ES2553284T3 - Composiciones y procedimientos para formulaciones de oligonucleótidos - Google Patents

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Abstract

Un oligonucleótido inmunoestimulante que comprende: un dominio de activación de TLR en 5' y al menos dos regiones palindrómicas, siendo una región palindrómica una región palindrómica en 5' de al menos 6 nucleótidos de longitud y conectada a una región palindrómica en 3' de al menos 8 nucleótidos de longitud mediante un espaciador, en donde el oligonucleótido incluye al menos un dinucleótido CpG no metilado, en donde el oligonucleótido tiene la fórmula 5' XP1SP2T 3', en la que X es el dominio de activación de TLR, P1 es un palíndromo, S es un espaciador, P2 es un palíndromo y T es una cola en 3' de 0-100 nucleótidos de longitud, en la que S es un ácido nucleico que tiene una longitud de 1-50 nucleótidos, en el que un "palíndromo" o "región palindrómica" es una secuencia de ácido nucleico que es su complemento inverso perfecto.

Description

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En algunas realizaciones, el oligonucleótido tiene una de las estructuras mostradas en la Tabla 1:
Tabla 1. Secuencias de oligonucleótidos
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C*G*G*C*G*C-G*C*G*C*C-G* iT* iA*iG-iC*iA*iG-iC*iT* iG-iC*iT
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G*C*C*G*C*G*C*G*C*G*G*C*iT*iA*iG*iC*iA*iG-iC*iT*iG*iC*iT
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C*G*G*C*G*C*C-G*T*G*C*C*G*iT*iT*iG*iC*iA*iG-iC*iT*iG*iC*iT
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G*C*C*G*T*G-C*C*G*C*G*G-C*iT*iT*iG*iC*iA*iG-iC*iT*iG*iC*iT
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C*G*G*C*G*C*C*G*T*G*C*C*G*iT*iT*iG*iC*iA*iG-iC*iT*iG*iC*iT
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SEC ID Nº:331
T*C*G*G*C*G*C*C-G*T*G*C*C*G*iT*iT*iG*iC*iA*iG-iC*iT*iG*iC*iT
SEC ID Nº:332
T*C*G*G*C*G*C*C*G*T*G*C*C*G*iT*iT*iG*iC*iA*iG-iC*iT*iG*iC*iT
SEC ID Nº:333
CGGCGCX1GCGCCG
SEC ID Nº:334
T*C G*T*C G*A*C G*T*T*C G*G*C*G*C G*C*G*C*C*G
SEC ID Nº:335
T*C*G*T*C*G*A*C*G*A*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G
SEC ID Nº:336
T*C*G*T*C*G*A*C*G*A*J*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G
SEC ID Nº:337
T*C*G*T*C*G*A*C*G*A*L*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G
SEC ID Nº:338
T*C*G*T*C*G*A*C*G*A*D*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G
SEC ID Nº:339
G*G*G-G-A-C-G-A-C-G-T-C-G-T-G-G*G*G*G*G*G
SEC ID Nº:340
T*C-G-A-C-G-T-C-G-T-G-G*G*G*G
SEC ID Nº:341
T*C*C*A*G*G*A*C*T*T*C*T*C*T*C*A
SEC ID Nº:342
T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G
SEC ID Nº:343
T*C* G*T*C-mG*mA*C*mG*mA*T*C*mG*mG*C*mG*C*mG*C*C*3mG
SEC ID Nº:344
T*C*mG*T*C*mG*mA*C*mG*mA*T*C*mG*mG*C*mG*C*mG*C*mG*C*C*3mG
SEC ID Nº:345
T*C* G*T*C-mG*mA*C-mG*mA*T*C-mG*mG*C*mG*C-mG*C*mG*C*C*3mG
SEC ID Nº:346
T*C-mG*T*C-mG*mA*C-mG*mA*T*C-mG*mG*C*mG*C-mG*C*mG*C*C*3mG
SEC ID Nº:347
Símbolos usados en la Tabla 1:
*
Enlace internucleotídico estabilizado
-
Enlace fosfodiéster
col
Colesterol
vitE
Vitamina E
biot
Biotina
teg
Trietilenglicol
dig
Digoxigenina
but
butirato
J
1,3-propano-diol
L
hexaetilenglicol
D
Espaciador D (1'2'-didesoxirribosa, Glen Research. Sterling, VA)
mN
nucleósido de 2'-O-metilo
iN
Nucleótido inverso (orientación inversa: cambiados 3' y 5')
dob
doble
Z
5-metil-desoxicitidina
imagen11
usarse para formular ADN terapéutico, tal como oligonucleótidos antisentido o ARN, tal como oligonucleótidos de ARNip. En algunas realizaciones, las composiciones son útiles para formular oligonucleótidos inmunoestimulantes.
Los oligonucleótidos inmunoestimulantes generalmente tienen una longitud en el intervalo de entre 6 y 100 5 nucleótidos. En algunas realizaciones, la longitud está en el intervalo de 6-40, 13-100, 13-40, 13-30, 15-50 o 15-30 nucleótidos, o cualquier intervalo de números enteros entremedias.
Los términos "ácido nucleico" y "oligonucleótido" se usan indistintamente para significar múltiples nucleótidos (es decir, moléculas que incluyen un azúcar (por ejemplo, ribosa o desoxirribosa) ligados a un grupo fosfato y a una base orgánica intercambiable, que es tanto una pirimidina sustituida (por ejemplo, citosina (C), timina (T) o uracilo (U)) como una purina sustituida (por ejemplo, adenina (A) o guanina (G)). Como se usa en el presente documento, los términos "ácido nucleico" y "oligonucleótido" se refieren a oligorribonucleótidos, además de a oligodesoxirribonucleótidos. Los términos "ácido nucleico" y "oligonucleótido" deben también incluir polinucleósidos (es decir, un polinucleótido menos el fosfato) y cualquier otro polímero que contenga base orgánica. Pueden
15 obtenerse moléculas de ácidos nucleicos a partir de fuentes de ácido nucleico existentes (por ejemplo, ADN genómico o ADNc), pero son preferentemente sintéticas (por ejemplo, producidas por síntesis de ácidos nucleicos).
Los términos "ácido nucleico" y "oligonucleótido", como se usan en el presente documento, deben englobar moléculas de ácidos nucleicos y oligonucleótidos de la invención, además de análogos de oligonucleótidos de la invención. Los términos "oligodesoxinucleótido" y, equivalentemente, "ODN", como se usan en el presente documento, deben englobar oligodesoxinucleótidos no modificados de la invención, además de análogos de oligodesoxinucleótidos de la invención.
Los términos "ácido nucleico" y "oligonucleótido" también engloban ácidos nucleicos u oligonucleótidos con
25 sustituciones o modificaciones, tales como en las bases y/o azúcares. Por ejemplo, incluyen ácidos nucleicos que tienen azúcares de esqueleto que están covalentemente unidos a grupos orgánicos de bajo peso molecular distintos de un grupo hidroxilo en la posición 2' y distintos de un grupo fosfato o grupo hidroxi en la posición 5'. Así, los ácidos nucleicos modificados pueden incluir un grupo ribosa 2'-O-alquilado. Además, los ácidos nucleicos modificados pueden incluir azúcares tales como arabinosa o 2'-fluoroarabinosa en lugar de ribosa. Así, los ácidos nucleicos pueden ser de composición del esqueleto heterogénea, conteniendo así cualquier posible combinación de unidades poliméricas ligadas juntas tales como péptido-ácidos nucleicos (que tienen un esqueleto similar a péptido con bases de ácido nucleico). En algunas realizaciones, el oligonucleótido puede tener una o más modificaciones, en las que cada modificación se localiza en un puente internucleosídico de fosfodiéster particular y/o en una unidad de β-Dribosa particular y/o en una posición de base de nucleósido natural particular en comparación con un oligonucleótido
35 de la misma secuencia que está compuesto por ADN natural. Otros ejemplos se describen más abajo en más detalle.
Los oligonucleótidos inmunoestimulantes de la presente invención pueden englobar diversas modificaciones químicas y sustituciones, en comparación con ARN y ADN natural, que implican un puente internucleosídico fosfodiéster, una unidad de β-D-ribosa y/o una base de nucleósido natural (tal como adenina, guanina, citosina, timina o uracilo). Ejemplos de modificaciones químicas son conocidas para el experto y se describen, por ejemplo, en Uhlmann E y col. (1990) Chem Rev 90:543; "Protocols for Oligonucleotides and Analogs" Synthesis and Properties & Synthesis and Analytical Techniques, S. Agrawal, Ed, Humana Press, Totowa, USA 1993; Crooke ST y col. (1996) Annu Rev Pharmacol Toxicol 36:107-29; y Hunziker J y col. (1995) Mod Synth Methods 7:331-417. Un
45 oligonucleótido según la invención puede tener una o más modificaciones, en las que cada modificación se localiza en un puente internucleosídico de fosfodiéster particular y/o en una unidad de β-D-ribosa particular y/o en una posición de base de nucleósido natural particular en comparación con un oligonucleótido de la misma secuencia que está compuesto por ADN o ARN natural.
Por ejemplo, los oligonucleótidos pueden incluir una o más modificaciones y en los que cada modificación está seleccionada independientemente de:
a) la sustitución de un puente internucleosídico de fosfodiéster localizado en el extremo 3' y/o 5' de un nucleósido con un puente internucleosídico modificado,
55 b) la sustitución del puente de fosfodiéster localizado en el extremo 3' y/o 5' de un nucleósido con un puente de fosfo, c) la sustitución de una unidad de fosfato de azúcar del esqueleto de fosfato de azúcar con otra unidad, d) la sustitución de una unidad de β-D-ribosa con una unidad de azúcar modificada y e) la sustitución de una base de nucleósido natural con una base de nucleósido modificadora.
Ejemplos más detallados de la modificación química de un oligonucleótido son los siguientes.
Los oligonucleótidos pueden incluir enlaces internucleotídicos modificados, tales como aquellos descritos en a o b anteriormente. Estos enlaces modificados pueden ser parcialmente resistentes a la degradación (por ejemplo, están 65 estabilizados). Una molécula de oligonucleótido estabilizada debe significar un oligonucleótido que es relativamente resistente a la degradación in vivo (por ejemplo, mediante una exo-o endo-nucleasa) resultante de tales
modificaciones.
Los oligonucleótidos que tienen enlaces fosforotioato, en algunas realizaciones, pueden proporcionar máxima actividad y proteger al oligonucleótido de la degradación por exo-y endo-nucleasas intracelulares. Un puente
5 internucleosídico de fosfodiéster localizado en el extremo 3' y/o 5' de un nucleósido puede sustituirse con un puente internucleosídico modificado, en el que el puente internucleosídico modificado se selecciona, por ejemplo, de puentes fosforotioato, fosforoditioato, NR1R2-fosforamidato, boranofosfato, α-hidroxibencilfosfonato, éster fosfato(C1-C21)-O-alquílico, éster fosfato-[aril (C6-C12)-(C1-C21)-O-alquílico], alquil (C1-C8)fosfonato y/o aril (C6C12)fosfonato, (C7-C12)-α-hidroximetil-arilo (por ejemplo, se desvela en el documento WO 95/01363), en el que arilo (C6-C12), arilo (C6-C20) y arilo (C6-C14) están dado el caso sustituidos con halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano y en las que R1 y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C18), arilo (C6-C20), aril (C6C14)-alquilo (C1-C8), preferentemente hidrógeno, alquilo (C1-C8), preferentemente alquilo (C1-C4) y/o metoxietilo, o R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno que llevan, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que puede contener adicionalmente otro heteroátomo del grupo O, S y N.
15 La sustitución de un puente de fosfodiéster localizado en el extremo 3' y/o 5' de un nucleósido con un puente defosfo (se describen puentes defosfo, por ejemplo, en Uhlmann E y Peyman A en "Methods in Molecular Biology", vol. 20, "Protocols for Oligonucleotides and Analogs", S. Agrawal, Ed., Humana Press, Totowa 1993, Capítulo 16, pág. 355 y siguientes), en la que un puente defosfo se selecciona, por ejemplo, de los puentes defosfo formacetal, 3'tioformacetal, metilhidroxilamina, oxima, metilendimetil-hidrazo, dimetilensulfona y/o grupos sililo.
Una unidad de fosfato de azúcar (es decir, un puente internucleotídico de β-D-ribosa y de fosfodiéster que juntos forman una unidad de fosfato de azúcar) del esqueleto de fosfato de azúcar (es decir, un esqueleto de fosfato de azúcar está compuesto por unidades de fosfato de azúcar) puede sustituirse con otra unidad, en la que la otra
25 unidad es, por ejemplo, adecuada para construir un oligómero "derivado de morfolino" (como se describe, por ejemplo, en Stirchak EP y col. (1989) Nucleic Acids Res 17:6129-41), es decir, por ejemplo, la sustitución con una unidad derivada de morfolino; o para construir un ácido nucleico de poliamida ("ADN"; como se describe, por ejemplo, en Nielsen PE y col. (1994) Bioconjug Chem 5:3-7), es decir, por ejemplo, la sustitución con una unidad de esqueleto de PNA, por ejemplo, por 2-aminoetilglicina. El oligonucleótido puede tener otras modificaciones del esqueleto de hidrato de carbono y sustituciones, tales como ácidos nucleicos peptídicos con grupos fosfato (PHONA), ácidos nucleicos bloqueados (LNA) y oligonucleótidos que tienen secciones del esqueleto con conectores de alquilo o conectores de amino. El conector de alquilo puede estar ramificado o no ramificado, sustituido o sin sustituir y ser quiralmente puro o una mezcla racémica.
35 Una unidad de β-ribosa o una unidad de β-D-2'-desoxirribosa puede sustituirse con una unidad de azúcar modificada, en la que la unidad de azúcar modificada se selecciona, por ejemplo, de β-D-ribosa, α-D-2'desoxirribosa, L-2'-desoxirribosa, 2'-F-2'-desoxirribosa, 2'-F-arabinosa, 2'-O-alquil (C1-C6)-ribosa, preferentemente la 2'-O-alquil (C1-C6)-ribosa es 2'-O-metilribosa, 2'-O-alquenil (C2-C6)-ribosa, 2'-[O-alquil (C1-C6)-O-alquil (C1-C6)]ribosa, 2'-NH2-2'-desoxirribosa, β-D-xilo-furanosa, α-arabinofuranosa, 2,4-didesoxi-β-D-eritro-hexo-piranosa y análogos carbocíclicos (descritos, por ejemplo, en Froehler (1992) J Am Chem Soc 114:8320) y/o de azúcar de cadena abierta (descritos, por ejemplo, en Vandendriessche y col. (1993) Tetrahedron 49:7223) y/o análogos de bicicloazúcar (descritos, por ejemplo, en Tarkov M y col. (1993) Helv Chim Acta 76:481).
En algunas realizaciones, el azúcar es 2'-O-metilribosa, particularmente para uno o ambos nucleótidos ligados por 45 un enlace internucleosídico fosfodiéster o similar a fosfodiéster.
Las moléculas de ácidos nucleicos inmunoestimulantes de la presente invención pueden incluir esqueletos quiméricos. Para los fines de la presente invención, un esqueleto quimérico se refiere a un esqueleto parcialmente estabilizado, en el que al menos un enlace internucleotídico es fosfodiéster o similar a fosfodiéster y en el que al menos otro enlace internucleotídico es un enlace internucleotídico estabilizado, en el que el al menos un enlace fosfodiéster o similar a fosfodiéster y el al menos un enlace estabilizado son diferentes. Como se ha informado que los enlaces boranofosfonato están estabilizados con respecto a enlaces fosfodiéster, para los fines de la naturaleza quimérica del esqueleto, los enlaces boranofosfonato pueden clasificarse bien como similares a fosfodiéster o bien como estabilizados, dependiendo del contexto. Por ejemplo, un esqueleto quimérico de acuerdo con la presente
55 invención podría incluir en una realización al menos un enlace fosfodiéster (fosfodiéster o similar a fosfodiéster) y al menos un enlace boranofosfonato (estabilizado). En otra realización, un esqueleto quimérico de acuerdo con la presente invención podría incluir enlaces boranofosfonato (fosfodiéster o similares a fosfodiéster) y fosforotioato (estabilizados). Un "enlace internucleotídico estabilizado" debe significar un enlace internucleotídico que es relativamente resistente a la degradación in vivo (por ejemplo, mediante una exo-o endo-nucleasa), en comparación con un enlace internucleotídico fosfodiéster. Enlaces internucleotídicos estabilizados preferidos incluyen, sin limitación, fosforotioato, fosforoditioato, metilfosfonato y no de metilfosforotioato. Otros enlaces internucleotídicos estabilizados incluyen, sin limitación: péptido, alquilo, defosfo y otros como se han descrito anteriormente.
En particular, los enlaces internucleotídicos fosfodiéster o similares a fosfodiéster implican "dinucleótidos internos".
65 Un dinucleótido interno en general debe significar cualquier par de nucleótidos adyacentes conectados por un enlace internucleotídico, en el que ningún nucleótido en el par de nucleótidos es un nucleótido terminal, es decir, ningún
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un sujeto en riesgo de desarrollar un cáncer o una enfermedad infecciosa o una respuesta alérgica o asmática, al sujeto puede administrársele el oligonucleótido inmunoestimulante CpG regularmente cuando ese riesgo es el mayor, por ejemplo, durante la estación de alergia o después de la exposición a un agente causante del cáncer. Adicionalmente, el oligonucleótido inmunoestimulante CpG puede administrarse a viajeros antes de viajar a países
5 extranjeros en los que están en riesgo de exposición a agentes infecciosos. Asimismo, el oligonucleótido inmunoestimulante CpG puede administrarse a soldados o civiles en riesgo de exposición a guerra bacteriológica para inducir una respuesta inmunitaria sistémica o en la mucosa al antígeno cuando y si el sujeto se expone a ella.
Un antígeno, como se usa en el presente documento, es una molécula que puede provocar una respuesta inmunitaria. Los antígenos incluyen, pero no se limitan a, células, extractos celulares, proteínas, polipéptidos, péptidos, polisacáridos, conjugados de polisacáridos, miméticos de péptidos y no péptidos de polisacáridos y otras moléculas, moléculas pequeñas, lípidos, glicolípidos, hidratos de carbono, virus y extractos virales y organismos multicelulares tales como parásitos y alérgenos. El término antígeno incluye ampliamente cualquier tipo de molécula que sea reconocida por un sistema inmunitario del huésped como extraña. Los antígenos incluyen, pero no se
15 limitan a, antígenos del cáncer, antígenos microbianos y alérgenos.
Un antígeno del cáncer, como se usa en el presente documento, es un compuesto, tal como un péptido o proteína, asociado a un tumor o superficie de célula cancerosa y que puede provocar una respuesta inmunitaria cuando se expresa sobre la superficie de una célula presentadora de antígeno en el contexto de una molécula del MHC. Los antígenos del cáncer pueden prepararse a partir de células cancerosas tanto preparando extractos en bruto de células cancerosas, por ejemplo, como se describe en Cohen PA y col. (1994) Cancer Res 54:1055-8, purificando parcialmente los antígenos, por tecnología recombinante, como por síntesis de novo de antígenos conocidos. Los antígenos del cáncer incluyen, pero no se limitan a, antígenos que se expresan recombinantemente, una porción inmunogénica de los mismos, o un tumor completo o célula cancerosa. Tales antígenos pueden aislarse o
25 prepararse recombinantemente o por cualquier otro medio conocido en la técnica.
Como se usa en el presente documento, los términos "antígeno del cáncer" y "antígeno de tumor" se usan indistintamente para referirse a antígenos que se expresan diferencialmente por células cancerosas y pueden así explotarse con el fin de elegir como diana células cancerosas. Los antígenos del cáncer son antígenos que pueden estimular posiblemente aparentemente respuestas inmunitarias específicas de tumor. Algunos de estos antígenos están codificados, aunque no se expresan necesariamente, por células normales. Estos antígenos pueden caracterizarse como aquellos que normalmente son silenciosos (es decir, no se expresan) en células normales, aquellos que se expresan solo en ciertas etapas de diferenciación y aquellos que se expresan temporalmente tales como antígenos embrionarios y fetales. Otros antígenos del cáncer están codificados por genes celulares mutantes,
35 tales como oncogenes (por ejemplo, oncogén ras activado), genes supresores (por ejemplo, p53 mutante), o proteínas de fusión resultantes de deleciones internas o translocalizaciones cromosómicas. Todavía otros antígenos del cáncer pueden codificarse por genes virales tales como aquellos llevados sobre virus tumorales de ARN y ADN.
Los síntomas del asma incluyen episodios recurrentes de sibilancias, dificultad al respirar y opresión en el pecho y tos, resultante de la obstrucción del flujo de aire. La inflamación de las vías respiratorias asociada al asma puede detectarse mediante la observación de varios cambios fisiológicos, tales como denudación del epitelio de las vías respiratorias, deposición de colágeno debajo de la membrana basal, edema, activación de mastocitos, infiltración de células inflamatorias, que incluyen neutrófilos, eosinófilos y linfocitos. Como resultado de la inflamación de las vías respiratorias, los pacientes con asma frecuentemente experimentan hipersensibilidad de las vías respiratorias,
45 limitación del flujo de aire, síntomas respiratorios y cronicidad de la enfermedad. Las limitaciones del flujo de aire incluyen broncoconstricción aguda, edema de las vías respiratorias, formación de tapón mucoso y remodelación de las vías respiratorias, características que frecuentemente conducen a obstrucción bronquial. En algunos casos de asma puede producirse fibrosis de la membrana subbasal, conduciendo a anomalías persistentes en la función pulmonar.
La investigación durante varios años pasados ha revelado que el asma probablemente resulta de complejas interacciones entre células inflamatorias, mediadores y otras células y tejidos residentes en las vías respiratorias. Los mastocitos, eosinófilos, células epiteliales, macrófagos y linfocitos T activados desempeñan todos una función importante en el proceso inflamatorio asociado al asma (Djukanovic y col., Am. Rev. Respir. Dis; 142:434-457;
55 1990). Se cree que estas células pueden influir en la función de las vías respiratorias mediante la secreción de mediadores previamente formados y recientemente sintetizados que pueden actuar directamente o indirectamente sobre el tejido local. También se ha reconocido que las subpoblaciones de linfocitos T (Th2) desempeñan una función importante en la regulación de la inflamación alérgica en las vías respiratorias liberando citocinas selectivas y estableciendo cronicidad de la enfermedad (Robinson y col. N. Engl. J. Med.; 326:298-304; 1992).
El asma es un trastorno complejo que se produce en diferentes etapas en el desarrollo y puede clasificarse, basándose en el grado de síntomas, en agudo, subagudo o crónico. Una respuesta inflamatoria aguda está asociada a un reclutamiento temprano de células en las vías respiratorias. La respuesta inflamatoria subaguda implica el reclutamiento de células, además de la activación de células residentes, causando un patrón de inflamación más
65 persistente. La respuesta inflamatoria crónica se caracteriza por un nivel persistente de daño celular y un proceso de reparación continuo, que puede producir anomalías permanentes en las vías respiratorias.
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en sus formas morfológicas, esféricas (cocos), varillas rectas (bacilos) y varillas curvas o en espiral (vibrio, campylobacter, spirillum y spirochaete). Las bacterias también se caracterizan más comúnmente basándose en sus reacciones de tinción en dos clases de organismos, Gram-positivas y Gram-negativas. Gram se refiere al procedimiento de tinción que comúnmente se realiza en los laboratorios de microbiología. Los organismos Gram
5 positivos retienen la tinción tras el procedimiento de tinción y aparecen de un color violeta oscuro. Los organismos Gram-negativos no retienen la tinción, pero aceptan la contra-tinción y así aparecen rosas. La solicitud de patente no provisional de EE.UU. n.º 09/801.839, presentada el 8 de marzo de 2001, enumera varias bacterias, cuyas infecciones pretende prevenir y tratar la presente invención.
Las bacterias Gram-positivas incluyen, pero no se limitan a, especies de Pasteurella, especies de Staphylococci y especies de Streptococcus. Las bacterias Gram-negativas incluyen, pero no se limitan a, Escherichia coli, especies de Pseudomonas y especies de Salmonella. Ejemplos específicos de bacterias infecciosas incluyen, pero no se limitan a, Helicobacter pyloris, Borrelia burgdorferi, Legionella pneumophilia, Mycobacteria spp. (por ejemplo, M. tuberculosis, M. avium, M. intracellulare, M. kansasii, M. gordonae), Staphylococcus aureus, Neisseria gonorrhoeae,
15 Neisseria meningitidis, Listeria monocytogenes, Streptococcus pyogenes (Streptococcus del grupo A), Streptococcus agalactiae (Streptococcus del grupo B), Streptococcus (grupo viridans), Streptococcus faecalis, Streptococcus bovis, Streptococcus (especies anaerobias), Streptococcus pneumoniae, Campylobacter sp. patógenas, Enterococcus sp., Haemophilus influenzae, Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium sp., Erysipelothrix rhusiopathiae, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Pasteurella multocida, Bacteroides sp., Fusobacterium nucleatum, Streptobacillus moniliformis, Treponema pallidum, Treponema pertenue, Leptospira, Rickettsia y Actinomyces israelii.
Ejemplos de hongos incluyen Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Chlamydia trachomatis, Candida albicans.
25 Otros organismos infecciosos (es decir, protistas) incluyen Plasmodium spp. tales como Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale y Plasmodium vivax y Toxoplasma gondii. Los parásitos transmitidos por la sangre y/o de los tejidos incluyen Plasmodium spp., Babesia microti, Babesia divergens, Leishmania tropica, Leishmania spp., Leishmania braziliensis, Leishmania donovani, Trypanosoma gambiense y Trypanosoma rhodesiense (enfermedad del sueño africana), Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas) y Toxoplasma gondii. Los parásitos son organismos que dependen de otros organismos para sobrevivir y así deben entrar en, o infectar, otro organismo para continuar su ciclo de vida. El organismo infectado, es decir, el huésped, proporciona tanto nutrición como hábitat al parásito. Aunque en su sentido más amplio el término parásito puede incluir todos los agentes infecciosos (es decir, bacterias, virus, hongos, protozoos y helmintos), en términos generales, el término se
35 usa para referirse únicamente a protozoos, helmintos y artrópodos ectoparasíticos (por ejemplo, garrapatas, ácaros, etc.). Los protozoos son organismos unicelulares que pueden replicarse tanto intracelularmente como extracelularmente, particularmente en la sangre, tubo intestinal o la matriz extracelular de tejidos. Los helmintos son organismos pluricelulares que casi siempre son extracelulares (siendo la excepción Trichinella spp.). Los helmintos normalmente requieren la salida de un huésped primario y la transmisión en un huésped secundario con el fin de replicarse. A diferencia de estas clases anteriormente mencionadas, los artrópodos ectoparasíticos forman una relación parasítica con la superficie externa del cuerpo del huésped.
Se han descrito ampliamente en la bibliografía otros microorganismos médicamente relevantes, por ejemplo, véase
C.G.A Thomas, Medical Microbiology, Bailliere Tindall, Great Britain 1983.
45 Los oligonucleótidos de la invención pueden administrarse a un sujeto con un agente antimicrobiano. Un agente antimicrobiano, como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que se produce naturalmente o sintético que puede destruir o inhibir los microorganismos infecciosos. El tipo de agente antimicrobiano útil según la invención dependerá del tipo de microorganismo con el que el sujeto se infecte o está en riesgo de ser infectado. Los agentes antimicrobianos incluyen, pero no se limitan a, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes antifúngicos y agentes antiparasíticos. Términos tales como "agente antiinfeccioso", "agente antibacteriano", "agente antiviral", "agente antifúngico", "agente antiparasítico" y "parasiticida" tienen significados bien establecidos para aquellos expertos habituales en la materia y se definen en textos médicos estándar. Brevemente, los agentes antibacterianos destruyen o inhiben bacterias, e incluyen antibióticos, además de otros compuestos sintéticos o
55 naturales que tienen funciones similares. Los antibióticos son moléculas de bajo peso molecular que se producen como metabolitos secundarios por células, tales como microorganismos. En general, los antibióticos interfieren con una o más funciones o estructuras bacterianas que son específicas para el microorganismo y que no están presentes en células huésped. Los agentes antivirales pueden aislarse de fuentes naturales o sintetizarse y son útiles para la destrucción o inhibición de virus. Los agentes antifúngicos se usan para tratar infecciones fúngicas superficiales, además de infecciones fúngicas oportunistas y sistémicas primarias. Los agentes antiparasíticos destruyen o inhiben parásitos.
Ejemplos de agentes antiparasíticos, también denominados parasiticidas útiles para administración humana, incluyen, pero no se limitan a, albendazol, anfotericina B, benznidazol, bitionol, HCl de cloroquina, fosfato de
65 cloroquina, clindamicina, dehidroemetina, dietilcarbamazina, diloxanida furoato, eflornitina, furazolidona, glucocorticoides, halofantrina, yodoquinol, ivermectina, mebendazol, mefloquina, antimoniato de meglumina,
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adecuados para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas.
Alternativamente, los compuestos activos pueden estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril, antes de uso.
5 Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también pueden formularse como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
15 Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir vehículos o excipientes de fase sólida o gel adecuados. Ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen, pero no se limitan a, carbonato cálcico, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.
Formas de preparación farmacéuticas líquidas o sólidas adecuadas son, por ejemplo, disoluciones acuosas o soluciones salinas para inhalación, microencapsuladas, encocleadas, recubiertas sobre partículas de oro microscópicas, contenidas en liposomas, nebulizadas, aerosoles, pellas para implantación en la piel, o secadas sobre un objeto afilado para ser arañadas en la piel. Las composiciones farmacéuticas también incluyen gránulos, polvos, comprimidos, comprimidos recubiertos, (micro)cápsulas, supositorios, jarabes, emulsiones, suspensiones, cremas, gotas o preparaciones con liberación prolongada de compuestos activos, en cuya preparación se usan
25 habitualmente excipientes y aditivos y/o auxiliares tales como disgregantes, aglutinantes, agentes de recubrimiento, agentes de hinchamiento, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes o solubilizantes como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas son adecuadas para su uso en varios sistemas de administración de fármacos. Para una breve revisión de procedimientos para la administración de fármacos véase Langer R (1990) Science 249:1527-33.
Los oligonucleótidos inmunoestimulantes CpG y, dado el caso, otros terapéuticos y/o antígenos pueden administrarse por sí mismos (puros) o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Cuando se usan en medicina, las sales deben ser farmacéuticamente aceptables, pero convenientemente pueden usarse sales no farmacéuticamente aceptables para preparar sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Tales sales
35 incluyen, pero no se limitan a, aquellas preparadas a partir de los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, p-toluenosulfónico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, fórmico, malónico, succínico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico. Por tanto, tales sales pueden prepararse como sales de metal alcalino o alcalinotérreas tales como sales de sodio, potasio o calcio del grupo ácido carboxílico.
Agentes de tamponamiento adecuados incluyen: ácido acético y una sal (1-2 % en peso/volumen); ácido cítrico y una sal (1-3 % en peso/volumen); ácido bórico y una sal (0,5-2,5 % en peso/volumen); y ácido fosfórico y una sal (0,8-2 % en peso/volumen). Conservantes adecuados incluyen cloruro de benzalconio (0,003-0,03 % en peso/volumen); clorobutanol (0,3-0,9 % en peso/volumen); parabenos (0,01-0,25 % en peso/volumen) y timerosal (0,004-0,02 % en peso/volumen).
45 Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad eficaz de un oligonucleótido inmunoestimulante CpG y, dado el caso, antígenos y/u otros agentes terapéuticos, dado el caso, incluidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término vehículo farmacéuticamente aceptable significa una o más de carga sólida o líquida compatible, diluyentes o sustancias de encapsulación que son adecuados para administración a un ser humano u otro animal vertebrado. El término vehículo indica un componente orgánico o inorgánico, natural
o sintético, con el que el principio activo se combina para facilitar la aplicación. Los componentes de las composiciones farmacéuticas también pueden combinarse con los compuestos de la presente invención y entre sí, de un modo tal que no haya interacción que altere sustancialmente la eficiencia farmacéutica deseada.
55 La presente invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos, que de ninguna forma deben interpretarse como adicionalmente limitantes.
Ejemplos
Introducción:
Los nuevos oligonucleótidos CpG de clase P de la presente invención son un subconjunto de los oligonucleótidos CpG de clase C previamente descritos. Los ODN de clase P mejorados se diferencian de aquellos en virtud de la sorprendentemente alta actividad secretora de IFN-α y Th1 y citocinas y quimiocinas similares a Th1 in vitro, además 65 de in vivo. También son superiores a las clases C previamente descritas en su potencia para inducir otra producción de citocinas/quimiocinas y activación celular. Agrawal y col. han descrito oligonucleótidos antisentido que tienen una
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*G*C*T*G*C*T*T*T*T*G*T*G*C*T*T*T*T*G*T*G*C*T*T
Control de no CpG SEC ID Nº: 339
G*G*G-G-A-C-G-A-C-G-T-C-G-T-G*G*G*G*G*G*G:
Clase A SEC ID Nº: 340
T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*C*G*G*C*G*G*C*C*G*C*C*G
Clase C SEC ID Nº: 341
T*C*G*C*G*A*C*G*T*T*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G
Clase C SEC ID Nº: 342
T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*T*C*G*G*T*T*T*T*C*G*T*T*T*T
Clase B SEC ID Nº: 343
5'T*C-G-A-C-G-T-C-G-T-G-G*G*G*G 3'
Clase A SEC ID Nº: 344
T*C*G*T*C-G*T*T*T*T*A*C-G*G*C*G*C*C-G*T*G*C*C*G
Clase C SEC ID Nº: 345
T*C*G*T*C_G*T*T*T"T*A*C_G*G*C*G*C*C_G*T*G*C*C*G
Clase C SEC ID Nº: 346
T*C-G*C-G*A*C-G*T*T*C-G*G*C*G*C-G*C*G*C*C*G
Clase P SEC ID Nº: 133
T*T*T*C_G*T*C_G*T*T*T*C_G*T*C_G*T*T
Clase B SEC ID Nº: 347
T*C-G*T*C-G*A*C-G*T*T*C-G*G*C*-*C-G*C*G*C*C*G
Clase P SEC ID Nº: 220
T*C-G*T*C-G*T*C-G*T*T*C-G*G*C*G*C-G*C*G*C*C*G
SEC ID Nº: 348
T*C-G*A*C-G*T*T*C-G*G*C*G*C*C*G
SEC ID Nº: 230
T*C-G*T*C-G*A*C-G*T*T*C-G*G*C-G*C*C*G
Clase P SEC ID Nº: 231
T*C-G*T*C-G*A*C-G*A*T*C-G*G*C*G*C-G*C*G*C*C*G
Clase P SEC ID Nº: 234
T*C-G*T*C-G*A*C-G*T*T*C-G*G*C*G*C*C-G*T*G*C*C*G
Clase P SEC ID Nº: 237
T*C-G*T*C-G*A*C-G*T*T*C-G*A*C*T*C-G*A*G*T*C*G
Clase P SEC ID Nº: 238
T*C-G*T*C-G*A*C-G*A*T*C-G*G*C*G*C*C-G*T*G*C*C*G
Clase P SEC ID Nº: 245
T*C-G*T*C-G*A*C-G*A*C-G*G*C*G*C*C-G*T*G*C*C*G
Clase P SEC ID Nº: 246
T*C-G*T*C-G*A*C-G*A*C*G*C-G*C*C-G*T*G*C*G
Clase P SEC ID Nº: 247
T*C*G*T*C*G*A*C*G*A*T*C*G*G*C*G*C*C*G*T*G*C*C*G
Clase P SEC ID Nº: 248
T*C*G*T*C-G*A*C-G*A*T*C-G*G*C*G*C*C-G*T*G*C*C*G
Clase P SEC ID Nº: 249
T*C*G*T*C-G*A*C*G*A*T*C-G*G*C*G*C*C-G*T*G*C*C*G
Clase P SEC ID Nº: 250
T*C*G*T*C*G*A*C*G*A-T-C*G*G*C*G*C*C*G*T*G*C*C*G
Clase P SEC ID Nº: 251
T*C*G*T*C-G*A*C-G*A*T*C-G*G*C*G*C-G*C*G*C*C*G
Clase P SEC ID Nº: 252
T*C*G*T*C-G*A*C*G*A*T*C-G*G*C*G*C-G*C*G*C*C*G
Clase P SEC ID Nº: 253
T*C*G*T*C*G*A*C*G*A-T-C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G
Clase P SEC ID Nº: 254
T*C*G*A*C-G*T*C*G*A*C*G*T-G*A*C*G*T*T
Clase C SEC ID Nº: 257
Ejemplo 1: Inducción de IFN-α por oligonucleótidos CpG de clase P (dobles palindrómicos) en CMSP humanas
Se observó que los ODN dobles palindrómicos eran inductores de IFN-α más potentes que los ODN de clase C en 5 los estudios realizados. La Figura 1 muestra gráficas que ilustran la inducción de IFN-α con diversos ODN, que incluyen la clase B, C y P, además de controles de no CpG. En el ODN de clase P en algunos casos, las bases en 5' fueron parte de la región palindrómica, como en SEC ID Nº: 234; sin embargo, la base o bases en 5' no tuvieron que ser parte de la región palindrómica en 5', como en SEC ID Nº: 220. El ODN retuvo actividad cuando el espaciador entre palíndromos fue de tan solo 1 nucleótido. Por ejemplo, el espaciador en SEC ID Nº: 234 es 'T'. Los 10 espaciadores D y los espaciadores de no nucleótidos también fueron eficaces.
Los ODN fueron los más eficaces cuando la longitud de la región palindrómica en 3' tuvo al menos 10 nucleótidos. El palíndromo en 3' podría contener apareamientos de bases A/T y todavía ser eficaz. La Figura 2 muestra gráficas que ilustran la inducción de IFN-α con diversos ODN de clase P. Además, los ODN con un palíndromo imperfecto/región 15 que contiene complementariedad fueron capaces de inducir IFN-α siempre y cuando fueran suficientemente largos. En los experimentos realizados, tales ODN fueron eficaces si la región que contenía complementariedad tenía 10 nucleótidos o más, como en SEC ID Nº: 247 (Figura 3).
Ejemplo 2: Los ODN CpG de clase P inducen producción de citocinas y quimiocinas plasmáticas superior a las 20 clases C convencionales.
Se ha mostrado que los ODN de clase C convencionales tales como SEC ID Nº: 341 estimulan respuestas de citocinas y quimiocinas similares a Th1 in vivo en ratones. La comparación de la producción de IL-12 y IP-10 en plasma tras la administración subcutánea (SC) reveló una respuesta de IL-12 y IP-10 dependiente de la dosis para 25 ODN CpG de clase P de SEC ID Nº: 234 y 237 que fue significativamente mayor en comparación con SEC ID Nº: 341 (Figura 4). El control de no CpG de SEC ID Nº: 339 no indujo ninguna producción de citocinas o quimiocinas.
Ejemplo 3: Los ODN CpG de clase P estimulan producción de IFN-α más fuerte tras la administración in vivo.
30 Como se demuestra en el Ejemplo 1, los ODN CpG de clase P produjeron la mayor producción de IFN-α tras la estimulación de CMSP humanas cuando se comparó con otras clases de ODN CpG tales como las clases C y B. Se hizo una observación similar cuando los ODN CpG de diferentes clases se inyectaron en ratones y se midieron los niveles en plasma de IFN-α. En comparación con las otras clases (SEC ID Nº: 344: clase A; SEC ID Nº: 336, 347,
343: clase B; SEC ID Nº: 346, 257: clase C), los ODN de clase P estimularon la producción de IFN-α más fuerte tras 35 la administración SC, además de intravenosa (IV) (Figura 5). El control de no CpG de SEC ID Nº: 339 no indujo ninguna producción de IFN-α.
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