RS59100B1 - Antitela usmerena protiv her-3 i njihove upotrebe - Google Patents

Antitela usmerena protiv her-3 i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS59100B1
RS59100B1 RS20191019A RSP20191019A RS59100B1 RS 59100 B1 RS59100 B1 RS 59100B1 RS 20191019 A RS20191019 A RS 20191019A RS P20191019 A RSP20191019 A RS P20191019A RS 59100 B1 RS59100 B1 RS 59100B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
group
agent
compounds
Prior art date
Application number
RS20191019A
Other languages
English (en)
Inventor
Mike Rothe
Martin Treder
Susanne Hartmann
Dan Freeman
Bob Radinsky
Eric Borges
Original Assignee
Daiichi Sankyo Europe Gmbh
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38110697&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59100(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Daiichi Sankyo Europe Gmbh, Amgen Inc filed Critical Daiichi Sankyo Europe Gmbh
Publication of RS59100B1 publication Critical patent/RS59100B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Postupak za dobivanje pirazolo[ 4, 3- d1piriniidin- 7- ona- 3- piridilsulfonil
jedinjenja i njihovih intermedijera
Ovaj pronalazak se odnosi na serije pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona-3-piridilsulfonil jedinjenja formule I (kako je definisano ovde niže) i njihovih intermedijera. Još značajnije, većina ovih jedinjenja od interesa su inhibtori tipa 5 ciklične guanozin 3',5'-monofosfatne fosfodiesteraze (cGMP PDC5) i imaju priinenljivost u raznim terapeutskim oblastima (takvim kao što je muška erektilnadisfunkcija). Naročito interesantna od ovih jedinjenja su l-etil-4-{5-[3-etil-6,7-dihidro-7-okso-2-(2-pirimidilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-6-(2-metoksietoksi)-3-piridilsulfoniljpiperazin (ovde kasnije označavan kao jedinjenje formule 1A) i (R)-l-etil-4-f5-(3-etil-6,7-dihidro-2-metil-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-6-(2-metoksi-l-metileLoksi)-5-piridilsulfoniljpiperazin (ovde kasnije označavan kao jedinjenje formule 1B). Alternativno ime za(IB)je( + )-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksi-l(R)-metiletoksi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on.
Postupci za dobijanje mnogih jedinjenja formule I su opisani u WO 98/49166 i PCT/IB 99/00519 (koji je publikovan kao WO 99/54333). Određenije, primeri 4 i 118 iz PCT/IB 99/00519 opisuju postupak za dobivanje jedinjenja IA i IB.
Prema prvom aspektu pronalaska obezbeđen je postupak za dobivanje jedinjanja formula (I) ili njegovih soli:
gde
R je C, do C6alkil grupq koja je po izboru supstituisana sa jednim i!i dva supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C3do C5alkil, OH, C, do C4alkoksi, benziloksi, NR<5>R<6>, fenil, furanil i piridinil; C3do C6cikloalkil; 1-(C, do C4alkil)piperidinil; tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil i gde pomenute C, do C6alkil ili pomenute C, do C4alkoksi grupe su po izboru supstituisane sa haloalkil;
R<1>(koji može da bude vezan na neki azot pirazolskog prstena) je C, do C3alkil grupa po izboru supstituisana sa fenil, Het ili N vezanom heterocikličnom grupom koja se bira između piperidinil i morfolinil grupa i gde pomenuta fenil grupa je po izboru supstituisana sa: C, do C4alkil grupom koja je po izboru supstituisana sa haloalkil ili haloalkoksi; ili C, do C4alkoksi; ili halo ili CN;
R2 je C, do C6alkil;
Het je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži jedan ili dva atoma azota, po izboru u obliku njihovog mono-N-oksida ili je C-vezana 5-člana heterociklična grupa koja sadrži dva ili tri atoma azota, gde neka od pomenutih heterocikličnih grupa je po izboru supstituisana sa C, do C4alkil ili C, do C4alkoksi ili NHR<7>gde R7 je H, C, do C4alkil ili C, do C4alkanoil;
R<3>i R<4>, zajedno sa atomom azota na koji su vezani grade 4-R<8->piperazinil grupu koja je po izboru supstituisana sa jednom ili dve C, do C4alkil grupa i po izboru u obliku njegovog 4-N-oksida;
R^ i R<6>se svaki nezavisno bira između H i Q do C4alkil grupe koja je po izboru supstituisana sa C3do C5cikloalkil ili C, do C4alkoksi grupom, ili zajedno sa atomom azota na koji su spojeni grade azetinil, pirolidinil, piperidinil ili morfolinil grupu;
R<s>je H; C;do C4alkil grupa koja je po izboru supstituisana sa jednim ili dva supstituenata koji se biraju između OH, NR<5>R<6>, CONR^R<6>, fenil grupe koja je po izboru supstituisana sa C, do C4alkoksi, benzodioksolil i benzodioksanil grupom: C3do C6alkenil; piridinil ili pirimidinil;
gde pomenuti postupakobuhvatareagovanje jedinjenja formule (II), (III) ili (IV) u prisustvu "OR i agensa za hvatanje hidroksida ili u slučaju jedinjenja formule (IV) reagovanje u prisustvu pomoćne baze i agensa za hvatanje hidroksida (t.j. OR je supstituisan sa pomoćnom bazom) gde X je odlazeća grupa i R<1>do R<4>su kao što je definisano napred.
U gornjem definisanju, ako nije drugačije naznačeno, alkil, alkoksi i alkenil grupe koje imaju četiri ili više atoma ugljenika i alkanoil grupe koje imaju četiri ili više atoma ugljenika, mogu da budu normalnog ili račvastog lanca. Termin halo atom uključuje hlor, brom, fluor i jod. Haloalkil i haloalkoksi uključuju CF3i OCF3po istom redosledu.
Jedinjenja formula I mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara i stoga mogu da postoje kao stereoizomeri, na primer, kao enantiomeri ili diastereoizomeri, podjednako kao i njihove smeše. Pronalazak se odnosi na oba individualna stereoizomera jedinjenja formule (I) kao i na njihove smeše.
U prvoj i drugoj od poželjnih realizacija dobivaju se jedinjenja formula (1A) i (1B).
Stoga, u poželjnom aspektu pronalaska je obezbeđivanje postupka za dobivanje jedinjenja formule (IA) ili (IB):
koji obuhvatareagovanje jedinjenja formule (IIA), (IIIA) ili (IVA) i (IIB), (IIIB) ili (IVB) po istom redosledu:
u prisustvu "OR i agensa za hvatanje hidroksida, ili alternativno u slučaju jedinjenja formula (IVA) i (1VB) reagovanje u prisustvu agensa za hvatanje hidroksida i pomoćne baze gde OR u slučaju formiranja jedinjenja (IA) je CH30(CH2)20 , a OR u slučaju formiranja jedinjenja (IB) je (R)-CH3OCH,CH(CH3)0 i gde X u fuirmulama (IIA) do (IIIA) i formulama (IIB) do (IIIB) je odlazeća grupa.
Intermedijeri opšte formule (IV) i još specifičnije (IVA) i (IVB). su nova, i čine dalje aspekte pronalaska.
Kao rezultat korišćenja agensa za hvatanje hidroksida, određena prednost predmetnog postupka u odnosu na onaj iz predhodne tehnike (PCT/IB 99/00519) je u tome što viši prinosi konačnog proizvoda (jedinjenja formula I, IA, IB) i intermedijernih jedinjenja (VI, VIA, VIB) mogu da budu dobiveni, U poželjnoj realizaciji, jedinjenje formule (I) se dobiva u dobrom prinosu bez izolovanja intermedijera.
Najpodesnije je građenje jedinjenja formule (I) iz intermedijera formule (III) pošto kristalizacioni stupanj (III do II) i nukleofilna izmena X sa"OR (II u I) mogu da budu izvedeni u postupku u jednoj reakcionoj posudi. Dalje, postupak može da bude izveden na pritisku ambijenta dok kristalizacioni stupanj stupnja 2 postupka zahteva više pritiske gde XH je niži alkanol, na primer, metanol, etanol, 1-propanol i 2-propanol. Na primer, formiranje jedinjenja (IIA) iz (IIIA) u primeru IB iz PCT/IB 99/00519 je vršeno pod višim pritiskom dok mi sada možemo da gradimo (IA) iz (IIIA) na pritisku ambijenta.
U daljem aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak za formiranje jedinjenja formule (II) (još određenije IIA i IIB)koji obuhvataciklizaciju jedinjenja formule (III) (još određenije IIIA i IIIB) u prisustvu pomenutog agensa za hvatanje hidroksida. Ponovo, ovaj stupanj je podesan usled višeg prinosa i višeg kvaliteta koji se dobijaju pomoću primene agensa za hvatanje hidroksida.
Naravno tehnologija sa agensom za hvatanje može da bude korišćena radi građenja jedinjenja formule (IV) (još određenije IVA i IVB) iz jedinjenja formule (III) (još određenije IIIA i IIIB po istom redosledu) u prisustvu"OR, podesno do oko 1 molarnog ekvivalenta"OR (prema jedinjenju (III)). Ako uglavnom više od 1 molarnog ekvivalenta"OR biva korišćeno, reakcija treba da se odvija do jedinjenja (I) (još određenije IA ili IB).
Poželjno agens za hvatanje hidroksida je estar.
Još poželjnije pomenuti agens za hvatanje hidroksida je estar formule:
gde OT je OR ili ostatak masivnog alkohola ili ne-nukleofilnog alkohola ili TOM je alkohol koji može da bude azeotropno uklonjen tokom reakcije; i C(0)W je ostatak karboksilne kiseline.
Radi daljeg poboljšanja prinosa konačnog proizvoda i smanjenja nečistoća, poželjno C(0)W je ostatak sterno ometene karboksilne kiseline i/ili karboksilne kiseline koja ne sadrži enolisabilni proton (na primer. pivalska kiselina).
Na primer, gde X je OEt ujedinjenjima (IIA) i (IIIA), estarski agens za hvatanje može da bude etil acetat (na primer, OT = X i C(0)W je ostatak sirćetne kiseline), još poželjnije etil pivalat (OT = X i C(0)W je ostatak pivalske kiseline- t.j. karboksilna kiselina sa ne enolisabilnim protonom), 2-meioksietilacetat (OT = OR i C(0)W je ostatak sirćetne kiseline), ili najpoželjnije 2-metoksietilpivalat (OT = OR i C(0)W je ostatak karboksilne kiseline sa ne enolisabilnim protonom).
Poželjno X se bira iz grupe koju čine po izboru supstituisana arilsulfoniloksi. poželjno fenilsulfoniloksi, još poželjnije para supstituisana aril(fenil) grupa takva kao pomoću C,-C4alkil grupe, na primer p-toluensulfoniloksi; C,-C4alkilsulfonil, na primer, metansulofniloksi;
nitro ili supstituisana benzensulfoniloksi grupa poželjno para supstituisana, na primer, p-bromobenzensulfoniloksi ili p-nitrobenzensulfoniloksi; CrC4perfluoroalkilsulfoniloksi, na primer, trifluorometilsulfoniloksi; po izboru supstituisana aroiloksi, takva kao stoje benzoiloksi grupa;
CrC4perfluoroalkanoiloksi takva kao što je trifluoroacetiloksi;
C,-C4alkanoiloksi takva kao što je acetiloksi;
halo; diazonijum; CrC4 primarna i sekundarna alkoksi grupa, takva kao što je metoksi; kvaternarniamonijum C,-C4alkilsulfoniloksi; halosulfoniloksi, na primer, fluorosulfoniloksi i druge fluoronovane odlazeće grupe; i diarilsulfonilamino grupa, na primer ditosil (NTs2).
Najpoželjnije, za građenje jedinjenja formule (I), još određenije (IA) i (IB), X je C,.6alkoksi podesno etoksi) pošto samo ovo dovodi do prostijeg i jeftinijeg građenja jedinjenja, na primer, vidi Šeme 1, 2 i 3 ovde niže.
Međutim prednost korišćenja labilnih odlazećih grupa, takvih kao što su hloro ili fluoro može da bude u tome što inertni rastvarač tada može da bude korišćen sam pre nego ROH (koji će često da bude mnogo skuplji). Tako, samo dovoljna količina"OR (takva kao iz ROH) kao reaktant može da bude zahtevana.
OR može da deluje kako kao nukleofil (radi izmene odlazeće grupe pomoću nukleofilne supstitucije) tako i kao baza (radi dovođenja do ciklizacije).
OR može da bude nagrađen u rastvoru iz, na primer, soli ZOR (gde Z je katjon) takav kao što je so metala. Još određenije so alkalnog (takvog kao što je natrijum ili kalijum) ili so zemnoalkalnog metala sa"OR u podesnom rastvaraču treba da dovede do porasta OR u rastvoru. Na primer, natrijum 2-metoksietoksid u podesnom rastvaraču sa intermedijerom (IIA) ili (IIIA) može da nagradi jedinjenje (IA). U drugoj realizaciji, OR se gradiin situiz ROH plus pomoćne baze (na primer baza koja nije OR). Međutim, u drugom sistemu, ZOR može da bude korišćen u reakcionom sistemu sa pomoćnom bazom.
Kao što će da bude jasno, rastvarač koji uzima učešće u reakciji može da bude ROH ili inertan rastvarač (ili smeša oba). Pod inertnim rastvaračem mi podrazumevamo rastvarač koji neće da gradi nukleofil pod reakcionim uslovima ili ako se gradi nukleofil ovaj je dovoljno ometen ili nereaktivan tako da uglavnom ovaj ne učestvuje u reakciji izmene. Kada ROH je korišćen kao izvor"OR, tada poseban rastvarač nije uglavnom zahtevan ali (pomoćni) inertni rastvarač (t.j. rastvarač koji nije ROH) može da bude korišćen kao ko-rastvarač u reakciji.
Podesni rastvarači su kao što sledi:
ROH, sekundarni ili tercijarni C4-Cl2alkanol, C3-C12cikloalkanol, tercijarni C4-C12cikloalkanol, sekundarni ili tercijarni (C3-C7ciloalkil) C2-C6alkanol, C3-Cg alkanon, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, diglim, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen, ksilen. hlorobenzen. 1,2-dihlorobenzen, acetonitril, dimetil sulfoksid. sulfolan, dimetilformamid, N-metilpirolidin-2-on, piridin i njihove smeše.
Još poželjnije, rastvarač je ROH, tercijarni C4-C12alkanol, tercijarni C4-CI2cikloalkanol, tercijarni (C3-C7ciloalkil) C2-C6alkanol, C3-C9alkanon, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, diglim, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen, ksilen, hlorobenzen, 1,2-dihlorobenzen, acetonitril, dimetil sulfoksid, sulfolan, dimetilformamid, N-metilpirolidin-2-on, piridin i njihove smeše.
Najpoželjnije rastvarač je ROH, što znači da "OR se gradiin situ,tako kao u prisustvu pomoćne baze. Za jedinjenja (IA) i (IB) rastvarač je poželjno CH30(CH2)2OH i (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH po istom redosledu.
Široka oblast pomoćnih baza može da bude korišćena u postupku pronalaska. Obično baze ne treba znatno da se takmiče sa "OR u nukleofilnoj supstituciji X (na primer, one ne traba da budu nukleofilne) takve kao one koje su podesno sterno ometene.
Podesno pomoćna baza se bira iz grupe koju čine sterno ometena baza, metalni hidrid, metalni oksid, metalni karbonat i metalni bikarbonat.
Sterno ometena baza je podesno metalna so sterno ometenog alkohola ili amina.
Poželjnije, pomoćne baze saglasno sa pronalaskom se biraju iz grupe koju čine metalne soli sterno ometenog alkohola ili amina, takvog kao što su sekundarni ili tercijarni C4-C12alkanol, C3-C12cikloalkanol i sekundarni ili tercijarni (C3-C8cikloalkil) CrC6alkanol, N-(sekundarni ili tercijarni C3-C6alkil)-N-(primarni, sekundarni ili tercijarni C3-C6alkil) amin, N-(C3-C8cikloalkil)-N-(primarni, sekundarni ili tercijarni C3-C6alkil) amin, di(C3-C8cikloalkil) amin ili heksametildisilazan; 1,5-diazabiciklo[4,3,0Jnon-5-eni l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en; metalni hidrid, oksid, karbonat i bikarbonat.
Još poželjnije, pomoćne baze se biraju iz grupe koju čine metalne soli sterno ometenog alkohola ili amina, takve kao što su sekundarni ili tercijarni C4-C12alkanol, C,-C,2cikloalkanol i tercijarni (C3-C8 cikloalkil) CrC(, alkanol, N-sekundarni ili tercijarni C,-C6 alkil)-N-(primarni, sekundarni ili tercijarni C3-C6alkil) amin, N-(C3-Cacikloalkil)-N-(primarni, sekundarni ili tercijarni C3-C6alkil) amin, di(C3-C8cikloalkil) amin ili heksametildisilazan; l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en.
Još poželjnije, pomoćna baza se bira između sterno ometenih baza iz predhodnog paragrafa (na primer, sve od ovih izuzev metalni hidrid, oksid, karbonat i bikarbonat).
Još najpoželjnije, pomoćna baza je metalna so tercijarnog C4-C6alkohola, takva kao što su soli alkalnog ili zemnoalkalnog metala (Na primer, Na/K) t-butanola ili t-amil alkohola, ili baza je kalijum heksametildisilazon (KHMDS).
Najpoželjnije, pomoćna baza je so alkalnog metala t-butanola (na primer, kalijum t-butoksid).
Poželjno metalna so ZOR-a i pomoćna baza se biraju nezavisno između alkalnih metala (litijum, natrijum, kalijum, rubidijum, cezijuin) ili zemno alkalnog metala (berilijum, magnezijum, kalcijum, stroncijum, barijum). Još poželjnije metal je natrijum ili kalijum.
Radi maksimiranja prinosa, dalje je poželjno da bar oko jedan molarni ekvivalent pomoćne baze i OR su korišćeni saglasno sa pronalaskom. Ako "OR takođe funkcioniše kao baza (na primer, nije prisutna pomoćna baza) tada poželjno bar oko dva ekvivalenta "OR je prisutno. Podesno, bar oko 1 ekvivalenat agensa za hvatanje (poželjno bar oko 2 ekvivalenta) je prisutno.
U naročito podesnoj realizaciji pronalaska jedinjenja formule (I) mogu iznenađujuće da budu obezbeđena u obliku kvaliteta kliničkog materijala, tako se eliminiše potreba za uzastopnim stupnjevima za prečišćavanje.
Temperatura reakcije jedinjenja (III) i (IV) do (I) (takva kao što odgovara građenju jedinjenja IA i IB) je poželjno bar oko 80°C, poželjnije oko 80 do oko 130°C, još poželjnije oko 100 do oko 130°C i najpoželjnije oko 115 do oko 125°C. Ove temperature su takođe primenljive za konverziju jedinjenja (II) ujedinjenje (I), mada temperatura u ovom slučaju može takođe da bude verovatno niža (na primer, oko 60°C) pošto se ne odvija ciklizacija.
Reakciana temperatura koja se dostiže za vršenje konverzije jedinjenja formula (II) i (III) u jedinjenja formule (I) zavisi od rastvarača, prirode OR i X. Kada X je alkoksi i ROH je rastvarač, poželjno XH (takva kao Cr5alkoksi) se uklanja azeotropno (naravno reakcioni sud mora da bude tako konfigurisan radi destilacije iznad azeotropne smeše) sa ROH pomoću vršenja reakcije na azeotropnoj temperaturi XH i ROH. Na ovaj način, prinos i kvalitet krajnjeg proizvoda može dalje da bude poboljšan. Na primer, (gde X je alkoksi) konverzija jedinjenja (IIA), (IIIA) ili (IVA) u (IA) se poželjno vrši na azeotropnoj temperaturi alkohola (na primer, XH (poželjno etanol)) i 2-metoksietanola.
Poželjne realizacije pronalaska su:
1. Sinteza jedinjenja (IA) pomoću reakcije jedinjenja (IIA) ili (IIIA):
(a) sa metoksietanolom i pomoćnom bazom, po izboru u inertnom rastvaraču i u prisustvu
pomenutog agensa za hvatanje; ili
(b) sa ZO(CH2)2OCH3i pomoćnom bazom u 2-metoksietanolu ili u inertnom rastvaraču ili oba, u prisustvu pomenutog agensa za hvatanje; ili (c) sa ZO(CH2)2OCH3i 2-metoksietanolom ili inertnom rastvaračem ili oba, u prisustvu pomenutog agensa za hvatanje.
Poželjno agens za hvatanje je CH30(CH2),OC(0)W ili CH3OC(0)W gde C(0)W je ostatak karboksilne kiseline (poželjno koja je sterno ometena).
2. Sinteza jedinjenja (IB) pomoću reakcije jedinjenja (IIB) ili (IIIB):
(a) sa (R)-CH3OCH2CH(CH,)OH i pomoćnom bazom, po izboru u inertnom rastvaraču i u prisustvu pomenutog agensa za hvatanje; ili (b) sa (R)-CH3OCH2CH(CH3)OZ i pomoćnom bazom u (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH ili u inertnom rastvaraču ili u oba, u prisustvu pomenutog agensa za hvatanje; ili (c) sa (R)-CH3OCH2CH(CH3)OZ i (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH ili inertnim rastvaračem ili oba, u prisustvu pomenutog agensa za hvatanje.
Poželjno, agens za hvatanje je (R)-CH3OCH2CH(CH3)OC(0)W ili CH3OC(0)W gde C(0)W je ostatak karboksi kiseline (poželjno sterno ometene).
Radi maksimiranja prinosa, dalje je poželjno da bar približno jedan molarni ekvivalenat pomoćne baze i OR se koristi saglasno sa pronalaskom. Ako"OR takođe deluje kao baza (na primer, ako nije prisutna pomoćna baza), tada poželjno bar približno 2 ekvivalenta "OR je prisutno. Tako radi maksimiranja prinosa jedinjenja (IA) i (IB), podesno bar oko jedan ekvivalenat agensa za hvatanje (poželjno bar oko dva ekvivalenta) je prisutno. Sa obzirom na la) napred, poželjno postoji bar oko dva molarna ekvivalenta baze i bar oko 1 molarni ekvivalenat agensa za hvatanje u odnosu na supstrat (još poželjnije bar oko 2,2 i 2,5 po istom redosledu). Sa obzirom na lb) napred, poželjno postoji bar oko 1 molarni ekvivalenat pomoćne baze, agensa za hvatanje i ZO(CH2)2OCH3u odnosu na supstrat (još poželjnije bar oko 1,2 molarna ekvivalenta pomoćne baze i bar oko 2,5 ekvivaletna agensa za hvatanje). Sa obzirom na lc) napred, poželjno postoji bar oko 2 molarna ekvivalenta ZO(CH2)2OCH3i bar približno 1 ekvivalenat agensa za hvatanje u odnosu na supstrat (još poželjnije bar oko 2 i 2,5 ekvivalenta prema istom redosledu).
Jedinjenja opštih formula (III), (IIIA) i (IIIB) mogu lako da budu dobijena iz lako dostupnih polaznih materija, na primer, pomoću puta koji je dat u sledećim reakcionim shemama. Reakciona shema 1 je ilustrovana za jedinjenja opšte formule (I), shema 2 je ilustrovana za jedinjenje (IA) a shema 3 je ilustrovana za jedinjenje (IB).
Sa obzirom na shemu 1, intermedijer formule (VI) ili njegova so se gradi iz jedinjenja formule (VIII), tačan postupak je zavistan od odlazeće grupe X.
Za jedinjenja formule (VI) ili njihovu so gde X = arilsulfoniloksi, C, C4 alkilsulfoniloksi, C,-C4perfiuoroalkilsulfoniloksi, ariloksi, C,-C4perfluoroalkanoiloksi, C,-C. alkanoiloksi, kvaternirniamonijum CrC4alkilsulfoniloksi ili halosulfoniloksi, jedinjenje (VI) može da bude dobijeno iz jedinjenja (VII) (gde Y = OH i V = OH) i odgovarajućeg agensa za derivatizaciju, još određenije odgovarajućeg agensa za sulfonilizaciju, takvog kao što je, anlsulfonilhalid, C,-C4 alkilsull'onilhalid. C,-C4perfluoroalkilsulfonilhalid, kvaternirniamonijum C, C4 alkiIsulfonilhalid, halosulfonilhalid. ili odgovarajućeg agensa za arilovanje, takvog kao što je arilhalid ili odgovarajućeg agensa za acilovanje. takvog kao što je C,-C4periluoroalkanoilhalid ili CrC4 alkanoilhalid). tako kao u odgovarajućem rastvaraču. Poželjno halidni supstituent gore je htorid, i poželjno takođe reakcija se odvija u prisustvu baze. Jedinjenja formule (VII) (gde Y = OH i V = OH) mogu da budu dobijena iz jedinjenja (VIII) i agensa za hidrolizu, poželjno hidroksidne baze (idealno dva molarna ekvivalenta), još poželjnije metalnog hidroksida. takvog kao što je natrijum hidroksid u odgovarajućem rastvaraču, takvom kao što je voda. Hidroksidna baza metala može da bude takva kao što je definisano za Z (u ZOR). Ovo će takodc da bude primenjeno na druge reakcije shema 1. 2 i 3 ovde kasnije gde hidroksidna baza se koristi kao agens za hidrolizu. Mada agens za hidrolizu će normalno da deluje radi uvođenja hidroksida na D i na P, mogu da postoje neke zaštitne grupe u obimu pronalaska koje mogu da budu ne-hidrolizovane, u kom slučaju može da se koristi poseban agens za uklanjanja zaštite. Jedinjenja formule (VI) gde X = hloro. mogu da budu dobijena iz (VII) gde Y = Cl i V = P (takvog kao Što je OEt)
(na primer, formule VIII) i agensa za uklanjanje zaštite.
Poželjno agens za uklanjanje zaštite kako je korišćen ovde sa pronalaskom je agens za hidrolizu, još poželjnije hidroksidni nukleofil, podesno hidroksidna baza (idealno jedan molarni ekvivalenat), takva kao što je natrijum hidroksid poželjno u odgovarajućem rastvaraču, takvom kao što je voda.
Jedinjenja formule (VI) gde X = diazonijum, mogu da budu dobijena iz (VII) (gde Y = NH2, V - OH) i azotne kiseline. Jedinjenja formule (VII) (gde Y = NH2, V = OH) mogu da budu dobijena iz jedinjenja formule (VII) (gde Y = NH2, V = P, na primer, OEt) i agensa za uklanjanje zaštite. Intermedijer (VII) (Y = NH2, V = P, na primer, OEt) se gradi iz (VIII) i agensa za uvođenje amonijaka, u odgovarajućem rastvaraču, takvom kao što je voda.
Jedinjenja formule (VI) gde X = (diarilsulfonil) amino, mogu da budu dobijena iz (VII) (gde Y = NH2, V = OH) i odgovarajućeg agensa za derivatizaciju, poželjo odgovarajućeg sulfunilujućeg agensa takvog kao što je arilsulfonilhalid, poželjno arilsulfonilhlorid (idealno bar dva molarna ekvivalenta) poželjno u prisustvu baze (idealno bar 2 njena molarna ekvivalenta), takve kao što je trietilamin u odgovarajućem rastvaraču.
Jedinjenja formule (VI) gde X je OR koji je C,.„ (poželjno C,-C4) poželjno primarna ili sekundarna alkoksi grupa, može da se dobije iz (VII) (gde Y =<*>C,_6(poželjno C,-C4) primarna ili sekundarna alkoksi grupa i V = P, (takav kao OEt) i agensa za uklanjanje zaštite. Jedinjenja formule (VII) gde (gde Y = C,.6(poželjno C,-C4) primarna ili sekundarna alkoksi grupa i V = P. (takav kao OEt) mogu da budu dobijena pomoću reagovanja jedinjenja formule (VIII) u prisustvu "OR. koje je odgovarajući alkoksid) (Cu- još poželjnije C,-C4) još poželjnije primarni ili sekundarni alkoksid). takav kao što je natrijum etoksid u odgovarajućem rastvaraču takvom kao što je toluen. Najpoželjnije P = X (gde X je alkoksi) pošto ovnu se izbegava vršenje transesterfikacije.
Jedinjenja formule (VIII) mogu da budu dobijena iz jedinjenja formule (IX) pomoću reakcije sa aminom NH(R<3>)(R<4>) po izboru u prisustvu suplementarne baze (na primer neke koja nijeNH(R<3>)(R<4>)) poželjno u odgovarajućem rastvaraču, takvom kao stoje toluen. "D" ujedinjenjima (VIII) i (IX) je Cl ili Br. Gde se koristi suplementarna baza to je ona koja bilo ne reaguje sa sulfonil hloridnim delom (takva kao što je metalni oksid, karbonat ili bikarbonat) bilo da reaguje sa sulfonil hloridnim delom na takav način da ovaj biva aktiviran za nukleofilni napad (na primer, tercijarni amin takav kao što je trietilamin). Amin NII(R<3>)(R<4>) može takođe da deluje kao baza, u kom slučaju poželjno više od jednog ekvivalenta je prisutno, još poželjnije oko dva ekvivalenta (ili više).
Jedinjenja formule (IX) mogu da budu dobijena iz jedinjenja (X) u prisustvu agensa za bromovanje ili hlorovanje, takvog kao što je tionil hlorid ili tionil bromid, još poželjnije u prisustvu katalizatora za halogenizaciju, još poželjnije još tionil hlorida ili tionil bromida u prisustvu dimetilformamida. Tionil hloro/bromo može takođe da deluje kao rastvarač, međutim još poželjnije reakcija se odvija u odgovarajućem drugom rastvaraču takvom kao što je toluen. U tom slučaju samo stehiomterijske količine tionil hlorida/bromida mogu da budu zahtevane, poželjno kao bar dvo molarni ekvivalenat, još poželjnije bar kao 5 molarni ekvivalenat.
Moguće je da se izvrši konverzija u četiri stupnja (X) u (VI) (još određenije (XA) u (VIA) i (XB) u (VIB) u jednom uprošćenom stupnju, bez izolovanja intermedijernog proizvoda, uz korišćenje istog rastvarača (kasnije ovde označavanog kao "uprošćeni rastvarač"). Tako gde X je alkoksi, stupnjevi (X) do (VI) mogu da budu izvedeni zajedno (uprošćeno) uz korišćenje jednog rastvarača takvog kao što je inertan organski rastvarač koji je nemešljiv sa vodom. Poželjnije se koristi ugljovodonični rastvarač (takav kao toluen, ksilen, anisol, hlorobenzen, heksan, heptan, oktan, nonan, dekan, cikloheksan, metilcikloheksan) ili etri (takvi kao što su dibutil etar, difenil etar) ili ketoni (takvi kao što su metilizobutilketon, metiletilketon) ili estri (takvi kao što su etil acetat, butil acetat) ili dimetilformamid. Još poželjnije se koristi ugljovodonični rastvarač (takav kao što je toluen, ksilen, anisol, hlorobenzen, oktan, nonan, dekan, metilcikloheksan) ili etri (takvi kao što su dibutil etar, difenil etar) ili estri (takvi kao što su etil acetat, butil acetat). I još poželjnije uprošĆen rastvarač je toluen.
Intermedijer formule (X) se dobija iz jedinjenja formule (XI) ili njegove soli u prisustvu agensa koji gradi zaštitu koji će da gradi zaštitnu grupu (P) za karboksilnu kiselinu (t.j. radi dobijanja -COP grupe). Poželjno pomenuti agens koji gradi zaštitu je agens za esterifikaciju, radi dobivanja estra karboksilne kiseline (gde, na primer, P će da bude alkoksi a agens koji gradi zaštitu će da bude alkohol), takav kao što je estar Cu6 karboksilne kiseline koji će da bude nošen kroz reakcionu shemu i biće hidrolizovan pod baznim uslovima u funkciju karboksilne kiseline jedinjenja (VI). Najpoželjnije agens za esterifikaciju je etanol. Dodatni rastvarač takav kao što je toluen može da bude odgovarajući.
Intermedijer formule (XI) se gradi iz 2-hidroksinikotinske kiseline ili njene soli u prisustvu S03(idealno bar jedan molarni ekvivalenat S03), na primer uz korišćenje S03u aprotičnom rastvaraču (na primer, nitrobenzen, nitrometan, 1,4-dioksan, dihlorometan) ili u mineralnoj kiselini kao rastvaraču (na primer, sumporna kiselina) ili u tečnoj karboksilnoj kiselini kao rastvaraču (na primer, sirćetna kiselina) ili THF ili heptan. I još poželjnije, sulfonilujući agens je oleum (rastvor S03u sumpornoj kiselini), takav kao što je'rastvor koji sadrži približno 20% do 30% oleuma.
Jedinjenja (III) se gradi pomoću reakcije intermedijera (IV) i jedinjenja (V) u prisustvu agensa za kuplovanje, takvog kao što je N,N'-karbonildiimidazol i podesnog rastvarača, takav kao što je etil acetat.
Jedinjenja opšte formule (V) se dobijaju prema postupku koji je prikazan u primeru la do lf ovde kasnije (na primer, za građenje jedinjenja VA).
Shema 2 ilustruje poželjnu realizaciju za građenje jedinjenja (VIA) gde X je alkoksi grupa (i gde tako Y u jedinjenju VIIA predstavlja X), još poželjnije C,_6primarna ili sekundarna alkoksi grupa, takva kao što je etoksi. Međutim za druge odlazeće grupe postupak sa sheme 1 može da bude primenjen.
Sa obzirom na shemu 2, intermedijer formule (VIA) se dobija iz jedinjenja formule (VIIA) pomoću uklanjanja zaštitne grupe pomoću agensa za uklanjanje zaštite, podesno pomoću sapnifikacije u prisustvu agensa za hidrolizu (kao što je definisano za shemu 1) takvog kao što je narijum hidroksid, podesno u odgovarajućem rastvaraču takvom kao što su voda i toluen.
Intermedijer formule (VIIA) se gradi iz jedinjenja formule (VIIIA) u prisustvu odgovarajućeg C,,6 alkoksida (takvog kao što je primarni ili sekundarni alkoksid), poželjno metalni alkoksid gde metal (Z) je kao što je definisano ovde napred za ZOR, takav kao što je natrijum etoksid, poželjno u odgovarajućem rastvaraču, takvom kao što je toluen ili XH, gde X je kao što je definisano ovde napred. "D" ujedinjenjima (VIIIA) i (IXA) je Cl ili Br.
Intermedijer formule (VIIIA) se gradi iz jedinjenja formule (IXA) pomoću reakcije sa N-etilpiperazinom u prisustvu baze, takve kao što je trietilamin, poželjno u odgovarajućem rastvaraču, takvom kao što je toluen.
Intermedijer formule (IXA)se gradi iz jedinjenja formule(XA)u prisustvu agensa za hlorovanje ili bromovanje kako je definisano za isti stupanj u shemi 1, najpoželjnije tionil hlorid ili bromid/dimetilformamid.
Intermedijer formule(XA)W gradi iz jedinjenja formule (XI) u prisustva agensa koji će da gradi zaštitnu grupu (P) za karboksilnu kiselinu (na primer, radi građenja -COP grupe) kao što je defnisano ovde napred. Najpoželjnije agens za esterifikaciju je etanol. Dodatni rastvarač takav kao što je toluen može da bude odgovarajući.
Intermedijer formule (XI ) se dobija iz 2-hidroksinikotinske kiseline sa sulfonilujićim agensom (kao što je definisano ovde napred), takvim kao što je 20 do 30% oleum.
Ponovo konverzija u četiri stupnja (XA) u (VIA) može da bude izvedena uprošćeno zajedno (kao što je dato ovde napred), bez izolovanja intermedijernog proizvoda, uz korišćenje istog rastvarača. Lista rastvarača koja je opisana u vezi sa shemom 1 je direktno primenljiva ovde. Najpoželjniji rastvarač je toluen.
Na primer. posle građenja jedinjenja (IXA), višak agensa za hlorovanje/bromovanje može da bude azeotropiran na azeotropnoj temperaturi pomenutog agensa i uprošćenog rastvarača. Posle građenja jedinjenja (VIIIA), HBr/HCl (na primer. HD) soli koje su nagrađene mogu da budu isprane van (u vodu) ili odfiltrirane iz reakcionog suda a preostali vodeni rastvarač se azeotropira van sa nešto uprošćenog rastvarača. U građenju jedinjenja (VIIA), ako se koristi alkoksid radi uvođenja X koji je rastvoren u rastvaraču (takvom kao što je etanol), tada ovaj rastvarač može ponovo da bude azeotropiran van sa nešto uprošćenog rastvarača pre građenja jedinjenja (VTA) radi olakšavanja izolovanja. Ako se koristi čvrsti alkoksid tada ovaj poslednji stupanj azeotropiranja se ne zahteva.
Najpoželjnije urpošćen rastvarač za neke uprošćene stupnjeve sheme 1 i naročito shema 2 i 3, je toluen.
Jedinjenje (IIIA) se gradi pomoću reakcije intermedijera (VIA) i 4-amino-l-(2-pirimidilmetil)-lH-pirazol-3-karboksamida (jedinjenje VA) u prisustvu agensa za kuplovanje, takvog kao što je l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid hidrohlorid i gde je poželjno takođe u prisustvu baze i/ili ubrazivača reakcije. U jednom primeru sistema za kuplovanje, funkcija karboksilne kiseline (VIA) se prvo sasvim aktivira uz korišćenja molarnog ekvivalenta reagensa, takvog kao što je N,N'-karbonilimidazol (kao agensa za kuplovanje) u podesnom rastvaraču, na primer etil acetat, na od približno sobne temperature do oko 80°C, što je praćeno sa reakcijom intermedijernog imidazola sa (IXA) na od oko 35 do oko 80°C. U drugom primeru, intermedijerni (VIA) može da bude kuplovan na pirazol (VA) u prisustvu 1-hidroksibenzotriazola, trietilamina i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorida.
Jedinjenje (IB) (shema 3) gde X takođe predstavlja C,_6alkoksi (poželjno primarna ili sekundarna alkoksi grupa, takva kao što je etoksi) može da bude nagrađeno na analogan način kao onaj za jedinje (IA). Reagensi i ostalo za shemu 2 su takođe direktno primenljivi za shemu 3.
Biće jasno da soli jedinjenja iz shema 1 do 3 mogu da budu nagrađena saglasno sa pronalaskom pomoću konverzije odgovarajućeg jedinjenja u njegovu so (biloin situili u posebnom stupnju). Na primer, bazne adicione soli jedinjenja formula (VI) i (XI) mogu da budu nagrađene u saglasnosti sa pronalaskom. Takođe kisela adiciona so jedinjenja formule (I) može da bude nagrađena u saglasnosti sa pronalaskom.
Radi ilustrovanja, kisele adicione soli jedinjenja formule (I) (još određenije IA i IB) mogu da budu nagrađene pomoću reagovanja jedinjenja formule (I) sa ekvimolarnom količinom ili viškom kiseline. So može tada da bude sitaložena iz rastvora i izolovana pomoću f i kraci je ili rastvarač može da bude izvučen van pomoću uobičajenih načina. Tipično soli koje mogu da budu korišćene u shemama 1 do 3 su date u PCT/IB 99/00519. Primer soli jedinjenja 1A i IB je tozilat i bezilat, po istom redosledu.
Podesne zaštitne grupe za primenu u saglasnosti sa pronalaskom mogu da budu nađene u" Protecting Groups"koje su izdao P. J. Kocienski, Thieme, New York, 1994, vidi naročito odeljak 4, strane 118-154 za karboksi zaštitne grupe; i" Protective Groups in Organic Synthesis",drugo izdanje, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991), vidi naročito odeljak 5 za karboksi zaštitne grupe.
Pronalazak će sada da bude opisan pomoću primera samo sa referencom na sledeće primere.
Primer 1
( la) Etil 3- etil- lH- pirazol- 5-karboksilat
Etanolni natrijum etoksidni rastvor"(21 %, 143 ml, 0,39 mola) se doda ukapavanjem u mešani, sa ledom hlađen rastvor dietil oksalata (59,8 ml, 0,44mola) u apsolutnom etanolu (200 ml) pod azotom i dobiveni rastvor se meša tokom 15 minuta. Tada se ukapavanjem doda butan-2-on (39 ml, 0,44 mola), kupatilo za hlađanje se ukloni i reakciona smeša se meša tokom 18 časova na sobnoj temperaturi i tada se meša na 40°C tokom 6 časova i tada se ponovo ubaci kupatilo za hlađenje. Posle ovoga ukapavanjam se doda glacijalna sirćetna kiselina (25 ml, 0,44 mola), dobiveni rastvor se meša tokom 30 minuta na 0°C i ukapavanjem se doda hidrazin hidrat (20 ml, 0,44 mola). Reakciona smeša se tada ostavi da se zagreje do sobne temperature i na ovoj se održava tokom vremenskog perioda od 18 časova, posle čega se uparava pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između dihloro metana (300 ml) i vode (100 ml), zatim se organska faza odvoji, ispere se sa vodom (2 x 100 ml), osuši se (Na2S04) i koncentruje pod sniženim pritiskom radi dobivanja jedinjenja iz naslova (66,0 g).
<5(CDC13): 1.04(3H, t), 1.16(3H, t), 2.70(2H, q), 4.36(2H, q), 6.60(1H, s).
LRMS: m/z 169 (M + l) + .
( lb) 3- etil- lH- pirazol- 5- kaiboksilna kiselina
Vodeni natrijum hidroksidni rastvor (10 M; 100 ml, 1,0 mola) se doda ukapavanjem u mešanu suspenziju jedinjenja iz naslova primeta (4a) (66,0 g, 0,39 mola) u metanolu i dobiveni rastvor se zagreva pod refluksom tokom 4 časa. Ohlađena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom do oko 200 ml, razblaži se sa vodom (200 ml) i ova smeša se ispere sa toluenom (3 x 100 ml). Dobivena vodena faza se zakiseli sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH 4 i prikupi se beli talog koji se zatim suši sa isisavanjem radi dobivanja jedinjenja iz naslova (34,1 g).
<5(DMSO d6): 1.13(3H, t), 2.56(2H, q), 6.42(1H, s).
( lc) 3- etil- 4- nitro- lH- pirazol- 5- karboksilna kiselina "
Pušljiva sumporna kiselina (17,8 ml) se doda ukapavanjem u mešanu, ledom ohlađenu pušljivu azotnu kiselinu (16,0 ml), dobiveni rastvor se zagreje do 50°C, tada se doda 3-etil-lH-pirazol-5-karboksilna kiselina u porcijama tokom 30 minuta dok se reakciona temperatura održava na ispod 60"C. Dobiveni rastvor se zagreva tokom 18 časova na 60°C, ostavi se da se ohladi i tada se sipa na led. Jeidinjenje iz naslova se dobiva u obliku braon čvrste supstancije (64%).
5(DMSO d6): 1.18(3H, t), 2.84(2H, m), 13.72(1H, s).
( Td) 3- etil- 4- nitro- 1 H- pirazol- 5- karboksamid
Rastvor jedinjenja iz naslova primera (lc) (15,4 g, 0,077 mola) u tionil hloridu (75 ml) se zagreva pod refluksom tokom tri časa i tada ohlađena reakciona smeša se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se azeotropira sa tetrahidrofuranom (2 x 50 ml) a zatim se suspenduje u tetrahidrofuran (50 ml). Tada se mešana suspenzija ohladi sa ledom i tretira sa gasovitim amonijakom tokom jednog časa. Doda se voda i dobivena smeša se upari pod sniženim pritiskom radi dobivanja čvrste supstancije koja posle sprašivanja sa vodom i sušenja pomoću usisavanja, daje jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance.
6(DMSOd6): 1.17(3H, t), 2.87(2H, t), 7.40(1H, s), 7.60 (IH, s), 7.90 (IH, s). LRMS: m/z 185
( 1 e) 5- etil- 4- nitro-1 -(2- pindilmetil)- 1 H- pirazol- 3- karboksamid
Cezjum karbonat (1,414 kg, 4,34 mola) se doda u suspenziju jedinjenja iz naslova primera (1 d)
(800 g, 4,34 mola) u acetonitrilu (5 1) i smeša se zagreje na 60°C. 2-hlorometilpiridin (664,7 g, 5,23 mola) se doda i reakcija se zagreva na 70°C tokom 7 časova, tada se doda voda (9,5 1) i reakciona smeša se ohladi na 10°C. Granulacija ove smeše daje talog koji se profiltrira i osuši radi dobijanja 3-etil-4-nitro-l-(piridin-2-il)metil-pirazol-5-karboksamida (367 g). Natrijum hlorid (1,58 kg) se doda u filtrat i rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom (4 x 1,75 1). Sjedinjeni organski ekstrakti se destiluju radi uklanjanja približno 10 1 rastvarača, tokom 35 minuta se doda toluen (5,6 1) u topao (69-76<H>C) rastvor i smeša se ostavi da se ohladi. Dobijena suspenzija se granuliše na < 10°C tokom 30 minuta, profiltrira se, čvrsta susptanca se ispere sa smešom etil acetat.toluen (50 : 50) (600 ml) i osuši se (60°C) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (624 g, 52%) u obliku svetio braon čvrste supstance.
<5(DMSO d6): 1.08(3H, t), 3.02(2H, q), 5.53(2H, s), 7.34 (2H, m), 7.65 (IH, s), 7.82 (IH, m), 7.39 (IH, s), 8.52 (IH, d). LRMS: m/z 276 (M+l) + .
( 1 f) 4- amino- 5- etil- l-( 2- piridilmetil)- lH- pirazol- 3- karboksamid ( Jedinjenje. VA)
Smeša Lindlar-ovog katalizatora (2 g) i jedinjenja iz naslova primera (1 e) (20 g, 72,7 mmola) u etanolu (160 ml) se hidrogenizuje tokom 48 časova na 345 kPa (50 psiga) i 50"C, tada se ohladi i profiltrira. Filtrat se sjedini sa IMS od ispiranja (50 ml) filterskog sloja i koncentruje se pod sniženim pritiskom do zapremine od 100 ml. Preostali etanol se ukloni pomoću destilacije, i za me ni se sa etil acetatom dok se ne dostigne pad temperature od 77°C. Ohlađena smeša se granulira na 4°C, profiltrira se i osuši se radi dobijanja jedinjenja iz naslova (13,17 g, 73%) u obliku svetio braon čvrste supstance.
<5(DMSO d6): 0,90(3H, t), 2.54(2H, q), 4.48 (2H, s), 5.31(2H, s), 6.89 (IH, d), 6.95 (IH, s), 7.11 (IH, s), 7.28 (IH, m), 7.74 (IH. m), 8.50 (IH, d) LRMS: m/z 246 (M + l)\
( 1 g) 2- hidroksi- 5- sulfonikotinska kiselina ( Jedinjenje XIA)
2-hidroksinikotinska kiselina (27 kg, 194,2 mola) se doda u porcijuma u 30% oleum (58,1 kg)
na 50°C tokom jednog časa. Ovo je izazva porast temperature do 82°C. Reakciona smeša se zatim zagreje do 140°C. Posle održavanje ove temperature tokom 12 časova reaktorski sadržaj se ohladi na 15°C i profiltrira se. Filterski kolač se tada ponovo suspenduje sa acetonom (33 kg) na sobnoj temperaturi, profiltrira se i osuši se radi dobijanja jedinjenja iz naslova (35,3 kg, 83%) u obliku bele čvrste supstance koja se razlaže na 273°C.
5(DMSO d6): 7,93(1H, d), 8.42(1H. d), 8.42 (IH, d). m/z (Nađeno: 220 [M+l] + , 100%. C6H6N06S zahteva 220).
( 1 h) Etil 2- hidroksi- 5- sulfonikotinoat ( Jedinjenje XA)
2-hidroksi-5-sulfonikotinska kiselina (XIA) (500 g, 2,28 mola) se rastvori u etanolu (2,5 1) uz mešanje i zagreje se na 80°C. Posle 30 minuta odestiluje se 0,5 1 rastvarača, tada se doda sveži etanol (0,5 1) i ponovo se sve zagreje na 80°C. Posle sledećih 60 minuta odestiluje se 1,0 1 rastvarača tada se doda sveži etanol (1,0 1) i ponovo se sve zagreje na 80°C. Posle sledećih 60 minuta odestiluje se 1,0 1 rastvarača, reakcija se ohladi na 22°C i meša se tokom 16 časova. Staloženi proizvod se profiltrira, ispere se sa etanolom (0,5 1) i osuši se na 50°C pod vakuumom radi dobivanja jedinjenja iz naslova (416 g, 74%) u obliku bele čvrste supstance.
Razlaže se na 237°C.
<5(DMSOd6): 1.25(3H, t), 4.19(2H, q), 7.66 (IH, d), 8.13(1H, d). m/z (Nađeno: 248 [M + H], 100%. C8H10NO6S zahteva 248).
( 1 i) Etil 2- hloro- 5- hlorosulfonilnikotinoat ( Jedinjenje IXA)
Etil 2-hidroksi-5-sulfonikotinoat (XA) (24,7 g, 0,1 mola) se suspenduje u tionil hlorid (238 g, 2,0 mola) i dimetilformamid (1,0 ml) uz mešanje. Reakciona smeša se tada refluksira tokom 2,5 časa. Glavnina tionil hlorida se ukloni pod vakuumom dok se preostali tionil hlorid uklanja sa toluenskim azeotropom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (30,7 g, 108%) u obliku žutog ulja.
<5 (CDCL,): 1.46 (3H, t), 4.50 (2H. q). 8.72 (IH, d), 9.09 (IH, d). Ovo jedinjenje se koristi direktno u sledećem stupnju.
( 1 j) Etil 2- hloro- 5-( 4- etil- l- piperazinilsulfonil) nikotinoat ( Jedinjenje VIIIA)
Sirovi etil 2-hloro-5-hlorosulfonikotinoat (IXA) (30,7 g, 0,1 mola predpostavljeno) se rastvori u etil acetat (150 ml) uz mešanje i tada se ohladi sa ledom. U ovo se doda rastvor N-etilpiperazina (11,4 g, 0,1 mola) i trietilamina (22.5 g. 0.22 mola) u etil acetatu (50 ml) pažljivo tokom 30 minuta, uz održavanje unutrašnje temperature na ispod 10°C. Pošto se završi dodavanje reakcija se ostavlja da se zagreje do 22°C i meša se tokom jednog časa. Čvrsta supstanca se ođfiltrira i preostali filtrat se koncentruje pod vakuumom radi dobivanja sirovog jedinjenja iz naslova (31,7 g, 103%) u obliku žute gume.
<5(CDC13): 1.10(3H, t), 1.42(3H, m), 2.50(2H, m), 2.60(4H, m), 3.19(4H, m), 4.43(2H, q), 8.40(1H, d), 8.80(1H, d). m/z (Nađeno: 362 [M + H]\ 100%. C14H21C1N304S zahteva 362).
( 1 k) Etil 2- etoksi- 5-( 4- etil- l- piperazinilsulfonil)nikotinoat (Jedin jenje VIIA X = OEt)
Rastvor etil 2-hloro-5-(4-etil-l-piperazinilsulfonil)nikotinoata (VIIIA) (36,1 g, 0,1 mola) uetanolu (180 ml) se ohladi na 10°C uz mešanje. Natrijum etoksid (10,2 g, 0,15 mola) se doda pomoću ukapavanja. uz održavanje temperature na ispod 20°C. Reakciona smeša se tada meša na sobnoj temperaturi tokom 18 časova. Talog se ođfiltrira i doda se voda (180 ml) u filtrat. Filtrat se tada zagreva na 40°C tokom jednog časa. Etanol (180 ml) se tada odestiluje na atmosferskom pritisku i preostali vodeni rastvor se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Staloženi proizvod se tada ođfiltrira, ispere se sa vodom i osuši se na vakuumu na 50°C radi dobijanja jedinjenja iz naslova (12,6 g, 34%) u obliku svetio braon čvrste supstance. T. t. 66-68°C.
<5(CDC13): 1.04(3H, t), 1.39(3H, t), 1.45(3H, t), 2.41(2H, q), 2.52(4H, m), 3.08(4H, m), 4.38(2H, q), 2.57(2H, q), 8.38(1H, d), 8.61(1H, d). m/z (Nađeno: 372 [M + Hl + , 100%. C16H26N30,S zahteva 372).
( 1 1) 2- etoksi- 5-( 4- etil- l- piperazinilsulfonil) nikotinska kiselina ( Jedinjenje VIA; X = OEt)
Etil 2-etoksi-5-(4-etil-l-piperazinilsulfonil)niktinoat (VIIA) (10,2 g, 0,0275 mola) se rastvori u toluenu (50 ml) i u ovo se doda rastvor natrijum hidroksida (1,1 g, 0,0275 mola) u vodi (20 ml). Ova dvofazna smeša se tada meša snažno na sobnoj temperaturi preko noći. Vodena faza se odvoji i podesi se na pH = 5,6 pomoću dodavanja koncenrovane hlorovodonične kiseline. Staloženi proizvod se suspenduje sa ledom radi hlađenja tokom 15 minuta, profiltrira se, ispere se sa vodom i osuši se pod vakuumom na 50°C radi dobijanja jedinjenja iz naslova u obliku bezbojne bele čvrste supstance. T.t. 206-207°C.
<5(CDC13): 1.25(3H, t), 1.39(3H, t), 2.82(2H, q), 3.03(4H, m),'3.25(4H, m), 4.50(2H, q), 8.25(IH, d), 8.56(1H, d). m/z (Nađeno: 344 [M + HJ + , 100%. C14H22N305S zahteva 344).
Ovaj stupanj (1 1) je već dat u preparatu 23 PCT/IB 99/00519 (koji je ovde-ubačen pomoću reference) a dobijeni prinos je bio 88%.
( 1 m) N-[ 3- karbamoil- 5- etil- l-( 2- pipiridilmetil)-lH- pirazol- 4- iH-. 2- etoksi- 5-( 4- etil- l-piperazinilsulfoniDnikotinamid ( Jedinjenje IIIA; X = OEt)
2-etoksi-5-(4-etil-l-piperazinilsulfonil)nikotinska kiselina (VIA) (0,875 kg, 2,55 mola) a zatim i etil acetat (7 , 8 ml/g) se šaržira u reakcioni sud a zatim se odestiluje 2 ml/g na atmsof'erskom pritisku radi obezbeđivanja da reakcioni sistem bude suv. Suspenzija se ohladi do sobne temperature pod atmosferom azota i u jednoj porciji se doda karbonildiimidazol (0,43 kg, 2.65 mola). Suspenzija se zagreje na 35"C i drži se na ovoj temperaturi tokom jednog časa. Reakcija se zatim zagreje na 45-50°C i drži se na toj temperaturi tokom sledećih pola časa. Reakcija se tada zagreva na refluksu tokom jednog časa. Posle potvrde da je reakcija završena, reakcija se ohladi na 45-50"C pod azotom i u jednoj porciji se šaržira amino-5-etil-l-(2-piridilmetil)-lH-pirazol-3-karboksamid (VA) (0,59 kg, 2,242 mola) pre vraćanja na refluks i posle čega se 1 ml/g odestiluje na atmsof'erskom pritisku. Reakcija se meša na refluksu tokom 16 časova. Reakcija se ohladi na 10-15"C i granuliše se tokom jednog časa. Reakciona suspenzija se profiltrira i ispere se (etil acetat) i osuši se na vakuumu na 50°C radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1,25 kg. 90.7%) u obliku bele čvrste supstance. T.t. 178-179°C.
<5(CDCU): 1.04(3H. t), 1.06(3H, t), 1.59(3H. t), 2.40(2H, q), 2.50(4H, m), 2.90(2H. q). 3.08(4H, m). 4.78(2H, q), 5.35(1H, s). 5.48(2H, s), 6.68(1H, s), 6.92(1H, d), 7.22(1H, m). 7.65(1H, m), 8.58(1H, d), 8.64(1H, d), 8.83(1H. d). m/z (Nađeno: 571 LM + H] + , 100%. C:fiH35Ng05S zahteva 571).
(lnH-{6-etoksi-5-[3-etil-6.7-dihidro-7-okso-2-(2- piridilmetil)- 2H- pirazolo[ 4. 3- d1pirimidin- 5- il1-3- piridilsulfonil}-1 -etilpi perazin ( Jedinjenje IIA;X = OEt)
Kalijum etoksidni rastvor (86 g, 0,25 mola, 24% m/m u etanolu) se šaržira u posudu i doda se etanol (235 ml). Etil acetat (10,8 g) se doda u reakcionu smešu na uslovima ambijenta. N-[3-karbamoil-5-etil-l-(2-piridilmetil)-lH-pirazol-4-il]-2-etoksi-5-(4-etil-l-piperazinilsulfonil)nikotinamid (IIIA)(70 g, 0,122 mola) se doda u jednoj porciji u smešu rastvarača i reakcija se meša na uslovima ambijenta. Reakciona smeša se zagreje u zaptivenoj posudi do temperature od 120"C, čime se proizvodi unutrašnji pritisak od približno 50-60 psiga, pritisak se podigne do 80 psiga pomoću primene pritiska azota i reakcija se meša tokom osam časova. Reakcija se ohladi posle osam časova i etanol se ukloni pomoću destilacije na atmosferskim uslovima do zapremine od približno 720 ml (3 ml/g). Etil acetat (840 ml) se doda u etanolni rastvor i tada se redukuje pod uslovima za atmosfersku destilaciju do zapremine od 1920 ml (8 ml/g). Doda se razblažena vodena hlorovodonična kiselina radi podešavanja pH vrednosti reakcione smeše na vrednost od oko pH = 13 do pPI = 8. Ovo se izvede tokom 30 minuta. Smeša se meša tokom pet minuta, zagreje se na 50°C i faze se razdvoje. Voda (140 ml) se doda u etil acetatni sloj, meša se, zagreje se do 50°C i faze se razdvoje. Etil acetatna faza se ohladi od 50"C do 0-5"C tokom dva časa i meša se tokom sledećeg časa, čvrsta supstanca se profiltrira i ispere se sa etil acetatom (3) 0-5°C i osuši se pod vakuumom na 60°C radi dobijanja jedinjenja iz naslova (83%) u obliku bele čvrste supstance. T.t. 178-180<H>C.
o(CDCl3): 1.02(3H, t), 1.30(3H, t), 1.58(3H, t), 2.41(2H. q). 2.55(4H, m). 3.04(2H, q), 3.10(4H. m). 4.75(2H, q), 5.69(2H, s), 7.10(1H, cl), 7.22(lli, m), 7.63(1H, m). 8.57(IH, d), 8.63(11-1. d), 9.02(11-1, d). m/z (Nađeno: 553 [M + H]\ 100%. C2(-,H32N804S zahteva 553).
( lp) l- etil- 4-{ 5- r3- etil- 6, 7- dihidro- 7- okso- 2-( 2- piridilmetil)- 2H- pirazolof4, 3- dlpirirnidin- 5- iri- 6-( 2- metoksietoksi)- 3- piridilsulfonil}piperaz in ( Jedinjenje IA iz jedinjenja IIA; X = OEt)
4-{6-etoksi-5-[3-etil-6.7-dihidro-7-okso-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonit}-1 -etiipiperazin (100 g, 0,18 mola) se doda u jednoj porciji u 2-metoksietanol (600 ml) i reakcija se meša na uslovima ambijenta tokom 30 minuta radi dobijanja heterogene smeše. U smešu se doda 2-metoksietil acetat (42,8 g, 0,36 mola). Kalijum terc-bmoksid (30,52 g, 0,27 mola) se doda u jednoj porciji u mešanu reakcionu smešu, nađeno je da ovo proizvodi egzotenmost od 20-30"C. Reakcija se meša do dobivanja stabilne temperature. Reakciona smeša se zagreje do temperature refluksa (115-125°C) i održava se na ovoj temperaturi tokom 15 minuta. Temperatura refluksa treba da bude 123-125°C, ako nije, potrebno je odestilovati rastvarač dok se ne postigne temperatura u ovoj oblasti i temperatura refluksa se dalje održava tokom 4 časa. Reakcija se tada ohladi na 60°C i preostali rastvarač se ukloni pomoću destilacije pod vakuumom do zapremine od 3 ml/g. Viskozni rastvor se meša i ohladi se do temperature ambijenta. Voda (533 ml) se doda u viskozni rastvor i ovaj se meša radi dobijanja homogenog rastvora. Voda (266 ml) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (25,82 g) se predhodno izmešaju i dodaju tokom jednog časa radi podešavanja vrednosti pH reakcione smeše na oko od pH=13do pH = 8. Smeša se ohladi od sobne temperature do 0-5°C i meša se tokom sledećeg časa. čvrsta supstanca se ođfiltrira, ispere se sa vodom (200 ml) i osuši se na vakuumu na 60°C radi dobijanja jedinjenja iz naslova (98,12 g, 92,7%) u obliku bele čvrste supstance. T.t. 157-158°C.
5(CDC13): 1.02C3H, t). 1.30(3H, t), 2.40(2H, q), 2.55(4H, m), 3.03(2H, q), 3.12(4H, m), 3.55 (3H, s), 3.85(2H, m). 4.77(2H. m), 5.66(2H, s), 7.10(1H, d), 7.21(1H, m), 7.63(1H, m), 8.57(1H, d), 8.62(1H. d), 8.97(1H, d). m/z (Nađeno: 583 [M + H] + , 100%. C27H35N805S zahteva 583).
Primer 2
l-etil-4-{5-r3-etil-6.7- dihidro- 7- okso- 2-( 2- piridilmetil)-2H- pirazolof4. 3- d| pirimidin- 5- il|- 6-( 2-
metoksietoksi)-3- piridilsulfonil} pi perazin ( IA) iz NT3- karbamoil- 5- etil- l-( 2- piridilmetil)- lH-pirazol- 4-il 1- 2-etoksi-5-(4-etil-l-pi perazinilsulfonil)nikotinamida (Jedinjenje I IIA, X = OEt)
N-[3-karbamoil-5-etil - l-(2-piridi!metil) -1 H-pirazol-4-ilJ-2-etoksi-5-(4-etiI -1 - piperazinilsulfonil)nikotinamid (Jedinjenje IIIA) (11,41 g, 0,02 mola) se doda pod azotom u jednoj porciji u 2-metoksietanol (45 ml) i reakcija se meša na uslovima ambijenta tokom 10 minuta. U smešu se tada doda etil pivalat (6,5 g, 0,05 mola) koji je ispran sa 2-metoksietanolom (5 ml). Kalijum terc-butoksiđ (5,4 g, 0,048 mola) se doda u porcijama tokom 10 minuta u mešanu reakcionu smešu, nađeno je da ovo proizvodi egzotemnost od 20-50"C. Reakcija se meša do dobivanja stabilne temperature. Reakciona smeša je bistar svetio žuti rastvor. Reakciona smeša se zagreje temperature refluksa (115-125"C) i održava se na ovoj temperaturi tokom pet časova. Preostali rastvarač se ukloni pomoću destilacije pod vakuumom do zapremine od 2 ml/g. Viskozni rastvor se meša i ohladi se do temperature ambijenta. Voda (70 ml, 6 ml/g) se doda u viskozni rastvor i ovaj se meša radi dobijanja homogenog rastvora. Razblaženi vodeni rastvor hlorovodonične kiseline se doda radi podešavanja vrednosti pH reakcione smeše od oko pH = 13 do pH = 8. Ovo se vrši sporo tokom jednog časa. Suspenzija staloženog proizvoda se ohladi sa ledom i granuliše se tokom jednog časa, profiltrira se, ispere se sa vodom i osuši se na vakuumu na 50°C radi dobijanja jedinjenja iz naslova (9,7 g, 83,3%) u obliku bele čvrste supstance. T.t. 157-158°C.
<5(CDC13): 1.02(3H, t), 1.30(3H, t), 2.40(2H, q), 2.55(4H, m), 3.03(2H, q), 3.12(4H, m), 3.55 (3H, s), 3.85(2H, m), 4.77(2H, m), 5.66(2H, s), 7.10(1H, d), 7.21(1H, m), 7.63(1H, m), 8.57(1H, d), 8.62(1H, d), 8.97(1H. d). m/z (Nađeno: 583 [M + Hp, 100%. C,7H35Ng05S zahteva 583).
Gornja reakcija može takođe da bude ponovljena sa različitim agensima za hvatanje hidroksida. Ako etil pivalat (2,5 molarnih ekvivalenata) se zameni sa 2-metoksietilacetatom (2,5 molarnih ekvivalcnata) ili sa 2-metoksipivalatom (2,5 molarna ekvivalenta) dobijeni prinos je bio 76,3% i 84,8%, po istom redosledu.
Primer 3
l-etil-4-{ 5- r3- etil- 6. 7- dihidro- 7- okso- 2-( 2- piridilmetil)-2H- pirazolor4, 3- dlDirimidin- 5- ill- 6-( 2-
metoksietoksi)- 3- piridilsulfonil} piperazin ( Jedinjenje IA) iz N- r3- karbamoil- 5- etil- l-( 2- piridil-
metil)- lH- pirazol- 4- il1- 2- etoksi- 5-( 4- etil- l- piperazinilsulfonil) nikotinamida ( Jedinjenje IIIA,
X = OEQ
N-[3-karbamoil-5-etil-l-(2-piridilmetil)-lH-pirazol-4-il]-2-etoksi-5-(4-etil-l-piperazinilsulfonil)nikotinamid (Jedinjenje IIIA) (500 g, 0,876 mola) se doda pod azotom u jednoj porciji u 2-metoksietanol (2,5 1, 5 ml/g) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Kalijum terc-butoksid (236 g, 2,103 mola) se doda u porcijama tokom 10 minuta u mešanu reakcionu smešu, nađeno je da ovo proizvodi egzotemnost od 20-50°C. Reakcija se meša do dobivanja stabilne temperature. Reakciona smeša je bistar svetio žuti rastvor. Tada se doda etil pivalat (285 g, 2,190 mola) koji je ispran sa 2-metoksietanolom (0,3 1). Reakciona smeša se zagreje do temperature refluksa (115-125°C) i održava se na ovoj temperaturi tokom šest časova. Preostali rastvarač se ukloni pomoću destilacije pod vakuumom u zapremini od 2 ml/g. Viskozni rastvor se meša i ohladi se do temperature ambijenta. Voda ( 31, 6 ml/g) se doda u viskozni rastvor i ovaj se meša radi dobijanja homogenog rastvora. Razblaženi vodeni rastvor hlorovodonične kiseline se doda radi podešavanja vrednosti pH reakcione smeše od oko pH = 13 do pH = 8. Ovo se vrši sporo tokom jednog časa. Tada se doda metilizobutilketon (3 1) i smeša se zagreje na 55°C. Gornji vodeni sloj se odvoji dok preostali organski sloj se ispere sa toplom vodom (500 ml). Organski sloj se uzme i 1 L se odestiluje van pod vakuumom. Preostali rastvor se ohladi do 50<H>C, dobijeni talog se granuliše tokom jednog časa, profiltrira se, ispere se sa metilizobutilketonom (1 1) i osuši se pod vakuumom na 50°C radi dobijanja jedinjenja iz naslova (400,3 g, 78,4%) u obliku bele čvrste supstance. T.t. 157-158°C.
<5(CDC13): 1.02(3H, t), 1.30(3H, t), 2.40(2H, q), 2.55(411, m), 3.03(2H, o,), 3.12(4H, m). 3.55 (3H, s), 3.85(2H, m), 4.77(2H, m), 5.66(2H, s), 7.10(1H, d), 7.21(1H, m), 7.63(11-1, m),
8.57(1H, d), 8.62(1H, d), 8.97(1H, d). m/z (Nađeno: 583 [M + H] + , 100%. C27H35Ns05S' zahteva 583).
Primer 4
2- etoksi- 5-( 4- etil- l- piperazinilsulfonil) nikotinska kiselina ( Jedinjenje VIA) - Uprošćen postupak
u toluenu iz , 2- hidroksi- 5- sulfonilnikotinoata ( Jedinjenje XA, X = OEf)
U naročito poželjnoj realizaciji pronalaska, jedinjenje XA se gradi pomoću uprošćenog (skraćenog) postupka čime se dalje smanjuje celokupan broj stupnjeva radi dobijanja jedinjenja IA iz komercijalno dostupnih polaznih materija.
Etil 2-hidroksi-5-sulfonikotionoat (XA) (441,5 g, 1,79 mola) se rastvori u toluenu (1,77 I) i tada
se dodaju tionil hlorid (1,06 kg, 8,93 mola) i dimetilformamid (71,3 ml). Mešana suspenzija se tada zagreva na refluksu tokom tri časa radi dobijanja žutog rastvora. Tionil hlorid (2,87 1) se tada odestiluje sa neprekidnim zamenjivanjem sa toleunom (2,15 1). Svetio žuti rastvor se tada ohladi na 10°C i mešani rastvor N-etilpiperazina (198,9 g, 1,66 mola) i trietilamina (392,2 g, 3,88 mola) u toluenu (700 ml) se doda pomoću ukapavanja tokom 90 minuta uz održavanje reakcione smeše na ispod 10°C. Reakcija se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 časova, tada se ispere sa vodom (2 x 700 ml) i sa slanim rastvorom (2 x 350 ml). Toluenska faza se azeotropno osuši pomoću izdavajanja 1750 ml destilata koji se zamenjuje neprekidno sa suvim toluenom (1750 ml). Preostali braon rastvor se ohladi do 10°C i doda se natrijum etoksid (178,0 g) pomoću ukapavanja uz održavanje temperature na ispod 10°C. Reakcija se tada meša na 10°C tokom jednog časa, tada se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša se tokom 18 časova.
Natrijum hidroksid (34,9 g) koji je rastvoren u vodi (1,5 1) se tada doda u toluensku smešu i dvofazna smeša se jako meša tokom 18 časova na 40°C. Jednom ohlađena do sobne temperature, vodena faza se odvoji. U ovu fazu se doda koncentrovana kiselina do pH = 3 koja taloži svetio braon čvrstu supstancu koja se granuliše tokom dva časa uz hlađenje sa ledom. Talog se profiltrira, ispere se sa vodom (300 ml) i osuši se pod vakuumom na 50°C radi dobijanja jedinjenja iz naslova (338,4 g, 57,4%) u obliku bezbojne čvrste supstance. T.t. 206-207°C.
<5(CDC13): 1.25(3H, t), 1.39(3H, t), 2.82(2H, q), 3.03(4H, m), 3.25(4H, m), 4.50(2H, q), 8.25(1H, d), 8.56(1H, d). m/z (Nađeno: 344 [M + H] + , 100%. C14H32N305S zahteva 344).
Primer 5
( 5 a) N- r3- karbamoil- 5- etil-( 2- piridilmetil)- lH- pirazol- 4- il|- 5-( 4- etil- l- piperazinilsulfonil)-2-(2-
metoksietoksijnikotinamid ( Jedinjenje IVA)
5-(4-etil-l-piperazinilsulfonil)-2-(2-metoksi)nikotinska kiselina (37,3 g, 0,1 mola) se dobija iz slobodne baze preparata 29 iz PCT/IB 99/00519 i šaržira posle čega se šaržira etil acetat (7 1,
8 ml/g) u reakcioni sud i 2 ml/g etil acetata se odestiluje na atmosferskom pritisku radi obezbeđivanja da reakcioni sistem bude suv. Suspenzija se ohladi do sobne temperature pod atmosferom azota i u jednoj porciji se doda karbonildiimidazol (16,87 g, 0,104 mola). Suspenzija se zagreje na 35°C i drži se tokom 30 minuta. Reakcija se dalje zagreje na 45-50"C i drži se daljih 30 minuta. Reakcija se tada zagreje do refluksa. meša se na refluksu tokom jednog časa Pošto se potvrdi daje završeno građenje imidazolida reakcija se ohladi do 40-43°C pod azotom i 4-amino-5-etil-l-(2-pindilmetil)-lH-pirazol-3-karboksamid (preparat 40 iz PCT/IB 99/00519; 0,59 kg, 2,42 mola) se tada šaržira u jednoj porciji pre nego se vrati na rafluks i posle žega se odestiluje 1 ml/g na atmosferskom pritisku. Reakcija se meša na refluksu tokom 20 časova. Reakcija se upari radi dobijanja ulja koje kristališe pri stajanju tokom noći. Dobijena čvrsta supstanca se rastvori u 5 ml/g dihlorometana i ispere se sa 5 ml/g vode. Organski sloj se upari radi dobijanja jedinjenja iz naslova (42 g, 70% prinos) u obliku bele čvrste kristalne supstance.T.t. 145-148°C.
<5(CDC13): 1.02(3H, t), 1.07(3H, t), 1.64(3H, s), 2.39(2H, q), 2.51(4H, t), 2.85(2H. q), 3.09(3H, t), 3.40(3H, s), 3.95(2H, t), 4.85(2H, t), 5.34(1H, s), 5.47(2H, s), 6.68(1H. s). 6.90(1H, d), 7.23(1H, m), 7.65(1H, m), 8.58(1H, cl). 8.64(1H, d), 8.83(1H, d), 10.48(1H, s).
m/z (Nađeno: 600.9 [M + H] + , 100%. C27H36Ng06S zahteva 600.7).
(5 b) l-etil-4-{5-[3-etil-6.7-dihi dro- 7- okso- 2-( 2- piridilmetil)- 2H- pirazoloI4, 3- dlpirimidin- 5- ill- l, 2-
dihidro- 6-( 2- metoksietoksi)- 3- piridilsulfonil}pi perazin ( Jedinjenje IA)
N-[3-karbamoil-5-etil-(2-piridilmetiI)-lH-pirazol-4-ilJ-5-(4-etil-l-piperazinilsulfonil)-2-(2-metoksietoksijnikotinamid (4,1 g, 6,8 mmola) se šaržira a zatim se šaržiraju 3-metil-3-pentanol (21 ml, 5ml/g), kalijum terc-butoksid (1,5 g, 13,6 mmola) i metoksietil pivalat (2,18 g, 13,6 mmola) u cilju da se nagradi rastvor i tada se sve zagreje do refluksa. Posle 20 časova na refluksu tečna hromatografija na uzorku pokazuje da 70% jedinjenja iz naslova je nagrađeno (što se slaže sa standardnom referencom za jedinjenja iz naslova koja je potvrđena pomoću LCMS)
(Nađeno: 582,96, 100% C27H34Ng05S zahteva 582.69).
Primer 6
( 6 a) 5- etil-l-metiI- 4- nitro- lH- pirazol-3-karboksamid
Suspenzija 3-etil-4-nitro-l H-pirazol-5-karboksamida (100 g, 0,54 mola) u acetonu (1 1) na sobnoj temperaturi se tretira sa kalijum karbonatom (150 g, 1,08 mola) u vodi (0,7 1) radi građenja žutog rastvora. Rastvor se tada tretira sa metil jodidom (37 ml, 0,58 mola) i reakcija se ostavi da se meša tokom oko 48 časova. Reakcija se filtrira i tečni slojevi se razdvoje uz odbacivanje vodenog sloja i koncentrovanje organske faze radi taloženja čvrse supstance. Suspenzija se ohladi, granuliše se, profiltrira se i ispere se'sa acetonom (100 ml). Dobijena čvrsta supstanca se osuši pod vakuinom radi dobijanja bele čvrste supstance, 47,5 g, 39%. T.t..= 188°C.
5(DMSO-d6): 1.19(3H, t). 2.95(2H, q), 3.85(3H, s). 8.31(2H, s, br). m/z =199 [M + H)<1>, C7H10N4O3zahteva 198.18.
( 6 b) 4- amino- 5- etil- l- metil- 4- nitro- lH- pirazol- 3- karboksamid ( Jedinjenje VB)
5-etil-l-metil-4-nitro-lH-pirazol-3-karboksamid (1,0 kg, 5,05 mola) se doda u IMS (15 1) i smeša se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi na 55 psiga tokom noći preko 5% Pd/C (15% m/m). Katalizator se ođfiltrira i filtrat se upari radi dobivanja čvrste supstancije koja se suspenduje u iso-propil alkohol (750 ml), zagreva se na refluksu, ohladi se do sobne temperature, profiltrira se i ispere se sa izo-propil alkoholom (11). Čvrsta supstanca se osuši na vakuumu preko noći radi dobijanja 529 g, 84,5% bezbojne do roze čvrste supstance. T.t. = 155°C.
<5(CDC13): 1.19(3H, t), 2.60(2H, q), 3.76(3H, d), 3.96(2H, s), 5.27(1H, s), 6.55(1H, s).
m/z=169 [M + H]\ C7H,2N40 zahteva 168.2.
( 6 c) N-( 3- karbamoil- 5- etil- l- metil - lH-pirazol- 4- il )- 2- etoksi- 5-( 4- etil- l-piperazinilsulfoniOnikotinarriid ( Jednjenje IIIB)
2-etoksi-5-(4-etil-l-piperazinilsulfonil)nikotinska kiselina (17,3 g, 0,05 mola) se šaržira u reakcioni sud a zatim se šaržira i etil acetat (137 ml) i 2 ml/g se odestiluje na atmosferskom pritisku radi osiguravanja da sistem bude suv. Suspenzija se ohladi do sobne temperature pod atmosferom azota i 1,1-karbonildiimidazol (8,51 g, 52,0 mmola) se doda u jednoj porciji. Suspenzija se zagreje do 35°C i drži se na ovoj temperaturi tokom pola časa. Reakcija se zagreje do 45-50°C i drži se na ovoj temperaturi tokom sledećih 30 minuta. Reakcija se tada zagreje do refluksa, meša se na refluksu tokom pola časa. Posle potvrde da je završena reakcija građenja imidazolida reakcija se ohladi na 40-43°C pod azotom i 4-amino-5-etil-l-metil-lH-pirazol-3-karboksamid (7,98 g, 47,5 mmola) se šaržira u jednoj porciji pre vraćanja na refluks. Daljih 1 ml/g se odestiluje na atmosferskom pritisku. Reakcija se meša na refluksu tokom šest časova. Reakciona suspenzija se ohladi i granuliše se na 10-15°C tokom jednog časa, profiltrira se i ispere se sa 1,5 ml/g (2% vode u etil acetatu). Čvrsta supstanca se osuši na vakuumu preko noći na 50°C radi dobijanja 21,2 g, 90,5% bele kristalne čvrste supstance. T.t. = 180°C.
<5(CDCI3): 1.04(3H, t), 1.24(3H, t), 1.59(3H, t), 2.42(2H, q), 2.54(4H, t), 2.91(2H, q), 3.12(41-1, t), 3.88(3H, s), 4.79(2H, q), 5.38(1H, s), 6.67(1H, s), 8.66(1H, m), 8.86(1H, m), 10.56(1H, s). m/z=493.2 [M + H] + , 100%. C21H3,N705S zahteva 493.5).
( 6 d) ( R)- l- etil- 4- r3-( 3- etil- 6. 7- dihidro- 2- metil- 7- okso- 2H- pirazolor4. 3- d| pirimidin- 5- il)- 2-( 2-
metoksi- l- metiletoksi)- 5- piridilsulfoniU piperazin besilatna so ( Jedinjenje IB)
N-(3-karbamoil-5-etil-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-etoksi-5-(4-etil-l-piperazinilsul foni Ijnikotinamid (20 g, 40,5 mmola) i (R)-2-hidroksi-3-metoksi-propan (200 ml) se mešaju u reakcionom sudu pod azotom na sobnoj temperaturi. Kalijum terc-butoksid (10,9 g, 97.2 mmola) se doda u porcijama tokom dva minuta. Etil pivalat (15,4 ml, 0,1 mola) se doda i reakcija se zagreje na 120°C. Rastvarač se neprekidno destiluje dok još etil pivalata (0,3 mola) i (R)-hidroksi-3-metoksipropana se dodaju radi održavanja zapremine rastvarača na 200 ml. Posle približno devet časova reakcija se ohladi do sobne temperature i razblaži se sa CH2C12(200 ml). pH se podesi na 8 sa sporim dodavanjem 6M HC1 (vodeni rastvor). U dobijenu suspenziju se doda voda (200 ml) i organska faza se odvoji. Vodena faza se ekstrahuje sa C2C12(2 x 150 ml) i sjedinjene organske faze se prenesu u posebnu posudu. Isparljivi organski rastvarač se izvuče i zameni se sa etil metil ketonom (200 ml) i tada se održava na 50°C tokom 30 minuta. U ovaj rastvor se doda benzen sulfonska kiselina (7,7 g, 48.6 mmola) kao rastvor u etil metil ketonu (80 ml) pomoću ukapavanja, Reakcija se meša na 80"C tokom 90 minuta pre nego što se etil metil keton (200 ml) odestiluje. Dobijena suspenzija se ohladi do sobne temperature i granuliše se preko noći. Filtriranje, ispiranje sa ledom ohlađenim etil metil ketonom (50 ml) i sušenje pod vakuumom daje (R)-l-etil-4-(3-(3-etil-6,7-dihidro-2-metil-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-2-(2-metoksi-l-metiletoksi)-5-piridilsulfoniljpiperazin besilatnu so, 24,0 g, 79% u obliku svetio žute čvrste supstance. T.t. = 212-214°C.
5(CDC10: 1.16(3H, t), 1.25(3H, t). 1.31(3H, d), 2.77(2H, m), 2.93(2H, m), 3.15(4Fi, m), 3.25(3H, s), 3.54(4H, m), 4.82(2H, d), 4.02(3H, s), 5.44(1H, m), 7.28(3H, m), 7.57(2H, m), 8.36(1H, m), 8.71(1H, m), 9.22(1H, s, br). 11.57(1H, s, br). m/z nađeno: 517.91 |M + H] + , C23H,3N7OsSzahteva 519.63, fragmentna so u slobodnoj bazi u MS).
Tako prinos konačnog proizvoda (IA) kada se koristi agens za hvatanje hidroksida je veoma dobar. Dalje u saglasnosti sa poželjnom realizacijom pronalaska materijal koji je podesan za kliničku primenu može da bude obezbeđen direktno.
Dodatno, saglasno sa pronalaskom, intermedijerna jedinjenja VII i VI (još određenije VIIA, VIA i VIIB, VIB) mogu da budu dobijena iz komrecijalno dostupnih polaznih materija (2-hidroksi nikotinska kiselina) u boljem prinosu nego u odgovarajućoj reakcionoj sekvenci u PCT/IB 99/00519. Na primer, jedinjenje VII (gde P i X su OEt) se dobija u prinosu od 14.5% u preparatu 18 iz PCT/IB 99/00519 (na primer, iz reakcione sekvence preparata 1, 3, 5, 7 i 18) dok isto jedinjenje se dobija u prinosu od 23% saglasno sa predmetnim pronalaskom (vidi primere lg do lk). Još poželjnije čitava ili deo reakcione sekvence za građenje jedinjenja VII i VI može da bude izveden zajedno saglasno sa pronalaskom radi dobijanja čak boljeg prinosa. Tako jedinjenje VI (gde X je OEt) se dobija u prinosu od 35% (vidi primer 4 ovde). Dalje, reakciona shema predmetnog pronalaska je bezbednija i jeftinija za izvođenje, i u slučaju uprošćenog postupka takođe obhvata manje stupnjeva (i vreme za realizaciju postupka).
U poželjnom aspektu jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) se debijaju iz nikotinske kiseline saglasno sa shemama 1 do 3.
Tako, u poželjnom aspektu pronalaska obezbeđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (I),
(IA) i (IB) koji odpočinje sa reagovanjem 2-hidroksinikotinske kiseline ili njene soli u prisustvu S03u rastvaraču radi dobijanja jedinjenja formule (XI).

Claims (29)

1. Postupak za dobivanje jedinjanja formula (I): gde R je Cldo C6alkil grupa koja je po izboru supstituisana sa jednim ili dva supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C3do C5alkil, OH, C{ do C4alkoksi, benziloksi, NR<5>R<6>, fenil, furanil i piridinil; C3do C6cikloalkil; l-( Cl do C4alkil) piperidinil; tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil i gde pomenute Q do C6alkil ili pomenute Ctdo C4alkoksi grupe su po izboru supstituisane sa haloalkil; R<1>(koji može da bude vezan na neki azot pirazolskog prstena) jeC{do C3 alkil grupa koja je po izboru supstituisana sa fenil, Het ili N vezanom heterocikličnom grupom koja se bira između piperidinil i morfolinil grupa i gde pomenuta fenil grupa je po izboru supstituisana sa: C, do C4alkil grupom koja je po izboru supstituisana sa haloalkil ili haloalkoksi; ili Cldo C4alkoksi; ili halo ili CN; R2 je C, do C6alkil; Het je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži jedan ili dva atoma azota, po izboru u obliku njihovog mono-N-oksida ili je C-vezana 5-člana heterociklična grupa koja sadrži dva ili tri atoma azota, gde neka od pomenutih heterocikličnih grupa je po izboru supstituisana sa C, do C4 alkil ili Cido C4alkoksi ili NHR<7>gde R<7>je H, C, do C4alkil ili C;do C4alkanoil grupa; R<3>i R<4>, zajedno sa atomom azota na koji su vezani grade 4-R<8->piperazinil grupu koja je po izboru supstituisana sa jednom ili dve C, do C4alkil grupa i po izboru u obliku njegovog 4-N-oksida; R<5>i R<6>se svaki nezavisno bira između H i C, do C4alkil grupe koja je supstituisana sa C3do C5cikloalkil ili C, do C4alkoksi, ili zajedno sa atomom azota na koji su spojeni grade azetinil, pirolidinil, piperidinil ili morfolinil grupu; R<8>je H; C, do C4alkil grupa koja je po izboru supstituisana sa jednim ili dva supstituenata koji se biraju između OH, NR<3>R<6>, CONR<5>R<6>, fenil grupe koja je po izboru supstituisana sa C, do C4alkoksi, benzodioksolil i benzodioksanil grupom; C3do C6 alkenil; piridinil ili pirimidinil; gde pomenuti postupakobuhvatareagovanje jedinjenja formule (II), (III) ili (IV) u prisustvu "OR i agensa za hvatanje hidroksida ili u slučaju jedinjenja formule (IV) reagovanje u prisustvu pomoćne baze i agensa za hvatanje hidroksida (t.j. "OR je supstituisan sa pomoćnom bazom) gde X je odlazeća grupa a R<1>do R<4>su kao što je definisano napred
2. Postupak prema zahtevu 1. za dobijanje jedinjenja formula (IA) i (IB): koji obuhvatareagovanje jedinjenja formule (IIA), (IIIA) ili (IVA) i (IIB), (IIIB) ili (IVB) po istom redosledu: u prisustvu"OR i agensa za hvatanje hidroksida, ili alternativno u slučaju jedinjenja formule (IVA) i (IVB) reagovanje u prisustvu"OR i pomoćne baze gde OR u slučaju formiranja jedinjenja (IA) je CH30(CH2)20 , a OR u slučaju formiranja jedinjenja (IB) je (R)-CH3OCH2CH(CH3)0"i gde X u formulama (IIA) do (IVA) i formulama (IIB) do (IVB) je odlazeća grupa.
3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2,gdeagens za hvatanje hidroksida je estar.
4. Postupak prema zahtevu nekom od zahteva 1 do 3gdeagens za hvatanje hidroksida je estar formule: gde OT je OR ili ostatak masivnog alkohola ili ne-nukleofilnog alkohola ili TOH je alkohol koji može da bude azeotropno uklonjen tokom reakcije; i C(0)W je ostatak karboksilne kiseline.
5. Postupak prema nekom od predhodnih zahtevagdeX se bira iz grupe koju čine arilsulfoniloksi, CrC4alkilsulfoniloksi, nitro ili halo supstituisana benzensulfoniloksi grupa, C,-C4perfluoroalkilsulfoniloksi, po izboru supstituisan aroiloksi, CrC4perfluoroalkanoiloksi, CrC4 alkanoiloksi, halo; diazonijum; C{- C4 primarna i sekundarna alkoksi, oksonijum, perhloriloksi, kvaternarniamonijum CrC4 alkilsulfoniloksi; halosulfoniloksi, halonijum i diarilsulfonilamino.
6. Postupak prema zahtevu 5,gdeX je CY6alkoksi.
7. Postupak prema nekom od predhodnih zahteva,gde"OR je prisutan sa pomoćnom bazom.
8. Postupak prema zahtevu 7,gdepomoćna baza se bira iz grupe koju čine sterno ometena baza, metalni hidrid, metalni oksid, metalni karbonat i metalni bikarbonat.
9. Postupak prema zahtevu 8,gdesterno ometana baza je metalna so sterno ometenog alkohola ili amina.
10. Postupak prema zahtevu 9,gdereakcija se izvodi u inertnom rastvaraču ili u smeši oba. U.
Postupak prema zahtevu 10,gderastvarač se bira iz grupe koju čine ROH, sekundarni ili tercijarni C4-C\2alkanol, C3-C12cikloalkanol, tercijarni C4-Cu cikloalkanol, sekundarni ili tercijarni (C3-C7ciloalkil) C2-C6alkanol, C3-C9alkanon, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, diglim, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen, ksilen, hlorobenzen, 1,2-dihlorobenzen, acetonitril, dimetil sulfoksid, sulfolan, dimetilformamid, N-metilpirolidin-2-on, piridin i njihove smeše.
12. Postupak prema zahtevu 11,gderastvarač je ROH.
13. Postupak prema nekom od zahteva 2 do 12,gr/č jedinjenje(IA) se gradi pomoću reakcije jedinjenja (IIA) ili (IIIA): (a) sa metoksietanolom i pomoćnom bazom, po izboru u inertnom rastvaraču i u prisustvu pomenutog agensa za hvatanje; ili (b) sa ZO(CH2)2OCH3i pomoćnom bazom u 2-metoksietanolu ili u inertnom rastvaraču ili oba, u prisustvu pomenutog agensa za hvatanje; ili (c) sa ZO(CH2)2OCH3i 2-metoksietanolom ili inertnom rastvaračem ili oba, u prisustvu pomenutog agensa za hvatanje i gde Z je metal.
14. Postupak prema nekom od zahteva 2 do 12,gde jedinjenje(IB) se gradi pomoću reakcije jedinjenja (IIB) ili (IIIB): (a) sa (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH i pomoćnom bazom, po izboru u inertnom rastvaraču i u prisustvu pomenutog agensa za hvatanje; ili (b) sa (R)-CH3OCH2CH(CH3)OZ i pomoćnom bazom u (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH ili u inertnom rastvaraču ili u oba, u prisustvu pomenutog agensa za hvatanje; ili (c) sa (R)-CH3OCH2CH(CH3)OZ i (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH ili inertnim rastvaračem ili sa oba, u prisustvu pomenutog agensa za hvatanje i gde Z je metal.
15. Postupak prema nekom od predhodnih zahteva,gde jedinjenjeformule (III) se gradi pomoću kuplovanja jedinjenja formule (V) sa jedinjenjem formule (VI) ili njegovom solju.
16. Postupak prema nekom od zahteva 15,gde jedinjenjeformule (VI) ili njegova so se gradi iz jedinjenja formule (VII): (a) za jedinjenje formule (VI) gde X je arilsulfoniloksi, C,-C4alkilsulfoniloksi, CrC4 perfluoroalkilsulfoniloksi, ariloksi, C,-C4perfluoroalkanoiloksi, C,-C4alkanoiloksi, kvaternarniamonijum CrC4alkilsulfoniloksi ili halosulfoniloksi,koji obuhvatareagovanje jedinjenja formule (VII) gde Y i V su OH u prisustvu odgovarajućeg agensa za sulfonovanje, arilovanje ili acilovanje X; (b) za jedinjenje formule (VI) gde X je Cl,koji obuhvatareagovanje jedinjenja formule (VII) gde Y je Cl i V je P, gde P je zaštitna grupa sa agensom za oslobađanje zaštite; (c) za jedinjenje formule (VI). gde X je diazonijum,koji obuhvatareagovanje jedinjenja formule (VII) gde Y je NH2, V je OH sa azotnom kiselinom; (d) za jedinjenje formule (VI) gde X je (diarilsulfonil)amino,koji obuhvata,reagovanje jedinjenje formule (VII), gde Y = NH2 i V = OH u prisustvu odgovarajućeg agensa za sulfonvanje- (e) za jedinjenje formule (VI) gde X je OR koji je Ci_6alkoksi,koji obuhvatareagovanje jedinjenja formule (VII) gde V je P, gde P je zaštitna grupa i Y je C,_6primarna ili sekundarna alkoksi grupa sa agensom za uklanjanje zaštite.
17. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (VII) prema zahtevu 16 iz jedinjenja formule (VIII): gde D je Cl ili Br a P je zaštitna grupa, (a) gde za jedinjenja formule (VII) gde Y je OH i V je OH,obuhvatareagovanje jedinjenja formule (VIII) sa agensom za hidrolizu i po izboru dalje sa agensom za uklanjanje zaštite, gde P nije uklonjena pomoću agensa za hidrolizu; (b) gde za jedinjenja formule (VII) gde Y je NH2i V je OH,obuhvatareagovanje jedinjenja formule (VIII) sa amonijačnim agensom radi građenja intermedijernog jedinjenja formule (VII) gde Y je NH2i V je P (zaštitna grupa) i reagovanje pomenutog intermedijera (VII) sa agensom za uklanjanje zaštite; i (c) gde za jedinjenja formule (VII) gde Y je OR koji je C,.6alkoksi i V je Pobuhvatareagovanje jedinjenja formule (VIII) u prisustvu"OR.
18. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (VIII) prema zahtevu 17.koji obuhvatareagovanje jedinjenja formule (IX) u prisustvu amina NH(R3)(R<4>) gde R<3>i R<4>su kao što je definisano u zahtevu 1: gde D i P su kao što je definisano u zahtevu 17.
19. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (IX) prema zahtevu 18,koji obuhvatareagovanje jedinjenja formule (X) sa agensom za hlorovanje ili bromovanje: gde P je kao što je definisano u zahtevu 17.
20. Postupak prema zahtevu 19 za dobijanje jedinjenja formule (X)koji obuhvatareagovanje jedinjenja formule (XI) u prisustvu agensa koji će da gradi zaštitnu grupu na karboksilnoj kiselini:
21. Postupak prema zahtevu 20 za dobijanje jedinjenja formule (IX)koji obuhvatareagovanje 2-hidroksinikotinske kiseline ili njene soli u prisustvu S03u rastvaraču.
22. Postupak prema zahtevu 21 gde S03 je u aprotičnom rastvaraču, mineralnoj kiselini ili tečnoj karboksilnoj kiselini.
23. Postupak prema nekom od zahteva 16 do 22,gde jedinjenjaformula (VI), (VII) i (VIII) su (VIA), (VIIA) i (VIIIA), po istom redosledu gde X je C,_6alkoksi, D i P su kao što je definisano u zahtevima 16 i 17 a jedinjenja (VIA) i (VIIA) se grade prema zahtevu 16(e) i zahtevu 17(c) po istom redosledu i jedinjenje (VIIIA) se gradi prema zahtevu 18 pomoću reagovanja jedinjenja (IX) sa N-etil piperazinom ili njegovom solju.
24. Postupak prema zahtevu 23,gdeX je OEt i jedinjenje (VIA) se gradi pomoću reakcije jedinjenja (VIIA) sa agensom za uklanjanje zaštite a jedinjenje (VIIA) se gradi pomoću reakcije jedinjenja (VIIIA) u prisustvu OEt.
25. Postupak prema zahtevima 23 i 24,gde jedinjenje(X) se gradi pomoću reagovanja jedinjenja (XI) ili njegove soli sa etanolom radi građenja zaštitne grupe OEt.
26. Postupak prema nekom od zahteva 23 do 25,gdedva ili više uzastopna stupnja u građenju (VIA), (VIIA) ili (VIIIA) se vrše u toleunu i izvode se uprošćeno u jednom uprošćenom stupnju bez izolovanja intermedijera.
27. Postupak prema nekom od predhodnih zahteva za dobijanje jedinjenja formule (I), (IA) ili (IB)koji obuhvatapolazak od komercijalno dostupne 2-hidroksinikotinske kiseline ili njene soli i reagovanje u prisustvu S03u rastvaraču radi građenja jedinjenja formule (XI).
28. Jedinjenje formule (IVA): gde R je kao Što je definisano u zahtevu 1.
29. Jedinjenje formule (IVB): gde R je kao Što je definisano u zahtevu 1.
RS20191019A 2005-12-30 2006-12-29 Antitela usmerena protiv her-3 i njihove upotrebe RS59100B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75510305P 2005-12-30 2005-12-30
EP15181115.5A EP2993187B1 (en) 2005-12-30 2006-12-29 Antibodies directed to her-3 and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59100B1 true RS59100B1 (sr) 2019-09-30

Family

ID=38110697

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191019A RS59100B1 (sr) 2005-12-30 2006-12-29 Antitela usmerena protiv her-3 i njihove upotrebe
RS20170340A RS55979B1 (sr) 2005-12-30 2006-12-29 Antitela usmerena protiv her-3 i njihove upotrebe

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170340A RS55979B1 (sr) 2005-12-30 2006-12-29 Antitela usmerena protiv her-3 i njihove upotrebe

Country Status (32)

Country Link
US (6) US7705130B2 (sr)
EP (4) EP1984402B1 (sr)
JP (3) JP5207979B2 (sr)
KR (1) KR101418606B1 (sr)
CN (3) CN101365723B (sr)
AR (1) AR056857A1 (sr)
AU (1) AU2006332065B2 (sr)
BR (1) BRPI0620803B8 (sr)
CA (1) CA2633222C (sr)
CL (1) CL2014001334A1 (sr)
CR (1) CR10082A (sr)
CY (2) CY1118979T1 (sr)
DK (2) DK1984402T3 (sr)
EA (1) EA015782B1 (sr)
ES (3) ES2621546T3 (sr)
HR (2) HRP20170558T1 (sr)
HU (2) HUE044756T2 (sr)
IL (2) IL225372A (sr)
LT (2) LT1984402T (sr)
MX (1) MX2008008248A (sr)
MY (2) MY162624A (sr)
NO (1) NO346160B1 (sr)
NZ (3) NZ596317A (sr)
PL (2) PL1984402T3 (sr)
PT (2) PT2993187T (sr)
RS (2) RS59100B1 (sr)
SG (2) SG174017A1 (sr)
SI (1) SI2993187T1 (sr)
TW (2) TWI432452B (sr)
UA (1) UA97473C2 (sr)
WO (1) WO2007077028A2 (sr)
ZA (1) ZA200805474B (sr)

Families Citing this family (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7981420B2 (en) 2000-12-22 2011-07-19 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foederung Der Wissenschaften E.V. Therapeutic use of antibodies directed against repulsive guidance molecule (RGM)
EP1228766A1 (en) * 2001-01-31 2002-08-07 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. PYK2 phosphorylation by HER3 induces tumor invasion
US8505468B2 (en) * 2002-11-19 2013-08-13 Sharp Kabushiki Kaisha Substrate accommodating tray
US8759490B2 (en) 2005-03-24 2014-06-24 Millennium Pharamaceuticals, Inc. Antibodies that bind OV064 and methods of use therefor
US8323645B2 (en) * 2005-03-24 2012-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antibodies that bind OV064 and methods of use therefor
EP1928905B1 (de) 2005-09-30 2015-04-15 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Bindungsdomänen von proteinen der repulsive guidance molecule (rgm) proteinfamilie und funktionale fragmente davon sowie deren verwendung
AR056857A1 (es) 2005-12-30 2007-10-24 U3 Pharma Ag Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos
AU2015201263B2 (en) * 2005-12-30 2017-01-12 Amgen Inc. Material and methods for treating or preventing her-3 associated diseases
EP2097754B2 (en) 2006-11-28 2018-01-24 Daiichi Sankyo Europe GmbH Activated her3 as a marker for predicting therapeutic efficacy
KR101598229B1 (ko) * 2007-02-16 2016-02-26 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. Ｅｒｂｂ3에 대한 항체 및 이의 용도
CN101679974B (zh) 2007-03-27 2015-09-30 航道生物技术有限责任公司 包含抗体替代轻链序列的构建体和文库
EP1997830A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 AIMM Therapeutics B.V. RSV specific binding molecules and means for producing them
US8962803B2 (en) 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
SG190572A1 (en) 2008-04-29 2013-06-28 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2009151908A1 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Biomarkers for egfr/her/erbb drug efficacy
TW201006485A (en) 2008-06-03 2010-02-16 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP2138511A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. HER3 as a determinant for the prognosis of melanoma
CN102149825B (zh) 2008-07-08 2015-07-22 Abbvie公司 前列腺素e2双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
AU2013202400B2 (en) * 2008-07-16 2014-10-09 Institute For Research In Biomedicine Human cytomegalovirus neutralizing antibodies and use thereof
WO2010019952A2 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods, systems and products for predicting response of tumor cells to a therapeutic agent and treating a patient according to the predicted response
WO2010051502A2 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Biogen Idec Ma Inc. Light targeting molecules and uses thereof
WO2010085845A1 (en) * 2009-01-28 2010-08-05 The University Of Queensland Cancer therapy and/or diagnosis
JP5384672B2 (ja) * 2009-02-24 2014-01-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 癌のマーカーとしてのｓ−ＥｒｂＢ−３の使用
MY152068A (en) 2009-03-20 2014-08-15 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
MX2011010166A (es) 2009-04-07 2011-10-11 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos anti-erbb-3/anti-c-met.
EP2425009A4 (en) 2009-04-29 2013-01-23 Trellis Bioscience Llc Improved antibodies immunoreactive with heregulin-coupled her3
CA2761681A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Sea Lane Biotechnologies, Llc Neutralizing molecules to influenza viruses
WO2011004899A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cancerous disease modifying antibodies
WO2011028811A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
AU2010303443A1 (en) * 2009-10-09 2012-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Generation, characterization and uses thereof of anti-Her 3 antibodies
BR112012008833A2 (pt) 2009-10-15 2015-09-08 Abbott Lab imunoglobulinas de dominio variavel duplo e usos das mesmas
SG10201407757XA (en) 2009-10-23 2015-01-29 Millennium Pharm Inc Anti-gcc antibody molecules and related compositions and methods
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
ES2691717T3 (es) 2009-10-30 2018-11-28 Novartis Ag Bibliotecas universales del dominio de unión del lado inferior de tipo iii de la fibronectina de tipo III
EP2896632B1 (en) * 2009-11-13 2017-10-25 Daiichi Sankyo Europe GmbH Material and methods for treating or preventing HER-3 associated diseases
MX2012006560A (es) 2009-12-08 2012-10-05 Abbott Gmbh & Co Kg Anticuerpos monoclonales contra la proteina rgm a para utilizarse en el tratamiento de degeneracion de capa de fibra de nervio retinal.
RS54795B1 (sr) * 2009-12-22 2016-10-31 Roche Glycart Ag Anti-her3 antitela i njihova korišćenja
ES2602971T3 (es) 2010-03-02 2017-02-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Composición de anticuerpo modificado
KR101798679B1 (ko) 2010-03-11 2017-11-16 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. ３중 음성 및 기저형 유방암 치료 시의 ｅｒｂｂ３ 저해제의 용도
MX343227B (es) * 2010-04-09 2016-10-28 Aveo Pharmaceuticals Inc Anticuerpos anti-erbb3.
EP2571901B1 (en) 2010-05-20 2019-01-02 Ablynx N.V. Biological materials related to her3
PH12013500064A1 (en) 2010-07-09 2013-03-11 Exelixis Inc Combinations of kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN107903321A (zh) 2010-07-30 2018-04-13 诺华有限公司 纤连蛋白摇篮分子和其库
EP3252072A3 (en) 2010-08-03 2018-03-14 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2012019024A2 (en) * 2010-08-04 2012-02-09 Immunogen, Inc. Her3-binding molecules and immunoconjugates thereof
WO2012018404A2 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 U3 Pharma Gmbh Use of her3 binding agents in prostate treatment
AU2011290672B2 (en) 2010-08-20 2015-07-09 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (HER3)
JP2013539364A (ja) 2010-08-26 2013-10-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
TW201302793A (zh) * 2010-09-03 2013-01-16 Glaxo Group Ltd 新穎之抗原結合蛋白
IT1402149B1 (it) * 2010-10-04 2013-08-28 Ist Fisioterap Ospitalroma Uso di un fosfopeptide in grado di bloccare l interazione her3/p85 per il trattamento dei tumori iperesprimenti her2.
CA2813796C (en) * 2010-10-18 2019-01-15 Mediapharma S.R.L. Erbb3 binding antibody
MX347981B (es) * 2010-11-01 2017-05-22 Symphogen As Composicion de anticuerpos pan-her.
US9155802B2 (en) 2010-11-01 2015-10-13 Symphogen A/S Pan-HER antibody composition
ITRM20100577A1 (it) * 2010-11-02 2012-05-03 Takis Srl Immunoterapia contro il recettore erbb-3
EP2653540B9 (en) 2010-12-15 2018-05-16 Inter-University Research Institute Corporation Research Organization of Information and Systems Protein production method
CA2823337C (en) * 2010-12-29 2019-09-10 Expression Pathology, Inc. Her3 protein srm/mrm assay
US20140134170A1 (en) 2011-03-11 2014-05-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Use of inhibitors of egfr-family receptors in the treatment of hormone refractory breast cancers
MX2013010444A (es) 2011-03-15 2014-03-21 Merrimack Pharmaceuticals Inc Superar la resistencia a inhibidores de la via erbb.
UA117218C2 (uk) 2011-05-05 2018-07-10 Мерк Патент Гмбх Поліпептид, спрямований проти il-17a, il-17f та/або il17-a/f
NO2707391T3 (sr) * 2011-05-13 2018-04-07
JP2014516960A (ja) * 2011-05-19 2014-07-17 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） 抗ヒトｈｅｒ３抗体及びその使用
JPWO2012176779A1 (ja) 2011-06-20 2015-02-23 協和発酵キリン株式会社 抗ｅｒｂＢ３抗体
EP2736928B1 (en) * 2011-07-28 2019-01-09 i2 Pharmaceuticals, Inc. Sur-binding proteins against erbb3
CA2843158A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Tandem fc bispecific antibodies
US9273143B2 (en) 2011-09-30 2016-03-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions comprising a combination of an anti-ErbB3 antibody and an anti-EGFR antibody
PH12014500483A1 (en) * 2011-09-30 2014-04-14 Regeneron Pharma Anti-erbb3 antibodies and uses thereof
JP6169085B2 (ja) 2011-10-06 2017-07-26 アベオ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗ｅｒｂｂ３抗体に対する腫瘍応答の推定
JP2015504038A (ja) 2011-10-31 2015-02-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 低減した免疫原性を有するフィブロネクチン結合ドメイン
AU2012335543C1 (en) 2011-11-09 2017-12-14 Beijing Cotimes Biotech Co., Ltd., HER3 antibodies and uses thereof
DK2797957T3 (da) 2011-11-23 2019-09-23 Medimmune Llc Bindingsmolekyler specifikke for her3 og anvendelser deraf
CN104093742A (zh) * 2011-12-05 2014-10-08 诺华股份有限公司 抗her3的结构域iii和结构域iv的表皮生长因子受体3(her3)抗体
EP3590538A1 (en) * 2011-12-05 2020-01-08 Novartis AG Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3)
CN104105709A (zh) * 2011-12-05 2014-10-15 诺华股份有限公司 抗her3的结构域ii的表皮生长因子受体3(her3)抗体
US9975956B2 (en) 2011-12-22 2018-05-22 I2 Pharmaceuticals, Inc. Surrogate binding proteins which bind DR4 and/or DR5
TW201333035A (zh) 2011-12-30 2013-08-16 Abbvie Inc 針對ｉｌ－１３及／或ｉｌ－１７之雙特異性結合蛋白
EP3369746A1 (en) 2012-01-27 2018-09-05 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Composition and method for diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration
ES2842201T3 (es) * 2012-02-23 2021-07-13 Daiichi Sankyo Europe Gmbh Inhibidor de HER3 para modulación de radiosensibilidad
US20130259867A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
AU2013251312B2 (en) 2012-04-27 2018-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anti-GCC antibody molecules and use of same to test for susceptibility to GCC-targeted therapy
WO2013164689A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Lantto, Johan Humanized pan-her antibody compositions
AU2013322710A1 (en) 2012-09-25 2015-04-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Purification of hetero-dimeric immunoglobulins
US9346890B2 (en) * 2012-10-25 2016-05-24 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind ErbB3
TW202037609A (zh) 2012-11-01 2020-10-16 美商艾伯維有限公司 抗-vegf/dll4雙重可變區域免疫球蛋白及其用途
AR093778A1 (es) 2012-11-08 2015-06-24 Hoffmann La Roche PROTEINAS LIGANTES DE ANTIGENO ANTI-HER3/HER4 DE UNION A LA HORQUILLA b DE HER3 Y A LA HORQUILLA b DE HER4
MA38165A1 (fr) 2012-11-08 2018-07-31 Hoffmann La Roche Protéines de liaison à l'antigène her3 se liant à l'épingle à cheveux beta de her3
UY35148A (es) 2012-11-21 2014-05-30 Amgen Inc Immunoglobulinas heterodiméricas
AR094403A1 (es) 2013-01-11 2015-07-29 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3
HK1220465A1 (zh) 2013-03-06 2017-05-05 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. 抗c-met串联fc双特异性抗体
US9725520B2 (en) * 2013-03-14 2017-08-08 The Board Of Regents Of The University Of Texas System HER3 specific monoclonal antibodies for diagnostic and therapeutic use
MX2015010854A (es) 2013-03-14 2016-07-20 Genentech Inc Combinaciones de un compuesto inhibidor de mek con un compuesto inhibidor de her3/egfr y metodos de uso.
WO2014144280A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbvie Inc. DUAL SPECIFIC BINDING PROTEINS DIRECTED AGAINST IL-1β AND / OR IL-17
US9708375B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Amgen Inc. Inhibitory polypeptides specific to WNT inhibitors
EP2821071A1 (en) 2013-07-04 2015-01-07 Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) Compounds for breast cancer treatment
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
EP3041863A4 (en) 2013-09-05 2017-08-16 Amgen Inc. Fc-containing molecules exhibiting predictable, consistent, and reproducible glycoform profiles
US11305012B2 (en) 2013-09-24 2022-04-19 Medimmune, Llc Binding molecules specific for HER3 and uses thereof
US10519247B2 (en) * 2013-11-01 2019-12-31 Board Of Regents,The University Of Texas System Targeting HER2 and HER3 with bispecific antibodies in cancerous cells
CN105849125B (zh) 2013-11-07 2020-05-15 国家医疗保健研究所 神经调节蛋白变构抗her3抗体
EP3087394A2 (en) 2013-12-27 2016-11-02 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Biomarker profiles for predicting outcomes of cancer therapy with erbb3 inhibitors and/or chemotherapies
JP6632984B2 (ja) 2014-03-11 2020-01-22 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体およびその使用
KR102445502B1 (ko) 2014-04-10 2022-09-21 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항her3 항체-약물 콘주게이트
WO2015157634A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbb antibodies and methods of use thereof
FR3020063A1 (fr) 2014-04-16 2015-10-23 Gamamabs Pharma Anticorps humain anti-her4
MX2016014416A (es) 2014-05-14 2017-02-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-her3 que se unen a la horquilla beta de her3.
US10156562B2 (en) 2014-05-16 2018-12-18 Amgen Inc. Assay for detecting Th1 and Th2 cell populations
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
EP3268038B1 (en) 2015-03-09 2021-05-05 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to flt3 proteins
EP3091033A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 Gamamabs Pharma Anti-human-her3 antibodies and uses thereof
US10184006B2 (en) 2015-06-04 2019-01-22 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for predicting outcomes of cancer therapy with ErbB3 inhibitors
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
CN116059395A (zh) 2015-06-29 2023-05-05 第一三共株式会社 用于选择性制造抗体-药物缀合物的方法
TW201716439A (zh) 2015-07-20 2017-05-16 美國禮來大藥廠 Ｈｅｒ３抗體
US20220313841A1 (en) * 2015-09-02 2022-10-06 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Compositions and methods for treating nervous system injuries
MA43416A (fr) 2015-12-11 2018-10-17 Regeneron Pharma Méthodes pour ralentir ou empêcher la croissance de tumeurs résistantes au blocage de l'egfr et/ou d'erbb3
AU2017235450A1 (en) 2016-03-15 2018-08-16 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating ER+, HER2-, HRG+ breast cancer using combination therapies comprising an anti-ErbB3 antibody
CA3017958C (en) 2016-03-18 2024-03-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Targeting tumor cells with chemotherapeutic agents conjugated to anti-matriptase antibodies by in vivo cleavable linking moieties
BR112019011564A2 (pt) 2016-12-09 2019-10-22 Seattle Genetics Inc anticorpos bivalentes mascarados por hélices superenroladas
US11273155B2 (en) 2016-12-12 2022-03-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and immune checkpoint inhibitor
JP6679762B2 (ja) 2017-01-17 2020-04-15 第一三共株式会社 抗ｇｐｒ２０抗体及び抗ｇｐｒ２０抗体−薬物コンジュゲート
CN117982673A (zh) 2017-02-28 2024-05-07 第一三共株式会社 抗her3抗体-药物偶联物的应用
CA3056011A1 (en) 2017-03-14 2018-09-20 Amgen Inc. Control of total afucosylated glycoforms of antibodies produced in cell culture
TW202532104A (zh) 2017-05-15 2025-08-16 日商第一三共股份有限公司 抗體－藥物結合物及其用途
AU2018320470B2 (en) 2017-08-23 2025-04-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate preparation and lyophilization for same
CA3074208C (en) 2017-08-31 2023-10-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel method for producing antibody-drug conjugate
IL324591A (en) 2017-08-31 2026-01-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Improved antibody-drug conjugate production methods
WO2019165982A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 WuXi Biologics Ireland Limited Monoclonal antibody against human lag-3, method for preparing same, and use thereof
CN112512571B (zh) 2018-03-22 2025-02-07 表面肿瘤学有限责任公司 抗il-27抗体及其用途
US12325737B2 (en) 2018-03-26 2025-06-10 Amgen Inc. Total afucosylated glycoforms of antibodies produced in cell culture
WO2019210144A1 (en) * 2018-04-27 2019-10-31 Vanderbilt University Broadly neutralizing antibodies against hepatitis c virus
SG11202010496WA (en) 2018-05-18 2020-12-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-muc1 antibody-drug conjugate
SG11202100653YA (en) 2018-07-25 2021-02-25 Daiichi Sankyo Co Ltd Effective method for manufacturing antibody-drug conjugate
WO2020022475A1 (ja) 2018-07-27 2020-01-30 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートの薬物部位を認識する蛋白質
CA3108044A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Treatment of metastatic brain tumor by administration of antibody-drug conjugate
EA202190471A1 (ru) 2018-08-06 2021-05-24 Дайити Санкио Компани, Лимитед Комбинация конъюгата антитела-лекарственного средства и ингибитора тубулина
CN112739826A (zh) 2018-08-23 2021-04-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物的敏感性标志物
EA202190749A1 (ru) 2018-09-10 2021-07-09 Мирати Терапьютикс, Инк. Способы комбинированной терапии
WO2020059772A1 (ja) 2018-09-20 2020-03-26 第一三共株式会社 抗ｈｅｒ３抗体－薬物コンジュゲート投与によるｈｅｒ３変異がんの治療
CN111289748A (zh) * 2018-12-08 2020-06-16 惠州市中大惠亚医院 ErbB3蛋白在制备膀胱癌无创诊断产品中的应用
KR102905497B1 (ko) 2018-12-11 2025-12-30 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 컨쥬게이트와 parp 저해제의 조합
WO2020119719A1 (en) * 2018-12-12 2020-06-18 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Anti-tim-3 antibodies and uses thereof
EP3894440A4 (en) * 2018-12-13 2022-09-07 Surface Oncology, Inc. ANTI-IL-27 ANTIBODIES AND USES THEREOF
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
BR112022005583A2 (pt) 2019-09-26 2022-09-20 Amgen Inc Métodos para a produção de composições de anticorpos
IL292628A (en) 2019-11-01 2022-07-01 Magenta Therapeutics Inc Anti-cd45 antibody and conjugates accordingly
JP2023511956A (ja) * 2020-01-24 2023-03-23 レゲネロン ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド タンパク質－抗ウイルス化合物コンジュゲート
KR20210095781A (ko) 2020-01-24 2021-08-03 주식회사 에이프릴바이오 항원결합 단편 및 생리활성 이펙터 모이어티로 구성된 융합 컨스트럭트를 포함하는 다중결합항체 및 이를 포함하는 약학조성물
BR112022017924A2 (pt) * 2020-03-10 2022-12-20 Massachusetts Inst Technology Composições e métodos para imunoterapia de câncer npm1c-positivo
CN111282165B (zh) * 2020-03-18 2025-03-21 核工业总医院 放射治疗定位显影液及定位显影标记敷贴
US20230273126A1 (en) 2020-06-04 2023-08-31 Amgen Inc. Assessment of cleaning procedures of a biotherapeutic manufacturing process
JP7847132B2 (ja) 2020-10-14 2026-04-16 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 抗ｈｅｒ３抗体と抗ｈｅｒ３抗体薬物複合体及びその医薬用途
KR20230087539A (ko) 2020-10-15 2023-06-16 암젠 인크 항체 생산 방법에서의 상대적인 비결합 글리칸
WO2022109404A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Her3 radioimmunotherapy for the treatment of solid cancers
AU2021378152A1 (en) 2020-11-11 2023-06-22 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE WITH ANTI-SIRPα ANTIBODY
US12551584B1 (en) 2020-12-07 2026-02-17 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Lewis Y radioimmunotherapy for the treatment of cancer
US20240360436A1 (en) 2021-03-31 2024-10-31 DDBio. Co., Ltd. Vector and method for screening functional antigen-binding protein
TW202308700A (zh) 2021-04-29 2023-03-01 大陸商上海匯連生物醫藥有限公司 抗體偶聯藥物的製備方法及應用
EP4352094A1 (en) 2021-06-07 2024-04-17 Amgen Inc. Using fucosidase to control afucosylation level of glycosylated proteins
AU2022293634A1 (en) * 2021-06-15 2024-01-18 Beijing Sinotau Bio-Pharmaceuticals Technology Co., Ltd. Anti-her3 antibody, antibody drug conjugate containing the same, and use thereof
CN117881431A (zh) 2021-08-24 2024-04-12 昆山新蕴达生物科技有限公司 一种由可断裂连接子偶联的抗体偶联药物
US20250076309A1 (en) 2021-10-05 2025-03-06 Amgen Inc. Fc-gamma receptor ii binding and glycan content
CN118401258A (zh) 2021-12-09 2024-07-26 昆山新蕴达生物科技有限公司 一种亲和力改善的抗体-药物偶联物、其制备方法及应用
TW202341984A (zh) 2022-01-28 2023-11-01 大陸商映恩生物製藥（蘇州）有限公司 Ｈｅｒ３抗體藥物偶聯物及其用途
WO2023165475A1 (zh) * 2022-03-03 2023-09-07 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 Her3结合蛋白及其用途
EP4514391A1 (en) 2022-04-27 2025-03-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate with ezh1 and/or ezh2 inhibitor
CN119212732A (zh) * 2022-04-29 2024-12-27 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 抗体药物缀合物及其制备方法和用途
WO2023215725A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Fred Hutchinson Cancer Center Compositions and methods for cellular immunotherapy
CN119403829A (zh) 2022-05-11 2025-02-07 第一三共株式会社 对于肿瘤抗原特异性的抗体和cd47抑制剂的组合
AU2024218327A1 (en) 2023-02-09 2025-09-25 Beone Medicines I Gmbh Self-stabilizing linker conjugates
AU2024256160A1 (en) 2023-04-20 2025-10-02 Amgen Inc. Methods of determining relative unpaired glycan content
EP4721766A1 (en) 2023-06-02 2026-04-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of (anti-her3 antibody)-drug conjugate and rasg12c inhibitor
CN116444672B (zh) 2023-06-13 2023-11-03 上海偌妥生物科技有限公司 人表皮生长因子3的抗体、其制备方法及其应用
CN121568721A (zh) 2023-06-29 2026-02-24 广州百济神州生物制药有限公司 生物活性缀合物、其制备方法和其用途
AR133125A1 (es) 2023-06-29 2025-08-27 Beigene Switzerland Gmbh Conjugados bioactivos, método de preparación y uso de estos
EP4737483A1 (en) 2023-06-30 2026-05-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate production method including purification step using activated carbon material
WO2025038600A1 (en) 2023-08-14 2025-02-20 Amgen Inc. Methods for reducing yellow color
WO2025101820A1 (en) 2023-11-08 2025-05-15 Fred Hutchinson Cancer Center Compositions and methods for cellular immunotherapy
TW202540193A (zh) * 2024-03-14 2025-10-16 大陸商珠海普米斯生物科技有限公司 雙特異性抗體、抗體藥物偶聯物及其應用

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3180193A (en) 1963-02-25 1965-04-27 Benedict David Machines for cutting lengths of strip material
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
JPS58166633A (ja) 1982-03-29 1983-10-01 Toshiba Corp 有機溶媒電池用正極
JPS58166634A (ja) 1982-03-29 1983-10-01 Toshiba Corp 有機溶媒電池用正極
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4740461A (en) 1983-12-27 1988-04-26 Genetics Institute, Inc. Vectors and methods for transformation of eucaryotic cells
JPS62170639A (ja) 1986-01-22 1987-07-27 株式会社システムメンテナンス 防蟻板の取付け工法
US4959455A (en) 1986-07-14 1990-09-25 Genetics Institute, Inc. Primate hematopoietic growth factors IL-3 and pharmaceutical compositions
US4912040A (en) 1986-11-14 1990-03-27 Genetics Institute, Inc. Eucaryotic expression system
FR2625508B1 (fr) 1987-12-30 1992-05-22 Charbonnages Ste Chimique Compositions polymeres ignifugees et leur application au revetement de cables electriques
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
US5183884A (en) 1989-12-01 1993-02-02 United States Of America Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
DE69120146T2 (de) 1990-01-12 1996-12-12 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
FR2664073A1 (fr) 1990-06-29 1992-01-03 Thomson Csf Moyens de marquage d'objets, procede de realisation et dispositif de lecture.
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
WO1993012227A1 (en) 1991-12-17 1993-06-24 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
DE69133557D1 (de) 1990-08-29 2007-03-15 Pharming Intellectual Pty Bv Homologe rekombination in säugetier-zellen
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ATE158021T1 (de) 1990-08-29 1997-09-15 Genpharm Int Produktion und nützung nicht-menschliche transgentiere zur produktion heterologe antikörper
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1992022670A1 (en) 1991-06-12 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Early detection of transgenic embryos
WO1992022645A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
WO1993004169A1 (en) 1991-08-20 1993-03-04 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
AU4541093A (en) 1992-06-18 1994-01-24 Genpharm International, Inc. Methods for producing transgenic non-human animals harboring a yeast artificial chromosome
ES2301158T3 (es) 1992-07-24 2008-06-16 Amgen Fremont Inc. Produccion de anticuerpos xenogenicos.
US5981175A (en) 1993-01-07 1999-11-09 Genpharm Internation, Inc. Methods for producing recombinant mammalian cells harboring a yeast artificial chromosome
JPH08509612A (ja) 1993-04-26 1996-10-15 ジェンファーム インターナショナル インコーポレイテッド 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
CA2175893C (en) * 1993-11-23 2010-06-22 Paul J. Godowski Protein tyrosine kinases named rse
US5643763A (en) 1994-11-04 1997-07-01 Genpharm International, Inc. Method for making recombinant yeast artificial chromosomes by minimizing diploid doubling during mating
US5837815A (en) * 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
WO1996034096A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
KR100308764B1 (ko) 1995-08-29 2001-12-17 마나배게이사꾸 키메라동물및그의제작법
US5968511A (en) * 1996-03-27 1999-10-19 Genentech, Inc. ErbB3 antibodies
DE69736806T3 (de) 1996-03-27 2015-10-08 Genentech, Inc. ErbB3 ANTIKÖRPER
US6114595A (en) 1996-04-11 2000-09-05 The Procter & Gamble Company Stretchable, extensible composite topsheet for absorbent articles
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
CA2722378C (en) 1996-12-03 2015-02-03 Amgen Fremont Inc. Human antibodies that bind tnf.alpha.
PT948604E (pt) 1996-12-11 2004-10-29 Univ New York Medical Ct Produtos e metodos relacionados com pyk2
US6235883B1 (en) * 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
EP1141722A1 (en) 1998-12-31 2001-10-10 Sugen, Inc. Pyk2 (raftk) and inflammation
US6833268B1 (en) 1999-06-10 2004-12-21 Abgenix, Inc. Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions
AUPQ105799A0 (en) * 1999-06-18 1999-07-08 Victor Chang Cardiac Research Institute, The Cell growth inhibition
US6949245B1 (en) * 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
CN100340575C (zh) 1999-06-25 2007-10-03 杰南技术公司 人源化抗ErbB2抗体及其在制备药物中的应用
KR20110008112A (ko) 1999-08-27 2011-01-25 제넨테크, 인크. 항-ＥｒｂＢ2 항체 투여 치료 방법
FR2817258B1 (fr) 2000-11-27 2003-01-10 Atofina Procede de sulfochloration photochimique d'alcanes gazeux
US7125680B2 (en) * 2001-07-27 2006-10-24 The Regents Of The University Of California Methods and materials for characterizing and modulating interaction between heregulin and HER3
EP1283053A1 (en) 2001-08-09 2003-02-12 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibitors of HER3 activity
JP4424987B2 (ja) * 2001-09-20 2010-03-03 ボード オブ リージェンツ， ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ｅｌｉｓａアッセイを用いた循環する治療抗体、抗原および抗原／抗体複合体の測定
EP2319301B1 (en) 2001-11-30 2017-09-06 Amgen Fremont Inc. Transgenic animals bearing human Ig lambda light chain genes
DE60222816T2 (de) 2001-12-03 2008-07-03 Amgen Fremont Inc. Identifizierung hochaffiner moleküle durch screening mit begrenzter verdünnung
CN1219882C (zh) 2002-03-18 2005-09-21 上海泽生科技开发有限公司 以erbb－3为基础的用于肿瘤治疗的方法和组合物
AU2003218600C1 (en) * 2002-03-26 2009-12-17 Zensun (Shanghai) Science & Technology Co., Ltd. ERBB3 based methods and compositions for treating neoplasms
US7332580B2 (en) * 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The University Of California Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
JP4443407B2 (ja) 2002-07-25 2010-03-31 アクララ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド レセプターオリゴマー形成の検出
US7285269B2 (en) * 2002-12-02 2007-10-23 Amgen Fremont, Inc. Antibodies directed to tumor necrosis factor
EP1613205B1 (en) 2003-04-01 2013-04-24 Monogram BioSciences, Inc. Erbb surface receptor complexes as biomarkers
JP2005024385A (ja) 2003-07-02 2005-01-27 Matsushita Electric Ind Co Ltd 感圧センサ
AR056857A1 (es) * 2005-12-30 2007-10-24 U3 Pharma Ag Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos
EP2896632B1 (en) * 2009-11-13 2017-10-25 Daiichi Sankyo Europe GmbH Material and methods for treating or preventing HER-3 associated diseases
WO2012018404A2 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 U3 Pharma Gmbh Use of her3 binding agents in prostate treatment
JP6071725B2 (ja) 2013-04-23 2017-02-01 カルソニックカンセイ株式会社 電気自動車の駆動力制御装置
EP3684399A1 (en) * 2017-12-29 2020-07-29 Cellectis Method for improving production of car t cells
US11284893B2 (en) 2019-04-02 2022-03-29 Covidien Lp Stapling device with articulating tool assembly

Also Published As

Publication number Publication date
ES2881886T3 (es) 2021-11-30
UA97473C2 (ru) 2012-02-27
NZ569005A (en) 2012-02-24
DK1984402T3 (en) 2017-05-15
JP5806263B2 (ja) 2015-11-10
ES2743229T3 (es) 2020-02-18
HRP20191462T1 (hr) 2019-11-15
CA2633222A1 (en) 2007-07-12
LT1984402T (lt) 2017-04-10
CN101365723A (zh) 2009-02-11
US20160168264A1 (en) 2016-06-16
EP3950715A1 (en) 2022-02-09
PT2993187T (pt) 2019-06-27
TWI523865B (zh) 2016-03-01
ES2621546T3 (es) 2017-07-04
IL191852A0 (en) 2008-12-29
US11267900B2 (en) 2022-03-08
EP3196213A3 (en) 2017-11-08
EA200801621A1 (ru) 2008-12-30
NZ596317A (en) 2013-04-26
EP3196213A2 (en) 2017-07-26
CN101365723B (zh) 2012-05-02
AU2006332065B2 (en) 2012-04-12
TW201431881A (zh) 2014-08-16
HK1173158A1 (en) 2013-05-10
PL1984402T3 (pl) 2017-08-31
JP2009521913A (ja) 2009-06-11
JP2013056884A (ja) 2013-03-28
DK2993187T3 (da) 2019-08-26
KR101418606B1 (ko) 2014-07-17
BRPI0620803B8 (pt) 2021-05-25
US7705130B2 (en) 2010-04-27
CR10082A (es) 2008-11-18
NO346160B1 (no) 2022-03-28
EP1984402B1 (en) 2017-02-08
AR056857A1 (es) 2007-10-24
EP1984402A2 (en) 2008-10-29
NZ607711A (en) 2014-09-26
MX2008008248A (es) 2008-11-26
WO2007077028A2 (en) 2007-07-12
PT1984402T (pt) 2017-04-27
CY1122250T1 (el) 2020-11-25
WO2007077028A3 (en) 2007-09-07
SG10201500533QA (en) 2015-03-30
US20190263930A1 (en) 2019-08-29
ZA200805474B (en) 2009-05-27
HK1160151A1 (en) 2012-08-10
RS55979B1 (sr) 2017-09-29
HRP20170558T1 (hr) 2017-06-16
HUE044756T2 (hu) 2019-11-28
EP2993187A2 (en) 2016-03-09
IL225372A0 (en) 2013-06-27
CA2633222C (en) 2017-07-11
LT2993187T (lt) 2019-09-10
EP2993187B1 (en) 2019-05-22
CN102633881B (zh) 2014-08-13
US8771695B2 (en) 2014-07-08
SI2993187T1 (sl) 2019-09-30
CY1118979T1 (el) 2018-12-12
JP5551222B2 (ja) 2014-07-16
IL191852A (en) 2013-09-30
US10100124B2 (en) 2018-10-16
HK1133266A1 (en) 2010-03-19
IL225372A (en) 2016-07-31
US20080124345A1 (en) 2008-05-29
MY162624A (en) 2017-06-30
EP2993187A3 (en) 2016-06-01
US20230059353A1 (en) 2023-02-23
BRPI0620803A2 (pt) 2011-11-22
TW200804420A (en) 2008-01-16
CN102174105B (zh) 2013-09-25
US9249230B2 (en) 2016-02-02
NO20083268L (no) 2008-09-19
TWI432452B (zh) 2014-04-01
EP3196213B1 (en) 2021-07-14
US20100183631A1 (en) 2010-07-22
US20120058122A1 (en) 2012-03-08
KR20080099235A (ko) 2008-11-12
EA015782B1 (ru) 2011-12-30
MY153751A (en) 2015-03-13
CL2014001334A1 (es) 2014-12-19
AU2006332065A1 (en) 2007-07-12
CN102633881A (zh) 2012-08-15
PL2993187T3 (pl) 2019-11-29
SG174017A1 (en) 2011-09-29
HUE032209T2 (en) 2017-09-28
JP5207979B2 (ja) 2013-06-12
CN102174105A (zh) 2011-09-07
BRPI0620803B1 (pt) 2020-12-29
JP2014012006A (ja) 2014-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59100B1 (sr) Antitela usmerena protiv her-3 i njihove upotrebe
KR20190013553A (ko) 아미노피리미딘 유도체의 개선된 제조방법
US6207829B1 (en) Process for preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
CA3219259A1 (en) A novel process for the preparation of anthranilic diamides
US6667398B2 (en) Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
CZ20012713A3 (cs) Způsob přípravy pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onových sloučenin a jejich meziprodukty
KR100395718B1 (ko) 피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온-3-피리딜술포닐 화합물 및그의 중간체의 제조 방법
DE60104691T2 (de) Verfahren zur herstellung von pyrazolopyrimidinonen
JP4042164B2 (ja) １−（ヘテロ）アリール−３−ヒドロキシピラゾールの製造方法
US6809200B2 (en) Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one compounds and intermediates thereof
MXPA99009326A (en) Procedure for the preparation of pirazolo [4,3-d] pyrimidin-7-onas and its intermed
HK1035899A (en) Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones-3-pyridylsulphonyl compounds and intermediates thereof