ES2553645T3 - Derivados sustituidos de azoantraceno, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Derivados sustituidos de azoantraceno, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos Download PDF

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ES2553645T3 ES10779665.8T ES10779665T ES2553645T3 ES 2553645 T3 ES2553645 T3 ES 2553645T3 ES 10779665 T ES10779665 T ES 10779665T ES 2553645 T3 ES2553645 T3 ES 2553645T3
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Adnan M.M. Mjalli
Christopher Behme
Daniel P. Christen
Dharma Rao Polisetti
James Quada
Kalpathy Santhosh
Muralidhar Bondlela
Mustafa Guzel
Ravindra Reddy Yarragunta
Devi Reddy Gohimukkula
Robert Carl Andrews
Stephen Thomas Davis
Thomas Scott Yokum
Jennifer L.R. Freeman
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vTv Therapeutics LLC
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo**Fórmula** donde W, X, Y y Z del anillo A forman el grupo**Fórmula** o el grupo**Fórmula** en donde R4 es seleccionado del grupo que consiste de: a) -hidrógeno; b) -C1-6 alquilo; y c) -C(O)-C1-6 alquilo; R5 es -G3-L2-Q2-L3-G4, en donde L2 es seleccionado del grupo que consiste de: -CH2-, -O-, -N(R26)-, y -C(O)-, en donde R26 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, -alquilo, -arilo, y -alquilen-arilo; L3 es un enlace directo; Q2 es un grupo alquileno C1-C10; G3 es un grupo fenileno, en donde G3 es opcionalmente sustituido 1-4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R8, en donde R8 se selecciona de Rb; y G4 es seleccionado del grupo que consiste de: cicloalquilo, fenilo, piridinilo, benzotiofeneilo, benzotiazolilo, donde G4 es opcionalmente sustituido 1-4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R9, en donde R9 se selecciona de Rb; R es -(CH2)p-G1-L1-G2, en donde p es 1; L1 es un enlace directo; G1 es fenilo, en donde G1 es opcionalmente sustituido 1-4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R10, en donde R10 es Rb; G2 es seleccionado del grupo que consiste de: indol, piridina, pirimidina, quinolina, e isoxazol, en donde G2 es opcionalmente sustituido 1-4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R11, en donde R" es Rb, R1 es seleccionado del grupo que consiste de: -CO2H y -CO2R12, en donde R12 es seleccionado del grupo que consiste de: -C1-10 alquilo, -cicloalquilo; y -arilo, en donde R12 es opcionalmente sustituido 1-4 veces con un grupo seleccionado independientemente de Rc; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -hidrógeno y -C1-10 alquilo; R3 es bien sea seleccionado del grupo consistente de: a) -C1-10 alquilo, b) -fenilo, c) -tiofeneilo, d) -furanilo, e) -piridilo, f) -C1-10 alquilen-piridilo, g) -C1-10 alquilen-aminotiazolilo, h) -C1-10 alquilen-imidazolilo, i) -C1-10 alquilen-oxazolilo, j) -C1-10 alquilen-tiofeneilo, k) -C2-10 alquinilen-fenilo, I) -C2-10 alquinilen-tiofeneilo, m) -C2-10 alquinilen-piridilo, n) -C2-10 alquinilen-pirimidinilo, o) -SO2-fenilo, p) -CO2-C1-10 alquilo, q) -CO2-cicloalquilo, r) -CO2-tetrahidrofuranilo, s) -CO2-tetrahidropiranilo, t) -CO2-C1-10 alquilen-cicloalquilo, u) -CO2-C2-10-alquinilo, v) -CO2-CH2-C≡C-fenilo, w) -C(O)-C1-10alquilo, x) -C(O)-fenilo, y) -C(O)-naftilo, z) -C(O)-cicloalquilo, aa) -C(O)-furanilo, bb) -C(O)-tiofeneilo, cc) -C(O)-isoxazolilo, dd) -C(O)-C1-10 alquilen-cicloalquilo, bb) -C(O)-NH-C1-10 alquilo, y ff) -C(O)-NH-fenilo,

Description

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en donde las variables son como se define en la modalidad1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Modalidad 4: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) está representado por la Fórmula (I–C):
imagen18
en donde las variables son como se define en la modalidad1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Modalidad 5: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) está representado por la Fórmula (I–D):
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en donde las variables son como se define en la modalidad1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10 Modalidad 6: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 5, en donde cafda grupo arilo es un grupo fenilo.
Modalidad 7: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 6, en donde cada grupo heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste de piridiriilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, pirrolilo, piranilo, tiofenilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, irnidazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo,
15 benzotiofenilo, y quinolinilo.
Modalidad 8: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 7, en donde cada grupo heterociclilo es seleccionado del grupo que consiste de piperdinilo, piperazinilo, morfolinilo, dioxanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, imidazolidinilo y pirazolidinilo.
Modalidad 9: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 8, en donde R1 es –CO2H.
20 Modalidad 10: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 9, en donde R2 es hidrógeno.
Modalidad 11: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 10, en donde
el anillo A es
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Ej.
Estructura LCMS (m/z)
1*
CN 841
N O O N H O CO2H O O Cl Cl
2*
CN 859
N O O N H O CO2H O F O Cl Cl
3*
N 860
N O N OO N O O Cl Cl O O O
4*
N 864
N OO N O O Cl Cl O O O N
5*
CN 853
N O O N H O CO2H O O Cl Cl
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
6*
CN 831
N O O N H O CO2H O O Cl Cl O
7*
CN 847
N O O N H O CO2H O O Cl Cl S
8*
CN 819
N O O N H O CO2H O O Cl Cl
9*
CN 875
N O O N H O CO2H O O Cl Cl Cl
10*
CN 847
N O O N H O CO2H O O Cl Cl
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
11*
CN 847
N O O N H O CO2H O O Cl Cl O
12*
CN 855
N O O N H O CO2H O O Cl Cl
13*
CN 853
N O O N H O CO2H O O Cl Cl
14*
CN 857
N O O N H O CO2H O O Cl Cl
F
15*
CN 907
N O O N H O CO2H O O Cl Cl F F F
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
16*
CN 919
S O O N O O N H O CO2H O O Cl Cl
17*
CN 842
N O O N H O CO2H N O O Cl Cl
18*
N 841
N OO N O O Cl Cl O O O N N
19*
CN 863
N O O N H O CO2H O O Cl Cl
20*
CN 849
N O O N H O CO2H O O Cl Cl S N
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
21*
CN 875
N O O N H O CO2H O O Cl Cl N S
22*
CN 835
N O O N H O CO2H O O Cl Cl O
23*
CN 830
N O O N H O CO2H O O Cl Cl
24*
CN 834
N O O N H O CO2H O O Cl Cl O
25*
CN 821
N O O N H O CO2H O O Cl Cl
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
26*
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N O O N H O CO2H O O Cl Cl N N
27*
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N O O N H O CO2H O O Cl Cl O
28*
CN 827
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29*
N 831
S N OO N O O Cl Cl O O
30*
O Cl Cl N N O O O OO O 817
CN
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
31*
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32*
CN 878
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33*
CN 872
N O O N H O CO2H O Cl Cl FMeO
34*
CN 817
N O O N H O CO2H O Cl Cl N O
35*
CN 840
N O O N H O CO2H O Cl Cl HO
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
36*
CN 860
N O O N H O CO2H O Cl Cl Cl
37*
CN 838
N O O N H O CO2H O Cl Cl
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CN 869
N O O N H O CO2H O Cl Cl OH O
39*
CN 827
N O O N H O CO2H O Cl Cl
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O Cl Cl N O O NN N O OO 830
CN
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
41*
CN 832
N O O N H O CO2H O Cl Cl O
42*
CN 762
N O O N H O CO2H O Cl Cl
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CN 823
N O O N H O CO2H O Cl Cl O O
44*
CN 852
N O O N H O CO2H O Cl Cl O O
45*
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46*
CN 837
N O O N H O CO2H O Cl Cl O O
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
47*
CN 863
N O O N H O CO2H O Cl Cl O O O
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CN 837
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CN 879
S O O N O O N H O CO2H O Cl Cl
50*
N 952
S O O S N N OO N O O Cl Cl O O N O
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CN 840
N N H O N H O CO2H O Cl Cl
O
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
52*
CN 851
O Cl Cl
N O N N H O CO2H O
53*
CN 881
Cl Cl
N O O N N H O CO2H O imagen24
O
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54*
N O Cl Cl O O O N O SN N N O S O O H CN 924
55*
O Cl Cl O O O N O SN N N O S O O H O CN 993
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
56*
Cl Cl O O N O SN N N O O O S O O H O imagen26 CN 979
57*
imagen27 887
Cl Cl
O O O N N O O S N S O O N O imagen28
58*
Cl Cl O O O N N O O S N S O O N O CN 860
59*
Cl Cl O O S O O S N N O N O O O N O H CN 955
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
60*
Cl Cl imagen29 O O O S N S O O N O N O N O H CN 912
61*
Cl Cl imagen30 O O O S O O S N N O N O N O H CN 924
62*
Cl Cl imagen31 O O O S O O S N N O N O N O H CN 938
63*
Cl O O O SN N S O O N O N O O H imagen32 CN 918
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
64*
O Cl O O SN N S O O N O N O O H CN 972
65*
O Cl O O O N O SN N N O S O O H CN 893
66*
CN 870
O
O O N N O OO S N S O O N imagen33
67*
CN 783
O
O O imagen34 N N O OO S N S O O N
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
68*
CN 843
O O N N O O OO S N S O O N
69*
CN 835
O O N N O O OO S N S O O N
70*
CN 1007
O O N N O O Cl Cl OO S N S O O N F F F
O
71*
CN 1008
O O N N O O Cl Cl OO S N S O O N O N
72*
O O N N O O Cl Cl OO CN 853
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
73
Cl O O O N N O OO N 829
Cl
imagen35
74*
Cl Cl O O O N N O OO F 846
75*
Cl Cl O O O N N O OO O 858
76*
Cl Cl O O O N N O OO imagen36 842
77*
Cl Cl O O O N N O OO Cl 862
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
78*
imagen37 CN 974
Cl Cl
O O O N N O OO S O O N N
79*
imagen38 N 777
Cl Cl
O O O N OO N O
80*
imagen39 N 926
Cl Cl
O O O S O O S N N OO N O N
81*
imagen40 N 910
Cl Cl
O O O S O O S N N OO N O N
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
82*
N 1009
Cl Cl
O O O S O O S N N OO N O N O imagen41
83*
N 1023
Cl Cl
O O O S O O S N N OO N O N O N O O imagen42
84*
N 983
Cl Cl
O O O N S S O O N OO N O N N O imagen43
85*
N 924
Cl Cl
O O O S O O S N N OO N O N imagen44
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
86*
N 938
Cl Cl
O O O S O O S N N OO N O N imagen45
87*
N 955
Cl Cl
O O O S O O S N N OO N O N imagen46
88*
N 970
Cl Cl
O O O S O O S N N OO N O N imagen47
89*
N 1009
Cl Cl
O O O S O O S N N OO N O N imagen48
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
90*
N 992
S O O S N N OO N O O Cl Cl O O N
91*
N 966
S O O S N N OO N O O Cl Cl O O N
92*
N 969
S O O S N N OO N O O Cl Cl O O N O
93*
N 984
S O O S N N OO N O O Cl Cl O O N
O
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
94*
N 952
Cl Cl
O O O N S S O O N O N O N O O
95*
N 912
Cl Cl
O O O N S S O O N O N O N O
96*
N 940
Cl Cl
O O O N S S O O N O N O N O
97*
N 882
Cl Cl
O O O N O N O N O O
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
98*
N 919
S O O N OO N O O Cl Cl O O O
99*
N 919
S O O N OO N O O Cl Cl O O NO2
100*
N 951
S O O N OO N O O Cl Cl O O NO2 O
101*
N 854
N OO N O O Cl Cl O O
102*
N 852
N OO N O O Cl Cl O O
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
103*
N 966
Cl
Cl
O imagen49 N S O O N O O N O S O O N O imagen50
104*
N 927
O
Cl Cl O O N S O O N N O S O O N
105*
O N S O O N N O Cl Cl O O S O O N 979
N
106*
N 964
O
Cl Cl O O N N S N N O O O S O O
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
107*
O imagen51 N S O O N N O Cl Cl O O S O O N 952
N
108*
imagen52 N 981
O
Cl Cl O O N N S N N O O O S O O
109*
N 968
O
Cl Cl O O N N S N N O O O S O O
110*
imagen53 N 980
O
Cl Cl O O N N S N N O O O S O O
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
111*
O O O Cl Cl N N O O O S O O N O N 945
112*
O N O N O O N N O Cl Cl O S O O O N 961
113*
O N S O O N N O Cl Cl O S O O N O 996
N
114*
O Cl N S N O N O S O O Cl O O N O O CN 980
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
115*
O O O Cl Cl imagen54 N N O O O S O O N O imagen55 N 931
116*
O Cl O N O O N N O O O 830
imagen56
Cl N
117*
N 844
O
O O Cl imagen57 O N N N O O O imagen58 imagen59
Cl
118*
O Cl Cl S N O O N N O O S O O N O 947
N
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
119*
O imagen60 O O Cl Cl N S N N O S O O N O O F 934
120*
O imagen61 O O Cl Cl N S N N O S O O N O O Cl 950
121*
N 830
O
Cl Cl O O N N O O N N O imagen62
122*
N 862
O
Cl Cl O O N N O O S N N O imagen63
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
123*
Cl Cl O imagen64 N O O N O N O O 827
N
124*
O imagen65 N O O O N O O 841
Cl
Cl
N N imagen66
N
125*
Cl Cl O imagen67 O O N O N OO imagen68 CN 852
126*
N 876
O
Cl Cl O O imagen69 N N O OO O S N N imagen70
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
127*
N 906
N O O N O OO S O O O O Cl
Cl
128*
N 894
O N N O O O OO Cl S O O N O
Cl
129*
N 939
O N N O O O OO Cl Cl S O O N S N O
130*
N 910
O N N O O O OO Cl S O O N S
Cl
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
131*
imagen71 N 897
O
Cl Cl O O imagen72 S N N N O OO S O O N imagen73
132*
N 967
Cl Cl
O imagen74 O O S N O N O O O S O O N N imagen75
133*
N 975
Cl Cl
O imagen76 O O N O N O S N N O O O O imagen77
134*
N 958
Cl Cl
O imagen78 O O N O N O S N N O O O imagen79
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
135*
N 934
Cl Cl
O O O N O N O S N N O O O
136*
N 962
Cl Cl
O O O N O N O S N N O O O O
137*
N 960
Cl Cl
O O O N O N O S N N O O O
138*
N 1014
O
O O Cl Cl imagen80 N N O OO S O O S N N O
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
139*
imagen81 N 972
O
O O Cl Cl imagen82 N N O OO S O O S N N
140*
N 972
Cl Cl
O O O N O N O S N N O O O imagen83
141*
N 904
Cl Cl
O O O N O N O S N N O O O imagen84
142*
N 946
O
O O Cl Cl imagen85 N OO N O S N N O O imagen86
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
143*
imagen87 N 918
O
Cl Cl O O imagen88 N OO N O S N N O O imagen89 imagen90
144*
imagen91 N 958
O
Cl Cl O O imagen92 N OO N O S N N O O imagen93 imagen94
145*
imagen95 N 904
O
Cl Cl O O imagen96 N OO N O S N N O O imagen97 imagen98
146*
Cl Cl O O O N N O O O S CN 861
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
147
imagen99 O N O O N O O O N 823
Cl
148
Cl O N O N O O O O N 823
149
imagen100 O N O N O O O O N 789
150
Cl Cl O N O O N O O O O N 781
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
151
Cl Cl O N O O O N O O O N 857
152
Cl Cl O N O O O N O O O N 823
153
Cl Cl imagen101 O O O N O N O O O N 809
154
Cl Cl imagen102 O O O N O N O O O N 835
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
155
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156
Cl Cl O O O N O N OO O O N 873
157
Cl Cl O O O N O N OO O N 857
158
Cl Cl O O O N O N OO O N 857
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
159
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160
imagen104 O imagen105 N O O N O OO N 781
161*
O O O N N O OO N 713
162*
O O O N N O OO N 741
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
163
imagen106 O O O N N O O O N 795
164*
imagen107 O O O N N O O O N 781
165*
N O O O N N O O O N 770
166*
imagen108 O O O N N O O O N 769
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
167
O O O N N O OO N 795
168*
O O O N OO N O N 783
169
O N O O N OO N O N 790
170*
O O O N OO N O N 727
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
171*
O N O N O O O O N 767
172*
O N O N O O O O N 755
173*
O N O N O O O O N 793
174
O Cl O O N N O O O O O N 839
Cl
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
175
Cl Cl imagen109 O O O N O N O N O imagen110 N 830
176
Cl Cl imagen111 O O O N O N O O imagen112 N 843
177*
Cl imagen113 O O O N N O O O O imagen114 O N 845
Cl
imagen115 imagen116
178*
Cl Cl O O O N N H O O H O imagen117 imagen118 CN 868
179
Cl Cl imagen119 O O O N O N O O imagen120 N 857
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
180
O O O Cl OO N N O N N 846
Cl
181*
O O O Cl OOO N N O N 859
Cl
182*
O O O Cl OO N N O N 869
Cl
183
Cl Cl O O O N N O OO N 829
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
184*
Cl O O O N N O O O O N 845
Cl
imagen121
185*
Cl Cl O O O N N O O O O N 845
186*
Cl O O O N N O O O N N 830
Cl
imagen122
187
Cl O O O N N O O O N N 830
Cl
imagen123
188
Cl Cl O O O N N O O O N 857
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
189*
Cl Cl O O O N N O OO O N 873
190
Cl Cl O O O N N O OO N 857
191*
Cl Cl O O O N O O N O H N N 832
192
Cl Cl O O O N O O N O H N O 861
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
193*
Cl Cl O O O O O N N O H F F F 896
194
Cl Cl O O O O O N N O H N 845
195
Cl Cl O O O O O N N O H O N 845
196
Cl Cl O O O O O N N O H N 843
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
197*
Cl Cl O O O O O N N O H imagen124 N N 832
198
Cl Cl O O O O O N N O H F N F F 897
199
Cl Cl O O O O O N N O H N N 872
200
Cl Cl O O O O O N N O H imagen125 N F 849
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
201
Cl Cl O O O O O N N O H F N 848
202*
Cl Cl O O O O O N N O H F CN 874
203
Cl Cl O O O O O N N O H O N 859
204
Cl Cl O O O O O N N O H N CN 856
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
205
Cl Cl O O O O N N O H O N N 844
206
O 859
Cl
Cl
O O O O N N O H O imagen126 N
207
imagen127 859
Cl
Cl
O O O O N N O H O imagen128 N
208
Cl Cl O O O O N N O H O N N 844
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
209
Cl Cl O O O O N N O H O N N N 847
210
873
Cl
Cl
O O O O N N O H O N
211
imagen129 879
Cl
Cl
O O O O N N O H O N
212
F 861
Cl
Cl
O O O O N N O H O N
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
213
O Cl Cl imagen130 O O N N O OO N 823
214*
O O O N OO N O N O O N 814
Cl
215*
Cl O O N OO N O N O O N 798
216
O Cl Cl imagen131 N O O N O OO N O O N 862
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
217
O N O O N O OO N O O N 822
218
O N O O N O OO N O O N 808
219*
O O O N OO N O N O O N 820
220*
O O N N OO N O O O O N 814
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
221*
O O N O O N O O O O N O N 788
222
imagen132 O N O O N O O O O N O N 814
223
F F O N O O N O O O O N O N 836
224*
F F F O N O O N O O O O N O N 800
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
225
F F F O N O O N O OO O O N N 868
226*
O O O Cl Cl N S N N O O O S O O N 910
N
227
O Cl Cl N O O N O OO N N 845
228
O Cl Cl N O O N O OO N NF 848
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
229
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230
Cl Cl O NN N O O N O OO N 833
231
Cl Cl O SN N O O N O OO N 836
232
Cl Cl O N O O N O OO O N N 848
233
Cl Cl O N OO N O O O N N 830
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
234
Cl Cl O N OO N O O O N imagen133 N 832.
235*
Cl Cl O N O O N O OO N N O imagen134 N 847
236
Cl Cl O N O O N O OO N O imagen135 N 844
237
Cl Cl O N O O N O OO O Cl imagen136 N 879
238*
imagen137 O N OO N O O O O N O N 848.
Cl
Cl
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
239
O Cl Cl N O O N O OO O N N 886
240
O Cl Cl N O O N O OO O N N 886
241
O Cl Cl N O O N O OO O N F N 876
242
O Cl Cl N O O N O OO O N N 872
243
O Cl Cl N O O N O OO O N N 872
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
244
Cl Cl O N O O N O O O N O N 872
245
Cl Cl O N O O N O O O N O N 900
246
Cl Cl O N O O N O O O N O N 902
247
Cl Cl O N O O N O O O N F O N 904
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
248*
imagen138 O N O N O O O O N O N 850
Cl
Cl
249
imagen139 O N O N O O O N O O N 894
Cl
Cl
Cl
250
Cl Cl O N O O O N N OO O imagen140 N 824
251
Cl Cl O N O O O N N OO O imagen141 N 838
252*
Cl Cl O N O O O N N OO O imagen142 N 864
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
253
Cl Cl O N O O O N N O O O imagen143 N 872
254
Cl Cl O N O O O N N O O O F F N 894
255
Cl Cl O N O O O N N O O F O F N 894
256
Cl Cl O N O O O N N O O O F N 876
257*
Cl Cl O N O O N O O O N O N N imagen144 imagen145 N 860
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
258*
Cl O Cl O O N O N O O N N O imagen146 N 859
259*
Cl O Cl O O N O N O O N N O imagen147 N 859
260*
Cl Cl O O O N O N O O N N O O N 875
261*
Cl Cl O O O N O N O O N N O O O N 879
262*
Cl Cl O O O N N O O O N O O N 860
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
263*
imagen148 O N OO N O O O O N O O N 864
Cl
Cl
264*
Cl Cl O N O O N O OO O O N O N 878
265*
Cl Cl O N OO N O O O O N O O N 878
266*
Cl Cl O N OO N O O O O N N O N 877
267*
Cl Cl O N O O N O OO O N O O imagen149 N 950
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
268*
Cl Cl O N O O N O OO O N O O N 951
269*
Cl Cl O N O O N O OO O N O O N 938
270*
Cl Cl O N O O N O OO O N N N 861
271
Cl Cl O N O O N O OO O O N N 848
272
Cl Cl O N O O N O OO O O N N 848
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
273*
Cl Cl O N O O N O O O N N O N 848
274*
Cl Cl O N O N O O O O N O O O N 950
275*
Cl Cl O O N O N O O O O O N 899
276
Cl Cl O N O N O O O O O O N 859
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
277
Cl Cl O O O N N O O O O O N 859
278
Cl Cl O O O F N N O O O O F N 879
279*
Cl Cl O O O N N OO O N O O O N 936
280*
Cl Cl O O O N N OO O N O O O N 936
281*
Cl Cl O O O N N OO O N O O O N 936
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
282*
Cl Cl O O O N O N OO O imagen150 N 883
283*
Cl Cl O O O N N O N OO O S imagen151 N 900
284
Cl Cl O O O N O F N OO O imagen152 N 861
285*
Cl Cl O N O O O N O N O O O N 876
286*
Cl Cl O N O O N O N O N O O N 849
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
287*
Cl Cl O O O N O N O S N O O N 852
288*
Cl O O O N N O O N O O N 846
Cl
imagen153
289*
Cl Cl O O O N N O O N O O N 846
290*
Cl O O O N N O O O O N 846
Cl
N
291*
Cl O O O N N O O N O O N 860
Cl
imagen154
292*
Cl O O O N N O O N F O O N 864
Cl
imagen155
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
293
Cl Cl O O O N O O N O O O N 825
294
Cl Cl O O O N O O N O O O N 841
295
Cl Cl O O O N O O N O O O N 839
296
Cl Cl O O O N O O N O O O N 855
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
297
imagen156 O O O N O N O O O O N 875
Cl
Cl
imagen157
298*
Cl Cl O O O N O N O O O O O N 841
299*
Cl Cl O O O N O N O O O O O N 855
300*
Cl Cl O O O N O N O O O O O N 857
301*
Cl Cl O O O N O N O O O O O N 869
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
302*
Cl Cl O O O N OO N O O O O N 889
303*
imagen158 O O O N OO N O O imagen159 N 769
304*
imagen160 O O O N OO N O O imagen161 N 781
305
O O O N N O OO O imagen162 N 767
306*
imagen163 O O O N OO N O O imagen164 N 781
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
307
Cl Cl O O O 2HCl N N OO O N O N 850
308*
Cl Cl O O O 2HCl N N OO O N O N 850
309*
Cl Cl O O O N N O O O N O 2HCl N 836
310*
Cl Cl O O O N N O O O N O 2HCl N 836
311*
Cl Cl O O O N N O O O N O O N 852
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
312*
Cl Cl O imagen165 O O N O N N OO O imagen166 N 850
313*
Cl Cl O imagen167 O O N N O N OO O imagen168 N 836
314*
Cl Cl O imagen169 O O N N O N OO O imagen170 N 868
315*
O O O N N N OO O O N 810
Cl
Cl
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
316*
Cl O Cl O O N N F F N OO O O N 886
317*
Cl O Cl O O N N O N OO O O N 864
318*
Cl Cl O O O N O N N OO O N 878
319
Cl Cl O O O N O N N OO O N 852
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
320
Cl Cl O N O O O N N OO O N 850
321*
O N O N O O O O N O N 898
Cl
Cl
imagen171
322*
imagen172 O N O N O O O O N O N 898
Cl
Cl
imagen173
323
Cl Cl O N O O O N N OO O N 900
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
324*
imagen174 O O O N N OO N O O N N 847
Cl
Cl
325*
imagen175 O imagen176 O O N OO N O O O N F F F imagen177 N 918
Cl
Cl
326*
imagen178 O imagen179 O O N OO N O O N O imagen180 N 834
Cl
Cl
327*
imagen181 O imagen182 O O N OO N O O O N imagen183 N 834
Cl
Cl
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
328*
imagen184 O O O N O N O O N O O N 834
Cl
Cl
329
imagen185 O O O N O N O O S O N 863
Cl
Cl
330*
imagen186 O O O N O N O O NN O N 885
Cl
Cl
imagen187
331
O O O N O N O O O N 879
Cl
Cl
FF
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
332*
O O O N OO N O O N N N imagen188 N 834
Cl
Cl
333*
Cl O Cl O O N OO N O O HN NH O imagen189 N 851
334*
Cl O Cl imagen190 N N N OO N O O O O N imagen191 N 848
335*
Cl O Cl O O N N O OO O N O N 902
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
336*
Cl Cl O O O N N O O O N O O N 904
337*
Cl Cl O O O N N O O O N F O O N 920
338*
Cl Cl O O O N O N O N O O O N 888
339*
Cl Cl O O O N O N O N O O O N 888
340*
Cl Cl O O O N O N O N O O F O N 892
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
341*
Cl Cl O O O N O N N O O O O N 888
342*
Cl Cl O O O N O N N O O O O N 840
343*
Cl Cl O O O N O N N O O O O N 854
344*
Cl Cl O O O N O N N O O O O N 880
345*
Cl Cl O O O N O N N O O O O N 888
346*
Cl Cl O O O N O N N O O O O N 866
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
347*
Cl O Cl O O N N O O O N O O N 852
348*
O O O N O N O O N O O N 916
Cl
Cl
imagen192
349*
O O O N O N O O N O O N 914
Cl
Cl
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350*
Cl O Cl O O N O N O N O O O N 868
351*
Cl O Cl O O N O N O N O O O N 866
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
352*
Cl O Cl O O N OO N O N O F F O N 916
353*
Cl O Cl O O N N O OO O O N O N 866
354*
Cl O Cl O O N OO N O O O O O N 919
355
O Cl Cl O O N N O OO O N O imagen194 N 862
356
O F F O O N N O OO O N O imagen195 N 830
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
357
F F O O N N O N O O O O O N 830
358
Cl O O N N O N O O O O O N 828
359
F Cl O O N N O N O O O O O N 846
360
F O Cl N O N O O O O O N O N 846
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
361
Cl O Cl N O N O O O O O N O N 862
362
Cl O Cl N O N O O O O O N O N 862
363
Cl O Cl N O O N O O O N O N 886
364
F O N O O N O O O N O N 854
F
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Ej.
Estructura LCMS (m/z)
365
F O N O N O O O O N O N 854
F
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366
Cl O N O N O O O O N O N 852
367
F Cl O N O N O O O O N O N 870
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F O Cl N O N O O O N O O N 870
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
369
Cl O Cl N O N O O O N O O N 886
370
Cl O N O N O O O N O O N 886
Cl
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Cl O N O O N O O O N O O N 842
372*
imagen199 O N O O N O O O N O O N 842
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imagen200 O N O O N O O O N O O N 814
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
374
O O N O O N O OO O N O N 830
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Cl O N O O N O OO O N O N 820
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N Cl O N O O N O OO O N O N 829
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378*
Cl O O N N OO N O O O O N 868
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
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O N O N O O O O O N O N 786
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O N O N O O O O O N O N 788
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O N O N O O O O O N O N 800
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O N O N O O O O O N O N 800
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
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O Cl N O N O O O O O N O N 862
Cl
384
Cl O Cl N O N O O O O O N O N 862
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O N O N O O O O N O O N 814
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O N O N O O O O N O O N 842
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
387
Cl Cl O N O N O O O O N O O N 876
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Cl imagen202 O N O O N O O O N O N 866
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Ej.
Estructura LCMS (m/z)
391
imagen205 O N O N O O O O N O N 832
392
imagen206 O Cl N O N O O O N O O N 888
Cl
393
O N O N O O O N O O N 886
Cl
Cl
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imagen208 O N O N O O O N O O N 838
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
395*
imagen209 O N O O O N N OO O N 866
396
Cl Cl O N O O O N N OO O N 900
397*
Cl Cl imagen210 O N O N O O O O N O O N O 876
398*
Cl Cl imagen211 O N O N O O O O N O O N O 890
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O 875
Cl Cl
imagen212 O N O N O O O O N O O imagen213
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
400*
imagen214 O O O N N O OO O O N 797
401*
imagen215 O O O N N O OO O N 783
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imagen216 O O N N O OO O N 811
O
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403*
Cl Cl O O O N N O OO O O O N 855
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Cl Cl O O O N N O OO S O O O N 833
405
imagen218 O O O N N O OO O O N imagen219 N 800
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
406
imagen220 O N O O N O OO O N imagen221 N 824
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Cl Cl O N O O N O OO O O N imagen223 N 862
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Cl Cl O N O O N O OO O F imagen224 N 861
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Cl Cl O N O O N O OO S N S N O O O imagen225 N 959
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
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Cl Cl O N O O N O OO S N S N O O N 915
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Cl Cl O N O O N O OO O N O CN 860
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Cl Cl O N O O N O OO O N CN 884
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O Cl Cl OO N N N N O O O O 886
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
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O O O Cl Cl N N OO N N O O O 862
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O O O O N O N O O O N 839
Cl Cl
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O O O O N N O O O N O N 800
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
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O O O OO N N O O O N imagen226 N 786
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O O O OO N O N imagen227 N 857
Cl Cl
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O O O OO N O N O O O N 855
Cl Cl
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
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O O O O N O N O N O O O N 878
Cl Cl
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O O O O N O N O O N 873
Cl Cl
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O imagen228 O O N N O OO O imagen229 N 795
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O imagen230 O O N N OOO imagen231 N 775
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
425*
Cl Cl O O O N O S N O O O O N 819
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Cl Cl O O O N O N O O N 741
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Cl Cl O O O O N O N O O O N 839
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Cl Cl O O O O N O N N O O O N 862
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
429
Cl O Cl imagen232 N O N O O O O N O N 886
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Cl Cl O imagen233 N O N O O O O N 857
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O O O N O N O O O N O N 848
Cl
Cl
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O O O N O N O O N O O N 862
Cl
Cl
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
433*
O O O N OO N O O O N imagen234 N 892
Cl
Cl
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O O O N OO N O O O N O N 906
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Cl
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O O O N N O OO O O O N 813
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Cl O Cl O O N OO N O S O O O N 861
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Cl O Cl O O N OO N O S N O O O N 862
Ej.
Estructura LCMS (m/z)
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Cl Cl imagen239 O N OO N O O O O N O imagen240 O 863
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O N O O N O OO O imagen241 N 781
Procedimientos generales de síntesis
Los siguientes procedimientos generales proporcionan instrucciones para llevar a cabo las síntesis que son útiles para elaborar los compuestos o sales de la invención. Los procedimientos son generales en su naturaleza. La
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Na2SO4, se filtra, y el filtrado se concentra y purifica por cromatografía en gel de sílice para dar un derivado de anilina.
Procedimiento General S: Acoplamiento de Sonogashira
A una solución de un bromuro de arilo o un yoduro de arilo (1 eq) en DMF anhidro (0.1–0.5 M) se agrega un acetileno terminal (1.2 eq) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.05 eq), CuI (0.1 eq), y DIEA (2 eq). La mezcla de reacción entonces se calienta a alrededor de 120 °C bajo nitrógeno durante 6 a 8 h. A la terminación, la mezcla de reacción se diluye con agua/EtOAc, se acidifica con ácido cítrico al 10%, y las capas se separan. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se filtran. El filtrado se
concentra y purifica por cromatografía en gel de sílice para dar un derivado de acetileno.
Procedimiento General T: Alquilación
A una solución de fenol/tiazol (1 equivalente) en DMF anhidro se agrega un haluro de alquilo o arilo (2 equivalentes) seguido por K2CO3 recién triturado (2 equivalentes). La mezcla de reacción se calienta a 100 °C bajo gas nitrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción entonces se diluye con agua/EtOAc y las capas se separan. La capa acuosa se extrae además con EtOAc, y las capas orgánicas se combinan y se secan sobre Na2SO4. El solvente se remueve in
vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para dar un producto.
Procedimiento General U: Aminación de cloropiridina
A una solución agitada de una 2–cloropiridina (1.0 eq) en DCM seco, se agrega un exceso (5–20 eq) de una amina
primaria o secundaria. La mezcla se calienta con agitación a 50–80 ºC durante 24–48 h, y luego se evapora. El residuo se disuelve en acetato de etilo y la solución se lava con ácido cítrico al 2% y agua, entonces se seca con salmuera y Na2SO4 y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar un producto de 2–amino–piridina.
Procedimiento General V: Reacción de Pictet–Spengler
El metil éster del ácido (S)–3–{2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–2– alquilamino–propiónico (1.47 mmol) se disuelve en 80 mL de dioxano seco, y se agregan 133 mg (4.41 mmol) de paraformaldehído y 20 mL de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agita durante 12 h a temperatura ambiente, entonces se agregan 66 mg más de paraformaldehído mientras se agita a temperatura ambiente. Después de 3 h, se agrega NaHCO3 acuoso hasta que se alcanza un pH de 7, y luego la mezcla se extrae con
EtOAc. El extracto orgánico se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El residuo se purifica por
cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 8:2 hexanos/EtOAc).
Procedimiento General W: Alquilación de acetamida por la reacción de Mitsunobu
A una solución de una acetamida (1.0 eq.), un alcohol (2–6 eq.) y trifenilfosfina (2–6 eq.) en THF anhidro se agrega DIAD (2–6 eq) a temperatura ambiente mientras se somete a sonicación, y la mezcla de reacción se agita durante 4
h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se concentra y el residuo se purifica por cromatografía instantánea en sílice para dar un producto.
Procedimiento General X: Preparación de bromuro de alquilo
Un alcohol (1.2 mmol) y 1 g de trifenilfosfina poliestireno (1.2 mmol/g) se colectan en diclorometano anhidro (6 mL) y se enfrían a alrededor de 0 °C. Luego se agrega tetrabromuro de carbono (0.4 g) y se agita durante 1 h. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. La resina se filtra y se lava con 5 mL de diclorometano, y el filtrado se concentra y se seca en un vacío para dar un bromuro correspondiente, que puede utilizarse en otra reacción sin purificación adicional.
Procedimiento General Y: Acetilación de amino piridinas o amino tiazoles
Una amino piridina o un amino tiazol (2 mmol) se colecta en anhídrido acético (10 mL) y se calienta a 80 °C durante 2–4 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan 10 mL de MeOH, y se agira durante 1
h. Todo volátil se remueve por evaporador giratorio. El residuo se seca in vaccuo y puede utilizarse en otra reacción sin purificación adicional.
Procedimiento General Z: Hidrogenación de compuestos aromáticos nitro
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Clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (4.0 g) se preparó a partir de ter–butil éster de ácido (S)–8–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro–
5 benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico (4.9 g) de acuerdo con el Procedimiento General C. El residuo se trituró con etil éter y el sólido precipitado se filtró y secó bajo vacío para dar la amina deseada como sal clorhidrato. LCMS (m/z): 749.
PROCEDIMIENTO 2
1–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–etano–1,2–diol
10
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El metil éster de ácido [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–hidroxi–acético (20.46 g) se disolvió en 300 mL de THF anhidro. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y se agregó borohidruro de litio (2.0 M, 40.0 mL) en THF por goteo. (Precaución: evolución vigorosa de gas). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó 15 imagen252de gas). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, el THF se removió bajo presión reducida. Se agregó agua (500 mL) al residuo y la capa acuosa se extrajo dos veces con 600 mL de EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar el diol deseado en un
rendimiento cuantitativo. 1H RMN (400 MHz, CD3COCD3): 7.69 (s, 1H),7.60 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.30 (dd, 2H),
20 6.97 (dd, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.40–3.60 (m, 2H).
2–(ter–Butil–difenil–silaniloxi)–1–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–etanol
imagen253
El 1–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–etano–1,2–diol (18.8 g), imidazol (8.17 g), y una cantidad catalítica de DMAP 25 se disolvieron en 60 mL de DMF anhidro. ter–Butildifenilclorosilano (18.7 mL) se agregó por goteo y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en 1 l de una mezcla de agua–acetato de etilo–hexanos
(2:2:1) y las capas se separaron. Después de una xtracción adicional con 0.5 l de 3:1 EtOAc/hexanos, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El aceite amarillo se purificó por cromatografía
instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar 14.0 g del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, 30 CDCl3): 7.65 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.34–7.46 (m, 7H), 7.22 (m, 3H), 6.88 (d, 2H), 5.0 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.6–3.8 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).
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El 7–ter–Butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8,9–dihidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (2.1 g) se disolvió con agitación en 30 mL de EtOAc, 15 mL de DCM, 2 mL de MeOH, y 5 mL de NEt3. Se agregó cloruro de tris (trifenilfosfina) rodio (I) (344 mg) y la mezcla se sometió a
sonicación brevemente para suspender el material de inicio, y luego se desgasificó por vacío. La agitación se continuó bajo un globo lleno de hidrógeno durante 12 horas a ta, punto en el cual se había formado una solución. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos/EtOAc
9:1 a 8:2) para proporcionar el producto deseado como una mezcla de diastereómeros. Los diastereoisómeros se separaron por cromatografía instantánea repetida en gel de sílice (hexanos–MTBE 7:3) para dar el diastereómero de movimiento más rápido (7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico), 1.1 g de rendimiento, y el diastereómero de movimiento más lento (7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–
tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico), 1.0 g de rendimiento (cuantitativo). 1H RMN (400
MHz, benceno–d6) del diastereómero de movimiento más rápido (7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3S,8S)– 3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico): 7.11(s, 4H), 6.99–6.92(m, 2H), 6.75(d, 1H), 6.71–6.64(m, 2H), 5.39 y 4.80(m, 1H), 4.76–4.62(m, 3H), 4.29–4.23(m, 2H),
3.86–3.80(m, 1H), 3.59–3.51(m, 1H), 3.17 y 3.08(s, 3H), 3.04–2.89(m, 1H), 2.81–2.69(m, 1H), 1.45 y 1.42(s, 9H); 1H
RMN (400 MHz, benceno–d6) del diastereómero de movimiento más lento (7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8– dicarboxílico): 7.14–7.09(m, 4H), 7.00–6.93(m, 2H), 6.74(d, 1H), 6.70–6.63(m, 2H), 5.37 y 4.78(m, 1H), 4.74– 4.57(m, 3H), 4.28–4.23(m, 2H), 3.88–3.82(m, 1H), 3.71–3.64(m, 1H), 3.17 y 3.08(s, 3H), 3.03–2.87(m, 1H), 2.80– 2.69(m, 1H), 1.46 y 1.41(s, 9H). LCMS: m/z 600 (M+1).
Clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3R,8S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico
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El 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9– tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico, (200 mg) hidrolizado de acuerdo con el Procedimiento General B y el 7–ter–butil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico resultante (172 mg) se acopló con metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico (126 mg) de acuerdo con el Procedimiento General L para dar ter–butil éster de ácido (3R,8S)–8–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1– metoxicarbonil–etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico (191 mg). Este intermediario (188 mg) se desprotegió como se describe en el Procedimiento General C para dar el clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3– (4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–
g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (155 mg). LCMS (m/z): 749; 1H RMN (400 MHz, metanol–d6): 8.54 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81–7.72 (m, 2H), 7.63–51 (m, 4H), 7.50–7.47 (m, 2H), 7.38–7.32 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.07 (s, 2H) 5.04–5.03 (m, 1H), 4.34–4.31 (m, 1H), 4.12–4.08 (m, 1H), 4.01–3.96 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74–3.63 (m, 4H), 3.11–2.97 (m, 2H).
Metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico.
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El metil éster de ácido (S)–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–(4– nitro–bencenosulfonilamino)–propiónico (1.6 g) se disolvió en 4 mL de THF seco y 1247 mg de trifenilfosfina, y se agregaron 650 µl de (R)–(+)–1–fenil–1–propanol. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 10 min, entonces se agregaron 5 933 µl de DIAD durante 2 min. La reacción se agitó a ta durante 5 h, y entonces se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 8:2 hexanos/EtOAc) para dar 1.8 g del producto deseado
después de secar. 1H RMN (400 MHz, acetona–d6): 8.35(m, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51–7.42 (m, 3H), 7.29 (m, 5H), 7.10 (m, 2H), 6.88–6.80 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 0.77 (t, 3H).
10 Metil éster de ácido (S)–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–((S)–1– fenil–propilamino)–propiónico
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El metil éster de ácido (S)–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–[(4–
15 nitro–bencenosulfonil)–((S)–1–fenil–propil)–amino]–propiónico (1.8 g) se disolvió en 30 mL de DMF seco, luego se agregaron 505 µl (670 mg) de ácido mercaptoacético y 2.6 mL (2.6 g) de DBU a ta. La reacción se agitó durante 3 h, luego se dividió entre NaHCO3 acuoso saturado y dietil éter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera, luego se secó con Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
instantánea en gel de sílice (9:1 a 8:2 hexanos/EtOAc) para dar 893 mg del producto deseado después de secar. 1H
20 RMN (400 MHz, acetona–d6): 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50–7.42 (m, 3H), 7.27–7.15 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (t, 1H),
3.15 (t, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.69–1.48 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).
Metil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico
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El metil éster del ácido (S)–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–((S)– 1–fenil–propilamino)–propiónico (893 mg) se disolvió en 80 mL de dioxano seco y 133 mg de paraformaldehído, y se agregaron 20 mL de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó por 12 h a ta, luego 66 mg más de 30  gitaba a ta. Después de 3 h se agregó NaHCO3 acuoso hasta que se alcanzó un pH de 7, luego la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 8:2
hexanos/EtOAc) para dar 872 mg del producto deseado después de secar. 1H RMN (400 MHz, acetona–d6): 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51–7.43 (m, 3H), 7.38–7.25 (m, 5H), 7.10 (m, 2H), 6.67 (s, 15 1H), 6.60 (s, 1H), 5.20 (s, 2H),
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A una suspensión de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4–hidroxi–fenil)–2–metil–propiónico en acetato de etilo (25 mL) se agregó una solución de NaHCO3 1N (12.5 mL) y la mezcla se agitó rápidamente a temperatura ambiente para la adición de cloroformiato de bencilo puro (1.01 eq.). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional; la TLC y análisis de LCMS mostraron que la reacción estaba completa. La mezcla se dividió y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto sin
purificar se utilizó directamente en la reacción subsecuente sin purificación.
Metil éster de ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–2–metil–3–(4–trifluoro–metanosulfoniloxi–fenil)–propiónico
A una solución a 0° de metil éster de ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–3–(4–hidroxi–fenil)–2–metil–propiónico sin purificar (440 mg) en DCM seco (13 mL) se agregó piridina seca (1.5 eq.) seguida por anhídrido tríflico (1.2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante una hora adicional, punto en el cual el material de inicio ya no fue visible por TLC o LCMS. La mezcla se extinguió con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se dividió y la fase
acuosa se desechó. El producto sin purificar en DCM se lavó con agua (1 x 30 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar un aceite marrón. El triflato producto sin purificar se utilizó como tal sin purificación adicional.
Metil éster de ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–metil–propiónico
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En un matraz de tres cuellos, equipado con condensador de reflujo, se tomó el triflato sin purificar (609 mg), ácido 4– cianaofenil borónico (226 mg), Na2CO3 (350 mg), agua (1.41 mL) y totune (5 mL). La mezcla se agitó y desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 45 minutos antes de agregar Pd (PPh3)4 (30 mg). La solución se desgasificó durante 20 minutos adicionales. La mezcla se calentó, bajo nitrógeno, a 85 °C durante 6 h. La reacción continuó hasta que el triflato ya no se detectara por TLC (50% de EtOAc/hexanos, carbón PMA) o por LCMS. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió. El producto sin purificar en tolueno se concentró y purificó
por cromatografía instantánea (7:3 hexano–EtOAc) para conseguir un sólido (488 mg). LCMS (m/z): 429. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.72 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.39 (m, 7H), 7.06 (d, 2H), 5.52 (bs, 1H) 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 3.78 (s, 3 H), 3.52 (m, 2H), 3.23 (d, 2H), 1.68 (s, 3 H).
Metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–metil–propiónico
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El éster purificado del aminoácido, protegido por cbz, (475 mg) se disolvió en ciclohexeno (0.23 mL) y etanol (10 mL). A esta solución se agregó Pd/C (48 mg) y la mezcla se desgasificó durante 30 minutos. La mezcla se calentó a reflujo (74–75 °C) durante 4–6 horas, punto en el cual el material de inicio ya no se detectó. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de celite, y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (gradiente de elución con 5–50% de acetato de etilo en hexanos),
lo que proporcionó el producto purificado como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.72 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 3.73 (s, 3 H), 3.18 (d, 1H), 2.86 (d, 1H), 1.7 (bs, 2H), 1.42 (s, 3 H).
Clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[5–(4–ciano–fenil)–tiofen–2–il]– propiónico
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El ter–butil éster del ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (0.30 g) se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (0.288 g). LCMS (m/z): 753.
ter–Butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–3– (4–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico
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El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)– fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (1.0 g) se disolvió en EtOAc (4.0 mL), MeOH (12.0 mL), NEt3 (0.236 g), se agregó seguido por una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón activado (húmedo) Después de desgasificar, se introdujo hidrógeno a través de un globo; la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.0 hora. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de celite, y el residuo filtrado a través de celite se lavó tres veces con acetato de etilo, y los filtrados se combinaron. El solvente entonces se removió in vacuo, y se secó bajo vacío para conseguir 0.81 g del compuesto del título. LCMS (m/z): 695.
ter–Butil éster de ácido (5–bromometil–4–metil–tiazol–2–il)–carbámico
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El ácido 2–ter–butoxicarbonilamino–4–metil–tiazol–5–carboxílico (0.52 g) se disolvió en THF:MeOH (2:1, 10 mL) y 2 eq de TMSCHN2 (2 M sln en hex) se agregaron a TA y se agitó durante 6 h. Todo volátil se removió en vacío por evaporador giratorio y el residuo se secó en vacío para dar el metil éster de ácido 2–ter butoxicarbonilamino–4–
metil–tiazol–5–carboxílico (0.52 g). Este se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (400MHz, CDCl3) 3.83 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.54 (s, 9H). El metil éster de ácido 2–ter–butoxicarbonilamino–4– metil–tiazol–5–carboxílico (0.5 g) se disolvió en THF anhidro (7 mL) y se enfrió a 0 °C, y se agregó 1 eq de hidruro de aluminio y litio (solución 2 M en THF), y se agitó por 1 h. La reacción se calentó lentamente a TA y se agitó durante 6 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se extinguió con una cantidad min de sol. de Na2SO4 sat. El sólido blanco se filtró y se lavó con acetato de etilo (5 mL), el filtrado se concentró por evaporador giratorio y el residuo se
secó en vacío para dar ter–butil éster de ácido (5–hidroximetil–4– metil–tiazol–2–il)–carbámico (0.4 g). Este se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (400MHz, Acetona–d6) 4.6 (s, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.5 (s, 9H).
El ter–Butil éster de ácido (5–hidroximetil–4–metil–tiazol–2–il)–carbámico (0.3 g) y 1 g de poliestireno de trifenilfosfina (1.2 mmol/g) se tomaron en diclorometano anhidro (6 mL) y se enfriaron a 0 °C, y se agregó tetrabromuro de carbono (0.4 g). La mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C y a temperatura ambiente durante 2 h. La resina se filtró y se lavó con 5 mL de diclorometano, el filtrado se concentró y se secó en vacío para dar ter–butil
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El metil éster del ácido (S)–3–[2–(4–acetoxi–fenil)–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–ter– butoxicarbonilamino– propiónico se convirtió a la sal de HCl del metil éster del ácido (S)–3–[2–(4–acetoxi–fenil)–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–amino–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General C. Este intermediario (450 mg) se disolvió en dioxano (32 mL) y TFA (8 mL). A esta solución se agregó paraformaldehído (60 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se neutralizó a un pH de 7 al utilizar NaHCO3 y se lavó con agua y
salmuera, y se secó para conseguir un aceite. El aceite se recogió en DCM recién preparado (200 mL) y se agregaron anhídrido de Boc y DIEA (3 mL). La mezcla se agitó durante 2–3 h y la capa orgánica se separó, lavó, secó, concentró y purificó (sílice; hexanos/EtOAc, 8:2 a 7:3) para conseguir el 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3S,8S)–3–(4–acetoxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico. Este éster de Boc (485 mg) se disolvió en metanol (20 mL). A esta solución se agregó NaHCO3 (2.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (300 mL). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y concentró para conseguir el producto deseado como un sólido blanco (380 mg). Este intermediario se acopló con ciclohexano metanol de acuerdo con el Procedimiento General K para proporcionar el 7–ter–butil éster 8–metil éster del ácido (3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico. Este éster, con la hidrólisis de acuerdo con el Procedimiento General B, proporcionó el 7–ter–butil éster del ácido (3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (C). LCMS (m/z): 525.
Bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico
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El 7–ter–butil éster del ácido (3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico se acopló con el bis clorhidrato del metil éster del ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General L para proporcionar ter–butil éster del ácido (3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–8–{(S)–2–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–1– metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico. Este compuesto se convirtió a bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General C. LCMS (m/z) 707.
1–[3–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–etanona
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A una solución de 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3S, 8S)–3–[3–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,8,9– tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (0.72 g) en solución de THF:MeOH (3:7, 10 mL), se agregó solución de LiOH 2 N (4 mL) y a 0 ˚C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente
5 durante 10 horas. Después de la terminación de la reacción, se agregó HCl 1 N (8 mL) para neutralizar la base, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer el producto (0.68 g). LCMS (m/z): 587.
ter–Butil éster de ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]– 1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico
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El 7–ter–butil éster del ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (150 mg) se tomó en 2 mL de DCM anhidro y EDCI (64 mg), HOBT (47 mg) y diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (91 mg) y se
15 agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó DIEA (164 mg), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la reacción se completó, se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (1:3 EtOAc/hexanos a 2% de MeOH en 1:1 EtOAc/hexanos) (152 mg). LCMS (m/z): 853.
Metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[3–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico
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El ter–Butil éster de ácido (3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1– metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7– carboxílico (86 mg) se disolvió en 3 mL de DCM y se agregaron 3 mL de HCl 4 N (dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
5 durante 3 horas, y la mezcla se concentró. Se agregó DCM y la mezcla nuevamente se concentró. El sólido se trituró con dietil éter y se secó bajo vacío para proporcionar bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4– ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (71 mg). LCMS: (m/z) 691.
3–{(R)–2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2–hidroxi–etoxi}–4–fluoro–benzonitrilo
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100 mL de THF seco, 75 mL de reactivo (R)–CBS 1 M en tolueno, y 26.7 mL de complejo borano–dietilanilina se
agitaron en conjunto por 20 min a temperatura ambiente. 3–{2–[4–(3,4– Dicloro–benciloxi)–fenil]–2–oxo–etoxi}–4–
fluoro–benzonitrilo (31.7 g), en 700 mL de THF seco, se agregó luego a través de un embudo de adición a ta 15 durante 30 minutos. La mezcla se agitó durante 30 min, y entonces se extinguió por la adición lenta de 100 mL de
MeOH. Después de que cesó la evolución de gas, la mezcla se evaporó hasta un aceite amarillo. El aceite se
disolvió en 200 mL de acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró. El residuo se agitó con hexanos y la capa de hexanos se removió. El residuo resultante se
purificó sobre gel de sílice (DCM). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.3–7.15 (m, 20 4H), 6.97 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.64 (d, 1H).
(R)–2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–carbonitrilo
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El 3–{(R)–2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2–hidroxi–etoxi}–4–fluoro–benzonitrilo (10.2 g) se disolvió en 108 mL
25 de NMP–diglyme (1:9) bajo nitrógeno, y se calentó a 150 °C como temperatura interna. Una suspensión de hidruro de sodio (1130 mg de NaH al 60% en aceite mineral) en 10 mL de NMP–diglyme (1:9) se agregó de golpe a través de una jeringa mientras se agitaba. Después de 2 minutos, la reacción se retiró del calor y se enfrió, entonces se vertió en cloruro de amonio saturado y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó 3 veces con HCl 1 N, y se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM–hexanos 1:1
30 a DCM). El residuo se cristalizó a partir de reflujo MeOH/DCM (alrededor de 3:1), para dar 5.2 g del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.53 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.27–7.24 (m, 1H), 7.22 (d, 1H) 7.18 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 5.12 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.03 (m, 1H).
(R)–2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–carbaldehído
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El metil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (934 mg) se disolvió en 120 mL de THF–MeOH (1–4) y se agregaron 9 mL de KOH durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El pH se ajustó a
5 aproximadamente 7 con HCl 1 N y se agregó salmuera y EtOAc. La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM–MeOH 99.5:0.5 a DCM–MeOH 95:5) para dar 0.502 g del producto después de secar. LCMS: m/z 605.
Metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico
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El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (245 mg) se disolvió en DCM y la solución resultante se lavó con Na2CO3 acuoso. La capa orgánica se secó y evaporó
15 para proporcionar 208 mg de metil éster de ácido (S)–2– ({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico. LCMS (m/z): 753.
Bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico
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El 7–ter–butil éster del ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (0.56 g) se acopló con el metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General L para proporcionar 432 mg del producto, 25 que se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar 349 mg de bis clorhidrato del metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico (349 mg). La base libre se generó al tomar 224 mg de la sal bis–HCl en DCM y lavar con Na2CO3 acuoso, secar la capa orgánica y
evaporación, para proporcionar 215 mg de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–
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El compuesto del título (19 mg) se preparó a partir de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–propiónico (40 mg) de acuerdo con los Procedimientos Generales I y B. LCMS (m/z): 837.
Ejemplo 49*
Ácido (S)–2–({(S)–7–bencenosulfonil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico
El compuesto del título (21 mg) se preparó a partir de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–propiónico (40 mg) de acuerdo con los Procedimientos Generales E y B. LCMS (m/z): 879.
Ejemplo 50*
Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico
El metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (510 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonilo para producir el metil éster del ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2–acetilamino–4– metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico (526 mg) de acuerdo con el Procedimiento General E. El compuesto del título (32 mg) se preparó por la hidrólisis del metil éster del ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2–acetilamino– 4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (LCMS m/z = 968) (40 mg) de acuerdo con el Procedimiento General B. LCMS (m/z):952.
Ejemplo 51*
Ácido 1H–4–oxa–1,6–diaza–antracen–7–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–(S)–2–({(S)–6–benzoil–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,5,6,7,8–hexahidro–propiónico
Etapa 1. Preparación de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–7–hidroxi–1,2,3,4–tetrahidro– isoquinolin–3– carboxílico.
A una solución de ácido (S)–7–hidroxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3–carboxílico (19.3 g) en 100 mL de MeOH se agregó ácido clorhídrico (100 mL, solución 4 M en dioxano) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó a 70 °C durante 16 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar la sal clorhidrato de metil éster de ácido (S)–7–hidroxi–1,2,3,4–tetrahidro– isoquinolin–3–carboxílico. El producto se utilizó en una etapa subsecuente sin purificación adicional.
Etapa 2. Preparación de 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido ((S)–7–hidroxi–6–nitro–3,4– dihidro–1H– isoquinolin–2,3–dicarboxílico.
A una solución de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–7–hidroxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3–carboxílico
(23.35 g) en TFA (100 mL) se agregó lentamente nitrito de sodio (2.0 eq.) a 0 °C, entonces se agitó y se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, el TFA en exceso se removió y a este residuo se agregó di–ter–butil dicarbonato (2 eq.) y bicarbonato de sodio (3.0 eq.) en presencia de acetato de etilo (300 mL). Después de que la protección de T–boc se completara, la mezcla de reacción se trató con hidrato de hidrazina (20 mL, solución al 33% en agua) para separar el carbonato. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego esta mezcla se acidificó lentamente con HCl diluido (500 mL, solución 1.0 M), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Entonces, el orgánico se combinó y lavó con HCl (2 x 100 mL), agua (1 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL), y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar ambos regioisómeros nitrados (análogos 6 y 8 nitro–sustituidos). Los regioisómeros 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)–7–hidroxi–6–nitro–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico y 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)– 7–hidroxi–8–nitro–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico, isómeros, se separaron con cromatografía en gel de sílice al utilizar hexanos/acetato de etilo (de 90:10 a 70:30) como sistema eluyente.
Etapa 3. Preparación de 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)–6–amino–7–hidroxi–3,4–dihidro–1H– isoquinolin–2,3–dicarboxílico.
A una solución agitada del derivado nitro (3.42 g) en metanol (50 mL) se agregó Pd–C (342 mg, 10 % en carbón activado) y la mezcla de reacción resultante se sometió a hidrogenación (presión de globo). La mezcla de reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite y la almohadilla de celite se lavó con una mezcla de acetato de etilo/metanol
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Una solución de ter–butil éster de ácido (S)–7–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil]–3– [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6– carboxílico (85 mg) en DCM (5 mL) a 0 °C se trató con cloruro de acetilo y trietilamina. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se agregó acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida para dar la amida sin purificar. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (utilizando hexanos/acetato de etilo, de 70:30 a 55:45, como eluyente) para dar el producto (76 mg).
Etapa 9. Preparación de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(S)–1–acetil–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,5,6,7,8–hexahidro–1H–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–7–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico
Una solución de ter–butil éster de ácido (S)–1–acetil–7–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1– metoxicarbonil– etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6– carboxílico (88 mg) en DCM (0.5 mL) se trató con HCl 4 N en dioxano (0.2 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se trituró con etil éter y el sólido precipitado se filtró y secó bajo vacío para dar la amina deseada como la sal clorhidrato.
Etapa 10. Preparación del compuesto del título.
El compuesto del título (29 mg) se preparó a partir de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(S)–1–acetil–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,5,6,7,8–hexahidro–1H–4–oxa–1,6–diaza– antraceno–7–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico (44 mg) de acuerdo con los Procedimientos Generales F y B. LCMS (m/z): 881.
Ejemplo 54*
Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benzoilamino)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico
Etapa 1. Preparación de 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–(4–nitro–fenil)–8,9– dihidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico.
El 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)–6,7–dihidroxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico (3.3 g) y carbonato de potasio (2 g) se agitaron en conjunto en un matraz que contenía 25 mL de acetona anhidra a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, se agregó 2–bromo–1–(4–nitro– fenil)–etanona (3.2 g) y la mezcla se agitó a 60–80 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de agua y 100 mL de acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua tres veces y salmuera una vez, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–hidroxi–3–(4–nitro–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (3.1 g), y se disolvió en 25 mL de una proporción 1:1 de trietilamina anhidra y diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a –76 a –40 °C y se agregó cloruro de metanosulfonilo (1.9 g) por goteo para mantener la temperatura interna por debajo de –30 a –40 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente gradualmente (8–10 horas) y se extinguió con solución de carbonato de sodio 1 M (10 mL) y se extrajo con diclorometano tres veces (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice y se eluyó con 7:3 hexanos/EtOAc para dar una mezcla regioisomérica de 7–ter–butil éster 8– metil–éster de ácido (S)–3–(4–nitro–fenil)–8,9–dihidro–6H–25 [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (2.0
g). LCMS: (m/z) 469, 1H RMN (400 MHz, Acetona–d6): 8.12(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.15(m, 1H), 6.78–6.69(m, 1H), 5.01–511 (m, 1H), 4.94–4.87 (m, 1H), 4.91– 4.81(m, 1H), 4.64–4.49(m, 1H), 4.43–4.29 (m, 1H), 3.65–3.58 (m, 3H), 3.18–2.99(m, 2H), 1.53–1.40(m, 9H).
Etapa 2. Preparación de 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro– benzoilamino)–fenil]– 2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico.
El 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–(4–nitro–fenil)–8,9–dihidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8– dicarboxílico (235 mg) se redujo de acuerdo con el Procedimiento General R para proporcionar 7–ter–butil éster 8– metil éster de ácido (S)–3–(4–amino–fenil)–8,9–dihidro–6–H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (160 mg). Este se hizo reaccionar con cloruro de 3,4– diclorobenzoilo (152 mg) para dar una mezcla regioisomérica de 7– ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benzoilamino)–fenil]–8,9–dihidro–6H–[1,4]– dioxino[2,3–g]iso–quinolin–7,8– dicarboxílico (151 mg).
El regioisómero deseado se aisló del isómero no deseado por cromatografía de columna instantánea repetida en gel de sílice (hexanos/EtOAc 8:2 a 7:3) y la mancha inferior requerida (isómero deseado) se trató con paladio activado de acuerdo con el Procedimiento General Q para dar 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–
benzoilamino)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (26 mg). 1H RMN (400
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de ácido (S)–2–{[(S)–3–(4–benciloxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3g]–isoquinolin–8–carbonil]– amino}–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico) (20 mg).
El clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(S)–3–(4–benciloxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino–[2,3g]– isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico se hizo reaccionar con cloruro de 2– acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonilo de acuerdo con el Procedimiento General E. El metil éster de ácido (S)–2– {[(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–(4–benciloxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico resultante (18 mg) se hidrolizó de acuerdo con los Procedimientos Generales N y B al compuesto del título (5 mg). LCMS (m/z) 843.
Ejemplo 69*
Ácido (S)–2–{[(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–(4–ciclopentilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico
El 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]– dioxin–[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (55 mg) se hizo reaccionar con yodometil–ciclopentano (38 mg) de acuerdo con el Procedimiento General T para dar O–ciclopentil–éster (7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–(4– ciclopentilmetoxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico). El producto acoplado a Boc–4–ciano–bifenilo se formó a partir del éster de acuerdo con los Procedimientos Generales B y A. La amina protegida con Boc se trató de acuerdo con el Procedimiento General C para dar un clorhidrato de amina (clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–(4–ciclopentilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico) (21 mg).
El clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–(4–ciclopentilmetoxi–fenil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico (18 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonilo (11 mg) de acuerdo con el Procedimiento General E para dar el metil éster de ácido (S)–2–{[(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–(4–ciclopentilmetoxi–fenil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (17 mg). Este se hidrolizó de acuerdo con los Procedimientos Generales N y B para dar el compuesto del título (4.5 mg). LCMS: (m/z) 835.
Ejemplo 70*
Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–[4–metil–2– (2,2,2–trifluoro– acetilamino)–tiazol–5–sulfonil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)– propiónico
El compuesto del título (16 mg) se preparó a partir de metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2– amino–4–metil–tiazol– 5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (30 mg) y anhídrido trifluoroacético de acuerdo con los Procedimientos Generales F y B. LCMS (m/z): 1007.
Ejemplo 71*
Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–[((S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–{4–metil–2–[((S)–pirrolidin–2– carbonil)–amino]–tiazol–5–sulfonil}–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil)–amino]– propiónico
El compuesto del título (18 mg) se preparó a partir de metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2– amino–4–metil–tiazol– 5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico y boc–L–prolina de acuerdo con los Procedimientos Generales L, C y
B. LCMS (m/z): 1008.
Ejemplo 72*
Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1– fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico
El compuesto del título (193 mg) se preparó a partir de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1– fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carboxílico (272 mg) y clorhidrato del metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico de acuerdo con los Procedimientos Generales L y
B. LCMS (m/z): 853.
Ejemplo 73*
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carbonil]–amino}–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General I. Este producto (25 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (20 mg). LCMS (m/z): 882.
Ejemplo 98*
Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2– metoxi–4–metil– bencenosulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico
El metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (25 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–metoxi–4–metilbencenosulfonilo para ofrecer el metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3– [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–metoxi–4–metil– bencenosulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General E. Este producto (20 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (16 mg). LCMS (m/z): .919.
Ejemplo 99*
Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2– nitro–bencenosulfonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico
El metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (25 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–nitro–bencenosulfonilo para dar el metil éster del ácido (S)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–nitro–bencenosulfonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General E. Este producto (21 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (16 mg). LCMS (m/z): 919.
Ejemplo 100*
Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4– metoxi–2–nitro– bencenosulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico
El metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (20 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 4–metoxi–2–nitro–bencenosulfonilo para dar el metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3– [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4–metoxi–2–nitro– bencenosulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General E. Este producto (5 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (4 mg). LCMS (m/z): 951.
Ejemplo 101*
Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1– fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico
El metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico se hizo reaccionar con 1–(bromo–propil)– benceno y NaHCO3 en DMF de acuerdo con el Procedimiento General P para dar el metil éster de ácido (S)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–7–(1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico. Este producto (12 mg), con la hidrólisis de acuerdo con el Procedimiento General B, dio el compuesto del título (8 mg). LCMS (m/z): 854.
Ejemplo 102*
Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1– fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico
El metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico se hizo reaccionar con 1–(bromo–propil)– benceno y NaHCO3 en DMF de acuerdo con el Procedimiento General P para dar el metil éster de ácido (S)–3–(4'–
ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–7–(1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–
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El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(6–amino–piridin–3–ilmetil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico (25 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (19 mg).
Ejemplo 125*
Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1– fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico
El metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico se trató con HCl de acuerdo con el Procedimiento General C y se siguió por lavado con NaHCO3 acuoso para dar el metil éster de ácido (S)–2–amino– 3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico. Este se sometió a alquilación con (1–bromo–propil)–benceno de acuerdo con el Procedimiento General P. El producto resultante se purificó en gel de sílice para dar el metil éster de ácido (S)–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–((R)–1–fenil– propilamino)–propiónico (diastereómero de movimiento más lento). LCMS (m/z): 606. 1H RMN (400MHz, Acetona– d6) 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (m, 1H) 7.44 (d, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.22 (m,1H) 7.10 (d, 1H) 6.8 (d, 1H) 6.74 (d, 1H) 6.68 (m, 1H) 5.2 (s, 2H) 5.1 (m, 1H) 4.35 (m, 1H) 4.0 (m. 1H) 3.56 (t, 1H) 3.45 (s, 3H) 3.40 (t, 1H) 3.15 (s, 3H)
2.9 (m, 2H) 1.74 (m, 1H) 1.56 (m, 1H) 0.75 (t, 3H).
El metil éster de ácido (S)–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–((R)– 1–fenil–propilamino)–propiónico (0.165 g) se trató con formaldehído de acuerdo con el Procedimiento General V para dar el metil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carboxílico (0.13 g). Este se trató con LiOH en THF:MeOH (1:3) de acuerdo con el Procedimiento General B para dar ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1– fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (75 mg). LCMS (m/z): 604
El ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (75 mg) se acopló con el metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General L para dar el metil éster de ácido (S)–3– (4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7– ((R)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico (30 mg). LCMS (m/z): 866.
El metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–7–((R)–1– fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico (25 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (21 mg). LCMS (m/z): 852.
Ejemplo 126*
Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–carbonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico
El ácido 2–ter–butoxicarbonilamino–4–metil–tiazol–5–carboxílico (1 eq) y TFFH (1 eq) se recogieron en 2 mL de THF anhidro y se agitó durante 10 min. El metil éster de ácido (S)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (50 mg) y DIEA (3 eq) se agregaron a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 mL), se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió por evaporador
giratorio y el residuo se purificó por columna en gel de sílice para dar el metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–ter– butoxicarbonil–amino–4–metil–tiazol–5–carbonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (42 mg). El tratamiento con HCl de acuerdo con el Procedimiento General C seguido por lavado con NaHCO3 dio el metil éster de ácido (S)–2– ({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–carbonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico (35 mg).
El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–carbonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico (25 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (18 mg). LCMS (m/z):
876.
Ejemplo 127*
Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–metoxi– bencenosulfonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico
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Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3–metil–benzoil)–2,3,6,7,8,9– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico
hexahidro–
Ejemplo 158
Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4–metil–benzoil)–2,3,6,7,8,9– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico
hexahidro–
Ejemplo 159
Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–benzoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico
Ejemplo 160 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclopentilmetoxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico
El metil éster de ácido (3S,8S)–3–(4–hidroxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico (20 mg) se hizo reaccionar con ciclopentilmetanol de acuerdo con el Procedimiento General K y el éster resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General AB para proporcionar el ácido (3S,8S)–3–(4–ciclopentilmetoxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico (18 mg). El compuesto del título (17 mg) se preparó a partir de ácido (3S,8S)–3–(4– ciclopentilmetoxi–fenil)–7–((S)–1–fenil– propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (18 mg) y bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico de acuerdo con los Procedimientos Generales L y B. LCMS (m/z): 781
Los compuestos identificados en los Ejemplos 161–173, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 160.
Ejemplo 161* Ácido (S)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–(4–metoxi–fenil)–7–((S)–1–fenil– propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico
Ejemplo 162*
Ácido (S)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–(4–isopropoxi–fenil)–7–((S)–1– fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 163 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–
g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 164* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexiloxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–
g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 165* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2–dimetilamino–etoxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 166* Ácido (S)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–[4–(1–etil–propoxi)–fenil]–7– ((S)–1–fenil–propil)–
2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 167 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2–ciclopentil–etoxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 168*
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(80:20 hexanos/EtOAc). El material se trató con HCl 4 N en dioxano y se precipitó a partir de DCM–hexanos para proporcionar la sal bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2–fluorometil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico.
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–7–((S)–1–fenil– propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico y bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2–fluorometil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico de acuerdo con los Procedimientos Generales L y
B. LCMS (m/z): 861.
Ejemplo 213
Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–etil–2–metil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico
El compuesto del título (15 mg) se preparó a partir de metil éster de ácido (S)–2–ter– butoxicarbonilamino–3–{(S)– 2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico, el cual se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C, y entonces se trató con 2–metil–3–pentanona de acuerdo con el Procedimiento General M. El producto de la aminación reductiva se sometió a los Procedimientos Generales V y B en secuencia, y luego el ácido resultante y el diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]– propiónico se hicieron reaccionar de acuerdo con los Procedimientos Generales L y B. LCMS (m/z): 823.
Ejemplo 214*
Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3–cloro–fenoxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico
El ter–butilo de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil}–3–(4– hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3g]isoquinolin–7–carboxílico (0.1 g), ácido 3–clorofenilborónico (0.0337 g), acetato cúprico (0.39 g), y 1 gramo de tamices moleculares en polvo de 4 Å en 5 mL de DCM seco y 0.1 mL de TEA se agitaron vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de celite, y el residuo filtrado a través de celite se lavó tres veces con DCM, y los filtrados se combinaron. El solvente entonces se removió in vacuo y se purificó por cromatografía de columna al utilizar MeOH al 2% y 1:1 de hexano y acetato de etilo como eluyentes para dar 50 mg de ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3– cloro–fenoxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil}–2,3,8,9– tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico, el cual se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar el bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3–cloro–fenoxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico (0.035 g).
Se agregó bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3–cloro–fenoxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico
(0.035 g), ácido 2,5–dimetil–oxazol–4–carboxílico (0.014 g), HBTU (0.038 g) en DCM (3.0 mL), DIEA (0.026 g). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2.0 h, se vertió en una cromatografía de columna en gel de sílice y se eluyó con MeOH al 1%, 1:1 hexanos/EtOAc para proporcionar el metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3– cloro–fenoxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol– 4–carbonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3g]iso–quinolin–8– carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico (0.020 g).
El metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3–cloro–fenoxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]– propiónico (0.020 g) se disolvió en THF (0.3 mL) y MeOH (0.3 mL) y se agregaron 0.3 mL de LiOH 2.0 N a 0 °C, y se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. El pH se ajustó a 6– 7, y la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó con (Na2SO4), y se evaporó y secó bajo vacío para conseguir el compuesto del título (0.015 g). LCMS (m/z): 814.
Ejemplo 215*
Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(3'–cloro–bifenil–4–il)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico
El ter–butilo de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil}–3–(4– hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3g]iso–quinolin–7–carboxílico (0.1 g) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0.077 g) se disolvieron en DCM (3.0 mL). A esta solución en agitación a 0 °C, se agregó piridina (0.1 mL) por goteo y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se evaporaron y el compuesto se purificó por cromatografía de columna (1 MeOH, 1:1 hexano y EA) para conseguir el ter–butil éster de
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Ejemplo 240
Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 241 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3–fluoro–fenilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico
Ejemplo 242
Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–o–tolilcarbamoil–2,3,6,7,8,9– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico
hexahidro–
Ejemplo 243
Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–p–tolilcarbamoil–2,3,6,7,8,9– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico
hexahidro–
Ejemplo 244
Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–bencilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico
hexahidro–
Ejemplo 245

Ejemplo 246 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–propilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico
Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico
Ejemplo 247
Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–[(R)–1–(4–fluoro–fenil)– etilcarbamoil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 248* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ciclopentilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 249 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(4–cloro–fenilcarbamoil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 250 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–isopropilcarbamoil– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 251 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ter–butilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 252* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ciclohexilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 253
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Isopropil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–(3,4–
dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (25 mg) se hizo reaccionar con cloroformiato de isopropilo de acuerdo con el Procedimiento General G (con exceso de cloroformiato). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (7 mg). LCMS (m/z): 825.
Los compuestos identificados en los Ejemplos 294–297, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 293.
Ejemplo 294 Butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico
Ejemplo 295
Isobutil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 296 2,2–Dimetil–propil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–etilcarbamoil}–3–
[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 297 Bencil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–(3,4–
dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 298 Isopropil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–
(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4– iloxi)–fenil]–propiónico (25 mg) se hizo reaccionar con cloroformiato de isopropilo de acuerdo con el Procedimiento General G (con exceso
de cloroformiato). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (4 mg). LCMS (m/z): 841. Los compuestos identificados en los Ejemplos 299–302, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos
sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 298. Ejemplo 299* Butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–(3,4–
dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 300* Isobutil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–(3,4–
dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 301* 2,2–Dimetil–propil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4– iloxi)–fenil]–etilcarbamoil}–
3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 302* Bencil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–(3,4–
dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico
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Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–bencilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico
Ejemplo 342* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–isopropilcarbamoil– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico
Ejemplo 343*
Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ter–butilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico Ejemplo 344* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ciclohexilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 345* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–m–tolilcarbamoil–2,3,6,7,8,9– hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico Ejemplo 346* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ciclopentilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 347* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ciclobutilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– propiónico (30 mg) se hizo reaccionar con isocianato–ciclobutano de acuerdo con el Procedimiento General AD e I para dar el metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ciclobutilcarbamoil–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico. Este éster se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (12 mg). LCMS (m/z): 852. Los compuestos identificados en los Ejemplos 348–352, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos
sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 347. Ejemplo 348* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–metil–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 349* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–fenil–ciclopropilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 350* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1,1–dimetil–propilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 351* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–metil–ciclobutilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–
[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 352*
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Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(trans–4–ter–butil–ciclohexiloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil– etilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico
Ejemplo 390*
Ácido (S)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–[4–(trans–4–etil–ciclohexiloxi)– fenil]–7–((R)–1–fenil– etilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico
Ejemplo 391
Ácido (S)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–(4–fenetiloxi–fenil)–7–((R)–1– fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico
Ejemplo 392
Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico
Ejemplo 393
Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,5–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico
Ejemplo 394
Ácido (S)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–[4–(cis–4–etil–ciclohexiloxi)– fenil]–7–((R)–1–fenil– etilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico
Ejemplo 395*
Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(cis–4–ter–butil–ciclohexiloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil– etilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico
Ejemplo 396
Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–{4–[2–(3,4–dicloro–fenil)–etoxi]–fenil}–7–((R)–1–fenil– etilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico
Ejemplo 397*
Ácido (S)–3–(4'–carbamoil–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7– (2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico
El metil éster de ácido (S)–3–(4–bromo–fenil)–2–ter–butoxicarbonilamino–propiónico y ácido 4– carbamoilfenil borónico (2 eq.) se acoplaron en 7:2 tolueno–H2O con Na2CO3 (3 eq.) y Pd(PPh3)4 (0.1 eq.). Después de calentar durante 4 horas a 80 °C, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino– 3–(4'–carbamoil–bifenil–4–il)–propiónico. El producto se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar una sal amina–HCl, que se acopló con el 7–ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8– dicarboxílico de acuerdo con el Procedimiento General L. El producto se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar una sal amina–HCl, que se trató con exceso de NEt3 en DCM
para producir una amina libre. La amina libre se acopló con ácido 2,5–dimetiloxazol– 4–carboxílico (2 eq.) en DCM seco con HBTU (2.2 eq.) y NEt3 (3 eq.). Después de reaccionar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el producto, el cual se hidrolizó de acuerdo con el procedimiento general B para dar el compuesto del título (11 mg). LCMS (m/z) 876.
Los compuestos identificados en los Ejemplos 398–399, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 397.
Ejemplo 398*
Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4'– metilcarbamoil–bifenil–4–il)–propiónico
Ejemplo 399*
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ciclopentilmetoxi–fenil)–8– {(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9– tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (24 mg). Esto se recogió en 2 mL de DCM anhidro y se enfrió a 0 °C, se agregó HCl (0.5 mL, 4 N en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Todos los volátiles se evaporan y el residuo se precipitó a partir de DCM/hexanos para obtener el diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(3–ciclopentilmetoxi–fenil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (22 mg)
El ácido 2,5–dimetil–oxazol–4–carboxílico (6 mg) se recogió en 1 mL de DCM anhidro y EDCI (9 mg), HOBT (7 mg) y diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(3–ciclopentilmetoxi– fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin– 4–il)–fenil]–propiónico (22 mg) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó DIEA (25 mg), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se cargó en una columna de gel de sílice (1:3 EtOAc:hexanos a 4% de MeOH en 1:1 EtOAc:hexanos) para obtener el metil éster de ácido (S)–2– {[(3S,8S)–3–(3–ciclopentilmetoxi–fenil)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico purificado (20 mg). Este se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para obtener el compuesto del título (16 mg). LCMS (m/z): 786.
Ejemplo 419 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico
El ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (25 mg), EDCI (10 mg), HOBT (8 mg) y el diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (15 mg) se recogieron en 1 mL de DCM anhidro y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó DIEA (21 mg), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la reacción se completó, la mezcla se cargó en una columna de gel de sílice (1:3 EtOAc:hexanos a 4% de MeOH en 1:1 EtOAc:hexanos) para obtener el metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico purificado (23 mg). Este se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (20 mg). LCMS (m/z): 857.
Ejemplo 420*
ter–Butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[3– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico
El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)– fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico (20 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (16 mg). LCMS (m/z): 855.
Ejemplo 421*
Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico
El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)– fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]– isoquinolin–7–carboxílico (50 mg) se tomó en 2 mL de DCM anhidro y se enfrió a 0 °C, se agregó HCl (0.5 mL, 4 N en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Todos los volátiles se evaporaron y el residuo se lavó con hexanos y se secó bajo vacío para obtener el diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– propiónico (46 mg).
El ácido 2,5–dimetil–oxazol–4–carboxílico (6 mg) se recogió en 1 mL de DCM anhidro y EDCI (9 mg), HOBT (7 mg) y diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico (25 mg) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó DIEA (25 mg), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se cargó en una columna de gel de sílice (1:3 EtOAc:hexanos a 4% de MeOH en 1:1 EtOAc:hexanos) para obtener el metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4– iloxi)–fenil]–propiónico purificado (23 mg). Este se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (19 mg). LCMS (m/z): 878.
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Ejemplo 441*
Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4'–metoxi– bifenil–4–il)–propiónico
El clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–metoxi–bifenil–4–il)–propiónico se acopló con el 7–ter– butil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro– 6H–[1,4]dioxino–[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico de acuerdo con el Procedimiento General L. El producto se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar una sal amina–HCl, que se trató con exceso de NEt3 en DCM para producir la amina libre. La amina libre se acopló con ácido 2,5–dimetiloxazol–4–carboxílico (2 eq) en DCM seco con HBTU (2.2 eq) y NEt3 (3 eq). Después 2 horas de reacción a TA, la mezcla de reacción se purificó por
cromatografía instantánea para proporcionar el producto, el cual se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (21 mg). LCMS (m/z): 863.
Ejemplo 442
Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–7–benzoil–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico
El diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico se disolvió en
1:1 EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado y se agregó cloruro de benzoilo (3 eq). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó sobre sílice (hexanos a 8:2 hexanos–EtOAc a 6:4 hexanos–EtOAc a 6:4 hexanos–EtOAc + 2% de MeOH
a DCM + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (17 mg). LCMS (m/z): 781.
Usos de agonistas de GLP–1R
Los compuestos que funcionan como agonistas de GLP–1R son potencialmente útiles en tratar enfermedades, trastornos o padecimientos en los que la modulación del receptor de GLP–1 humano es favorable. Tales enfermedades, trastornos o padecimientos incluyen, pero no se limitan a: síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), obesidad, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, arterioesclerosis, ateroesclerosis, otras enfermedades cardiovasculares, hipertensión, trastornos metabólicos donde la activación del receptor de GLP–1 es conveniente, y las complicaciones que resultan o se asocian con la diabetes, incluyendo, pero sin limitarse a, neuropatía, retinopatía, nefropatía y curación alterada de heridas. Los compuestos de la Fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de una o de más de estas enfermedades.
Composiciones farmacéuticas
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 43 (indicadas anteriormente). En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 43 y un portador, excipiente, diluyente farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden estar en una forma apropiada para el uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elíxires. Las composiciones destinadas para el uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y gustosas. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulado y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no recubrirse ellos pueden ser revestidos por técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y con ello proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse por las técnicas descritas en la Patente de E.U. No. 4,356,108; 4,166,452; y 4,265,874, para formar
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un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43. En una modalidad adicional, la invención proporciona eluso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para para la preparación de un medicamento para reducir la glucosa en sangre en un humano.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método para retardar o prevenir la progresión de IGT a diabetes tipo 2, que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 308, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 43. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para para la preparación de un medicamento para demorar o prevenir la progresión de IGT a diabetes tipo 2.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método para retardar o prevenir la progresión de diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina, que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la preparación de un medicamento para demorar o prevenir la progresión de diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 43 para uso en un método para retardar o prevenir la diabetes tipo 1, que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para para la preparación de un medicamento para demorar o prevenir la diabetes tipo 1.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiira de las modalidades 1 a 43 parfa uso en un método para aumentar la secreción de insulina dependiente de glucosa por parte de una célula beta pancreática humana, que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a
43. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la preparación de un medicamente para aumentar la secreción de insulina dependiente de glucosa por parte de una célula beta pancreática humana.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método para deprimir la secreción de glucagón en un humano, que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la preparación de un medicamento para deprimir la secreción de glucagón en un humano.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método para desacelerar el vaciado gástrico que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la preparación de un medicamento para desacelerar el vaciado gástrico
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método para reducir la ingestión de alimento en un humano, que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la preparación de un medicamento para reducir la ingestión de alimento en un humano
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método para la regulación del apetito o el tratamiento de un trastorno de gasto de energía, tales como trastornos alimenticios, por ejemplo, bulimia, y otros padecimientos donde se requiere una reducción de peso, que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 . En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la preparación de un medicamento para regular el apetito o tratar un trastorno de gasto de energía, tales como trastornos alimenticios, por ejemplo, bulimia, y otros padecimientos donde se requiere una reducción de peso.
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Ejemplos
EC50 media (nM) Ejemplos EC50 media(nM)
88*
75 274* 2
92*
156 275* 172
95*
462 277 143
96*
185 278 45
98*
377 279* 15
105*
321 280* 165
108*
70 281* 5
109*
298 282* 198
110*
356 293 261
111*
44 294 64
112*
48 295 137
114*
232 296 87
115*
163 297 23
119*
131 299* 263
120*
264 300* 311
126*
312 302* 182
128*
178 303* 141
130*
111 305 200
132*
214 306* 103
133*
54 311* 74
135*
284 312* 32
136*
50 313* 73
138*
241 314* 73
139*
85 319 183
141*
315 320 45
142*
263 323 178
144*
245 324* 126
147
5 325* 42
148
13 329 81
149
26 332* 66
150
372 333* 195
151
18 335* 115
152
80 336* 115
153
327 337* 145
154
108 338* 377
155
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157
34 344* 271
158
146 345* 255
Ejemplos
EC50 media (nM) Ejemplos EC50 media(nM)
159
19 347* 315
160
62 348* 262
161*
117 350* 212
162*
56 351* 109
163
113 352* 338
164*
62 353* 177
165*
396 355 45
166*
22 356 57
167
174 357 19
168*
114 359 117
169
116 360 297
170*
538 361 89
171*
118 362 12
172*
132 365 95
173*
145 369 112
174
153 370 62
175
5 371 36
176
4 372* 64
177*
150 373* 187
178*
306 375* 50
179
5 376 38
180
3 377 49
181*
16 378* 282
182*
29 379 152
184*
74 380* 213
185*
119 381* 313
186*
256 382* 106
188
14 383 138
189*
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190
11 386* 269
191*
66 387 34
194
20 388 179
195
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197*
262 393 74
200
222 396 156
204
154 403* 138
206
61 405 213
207
13 409 24
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Claims (1)

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