ES2535603T3

ES2535603T3 - Compuestos que contienen di-fluoro como inhibidores de la cisteína proteasa

Info

Publication number: ES2535603T3
Application number: ES07853752.9T
Authority: ES
Inventors: John O. Link; Craig J. Mossman; Jie Liu; Soon Hyung Woo
Original assignee: Virobay Inc
Current assignee: Virobay Inc
Priority date: 2006-10-04
Filing date: 2007-10-03
Publication date: 2015-05-13
Anticipated expiration: 2027-10-03
Also published as: EA022130B1; CA2664878A1; KR101486763B1; TW200942232A; DK2079683T3; WO2008042968A2; WO2008042968A3; PT2079683E; KR20140112479A; JP2010505872A; US20080214676A1; IL197965A; KR20090085612A; EP2079683B1; MX2009003563A; AU2007303200A1; NZ576105A; IL197965A0; US7781487B2; TWI483720B

Abstract

Un compuesto que es: N-(1-cianociclopropil)-5 4,4-difluoro-5-fenil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentanamida; N-(1-cianociclopropil)-4,4-difluoro-4-fenil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)butanamida; N-(1-cianociclopropil)-4,4-difluoro-5-ciclopropil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentanamida; N-(1-cianociclopropil)-4,4-difluoro-4-ciclopropil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)butanamida; N-(1-cianociclopropil)-4,4-difluoro-4-ciclohexil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)butanamida; N-(1-cianociclopropil)-5,5-difluoro-5-ciclopropil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentanamida; N-(1-cianociclopropil)-5,5-difluoro-5-fenil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentanamida; N-(1-cianociclopropil)-5,5-difluoro-6-fenil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)hexanamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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calcio. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, Nmetilglucamina.

"Profármaco" significa un compuesto que se puede convertir in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por

5 hidrólisis) en un compuesto de Fórmula (I). Por ejemplo, un éster de un compuesto de Fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi se puede convertir por hidrólisis in vivo en la molécula parental. De manera alternativa un éster de un compuesto de Fórmula (I) que contiene un grupo carboxi se puede convertir por hidrólisis in vivo en la molécula parental. Los ésteres adecuados de los compuestos de Fórmula (I) que contienen un grupo hidroxi, son por ejemplo acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos,

10 metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metilsulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Los ésteres adecuados de los compuestos de Fórmula (I) que contienen un grupo carboxi son, por ejemplo, los descritos por Leinweber, F.J. Drug Metab. Res., 1987, 18, página 379. Se puede formar una clase especialmente útil de ésteres de compuestos de Fórmula (I) que contienen un grupo hidroxi a partir de restos ácidos seleccionados entre los descritos por Bundgaard y col., J. Med.

15 Chem., 1989, 32, pp 2503-2507, e incluyen (aminometil)-benzoatos sustituidos, por ejemplo, dialquilaminometilbenzoatos en los que los dos grupos alquilo pueden estar unidos juntos y/o interrumpidos por un átomo de oxígeno o por un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, por ejemplo, un átomo de nitrógeno alquilado, más especialmente (morfolinometil)benzoatos, por ejemplo 3-o 4-(morfolinometil)-benzoatos, y (4-alquilpiperazin-1il)benzoatos, por ejemplo 3-o 4-(4-alquilpiperazin-1-il) benzoatos.

20 "Derivados protegidos” significa derivados de compuestos de Fórmula (I) en los que un sitio o sitios reactivos están bloqueados con grupos protectores. Los derivados protegidos de compuestos de Fórmula (I) son útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I) o pueden ser en sí mismos inhibidores activos de la cisteína proteasa (tal como la catepsina S). Una lista exhaustiva de grupos protectores adecuados se puede encontrar en T.W. Greene,

25 Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons, Inc. 1999.

La expresión "... en el que el anillo aromático o alicíclico en R2, R4, o R6 está opcionalmente sustituido con uno a tres Ra, Rd, o Re, respectivamente..." se refiere a todos los grupos unidos a R2, R4, o R6 que contienen un anillo aromático o alicíclico que está opcionalmente sustituido con uno a tres Ra, Rd, o Re respectivamente. El anillo

30 aromático o alicíclico puede estar unido directamente a R2, R4 o R6 o formar parte de un grupo que está unido directamente a R2, R4 o R6.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad que, cuando se administra a un animal para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar ese tratamiento para la enfermedad.

35 "Tratamiento" o "tratar" significa toda administración de un compuesto de la presente invención e incluye:

1) prevenir que ocurra la enfermedad en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que todavía no ha experimentado o mostrado la patología o sintomatología de la enfermedad,

40 2) inhibir la enfermedad en un animal que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad (es decir, detener el desarrollo posterior de la patología y/o sintomatología), o

3) mejorar la enfermedad en un animal que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la 45 enfermedad (es decir, revertir la patología y/o sintomatología).

"Tratamiento" o "tratar" con respecto a la terapia de combinación (es decir, el uso con un producto biológico) significa cualquier administración de un compuesto de la presente invención e incluye:

50 1) prevenir que ocurra la respuesta inmune en un animal que puede estar predispuesto a la respuesta inmune, pero que todavía no ha experimentado o mostrado la patología o sintomatología de la respuesta inmune;

2) inhibir la respuesta inmune en un animal que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la respuesta inmune (es decir, detener el desarrollo posterior de la patología y/o sintomatología); o

55 3) mejorar la respuesta inmune en un animal que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la respuesta inmune (es decir, reducir en grado o severidad, o extensión o duración, las manifestaciones evidentes de la respuesta inmune o revertir la patología y/o sintomatología, por ejemplo, reducir la unión y presentación de péptidos antigénicos por moléculas del MHC de clase II, reducir la activación de los linfocitos T y linfocitos B,

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reducción de la respuesta humoral y respuesta mediada por células y, según sea apropiado para la respuesta inmune particular, reducción de la inflamación, congestión, dolor, necrosis, reducción en la pérdida de la eficacia de un agente biológico).

5 Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante los métodos representados en los esquemas de reacción mostrados a continuación. Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de esta invención.

Los materiales de partida y reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos están disponibles en

10 proveedores comerciales tales como, por ejemplo, Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), o Sigma (St. Louis, Mo.), o se preparan mediante métodos conocidos por los expertos en la materia siguiendo los procedimientos establecidos en referencias tales como Reagents for Organic Synthesis de Fieser y Fieser, Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Chemistry of Carbon Compounds, de Rodd, Volúmenes 1-5 y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons,

15 1991), Advanced Organic Chemistry de March, (John Wiley and Sons, cuarta Edición) y Comprehensive Organic Transformations de Larock (VCH Publishers Inc., 1989).

Los materiales de partida y los productos intermedios de la reacción se pueden aislar y purificar si así se desea usando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitado a filtración, destilación, cristalización, y cromatografía.

20 Esos materiales se pueden caracterizar utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en el presente documento tienen lugar a presión atmosférica en un intervalo de temperaturas de -78 ºC a 150 ºC, más preferentemente de 0 ºC a 125 ºC, y lo más

25 preferentemente a temperatura ambiente (o normal), por ejemplo, a 20 ºC.

En las reacciones descritas a continuación, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se desea que estos se encuentren en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores

30 convencionales de acuerdo con la práctica habitual, por ejemplo, véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts en " Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1999.

Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar procediendo como en el Esquema de Reacción 1 a continuación, donde la Fórmula I es

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en la que:

40 R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o alcoxialquilo;

R2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, ciano, o -alquileno-XR9 (en la que X es -O-, -

NR10 R9 R10 R11 R12

45 -, -CONR11-, -S(O)n1-, -NR12CO-, -CO-, o -C(O)O-, en la que n1 es 0-2 y , , y son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo); en el que el anillo aromático o alicíclico en R2 está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres Ra seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi,

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como se describe en el Esquema 1 anterior. Los grupos protectores de aminoácidos y las condiciones de reacción adecuados para ponerlos y eliminarlos se pueden encontrar en Greene, T.W.; y Wuts, P.G.M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999.

5 Los compuestos de fórmula 1 tal como 2,2,2-trifluorometilacetofenona y 2,2,2-trifluorometil-4-fenilfeniletanona están disponibles en el mercado. Otros se pueden preparar mediante métodos muy conocidos en la técnica. Los α-amino ésteres de fórmula 2 pueden estar disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante métodos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula 2 se pueden preparar como se muestra a continuación en el Método (i).

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Método (i)

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15 Un α-amino éster de fórmula 6, en la que PG es un grupo protector (tal como, por ejemplo, Boc), se halogena (fórmula 7, W = Br, Cl o I) y a continuación se hace reaccionar con un cloruro de magnesio sustituido de fórmula 8 para dar el amino éster sustituido de fórmula 9, que a su vez se somete a difluoración por reacción con una fuente de átomos de flúor, tales como por ejemplo trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) o Deoxofluor. El

20 difluorocompuesto resultante de fórmula 10 a continuación se desprotege para dar el α-amino éster de fórmula 2 o una de sus sales.

Un compuesto de Fórmula (I) se puede convertir en otros compuestos de Fórmula (I). Por ejemplo:

25 Un compuesto de Fórmula (I) en la que R6 es un anillo aromático sustituido con halo se puede hacer reaccionar con ácido borónico en condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki apropiadas catalizada por paladio para proporcionar un compuesto correspondiente de Fórmula (I) en la que R6 además está sustituido con un anillo de arilo

o heteroarilo.

30 Un compuesto de Fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi se puede preparar por desalquilación/bencilación de un sustituyente alcoxi/benciloxi: los que contienen un grupo ácido, por hidrólisis de un grupo éster; y los que contienen un grupo ciano, por desplazamiento de un átomo de bromo a los compuestos correspondientes de Fórmula (I). Un compuesto de Fórmula (I) que contiene un grupo halo tal como cloro se puede convertir en un compuesto correspondiente de Fórmula (I) que contiene un metiltio mediante tratamiento con tiometóxido sódico. El grupo

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Una mezcla de 1-(benzhidrilidenamino)ciclopropanocarbonitrilo (30,56 g, 0,124 mol) en HCl concentrado (12 ml) en agua (100 ml) y éter (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. La capa etérea se descartó y la capa acuosa se lavó con éter. La capa acuosa se liofilizó para dar el compuesto del título como un polvo de color canela (13,51 g).

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Ejemplo de síntesis 2

Síntesis de 2(S)-2-benciloxicarbonilamino-3-clorocarbonilpropionato de metilo

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Véase, Synth. Comm. 1993, 23 (18): 2511-2526. Se disolvió N-carbobenzoxi-L-aspartato de 2-metilo (5 g, 17,7 mmol) en 30 ml de THF seco y se agitó bajo N2 a 0 ºC. Se añadió cloruro de tionilo (10,5 g, 88,5 mmol, 5 eq.) a la

15 solución mediante una jeringa a 0 ºC, y la solución se calentó a reflujo durante una hora. El disolvente se eliminó al vacío y el producto se cristalizó con cloruro de metileno/hexano para dar el éster metílico del ácido 2(S)-2benciloxicarbonilamino-3-clorocarbonilpropiónico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,48 (dd, 1H, J = 18,5 Hz, J = 3,7 Hz), 3,56 (dd, 1H, J = 18,5 Hz, J = 3,7 Hz), 3,74 (s, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,72 (d, 1H), 7,30-7,35 (m, 5H) ppm.

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Ejemplo de síntesis 3

Síntesis de bromhidrato de 2(S)-2-amino-4,4-difluoro-5-fenilpentanoato de metilo

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A una suspensión de complejo de bromuro cobre (I)-sulfuro de dimetilo (2,6 g, 12,72 mmol, 1,2 eq.) en THF seco se le añadió una solución de bromuro de litio (2,2 g, 25,44 mmol, 2,4 eq.) en THF seco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente (TA) durante 20 min, y a continuación se enfrió a -78 ºC. Se añadió una solución de cloruro de 30 bencilmagnesio (13 ml, 12,72 mmol, 1,2 eq.) seguido de una solución de éster metílico del ácido 2(S)-2benciloxicarbonilamino-3-clorocarbonilpropiónico (3,16 g, 10,6 mmol, 1 eq.) en THF seco. La mezcla se agitó a 78 ºC durante 30 min y a continuación se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna ultrarrápida (1:1 acetato de etilo:hexano) para dar 2 g de

35 éster metílico del ácido 2(S)-2-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5-fenilpentanoico.

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del título, como un sólido beige.

Ejemplo de síntesis 6

5 Síntesis de bromhidrato de 2(S)-2-amino-4,4-difluorohexanoato de metilo

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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de síntesis 3, se preparó el éster metílico del ácido 2(S)-210 benciloxicarbonilamino-4-oxohexanoico a partir de cloruro de etilmagnesio (6 ml, 12 mmol) y éster metílico del ácido 2(S)-2-benciloxicarbonilamino-3-clorocarbonilpropiónico (3 g, 10 mmol).

Se combinaron éster metílico del ácido 2(S)-2-benciloxicarbonilamino-4-oxohexanoico (0,6 g, 2,04 mmol, 1 eq.) y Deoxifluor (50 % en tolueno (Agros); 2,8 g, 1,7 mmol, 5 eq.) en un contenedor Nalgene y se añadió etanol (30 µl). La 15 mezcla se agitó a TA durante toda la noche, seguido de calentamiento a 35 ºC durante 45 minutos, para dar éster metílico del ácido 2(S)-2-benciloxicarbonilamino-4,4-difluorohexanoico. Véase, Synthesis 2002, 17: 2561-2578.

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de síntesis 3, una mezcla del éster metílico de ácido 2(S)-2benciloxicarbonilamino-4,4-difluorohexanoico y bromuro de hidrógeno se hicieron reaccionar juntos para dar la sal de 20 HBr de éster metílico del ácido aminohexanoico del título.

Ejemplo de síntesis 7

Síntesis de otras sales de HBr de éster metílico de aminoácidos

25 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 anterior, el éster metílico del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3clorocarbonilpropiónico se hace reaccionar con los materiales de partida apropiados de cloruro de magnesio sustituido para preparar las sales de HBr de los siguientes ésteres metílicos de aminoácidos:

30 éster metílico del ácido 2((S)-2-amino-4,4-difluorooctanoico

éster metílico del ácido 2((S)-2-amino-4,4-difluoroheptanoico

éster metílico del ácido 2((S)-2-amino-4,4-difluoro-4-ciclopentilbutanoico 35 éster metílico del ácido 2((S)-2-amino-4,4-difluoro-4-ciclohexilbutanoico

Ejemplo de síntesis 8

40 Síntesis de 2(S)-2-amino-5,5-difluoroheptanoato de metilo

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Una mezcla de N-carbobenzoxi-L-glutamato de 2-terc-butilo (3,03 g, 10 mmol) y HCl de metoximetilamina (1,17 g, 12 mmol) en HOBt (1,62 g, 12 mmol), EDC (2,3 g, 12 mmol) y NMM (3,3 ml, 30 mmol) se agitó a TA durante 2 h. La

5 reacción se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 y NaCl saturado y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó para dar 3,67 g del éster terc-butílico del ácido 2(S)-2-benciloxicarbonilamino-4-(N-metoxi-N-metilaminocarbonil)-butanoico, como un aceite incoloro. Véase, Syn. Lett. 2003, 10: 1411-1414.

El éster de ácido butanoico anterior (1,38 g, 4 mmol) se disolvió en THF y se enfrió a -40 ºC, después de lo cual se

10 añadió cloruro de etilmagnesio (5 ml, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -40 ºC durante 1 hr. A continuación, se añadió HCl 1 N, y el producto en bruto se extrajo con EtOAc y se purificó por columna ultrarrápida (20 % de EtOAc-hexano) para dar el éster terc-butílico del ácido 2(S)-2-benciloxicarbonilamino-5-oxoheptanoico.

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de síntesis 5, el éster terc-butílico del ácido 2(S)-2-benciloxicarbonilamino-515 oxoheptanoico (1 g) y Deoxifluor (5 ml) se hicieron reaccionar juntos en etanol para dar el éster terc-butílico del ácido 2(S)-2-benciloxicarbonilamino-5,5-difluoroheptanoico.

El éster terc-butílico del ácido 2(S)-2-benciloxicarbonilamino-5,5-difluoroheptanoico (1 mmol) y TFA (5 ml) se agitaron juntos a temperatura ambiente durante 1 hr. El disolvente se eliminó y se añadió éter dietílico para precipitar 20 el sólido, que a continuación se filtró para dar ácido 2(S)-2-amino-5,5-difluoroheptanoico.

El ácido aminoheptanoico anterior (1 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y benceno (5 ml), después de lo cual se añadió TMS-diazometano (2,0 M en hexano; 3 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 10 minutos El disolvente se eliminó y se añadió HCl en dioxano, después de lo cual el disolvente se volvió a eliminar. Se añadió éter dietílico

25 para precipitar el sólido, que a continuación se filtró para dar el éster metílico del ácido 2(S)-2-amino-5,5difluoroheptanoico.

Ejemplo de síntesis 9

30 Síntesis de otros ésteres metílicos de aminoácidos

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8 anterior, se prepararon los siguientes ésteres metílicos de aminoácidos a partir de los materiales de partida apropiados:

35 éster metílico del ácido 2((S)-2-amino-5,5-difluoro-5-ciclopropilpentanoico

éster metílico del ácido 2((S)-2-amino-5,5-difluoro-5-fenilpentanoico

éster metílico del ácido 2((S)-2-amino-5,5-difluoro-6-fenilpexanoico 40

Ejemplo de síntesis 10 de acuerdo con la invención

Síntesis de N-(1-cianociclopropil)-4,4-difluoro-5-fenil-2(S)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentamida

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La sal de HBr de 2(S)-2-amino-4,4-difluoro-5-fenilpentanoato de metilo (2,44 mmol, 1 eq.) se disolvió en metanol seco. Se añadieron trifluorometil 4-fluorofenil cetona (2,44 mmol, 1 eq.) y carbonato de potasio (4,88 mmol, 2 eq.), y 5 la mezcla se calentó a 50 ºC durante toda la noche.

Al producto de la reacción (formación de imina) de condensación resultante se le añadió, a -30 ºC, una suspensión de Zn(BH4)2 (ca. 1,1 eq.) [que se preparó a partir de NaBH4 (1 eq.) y ZnCl2 (1 M en éter dietílico; 2 eq.)], y la mezcla se dejó calentar a TA durante toda la noche. La reacción se inactivó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo, se

10 secó y se concentró para dar el producto en bruto, ácido 4,4-difluoro-5-fenil-2(S)-[2,2,2-trifluoro-1-(S)-(4-fluorofenil) etilamino)pentanoico.

Una mezcla del ácido pentanoico anterior (1 mmol), clorhidrato de 1-aminociclopropanocarbonitrilo (1,2 mmol), HATU (1,2 mmol) y NMM (4,0 mmol), en DMF, se agitó a TA durante 2 h. A continuación, se añadieron cloruro de

15 amonio saturado y acetato de etilo, y la reacción se agitó durante 20 minutos más a TA, tras los cuales el producto se extrajo con acetato de etilo, se purificó con columna ultrarrápida (30-35 % de acetato de etilo-hexano), y se cristalizó con DCM-hexano para dar N-(1-cianociclopropil)-4,4-difluoro-5-fenil-2(S)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4fluorofenil)etilamino)pentamida como un cristal blanco.

20 Ejemplo de síntesis 11

Síntesis de amidas ácidas de la invención

De la misma manera que en el Ejemplo de síntesis 10, se prepararon las siguientes amidas a partir de la reacción de 25 clorhidrato de 1-aminociclopropanocarbonitrilo con el ácido carboxílico apropiado derivado del éster de ácido correspondiente:

N-(1-cianociclopropil)-4,4-difluoro-4-fenil-2(S)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)butamida

30 N-(1-cianociclopropil)-4,4-difluoro-5-ciclopropil-2(S)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentamida

N-(1-cianociclopropil)-4,4-difluoro-4-ciclopropil-2(S)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)butamida

N-(1-cianociclopropil)-4,4-difluoro-4-ciclohexil-2(S)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)butamida 35 N-(1-cianociclopropil)-5,5-difluoro-5-ciclopropil-2(S)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentamida

N-(1-cianociclopropil)-5,5-difluoro-5-fenil-2(S)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentamida

40 N-(1-cianociclopropil)-5,5-difluoro-6-fenil-2(S)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)hexamida

Ejemplos biológicos Ejemplo Biológico 1

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Claims

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