memoria incluyen todas las formas de sal, por ejemplo tanto sales de grupos básicos, entre otros aminas, como sales de grupos ácidos, entre otros ácidos carboxílicos. Lo que sigue son ejemplos no limitantes de aniones que pueden formar sales con grupos básicos protonados: cloruro, bromuro,
35 yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, citrato y similares. Lo que sigue son ejemplos no limitantes de cationes que pueden formar sales de grupos ácidos: amonio, sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, bismuto, lisina, trometamina, meglumina y similares.
El procedimiento descrito se puede utilizar para preparar compuestos que tienen la fórmula:
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en donde R y R1 se definen adicionalmente en este documento. Se ha hallado que compuestos que tienen la fórmula
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en donde L es un grupo enlazante definido en la presente memoria, presentan inhibición (antagonismo) de prolil-hidroxilasa. También se ha hallado que compuestos de esta fórmula estabilizan el factor 2-alfa inducible por hipoxia (HIF-2a). También se ha hallado que ésteres y amidas que tienen la fórmula
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pueden hidrolizarse in vivo, in vitro y ex vivo para dar los correspondientes ácidos carboxílicos mostrados más arriba. En sí, a estos ésteres y amidas se les denomina en la presente memoria "profármacos". Unidades R Las unidades R tienen la fórmula:
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10 en donde X se selecciona de: i) -OH; ii) -OR3; iii) -NR4R5; y 15 iv) -OM1.
R3 es alquilo lineal C1-C12, ramificado C3-C12 o cíclico C3-C12; alquenilo lineal C2-C12, ramificado C3-C12 o cíclico C3-C12; o alquinilo C2-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico o bencilo.
R4 y R5 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo lineal C1-C12, ramificado C3-C12 o cíclico C3-C12; alquenilo lineal C2-C12, ramificado C3-C12 o cíclico C3-C12; o alquinilo lineal C2-C12, ramificado C3-C12 o cíclico C3-C12; 20 bencilo; o bien se pueden tomar R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3 a 10 miembros, en donde el anillo puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno (O), nitrógeno
(N) o azufre (S). M1 representa un catión como se describe adicionalmente más adelante en la presente memoria.
Cuando se forma un anillo a partir de R4 y R5 y el anillo contiene un nitrógeno de anillo que no es el átomo de nitrógeno al que están unidos R4 y R5, entonces el átomo de nitrógeno puede tener la forma -NR9-o =N-, en donde 25 R9 puede ser hidrógeno o metilo. Los ejemplos no limitantes incluyen compuestos que tienen la fórmula:
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En un aspecto, X es hidroxilo, -OH.
En un aspecto adicional, X es -OR3. Un caso de este aspecto se refiere a unidades X en donde R3 es alquilo lineal C1-C6, por ejemplo metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), n-butilo (C4), n-pentilo (C5) y n-hexilo (C6). Los ejemplos no 30 limitantes incluyen el éster metílico, el éster etílico, el éster n-propílico y similares.
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Otro caso de este aspecto se refiere a unidades X en donde R3 es alquilo ramificado C3-C6, cuyos ejemplos no limitantes incluyen iso-propilo (C3), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), terc-butilo (C4), 1-metilbutilo (C5), 2-metilbutilo (C5), 3-metilbutilo (C5) y 4-metilpentilo (C6).
Un caso adicional de este aspecto se refiere a unidades X en donde R3 es alquilo cíclico C3-C6, por ejemplo ciclopropilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclopentilo (C5) y ciclohexilo (C6).
En otro aspecto, X es -NR4R5. Un caso de este aspecto se refiere a unidades X en donde R4 y R5 son ambos hidrógeno; -NH2.
Un caso adicional de este aspecto se refiere a unidades X en donde R4 y R5 se seleccionan, de manera independiente, de hidrógeno, alquilo lineal C1-C4, alquilo ramificado C3-C4 o alquilo cíclico C3-C4, por ejemplo metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), iso-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4) y terc-butilo (C4). Los ejemplos no limitantes incluyen -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC2H5, -N(C2H5)2 y -N(CH3)(C2H5).
L es una unidad enlazante que tiene la fórmula -(CR7aR7b)n-en donde R7a y R7b se pueden seleccionar, de manera independiente, de hidrógeno, alquilo lineal C1-C6, ramificado C3-C6 o cíclico C3-C6. El índice n es un número entero de1 a 4.
En un aspecto de unidades L, R7a y R7b son ambos hidrógeno y el índice n es un número entero de 1 a 4, es decir, -CH2-(metileno), -CH2CH2-(etileno), -CH2CH2CH2-(propileno) y -CH2CH2CH2CH2-(butileno). Una iteración de unidades L según este aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
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Un aspecto adicional de unidades L se refiere a unidades L en donde R7a y R7b se seleccionan, de manera independiente, de hidrógeno, metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3) e iso-propilo (C3) y el índice n es un número entero de 1 a 4. Un caso de este aspecto se refiere a unidades L en donde R7a es hidrógeno y R7b se selecciona de metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3) e iso-propilo (C3), y el índice n es un número entero de 1 a 3. Los ejemplos no limitantes incluyen -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-y -CH2CH2CH(CH3)-.
Un aspecto adicional más de unidades L se refiere a unidades L en donde R7a y R7b se seleccionan, de manera independiente, de metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3) e iso-propilo (C3) y el índice n es un número entero de 1 a 4. Un ejemplo no limitante de este aspecto tiene la fórmula -C(CH3)2-.
En un aspecto adicional más de unidades L, se pueden derivar unidades L de la reacción de un aminoácido con una 5-aril-o 5-heteroaril-3-hidroxi-2-carboxipiridina como se describe en la presente memoria más adelante en la descripción del paso D de procedimiento. Un caso de este aspecto de L se refiere a unidades L en donde R7b es hidrógeno y R7a se selecciona de hidrógeno, metilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, tiometilo, 2-(metiltio)etilo, bencilo, (4-hidroxifenil)metilo, indol-3-ilmetilo, imidazol-4-ilmetilo, 3-guanidinilpropilo, 4-aminobutilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, acetamida, o bien se pueden tomar juntos R8 y R7a para formar un anillo de pirrolidinilo, por ejemplo cuando se hace reaccionar prolina con la 5-aril-o 5-heteroaril-3-hidroxi-2-carboxipiridina.
El índice n puede ser cualquier número entero de 1 a 4, por ejemplo, n puede ser igual a 1, n puede ser igual a 2, n puede ser igual a 3 y n puede ser igual a 4.
R8 es hidrógeno, metilo (C1) o etilo (C2). En un aspecto R8 es hidrógeno. En un aspecto adicional R8 es metilo (C1). En otro aspecto R8 es etilo (C2).
Unidades R1
Las unidades R1 se seleccionan de:
i) arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir; y
ii) heteroarilo C1-C9 sustituido o sin sustituir.
Los ejemplos no limitantes de sustituciones para un átomo de hidrógeno en unidades R1 o, como alternativa, una unidad R10 cuando R1 está representado por un anillo A, incluyen:
i) alquilo, alquenilo y alquinilo lineales C1-C12, ramificados C3-C12 o cíclicos C3-C12; por ejemplo metilo (C1), etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), n-propilo (C3), iso-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3),
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-CH2C(O)NHCH2CH3, -C(O)N(CH2CH3)2, -CH2C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)NHCH(CH3)2, -CH2C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)N[CH(CH3)2]2 y -CH2C(O)N[CH(CH3)2]2.
R10
Otra iteración de este caso se refiere a compuestos que comprenden una o más unidades que son -(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2, en donde se toman juntas dos unidades R101 para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos y el índice a vale 0 o 1, formando de este modo unidades R1 que tienen, por ejemplo, las fórmulas:
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Una iteración adicional de este caso se refiere a compuestos que comprenden una o más unidades R10 que son (CR102aR102b)aN(R101)C(O)2R101; en donde R101 se selecciona de hidrógeno, alquilo lineal C1-C6, ramificado C3-C6 o
10 cíclico C3-C6, y el índice a vale 0 o 1, formando de este modo los siguientes ejemplos no limitantes de unidades R1: -NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -CH2NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -CH2NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)(ciclopropilo) y -CH2NHC(O)(ciclopropilo).
Otro aspecto de R1 se refiere a unidades R1 que son heteroarilo C1-C9 sustituido o sin sustituir. Un caso de este aspecto se refiere a R1 igual a heteroarilo C1-C9, por ejemplo compuestos que tienen la fórmula:
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en donde el anillo A representa una unidad de heteroarilo C1-C9 cuyos ejemplos no limitantes incluyen: 1,2,3,4-tetrazolilo (C1), [1,2,3]triazolilo (C2), [1,2,4]triazolilo (C2), [1,2,4]oxadiazolilo (C2), [1,3,4]oxadiazolilo (C2), [1,2,4]tiadiazolilo (C2), [1,3,4]tiadiazolilo (C2), isotiazolilo (C3), tiazolilo (C3), imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), isoxazolilo (C3), pirazolilo (C3), pirrolilo (C4), furanilo (C4), tiofenilo (C4), triazinilo (C3), pirimidinilo (C4), pirazinilo (C4), piridazinilo
20 (C4), piridinilo (C5), purinilo (C5), xantinilo (C5), hipoxantinilo (C5), bencimidazolilo (C7), indolilo (C8), quinazolinilo (C8), quinolinilo (C9) e isoquinolinilo (C9).
En un caso adicional de este aspecto la unidad de heteroarilo C1-C9 puede estar unidad al núcleo del anillo de piridina en cualquier posición adecuada, cuyos ejemplos no limitantes incluyen:
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La importancia de los compuestos intermedios descritos en la presente memoria reside en el hecho de que el formulador puede preparar una mezcla que comprende una pluralidad de compuestos finales en un solo paso mediante la elección de reaccionantes del paso de proceso final tal como se describe en la presente memoria. Por ejemplo, el experto sabe que aunque dos o más análogos pueden tener actividad farmacológica aproximadamente igual, otras propiedades tales como la biodisponibilidad pueden ser diferentes. El uso de los intermedios descritos para formar mezclas de análogos finales puede proporcionar al formulador una composición final que utilice las actividades farmacológicas dispares de las moléculas, con el fin de proporcionar un nivel constante de una propiedad deseada. Por ejemplo, un análogo presente en la mezcla puede tener biodisponibilidad inmediata, mientras que un segundo o tercer compuesto tiene una biodisponibilidad más lenta, que puede proporcionar una composición farmacológicamente activa que produzca un nivel estacionario o cercano al estacionario de fármaco activo en un usuario.
Procedimiento
Se describe en la presente memoria un procedimiento para preparar ácidos [(5-fenil-3-hidroxipiridin-2carbonil)amino]alcanoicos y ácidos [(5-heteroaril-3-hidroxipiridin-2-carbonil)amino]alcanoicos descritos más arriba en la presente memoria. Como se describe en la presente memoria, los anillos de 5-fenilo y de 5-heteroarilo pueden estar sustituidos con una o más sustituciones para hidrógeno, seleccionadas de manera independiente.
Lo que sigue es un compendio de los pasos que componen el proceso descrito.
Paso A
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El Paso A se refiere a la condensación de un precursor de borato de arilo o de heteroarilo, A1, y una 3,5-dihalo-2cianopiridina, A2, en donde cada Z es, de manera independiente, cloro o bromo, para formar una 5-aril-o 5-heteroaril-3-halo-2-cianopiridina, A3.
El precursor de borato, A1, comprende el anillo A, en donde el anillo A puede ser:
A) arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir; y
ii) heteroarilo C1-C9 sustituido o sin sustituir;
en donde los sustitutos para átomos de hidrógeno del anillo A son una o más unidades R10 que se eligen de manera independiente y se describen adicionalmente en la presente memoria. Y es OR20, en donde R20 es hidrógeno o alquilo lineal C1-C6, ramificado C3-C6 o cíclico C3-C6, o bien se pueden tomar juntas dos unidades OR20 para formar un éster cíclico C3-C10 de 5 miembros a 7 miembros, por ejemplo un éster cíclico que tiene la fórmula:
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Un aspecto de precursores de borato se refiere a ácido fenilborónico que tiene la fórmula:
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Otro aspecto de precursores de borato se refiere a ácidos borónicos sustituidos que tienen la fórmula: 24
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Reactivos y condiciones: (d) CDI, DIPEA, DMSO; t. ambiente, 2,5 horas.
Ejemplo 1
{[5-(3-Clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-il]amino}acetato de metilo (4)
Preparación de 5-(3-clorofenil)-3-cloro-2-cianopiridina (1): En un matraz de fondo redondo de 100 mL, adaptado para agitación magnética y equipado con una entrada de nitrógeno, se cargaron ácido (3-clorofenil)borónico (5 g, 32 mmol), 3,5-dicloro-2-cianopiridina (5,8 g, 34 mmol), K2CO3 (5,5 g, 40 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloro-paladio(II) [PdCl2(dppf)] (0,1 g, 0,13 mmol), dimetilformamida (50 mL) y agua (5 mL). Se agitó la disolución de reacción y se calentó a 45 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 18 horas, tras de las cuales se determinó que reacción se había completado debido a la desaparición de 3,5-dicloro-2-cianopiridina, medida mediante análisis por cromatografía en capa fina (CCF) utilizando acetato de etilo/metanol (4:1) como fase móvil y UV 435 nm para visualizar los componentes de la reacción. Después se enfrió la disolución de reacción hasta la temperatura ambiente y se repartió el contenido entre acetato de etilo (250 mL) y NaCl acuoso saturado (100 mL). Se aisló la fase orgánica y se lavó una segunda vez con NaCl acuoso saturado (100 mL). Se secó la fase orgánica durante 4 horas sobre MgSO4, se eliminó por filtración el MgSO4, y se eliminó bajo presión reducida el disolvente. A continuación se suspendió en metanol (50 mL) el residuo resultante, a temperatura ambiente y durante 20 horas. Se recogió por filtración el sólido resultante y se lavó con metanol frío (50 mL) y después hexanos (60 mL), y se secó para proporcionar 5,8 g (rendimiento 73 %) de una mezcla que contenía una proporción 96:4 del regioisómero deseado. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,12 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,88 (m, 1H) y 7,58 (m, 2H).
Preparación de 5-(3-clorofenil)-3-metoxi-2-cianopiridina (2): En un matraz de fondo redondo de 500 mL, adaptado para agitación magnética y provisto de un condensador de reflujo y entrada de nitrógeno, se cargaron 5-(3-clorofenil)-3-cloro-2-cianopiridina, 1 (10 g, 40 mmol), metóxido de sodio (13,8 mL, 60 mmol) y metanol (200 mL). Con agitación, se calentó la disolución de reacción a reflujo durante 20 horas. Se determinó que la reacción se había completado debido a la desaparición de 5-(3-clorofenil)-3-cloro-2-cianopiridina, medida mediante análisis por CCF utilizando hexano/acetato de etilo (6:3) como fase móvil y UV 435 nm para visualizar los componentes de la reacción. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se combinó con agua (500 mL). Comenzó a formarse un sólido. Se enfrió la mezcla hasta una temperatura de 0 °C a 5 °C y se agitó durante 3 horas. Se recogió por filtración el sólido resultante y se lavó con agua y después con hexano. Se secó en vacío a 40 °C la torta resultante, para proporcionar 9,4 g (rendimiento 96 %) del producto deseado en forma de un sólido casi blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,68 (d, 1H), 8,05 ( d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H) y 4,09 (s, 3H).
Preparación de ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carboxílico (3): En un matraz de fondo redondo de 50 mL, adaptado para agitación magnética y provisto de un condensador de reflujo, se cargaron 5-(3-clorofenil)-3-metoxi-2cianopiridina, 2 (1 g, 4 mmol) y una solución acuosa al 48% de HBr (10 mL). Mientras se agitaba, se calentó la disolución de reacción a reflujo durante 20 horas. Se determinó que la reacción se había completado debido a la desaparición de 5-(3-clorofenil)-3-metoxi-2-cianopiridina, medida mediante análisis por CCF utilizando hexano/acetato de etilo (6:3) como fase móvil y UV 435 nm para visualizar los componentes de la reacción. A continuación, se enfrió el contenido de la reacción hasta una temperatura de 0 °C a 5 °C, con agitación, y se ajustó el pH a aproximadamente 2 mediante la adición lenta de NaOH acuoso al 50%. Después se continuó agitando a una temperatura de 0 °C a 5 °C durante 3 horas. Se recogió por filtración el sólido resultante y se lavó con agua y después con hexano. Se secó en vacío a 40 °C la torta resultante, para proporcionar 1,03 g (rendimiento cuantitativo) del producto deseado en forma de un sólido casi blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,52 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,57 (s, 1H) y 7,55 (s, 1H).
Preparación de {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-il]amino}acetato de metilo (4): En un matraz de fondo redondo de 50 mL, adaptado para agitación magnética y provisto de un tubo de entrada de nitrógeno, se cargaron ácido 5-(3clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carboxílico, 3 (1 g, 4 mmol), N,N'-carbonildiimidazol (CDI) (0,97 g, 6 mmol) y dimetilsulfóxido (5 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 45 °C durante aproximadamente 1 hora y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió hidrocloruro de éster metílico de glicina (1,15 g, 12 mmol) seguido de la adición gota a gota de diisopropiletilamina (3,2 mL, 19 mmol). A continuación se agitó la mezcla durante 2,5 horas a temperatura ambiente, tras de lo cual se añadió agua (70 mL). Se enfrió el contenido del matraz de reacción hasta
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