ES2552712T3 - Inhibidores de VHC - Google Patents

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Michael Graupe
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** en donde E es -COCONHR6 donde R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo, en donde el anillo aromático está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halo; R1 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo en donde los grupos alifáticos, alicíclicos y aromáticos en R1 están opcionalmente sustituidos con uno o dos Rb seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio, ariltio, heteroariltio, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, acilamino, aminocarbonilo, halo, o ciano y adicionalmente en donde el anillo aromático o alicíclico en Rb está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, carboxi, o carboxialquilo; X es -O-, -NR14- -S-, -SO-, o -SO2-; R3 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo en donde los grupos alifáticos, alicíclicos y aromáticos en R3 están opcionalmente sustituidos con uno o dos Rc seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio, ariltio, heteroariltio, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, acilamino, aminocarbonilo, halo, o ciano y adicionalmente en donde el anillo aromático o alicíclico en Rc está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, carboxi, o carboxialquilo; Y es -NHC(O)NH-; R2 es un grupo de fórmula (a):**Fórmula** dónde: Rd1 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino; Rd y Rd2 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo o; y Rd3 es un**Fórmula** grupo de fórmula: opcionalmente sustituido con halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino o -NHCONRR' donde R es hidrógeno o alquilo y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, en donde cicloalquilo y cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos alquilo; y R4 es alquilo; o una sal o diastereoisómeros del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

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los protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de aluminio e hidróxido de calcio. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, Nmetilglucamina y similares.
5 También se describen profármacos de un compuesto de Fórmula (I). El profármaco significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, mediante hidrólisis) en un compuesto de fórmula (I). Por ejemplo, un éster de un compuesto de Fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi puede ser convertible mediante hidrólisis in vivo en la molécula parental. Alternativamente un éster de un compuesto de Fórmula (I) que contiene un
10 grupo carboxi puede ser convertible mediante hidrólisis in vivo en la molécula parental. Los ésteres adecuados de los compuestos de Fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi, son por ejemplo acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-βb-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metilsulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, ptoluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Los ésteres adecuados de los compuestos de fórmula (I) que
15 contienen un grupo carboxi, son por ejemplo los descritos por Leinweber, F. J. Drug Metab. Res., 1987, 18, página
379. Una clase especialmente útil de ésteres de compuestos de Fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi, puede formarse a partir de radicales ácidos seleccionados entre los descritos por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, págs. 2503-2507, e incluyen (aminometil)-benzoatos sustituidos, p. ej., dialquilamino-metilbenzoatos en los que los dos grupos alquilo pueden estar unidos entre sí y/o interrumpidos por un átomo de oxígeno o por un átomo de
20 nitrógeno opcionalmente sustituido, p. ej., un átomo de nitrógeno alquilado, más especialmente (morfolinometil)benzoatos, p. ej., 3-o 4-(morfolinometil)-benzoatos, y (4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos, p. ej., 3-o 4-(4alquilpiperazin-1-il)benzoatos.
"Derivados protegidos" significa derivados de compuestos de Fórmula (I) en los que uno o varios sitios reactivos o
25 están bloqueados con grupos protectores. Los derivados protegidos de los compuestos de Fórmula (I) son útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I) o en sí mismos pueden ser inhibidores activos de la catepsina S. Una lista completa de grupos protectores adecuados se puede encontrar en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Sinthesis, tercera edición, John Wiley & Sons, Inc. 1999. Se entiende que los nombres e ilustraciones utilizados en esta solicitud para describir compuestos de Fórmula (I) están destinados a abarcar todos los posibles derivados
30 protegidos de los mismos.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa aquella cantidad que, cuando se administra a un animal para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad.
35 "Tratamiento" o "tratar" significa cualquier administración de un compuesto de la presente invención e incluye:
1. (1) prevenir la aparición de la enfermedad en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que todavía no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad,
2. (2) inhibir la enfermedad en un animal que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología 40 de los enfermos (es decir, detener desarrollo ulterior de la patología y/o sintomatología), o
3. (3) mejorar la enfermedad en un animal que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de los enfermos (es decir, revertir la patología y/o sintomatología).
"Ureido" significa un radical -NHCONRR' donde R es hidrógeno o alquilo y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o 45 cicloalquilalquilo.
Realizaciones preferidas
Se prefieren ciertos compuestos de fórmula (I) dentro del alcance más amplio mostrado en el Compendio de la 50 Invención. Por ejemplo:
A. Un grupo preferido de compuestos de Fórmula (I) es aquel en donde:
R6 es ciclopropilo, -CH(CH3)R, donde R es fenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,455 diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, o piridin-4-ilo. Preferiblemente, R6 es ciclopropilo.
(a) Dentro del grupo A preferido anterior y los grupos más preferidos contenidos allí, un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde:
60 Xes-O-; R1 es alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilalquilo, preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, prop-2-enilo, propin-2-ilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 3-metilbutilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, metiltiometilo, metilsulfonilmetilo, o ciclobutilmetilo. Más preferiblemente, ciclobutilmetilo, etilo, n-propilo o n-butilo; y
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utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitadas a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente memoria tienen lugar a presión atmosférica a lo largo de un intervalo de temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, más preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C y más preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente (o del entorno), p. ej., aproximadamente 20°C.
En las reacciones descritas en lo sucesivo puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando éstos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de acuerdo con la práctica convencional, por ejemplo véase T. W. Greene y PGM Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1999.
Los compuestos de Fórmula (I) no de la invención reivindicada, donde Y es -OC(O)NH-, E es -COCONR5R6 y X, R1, R2, R3 y R4 se definen como antes y R5 es H, se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción 1 a continuación.
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La desprotección del grupo protector de amino PG1 tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares, en un compuesto de pirrolidina de fórmula 1 donde PG es un grupo protector de carboxi adecuado, preferiblemente alquilo, y X y R2 se definen como antes proporciona un compuesto de fórmula 2. Las condiciones de reacción empleadas para el grupo protector de amino depende de la naturaleza del grupo protector. Por ejemplo, si PG1 es terc-butoxicarbonilo, éste se elimina mediante el tratamiento de 1 con un ácido tal como ácido clorhídrico en un disolvente orgánico tal como dioxano, tetrahidrofurano, y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados con las condiciones de reacción para ponerlos y eliminarlos se pueden encontrar en Greene, T. W.; y Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999. Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar por medio de métodos bien conocidos en la técnica. Algunos de estos métodos se describen en los documentos US 2003191067, US 6608027, US 6268207, US 6404397, US 6268207, y WO 2005/028501.
El tratamiento del compuesto 2 con un aminoácido de fórmula 3 donde R3 se define como antes bajo condiciones de reacción de acoplamiento peptídico proporciona un compuesto de fórmula 4 donde Y es -OC(O)NH-y R4 es alquilo. La reacción se lleva a cabo típicamente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, p. ej., hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinfosfonio (PyBOP®), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-ilN,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio (HATU), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), o 1,3-diciclohexil-carbodiimida (DCC), opcionalmente en presencia de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT), y una base tal como N,N-diisopropiletilamina,
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trietilamina, N-metilmorfolina, y similares. La reacción se lleva a cabo típicamente de 20 a 30°C, preferiblemente a aproximadamente 25°C. Los disolventes de reacción adecuados son disolventes orgánicos inertes tales como disolventes orgánicos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, y similares), acetonitrilo, N,Ndimetilformamida, disolventes etéricos tales como tetrahidrofurano, dioxano, y similares, o mezclas de los mismos. Los aminoácidos de fórmula 3 están disponibles comercialmente o se pueden preparar por medio de métodos bien conocidos en la técnica.
La hidrólisis del grupo éster en el compuesto 4 (PG = alquilo) en condiciones acuosas de reacción de hidrólisis alcalina proporciona un compuesto de fórmula 5. La reacción se lleva a cabo típicamente con carbonato de cesio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, y similares, en un alcohol acuoso tal como metanol, etanol, y similares.
El tratamiento del compuesto 5 con una α-hidroxiaminocarboxamida de fórmula 6 en condiciones de reacción de acoplamiento peptídico como se describió anteriormente proporciona un compuesto de fórmula 7. Los compuestos de fórmula 6 se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica, algunos de las cuales se describen en detalle en los ejemplos de trabajo, Referencias A y B de más abajo. El compuesto 6 también se puede preparar a partir del compuesto 17 (cuya síntesis se describe en el Esquema 3 a continuación). Brevemente, después de la protección adecuada del grupo amino (por ejemplo, en forma del carbamato de t-Boc), el grupo éster del compuesto 17 se retira en condiciones de reacción de hidrólisis alcalina para formar el α-hidroxiácido correspondiente. El tratamiento del ácido con una amina de fórmula NH2R6 bajo condiciones de reacción de acoplamiento catalizada por ácido, seguido de hidrólisis del grupo protector de amina proporcionan un compuesto de fórmula 6.
Alternativamente, la etapa de acoplamiento anterior se puede llevar a cabo convirtiendo en primer lugar 5 en un derivado de ácido activo, tal como haluro de ácido, éster de succinimida, y similares, y a continuación haciéndolo reaccionar con una α-hidroxicetoamida de fórmula 6. Las condiciones utilizadas en esta reacción dependen de la naturaleza del derivado de ácido activo. Por ejemplo, si se trata de un derivado de cloruro de ácido de 5, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, y similares). Los disolventes de reacción adecuados son disolventes orgánicos polares tales como acetonitrilo, N,Ndimetilformamida, diclorometano, o mezclas adecuadas cualesquiera de los mismos. La oxidación del grupo hidroxi en el compuesto 8 con un agente oxidante adecuado tal como peryodinano de Dess Martin proporciona un compuesto de Fórmula (I).
Los compuestos de Fórmula (I) donde Y es -NHC(O)NH-, E es -COCONHR6 y X, R1, R2, R3 y R4 se definen como en el Compendio de la invención se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción 2 de más abajo.
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La eliminación del grupo Boc en el compuesto 4 bajo condiciones de reacción de hidrólisis ácida proporciona un compuesto amino de fórmula 9 que tras la reacción con un isocianato de alquilo proporciona un compuesto ureido de fórmula 10. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, piridina, y similares, y en un disolvente orgánico adecuado tal como diclorometano, y similares. Los compuestos ureido también se pueden preparar por medio de otros métodos bien conocidos en la técnica tales como la reacción del compuesto 9
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Etapa 1
5 A una solución de éster metílico de N-terc-Boc-cis-4S-hidroxi-L-prolina asequible comercialmente (370 mg, 1,51 mmoles) y 7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-ol (publicación de la solicitud PCT Núm. WO 2000059929) (400 mg, 1,66 mmoles) en THF seco (15 mL) a 0°C se le añadió trifenilfosfina (594 mg, 2,27 mmoles), seguido de una lenta adición de DIAD (0,36 mL, 1,81 mmoles) bajo N2. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Después, la mezcla de reacción bruta se concentró y se purificó mediante
10 cromatografía ultrarrápida para proporcionar el éster terc-butílico-éster 2S-metílico de ácido 4R-(7-metoxi-2-pirazol1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1) con un rendimiento de 69%.
Etapa 2
15 A una solución de éster terc-butílico-éster 2S-metílico de 4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-1,2dicarboxílico (200 mg, 0,43 mmoles) en diclorometano (1 mL) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (3,0 mL). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se secó para proporcionar hidrocloruro de éster metílico de ácido 4R(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2S-carboxílico (2) en forma de un sólido de color blanco.
20 Etapa 3
A una solución de hidrocloruro de éster metílico de ácido 4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2Scarboxílico (67 mg, 0,165 mmoles) en diclorometano/DMF (2,0 mL, 1:1) se le añadieron Boc-L-terc-Leu-OH (38,1 mg, 0,165 mmoles), HATU (69 mg, 0,182 mmoles) y DIPEA (0,1 mL, 0,5 mmoles) y la mezcla se agitó a rt. Después
25 de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 saturado, y salmuera. La capa de acetato de etilo se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar éster metílico del ácido 1-(2S-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetilbutiril)-4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2Scarboxílico (3) con un rendimiento cuantitativo.
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Etapa 1
Una suspensión de 4-hidroxi-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina (Faber K. et al., J. Heterocyclic Chem., 1985 22, 1080) (5,0 g, 26,17 mmoles) en POCl3 (25 mL, 261,7 mmoles) se calentó a 115°C durante 3 h (solución transparente obtenida al calentar). Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se vertió en agua helada (40 mL), a continuación, el pH se ajustó a 10 con NaOH 3N y se extrajo con CHCl3 (3 x 100 mL). Las capas de CHCl3 combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). La capa orgánica se filtró y se concentró para proporcionar 2,4-dicloro-7-metoxi-quinolina (4,9 g, 21,49 mmoles, rendimiento 82%) en forma de un sólido de color pardo. EM m/z 229 (M++ H).
Etapa 2
Se calentó pirazol sólido (3,2 g, 47,36 mmoles, 3,0 equiv.) y se fundió a 80°C. A continuación se añadió 2,4-dicloro7-metoxi-quinolina (3,6 g, 15,78 mmoles, 1,0 equiv.) y la mezcla se calentó a continuación a 115°C durante 3 h. A continuación, la mezcla se enfrió a rt y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20%/hexano) para proporcionar 4-cloro-7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolina (2,3 g, 8,88 mmoles, rendimiento del 56%) en forma de un sólido de color blanco. RMN H1 (CDCl3): 8,77 (d, 1 H, J= 2,8 Hz); 8,18 (s, 1 H); 8,10 (d, 1 H, J= 9,2 Hz); 7,79 (s, 1 H); 7,38 (d, 1 H, J= 2,8 Hz); 7,23 (dd, 1 H, J=2,0, 8,8 Hz); 6,53-6,52 (m, 1 H); 3,98 (s, 3 H). EM m/z 260 (M++ H).
Etapa 3
A N-t-Boc(2S,4R)-hidroxiprolina (1,53 g, 6,64 mmoles) asequible comercialmente en DMSO (20 mL), se le añadió terc-butóxido de potasio (1,9 g, 16,6 mmoles) en pequeñas porciones, a lo largo de 15 min a 23°C. La mezcla se agitó a 23°C durante 1,5 h y después se añadió 4-cloro-7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolina (1,9 g, 7,30 mmoles) en pequeñas porciones a lo largo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 16 h. La suspensión resultante se vertió en agua (150 mL) y la mezcla se lavó con acetato de etilo (2 x 100 mL). La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso 1 N a pH ~ 4 y se extrajo con CHCl3 (3 x 100 mL). Las capas de CHCl3 combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). A continuación, se filtró la capa orgánica, y se concentró para proporcionar éster terc-burílico de ácido (2S,4R)-(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (2,7 g, 5,95 mmoles, rendimiento del 90%). EM m/z 455 (M++ H), 453 (M+-H), 355 (M+-Boc). Esta sustancia se utilizó en la siguiente etapa en bruto sin purificación adicional.
Etapa 4
A éster terc-butílico de ácido [1S-(Ciclopropilcarbamoil-hidroxi-metil)butil]carbámico (1,05 g, 3,67 mmoles) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (13 mL). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se secó para
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