ES2551233T3 - Métodos para la preparación de conjugados citotóxicos de maitansinoides y agentes que se fijan a las células - Google Patents

Métodos para la preparación de conjugados citotóxicos de maitansinoides y agentes que se fijan a las células Download PDF

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Abstract

Procedimiento para producir un conjugado citotóxico que comprende una o varias moléculas de maitansinoide y un agente que se fija a las células, consistiendo dicho procedimiento esencialmente en la única etapa de hacer reaccionar una o varias moléculas de maitansinoide que contiene un éster reactivo con un agente que se fija a las células, en donde el agente que se fija a las células no se ha modificado previamente para que lleve un grupo reactivo para ser usado en la conjugación con las moléculas de maitansinoide.

Description

E11003908
26-10-2015
DESCRIPCIÓN
Métodos para la preparación de conjugados citotóxicos de maitansinoides y agentes que se fijan a las células
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar conjugados citotóxicos que comprenden 5 maitansinoides y agentes que se fijan a las células. Estos conjugados tienen un uso terapéutico ya que se dispensan a una población celular específica de una forma dirigida.
Antecedentes de la invención
Han aparecido muchos artículos sobre intentos de actuar selectivamente sobre las células tumorales con conjugados de anticuerpo monoclonal y fármaco (Sela et al. en Immunoconjugates 189-216 (C. Vogel, ed. 1987); 10 Ghose et al., en Targeted Drugs 1-22 (E. Goldberg, ed. 1983); Diener et al., en Antibody Mediated Delivery Systems 1-23 (J. Rodwell, ed. 1988); Pietersz et al., en Antibody Mediated Delivery Systems 25-53 (J. Rodwell, ed. 1988); Bumol et al., en Antibody Mediated Delivery Systems 55-79 (J. Rodwell, ed. 1988)). Los fármacos citotóxicos, tales como metotrexato, daunorrubicina, doxorrubicina, vincristina, vinblastina, melfalán, mitomicina C y clorambucilo, se han conjugado a una serie de anticuerpos monoclonales murinos. En algunos casos, la molécula de fármaco se 15 conectó a la molécula de anticuerpo a través de una molécula vehicular intermedia, tal como seroalbúmina (Garnett et al. Cancer Res. 46: 2407-2412 (1986); Ohkawa et al. Cancer Immunol. Immunother. 23: 81-86 (1986); Endo et al. Cancer Res. 47: 1076-1080 (1980)), dextrano (Hurwitz et al. Appl. Biochem. 2: 25-35 (1980); Manabi et al. Biochem. Pharmacol. 34: 289-291 (1985); Dillman et al. Cancer Res. 46: 4886-4891 (1986); Shoval et al. Proc. Natl. Acad. Sci.
85: 8276-8280 (1988)) o ácido poliglutámico (Tsukada et al., J. Natl. Canc. Inst. 73: 721-729 (1984); Kato et al. J. 20 Med. Chem. 27: 1602-1607 (1984); Tsukada et al. Br. J. Cancer 52: 111-116 (1985)).
Se ha empleado un amplio abanico de tecnologías de conectores para preparar tales inmunoconjugados y se han estudiado tanto los conectores escindibles como los no escindibles. En la mayoría de los casos, sin embargo, sólo se pudo observar el potencial citotóxico completo de los fármacos si las moléculas de fármaco se podían liberar intactas de los conjugados en el sitio deseado.
25 Uno de los conectores escindibles que se ha empleado para preparar conjugados de anticuerpo y fármaco es un conector inestable en ácido a base de ácido cis-aconítico y que se aprovecha de que el medio de diferentes compartimentos intracelulares, tales como los endosomas que aparecen durante la endocitosis mediada por receptor y los lisosomas, es ácido. Shen y Ryser presentaron este procedimiento para preparar conjugados de daunorrubicina con vehículos macromoleculares (Biochem. Biophys. Res. Commun. 102: 1048-1054 (1981)). Yang y
30 Reisfield utilizaron la misma técnica para conjugar la daunorrubicina a un anticuerpo antimelanoma (J. Natl. Canc. Inst. 80: 1154-1159 (1988)). Recientemente, Dillman et al. también utilizaron un conector inestable en ácido de un modo similar para preparar conjugados de daunorrubicina con un anticuerpo antilinfocitos T (Cancer Res. 48: 60976102 (1988)).
Una estrategia alternativa, explorada por Trouet et al., implica conectar la daunorrubicina a un anticuerpo mediante
35 un brazo espaciador de naturaleza peptídica (Proc. Natl. Acad. Sci. 79: 626-629 (1982)). Esto se hizo bajo la premisa de que el fármaco libre se podía liberar de tal conjugado mediante la acción de peptidasas lisosómicas.
Sin embargo, las pruebas de citotoxicidad in vitro han revelado que los anticuerpos conjugados a fármaco raramente consiguen la misma potencia citotóxica que los fármacos sin conjugar, libres. Esto sugería la ineficacia de los mecanismos mediante los que las moléculas de los fármacos se liberan de los anticuerpos. En el área de las 40 inmunotoxinas, se demostró que los conjugados formados mediante puentes disulfuro entre los anticuerpos monoclonales y las toxinas proteicas catalíticamente activas eran más citotóxicos que los conjugados que contienen otros conectores. Véanse Lambert et al. J. Biol. Chem. 260: 12035-12041 (1985); Lambert et al., en Immunotoxins 175-209 (A. Frankel, ed. 1988); Ghetie et al. Cancer Res. 48: 2610-2617 (1988). Esto se atribuyó a la elevada concentración intracelular de glutatión, que contribuye a la escisión eficaz del puente disulfuro entre una molécula de 45 anticuerpo y una toxina. A pesar de esto, se han publicado sólo unos pocos ejemplos del uso de los puentes disulfuro para la preparación de los conjugados entre fármacos y macromoléculas. Shen et al. describieron la conversión del metotrexato en un derivado de mercaptoetilamida y luego la conjugación con poli-D-lisina mediante un puente disulfuro (J. Biol. Chem. 260: 10905-10908 (1985)). Además, en un artículo se describió la preparación de un conjugado de la calicheamicina, fármaco tóxico que contienen trisulfuro, con un anticuerpo (Menendez et al.
50 «Fourth International Conference on Monoclonal Antibody Immunoconjugates for Cancer», San Diego, resumen 81 (1989)). Otro artículo describió la preparación de un conjugado del fármaco tóxico que contiene trisulfuro caliqueamicina con un anticuerpo (Hinman et al., 53 Cancer Res. 3336-3342 (1993)).
Una razón para la falta de conjugados entre anticuerpo y fármaco mediante disulfuro es que los fármacos citotóxicos carecen de grupo funcional con un átomo de azufre que se pueda utilizar con facilidad para conectar el fármaco a un
55 anticuerpo a través de un puente disulfuro. Además, resulta difícil modificar químicamente los fármacos ya existentes sin disminuir su potencial citotóxico.
Otro inconveniente importante con los conjugados entre anticuerpo y fármaco existentes es que no son capaces de
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administrar una concentración suficiente del fármaco al sitio deseado debido que el número de antígenos sobre los que actuar selectivamente es escaso y a que la citotoxicidad de los fármacos cancerostáticos como el metotrexato, la daunorrubicina y la vincristina, es relativamente moderada. Para conseguir una citotoxicidad significativa, se hace necesaria la conexión de un gran número de moléculas de fármacos de forma directa a un anticuerpo, o bien a
5 través de una molécula vehicular polimérica. Sin embargo, tales anticuerpos fuertemente modificados a menudo se fijan peor al antígeno diana y se eliminan in vivo del torrente circulatorio con rapidez.
Los maitansinoides son fármacos muy citotóxicos. La maitansina fue aislada primero por Kupchan et al. del arbusto del África oriental Maytenus serrata y se demostró que era de 100 a 1000 veces más citotóxico que los quimioterápicos contra el cáncer convencionales, como el metotrexato, la daunorrubicina y la vincristina (patente de 10 los EE. UU. n.º 3.896.111). Posteriormente se descubrió que algunos microorganismos también producían maitansinoides, tal como el maitansinol y los ésteres del maitansinol en C-3 (patente de los EE. UU. n.º 4.151.042). También se han descrito ésteres sintéticos del maitansinol en C-3 y análogos del maitansinol (Kupchan et al., J. Med. Chem. 21: 31-37 (1978); Higashide et al., Nature 270: 721-722 (1977); Kawai et al. Chem. Pharm. Bull. 32: 34413451 (1984)). Ejemplos de análogos del maitansinol a partir del cual se han preparado los ésteres en C-3 incluyen el
15 maitansinol con modificaciones en el anillo aromático (p. ej., descloro) o en C-9, C-14 (p. ej., grupo metilo hidroxilado), C-15, C-18, C-20 y C-4,5.
Los ésteres en C-3 que se producen de forma natural y sintética se pueden clasificar en dos grupos:
(a) Ésteres en C-3 con ácidos carboxílicos simples (patentes de los EE. UU. n.os 4.248.870; 4.265.814; 4.308.268; 4.308.269; 4.309.428; 4.317.821; 4.322.348; y 4.331.598), y
20 (b) Ésteres en C-3 con derivados de N-metil-L-alanina (patentes de los EE. UU. n.os 4.137.230; 4.260.608; 5.208.020 y Chem. Pharm. Bull. 12: 3441 (1984)).
Se halló que los ésteres del grupo (b) eran mucho más citotóxicos que los ésteres del grupo (a).
La maitansina es un inhibidor mitótico. El tratamiento de las células L1210 in vivo con la maitansina se ha descrito
que da lugar a que el 67% de las células se acumulen en mitosis. Se han descrito células de control sin tratar para
25 demostrar que el índice mitótico oscila de entre el 3,2 al 5,8% (Sieber et al. 43 Comparative Leukemia Research 1975, Bibl. Haemat. 495-500 (1976)). Los experimentos con huevos de erizo de mar y huevos de almeja han sugerido que la maitansina inhibe la mitosis al interferir con la formación de los microtúbulos a través de la inhibición de la polimerización de la proteína del microtúbulo, la tubulina (Remillard et al. Science 189: 1002-1005 (1975)).
In vitro, las suspensiones de células leucémicas murinas P388, L1210 y LY5178 se ha visto que se inhiben por la
30 maitansina a dosis de 10–3 a 10–1 µg/µl, de las que la línea P388 es la más sensible. También se ha mostrado que la maitansina es un inhibidor activo del crecimiento in vitro de las células de carcinoma nasofaríngeo de humano y se describió que la línea CEM de leucemia linfoblástica aguda de humano se inhibía por concentraciones de tan solo 10–7 mg/ml (Wolpert-DeFillippes et al. Biochem. Pharmacol. 24: 1735-1738 (1975)).
También se ha demostrado que la maitansina es activa in vivo. El crecimiento tumoral en el sistema de leucemia
35 linfocítica P388 se mostró que se inhibía a lo largo de un margen de dosis de 50 a 100 veces, lo que sugería un índice terapéutico elevado; también se pudo demostrar una actividad inhibidora significativa con el sistema de leucemia de ratón L1210, el sistema de carcinoma de pulmón de Lewis de humano y el sistema de melanocarcinoma B-16 de humano (Kupchan, Ped. Proc. 33: 2288-2295 (1974)).
Los procedimientos actuales para la conjugación de maitansinoides con los agentes que se fijan a las células (tales
40 como los anticuerpos) implican dos etapas de reacción. Un agente que se fija a las células, por ejemplo un anticuerpo, se modifica primero con un reactivo de entrecruzamiento, tal como piridilditiopropionato de Nsuccinimidilo (SPDP, por su nombre en inglés) para introducir grupos ditiopiridilo en el anticuerpo (Carlsson et al. Biochem. J. 173: 723-737 (1978); patente de los EE. UU. n.º 5.208.020). En una segunda etapa, un maitansinoide reactivo con un grupo tiólico, tal como DM1, se añade al anticuerpo modificado, lo que da lugar al desplazamiento de
45 los grupos tiopiridilo en los anticuerpos modificados y la producción de conjugados citotóxicos entre el anticuerpo y el maitansinoide unidos por un disulfuro (patente de los EE. UU. n.º 5.208.020).
Los procedimientos actuales para la conjugación de maitansinoides con anticuerpos presenta los inconvenientes de someter los anticuerpos a dos etapas de reacción, lo que requiere dos etapas de purificación de proteínas por filtración en gel para separar las proteínas de las moléculas orgánicas pequeñas sin conjugar, tales como el SPDP y
50 los maitansinoides. Esto hace que los procedimientos sean caros y largos, y también tiene por resultado un rendimiento bajo del producto.
De acuerdo con esto, se necesita encarecidamente un procedimiento para conjugar los maitansinoides con los agentes que se fijan a las células, en el que se reduzca el número de etapas de reacción, con una reducción concomitante de tiempo y de costes, y en el que se incremente el rendimiento.
55
3

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para producir un conjugado citotóxico que comprende una o varias moléculas de maitansinoide y un agente que se fija a las células, consistiendo dicho procedimiento esencialmente en la única etapa de hacer reaccionar una o varias moléculas de maitansinoide que contiene un éster reactivo con un agente que se fija a las
    5 células, en donde el agente que se fija a las células no se ha modificado previamente para que lleve un grupo reactivo para ser usado en la conjugación con las moléculas de maitansinoide.
  2. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende una segunda etapa de aislar el conjugado.
  3. 3.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho éster reactivo está conectado a una o varias 10 moléculas de maitansinoide a través de un resto conector.
  4. 4.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho resto conector es un puente disulfuro, un enlace inestable en ácido, un enlace fotolábil, un enlace lábil a peptidasa o un enlace lábil a esterasa.
  5. 5.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho resto conector es un puente disulfuro.
  6. 6.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho éster reactivo es un éster reactivo conectado 15 por disulfuro.
  7. 7.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho éster reactivo es un éster de N-succinimidilo, Nsulfosuccinimidilo, N-ftalimidilo, N-sulfoftalimidilo, 2-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 3-sulfonil-4-nitrofenilo o 3-carboxi-4-nitrofenilo.
  8. 8.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho éster reactivo es un éster de N-succinimidilo.
    20 9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho éster reactivo es un éster de Nsulfosuccinimidilo.
  9. 10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho agente que se fija a las células se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, fragmentos de anticuerpo, linfocinas, hormonas, factores de crecimiento, vitaminas y moléculas transportadoras de nutrientes.
    25 11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho agente que se fija a las células es un anticuerpo monoclonal.
  10. 12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho agente que se fija a las células es un fragmento de anticuerpo.
  11. 13. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la molécula de maitansinoide 30 se representa mediante la fórmula siguiente: DM1-S-S-CR1R2-(CH2)n-CO2-X,
    en donde: DM1-S-está representado por la fórmula siguiente:
    imagen1
    35 R1 y R2 son cada uno independientemente H o un alquilo ramificado o lineal,
    n es de 1a 5;
    X es N-succinimidilo, N-sulfosuccinimidilo, N-ftalimidilo, N-sulfoftalimidilo, 2-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo,
    3-sulfonil-4-nitrofenilo o 3-carboxi-4-nitrofenilo.
  12. 14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R1 es H, R2 es CH3, n es 2 y CO2-X es un éster de
    16
    N-succinimidilo o un éster de N-sulfosuccinimidilo.
    17
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